KR20090034787A - 모르피난 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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KR20090034787A
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이진화
김종엽
김정민
안광우
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주식회사 녹십자
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모르피난 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 모르피난 유도체 화합물은 우수한 신경보호 활성을 나타내어 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방을 위한 신경보호제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112008069784062-PAT00001
상기 식에서, R1 및 R2는 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

모르피난 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{MORPHINAN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방을 위한 신경보호제로서 효과적인 신규한 모르피난 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인간 수명의 연장 및 고령화 사회로의 진입으로 인해 알츠하이머병 및 파킨슨병 등의 뇌질환이 증가하고 있다. 뇌질환은 일시적 또는 오랜시간 동안 특정 뇌세포의 사멸 또는 퇴행이 진행되는 것을 특징으로 한다. 사멸된 뇌세포는 복원되지 않기 때문에 뇌세포의 사멸은 뇌기능의 치명적인 손상을 일으킨다. 특히, 인지기능, 감각기능, 운동기능 및 전신기능의 저하를 수반하는 뇌기능 마비는 성격 및 행동을 변화시킨다.
모르피난은 이들의 신경보호 효과에 대한 근본적인 메카니즘은 분명치 않지 만, 다양한 신경보호 질환 동물 모델에서 신경보호 효과가 있는 것으로 알려졌다. 덱스트로메토르판(Dextromethorphan, DM)의 신경보호 효과는 그의 N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체 길항 특성에 기인하는 것으로 알려져 왔다. 모르피난의 항염 효과가 이들의 신경보호 특성의 기초가 될 수 있음이 제안되어 왔다. 모르피난 화합물은 산화질소(nitric oxide, NO), 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), 프로스타글란딘(prostaglandin E2, PGE2), 세포외 활성산소 및 유도성 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)를 포함하는 전염증성(pro-inflammatory) 인자 및 신경독성 인자의 생산과 관련되는 소교세포(microglial)의 활성화를 억제하고 신경영양 효과를 발휘함으로써 다양한 염증 질환모델에서 잠재적으로 강력한 신경보호 작용을 나타낸다. 따라서, 모르피난은 신경-염증성 질환 치료용 화합물로서 새로운 치료적 지침을 제공할 수 있다 (Zhang, W. et al., Critical Reviews TM in Neurobiology, 2004, 16(4), 271-302).
본 발명의 목적은 우수한 신경보호 활성을 나타내어 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방을 위한 신경보호제로서 유용하게 사용될 수 있는, 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008069784062-PAT00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 치환된 C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 치환된 C2-4 알키닐, (CH2)n-C3-5 카보사이클, -C(O)OC1-6 알킬, -C(O)O-(CH2)n-C3-6 카보사이클, 또는 -C(O)OC1-4 알킬-Ar이며, 여기서 n은 0 또는 1이고; Ar은 페닐, 나프틸, 퓨릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 티아졸리디닐, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴 또는 피리미디닐이고,
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 신경보호 활성을 나타내어 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방을 위한 신경보호제로서 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸 및 헥실을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환기를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 상기 치환기는 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 및 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 그 예로는 에티닐 및 프로페닐을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 알케닐"은 치환기를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 상기 치환기는 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 그 예로는 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 알키닐"은 치환기를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 상기 치환기는 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 하나 이상의 임의 치환기들의 융합에 의해 형성될 수 있는 고리계를 의미한다. 상기 임의 치환 기의 예로는 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시 및 아로일옥시를 들 수 있다. 상기 고리 또는 고리계는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴 고리(벤젠 고리 포함), 카보사이클 고리 또는 헤테로사이클 고리에 임의로 융합될 수 있다. "아릴"의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실, 페난트릴 및 이들의 치환된 유도체가 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO2, O, N 및 N-산화물로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 치환되는 단환의 5 내지 6원 방향족 고리를 의미하거나, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클 고리 또는 카보사이클 고리와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리(예를 들어, 이환 또는 삼환 고리계)를 의미하며, 각각은 임의의 치환기를 갖는다.
상기 임의 치환기의 예는 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 나이트로, 사이아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로아릴기"의 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조[1,4]다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 9H-a-카볼리닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다조피리디닐, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥소티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 프탈라지닐, 피리딜, 피롤릴, 푸리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤리지닐, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살리닐, 퀴녹사졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 티오페닐, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 테트라졸로피리미디닐, 트라이아졸로피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 이들의 치환된 유도체가 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "카보사이클"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 5 내지 7원 고리는 구조내에 이중 결합을 함유할 수 있다. "카보사이클"의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있으나, 이에 국한되는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 카보사이클"은 하나 이상의 치환기를 갖는 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 치환기는 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-3 알킬, C2-3 알 케닐, C2-3 알키닐, 1 내지 3개의 플루오르 치환기를 갖거나 갖지 않는 C1-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 나이트로, 우레이도, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 본 발명에서 유용한 알콕시기의 예로는 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는 -ORaRb 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 앞서 정의한 바와 같은 알킬 및 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -ORb 기를 의미하는 것으로, 여기서 Rb는 앞서 정의한 바와 같은 아릴이다.
상기 화학식 1에 있어서, 바람직하게는 R1은 메틸 또는 (CO)OC1-6 알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로서 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 예로 들 수 있다:
3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-페닐-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-페닐-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-(4-플루오로페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(4-플루오로페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-(4-메톡시페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(4-메톡시페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-(4-클로로페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(4-클로로페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-(4-메틸페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(4-메틸페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
3-(피리딘-4-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(피리딘-4-일)-N-메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트;
3-(피리딘-3-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
3-(피리딘-3-일)-N-메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트;
3-(티오펜-2-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난; 및
3-(티오펜-3-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 포함될 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 트라이플루오로아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있으며, 이 중 염산, 브롬화수소산 및 트라이플루오로아세트산이 바람직하다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 모르피난 유도체는, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미체 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 거울상 이성질체 모두는 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다.
일반적인 합성 공정
하기 반응식들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 단지 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 벤질옥시카보닐인 화합물 (하기 화학식 1a의 화합물)은, 예를 들어,
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 수산화나트륨 수용액 중에서 CbzCl 또는 (BOC)2O와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 트라이플루오로메탄설포닐클로라이드 또는 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
(iii) 화학식 4의 화합물을 수소화 촉매의 존재 하에 유기용매 중에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112008069784062-PAT00003
Figure 112008069784062-PAT00004
Figure 112008069784062-PAT00005
Figure 112008069784062-PAT00006
R2-B(OR')
상기 식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이며, Cbz는 벤질옥시카보닐이다.
상기 제조방법은, 예를 들어, 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
Figure 112008069784062-PAT00007
상기 식에서, R2 및 Cbz는 상기에서 정의한 바와 같고, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구체적으로 살펴보면, 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단계 (i)에서는, 화학식 2의 3-하이드록시모르피난(HM) 하이드로브로마이드를 수산화나트륨 수용액, 1,4-다이옥산, 디클로로메탄, 물 또는 이의 혼합물 등의 용매 중에서 CbzCl 또는 (BOC)2O과 반응시켜 화학식 3의 N-17-Cbz-3-하이드록시모르피난 화합물을 얻는다. 이때, CbzCl 또는 (BOC)2O의 사용량은 화학식 2의 화합물 대비 1 내지 1.5 몰당량이며, 반응은 20 내지 40 ℃에서 6 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 화학식 2의 3-하이드록시모르피난(HM) 하이드로브로마이드는 통상의 방법 ([문헌 Chem. Pharm. Bull. 20(8), 1699(1972)])으로 제조하거나, 시판된 것을 사용할 수 있다.
단계 (ii)에서는, 상기 단계 (i)에서 얻은 화학식 3의 화합물을 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF의 유기용매 중에서 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에 트라이플루오로메탄설포닐클로라이드 또는 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 4의 N-17-Cbz-모르피난-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 화합물을 얻는다. 이때, 예를 들어, 트라이플루오로메탄설포닐클로라이드를 사용할 경우, 그 사용량은 화학식 3의 화합물 대비 1 내지 1.5 몰당량 범위가 바람직하고, 상기 염기의 사용량은 화학식 3의 화합물 대비 1 내지 1.5 몰당량이며, 반응은 20 내지 40 ℃에서 12 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (iii)에서는, 상기 단계 (ii)에서 얻은 화학식 4의 화합물을 1,4-다이옥산 또는 톨루엔의 유기용매 중에서 화학식 5의 유기보란 화합물과 예를 들어, 팔라듐 촉매에 의한 스즈끼-미야우라 교차 커플링 반응(palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction)을 수행하여 본 발명의 화학식 1a의 화합물을 얻는다. 이때, 유기보란의 사용량은 화학식 4의 화합물 대비 2 내지 2.5 몰당량, 팔라듐 촉매의 사용량은 화학식 4의 화합물 대비 0.1 내지 0.2 몰당량, 탄산칼륨의 사용량은 화학식 4의 화합물 대비 4 내지 6 몰당량이며, 반응은 100 내지 180 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 수소인 화합물(하기 화학식 1b의 화합물)은, 예를 들어, 화학식 1a의 화합물을 수소화 촉매, 예를 들어, 활성 탄에 담지된 팔라듐 촉매(Pd/C) 또는 Pd(OH)2의 존재 하에 수소첨가 반응시켜 얻을 수 있다:
화학식 1a
Figure 112008069784062-PAT00008
Figure 112008069784062-PAT00009
상기 식에서, R2 및 Cbz는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 알킬인 화합물(하기 화학식 1c의 화합물)은, 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 수소화 촉매, 예를 들어, 활성탄에 담지된 팔라듐 촉매(Pd/C) 또는 Pd(OH)2의 존재 하에 수소 분위기 하에서 알데하이드 또는 케톤과 알킬화 반응시켜 얻을 수 있다:
화학식 1a
Figure 112008069784062-PAT00010
화학식 1b
Figure 112008069784062-PAT00011
Figure 112008069784062-PAT00012
상기 식에서, R2 및 Cbz는 상기에서 정의한 바와 같고, R3은 C1-6 알킬, 카르보닐 또는 설포닐이다.
또 다른 방법으로서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 C(O)OC1-6 알킬, -C(O)O-(CH2)n-C3-6 카보사이클 또는 -C(O)OC1-6 알킬-Ar인 화합물(하기 화학식 1d의 화합물)은, 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 염기의 존재 하에 알킬 클로로포르메이트와 알킬카복실화 반응시켜 얻을 수 있다:
화학식 1a
Figure 112008069784062-PAT00013
화학식 1b
Figure 112008069784062-PAT00014
Figure 112008069784062-PAT00015
상기 식에서, R2 및 Cbz는 상기에서 정의한 바와 같고, R은 C1-6 알킬, (CH2)n-C3-6 카보사이클 또는 C1-6 알킬-Ar이며, 여기서 n은 0 또는 1이다.
상기 화학식 1b, 1c 및 1d의 제조방법들은 예를 들어 하기 반응식 2로 나타내어질 수 있다:
Figure 112008069784062-PAT00016
우선, 화학식 1b의 화합물은 화학식 1a의 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 1,4-다이옥산의 유기용매 중에서 수소화 촉매, 예를 들어, 활성탄(charcoal)에 담지된 팔라듐 촉매(Pd/C) 또는 Pd(OH)2의 존재 하에 수소 기체에 의해 수소첨가 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이때, 팔라듐 촉매를 사용할 경우, 그 사용량은 화학식 1a의 화합물 대비 0.1 내지 0.2 몰당량이며, 반응은 20 내지 40 ℃에서 12 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 1c의 화합물은 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 촉매량의 수소화 촉매, 예를 들어, 활성탄에 담지된 팔라듐 촉매(Pd/C), PdCl2 또는 Pd(OH)2의 존재 하에 수소 분위기 하에서 알데하이드 또는 케톤과 알킬화 반응시킴 으로써 얻을 수 있다. 이때, 팔라듐 촉매를 사용할 경우, 그 사용량은 화학식 1a의 화합물 대비 0.1 내지 0.2 몰당량, 알데하이드 또는 케톤의 사용량은 화학식 1a의 화합물 대비 2 내지 3 몰당량이며, 반응은 20 내지 40 ℃에서 12 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 1d의 화합물은 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에 알킬 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이때 염기의 사용량은 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물 대비 2 몰당량이며, 알킬 클로로포메이트 사용량은 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물 대비 1.5 몰 내지 2몰당량이며 반응은 상온에서 12 시간에서 수행될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 화학식 1의 모르피난 유도체 화합물은 우수한 신경보호 활성을 나타내므로, 본 발명에서는 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 "퇴행성 뇌질환"이란, 신경세포의 사멸 또는 퇴행으로 인해 야기되는 질환으로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병, 뇌허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매, 또는 노인성 치매 등을 예시할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 근육내 또는 피하내로 투여될 수 있다. 경구투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지와 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 액체 담체(예: 에탄올, 피넛유, 올리브유, 글리 세린 또는 물) 중의 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 함께, 임의의 감미제 또는 착색제를 함유할 것이다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 약학적 담체는 어느 것이나 사용될 수 있다. 그러한 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 백토(terra alba), 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 일반적인 캡슐화 공정은 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어 경질의 젤라진 캡슐 쉘에 앞서 언급된 담체를 포함시킬 수 있다. 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 쉘의 형태로 제형화되는 경우에는, 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 약학적 담체는 그 어느 것이나 사용될 수 있으며, 그러한 담체로는 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 있다. 근육내 또는 피하내 투여를 위한 제형은 물, 생리 식염수 및 링거 용액과 같은 수성 용매 및 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터와 같은 친유성 용매를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀션과 같은 액체 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 해당 환자에게 적합한 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.
경구 투여용 제형의 각 단위용량은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg으로 함유하는 것이 적합하다.
경구 투여에 있어서, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 환자의 조건에 따라, 하루에 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 양으로 1 내지 6회 투여될 수 있다.
실시예
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용을 한정하는 것은 아니다.
본원에서 본 발명의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌 [Journal of the American Chemical Society]또는 [Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것들과 일치한다. 본원에서 달리 언급하지 않는한, 모든 출발물질들은 상업적으로 구입한 것을 추가 정제없이 사용하였다.
Hz (헤르츠) TLC (박층 크로마토그래피)
Tr (보유 시간) RP (가역상)
MeOH (메탄올) i-PrOH (아이소프로판올)
TFA (트라이플루오로아세트산) TEA (트라이에틸아민)
EtOH (에탄올) THF (테트라하이드로퓨란)
DMSO (다이메틸설폭사이드) EtOAc (에틸 아세테이트)
DCM (다이클로로메탄) HOAc(아세트산)
DMF (N,N-다이메틸폼아미드) Ac (아세틸)
CDI (1,1-카보닐다이이미다졸) Bn (벤질)
HOSu (N-하이드록석신이미드)
HOBT (1-하이드록벤조트라이아졸)
Boc (tert-부틸옥시카보닐)
mCPBA (m-클로로퍼벤조산)
FMOC (9-플루오레닐메톡시카보닐)
DCC (다이사이클로헥실카보다이이미드)
Cbz (벤질옥시카보닐)
NMM (N-메틸 모폴린)
HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸)
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
THP (테트라하이드로-2H-피란-2-일)
DMAP (4-다이메틸아미노피리딘)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드)
EDCI (1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)
HBTU (O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
DBU (1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센)
모든 언급에서, 에테르는 다이에틸 에테르이며, 염수는 포화된 NaCl 수용액을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 온도는 모두 ℃ 단위이다. 모든 반응은 달리 언급하지 않는 한 실온에서 불활성 대기하에 수행하였으며, 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 가장 고순도의 것을 사용하였다.
1H NMR은 제올(Jeol) ECX-400 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로, 결합 상수는 "Hz"로 표시하였다. 분리 패턴은 다중도를 나타내며, s(단일), d(2중), t(3중), q(4중), m(다중), br(넓음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나를 이용하여 수득하였다 [Micromass, Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer, ESI 또는 Agilent, 6100 Quadrupole LC/MSD, ESI].
분취용 HPLC 분석은 선파이어(SunFireTM) Prep C18 OBD, 5㎛, 19×100 mm 칼럼상에서 약 100mg의 생성물을 1㎖의 DMSO중에 주입한 후, 수용액중의 CH3CN 농도를 10%에서 90%까지 10분간 구배 용리함으로써 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석은 머크(Merck)사의 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 이.머크(E. Merck)사의 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(60F-254)를 이용하고 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 사용하여 UV를 검출하는 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다.
하기 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 단지 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 청구범위에 한정된 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
단계 1: 3-하이드록시- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00017
1,4-다이옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물 중의 3-하이드록시모르피난 (HM) 하이드로브로마이드 (50.0 g, 154.2 mmol) 및 수산화나트륨 (12.3 g, 308.4 mmol)의 혼합물에 Cbz-Cl (24.2 mL, 169.6 mmol)을 적가하여 상온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액에 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에테르(500 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공하에 증발시켜 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물 57.7 g (수율:　99 %)을 얻었다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 5H), 6.91(m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.35 (d, J = 29.25 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.63-1.26 (m, 10H), 1.11-1.00 (m, 1H).
MH+ 378.
단계 2: 3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00018
0oC에서 DCM (100 mL) 중의 상기 단계 1에서 얻은 3-하이드록시-N-(벤질옥시카보닐)모르피난 (10.0 g, 26.5 mmol) 및 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드 (5.36 g, 31.8 mmol)의 혼합 용액에 트라이에틸아민(TEA) (4.43 mL, 31.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (25 mL)을 첨가하고, 이를 다이클로로메탄(DCM) (50mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사(Biotage), 용리액 : 4% EtOAc/헥산→32% EtOAc/헥산(구배))로 정제하여 액체로서 표제 화합물 11.8 g (수율: 87 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.32 (m, 5H).
MH+ 510.
단계 3: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00019
다이옥산 (10 mL) / 물 (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 얻은 3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난 (500 mg, 0.98 mmol) 용액에 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (370 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (540 mg, 3.9 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (110 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180oC의 마이크로파 발생 반응기 (바이오타지사)에서 1시간 동안 반응시켰다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사(Biotage), 용리액 : 4% EtOAc/헥산→32% EtOAc/헥산(구배))로 정제하여 고체로서 표제 화합물 320 mg (수율: 65 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 6H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.42 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.75-1.23 (m, 9H), 1.10-1.07 (m, 1H).
MH+ 506.
실시예 2: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00020
실시예 1에서 얻은 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난 (310 mg, 0.61 mmol) 및 포르말린 (140 μL, 1.8 mmol, 37 wt%)을 MeOH (20 mL) 중에서 10% Pd/C (31 mg) 상에서 수소 첨가반응(풍선(balloon))을 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 MeOH (40 mL)로 세척한 후, MeOH 용액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 역상 고압 액체크로마토그래피(prep-HPLC (0.1 % 트라이플루오로아세트산(TFA) 첨가))를 수행하여 액체로서 표제 화합물 260 mg (수율: 84 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.23 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 25.6, 8.0 Hz, 4H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.10 (d, J = 20 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H) 1.76-1.1.41 (m, 6H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.18-1.07 (m, 1H).
MH+ 386.
실시예 3: 3-페닐- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 10H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.74-1.25 (m, 9H), 1.12-1.09 (m, 1H).
MH+ 438.
실시예 4: 3-페닐- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.68 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.07 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H) 1.71-1.25 (m, 7H), 1.18-1.12 (m, 1H).
MH+ 318.
실시예 5: 3-(4-플루오로페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52-7.49 (m, 2H), 7.42-7.13 (m, 7H), 7.16-7.08 (m, 3H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.49 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.74-1.25 (m, 9H), 1.11-1.08 (m, 1H).
MH+ 456.
실시예 6: 3-(4-플루오로페닐)- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.70 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.32-3.05 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H) 1.71-1.25 (m, 7H), 1.18-1.12 (m, 1H).
MH+ 336.
실시예 7: 3-(4-메톡시페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 6H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70-1.25 (m, 9H), 1.15-1.09 (m, 1H).
MH+ 468.
실시예 8: 3-(4-메톡시페닐)- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.68 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.35-3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H) 1.68-1.16 (m, 8H).
MH+ 348.
실시예 9: 3-(4-클로로페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 8H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.41 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76-1.25 (m, 9H), 1.13-1.07 (m, 1H).
MH+ 472.
실시예 10: 3-(4-클로로페닐)- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.39 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 6H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H) 1.71-1.37 (m, 6H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H).
MH+ 352.
실시예 11: 3-(4-메틸페닐)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 7H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.76-1.25 (m, 9H), 1.12-1.09 (m, 1H).
MH+ 452.
실시예 12: 3-(4-메틸페닐)- N- 메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.54 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 3H), 3.63(s, 1H), 3.35-3.21 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 1H).
MH+ 332.
실시예 13: 3-(피리딘-4-일)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.47-7.34 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.42 (d, J = 43.2 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79-1.25 (m, 9H), 1.11-1.05 (m, 1H).
MH+ 439.
실시예 14: 3-(피리딘-4-일)- N- 메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.41 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.84 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.74-1.44 (m, 6H), 1.34-1.17 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 1H).
MH+ 319.
실시예 15: 3-(피리딘-3-일)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.08 (m, 9H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.42 (d, J = 42 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 2H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79-1.25 (m, 9H), 1.11-1.03 (m, 1H).
MH+ 439.
실시예 16: 3-(피리딘-3-일)- N- 메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트
Figure 112008069784062-PAT00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.24 (s, 1H), 10.48 (br, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.33-2.14 (m, 1H), 1.73-1.41 (m, 6H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 1H).
MH+ 319.
실시예 17: 3-(티오펜-2-일)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 8H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.75-1.23 (m, 9H), 1.12-1.04 (m, 1H).
MH+ 444.
실시예 18: 3-(티오펜-3-일)- N- (벤질옥시카보닐)모르피난
Figure 112008069784062-PAT00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.49 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.23 (m, 9H), 1.14-1.05 (m, 1H).
MH+ 444.
시험예: 신경보호 효과 분석
HT22 세포 (쥐 해마 신경세포(mouse hippocampal neuron), 솔크 연구소(Salk Institute) 및 한국 생명공학 연구원(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology)에서 입수)를 103 세포/웰의 개수로 96 웰 플레이트(nunclon, NUNC)에 넣었다. 배지는 89% 둘베코의 변형된 배지(Dulbecco's modified medium, GIBCO), 10% 우태혈청 (fatal bovine serum, GIBCO), 및 1% 50 μg/ml의 페니실린-스트렙토마이신(penicillin streptomysine, Sigma)을 혼합하여 사용하였으며 37℃, CO2 배양기에서 16시간 동안 배양한 후, 5 mM 농도의 글루타민산염(glutamate), 및 실시예의 화합물 14, 16, 및 3-하이드록시모르피난 (대조약물, 대한민국특허 제 753984호 참조)을 25μM, 12.5μM, 6.25μM, 3.13μM, 1.56μM, 및 0.78μM의 농도로 각각 처리하였다. 음성 대조군(negative control)은 트리톤(Triton) X-100을 최종 농도 0.1%가 되게 처리하였다. 비히클(vehicle)로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 농도는 최종 1%로 한 후 37℃, CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다(문헌[Da-Qing, et. al., Anti-oxidant and anti-inflammatory activities of macelignan in murine hippocampal cell line and primary culture of rat microglial cells., BBRC, 2005] 참조).
약물이 처리된 세포에 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드 분석 (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT 분석)을 수행하였다 (문헌[Kitamura Y, et. al., Protective Effects of the Antiparkinsonian Drugs Talipexole and Pramipexole against 1-metyl-4-phenylpyridinium-Induced Apoptotic Death in Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells., MOLECULAR PHARMACOLOGY, 1998] 참조). 양성 대조군(positive control)인 비히클(DMSO)은 세포의 최대 생존 값을, 음성 대조군인 트리톤 X-100은 세포의 최대 사멸 값을 의미하며 실시예의 화합물의 글루타민산염 독성(glutamte toxicity)에 대한 신경세포 보호 효과(EC50 값)는 그래패드 프리즘(graphpad prizm) 4를 이용하여 통계적으로 분석하였다. 평균들 사이의 차이가 무작위로 5% 이하인 경우 유의한 것으로 간주하였다.
그 결과, 도 1 내지 3에 나타낸 바와 같은 생존율(%) 그래프로부터, 실시예 14 및 16의 화합물, 및 3-HM(하이드록시모르피난)에 대한 EC50 값을 얻을 수 있었으며, 그 값은 실시예 16의 화합물의 경우 대략 25 μM로서, 3-HM(하이드록시모르피난)의 25.1μM과 유사한 수준으로 나타났으며, 이 수치는 이 화합물이 5mM 농도의 글루타민산염에 대한 독성으로 인한 세포 사멸을 50% 감소시킬 수 있는 농도를 의미한다.
도 1 내지 3은 각각 실시예 14 및 16의 화합물, 및 3-HM(하이드록시모르피난)의 농도에 따른 신경세포의 생존율(%)을 나타낸 그래프이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112008069784062-PAT00037
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 치환된 C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 치환된 C2-4 알키닐, (CH2)n-C3-5 카보사이클, C(O)OC1-6 알킬, -C(O)O-(CH2)n-C3-6 카보사이클, 또는 -C(O)OC1-4 알킬-Ar이며, 여기서 n은 0 또는 1이고; Ar은 페닐, 나프틸, 퓨릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 티아졸리디닐, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴 또는 피리미디닐이고,
    R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서, R1은 메틸 또는 (CO)OC1-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-페닐-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-페닐-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(4-플루오로페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-(4-메톡시페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(4-메톡시페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-(4-클로로페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(4-클로로페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-(4-메틸페닐)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(4-메틸페닐)-N-메틸모르피난 트라이플루오로아세테이트;
    3-(피리딘-4-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(피리딘-4-일)-N-메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트;
    3-(피리딘-3-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난;
    3-(피리딘-3-일)-N-메틸모르피난 다이-트라이플루오로아세테이트;
    3-(티오펜-2-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난; 및
    3-(티오펜-3-일)-N-(벤질옥시카보닐)모르피난.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 트라이플루오로아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르트산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 염인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 수산화나트륨 수용액 중에서 CbzCl 또는 (BOC)2O와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 트라이플루오로메탄설포닐클로라이드 또는 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    (iii) 화학식 4의 화합물을 촉매의 존재 하에 유기용매 중에서 하기 화학식 5의 화 합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    Figure 112008069784062-PAT00038
    화학식 2
    Figure 112008069784062-PAT00039
    화학식 3
    Figure 112008069784062-PAT00040
    화학식 4
    Figure 112008069784062-PAT00041
    화학식 5
    R2-B(OR')
    상기 식에서, R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이며, Cbz는 벤질옥시카보닐이다.
  6. 하기 화학식 1a의 화합물을 수소화 촉매의 존재 하에 수소첨가 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    Figure 112008069784062-PAT00042
    화학식 1b
    Figure 112008069784062-PAT00043
    상기 식에서, R2 및 Cbz는 제 5 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 수소화 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에서 알데하이드 또는 케톤과 알킬화 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합 물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    Figure 112008069784062-PAT00044
    화학식 1b
    Figure 112008069784062-PAT00045
    화학식 1c
    Figure 112008069784062-PAT00046
    상기 식에서, R2 및 Cbz는 제 5 항에서 정의한 바와 같고, R3은 C1-6 알킬, 카르보닐 또는 설포닐이다.
  8. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 화학식 1b의 화합물을 염기의 존재 하에 알킬 클로로포르메이트와 알킬카복실화 반응시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    Figure 112008069784062-PAT00047
    화학식 1b
    Figure 112008069784062-PAT00048
    화학식 1d
    Figure 112008069784062-PAT00049
    상기 식에서, R2 및 Cbz는 제 5 항에서 정의한 바와 같고, R은 C1-6 알킬, (CH2)n-C3-6 카보사이클 또는 C1-4 알킬-Ar이며, 여기서 n은 0 또는 1이다.
  9. 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병, 뇌허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매, 또는 노인성 치매인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 트라이플루오로아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르트산으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 염인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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