JP2002179594A - タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

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カルロ・ファリナ
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャルディナ
Mario Grugni
マリオ・グルグニ
Luca Francesco Raveglia
ルカ・フランチェスコ・ラベリア
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 公知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニス
トは、代謝的観点からは非常に不安定であり、実際の治
療剤として用いることができない。 【解決手段】 本願明細書に特記される式（Ｉ）のキノ
リン誘導体は、公知のペプチド性アンタゴニストに比べ
て、代謝性の観点から非常に安定性に優れ、痙攣性疾患
（例えば、癲癇）、腎不全、尿失禁、眼球炎症、炎症性
痛、食事失調症（食物取り込み阻害）、アレルギー性鼻
炎、神経性疾患（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、
ハンチントン舞踏病および鬱病の治療に用いることがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なキノリン誘
導体、その製法およびその医薬における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物ペプチドであるニューロキニン
Ｂ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は、サブスタンスＰ
(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ
(Ｎeurokinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン
(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチドファミリーに属す
る。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイ
プのＴＫ受容体(ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３)の存在を
示しており、ＮＫＢは、他の２種の受容体も低親和性で
認識するが、ＮＫ３受容体に優先的に結合する(Ｍaggi
ら，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。選択
的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは知られてお
り(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペ
プチド性ＮＫ３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫ
Ｂは、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、
皮膚、脊髄および黒色-線条体経路における神経入力の
調節に重要な役割を有することを示している(Ｍyersお
よびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃou
ntureら，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；Ｍcc
arsonおよびＫrause，1994，Ｊ.Ｎeurosci.,14(2)，712
-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および解決するための手
段】しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-
様特性は、実践的な治療剤として供するには、代謝的な
観点から不安定すぎるようである。ここに本発明者ら
は、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ３アンタ
ゴニストを発見した。このアンタゴニストは、公知のペ
プチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストより代謝的観点か
ら遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯ
ＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮
膚炎ならびに皮膚じんま疹および発赤のような)皮膚疾
患および痒疹（itch；麻疹）、神経性炎症ならびにＣＮ
Ｓ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神
病)の治療において潜在的な治療有効性を有する。これ
らの疾患は、以後、一次疾患という。本発明の新規なＮ
Ｋ３アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性
疾患、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失
調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例え
ば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハ
ンチントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の
治療においても潜在的な治療有効性を有する。
【０００４】
【発明の実施の形態】本発明によれば、式(Ｉ)：
【化３】
【０００５】[式中：Ａｒは、所望により置換されてい
てもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５− ７シクロア
ルカジエニル基、または所望により置換されていてもよ
い、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、
Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中
または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｒは、直鎖
または分岐鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃ４ −７シクロアルキルアルキル、所望により置
換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ１−６ア
ルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮ
から選択される４個までのヘテロ原子を含む５-員複素
芳香族環、ヒドロキシＣ１− ６アルキル、アミノＣ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジ
Ｃ １−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミ
ノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ア
ルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アル
キル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカル
ボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲ
ノＣ１−６アルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合に
は、基-(ＣＨ ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独
立して、水素またはＣ １−６の直鎖または分岐鎖のアル
キル、または一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎ
は３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１は
Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、
３、４または５)を形成し；Ｒ３およびＲ４は、同一ま
たは異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１− ６の
直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、ア
リール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スル
ホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフル
オロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モ
ノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-
ＮＴ２(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ
１−６アルキル、あるいは隣接する窒素と一緒になって
形成される基：
【０００６】
【化４】
【０００７】ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素
または酸素、ｕは０、１または２である）；-Ｏ(Ｃ
Ｈ２)ｓ-ＯＷ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは
水素またはＣ１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアル
キル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミ
ノアシルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシ
ルアミノである）であり；４個までのＲ３置換基がキノ
リン核中に存在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリ
ールのように環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(こ
こに、ｔは１、２または３)であり；Ｒ５は、分岐鎖ま
たは直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換
されていてもよいアリール、または所望により置換され
ていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子
を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原
子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｘ
は、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]で示される化合物またはそ
の溶媒和物もしくは塩が提供される。
【０００８】Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ １−６アルキルによ
って置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの
例はクロリンおよびフルオリン、Ｃ１−６アルコキシの
例はメトキシで、Ｃ１−６アルキルの例はメチルであ
る。複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリ
ジルである。Ｃ５−７シクロアルカジエニル基としての
Ａｒの例は、シクロヘキサジエニルである。Ｒの例は以
下の通りである： Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イ
ソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘプチル； フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル； ヒドロキシＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ； アミノＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＮＨ２； ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：-ＣＨ２ＮＭ
ｅ２； Ｃ１−６アルコキシアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ； Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ； Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ； Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ
２ＣＯＯＭｅ； Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ； ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯ(１-ピロリジニル)； ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチル； Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ２)ｐ-：
【化５】 である。
【０００９】Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２
の例はメチル；Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-を形成
するＲ１の例はスピロシクロペンタンである。Ｒ３およ
びＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチ
ル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオ
リン、ブロミン、アセチルオキシ、２-(ジメチルアミ
ノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエ
トキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、
ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルア
ミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフ
ェニルである。Ｒ５の例は、シクロヘキシル、前記定義
のＡｒに所望により置換されてもよいフェニル；複素環
基としてのＲ５の例はフリル、チエニル、ピリル、チア
ゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。
【００１０】式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、
式中：Ａｒが、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたは
Ｃ５−７シクロアルカジエニル基；ＲがＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル
カルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｒ１および
Ｒ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ３が水
素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
１−６アルキル；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ア
ミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアル
コキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フ
タロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ
アシルアミノおよびアシルアミノ；Ｒ５がフェニル、チ
エニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものであ
る。式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式
中：Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニル
またはシクロヘキサジエニル；Ｒがメチル、エチル、ｎ
-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ；Ｒ１およびＲ２
が、各々、水素またはメチル；Ｒ３が水素、メトキシま
たはヒドロキシ；Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブロミン、ジメチ
ルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミ
ノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチル
アミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、ア
セチルアミノおよびジメチルアミノメチル；Ｒ５がフェ
ニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾ
リルおよび３-チエニル；およびＸが酸素であるもので
ある。
【００１１】前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化
合物は、式(Ｉａ)：
【化６】 [式中：
【００１２】Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の定
義に同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていても
よく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。式(Ｉａ)
で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)：
【００１３】
【化７】 [式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示される
ものである。
【００１４】式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もし
くは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態ま
たは実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態
とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬
添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性が考えられ
る物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度の
ものを意味する。実質的に純粋な形態は、一般的に、
(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５０％、好まし
くは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ま
しくは９５％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩も
しくは溶媒和物を含んでいるであろう。１つの好ましい
医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含
む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合において
は、付加イオン基および溶媒基も非-毒性でなければな
らない。式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩
の例には、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、
マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコル
ビン酸およびメタンスルホン酸のような従来の医薬酸と
の酸付加塩が含まれる。式(Ｉ)で示される化合物の医薬
上許容される溶媒和物の例には、水和物が含まれる。式
(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を
有し得、したがって、２個以上の立体異性体形が存在し
得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形のすべておよ
びそれらの混合物まで広がっている。
【００１５】また、本発明は、式(III)：
【化８】
【００１６】[式中、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ'２およびＡｒ’
は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ、また
はＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基または原
子]で示される化合物と、式(II)：
【００１７】
【化９】
【００１８】[式中、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ'５およびＸ'
は、式(Ｉ)定義に同じＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、また
はＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸに変換可能な基]で示され
る化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉ
ｃ)：
【００１９】
【化１０】
【００２０】で示される化合物を形成し、その後、所望
により、１またはそれ以上の以下の工程： (ａ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ
１ないしＲ５、ＡｒおよびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'
１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ、
Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示
される化合物を得； (ｂ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ
１ないしＲ５、ＡｒおよびＸである場合、Ｒ、Ｒ１ない
しＲ５、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ１
ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示され
る化合物を得； (ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／ま
たは溶媒和物を形成させる：ことを行ってもよいことを
特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。
【００２１】式(II)で示される化合物の適当な活性誘導
体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物)、酸アジ化物
または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアル
キルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の
適当な誘導体はシアノメチルエステル、チオフェニルエ
ステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフ
ェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフ
ェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミドエステ
ル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシ
スクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステルのごとき活性化エステルで；あるいは、
カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ’-カルボ
ニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。
【００２２】例えば、当業者によく知られている標準的
な方法において、式(III)で示される化合物は、(ａ)ジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン
性溶媒中の無機または有機塩基存在下、-７０〜５０℃
の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲)の温度にて、
酸塩化物と、(ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニト
リル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の混
合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセ
ミ化プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ’-カル
ボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のごとき縮合剤、または
ジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジ
メチルアミノプロピル-Ｎ’-エチルカルボジイミドおよ
びＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のごと
きカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好まし
くは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキー
ム１参照)、
【００２３】スキーム１
【化１１】
【００２４】(ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロ
トン性溶媒中、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-２０
〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例え
ば、イソプロピル)クロロギ酸エステルからインｌサイ
チュ(in situ)で生成した混合無水物とカップリングし
得る。
【００２５】適当な置換基の相互変換(interconversio
n)によって、式(Ｉｃ)で示される化合物が式(Ｉ)で示さ
れる化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合
物が式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考
えられるであろう。かくして、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示
されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成に
おける有用な中間体である。例えば、従来のアミドアル
キル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides；Ｉnte
rscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'２は水
素であってもよく、Ｒ２アルキル基、例えば、メチルに
変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、Ｐ２Ｓ５
のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，6
1,45,1961またはＡngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはロ
ーエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,1985)によって
Ｘ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'５がメトキシ置換
フェニルである場合、それは、三臭化ホウ素のごときル
イス酸(Ｓynthesis，249，1983)、または臭化水素酸も
しくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチ
ル化法によって他のＡｒ'またはＲ'５ヒドロキシ置換フ
ェニルに変換し得る。Ｒが、例えば、メトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それ
は、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコー
ルとのトランスエステル化によってカルボキシエトキシ
カルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望によ
り、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)
が存在していてもよい下、溶媒としての、酸性もしくは
塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、メタノー
ル中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミン
とのトランスアミド化、またはトリメチルアルミニウム
(Ｍｅ３Ｃｌ)(Ｔetrahedron Ｌetters，48，4171，197
7)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ルもしくはジアルキルアミノカルボニル、酸性もしくは
塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、アンモニ
アとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカル
ボニル、ホウ水素化リチウム還元(Ｔtrahdron，35，56
7，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリ
ウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984ま
たはＳynth.Ｃommun.，12，463，1982)によってヒドロ
キシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、-７８
〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネ
シウムとの反応(Ｔetrahedron Ｌetters，4303，1979)
またはＭｇＣｌ２もしくはＬｉＣｌ存在下のハロゲン化
アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの
反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，47，2590，1982)によってアルキ
ルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得る。メトキシ
カルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾ
ールのごとき置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.，34，2726，1991)。スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'
がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'１ないしＲ'５が式(Ｉ)
記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物
を式(Ｉ)で示される他の化合物に変換するための幾つか
の前記方法を要約している。
【００２６】スキーム２
【化１２】
【００２７】式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸
または鉱酸との反応によってその医薬上許容される酸付
加塩に変換し得る。式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物
は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化によって形
成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒
を含有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によ
って形成し得る。また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示
される化合物の塩また溶媒和物は、医薬上許容される塩
または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従
って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部分をな
す。前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以
上の立体異性体形として存在し得、本発明のプロセス
は、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を製
造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(I
IIｄ)または(IIIｅ)：
【００２８】
【化１３】 で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級また
は第二級アミンを式(II)で示される化合物と反応させ
て、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)：
【００２９】
【化１４】 で示される化合物を得る。
【００３０】つづいて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)で示
される化合物は、前記した変換方法によって式(Ｉｄ)ま
たは(Ｉｅ)：
【化１５】 で示される化合物に変換し得る。
【００３１】式(II)で示される化合物は、公知であり、
または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。
例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、
Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ' ５は水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.
Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger,Ｊ.
Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(I
I)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３および
Ｒ'４は水素で、Ｒ'５は２-ピリジル）はＲisaliti，Ｒ
ic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)
で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４
は水素で、Ｒ'５はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェニル、
ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)は
Ｂrownら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載
されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メトキシフ
ェニル)はＣiusaおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉta
l.，44，64，1914に記載されており;式(II)で示される
化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、
Ｒ'５はｍ-トリフルオロメチルフェニル)はＳhargierお
よびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata，8，26，1963に
記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は
酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-フルオロ
フェニル)はＢuＨoiら，Ｒec Ｔrav.Ｃhim.，68，781，
1949に記載されており；式(II)で示される化合物（式
中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ
-メチルフェニル)は、Ｐrevostら，Ｃompt.Ｒend.Ａca
d.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で
示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は
水素で、Ｒ'５はｐ-ブロモフェニル)はＮicolaiら，Ｅu
r.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており；
式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およ
びＲ'５は水素で、Ｒ'３は６-メチル)はＢuchmannおよ
びＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に記
載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は８-ニトロ)は
Ｂuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947に記
載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'４は水素、Ｒ'３は６-クロロ、Ｒ'は５-ｐ-クロ
ロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，181
3，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-チアゾリ
ル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示される
化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は８-トリフルオロメチ
ル、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニル、ｏ-およびｐ-フ
ルオロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、ｐ-メトキ
シフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，
977，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸
素、Ｒ'３は６-ブロモ、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニ
ルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,72
1,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されて
いる。
【００３２】式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示され
る化合物は、販売されているか、または公知の方法によ
って公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示
される化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'１およびＲ'
２は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で示される化合物の定義に
同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936
に記載されている。標準的な試験におけるＮＫ３受容体
アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される化合物の活性
は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の
治療において潜在的な治療有用性を有することを示して
いる。ＮＫ３受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に
潜在的な治療有用性を有するという知見は新しく、本発
明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ３受
容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれか
の二次疾患治療用の医薬製造におけるＮＫ３受容体アン
タゴニストの使用を提供する。
【００３３】また、本発明は、有効治療物質として使用
するための式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは溶媒和物を提供する。さらに、本発
明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容
される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担
体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、一次
および二次疾患を治療するための医薬の製造における、
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩
もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明のかかる医
薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混
合することによって調製し得る。それは、希釈剤、結合
剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤、着色剤、湿潤剤または保
存料を従来の様式にて含有し得る。これらの従来の賦形
剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の
調製のごとく使用し得る。好ましくは、本発明の医薬組
成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学分野で
の使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、
症状治療の剤として使用するための、記載または印刷し
た指示書を伴うパック形となり得る。本発明の化合物の
適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に
依存する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能
力の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するであ
ろう。
【００３４】本発明の化合物または組成物は、いずれの
経路による投与用にも処方化し得、好ましくは、単位投
与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得
る形であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、
局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。調製
物は、有効成分を徐放するように設計し得る。組成物
は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、
顆粒、トローチ、復元性粉末、または、例えば、溶液も
しくは懸濁液のような液体調製物、または坐薬の形とし
得る。組成物、例えば経口投与に適したものは、例え
ば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合
剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン
のような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムの
ような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピ
ロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはマ
イクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤；または
ラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化
剤のごとき従来の賦形剤を含有し得る。
【００３５】固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化な
どの従来の方法によって得ることができる。繰返しブレ
ンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成
物全体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉
末剤またはトローチの形である場合、固形医薬組成物を
処方化するのに適したいずれの担体も使用することがで
き、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉および
チョークである。錠剤は、通常の医薬業務においてよく
知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコー
トし得る。また、組成物は、例えば、該化合物を含有す
るゼラチンのような、望むなら担体または他の賦形剤と
一緒に食用カプセルの形ともし得る。液体としての経口
投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリ
クシルのような形態とし得、あるいは使用する前に水ま
たは他の適当な担体で復元する乾燥製品として示し得
る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウ
ムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁剤；例
えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはア
カシアのような懸濁剤；例えば、アーモンド油、分画コ
コナッツオイルのような食用油、例えば、グリセリンも
しくはプロピレングリコールのような油性エステル、ま
たはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩
水のごとき水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルまたはソルビン酸のような保存料；のごとき従来
の添加剤；および望むなら従来の賦香剤または着色剤を
含有し得る。
【００３６】また、本発明の化合物は、非-経口経路に
よって投与し得る。日常的医薬法によって、該組成物
は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。ま
た、それは、水性または非水性溶液中の注射形、例え
ば、滅菌発熱物質非含有水また非経口的に許容できる油
または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸
濁液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌
剤、抗-酸化剤または他の保存料、当該溶液を血液と等
張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他の
医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、ア
ンプルまたはディスポーザブル注射装置、または適量を
引き出し得るボトル形または注射処方を調製するのに使
用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形の
ごとき単一投与形で示されるであろう。また、本発明の
化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与
し得る。かかる投与は、本発明の化合物、および所望に
よりそれに懸濁した適当な担体、例えば、炭化水素高圧
ガスを含むスプレー処方で行い得る。好ましいスプレー
処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止
する分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは
約２〜１０マイクロである。
【００３７】本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮
膚-パッチ処方を用いた経皮デリバリーよりなることを
特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによ
って化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡
散させ得る圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合
物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたはシ
リコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物
を使用し得る。前記したごとく、化合物の有効用量は、
用いる特定の化合物、患者の状態、ならびに投与の頻度
または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜
１０００ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に
は５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３
５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであ
ろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例え
ば、一日当たり２、３または４回投与し得る。別法とし
て、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し得、
７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効
成分を含有し得、望むなら、日用量に先立って複数回で
投与し得る。本発明の化合物を本発明により投与した場
合には、許容し得ない毒学的影響は全く予想されない。
【００３８】また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにお
ける一次および二次症状の治療および/または予防用の
方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を
要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物また
はその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与するこ
とを特徴とする。さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒ
トにおける二次症状の治療および／または予防用の方法
を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防
を要する哺乳動物に有効量のＮＫ３受容体アンタゴニス
トを投与することを特徴とする。
【００３９】ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の
活性は、モルモットおよびヒトＮＫ ３受容体に対する放
射性同位体標識ＮＫ３リガンド[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐh
e７]-ＮＫＢまたは[３Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の
結合を阻害するその能力によって決定する(Ｒenzetti
ら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Ｂuellら，19
92，FEBS，299(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.
Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3)，967-972)。用いた結
合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ３受容体に対
する[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢおよび[３Ｈ]-セ
ンクタイドの特異的結合を５０％低下させるのに要する
個々の化合物の濃度(ＩＣ５０)が決定される。結合アッ
セイにより、２回または３回で２-５の別々に行った実
験の平均ＩＣ５ ０が、試験した各化合物について供され
る。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭ
の範囲でＩＣ５０値を示した；特に、[３Ｈ]-センクタ
イドの置換によるモルモット髄膜において、実施例２
２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、
８.８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫｉ(ｎＭ)を示
す。本発明の化合物のＮＫ３-アンタゴニスト活性は、
モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，19
90,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単
離虹彩括約筋(Ｈallら，1991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，1
99，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ３受容体-媒介Ｃａ
＋＋移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，26
9，9651-9658)を阻害するその能力によって決定する。
モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機能性
アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別
々に実験した平均ＫＢ(ＫＢとは、センクタイドの濃度-
応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要した個々の
化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイ
により、アゴニストＮＫＢによって誘導されたＣａ＋＋
移動を５０％低下させるのに要した個々の化合物の濃度
(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイにおいて、本
発明の化合物は、アンタゴニストとしてふるまう。症状
を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モ
デルを用いて評価し得る。以下の説明では中間体の調製
を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調製を説
明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。
【００４０】
【実施例】記載例１ 塩化２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル１１.７ｍｌ(１３６.３ミリモル)をＣＨ
２Ｃｌ２１５０ｍｌ中に溶解した。その溶液を-１０℃
に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４-カ
ルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加し
た。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで、蒸発乾
固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物２
２ｇを得た。 Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯとして 分子量＝267.76
【００４１】記載例２ ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 ６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフ
ェノン４ｍｌ(３３.８ミリモル)および水酸化カリウム
５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２.９ｍｌ
中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱し
た。反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、
Ｅｔ２Ｏ５０ｍｌでその溶液を抽出した。氷冷水性相を
３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿
を採取し、水で洗浄した。得られた固形物を真空下、４
０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。 Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３として 融点＝226-228℃ 分子量＝279.30 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm-1
【００４２】記載例３ 塩化７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル２.８ｍｌ(３２.３ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合
物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さら
に精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た。 Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮＯ２として 分子量＝297.74
【００４３】記載例４ ７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨ
ウ化水素酸塩 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５
ｇ(５.４ミリモル)を５７％ＨＩ水溶液５０ｍｌに少量
づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間激しく撹
拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題
化合物２.１ｇを得た。 Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３.ＨＩ 分子量＝393.17 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm-1
【００４４】記載例５ ２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェ
ン４.４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム
６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに
溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。
その反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、
その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性
相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によ
って採取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０
℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし
て標題化合物４.８ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして 融点＝181-183℃ 分子量＝255.29 Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ−１ 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);
8.10(m,2H)；7.78(m,2H);7.68(t,1H)；7.22(m,1H)
【００４５】記載例６ ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４
ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ
(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍｌに溶
解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反
応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液
をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７
％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採
取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真
空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ９ＮＯ３として 分子量＝239.23
【００４６】記載例７ 塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 塩化オキサリル５.２ｍｌ(６０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２７０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ(３
５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を
室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精
製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２として 分子量＝257.78
【００４７】記載例８ ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン
４.５ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.
３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶
解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。そ
の反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その
溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷水性相を３７
％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取
し、水で洗浄した。水溶液を真空下にて蒸発させ、その
残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別した。溶媒を
蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成
物を以前に得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有す
るトルエンから再結晶化させて標題化合物４.５ｇを得
た。 Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝297-301℃ 分子量＝286.72 Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2
H);8.50(s,2H);8.28(d,1H);7.89(dt,2H)
【００４８】記載例９ 塩化２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩 塩化オキサリル１.３ｍｌ(１０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃ
ｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却
し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反
応混合物を室温にて７２時間放置し、ついで蒸発乾固さ
せて、さらに精製することなく用いる標題化合物４.０
ｇを得た。 Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌとして 分子量＝305.22
【００４９】実施例１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン
-４-カルボキシアミド(Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン
１.２ｍｌ(９.４ミリモル)およびトリエチルアミン(Ｔ
ＥＡ)１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下に
て、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合物
５０ｍｌに溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの
１：４混合物５０ｍｌ中に溶解した２-フェニルキノリ
ン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、
アミンの氷冷溶液に滴下し、その反応物を０-５℃にて
１時間維持し、室温にて一晩放置した。その反応混合物
を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄した。有機層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に
て蒸発乾固させた。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標
題化合物１.１ｇを白色固形物として得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝156-157℃ 分子量＝352.43 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);
8.13(d,1H)；8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.6
8-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H)；7.27(dd,1H);
5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;
77
【００５０】実施例２ Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン
-４-カルボキシアミドＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよび
ＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＳ-(-)-α-メチルベンジ
ルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ
(１１.７ミリモル)、２-フェニルキノリン-４-カルボニ
ルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１のごと
く調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載
と同一の方法で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化さ
せて標題化合物１.１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝161-162℃ 分子量＝352.43 [α]Ｄ ２０＝+25(C＝0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2
H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);
7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1
H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H) ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。
【００５１】実施例３ Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-
４-カルボキシアミドＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよび
ＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＲ-(+)-α-メチルベンジ
ルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ
(１１.７ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４
-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１と同
様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同
様に行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合
物１.１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして 融点＝158-160℃ 分子量＝352.43 [α]Ｄ ２０＝-25(C＝0.5,DMF) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1 １ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実
施例２のものと同一であった。
【００５２】実施例４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フ
ェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍｌお
よびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌ中に溶解した。(Ｄ,Ｌ)メチ
ルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)お
よびＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)を添加し、その
反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍ
ｌに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.
５ｇ(１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して
室温とし、５時間撹拌し、一晩放置した。沈殿したジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発
乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ついで
Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇ
を得、これをＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放
置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固さ
せ、その残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ
４ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液
で溶出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでト
リチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物
１.１ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝170-172℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2
H);8.20(dd,1H);8.13(dd,1H);8.11(s,1H);7.83(ddd,1
H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-7.37(m,3H);5.
78(d,1H);3.72(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204
【００５３】実施例５ (+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよび
ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中に溶解した。(Ｌ)メチルフェニル
グリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチル
モルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１５.５ミ
リモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ
(９.０ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１
時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシク
ロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾
固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分
離し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固さ
せ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩
放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させ
て、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エーテルでト
リチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ２Ｏで洗浄し、つい
でｉ-ＰｒＯＨ７０ｍｌから再結晶化させて標題化合物
１.７ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ ２０＝+42.0(C＝0.5,MeOH)１ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと
同一であった。
【００５４】実施例６ (-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の２-
フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモ
ル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.
４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミ
リモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤ
ＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調
製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載し
たのと同一の方法で行った。得られた粗製生成物(３.５
ｇ)を温ｉ-Ｐｒ２Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、
洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍｌから再結晶化させ
て標題化合物２.３ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として 融点＝180-181℃ 分子量＝396.45 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm-1 [α]Ｄ ２０＝-42.0(C＝0.5,MeOH)１ Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５
のものと同一であった。
【００５５】実施例７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メ
トキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸
塩酸塩１.０ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中
に溶解した。無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモ
ル)を添加し、その溶液を０℃にて冷却した。乾燥ＤＭ
Ｆ２５ｍｌに溶解した記載例３の化合物０.７ｇ(２.３
ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、
室温にて一晩維持した。反応混合物を真空下にて蒸発乾
固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗
浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を、２
３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する
ヘキサン／酢酸エチル３：２の混合液で溶出して、粗製
生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレー
トして標題化合物０.０８ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として 融点＝187-190℃ 分子量＝426.48 Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm-1 300MHz １H NMR(CDCl３):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1
H);7.55-7.38(m,9H);7.21(dd,1H);7.02(d ブロード,H);
5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H) ＭＳ(EI;熱源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;23
4;191;77
【００５６】実施例８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒ
ドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の記載
例４の化合物２.１ｇ(５.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチル
フェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモル)、
ＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ
(１２.５ミリモル)およびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモ
ル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の
仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得ら
れた粗製生成物をｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、つ
いでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化して標題化合物０.０
６ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として 融点＝256-257℃ 分子量＝412.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.30(s ブロード,1H);
9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d,1H);7.85(s,1H);7.60-
7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;
77
【００５７】実施例９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％
ＨＣｌ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解した。そ
の反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、真空下
にて蒸発乾固させた。その粗製生成物を(数滴のＥｔＯ
Ｈを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし、標題化
合物０.１６ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４.ＨＣｌとして 融点＝228-230℃ 分子量＝448.91 Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);
8.14(d,1H);7.98(s,1H);7.63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,
3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;
191;77
【００５８】実施例１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％Ｍ
ｅＮＨ２／ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し；触媒量のＮａＣ
Ｎを添加し、その反応混合物をパール装置中、７０℃に
て１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。そ
の溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリ
チュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-ＰｒＯＨ(５０ｍ
ｌ)およびＥｔＯＨ(３０ｍｌ)の混合液から再結晶化さ
せて標題化合物０.２ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として 融点＝261-263℃ 分子量＝395.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.48(d,1H);8.33-8.25
(m,3H);8.18-8.10(m,3H);7.80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6
H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H) ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;20
4;77
【００５９】実施例１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(２-チエニル)キノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ７０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌおよびＣＨ２
Ｃｌ２１０ｍｌ中の２-(２-チエニル)キノリン-４-カル
ボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニ
ルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチ
ルモルホリン１.１ｍｌ(１０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１
ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリ
モル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕
上げ処理は、実施例５記載のものと同一の方法で行っ
た。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化し、つい
で無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇ
を得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして 融点＝178-180℃ 分子量＝402.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);
8.08(s,1H);8.04(d,1H);8.02(d,1H);7.19(t,1H);7.76
(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);7.3(d
d,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H) ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;21
0;77
【００６０】実施例１２ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(２-フリル)キノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩７.２
ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍｌ(８８.８ミリ
モル)および粗製塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カル
ボニル９.１ｇ(３５.５ミリモル)から実施例１と同様に
して調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記
載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯ
Ｈでトリチュレートして標題化合物３.３ｇを得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として 融点＝178-180℃ 分子量＝386.405 Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);
8.06(d,1H);7.96(dd,1H);7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.6
2(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd,1H);
5.77(d,1H);3.74(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;
77
【００６１】実施例１３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(４-ピリジル)キノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩３.４
ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍｌ(２７.８ミリモ
ル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニ
ル３.０ｇ(１１.１ミリモル)から実施例１と同様にして
調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１と同一
の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３
回再結晶させて標題化合物１.９ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として 融点＝172-174℃ 分子量＝397.43 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2
H);8.27-8.17(m,5H);7.89(ddd,1H);7.74(ddd,1H);7.54
(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;
77
【００６２】実施例１４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメ
チル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００
ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエニルグリシド酸塩酸塩１.９
４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍｌ(１９.５ミリモ
ル)および塩化２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.
０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１記載のごとく調製し
た。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の
方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回
再結晶化して、標題化合物０.６６ｇを得た。 Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして 融点＝144-145℃ 分子量＝402.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm-1 300MHz １H NMR(CDCl３):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);
8.17(dd,2H);7.95(s,1H);7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);
7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd,1
H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204
【００６３】実施例１５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]
-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ４ｍｌおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２７ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.
３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル ３-アミノ-
３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモ
ル)、ＴＥＡ０.７８ｍｌ(５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ
１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ｇ(１
１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反
応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載と同一の方法で
行った。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシ
ル尿素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸
発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２
Ｏ/アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標
題化合物１.２ｇを白色固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として 融点＝156-158℃ 分子量＝410.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2
H);8.14(d,1H);8.07(d,1H);8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);
7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd,1
H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H) ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205
【００６４】
【表１】
【００６５】一般式(Ｉ)で示される実施例１６-４９の
(以下の表２にグループ化した)化合物は、表中に示す(I
I)で示される適当な塩化アシルと、式(III)で示される
アミンとから出発し、実施例１記載の合成法に従って合
成した。塩化アシルは式(II)で示される対応する酸から
出発し、記載例１に従って合成した。反応収率は、精製
したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例１
６-４９の化合物の分析および分光分析データは表５に
グループ化する。
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】一般式(Ｉ)で示される実施例５０-８８の
(以下の表３にグループ化する)化合物は、表に示す適当
な試薬(II)および(III)から出発して、実施例５記載の
合成方法に従って合成した。反応収率は、精製したが、
再結晶化していない物質で算出した。実施例５０-８８
の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ
化する。
【００７５】
【表１０】
【００７６】
【表１１】
【００７７】
【表１２】
【００７８】
【表１３】
【００７９】
【表１４】
【００８０】(ａ)フタルイミド保護基は、９５％ＥtＯ
Ｈ/１,２-ジクロロエタン、各々９:１中のヒドラジン水
和物で４時間還流し、ついで、３７％ＨＣlを（ｐＨ＝
１まで）添加し、さらなる時間還流することによって除
去した。
【００８１】
【表１５】
【００８２】
【表１６】
【００８３】
【表１７】
【００８４】
【表１８】
【００８５】
【表１９】
【００８６】一般式(Ｉ)で示される実施例８９-９２の
(以下の表４にグループ化した)化合物は、式(Ｉ)で示さ
れる他の化合物(すなわち、式Ｉｃで示される化合物)か
ら出発し、(実施例８９、９０および９１の化合物につ
いては)実施例１０記載の、および(実施例９２の化合物
については)実施例９記載の合成法に従って合成した。
反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算
出した。実施例８９-９２の分析および分光分析データ
は表５にグループ化する。
【００８７】
【表２０】
【００８８】
【表２１】
【００８９】
【表２２】
【００９０】
【表２３】
【００９１】
【表２４】
【００９２】
【表２５】
【００９３】
【表２６】
【００９４】
【表２７】
【００９５】
【表２８】
【００９６】
【表２９】
【００９７】
【表３０】
【００９８】
【表３１】
【００９９】
【表３２】
【０１００】
【表３３】
【０１０１】実施例９３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-
(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２-(ｐ-クロ
ロフェニル)キノリン-４-カルボン酸２ｇ(７.０ミリモ
ル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍｌ(１５.４ミリ
モル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロ
ギ酸イソブチル０.９１ｍｌ(７.０ミリモル)を添加し
た。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したメチル
(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミ
リモル)およびＮ-メチルモルホリン１.３ｍｌ(１１.９
ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹
拌した。Ｈ２Ｏ５ｍｌを添加し、その反応混合物を真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２
３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテ
ル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、
これをｉＰｒＯ２／トルエンから３回再結晶させて標題
化合物０.５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３として 融点＝170-172℃ 分子量＝430.90 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.
21(d,1H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(d
d,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,3H);5.79
(d,1H);3.74(s,2H) ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;26
6;238;203
【０１０２】実施例９４ (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジ
ル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥アセトン３０ｍｌおよび乾燥ＤＭＦ２ｍｌに(Ｒ)-
Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]
-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８
３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ２
ＣＯ３０.１４ｇ(０.７５ミリモル)を添加して、その反
応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０.０９３
ｍｌ(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合
物を４０℃にて４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３０.１０４
ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０.０９３ｍｌ
(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさら
に６時間還流した。その混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。そ
の残渣をＥｔ２Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４
５ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として 融点＝160-162℃ 分子量＝426.48 Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm
-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.
21(d,1H);8.14(d,1H);8.10(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(d
d,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,2H);4.70
(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃；70eV;200μA）:426(M+.);367;232;
204
【０１０３】実施例９５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベ
ンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキ
シアミド塩酸塩 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-
[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノ
リン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリモル)を
溶解した。その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)
０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加し；０℃にて２０分
後に、温度を室温まで上昇させ、ＭｅＩ０.０９ｍｌ
(１.４ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温に
て一晩撹拌し、ついで、さらにＮａＨ(６０％)０.０５
２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍｌ(１.６ミリ
モル)を添加することによってその工程を繰り返した。
室温にて６時間後に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液１０ｍｌを
添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し；有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させ
た。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ
４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液で
溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ２Ｏに
溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.１
５ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３.ＨＣｌとして 分子量＝460.96 Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm-1 ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA)：424(M+.);365;232;2
04
【０１０４】実施例９６ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍｌ(3.1ミ
リモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２.３ｍｌに溶解した。その
溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつ
つ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０.７ｍｌに溶解したＤＭＳＯ０.
２２ｍｌ(３.１ミリモル)を滴下した。その反応物を-５
５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃
に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解した
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の
化合物)０.９７ｇ(２.５ミリモル)を添加した。-５５℃
にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.
９ｍｌ(１３.６ミリモル)を添加し、ついでその反応混
合物を放置して室温とし、さらに１５分間撹拌した。そ
の反応物をＨ２Ｏ５ｍｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し；有機層をＨ ２Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ
３の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４
ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合
液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐ
ｒ２Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２：１でトリチュレートし、濾過
し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 融点＝160-161℃ 分子量＝380.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.
17(d,1H);8.14(d,1H);8.12(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(d
d,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19(s,3H) ＭＳ(EI；熱源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;23
2;204
【０１０５】実施例９７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニ
ルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキ
シアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ミリモル)
をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解
した。ＮａＢＨ４６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液
に１５分で添加した。その反応混合物を６時間還流し、
ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液５ｍｌでクエンチし、ついで真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解
し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥して蒸発乾固させた。その粗製生成物を２３０-
４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔ２
Ｏで溶出し、ついでｉ-ＰｒＯＨから結晶化させて標題
化合物０.１９ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝167-169℃ 分子量＝382.47 Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.
13(d,1H);8.10(s,1H);8.03(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.
51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5.30(d
t,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;20
4
【０１０６】実施例９８ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノ
エトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
塩酸塩 (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合
物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに
溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ
(４.０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３０.５６ｇ(４.０ミリ
モル)を添加し、その反応混合物を２０時間還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固
させ、ＡcＯＥtに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸
で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性
とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、
分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固さ
せた。その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.４％濃Ｎ
Ｈ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２
で、ついで０.６％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出して粗製生成物８５ｍｇ
を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処
理して標題化合物７５ｍｇを得た。 Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝70℃(分解) 分子量＝490.05 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):10.28(s br,1H);9.50(d,1
H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2
H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H);5.0
8(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,
2H);0.97(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8ke
V,熱源50℃):454(MH+)
【０１０７】実施例９９ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニル
キノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)
０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍｌ中、
７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱し
た。ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し；その溶液を水、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物
(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ、各々、７０：３０：０.５の混合液で溶出し
て、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結
晶化させて標題化合物０.１４ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として 融点＝268-269℃ 分子量＝423.52 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.
10(d,1H);7.80(t,1H);7.70-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8
H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H) ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;28
9;261;247;218
【０１０８】実施例１００ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルア
ミノプロポキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ
に溶解した。Ｅｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した塩化 ３-ジ
メチルアミノプロピル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ２Ｃ
Ｏ３１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ０.１６ｇを添
加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、つい
で２時間還流した。さらに、各時点でＥｔ２Ｏ １０ｍ
ｌに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.
２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる
０.６ｇ(４.９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロ
ピルおよび幾分かのＫＩを１２時間毎に添加し、その反
応物を還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真
空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよ
び２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ Ｎａ
ＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブ
ラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
下にて蒸発乾固させた。その残渣を２３０-４００メッ
シュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付
し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ９５：５で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、こ
れをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標
題化合物０.６２ｇを得た。 Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝108℃(分解) 分子量＝504.08 [α]Ｄ ２０＝-16.0(c＝0.5、MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.55(s br,1H);9.35(d,
1H);8.09(d,1H);7.92(dd,2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51
(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H);3.7
2-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3
H);1.90-1.67(m,4H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58
【０１０９】実施例１０１ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロ
イル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ
に溶解した。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した臭化 ２-フタル
イミドエチル３.８ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３
２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ｇを添加
し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、つい
で２時間還流した。臭化２-フタルイミドエチル１.９ｇ
(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを添加し、その反
応物をさらに３.５時間還流した。臭化２-フタルイミド
エチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再
度添加し、その混合物を５時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を
濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２
Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。その残
渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含
有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、ついで０.５％
濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０
で溶出して精製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ２Ｏ
でトリチュレートして標題化合物２.５ｇを得た。 Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として 融点＝172-175℃ 分子量＝555.64 [α]Ｄ ２０＝-16.3(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);
7.92-7.84(m,4H);7.78-7.69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.
46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.96(dt,
1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.
93(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174
【０１１０】実施例１０２ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエト
キシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸
塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロ
イル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３.９ミリ
モル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジ
ン水和物０.３８ｍｌ(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に
添加し、ついでそれを４時間還流した。さらに、０.４
ｍｌ(８.２ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.
２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)お
よび０.４ｍｌ(８.２ミリモル)のヒドラジン水和物を１
２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。つ
いで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ２
Ｏ ２０ｍｌに溶解し、冷却し、濃ＨＣｌ１０ｍｌで酸
性化した。その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタル
ヒドラジドを濾別した。水性層をＥtＯＡcで洗浄し、つ
いで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出
し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。その残渣を２３
０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１.２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥt
ＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出して精製生成物を得、
これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理し
て、標題化合物１.２ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝119℃(分解) 分子量＝462.00 [α]Ｄ ２０＝-19.4(c＝0.5，MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);
8.00(dd,1H);7.94(s br,3H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51
(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H);3.8
3(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H) ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8ke
V；熱源50℃):426(MH+)
【０１１１】実施例１０３ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリ
ジニル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の
化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ
に溶解した。塩化２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミ
リモル)およびＫ ２ＣＯ３２.２ｇ(１５.９ミリモル)を
添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、つ
いで還流し；塩化２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミ
リモル)を煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。Ｋ
２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固さ
せ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で
洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性と
し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４Ｏ
Ｈを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３で溶出し
て精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物２.０ｇを得
た。 Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして 融点＝110-115℃(分解) 分子量＝516.08 [α]Ｄ ２０＝+4.5(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.50(s br,1H);9.50(d,
1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30
(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2
H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;8
4
【０１１２】実施例１０４ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノ
アセチルアミノ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシ
アミド 窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-
３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル)を温トル
エン１０ｍｌに溶解した。トルエン５ｍｌに溶解した無
水クロロ酢酸０.９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その
溶液を１時間還流した。その反応混合物を真空下にて蒸
発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに懸濁し、氷冷２８
％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍｌに滴下した。その溶液を
室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯ
Ｈ１５ｍｌを添加し、その反応混合物をパール装置中、
６０℃にて加熱した。その混合物を真空下にて蒸発乾固
させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで洗浄した。
水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出
し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４
ｇを得た。この生成物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレー
トして標題化合物０.８６ｇを得た。 Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として 融点＝189-191℃ 分子量＝466.59 [α]Ｄ ２０＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);
8.08(d,1H);7.81(dd,1H);7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26
(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-1.65
(m,2H);0.93(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58
【０１１３】実施例１０５ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリ
ン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨ
Ｆ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。 ク
ミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミ
リモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却し
た。ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ
(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて
２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロ
ロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾
固した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣
をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さら
に幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別
した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成
物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初に
ヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／Ｅt
ＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これ
をｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化させて標題化合物０.１
５ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝166-169℃(分解) 分子量＝382.47 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1
H);8.00-7.94(m,3H);7.76(d br,1H);7.63-7.45(m,7H);
7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;
119
【０１１４】実施例１０６ Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニル
キノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４
-カルボン酸２.０ｇ(７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０
ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。クミルアミ
ン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を
添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。ＣＨ
２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミ
リモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、
ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させ
た。残渣をＣＨ ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブ
ラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ
２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジ
シクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶
液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを
得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを
含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生
成物０.９ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １/１、つ
いでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化させて標題化合物０.４５
ｇを得た。 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏとして 融点＝166-168℃ 分子量＝381.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm
-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1
H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7.42(m,7H);7.37(dd,2H);7.2
4(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H) ＭＳ(EI；熱源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119
【０１１５】実施例１０７ (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４
-カルボン酸０.８０ｇ(３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１２ｍｌに溶解した。(Ｓ)-
(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモ
ル)およびＮ-ヒドロキシべンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)
０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、その反応混合物
を-１０℃にて冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解し
たＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その溶
液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持し
た。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液
を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ ２Ｃｌ２に溶
解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾
固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一
晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈
殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固
させ、粗製生成物１.１５ｇを得、これを２３０-４００
メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
に付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/Ｅt
ＯＡc６/２で溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これ
を数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ２Ｏから再結晶化
させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏとして 融点＝189-192℃ 分子量＝380.49 [α]Ｄ ２０＝-3.8(c＝0.5,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);
7.93(d,1H);7.78(s,1H);7.20-7.70(m,10H);5.00(dt,1
H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218
【０１１６】実施例１０８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-
メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合液１５
０ｍｌ中の粗製塩化３-メチル-２-フェニルキノリン-４
-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１-フェ
ニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２
０ミリモル)およびＴＥＡ１０.３３ｍｌ(７４.１４ミリ
モル)から出発して、実施例１記載と同様に調製した。
沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発
乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２０％クエン酸およびブラ
インで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空下にて蒸発乾固させて油性物１３.２３ｇを得、これ
をｉ-ＰｒＯＨ６ｍｌを含有するｉ-ＰｒＯ２(１００ｍ
ｌ)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかっ
た固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ 融点＝163-165℃ 分子量＝396.49 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm-1
【０１１７】実施例１０９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチ
ル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２３０ｍｌ中の塩化オキサリル３.２
５ｇ(２５.６０ミリモル)、ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６
６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)
ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボ
キシアミド(実施例１０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８
ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍｌ(１１２.７６ミリ
モル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製し
た。その反応物をＨ２Ｏ４０ｍｌでクエンチし、その有
機層を分離し、２０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ ４で
乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.
４ｇを油性物として得る。この残渣油性物を２３０-４
００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢
酸エチル７０：３０の混合液で溶出して精製生成物７.
７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々１：３の混合
液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として 融点＝156-158℃ 分子量＝394.48 Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1
527;1460cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);
7.73(dd,1H);7.62-7.35(m,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,
3H);2.18(s,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;
218;217
【０１１８】実施例１１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン
酸４.１２ｇ(１６.５２ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４
０ｍｌおよびＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。１-(４-ピリ
ジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモ
ル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)
２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反応混合
物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２６ｍｌに溶解
したＤＣＣ３.４１ｇ(１６.５２ミリモル)を滴下し、そ
の溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温にて３６時
間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２１００ｍｌに溶解し、Ｈ ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、
５％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解し、一晩放置し
た。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、そ
れを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生
成物３.５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化
させて標題化合物０.９１ｇを得た。 Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏとして 融点＝218-219℃ 分子量＝367.45 Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);
8.33(dd,2H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82
(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H);1.8
5(dq,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204
【０１１９】実施例１１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェ
ニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミ
ン塩酸塩１.４０ｇ(８.００ミリモル)およびＴＥＡ２.
４５ｍｌ(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ ２５０
ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。２-フェニ
ルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)お
よびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３
０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２
３０ｍｌに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモ
ル)を滴下し、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。
１０％ＨＣｌ５０ｍｌを添加し、その溶液をさらに２時
間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ２ＣＯ ３で洗浄
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下
にて蒸発乾固させた。粗製生成物を２３０-４００メッ
シュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０:１５:０.
５の混合液で溶出して黄色油性物２.０ｇを得、これを
トルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋な標
題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。 Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして 融点＝134-137℃ 分子量＝372.49 Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2
H);8.15(d,1H);8.13(d,1H);8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);
7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1
H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204
【０１２０】実施例１１２ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノ
メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸
塩 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０
ｇ(２１.２７ミリモル)をジクロロエタン１００ｍｌに
溶解した。Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５
０ミリモル)および過酸化ジベンゾイル０.５２ｇ(２.０
０ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ
２ＮＨ／ＥｔＯＨ １００ｍｌに懸濁し、室温にて一晩
撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％
Ｋ２ＣＯ３５０ｍｌに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾
固させた。水５０ｍｌを添加し、その残渣および溶液を
３７％ＨＣｌで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製残渣およびＴＥＡ１０.８ｍｌ(７７.２０ミリ
モル)をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌおよび
ＣＨ３ＣＮ１００ｍｌに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチル
ベンジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.
７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモ
ル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下に
て蒸発乾固させた。その茶色油性物残渣をＣＨ２Ｃｌ２
１００ｍｌに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液を４０％
クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し
た水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機溶液をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色油性物１
０ｇを得た。粗製生成物を２３０-４００メッシュシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｉ-
Ｐｒ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１の混合液で溶出して白
色固形物２.５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩
放置した。ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノール
を含有するＨＣｌで処理し、真空下にて蒸発乾固させ
た。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から
再結晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物
として得た。 Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ.ＨＣｌとして 融点＝１６４-１６７℃ 分子量＝460.02 [α]Ｄ ２０＝＋25.3(c＝1,MeOH) Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm-1 300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６,353K):δ9.70(s br,1H)；8.
10(d,1H)；7.85(dd,1H);7.80(s br,1H);7.70-7.10(m,12
H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s,6
H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H) ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):423(M+.),380,288
【０１２１】実施例１１３ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌに入れて
溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-
フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ミ
リモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ
(４.０９ミリモル)およびＴＥＡ１.７１ｍｌ(１２.２７
ミリモル)から出発して実施例１記載と同様にして調製
した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。真
空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ
２(３０ｍｌ)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエ
ン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa２
ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物
１.８７ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサ
ン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物
０.３５０ｇを得た。 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として 分子量＝410.51 Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm-1
【０１２２】実施例１１４ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２
-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニル
キノリン-４-カルボン酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を
乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１０ｍｌに溶解し
た。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.
８３ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、その
反応混合物を-１０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ
に溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下
し、その溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて
４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて
蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ
２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；
その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置し
た。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、こ
れを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生
成物０.８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ
２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ４ＯＨ、各々９０：１０：
０.５で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得
た。 Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏとして 分子量＝395.50 Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm-1
【０１２３】実施例１１５ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-
２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニ
ルキノリン-４-カルボン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)
を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解
した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ
(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、
その反応混合物を-１０℃にて冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２
５ｍｌに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴
下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃
にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下
にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解
し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固
させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩
放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿
し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固さ
せて粗製生成物２.４５ｇを得、これを２３０-４００メ
ッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯ
Ａc７：２で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物とし
て得た。 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として 分子量＝410.52 Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm-1
【０１２４】
【表３４】
【０１２５】
【表３５】
【０１２６】
【発明の効果】本発明の新規な非ペプチドＮＫ３アンタ
ゴニストは、従来のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニ
ストに比べて、代謝的な観点から極めて安定であり、ア
トピー性皮膚炎などの皮膚疾患および痒疹の治療に用い
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 13/02 13/02 13/12 13/12 17/06 17/06 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 カルロ・ファリナ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャル ディナ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 マリオ・グルグニ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 ルカ・フランチェスコ・ラベリア イタリア、ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA27 NA14 ZA061 ZA081 ZA121 ZA161 ZA181 ZA331 ZA341 ZA591 ZA621 ZA661 ZA811 ZA891 ZB111 ZB131 ZC411 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC27 BC29 GA02 GA03 GA07 GA08 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZC41

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＮＫ３受容体アンタゴニストおよび医薬
    上許容される担体を含む、痙攣性疾患（例えば、癲
    癇）、腎不全、尿失禁、眼球炎症、炎症性痛、食事失調
    症（食物取り込み阻害）、アレルギー性鼻炎、神経性疾
    患（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン
    舞踏病および鬱病の治療に用いるための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 尿失禁の治療に用いるための請求項１記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ＮＫ３アンタゴニストが、式(Ｉ)： 【化１】 [式中：Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェ
    ニル、ナフチルもしくはＣ５− ７シクロアルカジエニル
    基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特
    性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから
    選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に
    含む単または縮合複素環基；Ｒは、直鎖または分岐鎖の
    Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４ −７
    シクロアルキルアルキル、所望により置換されていても
    よいフェニルまたはフェニルＣ１−６アルキル、所望に
    より置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される
    ４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒド
    ロキシＣ１− ６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ
    １−６アルキルアミノアルキル、ジＣ １−６アルキルア
    ミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ
    １−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニ
    ル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ
    １−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノ
    カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ
    １−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６ア
    ルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合には、基-(ＣＨ
    ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；Ｒ１およびＲ
    ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素
    またはＣ １−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、または
    一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎは３、４また
    は５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１はＲと一緒にな
    って基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、３、４または５)
    を形成し；Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていて
    もよく、独立して、水素、Ｃ１− ６の直鎖または分岐鎖
    のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６
    アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
    カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ
    １−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ア
    シルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ
    １−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-ＮＴ２(ここに
    ｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ１−６アルキ
    ル、あるいは隣接する窒素と一緒になって形成される
    基： 【化２】 ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素、
    ｕは０、１または２である）；-Ｏ(ＣＨ２)ｓ-ＯＷ
    ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ
    １−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、アシル
    アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミ
    ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノであ
    る）であり；４個までのＲ３置換基がキノリン核中に存
    在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリールのように
    環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(ここに、ｔは
    １、２または３)であり；Ｒ５は、分岐鎖または直鎖の
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ４−７
    シクロアルキルアルキル、所望により置換されていても
    よいアリール、または所望により置換されていてもよ
    い、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、
    Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中
    または各環中に含む単または縮合複素環基；Ｘは、Ｏ、
    ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]で示される化合物である、請求項１
    記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ＮＫ３アンタゴニストが、ＡｒがＣ
    １−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい
    フェニル、チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニ
    ル基である化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2227769T3 (es) * 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
IL124522A0 (en) * 1995-11-24 1998-12-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524137D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524104D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
WO1998041506A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
HUP0002300A3 (en) * 1997-05-23 2002-01-28 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
IL143137A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
JP2002535274A (ja) * 1999-01-25 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アンドロゲン剤および疾病の治療方法
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
JP2002540203A (ja) 1999-03-29 2002-11-26 ニューロゲン コーポレイション Ｎｋ−３および／またはｇａｂａ（ａ）受容体リガンドとしての４−置換キノリン誘導体
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
DE60209362T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituierte chinolin-4-carbonsäureamidderivate als nk-3- und nk-2-rezeptorantagonisten
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
CA2493854A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4901480B2 (ja) 2003-12-22 2012-03-21 グラクソ グループ リミテッド 神経疾患治療用の、ｎｏｇｏ−ａを中和する免疫グロブリン
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US20070244152A1 (en) * 2004-03-25 2007-10-18 Lowy Martin T Use of an Nk3 Antagonist for the Treatment of Bipolar Disorders
BRPI0508111A (pt) * 2004-03-30 2007-07-17 Smithkline Beecham Corp composições farmacêuticas secas por aspersão
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080200500A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-21 Astrazeneca Ab Quinoline Derivatives as Nk3 Antagonists
CA2613001A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as nk3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
JP2009504640A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体の調節剤としてのアミドアルキルピリジルキノリン
EP1915363A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
CN101268052A (zh) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
HUE049976T2 (hu) * 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
WO2007086799A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Amide substituted quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
JP2010536872A (ja) * 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
MX2010013868A (es) * 2008-06-23 2011-02-24 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2010045948A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2804859B1 (en) 2012-01-17 2019-06-12 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
CA2909752A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
JP2018512404A (ja) 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
ES2753539T3 (es) * 2015-05-18 2020-04-13 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del receptor NK-1/NK-3 para el tratamiento de los sofocos
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CA3059273A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
EP3881843A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-03 Kyushu University, National University Corporation PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AND MEDICAL COMPOSITION FOR IL-31 MEDIATED DISEASE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69126058T2 (de) * 1990-03-26 1997-09-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd Lichtempfindliches Material für Elektrophotographie
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
ES2227769T3 (es) 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

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