ES2334319B1 - Antagonistas o agonistas inversos de cb1 como agentes terapeuticos para el tratamiento de la inflamacion en el que participa la expresion genica. - Google Patents
Antagonistas o agonistas inversos de cb1 como agentes terapeuticos para el tratamiento de la inflamacion en el que participa la expresion genica. Download PDFInfo
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Abstract
Antagonistas o agonistas inversos de CB1 como
agentes terapéuticos para el tratamiento de la inflamación en el
que participa la expresión génica.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina sustituidos, procedimientos para su preparación,
medicamentos que comprenden estos compuestos, así como su uso para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres
humanos y animales.
Description
Antagonistas o agonistas inversos de CB1 como
agentes terapéuticos para el tratamiento de la inflamación en el
que participa la expresión génica.
La presente invención se refiere a antagonistas
o agonistas inversos de CB1 como agentes terapéuticos para el
tratamiento de la inflamación en el que participa la expresión
génica.
La inflamación es un problema de salud grave y,
especialmente en las cardiopatías inflamatorias, puede convertirse
en muy peligroso. Por tanto, hay una necesidad constante de
tratamiento de estos estados patológicos.
Por tanto, fue un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos novedosos para su uso como
principios activos en medicamentos para el tratamiento de la
inflamación.
De este modo, un aspecto de la presente
invención es el uso de un antagonista o agonista inverso de CB1 para
la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de una inflamación en la que participa la expresión de
genes implicados en la inflamación y/o en la respuesta inmunitaria.
Posibles candidatos para los genes expresados incluyen citoquinas
(IL-2, IL-6 y TNF\alpha),
COX-2 e iNOS.
Otro aspecto estrechamente relacionado de la
presente invención es también el uso de antagonistas o agonistas
inversos de CB1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de una inflamación basada en un
efecto inmunológico.
Se encontró de manera sorprendente que los
agonistas inversos y antagonistas de los receptores de cannabinoides
pueden inhibir la transcripción de genes implicados en el proceso
inflamatorio y en la respuesta inmunitaria y actuar así como
agentes antiinflamatorios.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención
es también el uso de antagonistas o agonistas inversos de CB1 para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de trastornos inmunológicos en los que participan la
expresión de genes implicados en la inflamación y/o en la respuesta
inmunitaria.
Como una consecuencia adicional de lo mismo,
además otro aspecto de la invención es también el uso de un
antagonista o agonista inverso de CB1 para la producción de un
medicamento, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de cardiopatías inflamatorias,
especialmente aquellas en las que participan la expresión de genes
implicados en la inflamación y/o en la respuesta inmunitaria.
Ejemplos de cardiopatías inflamatorias son la angina de pecho y la
arteriosclerosis, mientras que para la última, la invención se
refiere preferiblemente a la profilaxis de la arteriosclerosis.
Otro aspecto preferido de la invención es
también un método de tratamiento que engloba todos los usos
anteriormente mencionados, en los que el antagonista o agonista
inverso de CB1 se aplica a una persona que lo necesita, para tratar
(usando sus aspectos inmunomoduladores o antiinflamatorios) la
inflamación o los trastornos inmunológicos.
En una realización, se excluye el uso del
agonista o agonista inverso de los receptores de cannabinoides,
especialmente según la fórmula general I, en la producción de un
medicamento para el tratamiento de las placas escleróticas.
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta9-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que
se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
El término "antagonistas o agonistas inversos
de CB1" en el sentido de esta invención se define como un
compuesto que se une al receptor CB1 y que tiene la funcionalidad
de un antagonista o agonista inverso. Un agonista inverso de CB1
bloquea la acción de un agonista y además atenúa la actividad
constitutiva del receptor. Un antagonista de CB1 bloquea la acción
del agonista pero es ineficaz sobre la actividad constitutiva del
receptor. Para una visión general de la distinción véase, por
ejemplo, R Pertwee, Esteve Foundation Symposia Vol. 10, 75 (2003).
Los ligandos de los receptores de cannabinoides pueden
caracterizarse funcionalmente, por ejemplo, según:
- (1)
- su efecto sobre la actividad de la adenilil-ciclasa; y/o
- (2)
- su efecto sobre la unión a [^{35}S]-g-GTP.
\vskip1.000000\baselineskip
Un agonista inverso estimulará (1) la actividad
de la adenilil-ciclasa y 2) inhibirá la unión a
[^{35}S]-g-GTP.
Un antagonista (1) bloqueará la inhibición de la
actividad adenilil-ciclasa mediante agonistas de CB1
y (2) bloqueará la estimulación de la unión a
[^{35}S]-g-GTP por un agonista de
CB1.
Para más detalles y una descripción de las
pruebas para distinguir los compuestos, se hace referencia al
documento WO2004/078261 A1, páginas 20 a 28 incluido en el presente
documento completamente como referencia, especialmente con respecto
a los valores CE50 y CI50 y los valores Kb, los criterios y las
pruebas.
En una realización, el antagonista de CB1 no
tiene efecto sobre la producción de AMPc, pero bloquea la inhibición
de la producción de AMP cíclico por un agonista de los receptores
de cannabinoides con un valor Kb de 10 \muM o menos (por ejemplo,
1 \muM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM).
En una realización, el antagonista de CB1 no
tiene efecto sobre la unión a
[^{35}S]-g-GTP, pero bloquea la
estimulación de la unión a
[^{35}S]-g-GTP por un agonista de
los receptores de cannabinoides con un valor Kb 10 \muM o menos
(por ejemplo, 1 \muM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 10 nM,
5 nM).
En una realización se aplican las dos
situaciones anteriores.
En una realización, el agonista inverso de CB1
estimula la producción de AMPc con un valor de EC50 de 10 mM o
menos (por ejemplo, 1 \muM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM,
10 nM, 5 nM).
En una realización, el agonista inverso de CB1
inhibe la unión a [^{35}S]-g-GTP,
con un valor de IC50 de 10 \muM o menos (por ejemplo, 1 \muM,
500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM 10 nM, 5 nM).
En una realización, se aplican las dos
situaciones anteriores.
Además, se hace referencia a los siguientes
artículos sobre antagonistas de CB1 incluidos completamente en la
descripción como referencia, pero también añadido como Anexos en las
páginas: 72 a 80 y 81 a 94 respectivamente de esta solicitud.
Anexo
1
Lange y Kruse, "Recent advances
in CB1 cannabinoid receptor antagonists", Current Opinion in
Drug Discovery & Development, 2004, 7(4):
498-506
\vskip1.000000\baselineskip
Anexo
2
Smith y Fathi, "Recent advances
in the research and development of CB1 antagonists",
IDrugs 2005 8(1):53-66
En otra realización preferida de la invención,
el antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la
invención se selecciona de un compuesto de fórmula general I
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o
un resto -NR^{7}R^{8},
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada más adelante,
sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos
correspondientes de los mismos, tienen un alta afinidad por los
receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB1, y
que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas y agonistas
inversos de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la
profilaxis y/o tratamiento de la inflamación en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores. Especialmente, también se ha observado que
son activos en formas de inflamación que implica la expresión de
genes que participan en la inflamación y/o en la respuesta
inmunitaria. También se ha observado en una situación inflamatoria
que inhiben la secreción de citoquinas, tales como TNF\alpha e
IL-2.
Además, estos compuestos de pirazolina muestran
una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para
estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del
intervalo QT.
En resumen, los compuestos de pirazolina
utilizados según la presente invención se distinguen por un amplio
espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo
muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos
que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren
con el bienestar del paciente.
De manera particularmente preferida, se aplican
las siguientes condiciones (exclusiones) para los compuestos de
pirazolina de fórmula general I facilitada anteriormente:
que R^{4} y R^{5} no representen ambos un
átomo de hidrógeno, y
que si uno de los residuos R^{4} y R^{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que está
opcionalmente al menos monosustituido con un grupo alcoxi, un grupo
alcoxialcoxi, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, el otro de
estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo
2-piridilo, que está opcionalmente monosustituido
en la posición 5, un grupo 5-piridilo, que está
opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo
5-pirimidilo, que está opcionalmente monosustituido
en la posición 2, un grupo 3-piridazilo, que está
opcionalmente monosustituido en la posición 6, un grupo
5-piracinilo, que está opcionalmente monosustituido
en la posición 2, un grupo 2-tienilo, que está
opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo
2-tienilo, que está opcionalmente al menos
monosustituido en la posición 4, un grupo bencilo, que está
opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo
fenetilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4
del anillo, un grupo fenilo opcionalmente mono, di o trisustituido,
un grupo fenilo disustituido, en los que los dos sustituyentes
forman juntos una cadena -OCH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}O- o
-CH_{2}CH_{2}O-, que está opcionalmente sustituida con uno o
más átomos de halógeno o uno o dos grupos metilo, un resto
-NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar
monosustituido en la posición 4, y
que si uno de los residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo alquinilo, el otro de estos residuos R^{4} y
R^{5} no representa un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido en la posición 4, y
que si uno de los residuos R^{4} y R^{5}
representa un átomo de hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, el
otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo
tiazol no sustituido o sustituido o un grupo [1,3,4]tiadiazol
no sustituido o sustituido.
Un sistema cíclico mono o policíclico según la
presente invención significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono
o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el
sistema cíclico es policíclico, cada uno de los diferentes anillos
puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir, puede ser
saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los
anillos del sistema cíclico mono o policíclico puede contener uno o
más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s) como
miembro(s) de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes
y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en
N, O, S y P, más preferiblemente seleccionarse del grupo que
consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema cíclico
policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los
anillos del sistema cíclico mono o policíclico son preferiblemente
de 5 ó 6 miembros.
"Inflamación que implica la expresión de genes
que participan en la inflamación y/o en la respuesta inmunitaria"
según la presente invención se define como un proceso inflamatorio
en el que la actividad transcripcional con respecto a uno o más
genes se modifica en el proceso de inflamación. Esto incluye
especialmente la activación de la actividad de transcripción a
través de la mediación de biomoléculas, tales como NFAT o
NF-\kappaB. Entre los posibles candidatos para
los genes expresados se incluyen citoquinas (IL-2,
IL-6 y TNF-\alpha),
COX-2 e INOS.
El término "condensado" según la presente
invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a
otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos
"anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos
en la técnica para designar esta clase de unión.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido
por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, a menos que
se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi C_{1-6}
ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6}
ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} ramificado o no ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse
del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros
de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático
puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros
de anillo.
Grupos cicloalifáticos saturados o insaturados,
opcionalmente al menos monosustituidos, que contienen opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
homo-piperazinilo y morfolinilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} comprende un sistema cíclico mono o
policíclico, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno
de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi
C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo
C_{1-6} ramificado o no ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o no
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del
grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{8} representa o comprende un grupo
arilo, incluyendo un grupo fenilo, que está sustituido por uno o
más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un
grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi,
un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un
grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un resto
-CO-NR^{A}R^{B}, un resto
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un -SH, un
grupo -S-alquilo C_{1-6}, un
grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un
grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6},
un grupo -(alquilen
C_{1-6})-S-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquilen
C_{1-6})-SO-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquilen
C_{1-6})-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, un resto -NH_{2}, un resto NHR' o un
resto NR'R'', en los que R' y R'' representan independientemente un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más
grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen
C_{1-6})-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquilen
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquilen
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que
hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o
bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que
pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-alquilo C_{1-6}, a
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CS-NH-alquilo
C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
un grupo (alquilen
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2}
y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional
seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre
como miembro del anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos
o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo.
Los grupos arilo preferidos, que pueden estar
opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
heteroarilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno
de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br,
I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un
grupo trifluorometoxi, un grupo -CO-alquilo
C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un
grupo -CO-O-alquilo
C_{1-6}, un resto
-CO-NR^{A}R^{B}, un resto
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
-S-alquilo C_{1-6}, un grupo
-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo
-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un
grupo -(alquilen
C_{1-6})-S-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquilen
C_{1-6})-SO-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquilen
C_{1-6})-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo
y un grupo -(alquilen
C_{1-6})-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquilen
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquilen
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que
hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o
bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que
pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-O- alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo
-CS-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo
oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o
más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} y a -CO-NH_{2} y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos
o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo.
Los heteroátomos, que están presentes como
miembros de anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que
se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente un
radical heteroarilo puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S
como miembros de anillo.
Los grupos heteroarilo adecuados, que pueden
estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en tienilo, furilo,
pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzo[1,2,5]-tiodiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo, y
pirazolilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste
en tienilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo,
benzo[b]tiofenilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo y
pirazolilo.
Si uno o más de los residuos
R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado tal como un
grupo alquilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxi
C_{1-4} ramificado o no ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o no
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del
grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3}
y un grupo fenilo.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos
por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo,
propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
Si cualquiera de los residuos
R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo
alquileno lineal o ramificado, dicho grupo alquileno puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metileno
-(CH_{2})-, etileno -(CH_{2}-CH_{2})-,
n-propileno
-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})- o
iso-propileno
-(-C(CH_{3})_{2})-.
En otra realización preferida de la invención,
el antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la
invención se selecciona de un compuesto de fórmula general I
facilitada anteriormente, en la que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{6}, o
un resto -NR^{7}R^{8},
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos,
en los que se aplican preferiblemente las
siguientes condiciones (exclusiones):
que R^{4} y R^{5} no representen ambos un
átomo de hidrógeno, y que si uno de los residuos R^{4} y R^{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, el
otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo
piridilo sustituido o no sustituido, un grupo pirimidilo sustituido
o no sustituido, un grupo piridazilo sustituido o no sustituido, un
grupo pirazinilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo
sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no
sustituido, un grupo fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo
fenilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no
sustituido, que está condensado (unido) a al menos un anillo o
sistema cíclico, opcionalmente sustituido, un resto
-NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar
al menos monosustituido, un grupo tiazol no sustituido o
sustituido, o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o
sustituido.
También se prefiere el uso de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{1} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido con un átomo de cloro en la posición 4, y
R^{2}-R^{8} tienen el significado facilitado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
También se prefiere el uso de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{2} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
disustituido con dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4, y
R^{1} y R^{3}-R^{8} tienen el significado
facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
También se da preferencia al uso de compuestos
de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{3} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo,
que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3}
representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo
piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar
sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} y R^{1}, R^{2} y
R^{4}-R^{8} tienen el significado facilitado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
Además, se prefiere el uso de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o
unirse a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},
preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de
los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y
el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo
pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo terc-butilo,
y R^{1}-R^{3} y R^{6}-R^{8}
tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se prefiere el uso de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{6} representa un grupo alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, y R^{1}-R^{5},
R^{7} y R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
Además se prefiere el uso de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente representan
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}, y R^{1}-R^{6} tienen
el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefiere particularmente el uso de compuestos
de fórmula general I facilitada a continuación,
en los
que
R^{1} representa un anillo de fenilo, que está
monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo de fenilo, que está
disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
cloro, en sus posiciones 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto
-NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa a grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un
grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, un
grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos
pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, o un resto
-SO_{2}-R^{6}, y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
Se prefiere de manera más particular el uso de
compuestos de pirazolina sustituidos seleccionados del grupo que
consiste en:
- \quad
- N-Piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-Metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
- \quad
- N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsufonamida,
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, o una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, según el cual al menos un compuesto de benzaldehído
de fórmula general II
en la que R^{1} tiene el
significado anteriormente facilitado, se hace reaccionar con un
compuesto de piruvato de fórmula general
(III)
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un
grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión
monovalente, más preferiblemente un catión de un metal alcalino,
incluso más preferiblemente un catión sodio, para dar un compuesto
de fórmula general
(IV)
en la que R^{1} tiene el
significado anteriormente facilitado, que se aísla opcionalmente y/o
se purifica opcionalmente, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general
(V)
o una sal correspondiente, en la
que R^{2} tiene el significado facilitado anteriormente, bajo una
atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general
(VI)
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado anteriormente facilitado, que se aísla opcionalmente
y/o se purifica opcionalmente y se transfiere opcionalmente bajo
una atmósfera inerte para dar un compuesto de fórmula general
(VII)
en la que los sustituyentes R^{1}
y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente y A
representa un grupo saliente, mediante la reacción con un agente
activante, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente
dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VI) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la
que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-, en el que R^{4}
y R^{5} tienen el significado facilitado anteriormente, para dar
un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en el
que R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
y/o al menos un compuesto de fórmula general
(VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
R^{3}H, en el que R^{3} tiene el significado anteriormente
facilitado para dar un compuesto de fórmula general (I) facilitada
anteriormente que se aísla opcionalmente y/o se purifica
opcionalmente.
El procedimiento de la invención también se
ilustra en el esquema I facilitado a continuación:
\newpage
Esquema
I
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula general II con un compuesto de piruvato de fórmula general
III se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una
base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal
alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un
metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, tal como se
describe, por ejemplo, en Synthetic Communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en un
medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico
C_{1-4} o mezclas de éstos. También pueden
utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También de manera preferida, la reacción del
compuesto de benzaldehído de fórmula general II con un compuesto de
piruvato de fórmula general III se lleva a cabo en condiciones
catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo los
compuestos mencionados anteriormente en diclorometano en presencia
de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se describe, por
ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La
descripción respectiva se incorpora como referencia al presente
documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula general
(IV) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula
general (V) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción
adecuado tal como alcoholes C_{1-4} o éteres
tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de
estos compuestos mencionados anteriormente. Preferiblemente
también, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un
ácido, en el que el ácido puede ser orgánico tal como ácido acético
y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción
también puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como
piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio o etóxido de sodio o también se pueden utilizar
una mezcla de al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
general (VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante
la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica.
Preferiblemente los compuestos de fórmula general (VI) se
transfieren a un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un
anhídrido mixto, un éster alquílico C_{1-4} o un
éster activado tal como un éster p-nitrofenílico.
Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen
la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP).
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante
la reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VI) con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de
cloración se utiliza también como el disolvente. También puede
utilizarse preferiblemente un disolvente adicional. Disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden
utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o
más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción
preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente y los tiempos de reacción varían desde varios minutos
hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, mediante reacción del ácido de fórmula
general (VI) correspondiente con cloroformiato de etilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción entre un compuesto de fórmula
general (VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar
compuestos de fórmula general I, en el que R^{3} representa un
resto -NR^{4}R^{5}, se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base tal como trietilamina en un medio de reacción
tal como cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente
en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio
de reacción. El tiempo de reacción puede variar en un amplio
intervalo, por ejemplo, desde varias horas hasta varios días.
La reacción de un compuesto de fórmula general
(VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar
compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un
grupo cicloalifático saturado o insaturado, que contiene al menos
un heteroátomo como miembro del anillo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede
estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido puede llevarse a cabo según
métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo de Pascual, A., J. Prakt Chem., 1999,
341(7), 695-700; Lin, S. et al.,
Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277; Rao, P.
et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22),
7323-7344, Pearson D.E y Buehler, C.A., Synthesis,
1972, 533-542 y las referencias citadas en ellos.
Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al
presente documento y forman parte de la presente descripción.
Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo
en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona preferiblemente
del grupo que consiste en FeCl_{3}, ZnCl_{2} y AlCl_{3}, en
un medio de reacción adecuado tal como tolueno, benceno,
tetrahidrofurano o medios de reacción similares. La temperatura está
preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción, más preferiblemente desde 15 hasta
25ºC. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo,
por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
Las reacciones mencionadas anteriormente que
suponen la síntesis de un anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción
de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo
preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una
atmósfera de nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema
cíclico.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Si los propios compuestos de pirazolina
sustituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una
mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o
diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos
habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos
quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través
de la síntesis estereoselectiva.
En un aspecto adicional la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) y
estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tiene al menos un grupo básico se hace
reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los
medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
Todavía en un aspecto adicional la presente
invención también proporciona un procedimiento para la preparación
de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general
(I) o estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un
compuesto de fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido
se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente
en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas
son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
También pueden obtenerse los solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina
sustituidos de fórmula general (I), de los correspondientes
estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las
correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos
habituales conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden anillos,
saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de
nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica entienden que el
término compuestos de pirazolina sustituidos tal como se usa en el
presente documento debe entenderse como que engloba derivados tales
como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos también. El
término "derivados" tal como se usa en esta solicitud se define
en el presente documento con el significado de un compuesto químico
que se ha sometido a una derivación química partiendo de un
compuesto activo para cambiar (mejorar para uso farmacéutico)
cualquiera de sus propiedades físico-químicas,
especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y
éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un
profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los
expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of
Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La
descripción respectiva se incorpora como referencia al presente
documento y forma parte de la descripción.
A menos que se establezca lo contrario, los
compuestos de la invención también pretenden incluir los compuestos
que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo se encuentran dentro del
alcance de esta invención los compuestos que tienen las presentes
estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un
deuterio o un tritio o la sustitución de un carbono por un carbono
enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en
^{15}N.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) de la
invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o
solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede
llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o recristalización.
Los compuestos de pirazolina sustituidos de
fórmula general (I) facilitada a continuación, sus estereoisómeros,
N-óxidos correspondientes, sales correspondientes de los mismos y
solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y por
tanto adecuados como principios activos farmacéuticos para la
preparación de medicamentos.
En otra realización preferida de la invención,
el antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la
invención se selecciona de un compuesto de fórmula general II,
en la
que
- X
- es un enlace directo o un grupo (-CH_{2})_{m}-N(R^{23}) en el que R^{23} es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3}) y m es 0 ó 1; y
- R^{21}
- es
- \quad
- un grupo -NR^{24}R^{25} en el que R^{24} y R^{25} son independientemente un alquilo (C_{1}-C_{6}); un radical carbocíclico (C_{3}-C_{15}) no aromático opcionalmente sustituido; un grupo aminoalquilo (C_{1}-C_{4}) en el que el grupo amino está opcionalmente disustituido por un alquilo (C_{1}-C_{3}); un cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{3}) en el que el cicloalquilo es C_{3}-C_{12}; un fenilo que está no sustituido o monosustituido o polisustituido por un halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5}) o por un alcoxi (C_{1}-C_{5}); un fenilalquilo (C_{1}-C_{3}); un difenilalquilo (C_{1}-C_{3}); un naftilo; un antracenilo; un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado que está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{3}), por un hidroxilo o por un grupo bencilo; un 1-adamantilmetilo; un heterociclo aromático no sustituido, mono o polisustituido por un halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{5}), un alcoxi (C_{1}-C_{5}); un alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido por un heterociclo aromático no sustituido o mono o polisustituido por un halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{5}), un alcoxi (C_{1}-C_{5}), o si no R^{24} es hidrógeno y R^{25} es tal como se definió anteriormente, o si no R^{24} y R^{25} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical heterocíclico con 5 a 8 miembros saturado, siendo dicho radical heterocíclico distinto de morfolina cuando R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y R^{45} son todos hidrógeno;
- \quad
- un grupo R^{25} tal como se definió anteriormente, cuando X es -(CH_{2})_{m}N(R^{23})-; o
- \quad
- un grupo R^{26}, cuando X es un enlace directo, siendo R^{26} un alquilo (C_{1}-C_{3}); un cicloalquilo (C_{3}-C_{12}) que está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}); un fenilalquilo (C_{1}-C_{3}) que está no sustituido o sustituido por un halógeno o por un alquilo (C_{1}-C_{5}); un cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{3}) en el que el cicloalquilo es C_{3}-C_{12} y está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}); o un 2-norbornilmetilo;
R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son idénticos o diferentes y son independientemente
hidrógeno, un átomo de cloro, yodo o bromo, un alquilo
(C_{1}-C_{3}), un alcoxi
(C_{1}-C_{3}), un trifluorometilo, o un grupo
nitro y R^{33} es opcionalmente un grupo
fenilo,
- R^{22}
- es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3});
una de sus sales.
Un compuesto conocido que presenta esta fórmula
general II es rimonabant (SR 141716), conocido a partir de muchas
patentes y solicitudes (por ejemplo, EP576357 B1, EP 656354 B1 y US
5.624.941), incluido en el presente documento como referencia.
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona de un compuesto de fórmula general II
en la
que
- X
- es un enlace directo o un grupo (-CH_{2})_{m}-N(R^{23}) en el que R^{23} es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3}) y m es 0 ó 1; y
- R^{21}
- se selecciona de
- \quad
- -NR^{24}R^{25} en el que R^{24} es hidrógeno y R^{25} es fenilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), o
- \quad
- siendo Z, N o CH y siendo Y, O, NR^{27} o CHR^{27}, siendo R^{27} hidrógeno o hidroxilo;
R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son idénticos o diferentes y son independientemente
hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo
(C_{1}-C_{8}), un alcoxi
(C_{1}-C_{3}), un trifluorometilo, o un grupo
nitro y R^{33} es opcionalmente un grupo
fenilo,
- \quad
- seleccionándose R^{22} de hidrógeno, CN o un alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona de un compuesto de fórmula general II en la que
R^{31}, R^{32}, R^{34}, R^{35}, R^{42}, R^{44} y
R^{45} son hidrógeno.
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona de un compuesto de fórmula general II en la que
R^{33}, R^{41} y R^{43} se seleccionan de hidrógeno, yodo,
cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}) o alcoxi
(C_{1}-C_{3}).
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona de un compuesto de fórmula general II seleccionado
de:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona de un compuesto, opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente; identificado por la Tabla de referencias (véanse
los Anexos 1 y 2).
\newpage
TABLA DE
REFERENCIAS
La bibliografía (identificada como Anexo 1 y
Anexo 2 a continuación) mencionada en la Tabla de referencias se
incluye en esta descripción como referencia completamente, pero
también se añade como Anexos en las páginas 72 a 80 y 81 a 94
respectivamente de esta solicitud.
Anexo
1
Lange y Kruse, "Recent advances
in CB1 cannabinoid receptor antagonists", Current Opinion in
Drug Discovery & Development, 2004, 7(4):
498-506
\vskip1.000000\baselineskip
Anexo
2
Smith y Fathi, "Recent advances
in the research and development of CB1 antagonists",
IDrugs 2005 8(1):53-66
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención el
antagonista o agonista inverso de CB1 utilizado según la invención
se selecciona del grupo de:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\newpage
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo
lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede,
por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos
convencionales, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables.
Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía
intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas,
suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la
reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su
uso, para la liberación inmediata o sostenida.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación in vitro de la afinidad
de los compuestos de receptores de cannabinoides utilizados según
la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo
tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de
Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
En un proceso inflamatorio participa una
variedad de tipos celulares incluidos aquellos del sistema
inmunitario, incluyendo leucocitos y macrófagos. Esto da como
resultado un programa complejo de expresión génica que acaba en la
proliferación celular y adquisición de funciones efectoras. La
inducción coordinada de genes implicados en el proceso inflamatorio
suele regularse a nivel de la transcripción, siendo dependiente de
la activación de los factores de transcripción como el factor
nuclear de las células T activadas (NF-AT) y el
factor nuclear NF-kB.
Con el fin de determinar los efectos de los
antagonistas o agonistas inversos de CB1 sobre la modulación de la
activación del sistema inmunitario y la inflamación, se han
realizado ensayos de proliferación y transcripción en la línea de
células T de la leucemia humana Jurkat y en la línea celular
monocítica humana, THP-1.
Como consecuencia, los fármacos que pueden
interferir con la activación transcripcional de los genes implicados
en el proceso imflamatorio y en la respuesta inmunitaria podrían
considerarse como potenciales agentes antiinflamatorios y/o
inmunomoduladores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de
etilo (10 g, 86 mmol) en 150 mL de etanol absoluto. La disolución
se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la
temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un
precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a
temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla
de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal
sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por
filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó
con dietil éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,6
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J = 16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron el ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido
acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se
calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo,
mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con
cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno
combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo
pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro de
tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de
tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión
reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826,6.
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
[este compuesto también puede denominarse como
piperidin-1-ilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
o como
1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida]
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmol) y trietilamina
(4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de
reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en etanol.
El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas
madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto
cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una cantidad
total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J = 6,1 y
18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1 y
12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Los compuestos según los siguientes ejemplos
2-6 se han preparado de manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243,
1091, 821.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,1 (dd, J = 6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,3 y 17,9
Hz, 1H), 5,9 (dd, J = 6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5
(m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 150-155ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296,
1246, 1088, 1014, 825.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,7 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H),
3,6 (dd, J = 11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 5,5 y 11,9 Hz, 1H),
7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J = 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de un
aceite.
IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471,
1274, 1092, 820.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J
= 5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 105-110ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446,
1266, 1010, 817.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J = 5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m,
3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J = 6,1 y 11,9 Hz, 1H),
7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340,
1169, 1074, 853.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J = 6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd, J
= 12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo gas nitrógeno como atmósfera inerte se
disolvió
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
(0,15 g, 332 mmol) en 7 mL de diclorometano. La disolución
resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmol) en varias
porciones. Después de agitar durante 15 minutos, un control por
medio de cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material
de partida. Entonces se añadió lentamente una disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separó la fase orgánica, se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La disolución
filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó
por medio de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del
rendimiento teórico) del N-óxido de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
115-120ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474,
1309, 1107.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,55 (m,
2H), 3,3 (dd, J = 6,3 Hz y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 5,8 (dd, J =
6,3 Hz y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 8,5 (s,
1H.)
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la afinidad de los compuestos de
pirazolina sustituidos de la invención por los receptores
CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de
los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la
invención son particularmente adecuados para regular el receptor de
CB_{1}.
\newpage
La determinación de la actividad cannabinoide se
determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los
valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la
invención muestran un efecto antagonista. Especialmente el compuesto
según el ejemplo 1 es un antagonista de CB1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la viabilidad de las células usando la
sal de tetrazolio WST-1 (Roche Molecular
Biochemicals). Se incubaron células Jurkat no estimuladas o LPS (5
\mug/ml) tratadas con células THP-1 durante 24 ó
18 horas, respectivamente, en presencia de dosis crecientes del
compuesto según el ejemplo 1 (1, 10, 100, 1000 y 10000 nM) y se
incubaron con el 10% del reactivo WST-1 durante 1
hora. La cuantificación del colorante formazán producido por las
células metabólicamente activas se midió mediante espectrofotometría
a 450 nm y una longitud de onda de referencia de 630 nm. Los datos
se representan como porcentaje de la viabilidad considerando el
100% el valor de la absorbancia obtenido en ausencia del compuesto
según el ejemplo 1 (tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
También se analizó cómo estos compuestos
afectaban la inducción transcripcional mediada por los factores de
la transcripción, el factor nuclear de las células T activadas
(NFAT) o el factor nuclear (NF)-\kappaB. En estos
experimentos, se transfectaron de manera transitoria células T
Jurkat o células THP-1 mediante el reactivo
Lipofectamine2000 (Invitrogen), con constructos de indicadores
("reporter") de luciferasa cuya expresión está dirigida por
tres copias del elemento de respuesta de NFAT
(NFAT-LUC) de la interleucina-2
(IL-2) o por tres copias de un elemento de
respuesta de NF-\kappaB
(NF-\kappaB-LUC). Las células se
trataron con dosis crecientes del compuesto según el ejemplo 1 en
presencia o ausencia de estimulación con el éster de forbol PMA (15
ng/ml) más el ionóforo de calcio A23187 (1\muM) durante 6 horas en
células Jurkat o con LPS (5 \mug/ml) durante 18 horas en células
THP-1 y se midió la actividad luciferasa en los
lisados celulares. Los resultados obtenidos se representan como
porcentaje de activación, considerando el 100% el valor de la
actividad luciferasa obtenido en células estimuladas en ausencia
del compuesto según el ejemplo 1. También se muestran los valores
aproximados de IC-50 (\muM) para la inhibición de
la activación transcripcional de NFAT y NF-\kappaB
(tabla 2).
Se realizó el mismo experimento con SR141716,
conocido como Rimonabant.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto según el ejemplo 1 se midió la
capacidad para regular la transcripción génica en la activación
inmunitaria a través de la modulación de la actividad
transcripcional de los constructos indicadores de la luciferasa
cuya expresión está dirigida por la región promotora de los genes
implicados en el proceso inflamatorio y la activación inmunitaria,
tal como ciclooxigenasa-2 (COX-LUC),
factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-LUC),
interleucina-2
(IL-2-LUC),
interleucina-6
(IL-6-LUC) y la óxido nítrico
sintasa inducible (iNOS-LUC). Se transfectaron de
manera transitoria células T Jurkat o THP-1 con
estos constructos tal y como se ha descrito anteriormente y se
trataron con diferentes dosis del compuesto según el ejemplo 1 en
presencia o ausencia de estimulación con PMA más Ion (Jurkat) o LPS
de una forma similar al análisis indicador de
NFAT-LUC y NFKB-LUC. Los resultados
se representan como porcentaje de activación, considerando el 100%
el valor de la actividad luciferasa obtenido en las células
estimuladas en ausencia del compuesto según el ejemplo 1. Los
valores aproximados de IC-50 (\muM) obtenidos
para la inhibición de la activación transcripcional se resumen en
las tablas 3 (Jurkat) y 4 (THP-1).
Se realizó el mismo experimento con SR141716,
conocido como Rimonabant.
Se realizó el mismo experimento con SR141716,
conocido como Rimonabant.
Además de los ensayos transcripcionales, también
se determinaron los efectos del compuesto según el ejemplo 1 en la
secreción de TNF\alpha e IL-2 al medio de cultivo.
Se trataron células T Jurkat con diferentes dosis del compuesto
según el ejemplo 1 en presencia o ausencia de estimulación con PMA
más Ion durante 24 horas. Se recogieron los sobrenadantes y se
midieron las citoquinas mediante ELISA específico para cada
citoquina (Bender MedSystems). Los resultados se representan como
porcentaje de la producción de citoquinas, considerando el 100% los
niveles máximos de producción de citoquinas (pg/ml) obtenidos en
células Jurkat estimuladas con PMA+Ion en ausencia del compuesto
según el ejemplo 1. Los valores aproximados de IC-50
(\muM) obtenidos para la inhibición de la producción de
citoquinas se resumen en la tabla 5.
Se realizó el mismo experimento con SR141716,
conocido como Rimonabant.
En resumen, puede decirse que el compuesto según
el ejemplo 1, así como Rimonabant, sí presentan propiedades
antiinflamatorias e inmunomoduladoras, interfiriendo con la
activación transcripcional de genes implicados en la inflamación y
en la respuesta inmunitaria tales como las citoquinas
(IL-2, IL-6 y TNF\alpha),
COX-2 y iNOS.
Claims (19)
1. Uso de un antagonista o agonista inverso de
CB1 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de la inflamación.
2. Uso de un antagonista o agonista inverso de
CB1 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de la inflamación basada en un efecto inmunológico.
3. Uso de un antagonista o agonista inverso de
CB1 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de trastornos inmunológicos.
4. Uso de un antagonista o agonista inverso de
CB1 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de cardiopatías inflamatorias.
5. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la cardiopatía inflamatoria es la angina
de pecho o la aterosclerosis.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en el que el antagonista de CB1 se selecciona de un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
- R^{2}
- representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
- R^{3}
- representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático,
no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o
un resto
-NR^{7}R^{8},
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
7. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque en un compuesto según la fórmula I,
R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido
opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.
8. Uso según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado porque en un compuesto según la fórmula I,
R^{2} representa un grupo fenilo, que está sustituido
opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan
independientemente alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}, más preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo,
que está disustituido con dos átomos de cloro en las
posiciones
2 y 4.
2 y 4.
9. Uso según una o más de las reivindicaciones
6 a 8, caracterizado porque en un compuesto según la fórmula
I, R^{3} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo
de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de
nitrógeno como miembros del anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, más
preferiblemente R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo
piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos
grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}.
10. Uso según una o más de las reivindicaciones
6-9, caracterizado porque en un compuesto
según la fórmula I, R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-; un resto
-SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8},
preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un resto
-SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de
los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y
el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo
pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto
-SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo
terc-butilo.
11. Uso según una o más de las reivindicaciones
6-10, caracterizado porque en un compuesto
según la fórmula I, R^{6} representa un grupo alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo cicloalifático saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo fenilo, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}.
12. Uso según una o más de las reivindicaciones
6-11, caracterizado porque en un compuesto
según la fórmula I, R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{7} y
R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno;
o un radical alquilo C_{1-6}.
13. Uso según una o más de las reivindicaciones
6 a 12, en el que en un compuesto según la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,
- R^{2}
- representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,
- R^{3}
- representa un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un resto -NR^{4}R^{5},
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- R^{5}
- representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
- R^{6}
- representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso según una o más de las reivindicaciones
6 a 13, en el que un compuesto según la fórmula I se selecciona del
grupo que consiste en:
- \quad
- N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
- \quad
- N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsufonamida,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
\newpage
15. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el antagonista o agonista inverso
de CB1 se selecciona de un compuesto de fórmula general II,
en la
que
- X
- es un enlace directo o un grupo (-CH_{2})_{m}-N(R^{23}) en el que R^{23} es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3}) y m es 0 ó 1; y
- R^{21}
- es
- \quad
- un grupo -NR^{24}R^{25} en el que R^{24} y R^{25} son independientemente un alquilo (C_{1}-C_{6}); un radical carbocíclico (C_{3}-C_{15}) no aromático opcionalmente sustituido; un grupo aminoalquilo (C_{1}-C_{4}) en el que el grupo amino está opcionalmente disustituido por un alquilo (C_{1}-C_{3}); un cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{3}) en el que el cicloalquilo es C_{3}-C_{12}; un fenilo que está no sustituido o monosustituido o polisustituido por un halógeno, por un alquilo (C_{1}-C_{5}) o por un alcoxi (C_{1}-C_{5}); un fenilalquilo (C_{1}-C_{3}); un difenilalquilo (C_{1}-C_{3}); un naftilo; un antracenilo; un radical heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado que está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{3}), por un hidroxilo o por un grupo bencilo; un 1-adamantilmetilo; un heterociclo aromático no sustituido, mono o polisustituido por un halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{5}), un alcoxi (C_{1}-C_{5}); un alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido por un heterociclo aromático no sustituido o mono o polisustituido por un halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{5}), un alcoxi (C_{1}-C_{5}), o si no R^{24} es hidrógeno y R^{25} es tal como se definió anteriormente, o si no R^{24} y R^{25} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical heterocíclico saturado con 5 a 8 miembros, siendo dicho radical heterocíclico distinto de morfolina cuando R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y R^{45} son todos hidrógeno;
- \quad
- un grupo R^{25} tal como se definió anteriormente, cuando X es -(CH_{2})_{m}N(R^{23})-; o
- \quad
- un grupo R^{26}, cuando X es un enlace directo, siendo R^{26} un alquilo (C_{1}-C_{3}); un cicloalquilo (C_{3}-C_{12}) que está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}); un fenilalquilo (C_{1}-C_{3}) que está no sustituido o sustituido por un halógeno o por un alquilo (C_{1}-C_{5}); un cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{3}) en el que el cicloalquilo es C_{3}-C_{12} y está no sustituido o sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{5}); o un 2-norbornilmetilo;
R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son idénticos o diferentes y son independientemente
hidrógeno, un átomo de cloro, yodo o bromo, un alquilo
(C_{1}-C_{3}), un alcoxi
(C_{1}-C_{3}), un trifluorometilo, o un grupo
nitro y R^{33} es opcionalmente un grupo
fenilo,
- R^{22}
- es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3});
una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el
que un antagonista o agonista inverso de los cannabinoides se
selecciona de un compuesto de fórmula general II,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- es un enlace directo o un grupo (-CH_{2})_{m}-N(R^{23}) en el que R^{23} es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{3}) y m es 0 ó 1; y
- R^{21}
- se selecciona de
- \quad
- -NR^{24}R^{25} en el que R^{24} es hidrógeno y R^{25} es fenilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), o
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- siendo Z, N o CH y siendo Y, O, NR^{27} o CHR^{27}, siendo R^{27} hidrógeno o hidroxilo;
R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} y R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son idénticos o diferentes y son independientemente
hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo
(C_{1}-C_{8}), un alcoxi
(C_{1}-C_{3}), un trifluorometilo, o un grupo
nitro y R^{33} es opcionalmente un grupo
fenilo,
- \quad
- seleccionándose R^{22} de hidrógeno, CN o un alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 ó 16, en el que el compuesto de fórmula general
II se caracteriza porque R^{31}, R^{32}, R^{34},
R^{35}, R^{42}, R^{44} y R^{45} son hidrógeno.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que
compuesto de fórmula general II se caracteriza porque
R^{33}, R^{41} y R^{43} se seleccionan de hidrógeno, yodo,
cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{8}) o alcoxi
(C_{1}-C_{3}).
19. Uso según las reivindicaciones 15 a 18, en
el que el compuesto de fórmula general II se selecciona de:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
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| CROCI, T. y col. Role of cannabinoid CB1 receptor and tumor necrosis factor-alfa in the gut and systemic anti-inflammatory activity of SR 141716 (Rimonabant) in rodents. British Journal of Pharmacology. 2003, Vol. 140, páginas 115-122. Resumen. * |
| SMITH, R. y col. Recent advances in the research and development of CB1 antagonists. IDrugs. 2005, Vol. 8, N$^{o}$ 1, páginas 53-66. Todo el documento. * |
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