CZ297183B6

CZ297183B6 - Pouzití substituovaných pyrazolylbenzensulfonamidu ve veterinární terapii

Info

Publication number: CZ297183B6
Application number: CZ0089798A
Authority: CZ
Inventors: C. Isakson@Peter; J. Talley@John
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2006-09-13
Also published as: EP0854723B1; CA2233620A1; IL123635A0; AU7376896A; KR100498730B1; PT854723E; PL191934B1; NO981392D0; NZ320919A; AU718300B2; DE69627683D1; WO1997011704A1; BR9610974A; CZ89798A3; US5756529A; DE69627683T2; CA2233620C; PL325952A1; EP0854723A1; CN1202828A

Abstract

Pouzití pyrazolyl-benzensulfonamidových slouceninobecného vzorce II pro výrobu léciva pro lécení zvírat trpících zánetem a poruchami, které se zánetem souvisejí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká oblastí použití substituovaných pyrazolylbenzensulfonamidů při léčbě zánětů a se zánětem spojených poruch u zvířat, například artritidy.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik málo léčiv, která mohou být úspěšně použita ve veterinární medicíně k léčení zánětu [Compendium of Veterinary Products, (K. Bennett 2. ed. 1993)]. Viz také The Měrek Veterinary Manual, 1504-1509 (7. ed. 1991).

Prostaglandiny hrají důležitou roli vzánětlivém procesu a inhibice produkce prostaglandinů, zejména produkce PGG₂, PGH₂ a PGE₂ byla společným cílem výzkumu protizánětlivých léčiv. Avšak, běžná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs), která jsou účinná při potlačování prostaglandiny vyvolané bolesti a proti otékání spojenému se zánětlivým procesem, ovlivňují také jiné prostaglandiny regulované procesy nesouvisející se zánětem. Použití vysokých dávek obvyklých NSAIDs může tedy způsobit řadu vedlejších účinků, včetně život ohrožujících vředů, které omezují jejich terapeutické možnosti [C. MacAllister et al., JAVMA, 202, 71 (1993)]. Alternativou k NSAIDs je použití kortikosteroidů, které mají dokonce drastičtější vedlejší účinky, zejména, je-li třeba aplikovat dlouhodobou terapii. [R. McDonald and V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatozy Agents, in Textbook of Veterinaiy Internal Medicine, 284 (Ettinger and Feldman 4. ed. 1995)].

Carprofen byl popsán pro léčbu osteoartritidy u psů. [P. Vasseur et ak., JAVMA, 206, 807 (1995)]. Piroxicam byl použit při léčbě psů s karcinomy [D. Knapp et al., J. of vet. Int. Med., 8, 273 (1994)].

Jmenované NSAIDs brání produkci prostaglandinů inhibicí enzymů v procesu arachidonová kyselina-prostaglandin u lidí, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX) [S. Rubin and M. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Objev inducibilního enzymu spojeného se zánětem (nazývaného „cyklooxygenáza II (COX II)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II) poskytuje výhodný cíl pro inhibici, která pak účinněji působí proti zánětu a má méně vedlejších účinků, které jsou méně závažné.

Použití pyrazolů při léčbě zánětu bylo již dříve popsáno. V US přihlášce 5 134 142 popisuje Matuso a kol. 1,5-diarylpyrazoly a zejména l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-trifluormethylpyrazol, mající protizánětlivé účinky.

US přihláška 3 940 418 R. Hamiltona popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz[g]indazoIy jako protizánětlivé látky. Dále, R. Hamilton [J. Heterocyklic. Chem., 13, 545 (1976)] popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz-[g]indazoly jako protizánětlivé látky. US přihláška 5 134 155 popisuje kondenzované tricyklické pyrazoly mající nasycený kruh přemostěný pyrazolem a fenylové zbytky jako jsou HMG-CoA reduktázové inhibitory. V Evropě byl publikován EP 477 049, publikováno Mar. 25, 1992, popisující 5-dihydro-l-fenyl-lH-benz[g]indazol-3-yl]amidy jako látky s antipsychotickou aktivitou. V Evropě byl dále publikován EP 347 773, Dec. 27, 1989, popisující [4,5-dihydro-l-fenyI-lH-benz[g]indazol-3-yl]propanamidy, které mají imunostimulační účinek. M. Hashem a kol. [J. Med. Chem., 19, 229 (1979)] popisuje kondenzované tricyklické pyrazoly, které mají nasycený kruh přemostěný pyrazolem a fenylovými zbytky, jako antibiotika.

Určité substituované pyrazol-benzensulfonamidy byly popsány v literatuře jako syntetické meziprodukty. Například 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid byl

-1 CZ 297183 B6 připraven z pyrazolinové sloučeniny jako meziprodukt sloučenin, které mají hypoglykemické účinky [R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-bromfenyl)-2X-l,2,3-triazol-4-yl]-3-methyI-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny a popsán jako látka mající potenciálně hypoglykemické účinky. [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Jednoduše byl připraven 4-[4-brom-5-[2-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3triazol-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid [H. Mokhtar a kol., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34,9(1991)].

Fytotoxicita pyrazolových derivátů je popsána v práci: [M. Cocco a kol., II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)), zejména pro l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-IH-pyrazol-3,4-dikarboxylovou kyselinu.

Použití styrylesterů pyrazolu v antidiabetálních léčivech je popsáno v práci [H. Mokhtar a kol., Pharmazie, 33, 649- 651 (1978)]. Použití styrylpyrazolkarboxylové kyseliny jako antidiabetální léčivo je popsáno v práci: [R. Soliman a kol., Pharmazie, 33, 184-5 (1978)). Je popsáno použití 4-[3,4,5-trisubstituted-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidů jako meziproduktů sulfonyl močovina anti-diabetálních látek, konkrétně l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol4-karboxylová kyselina [R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)). Řada 4-[3-substituovaných methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidů byla připravena jako meziprodukty pro anti-diabetální látky, konkrétně 4-[3-methyl-5-fenyl-lX-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid [H. Feid-Allah, Pharrtazie, 36, 754 (1981)]. Dále l-(4-[aminosulfonyl)fenyl)-5-fenylpyrazol-3-karboxylová kyselina byla připravena zvýše popsané sloučeniny 4-[3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid [R. Solimana kol., J. Pharm. Sci., 70, 602(1981)].

Avšak sloučeniny pyrazolbenzensulfonamidů nebyly dosud popsány jako veterinární přípravky.

Podstata vynálezu

Použití sloučeniny obecného vzorce II

kde R² je vybráno z vodíku, (Ci-C₂o)alkylu, halogen(C]-C₂o)alkylu, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, kyano, kyano(Ci-C₂o)alkylu, karboxylu, aminokarbonylu, (Ci-C₂o)alkylaminokarbonylu, (C₃C i o)cykloalkylaminokarbony lu, arylaminokarbonylu, karboxy(C i-C₂₀)alkylaminokarbony lu, karboxy(Ci~C₂o)alkylu, aralkoxykarbonyl(C]-C₂o)alkylaminokarbonylu, aminokarbonyl(Ci-C₂o)alkylu, alkoxykarbonyl(Cj-C₂o)cykloalkenylu a hydroxy(Ci-C₁₀)alkylu;

kde R³ je vybráno z vodíku, (Ci-C₂o)alkylu, kyano, hydroxy(Ci-C_]0)alkylu, cyklo(C]-C₂o)alkylu, (Cj-C ₂₀)alkylsulfonylu a halogenu; a kde R⁴ je vybráno z (C2-Ci0)aralkenylu, arylu, cyklo(C]-C2o)alkylu, (C3-Ci0)cykloalkenylu a heterocyklu vybraného z benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronafitylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu (Ci-Cio)alkylthio, (C1-C₂o)alkylsulfonylu, kyano, nitro, haloCZ 297183 B6 gen(C₁-C₂₀)alkylu, (Ci-C₂₀)alkylu, hydroxylu, (C₂-C₂₀)alkenylu, hydroxy(Ci-C_]0)alkylu, karboxylu, (Ci-C₂o)cykloalkylu, (Ci_C₂₀)alkylamino, (Ci-C₂₀)dialkylamino, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkoxy, halogen(Ci-Ci₀)alkoxy, sulfamylu, pěti nebo šestičlenného heterocyklu a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčiva pro léčení zánětu nebo se zánětem související poruchy vybrané ze skupiny zahrnující bolest, horečku, zánět muskuloskeletálního systému včetně chronického zánětu tvrdých a měkkých tkání, traumatická poranění, artritidu, revmatoidní artritidu, dnovou artritidu, osteoartritidu, myozitidu, zánět šlach, koňskou koliku, mastitidu, peritonitidu, kožní zánětlivé stavy, popáleniny, dermatitidu, gastrointestinální obtíže, gastritidu, vředovou kolitidu, virové a bakteriální infekce gastrointestinálního traktu, rakovinu včetně rakoviny konečníku, zánětlivá cévní onemocnění, zánět dásní, hypersenzitivitu, zánět spojivek a jiné oční záněty, otoky vzniklé následkem poranění nebo chirurgického zákroku a ischemii myokardu u domácích zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné nejen k léčbě zánětu u zvířat, ale i k léčbě jiných, se zánětem souvisejících poruch, například fungují jako analgetika k tišení bolesti nebo jako antipyretika ke snižování horečky. Například sloučeniny obecného vzorce II mohou být vhodné k ošetření zánětu muskuloskeletálního systému, včetně chronického zánětu tvrdých i měkkých tkání, kloubních nemocí a traumatizujících zranění. Sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné k ošetření artritidy včetně revmatické artritidy, dny a osteoartritidy, myozitidy a zánětu šlach. Některé sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné pro ošetření koňské koliky, mastitidy, peritonitidy a kožních problémů jako jsou popáleniny a dermatitida. Sloučeniny obecného vzorce II jsou také vhodné k léčbě gastrointestinálních stavů jako je gastritida a vředová kolika, virové a bakteriální infekce GI traktu a jako prevence rakoviny včetně rakoviny kolorekta. Sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné k léčbě zánětu v takových případech jako jsou vaskulámí nemoci, gingivitida, hypersenzitivita, konjunktivita a jiné oční záněty, otoky po zranění nebo chirurgických zákrocích, myokardiální ischemie a další. Sloučeniny podle vynálezu slouží jako antizánětlivé látky, například pro léčbu artritidy a navíc mají tu výhodu, že mají podstatně méně nebezpečné vedlejší účinky.

Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu domácích i exotických zvířat, včetně savců, hlodavců, ptáků a dalších. Jsou vhodné pro zvířata jako jsou koně, psi a kočky.

Vynález zahrnuje s výhodou sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu II přes cyklooxygenázu I. Výhodně mají sloučeniny cyklooxygenázu IIIC₅₀ v množství méně než asi 0,2 μΜ, a také mají průměr selektivity inhibice cyklooxygenázy II přes inhibici cyklooxygenázy I nejméně 50 a výhodněji nejméně 100. Ještě výhodněji mají sloučeniny cyklooxygenázu I IC₅o větší než asi 1 μΜ a výhodněji větší než 10 μΜ. Takto výhodná selektivita může indikovat schopnost redukovat případné vedlejší účinky související s NSAID.

Výhodným provedením podle vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R² je vybráno z vodíku, (C|-C_l0)alkylu, (Ci-C6)halogenalkylu, (C]-Ci₀)alkoxykarbonylu, kyano, (C]Cio)alkylkyanoalkylu, karboxylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkylaminokarbonylu, (Ci-C₂o)cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, (Ci-Cio)karboxyalkylaminokarbonylu, (CjCi o)aralkoxykarbonylaikylaminokarbonylu, (Ci-Cio)aminokarbonylalkylu, (Cp-Ci₀)karboxyalkylu, alkoxykarbonylkyano(Ci-C₆)alkenylu a (Ci~C₆)hydroxyalkylu;

kde R³ je vybráno z vodíku, (Ci-Cio)alkylu, kyano, (Cj-Cejhydroxyalkylu, (C3-C10)cykloalkylu, (Cj-CóJalkylsulfonylu a halogenu a kde R⁴ je vybráno z (C2-Cio)aralkenylu, arylu, (Ci-C₂₀)cykloalkylu, (C₃-Cio)cykloalkenylu a heterocyklu vybraného z benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, (Ci-Cio)alkylthio, (C]-C6)alkylsulfonylu, kyano, nitro, (Ci-C₆)halogenalkylu, (Ci-Cio)alkylu, hydroxylu, (C₂-C₆)-3 alkenylu, (C]-C₆)hydroxyalkylu, karboxylu, (Ci-C₂₀)cykloalkylu, (Ci_C₆)alkylamino, (Ci-C₆)dialkylamino, (Ci-C₆)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (C|-C₆)alkoxy, (Ci-C₆)halogenalkoxy, sulfamylu, šestičlenného heterocyklu a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Ještě dalším výhodnějším provedením podle vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R² je vybráno ze sloučenin ajejich farmaceuticky přijatelných solí skupiny, která sestává z

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-(diíluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-IH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-kyano-5-(4-fluorfeny lý-1 H-pyrazol-1 -y l]-benzensulfonamidu;

4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu; a

4-[5-(4-CN,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu.

Ještě dalším výhodným provedením podle vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R² je vybráno z vodíku, methylu, ethylu, terc-butylu, izobutylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, řerc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, acetylu, propionylu, butyrylu, izobutyrylu, valerylu, izovalerylu, pivaloylu, hexanoylu, trifluoracetylu, kyanomethylu, ethoxykarbonylkyanoethenylu, aminokarbonylu, aminokarbonylmethylu, N-methylarylaminokarbonylu, N-ethylarylaminokarbonylu, N-izopropylaminokarbonylu, N-propylaminokarbonylu, N-butylaminokarbonylu, N-izobutylaminokarbonylu, N-tórc-N-butylaminokarbonylu, N-pentylaminokarbonylu, N-fenylaminokarbonylu, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylu, N-methyl-N-ethylaminokarbonylu, N-(3-fluorfenyl)aminokarbonylu, N-(4-methylfenyl)aminokarbonylu, N-(3-chlorfenyl)aminokarbonylu, N-methyl-N(3-chlorfenyl)aminokarbonylu, N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonylu, N-methyl-N-fenylaminokarbonylu, cyklopentylaminokarbonylu, cyklohexylaminokarbonylu, karboxymethylaminokarbonylu, benzyloxykarbonylmethyl-aminokarbonylu, hydroxypropylu, a hydroxymethylu; kde R³ je vybráno z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, terc-butylu, izobutylu, hexylu, fluoru, chloru, bromu, kyano, methylsulfonylu, cyklopropylu, cyklopentylu, hydroxypropylu, hydroxymethylu a hydroxyethylu; a kde R⁴ je vybráno z fenylethenylu, fenylu, nafitylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4tetrahydronaftylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je volitelně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, terc-butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methylsulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, bromdifluormethylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, methoxy, methylendioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, sulfamyl, hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluormethoxy, N-methylamino, Nethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, amino, piperadinylu, piperazinylu, morfolino a nitro; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Použití podle vynálezu s výhodou pro léčení zánětu. Použití podle , vynálezu pro léčení se zánětem související poruchy vybrané ze skupiny zahrnující bolest, horečku, artritidu, revmatoidní artritidu, dnovou artritidu, osteoartritidu, myozitidu, zánět šlach, koňskou koliku, mastitidu, peritonitidu, kožní zánětlivé stavy, popáleniny, dermatitidu, gastrointestinální obtíže, gastritidu, vředovou kolitidu, virové a bakteriální infekce gastrointestinálního traktu, rakovinu a rakovinu konečníku.

Použití podle vynálezu, kde se zánětem související porucha je výhodou artritida nebo bolest.

Označení „hydrido“ označuje samostatný vodíkový atom (H). Tento vodíkový zbytek může být spojen například s kyslíkovým atomem, čímž vznikne hydroxylový zbytek nebo mohou být dva vodíkové zbytky spojeny s uhlíkovým atomem, čímž vznikne methylenový (-CH₂) zbytek. Je-li použito označení „alkyl“ samostatně nebo ve spojení s jinými pojmy jako například „halogenalkyl“ a „alkylsulfonyí“ znamená to lineární nebo rozvětvený zbytek, který má jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo s výhodou jeden až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodněji jsou alkylové zbytky „nižší alkyl“ zbytky, které mají jeden až asi deset uhlíkových atomů. Výhodněji jsou alkylové zbytky „nižší alkyl“ zbytky, které mají jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové zbytky s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových zbytků jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, .ve/t-butyl, íerc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a další. Označení „alkenyl“ znamená lineární nebo rozvětvené zbytky, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík se dvěma až asi dvaceti uhlíkovými atomy nebo s výhodou dva až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodněji jsou alkylové zbytky „nižší alkenyl“ zbytky, které mají dva až asi šest uhlíkových atomů. Příkladem takových zbytků jsou ethenyl, n-propenyl, butenyl a další. Označení „halo“ představuje halogeny jako například atomy fluorinu, chlorinu, brominu nebo iodinu. Označení „halogenalkyl“ znamená zbytky, kde je jeden nebo více uhlíkových atomů alkylu substituováno halogenem, jak bylo popsáno výše. Přesněji jsou to monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkylové zbytky. Monohalogenalkylový zbytek může mít například atomy buď jod, brom, chlor, nebo fluor. Dihalogen a polyhalogenalkylové zbytky mohou mít dva nebo více stejných halogen atomů nebo kombinaci různých halogen zbytků. „Nižší halogenalkyl“ znamená zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladem halogenalkylových zbytků jsou fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, trichlorethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Označení „hydroxyalkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky, které mají od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, z nichž každý může být substituován jedním nebo více hydroxylovými zbyt-5 ky. Výhodněji jsou hydroxyalkylové zbytky „nižší hydroxyalkylové“ zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových zbytků. Příklady takových zbytků jsou hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Označení „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené zbytky obsahující oxy-, z nichž alkylová část každého má od jednoho do asi deseti atomů uhlíku, například methoxy zbytek. Výhodněji jsou alkoxy zbytky „nižší alkoxy“ zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a Zerc-butoxy. Označení „alkoxyalkyl“ také zahrnuje alkylové zbytky, které mají dva nebo více alkoxy zbytků spojených s alkylovým zbytkem, takže tvoří monoalkoxyalkylové a dialkoxyalkylové zbytky. Výhodněji jsou alkoxyalkylové zbytky „nižší alkoxyalkylové“ zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a jeden nebo dva alkoxy zbytky. Příklady takových zbytků jsou methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybutyl a methoxypropyl. „Alkoxy“ nebo „alkoxyalkylové“ zbytky mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halo, například fluor, chlor nebo brom, čímž vzniká „haloalkoxy“ nebo „haloalkoxyalkylový“ zbytek. Příklady takových zbytků jsou fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Označení „aryl“, ať už samostatně nebo v kombinaci, znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, které mohou být spojeny dohromady vazbou nebo mohou být kondenzovány. Označení „aryl“ zahrnuje aromatické zbytky, například fenyl, naflyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Označení „heterocyklus“ zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené kruhové zbytky obsahující heteroatom, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických zbytků jsou nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 dusíkové atomy [například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, a podobně]; nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například morfolinyl, atd.]; nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [například thiazolídinyl, atd.]. Příklady částečně nasycených heterocyklických zbytků jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Označení „heteroaryl“ zahrnuje nenasycené heterocyklické zbytky. Příklady nenasycených heterocyklických zbytků, také označovaných „heteroaryl“ zbytky, jsou nenasycená 5-ti až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [například 4H-1,2,4triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl, atd.] tetrazolyl [například ΙΗ-tetrazolyl, 2Htetrazolyl, atd.], atd.; nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 5 atomů dusíku, například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [například, tetrazolo [l,5-b]pyridazinyl, atd.], atd.; nenasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující atom kyslíku, například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, atd.; nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující atom síry, například 2-thienyl, 3-thienyl, atd.; nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahuj ící 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl [například, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.] atd.; nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.); nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl [například, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.) atd.; nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [například, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.] a podobně. Označení také zahrnuje zbytky, kde jsou heterocyklické zbytky kondenzovány s arylovými zbytky. Příklady takových kondenzovaných bicyklických zbytků jsou benzofuran, benzothiofen, a podobně. Uvedená „heterocyklická skupina“ může mít 1 až 3 substituenty, například nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylamino. Výhodné heterocyklické zbytky zahrnují pěti až deseti členné kondenzované nebo nekondenzované zbytky. Výhodnější příklady heteroarylových zbytků jsou benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzothienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Označení „sulfonyl“, ať už použito samostatně nebo ve spojení s jiným označením, například alkylsulfonyl, znamená případně bivalentní zbytky -SO₂- „Alkylsulfonyl“ zahrnuje alkylové

-6CZ 297183 B6 zbytky spojené se sulfonylovým zbytkem, kde alkyl je definován výše. Výhodnější alkylsulfonylové zbytky jsou „nižší alkylsulfonyl“ zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylsulfonylových zbytků jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Označení „arylsulfonyl“ zahrnuje aiydové zbytky jak bylo uvedeno výše, spojené se sulfonylovým zbytkem. Příkladem takových zbytků je fenylsulfonyl. Označení „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfonamidyl,“ ať už použité samostatně nebo s označeními, například „N-alkylaminosulfonyl“, „N-arylaminosulfonyl“, „Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl“ a „N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“, znamená sulfonylový zbytek substituovaný aminem za vzniku sulfonamidu (-SO₂NH₂). Označení „N-alkylaminosulfonyl“ a „Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl“ znamená sulfamylové zbytky případně substituované jedním alkylovým zbytkem nebo dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější alkylaminosulfonylové zbytky jsou „nižší alkylaminosulfonyl“ zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových zbytků jsou N-methylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl a N-methyl-N-ethylaminosulfonyl. Označení „N-arylaminosulfonyl“ a „N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“ znamená sulfamylové zbytky případně substituované jedním arylovým zbytkem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým zbytkem. Výhodnější N-alkyl-Narylaminosulfonylové zbytky jsou „nižší N-alkyl-N-arylsulfonyl“ zbytky mající alkylové zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových nižších N-alkyl-N-aryl aminosulfonylových zbytků jsou N-methyl-fenylaminosulfonyl a N-ethyl-fenylaminosulfonyl. Označení „karboxy“ nebo „karboxyl“, ať už užité samostatně nebo v kombinaci s jinými označeními, například „karboxyalkyl“, znamená -CO₂H. Označení „alkanoyl“ nebo „karboxyalkyl“ zahrnuje zbytky mající karboxylový zbytek, jak bylo uvedeno výše, spojený s alkylovým zbytkem. Alkanoylové zbytky mohou být substituované nebo nesubstituované, například formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), izobutanoyl (izobutyryl), valeryl (pentanoyl), izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a podobně. Označení „karbonyl“, ať už užité samostatně nebo s jinými termíny, například „alkylkarbonyl“, znamená -(0=0)-. Označení „alkylkarbonyl“ zahrnuje zbytky mající karbonylovou skupinu substituovanou alkylovým zbytkem. Výhodnější alkylkarbonylové zbytky jsou „nižší alkylkarbonyl“ zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových zbytků jsou methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Označení „alkylkarbonylalkyl“, znamená alkylový zbytek substituovaný „alkylkarbonyl“ zbytkem. Označení „alkoxykarbonyl“ znamená zbytek obsahující alkoxylový zbytek, jak bylo uvedeno výše, spojený přes atom kyslíku atom s karbonylovým zbytkem. S výhodou, „nižší alkoxykarbonyl“ zahrnuje alkoxylové zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových esterových „nižší alkoxykarbonyl“ zbytků jsou substituované nebo nesubstituované methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Označení „alkoxykarbonylalkyl“ zahrnuje zbytky mající „alkoxykarbonyl“, jak bylo uvedeno výše, substituovaný alkylovým zbytkem. Výhodněji alkoxykarbonylalkylové zbytky jsou „nižší alkoxykarbonylalkyly“ mající nižší alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkoxykarbonylalkylových zbytků jsou methoxykarbonylmethyl, /erc-butoxykarbonylethyl, a methoxykarbonylethyl. Označení „aminokarbonyl“ ať už užité samostatně nebo s jinými termíny jako jsou například „aminokarbonylalkyl“, „N-alkylaminokarbonyl“, „N-arylaminokarbonyl“, „Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl“, „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl“, „N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonyl“ a „N-alkyl-Nhydroxyaminokarbonylalkyl“, znamená amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH₂. Označení „Nalkylaminokarbonyl“ a „Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl“ znamená aminokarbonylové zbytky, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem, popřípadě dvěma alkylovými zbytky. Výhodněji jsou „nižší alkylaminokarbonyl“ mající nižší alkylové zbytky, jak bylo popsáno výše, spojeny s aminokarbonylovým zbytkem. Označení „N-arylaminokarbonyl“ a „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl“ znamená aminokarbonylové zbytky případně substituované jedním arylovým zbytkem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým zbytkem. Označení „aminokarbonylalkyl“ zahrnuje alkylové zbytky substituované aminokarbonylovými zbytky. Označení „N-cykloalkylaminokarbonyl“ znamená aminokarbonylové zbytky, které byly substituovány nejméně jedním cykloalkylovým zbytkem. Výhodněji jsou „nižší cykloalkylaminokarbonyl“ mající nižší cykloalkylové zbytky od tří do sedmi atomů uhlíku spojeny s aminokarbonylovým zbytkem. Označení „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové zbytky substituované amino skupinami. Označení „alkylaminoalkyl“ zahrnuje aminoalkylové zbytky mající atom dusíku substituovaný alkylovým zbytkem. Označení „amidino“ znamená -C(=NH)-NH₂ zbytek. Označení „kyanoamidino“ znamená -C(=N-CN)

-7 CZ 297183 B6

NH₂ zbytek. Označení „heterocyklusalkyl“ zahrnuje heterocyklus-substituovaný alkylovými zbytky. Výhodněji jsou heterocyklusalkylové zbytky „nižší heterocyklusalkylové“ zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku a heterocyklický zbytek. Příklady jsou takové zbytky jako pyrrolidinylmethyl, pyridylmethyl a thienylmethyl. Označení „aralkyl“ zahrnuje aiyl-substituovaný alkylovými zbytky. Arylalkylovými zbytky jsou zejména „nižší aralkylové“ zbytky mající arylové zbytky spojené s alkylovými zbytky majícími jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových zbytků jsou benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být případně substituován halogenem, alkyl, alkoxy, halogenalkyl a haloalkoxy. Označení benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Označení „cykloalkyl“ zahrnuje zbytky mající tři až deset atomů uhlíku. Výhodněji jsou cykloalkylové zbytky „nižší cykloalkyl“ zbytky mající tři až sedm atomů uhlíku. Jako příklady lze uvést například zbytky cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Označení „cykloalkenyl“ zahrnuje nenasycené cyklické zbytky mající tři až deset atomů uhlíku, například cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Označení „alkylthio“ zahrnuje zbytky obsahující přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s jedním až deseti atomy uhlíku, který je spojen s bivalentním atomem síiy. Příkladem „alkylthio“ je methylthio, (CH3-S-). Označení „alkylsulfinyl“ zahrnuje zbytky obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s jedním až deseti atomy uhlíku spojený s bivalentním -S(=O)- atomem. Označení „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové zbytky substituované aminovými zbytky. Výhodněji aminoalkylové zbytky jsou „nižší aminoalkyl“ mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady jsou aminomethyl, aminoethyl aaminobutyl. Označení „alkylaminoalkyl“ zahrnuje aminoalkylové zbytky mající atom dusíku substituovaný nejméně jedním alkylovým zbytkem. Výhodněji jsou alkylaminoalkylové zbytky „nižší alkylaminoalkyl“ mající jeden až šest atomů uhlíku spojené s nižším aminoalkylovým zbytkem, jak bylo popsáno výše. Označení „Nalkylamino“ a „Ν,Ν-dialkylamino“ znamená aminoskupiny, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem, popřípadě dvěma alkylovými zbytky. Výhodněji jsou alkylaminové zbytky „nižší alkylamino“ zbytky mající jeden nebo dva alkylové zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku spojené s atomem dusíku. Vhodné „alkylamino“ může být mono nebo dialkylamino, například N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino nebo podobné. Označení „arylamino“ znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma arylovými zbytky, například N-fenylamino. „Arylamino“ zbytky mohou být dále substituovány na arylové části zbytku. Označení „aralkylamino“ znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma aralkylovými zbytky, například N-benzylamino. „Aralkylamino“ zbytky mohou být dále substituovány na arylové části zbytku. Označení „N-alkyl-N-arylamino“ a „N-aralkyl-Nalkylamino“ znamená aminoskupiny, které byly substituovány jedním aralkylovým a jedním alkylovým zbytkem, nebo jedním arylovým a jedním alkylovým zbytkem, případně amino skupinou. Označení „N-arylaminoalkyl“ a „N-aralkylaminoalkyl“ znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním arylovým zbytkem nebo jedním aralkylovým zbytkem popřípadě mající amino skupinu spojenou s alkylovým zbytkem. Výhodněji jsou arylaminoalkylové zbytky „nižší arylaminoalkyl“ mající arylaminový zbytek spojený s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových zbytků jsou N-fenylaminomethyl a N-fenyl-N-methylaminomethyl. Označení „Nalkyl-N-arylaminoalkyl“ a „N-aralkyl-N-alkylaminoalkyl“ znamená N-alkyl-N-arylaminoskupiny a případně N-alkyl-N-aralkylaminoskupiny mající amino skupinu spojenou s alkylovými zbytky. Označení „acyl“, ať už užité samostatně nebo společně s termíny jako například „acylamino“, znamená zbytek získaný odstraněním hydroxylové skupiny z organické kyseliny. Označení „acylamino“ zahrnuje aminový zbytek substituovaný acylovou skupinou. Příklady „acylamino“ zbytků jsou acetylamino nebo acetamido (CH₃C(=O)-NH-), kde amin může být dále substituován alkylem, arylem nebo aralkylem. Označení „arylthio“ zahrnuje arylové zbytky se šesti až deseti atomy uhlíku spojené s bivalentním atomem síry. Příkladem „arylthio“ je fenylthio. Označení „aralkylthio“ zahrnuje aralkylové zbytky, jak bylo popsáno výše, spojené s bivalentním atomem síry. Příkladem „aralkylthio“ je benzylthio. Označení „aryloxy“ zahrnuje arylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s atomem kyslíku. Příkladem takových zbytků je fenoxy. Označení „aralkoxy“ zahrnuje oxy- obsahující aralkylové zbytky spojené přes atom kyslíku s jinými zbytky. Výhodněji jsou aralkoxylové zbytky „nižší aralkoxy“ zbytky mající fenylové zbytky spojené s nižším alkoxylovým zbytkem, jak bylo popsáno výše. Označení „haloaralkyl“ zahrnuje arylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s haloalkylovými zbytky. Označení

-8CZ 297183 B6 „karboxyhaloalkyl“ zahrnuje karboxyalkylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, mající halo zbytky spojené s alkylovou částí. Označení „alkoxykarbonylhaloalkyl“ zahrnuje alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení „aminokarbonylhaloalkyl“ zahrnuje aminokarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení „alkylaminokarbonylhaloalkyl“ zahrnuje alkylaminokarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení „alkoxykarbonylkyanoalkenyl“ zahrnuje alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, a kyano zbytek, obojí substituované na alkenylový zbytek. Označení „karboxyalkylaminokarbonyl“ zahrnuje aminokarbonylové zbytky substituované karboxyalkylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Označení „aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl“ zahrnuje aminokarbonylové zbytky substituované aryl- substituovanými alkoxykarbonylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Označení „cykloalkylalkyl“ zahrnuje cykloalkylové zbytky mající tři až deset atomů uhlíku spojené s alkylovým zbytkem, jak bylo uvedeno výše. Výhodněji jsou cykloalkylalkylové zbytky „nižší cykloalkylalkyl“ zbytky mající cykloalkylové zbytky spojené s nižšími alkylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Příklady jsou takové zbytky jako například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, a cyklohexylethyl. Označení „aralkenyl“ zahrnuje arylové zbytky spojené s alkenylovými zbytky, které mají dva až deset atomů uhlíku, například fenylbutenyl a fenylethenyl nebo styryl.

Označení „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli obvykle užívané k přípravě alkalických solí kovů a k přípravě adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není rozhodující za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodná farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl sloučenin obecného vzorce II může být připravena z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylické a sulfonové třídy organických kyselin, jejich příklady jsou: mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, asparagová, glutamová, benzoová, antralinová, methansulfonylová, salicylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algová, β-hydroxybutyrová, salicylová, galaktarová a galakturonová kyselina. Vhodné farmaceuticky přijatelné báze adičních solí sloučenin vzorce I zahrnují soli kovů připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z Ν,Ν'-dibenzylethylenediaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny obvyklými postupy z příslušných sloučenin obecného vzorce II reakcemi například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce II.

Základní postupy syntézy

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány podle postupů popsaných v následujících schématech I až VIII, kde R¹ až R⁷ jsou substituenty, které byly definovány pro výše uvedený obecný vzorec II, vyjma případů dále popsaných.

-9CZ 297183 B6

Schéma I

0 II R4—CCH₃	báze , THF,	-78°C r³x ³	0 K R⁴— CCH₂R³	báze	_O3 ^r2 ..X
acylace
(1)			(2)		0
					(3)

4-R^lNHNHj alkohol A

(4) (5)

Schéma syntézy I ukazuje přípravu tetrasubstituovaných pyrazolů z výchozího materiálu I. V kroku 1 schématu I, fenyl-methylketon (1) reaguje s bází a alky lační činidlo (R³X, kde X před5 stavuje odstupující skupinu, například tosyl), což dá substituovaný keton (2). V kroku 2 reaguje, postupem podobným postupu, který vyvinul Reid a Calvin, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950), substituovaný keton (2) sbází, například methoxidem sodným a s acylačním činidlem, například s esterem (R²CO₂CH₃) nebo s ekvivalentem esteru (R²CO-imidazol), což dá meziprodukt diketon (3). V kroku 3, diketon (3) reaguje se substituovaným hydrazinem v kyselině octové io nebo v alkoholovém rozpouštědle a vzniká tak směs pyrazolů (4) a (5). Oddělení požadovaného pyrazolů (4) může být dosaženo pomocí chromatografíe nebo rekrystalizace.

-10CZ 297183 B6

Schéma II

O ¹¹

R⁴—CCH₃ (i)

4-R¹NHNH₂

EtOH, Δ

I

(7)

Schéma syntézy II ukazuje přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde R³ je atom vodíku. V kroku 1 keton (1) reaguje s bází, s výhodou s NaOMe nebo NaH a s esterem nebo ekvivalen5 tem esteru, čímž vzniká meziprodukt diketon (6), který je užit k další purifíkaci. V kroku 2, diketon (6) v bezvodém protickém rozpouštědle, například v čistém ethanolu nebo kyselině octové, reaguje s hydrochloridovou solí nebo volnou bází substituovaného hydrazinu při refluxi během 10 až 24 hodin, čímž vznikne směs pyrazolů (7) a (8). Rekrystalizací ze směsi diethylether/hexan nebo chromatografií se získá (7), obvykle ve formě světle žluté nebo nahnědlé pevné 10 látky.

-11 CZ 297183 B6

Schéma IV

AcOH (7) *>

(13)

Schéma syntézy IV ukazuje přípravu pyrazolových sloučenin (13), kde R³ je chlor, z dostupných pyrazolových sloučenin (7), kde R³ je vodík. Chlorace spočívá v proudění chlorového plynu při 5 teplotě místnosti skrze roztok obsahující (7).

Schéma V

ío Schéma syntézy V ukazuje přípravu substituovaných ketonů 18, které nejsou běžně dostupné jako ketony použité ve schématu I. Ketony mohou být připraveny standardní Friedel-Craftovou acylací výchozích substituovaných benzenů 14 i chloridy kyselin nebo anhydridy 15. Případně mohou být ketony připraveny z fenylkarbonitrilů 16 standardními organokovovými postupy, kde M představuje kov, například lithium, hořčík, a podobně. Druhou možnou cestou organokovo15 vého postupu je použití aldehydů 17, kde M znamená kov, například lithium, hořčík a podobně. Oxidací vhodným oxidačním činidlem, například CrO₃ dojde k tvorbě ketonů.

-12CZ 297183 B6

Schéma VI

(21)

Schéma syntézy VI ukazuje další možnou regioselektivní metodu přípravy pyrazolu 21. Běžně dostupné enony 19 mohou být epoxidizovány, čímž se získají epoxyketony 20, které reagují 5 s hydrochloridem 4-sulfonamidofenylhydrazinu, což dá pyrazol 21.

Schéma VII

H₂NSO₂

Schéma syntézy VII ukazuje přípravu pyrazolů 23 (kde R⁴ je 3-amino-4-substituovaný fenyl) z materiálu 22. Vhodné 5-(4-substituované aryl)pyrazoly mohou být nitrovány přímo vedle Rskupiny za standardních nitračních podmínek a nitro skupina může být redukována na aminoskupinu, s výhodou hydrazinem a Pd/C. Aminosloučeniny mohou být dále upraveny alkylací aminoskupiny.

-13 CZ 297183 B6

Schéma VIII

H₂NSO₂

Schéma syntézy VIII ukazuje přípravu pyrazolů 26 z esterů 24. Redukcí esteru 24 na alkohol, s výhodou hydridem hlinitolithným (LAH), a následnou oxidací, s výhodou MnO₂, dá aldehyd 5 25. Různé nukleofily (například hydroxamáty a 1,3-dikarbonylové sloučeniny) mohou kondenzovat s aldehydem za vzniku požadovaných oximů nebo olefinů 26.

Následující příklady obsahují podrobný popis postupů přípravy sloučenin obecného vzorce II. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu, a poskytují názorné příklady, výše zmíněných základ10 nich postupů syntézy, které tvoří část vynálezu. Tyto detailní popisy jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a nejsou určeny ktomu, aby omezovaly rozsah vynálezu. Všechny jednotky váhy a teploty jsou uvedeny v jednotkách s desetinným dělením, pokud není uvedeno jinak. HRMS je zkratka pro hmotnostní spektrometrii s vysokým rozlišením. V následujících tabulkách, „ND“ znamená „neurčený“.

-14CZ 297183 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1:

Příprava 4,4,4-trifluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l ,3-dionu

Ethylester kyseliny trifluoroctové (23,52 g, 166 mmol) byl dán do nádoby s kruhovým dnem a třemi hrdly o obsahu 500 ml a rozpuštěn v methyl-fórc-butyletheru (75 ml). K míchanému se roztoku byl přidán pomocí nálevky 25 % methoxid sodný (40 ml, 177 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minut intervalu. Následně byl 4'-chloracetofenon (23,1 g, 150 mmol) rozpuštěn v methyl-/erc-butyletheru (20 ml) a přidáván k reakční směsi po kapkách během 5 minut. Směs byla míchána přes noc (15,75 hodin), a pak byl přidán 3M HC1 (70 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem (75 ml), vysušena nad MgSO₄, filtrována, a zakoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 35,09 g žlutooranžové pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z izooktanu, čímž bylo získáno 31,96 g (85 %) dionu: teplota tání 66 až 67 °C.

Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (982 mg, 4,4 mmol 1,1 ekvivalent) byl přidán k míchanému roztoku 4,4,4-trifluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l,3-dionu z kroku 1 (1,00 g, 4,0 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 20 hodin. (HPLC ukázala poměr 96 : 3 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu kjeho regioizomeru (4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu). Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad MgSO₄, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž byla získána světle hnědá pevná látka, která byla rekrystalizována z ethylacetátu a izo-octanu, což dalo pyrazol (1,28 g, 80 %, teplota tání 143 až 145 °C). HPLC ukazuje, že přečištěný materiál byl směsí 4-[S-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu a jeho regioizomeru v poměru 99,5 : 0,5. ^]H NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, j = 8,66, 2H), 7,91 (d, j = 8,66, 2H); ¹³C NMR (CDC1₃/CD₃OD 10/1) d 106,42 (d, j= 0,03 Hz), 121,0 (q, j =276 Hz), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9, (q, j = 37 Hz), 144,0; ¹⁹NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d -62,9. El GC-MS M+ = 401.

-15CZ 297183 B6

Příklad 2

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

Krok 1:

Příprava l-(4-methylfenyl)-4,4,4-trifluorbutan-l ,3-dionu

4'-Methylacetofenon (5,26 g, 39,2 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml methanolu pod argonovou atmosférou a bylo kněmu přidáno 12 ml (52,5 mmol) methoxidu sodného v methanolu (25%). Směs byla míchána po dobu 5 minut a bylo přidáno 5,5 ml (46,2 mmol) ethyl-(trifluoracetátu). Po 24 hodinové refluxi byla směs ochlazena na teplotu místnosti a zakoncentrována. Bylo přidáno 100 ml 10% HC1 a směs byla extrahována 4 x 75 ml ethylacetátu. Extrakty byly vysušeny pomocí MgSO₄, filtrovány a zakoncentrovány, čímž vzniklo 8,47 g (94 %) hnědého oleje, který byl ponechán bez dalšího čištění.

Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu

Kdionu z kroku 1 (4,14 g, 18,0 mmol) v 75 ml absolutního bylo přidáno 4,26 g (19,0 mmol) hydrochloridu 4-sulfonamidofenylhydrazinu. Reakce byla podrobena refluxi pod argonem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci byla reakční směs zakoncentrována, čímž vzniklo 6,13 g oranžové pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi dichlormethan/hexan, což dalo 3,11 g (8,2 mmol, 46 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání: 157 až 159 C°; vypočteno pro C17H14N3O2SF3: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02. Zjištěno: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.

Příklad 3

4-(5-(3,5-dichloro-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

-16CZ 297183 B6

Krok 1

Příprava 3,5-dichlor-4-methoxyacetofenonu

K ochlazenému roztoku (0 °C) 7,44 g (55,8 mmol) A1C1₃ v 25 ml CH₂C1₂ pod argonem bylo přidáno 2,5 ml acetanhydridu po kapkách. Po půl hodině míchání bylo přidáno 4,18 g (23,6 mmol) 2,6-dichloranisolu po kapkách. Reakce byla hodinu míchána při teplotě 0 °C, ohřátá na teplotu místnosti a míchána po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vlita do směsi: 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové /80 ml ledové vody. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny pomocí MgSO₄, filtrovány a desorbovány, čímž byl získán surový produkt ve formě žlutého oleje. NMR analýza ukázala, že acyláce vykázala pouze para vedle methoxy. Surový olej byl použit bez dalšího čištění.

Krok 2 a 3

Příprava 4-[5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem, který je popsán v příkladu 2, krok 1 a 2 a byla čištěna na předem připravené destičce elucí směsí 10:1 hexan/ethylacetát, čímž se získala žlutá pevná látka: Vypočteno pro Ci7Hi₂N₃O₃SF₃Cl₂ x H₂O: C, 42,16; H, 2,91; N, 8,68. Zjištěno: C, 42,03; H, 2,54; N, 8,45.

Příklad 4

cf₃

4-[5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3-ethyl-4-methoxyacetátfenonu

A1C1₃ (4,9 g, 36,8 mmol) bylo přidáno k roztoku 2-ethylanisolu (2,5 g, 18,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Acetylchlorid (1,3 ml, 18,4 mmol) byl přidán po kapkách k reakční směsi, která pak byla míchána při refluxi po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs prolita ledovou tříští a následně extrahována směsí dichlormethan/voda. Organická vrstva byla vysušena pomocí síranu hořečnatého, filtrována a zakoncentrována. Surový produkt byl chromatografován na vrstvě silné 4000 mikronů směsí 10 % ethylacetát/90 % hexan, čímž vzniklo 2,3 g požadovaného materiálu.

-17CZ 297183 B6

Krok 2 a 3

Příprava 4-[5-(3-ethyM-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro Ci₉Hi₈N₃O₃SF₃: C, 53,64; H, 4,26; N, 9,88.

Zjištěno: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.

Příklad 5

Me

4-[5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-methylthioanisolu

Methyljodid (0,5 ml, 8,1 mmol) a uhličitan draselný (1,1 g, 8,1 mmol) byl přidán do roztoku othiokresolu (1,0 g, 8,1 mmol) v 10 ml DMF. Reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin a vlita do hexanu a vody. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována, čímž se získá 1,1 g požadovaného materiálu.

Kroky 2, 3 a 4:

Příprava 4-[5-(3~methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 4, kroky 1, 2 a 3: Konečný výpočet pro Ci₈Hi6N₃O2S₂F₃: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83. Zjištěno: 50,84; H, 3,62; N, 9,62.

-18CZ 297183 B6

Příklad 6

4-[5-(3-(3-propenyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3-allyl-4-methoxyacetofenonu

K roztoku 3-allyl-4-hydroxyacetofenonu (10 g, 56,8) byl přidán hydroxid draselný (3,2 g, 56,8 mmol v 125 ml THF. Dále byl přidán dimethylsulfát a reakce byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena, zakoncentrována a vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta zředěným hydroxidem sodným za účelem odstranění nezreagovaného výchozího materiálu. Vrstva ethylacetátu byla vysušena a zakoncentrována, čímž se získalo 9,2 g 3-allyI-4-methoxy acetofenonu.

Kroky 2 a 3:

Příprava 4-[5-(3-(3-propeny l)-4-methoxyfeny l)-3-(trifl uormethy 1)-1 H-pyrazol-1 —y 1]— benzensulfonamidu

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Analytický výpočet pro C20H18N3F3O3S: C, 54,92; H, 4,15; N, 9,61. Zjištěno: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.

-19CZ 297183 B6

Příklad 7

4-[5-(3-propyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifIuormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Krok 1:

Příprava 3-n-propyl-4-methoxyacetofenonu

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) v 50 ml ethanolu bylo přidáno katalytické množství 4 % Pd/C. Reakční směs byla míchána v Parrově třepačce při teplotě místnosti a při 34,45 kPa vodíkové atmosféiy po dobu 0,5 hodiny. Reakce byla filtrována a zakoncentrována, čímž se získá 4 g čistého 3-propyl-4-methoxyacetofenonu.

Kroky 2 a 3:

Příprava 4-[5-(3-n-propyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro C20H20N3F3O3S: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56. Zjištěno: C, 54,84; H, 4,65; N, 9,52.

Příklad 8

4-[5-(3-cyklopropylmethyM-methoxyfenyl)-3-(trifluor-methyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

-20CZ 297183 B6

Krok 1: Příprava 3-cyklopropylmethyl-4-methoxyacetofenonu

K roztoku produktu příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) a katalytického Pd(OAc)₂ v 20 ml Et₂O byl přidáván etherický diazomethan dokud nebyl počáteční materiál spotřebován. Reakční směs byla filtrována, zakoncentrována a chromatografována na 4000 mikronů silné chromatotronní vrstvě (20 % EA/80 % hexan jako eluent), Čímž se získá 2,5 g požadovaného ketonu.

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[5-(3-cyklopropylmethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-IHpyrazol-1 -yljbenzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro C_2!E[₂oN3F3S03: C, 55,87; H, 4,47; N, 9,31. Zjištěno: C, 55,85; H, 4,27; N, 9,30.

Příklad 9

4-[4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

K roztoku produktu z příkladu 2 (500 mg, 1,31 mmol) v 5 ml kyseliny sírové byla přidána kyselina dusičná (0,6 ml, 1,31 mmol) a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Směs byla vylita na led, sraženina byla odfiltrována a chromatografována na 4000 mikronů silné vrstvě (20% EtOAc/80% hexan jako eluent), čímž se získalo 410 mg požadovaného materiálu: Konečný výpočet pro Ci₇H₁₃N4O₄SF3: C, 47,89; H, 3,07; N, 13,14. Zjištěno: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.

Příklad 10

4-[5-(3-amino-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

-21 CZ 297183 B6

Katalytické množství 10% Pd/C bylo přidáno do roztoku hydrátu hydrazinu (0,022 ml, 0,7 mmol) v 10 ml ethanolu. Reakční směs byla refluxována po dobu 15 minut před přidáním sloučeniny z příkladu 9 (100 mg, 0,23 mmol) a výsledná reakční směs byla refluxována další 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, filtrována přes celit a zakoncentrována, čímž se získalo 100 mg sloučeniny: Analytický výpočet pro Ci₇Hi₅N₄O₂SF₃ * 0,5 CO₂: C, 50,24; H, 3,61; N, 13,39. Zjištěno: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37.

Příklad 11

4-[5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4-[5-(4-brommethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Produkt z příkladu 2 (1,13 g, 3,0 mmol) a N-bromsukcinimid (NBS, 0,64 g, 3,6 mmol) byly rozpuštěny v 40 ml benzenu a ozařovány UV paprsky po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do 50 ml H₂O. Organická fáze byla oddělena, promyta solným roztokem a vysušena pomocí MgSO₄. Surový pyrazol byl získán ve formě jantarově žlutého oleje. Olej byl přečištěn pomocí radiální chromatografie s využitím eluce směsí 30% ethylacetát/70% hexan, čímž se získala sloučenina 4-brommethyl ve formě žlutého oleje, který při stání krystalizoval.

Krok 2: Příprava 4-[5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidů

Sloučenina brommethyl podle kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi 30 ml aceton/4 ml H₂O a vystavena refluxi po dobu 120 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a vysušen pomocí MgSO₄. Surový produkt byl získán ve formě jantarově žlutého oleje. Olej byl přečištěn pomocí radiální sloupcové chromatografie s využitím eluce ve směsi 30 % ethylacetát/70 % hexan, čímž se získala titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky: Konečný výpočet pro C₁₇Hi₄N₃O₃SF₃: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Zjištěno: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.

-22CL 297183 B6

Příklad 12

4—[1— (4—(aminosulfonyl)—fenyl)—3—(trifluormethyl)— 1H—pyrazol—5—yljbenzoová kyselina

K produktu z příkladu 11 ve 2 ml acetonu bylo přidáváno 1,33 M Jonesovo reakční činidlo dokud přetrvávalo oranžové zbarvení. Reakční směs byla vlita do 20 ml ethylacetátu a 20 ml H₂O a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným disulfídem sodným a vysušena pomocí MgSO₄. Surový produkt byl filtrován přes silikagel/celit, čímž se získala sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky: HRMS m/z 411,0507 (vypočteno pro C17H12N3O4SF3 10 411,0500).

Následující sloučeniny uvedené v tabulce I byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly ukázány v příkladech 1-12, se substitucí příslušného acetofenonu.

TABULKA 1

pňklad	A	teplota tání (%)	analytický rozbor
13	4-Br	137-139	vypočteno C, 43.07; H, 2.48; H, 9.42; Br, 17.91 pozorováno c, 43.01; H, 2.32; H, 9.39; Br, 17.62
14	3-Cl	154-155	vypočteno C, 47.83; B, 2.76;H, 10.46; Cl, 8.82 pozorovánoc, 47.61; H, 2.85; K, 10.31; Cl, 8.43
15	2-C1	159-160	vypočteno C, 47,83; H, 2.76; H, 10.46 pozorovánoC, 47.47; H, 2.65; N, 10.31
16	4-CF3	144-145	vypočteno C, 46.90; H, 2.55; N, 9.65 natonno C, 46,98; H, 2.57; N, 9.61
17	4-F	168-169	vypočteno C, 49.87; H, 2.88; K, 10.90 nalezeno C, 49.83; H. 2.89; N, 10.86

-23CZ 297183 B6

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
18	H	164 až 165	vypočteno: C, 52,31; H, 3,29; N, 11,43 nalezeno: C, 52,14; H, 3,07; N, 11,34
19	4-OCH₃	153 až 154	vypočteno: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 nalezeno: C, 51,00; H, 3,48; N, 10,24
20	4-OCF3	101 až 103	vypočteno: C, 45,24; H, 2,46; N, 9,31 nalezeno: C, 45,22; H, 2,37; N, 9,29
21	2-CH3	126 až 128	vypočteno: C, 53,54; H, 3,70, N, 11,02 nalezeno: C, 53,52; H, 3,55; N, 11,06
22	2,4-di-F	12 7 až 13 0	M+H404
23	2,6-di-F	178 až 180	M+H 404
24	4-CN	196 až 197,5

-24CZ 297183 B6

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
25	3,4-di-Cl	145 až 147	vypočteno: C, 44,05; H, 2,31; N, 9,63; Cl, 16,25 náleženo: C, 44.00; H, 2,20; N, 9,63; S, 16,46
26	2,4-di-Cl	153 až 155	vypočteno: C, 43,87; H, 2,35; N, 9,59 nalezeno: C, 43,78; H, 2,13; N, 9,56
27	4-NOz	169 až 172 (dcc)	vypočteno: C, 46,61; H, 2,69; N, 13,59; S, 7,78 nalezeno: C, 46,52; 11, 2,67; N, 13,51; S, 7,84
28	2-F	165 až 166	vypočteno: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 nalezeno: C, 49,49; H, 2,62; N, 10,79
29	4-NH₂	124 až 127	IIRMS:382,0671
30	4-F, 2-CH3	170 až 171	vypočteno: C, 51,13; 11, 3,28; N, 10,52 nalezeno: C, 50,83; H, 2,98; N, 10,55

-25CZ 297183 B6

TABULKA. 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
31	3-CHj	135 až 137	vypočteno C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02 nalezeno: C, 53,15; H, 3,58; N, 10,96
32	4-OCH2CH3	141 až 142	vypočteno C, 51,43; H, 4,08; N, 9,99 nalezeno: C, 51,49; H, 3,80; N, 10,08
33	4-OCH₃, 3,5-di-CH₃	143 až 144	vypočteno C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 nalezeno: C, 53,49; H, 4,39; N, 9,64
34	3-F	143 až 144	vypočteno C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 nalezeno: C, 49,80; H, 2,80; N, 10,84
35	4-OCH₃, 3-F	155 až 156	vypočteno C, 49,16; H, 3,15; N,10,11 nalezeno: C, 48,77; H, 2,93; N, 9,96
36	4-SCHj	165 až 166	vypočteno C, 49,39; H, 3,41; N, 10,16 nalezeno: C, 49,48; H, 3,46; N, 10,26

-26CZ 297183 B6

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
37 1	4-C1, 3-CH₃	nezměřeno	vypočteno: C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 nalezeno: C, 49,00; 11,3,00; N, 10,10
38 1	4-CH2CH3	nezměřeno	vypočteno: C, 54,68; H, 4,08: N, 10,63 nalezeno: C, 54,54; H, 3,73; N, 10,67
39	2,4-di-CH₃	nezměřeno	vypočteno: C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 nalezeno: C, 54,31; H, 4,32; N, 10,39
40	2-OCHj	167 až 168	vypočteno: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 nalezeno: O, 51,29; H, 3,34; N, 10,52
41	4-OCH₃. 3-CH ₃	146 až 147
42	4-SCII₃, 3-Br	141 až 144	HRMS: 490,9595
43	4-CI:-,. 3-C1	186 až 190	vypočteno: C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 nalezeno: C, 49,210; H, 3,17; N, 10,10

-27CZ 297183 B6

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání	analytický rozbor
44	3,4-di-OCIh	192 až 193	vypočteno: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 nalezeno: C, 50,58; H, 3,38; N, 9,72
45	4-OCII.i, 3-Cl	166 až 168	vypočteno: C, 47,28; H, 3,03; N, 9,73 nalezeno; C, 47,21; H, 2,91; N, 9,55
46	4-OCH3, 3-C1	neměřeno	vypočteno: C, 48,49; H, 3,39; N, 9,42 nalezeno· C, 48,27; H, 3,42; N, 9,22
47	2-OCll., 4-F	163až 164	vypočteno: C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 nalezeno: C, 49,32; II, 3,27; N, 10,18
48	2,4-di-OCHh	neměřeno	vypočteno: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 nalezeno; C, 50,40; H, 3,78; N, 9,83
49	4-F, 3-01	neměřeno	vypočteno: C, 45,78; II, 2,40; N, 10,01 nalezeno: C, 45,75; H, 2,34: N, 10,15

-28CZ 297183 B6

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
50	4-OCH₃, 3,5-di-F	neměřeno	vypočteno: C, 47,12; H, 2,79; N, 9,70 nalezeno: C, 46,72; H, 2,75; N, 9,54
51	4-SCH₃, 3-F	neměřeno	vypočteno: C, 47,33; H, 3,04; N, 9,74 nalezeno: C, 47,25; H, 3,39; N, 9,45
52	4-SCH3, 3-C1	neměřeno	vypočteno: C, 45,59; H, 2,93; N, 9,38 nalezeno: C, 45,56; H, 2,76; N, 9,52
53	4-N(CH₃)₂	neměřeno	HRMS: 410,1016
54	4-N(CH₂CH₃)2	neměřeno	HRMS: 438,1353

Příklad 55

4-[5-(4-hydroxy-3-methy lfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Do roztoku produktu podle příkladu 41 (240 mg, 0,58 mmol) v DMF (3 ml) bylo přidáno NaSMe (205 mg, 2,9 mmol) a směs byla zahřívána při refluxi po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena, vlita do 0,1 N HC1 a extrahována s EtOAc (3x). Spojené extrakty byly vysušeny pomocí MgSO₄

-29CZ 297183 B6 a zakoncentrovány. Mžiková chromatografíe s využitím směsi 1:1 hexan/ethylacetát dá 31 mg sloučeniny uvedené v nadpisu: Analytický výpočet pro Ci7H₁₄N₃O₃SF₃ · 0,25 H₂O: C, 50,80; H, 3,64; N, 10,45. Zjištěno: C, 50,71; H, 3,47; N, 10,39.

Příklad 56

MeNH

4-[5-(4-(N-methylamino)-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

K roztoku produktu podle příkladu 53 (431 mg, 1,0 mmol) v 10 ml methanolu bylo přidáno 36 mg (0,17 mmol) chloridhydrát ruthenia (III) a dále 1,5 ml 30 % peroxidu vodíku (14,7 mmol) během 2 hodin. Reakce byla ukončena 25 ml 1M KOH v methanolu a zakoncentrována, čímž bylo získáno 1,24 g hnědé pevné látky. Pevná látka byla přečištěna na předem připravené destičce elucí ve směsi 2/97/1 methanol/dichlormethyl/chlorid amonný, čímž bylo získáno 52 mg (0,14 mmol, 12 %) produktu ve formě žluté pevné látky.

Příklad 57

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]-N-methylacetamid mg (0,051 mmol) produktu podle příkladu 56 se nechalo reagovat s 0,03 ml anhydridu kyseliny octové (0,32 mmol) a s 0,03 ml triethylaminu (0,22 mmol) v 3 ml dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu. Po promytí solným roztokem (2x10 ml), byl roztok vysušen nad MgSO₄, filtrován a zakoncentrován, čímž se získala titulní sloučenina (18,4 mg, 74 %) ve formě žluté pevné látky: HRMS m/e 438,0976 (vypočteno pro Ci₉Hi₇N₄O₃SF₃, 438,0974).

-30CZ 297183 B6

Příklad 58

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4,4-difluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l,3-dionu.

Ethyldifluoracetát (24,82 g, 200 mmol) byl dán do 500 ml tříhrdlé baňky s kruhovým dnem a byl rozpuštěn v diethyletheru (200 ml). K míchanému roztoku byl přidáván 25 % methoxid sodný v methanolu (48 ml, 210 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minutového intervalu. Dále byl rozpuštěn 4'-chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) v diethyletheru (50 ml) a přidáván po kapkách k reakční směsi během 5 minut. Po 18 hodinách míchání byl přidán 1M HC1 (250 ml) a ether (250 ml). Organická vrstva byla sebrána, promyta solným roztokem (250 ml), vysušena nad MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 46,3 g žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z dichlormethanu a izo-oktanu, čímž se získalo 31,96 g (69 %) dionu: teplota tání 65 až 66,5 °C

Krok 2: Příprava 4-[5-(chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamid-fenylhydrazinu (1,45 g, 6,5 mmol 1,3 ekvivalent) a 4,4-difluor-l[4-(chlor)-fenyl)-butan-l,3-dion podle kroku 1 (1,16 g, 5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml). Reakční směs byla zahřáta krefluxi a míchána po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl sbírán v ethylacetátu (100 ml), promyt vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgSO₄, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získalo 1,97 g světle hnědé pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu a vody, což dalo 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid (1,6 g, 83 %): teplota tání 185 až 186 °C.

-31 CZ 297183 B6

Příklad 59

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1; Příprava 3'-fluor-4'-methoxy-acetofenonu

Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mmol) a chloroform (750 ml) byly dány do 2 1 tříhrdlé kruhové baňky vybavené mechanickým míchadlem a ochlazeny v ledové lázni. K míchanému roztoku byl přidáván po kapkách acetylchlorid (51,0 g, 0,65 mol) při teplotě v rozmezí 5 °C až 10 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 5 °C a pak byl přidán po kapkách při teplotě 5 °C až 10 °C 2-fluoranisol (62,6 g, 0,5 mol). Směs byla míchána při teplotě 0 až 10 °C po dobu 1 hodiny a pak vlita do ledu (1 1). Výsledné vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 150 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO₄, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu na množství 300 ml. Přidáním hexanu vznikla bílá pevná látka, která byla izolována filtrací a vysušena vzduchem. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž vzniklo (77,2 g, 92 %) materiálu vhodného pro užití v následujícím kroku: teplota tání 92 až 94 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Krok 2: Příprava 4,4-difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dionu

Ethyl-(difluoracetát) (4,06 g, 32,7 mmol) byl dán do 250 ml Erlenmeyerovy baňky, a rozpuštěn v methyl-terc-butyletheru (50 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (7,07 g, 32,7 mmol) a dále byl přidán 3'-fluor-4'-methoxyacetofenon z kroku 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Po šestnácti hodinách míchání byla přidána 1M HC1 (50 ml). Organická vrstva byla odloučena, promyta vodou (2 x 50 ml), vysušena nad bezvodým MgSO₄, filtrována a přidána do hexanů, čímž se vysrážela jako nahnědlá pevná látka (7,0 g, 96 %): teplota tání 70 až 72 °C; ’H NMR (DMSO-d₆) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).

Krok 3: Příprava 4—[5—(3—fl uor-4-methoxyfe nyl)—3—(difl uormethyl)-l H-pyrazol-l-yl] benzen sulfonamidu

4,4-difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dion podle kroku 2 (7,0 g, 28,4 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml). Ke směsi byl za současného míchání přidán hydrochlorid 4sulfonamidofenylhydrazinu (7,4 g, 33 mmol) a dále míchán při refluxi přes noc (16 hodin). Směs byla ochlazena a voda byla přidáván dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Produkt byl izolován filtrací a vysušen vzduchem, čímž vznikl požadovaný produkt ve formě světle hnědé pevné látky (9,8 g, 87 %): teplota tání 159 až 161 °C; ^!HNMR (DMSO-d₆) 7,85 (d,2H), 7,5 (m, 6H), 7,3 - 6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H). Vypočteno pro C₁₇Hi₄N₃SO₃F3: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Zjištěno: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.

-32CZ 297183 B6

Příklad 60

4-[3-difluormethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1 -H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4,4,4-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu

K roztoku 4-methoxyacetofenonu (11,43 g, 76,11 mmol) a ethyldifluoracetátu (8,4 ml, 10,4 g, 83,72 mmol) v diethyletheru (300 ml) míchanému v 500 ml kruhové baňce byl přidán methoxid sodný v methanolu (18,2 ml, 25 % roztoku, 79,91 mmol). Roztok získá tmavou levandulovou barvu během třiceti minut a pak se v průběhu 1,5 hodiny změní v šedou suspenzi. Reakční směs byla míchána po dobu 60 hodin. Bylo přidáno (300 ml) diethyletheru a směs byla okyselena (pH 2) 1M HC1. Směs byla přemístěna do separační nálevky, promíchána a oddělena. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Přidání hexanu způsobilo vysrážení oranžové pevné látky: 5,25 g 4,4,4-tri-fluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-butan1,3-dionu. Dalších 3,43 g produktu bylo získáno rekrystalizací zakoncentrovaného matečného louhu z hexanu: ’H NMR (CDC1₃) 400 MHz 15,58 (br s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J = 54,55 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H).

Krok 2: Příprava 4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-l-H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Směs 4,4,4-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dionu podle kroku 1 (2,006 g, 8,79 mmol) a soli hydrochloridu 4-sulfonamidofenylhydrazinu (2,065 g, 9,23 mmol) rozpuštěná v ethanolu (25 ml) byla zahřáta krefluxi po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, zakoncentrována a rekrystalizována z methanolu, čímž se získal 4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-l-H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid ve formě vláknitých nahnědlých krystalů (1,49 g, 45 %): teplota tání 133 až 135 °C; ’HNMR (CDC1₃) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 56,47 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H); ¹⁹NMR (CDC1₃) 300 MHz -112,70 (d, J= 57,9 Hz). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro Ci₇Hi₅F₂N₃O₃S: 379,0802. Zjištěno: 379,0839. Základní analýza vypočtena pro Ci₇H₁₅F₂N₃O₃S: C, 53,82; Η, 3,99; N, 11,08. Zjištěno: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.

Následující sloučeniny uvedené v tabulce II byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly ukázány v příkladech 58 až 60, se substitucí vhodného acetofenonu.

-33CZ 297183 B6

TABULKA 2

příklad	A	teplota tání	analytický rozbor
61	4-CF3	202 až 205	M+H 418
62	4-SCH3	157 až 158
63	4-(l-rnorfblino)	167 až 171	M+434
64	4-CH3	158 až 159	vypočteno: C, 56,19; H, 4,16; N, 11,56 pozorováno; C, 56,25; H, 4,17; N, 11,61
65	3,4-di-CHj	168 až 171	vypočteno: C, 57,28; H. 4,54; N, 11,13 pozorováno: C, 57,34; H, 4,59; N, 11,16
66	4-CO2CH3	157 až 158	vypočteno: C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61 pozorováno: C, 53,45; H, 3,11; N, 15,621
67	4-GONH₂	235 až 236	HRMS: 393,0833
68	4-CO2H	258 až 260 (dec)	HRMS: 394,0662
69	2-F, 4-OCH3	138 až 140	vypočteno: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 pozorováno: C, 51,14; H, 3,48; N, 10,40

-34CZ 297183 B6

TABULKA 2 (pokračováni)

příklad	A	teplota tání (°C)	alalytický rozbor
70	4-CN	222 až 224	vypočteno: C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97 pozorováno: C, 54,58; H, 3,21; N, 15,06
71	3-C1, 4-CH₃	156 až 158	vypočteno: C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 pozorováno: C, 51,46; H, 3,53; N, 10,53
72	3-C1,4-OCHj	160	vypočteno; C, 49,34; H, 3,41; N, 10,15; Cl, 8,57; S, 7,75 pozorováno: C, 51,46; H, 3,53; N, 10,53; Cl, 8,62; S, 7,67
73	4-C1. 3-CHj	163 až 165	vypočteno: C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 pozorováno: C. 51,42; H, 3,57; N, 10,53
74	3,4-di-OCHj	181 až 185	vypočteno: C, 52,81; H, 4,19; N, 10,26 pozorováno: C, 52,86; H, 4,19; N, 10,20
75	3,5-di-Cl, 4- OCHj	170 až 173	vypočteno: C, 45,55; H, 2,92; N, 9,37 pozorováno: C, 45,83; H, 3,05; N, 9,31

-35CZ 297183 B6

TABULKA 2 (pokračování)

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
76	3,5-di-F, 4-OCHj	149 až 150	vypočteno: C, 49,16; H, 3	15; N, 10,12
			pozorováno: C, 49,24; H,	3,16; N, 10,13
77	2-OCH₃	129 až. 132	vypočteno: C, 53,82; H, 3	99; N, 11,08
			pozorováno: C, 53,82; H,	3,97; N, 11,15
78	3-Br, 4-OCHj	164	HRMS: 456,9883
79	4-SO2CH3	209 až 210
80	4-C₆H₅	167 až 170	M+ 425
81	H	171 až 172	HRMS: 349,0737

Příklad 82

4-(5-( 1,3-benzdioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dionu

Ethyldifluoracetát (1,72 g, 11 mmol) byl rozpuštěn v etheru (25 ml). K míchanému roztoku byl ío přidán 25% methoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a dále 3',4'-(methylendioxy)acetofenon (1,64 g, mmol). Po 16 hodinách míchání byla přidána 1M HC1 (25 ml). Organická vrstva byla odlou-36CZ 297183 B6 čena a promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena pomocí síranu horečnatého, filtrována a zakoncentrována. Výsledný surový dion byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.

Krok 2: Příprava 5-(l,3-benzdioxol-5-yl)-4-[3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu l-(l,3-benzdioxol-5“yl)-4,4-difluorbiitan-l,3-dione podle kroku 1 (2,4 g, 10mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K míšené směsi byl přidán 4-sulfonamid-fenylhydrazinchlorovodík (2,46 g, 11 mmol) a směs byla zahřáta k refluxi na 16 hodin. Poté byla směs ochlazena a byla přidávána voda dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Filtrací byla získána světle hnědá pevná látka (3,3 g, 84 %): teplota tání 214 až 218 °C; Ή NMR (D₆-DMSO): 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (brs, 2H), 7,3 - 6,7 (m, 5H), 6,06 (s, 2H). Konečný výpočet pro Ci₇Hi3N₃SO₄F₂: C, 51,91; H, 3,33; N, 10,68. Zjištěno: C, 51,90; H, 3,25; N, 10,65.

Příklad 83

COjH

4-[4-(aminosulfbnyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina

Krok 1: Příprava methyl-(4-[4-(chlor)fenyl]-2,4-dioxobutanoátu)

Dimethyloxalát (23,6 g, 200 mmol) byl dán do 500 ml tříhrdlé kruhové baňky a rozpuštěn v diethyletheru (200 ml). K míchanému roztoku byl přidáván 25 % methoxid sodný v methanolu (48 ml, 210 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minutového intervalu. Dále byl 4'-chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) rozpuštěn v diethyletheru (50 ml) a přidáván k reakční směsi po kapkách během 3 minut. Po 18 hodinách míchání byla přidána 1M HC1 (400 ml) a ethylesteru kyseliny octové (750 ml). Organická vrstva byla sebrána, promyta solným roztokem (350 ml), vysušena nad MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dá 45,7 g žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž bylo získáno 23 g (48 %) dionu: teplota tání 108,5 až 110,5 °C.

Krok 2: Příprava 4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalent) a methyl-(4-[4(chlor)fenyl]-2,4-dioxobutanoát (1,2 g, 5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (50 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl sbírán v ethylacetátu (200 ml) a promyt vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgSO₄, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž bylo získáno 1,7 g světlehnědé pevné látky, která byla rekrystalizována z methanolu a vody, což dalo 1,6 g (85 %) bílé pevné látky. Tento materiál byl rozpuštěn v methanolu (150 ml) a 3N NaOH (75 ml) a míchán při refluxi po dobu 3 hodin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a vodný roztok okyselen koncentrovanou HC1. Produkt byl extrahován ethylacetátem (200 ml), promyt solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgSO₄, filtrován a zakoncentrován, což dá 1,4 g (74 %) 4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 135 °C (dec).

Příklad 84

methyl-(l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-l-H-pyrazol-3-karboxylát)

Krok 1: Příprava 3,5-difluor-4-methoxy-acetofenonu

K suspenzi A1C1₃ (24,05 g, 180,40 mmol) v chloroformu (300 ml, vysušeno průtokem přes aluminu) míšené při teplotě 4 °C (ledová lázeň) pod dusíkem byl přidáván acetylchlorid (11,0 ml, 152,65 mmol) během 20 minut. Tato vychlazená suspenze byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak byl přidán po kapkách 2,6-difluoranisol během 30 minut. Výsledná suspenze byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakce byla zastavena pomalým naléváním do rychle míchané směsi led/voda. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2x50 ml) a organické fáze byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu, čímž se získal čistý řídký olej. Tento olej byl dán do 50 ml kruhové baňky s DMF (25 ml) a K₂CO₃ (15 g). Byl přidán methyljodid (6 ml) a suspenze byla míchána při teplotě 45 °C pod dusíkem přes noc. Pak byla přidána voda (1 ml) a směs byla zahřáta na dalších 14 hodin. Surová reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou (250 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 100 ml). Etherová fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensíranem draselným (0,1 N roztok), vysušena pomocí MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo čistou kapalinu. Tato kapalina byla destilována (30 °C, 1 mm), což dalo 12,5 g čisté tekutiny, která byla směsí 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu a 3,5-difluor-4-acetoxyacetofenonu v poměru 85 : 15. Výtěžek při tomto poměřuje 41 %. Tento keton byl použit bez dalších úprav.

Krok 2: Příprava methyl (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(3,5-difluoro-4-methoxyfenyl)-l-Hpyrazol-3-karboxylátu)

K míchanému roztoku 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu z kroku 1 (6,46 g, 34,70 mmol) a dimethyloxalátu (6,15 g, 52,05 mmol) v methanolu (80 ml) byl přidán roztok methoxidu sodného (13,4 ml, 25 % roztoku, 58,99 mmol) v jedné dávce a reakce byla míchána přes noc. Surová reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta hydrogensíranem draselným (0,lM roztok), solným roztokem, vysušena nad MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo methyl-(4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxo-butanát) ve formě bílé krystalické pevné látky, která byla použita bez dalších úprav. Směs 4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxobutanátu a soli 4-sulfonamidfenylhydrazinhydrochloridu (7,76 g, 34,70 mmol) rozpuštěná v methanolu byla zahřáta k refluxi po dobu 9 hodin. V průběhu ochlazování reakční směsi na teplotu místnosti se tvořila kiystalická sraženina, která byla oddělena filtrací ve vakuu, což dalo 5,45 g (37 % výtěžek z 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu) methyl (l-(4-aminosulfonylfenyl)-38CZ 297183 B6

5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-l-H-pyrazol-3-karboxylát) ve formě bílé pevné látky: teplota tání 185 až 190 °C; ’HNMR (CDC1₃/3OO MHz) 7,95 (d, J= 8,86, 2H), 7,49 (d, J= 8,86, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3 H), 3,98 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃/300 MHz) -126,66. Konečný výpočet pro Ci₇H₁₃F₂N₃O₃S: C, 51,06; H, 3,57; N, 9,92. Nalezeno: C, 51,06; H, 3,54, N, 9,99.

Příklad 85

methy l-[ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl]-karboxylát

Krok 1:

Příprava methyl 4-[4-(chlor)fenyl]-2,4-dioxo-butanoátu

Dimethyloxalát (15,27 g, 0,129 mol) a 4'-chloracetofenon (20,0 g, 0,129 mol) byly dány do 500 ml kruhové baňky s vybavením pro magnetické míchání a zředěny methanolem (300 ml). Methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml) byl přidán v jedné dávce. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Během této doby se stala z reakční směsi nerozpustná hmota. Pevná látka byla mechanicky rozlámána, pak byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (70 ml) a bílá suspenze byla silně míchána při teplotě místnosti po dobu šesti minut. Suspenze byla ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a filtrační koláč byl promyt studenou vodou (100 ml). Sušením byl získán methyl-4-[4(chlor)fenyl)-2,4-dioxobutanoát (16,94 g, 54,4 %) jako enol: ^]HNMR (CDCl₃/300 MHz) 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).

Krok 2

Příprava methyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylátu

100 ml kruhová baňka vybavená magnetickým míchadlem a přívodem dusíku byla naplněna methyl-4-[4-(chlor)fenyl)-2,4-dioxobutanoátem z kroku 1 (5,0 g, 20,78 mmol), hydrochloridem 4-sulfonamidylfenylhydrazinu (5,11 g, 22,86 mmol) a methanolem (50 ml). Nádoba s reakční směsí byla zahřáta krefluxi na dobu 16 hodin. Přes noc se vytvořila sraženina. Suspenze byla ochlazena na 0 °C na dobu 0,5 hodiny, filtrována a promyta studenou vodou, čímž vzniklo po sušení 7,91 g (91 %) surového produktu. Rekrystalizací 3,50 g z vařícího ethanolu bylo získáno 3,14 g (97 %) čistého methyl-[l-(4-ammosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylátu: teplota tání 227 °C; *HNMR (CDCl₃/300 MHz) 7,91 (d, J= 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Hmotnostní spektrum, MH+ = 392. Výpočet pro Ci₇H₁₄N₃O₄C1S: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18. Zjištěno: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.

-39CZ 297183 B6

Příklad 86

Ethyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-€hlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylát

Methyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylát (Příklad 85) (0,10 g) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (10 ml) a bylo přidáno katalytické množství 21 % NaOEt/EtOH. Reakce byla míchána bez kontroly teploty po dobu 72 hodin, pak byla přidána voda (10 ml). Produkt krystalizoval, suspenze byla ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Produkt byl filtrován, promyt vodou (5 ml) a vysušen, což dalo 0,071 g (70 %) ío a bílé pevné látky: Mass Spectrum: MH+ = 406. Konečný výpočet pro Ci₈Hi₆N₃O4C1S: C, 53,27; H, 3,97; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce III byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 83 až 86 s využitím obměny příslušných činidel.

-40CZ 297183 B6

TABULKA3

příklad	A	B	teplota tání (⁹C)	analytický rozbor
87	4-NO₂	-CH₃	216 až 220	MH+ = 403
88	4-F	-ch₃	nezjištěno	vypočteno: C, 54,40; H, 3,76; N,11,19; S,8,54 pozorováno:C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S,8,50
89	4-NH2	-ch₃	267 až 269 (dcc)	MH+=373
90	4-Br	-ch₃	221 až 224	MH+ = 438
91	4-OCH3	-ch₃	169 až 171	HRMS: 387,0930
92	4-CH3	-ch_3:	213 až 215	IIRMS: 371,0965
93	4-CH3	-ČHj	219 až 220	vypočteno: C, 59,21; 11,4,97; N,10,909 pozorováno:C, 58,73; H, 4,96; N, 10,78
94	4-0	-CH₂CH;C'H;	nezjištěno	vypočteno: C, 54,35; H, 4,32; N,10,01; Cl, 8,44; S, 7,64 pozorováno:C, 54,11; H, 4,28; N,10,14; Cl. 8,54; S, 7,64
95	3,5-di-Cl, 4-OCH3	-ch₃	225 až 229

Příklad 96

CONHj ⁵ 4-[4-(am inosul fony l)feny l]-5-(4-ch lorfeny I)-1 H-pyrazol-3-karboxamid

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina (příklad 83) (1,08 g, 2,86 mmol), HOBt (0,66 g, 4,3 mmol) a EDC (0,66 g, 3,4 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (DMF) (20 ml) a míchány při teplotě místnosti po dobu 5 minut. K tomuto roz

-41 CZ 297183 B6 toku byl přidán NH₄OH (30 %, 2,9 ml) a reakce byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Vzniklý roztok byl pak vlit do ethylacetátu (200 ml) a 1M HC1 (200 ml), promíchán a dělen. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaHCOa (150 ml) a solným roztokem (150 ml), vysušena nad MgSO₄, filtrována a zakoncentrována, čímž se získalo 0,9 g bílé pevné látky, která byla rekrystalizována z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž se získalo 4-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (0,85 g, 79 %): teplota tání 108 až 110 °C.

Příklad 97

[l-(aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol-3-yl]-karboxamid

250 ml trojhrdlá baňka s kruhovým dnem vybavená teploměrem, trubicí ke vstřikování plynu, refluxním kondenzátorem a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna methyl[l-(4aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylátem (příklad 88) (3,0 g, 7,99 mmol), methanolem (100 ml), a katalytickým množstvím kyanidu sodného. Bezvodý amoniak v plynném stavu byl vstřikován do reakční nádoby po dobu 16 hodin bez kontroly teploty. Během této doby se suspenze změnila na temně rudou. Reakční směs byla stříkána bezvodým dusíkem při teplotě místnosti po dobu 20 minut, ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a promyta studenou vodou (50 ml), čímž se po sušení získalo 1,87 g (65 %) [l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxamidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 214 až 216 °C; ^]H NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 7,64 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82 až 6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDC13/CD₃OD/282,2 MHz) -112,00 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 361. Analytický výpočet pro C16H13N4O3FS: C, 53,33; H, 3,64; N, 15,55; S, 8,90. Zjištěno: C, 53,41; H, 3,69; N, 15,52; S, 8,96.

-42CZ 297183 B6

Příklad 98

N-(3-chlorfenyl)-[ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl]-karboxamid

Krok 1

Příprava methyl(-4-[4-fiuorfenyl]-2,4-dioxbutanoátu)

Dimethyloxalát (18,50 g, 0,159 mol) a 4-fluoracetofenon (20,0 g, 0,145 mol) byly dány do 1000 ml kruhové baňky a zředěny methanolem (400 ml). Baňka s reakční směsí byla umístěna v sonikační lázni (Bransonic 1200), po 25 minutách byl přidán methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml). Reakce byla ozařována ultrazvukem po dobu 16 hodin při 45 °C. Během této doby vznikla z reakční směsi nerozpustná hmota. Pevná látka byla mechanicky rozlámána, poté vlita do roztoku kyseliny chlorovodíkové (1M, 500 ml). Bílá suspenze byla silně míchána pomocí magnetického míchadla při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Suspenze byla ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a filtrační koláč byl pak promyt studenou vodou (1001). Sušením vznikl methyl-(4-[4-fluorfenyl]-2,4-diketobutanoát) (22,91 g, 70,6 %) jako enol: ^!H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,86 Hz, J= 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). ¹⁹FNMR (CDCl3/282,2 MHz) - 103,9 (m).

Krok 2

Příprava methy l-4-[ 1 -(4-aminsulfony lfeny l)-5-(4-fluor-fenyl)-1 H-pyrazol-4-y l]-karboxy látu

500 ml jednohrdlá baňka vybavená magnetickým míchadlem byla naplněna methyl-(4-[4-fluorfenyl]-2,4-diketobutanoátem) z kroku 1 (1,00 mg, 44,61 mmol), hydrochloridem 4-sulfonamidylfenylhydrazinu (10,98 g, 49,07 mmol) a methanolem (200 ml). Suspenze byla zahřáta a ponechána při refluxi po dobu tří hodin, pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Suspenze byla ochlazena na 0 °C, ponechána v klidu po dobu 30 minut, filtrována, promyta vodou (100 ml) a vysušena, čímž se získalo 14,4 g (86 %) methyl-4-[l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylátu ve formě bílé pevné látky: 'HNMR (CDCl₃/300 MHz) 7,85 (d, J= 8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, J = 4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃/282,2 MHz): -111,4 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 376. Analytický výpočet pro Ci₇H₁₄N₃O₄FS C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54. Zjištěno: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.

-43 CZ 297183 B6

Krok 3

Příprava [ 1 -(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]-karboxylové kyseliny

500 ml jednohrdlá baňka s kruhovým dnem, vybavená zařízením pro magnetické míchání byla naplněna methyl-4-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylátem z kroku 2 (10,0 g, 26,64 mmol) a tetrahydrofuranem (200 ml). Byly přidány vodný hydroxid sodný (2,5N, 27 ml) a voda (25 ml) a suspenze byla zahřáta a ponechána při refluxi po dobu 16 hodin. Během této doby se všechny pevné látky rozpustily. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové (1M, 110 ml). Vodná suspenze byla extrahována dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojený organický roztok byl vysušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého, filtrován, a zakoncentrován ve vakuu na olej. Roztíráním s 300 ml dichlormethanu což dalo, po filtraci a sušení, 9,0 g, (94 %) [l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky: teplota tání 138 až 142 °C (dec); ’H NMR (CD₃OD/300 MHz) 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H). ¹⁹F NMR (CD₃OD282.2MHz): -114,01 (m).

Krok 4

Příprava N-(3-chlorfenyl)-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxamidu

100 ml jednohrdlá baňka s kruhovým dnem, vybavená zařízením pro magnetické míchání byla naplněna [ l-(4-ariaosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl)-karboxylovou kyselinou z kroku 3 (0,500 g, 1,38 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrátem (0,206 g, 1,522 mmol), hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiiinidu (0,318 g, 1,66 mmol) a N,Ndimethylformamidem (30 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu čtyřiceti minut, pak byl přidán 3-chloranilin (0,154 ml, 1,453 mmol). Reakce byla ponechána při teplotě místnosti po dobu šestnácti hodin, pak byla vlita do vodného roztoku kyseliny citrónové (5 %, 100 ml). Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 60 ml) a spojené organické roztoky byly promyty vodnou kyselinou citrónovou (60 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 60 ml) a 50 % nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 60 ml). Organický roztok byl vysušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého, filtrován a zakoncentrován ve vakuu na olej. Roztíráním s20 ml dichlormethanu, což dá, po filtraci a sušení, 0,439 g (67 %) N-(3-chlorfenyl)-[l-(4aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)-karboxamid ve formě bílé pevné látky: teplota tání 207 až 212 °C; Ή NMR (CDC1₃/CD₃OD/300 MHz) 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,05 Hz, J = 2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,21 až 7,11 (m, 3H), 7,02 až 6,94 (m, 4H). ¹⁹F NMR (CDCl₃/CD₃OD/282,2 MHz): -111,38 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 470. Analytický výpočet pro CijHkN^CIFS: C, 56,11; H, 3,42; N, 11,90; Cl, 6,81; S, 7,53. Zjištěno: C, 55,95; H, 3,50; N, 11,85; Cl 6,82; S, 7,50.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 4 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 96 až 98 s využitím nahrazení příslušných výchozích látek.

-44CZ 297183 B6

TABULKA4

příklad	A	B	teplota tání (°C)	analytický rozbor
99	4-Br	H	143 až 145	MH+ = 421
100	4-F	fényl	233 až 236	MH+ = 436
101	4-NO₂	H	278 až 281	MH · = 387
102	4-F	4-CH₃O-fenyl	209 až 211	MH+ = 466
103	4-F	4-CH₃~fenyl	222 až 225	MH+ = 451
104	4-F	cyklohexyl-	224 až 227	MH+ = 442
105	4-F	3-F-fenyl-	227	ΜΉ+-454
106	4-C1	3-F-fcnyl-	174 až 176 (dec)	MH+ —471
107	H	H	nezjištěno	MH+ = 343
108	4-OClI₃, 3-C1	H	nezjištěno	MH+ = 408
109	4-SCHx	H	115(dec)	HRMS : 389,0743

-45CZ 297183 B6

TABULKA 4 (pokračování)

příklad	A	B	teplota tání ( °C)	analytický rožbor
110	4-OCHj	H	'.15 až. 140	vypočteno: C, 54,83; 11,4,33; N, 15,04 pozorováno: C, 54,76; H, 4,34; N, 14,98
111	4-CHj	H	139 až 140	HRMS.HjO: 356,0939
112	4-OCHj	-CH_?	209	MH+ = 387
113	4-C1	glycerinbenzyl ester	136	MIL = 525
114	4-C1	glycerin	124 až 130	MH+ = 435
115	4-OCH3,3-Br	H	nezjištěno	M+Li = 457/459
116	4-OCHj, 3,5-di-Cl	H	185(dec)	HRMS: 440,0113

Příklad 117

4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Vysušená 100 ml trojhrdlá baňka vybavený refluxním kondenzátorem, teploměrem, nálevkou pro vyrovnávání tlaku a zařízením pro magnetické míchání byla naplněna bezvodým DMF (20 ml) a ochlazena na 0 °C. Během dvaceti sekund byl přidán oxalylchlorid (0,530 ml, 6,105 mmol), což io zapříčinilo 5 °C exotermu. Utvořená bílá sraženina byla rozpuštěna po ochlazení na 0 °C. Reakce byla ponechána při 0 °C po dobu deseti minut, pak byl roztok l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)-karboxamidu (Příklad 97) v bezvodém DMF přidáván k silně míchanému roztoku během přibližně dvou minut. Aby došlo zastavení reakce byl po patnácti

-46CZ 297183 B6 minutách přidán pyridin (1,0 ml, 12,21 mmol). Směs byla vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (1M, lOOml) a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Sloučený organický roztok byl promyt 1M HC1 (2 x 100 ml) a 50 % nasyceným NaCl (3 x 100 ml). Organický roztok byl vysušen nad síranem hořečnatým, filtrován a zakoncentrován ve vakuu na surový olej. Olej byl aplikován 5 na sloupec silikagelu s využitím eluce v ethylacetátu a hexanu (40 % ethylacetát), čímž se získalo, po zakoncentrování vhodných frakcí, 0,66 g (69 %) 4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyI-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 184 až 185 °C; 'HNMR (CDCI3/3OO MHz) 7,94 (d, J = 8,86,2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,23 až 7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H); ^,9F NMR (CDCl₃/282,2 MHz) -109,90 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 10 343, Analytický výpočet pro C16H11M4O2FS: C, 56,14, H, 3,24, N, 16,34, S, 9,36. Zjištěno: C,

56,19, H, 3,16, N, 16,39, S, 9,41.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 5 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladu 117 s využitím záměn příslušných výchozích látek.

TABULKA 5

příklad	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
118	4-Br	156 až 157	HRMS: 401,9833
119	4-C1	142 až 143
120	4-OCH;	nezjištěno	HRMS: 354,0774
121	4-CHj	90 až 95	HRMS: 338,0849
122	4-SCHj	192 až 193
123	4-OCH3, 3-C1	179	MH+ = 389
124	4-OCH₃, 3,5-di-Cl	121 až 125	HRMS: 422,0051
125	4-OCH₃, 3-Br	213	MH+ = 433
126	4-NO2	230 až 232	MH- = 370
127 L ....	H	nezjištěno	MHf = 325

-47CZ 297183 B6

Příklad 128

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-l-[4-(chlor)fenyl]-hexan-l,3-dionu

Ethyl-(heptafluorbutyrát) (5,23 g, 21,6 mmol) byl dán do 100 ml baňky s kruhovým dnem a rozpuštěn v etheru (20 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (4,85 g, 22,4 mmol) a dále 4-chloracetofenon (3,04 g, 19,7 mmol). Reakce byla míchána při teplotě místnosti přes noc (15,9 hodin) a pak k ní byla přidána 3M HC1 (17 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄, zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována z izo-oktanu, čímž vznikl diketon ve formě bílé pevné látky (4,27 g, 62 %): teplota tání 27 až 30 °C; 'HNMR (CDC1₃) 300 MHz 15,20 (br s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz: -80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s); M+H351.

Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (290 mg, 1,30 mmol) byl přidán do míchaného roztoku diketonu podle kroku 1 (400 mg, 1,14 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána přes noc (23,8 hodin). Ethanol byl odstraněn ve vakuu, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen pomocí MgSO₄ a zakoncentrován ve vakuu, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla přečištěna přes sloupec silikagelu s využitím eluce ve směsi ethylacetát/hexan (40 %) a rekrystalizovala ze směsi ethylacetát/izooctan, čímž se získal pyrazol ve formě bílé pevné látky (0,24 g, 42 %): teplota tání 168 až 71 °C 'HNMR (CDC1₃) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1 H), 5,20 (br s, 2H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz: -80,48 (t), -111,54 (t),-127,07 (s).

-48CZ 297183 B6

Příklad 129

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-chlor-4,4-difluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l ,3-dionu

Methyl-(2-chlor-2,2-difluoracetát) (4,20 g, 29 mmol) byl dán do 100 ml kruhové baňky a rozpuštěn v etheru (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % hydroxid sodný (6,37 g, 29 mmol) a dále 4'-chloracetofenon (4,10 g, 26,5 mmol). Reakční směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti (20,4 hodin), pak byla směs vlita do oddělené nálevky a promyta 3M HC1 (15 ml), solným roztokem (20 ml), vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována z izo-oktanu, což dalo diketon ve formě žluté pevné látky (3,78 g, 53 %): teplota tání 53 až 55 °C; 'HNMR (CDC1₃) 300 MHz 14,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (S, 1H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz: -66,03 (s); M+ 267.

Krok 2

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,39 g, 6,2 mmol) byl přidán do míchaného roztoku diketonu podle kroku 1 (1,43 g, 5,7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs byla zahříváním přivedena k refluxi a míchána přes noc (15,75 hodin). Ethanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad MgSO₄ a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/izooctan, což dalo pyrazol ve formě bílé pevné látky (0,32 g, 41 %): teplota tání 130 až -33 °C; 'H (CDC1₃) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1 H), 5,13 (br s, 2H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz: -48,44 (s);M+ 417/419.

-49CZ 297183 B6

Příklad 130

4-[3-(dichlormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3 '-fluor-4-methoxy-acetofenon u

Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mol) a chloroform (750 ml) byly dány do 2 1 trojhrdlé baňky s kruhovým dnem vybavené mechanickým míchadlem a ochlazeny v ledové lázni. K míchanému roztoku byl po kapkách přidán chlorid kyseliny octové (51,0 g, 0,65 mol) a směs byla udržována při teplotě mezi 5 a 10 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut při 5 °C a pak byl po kapkách přidán 2-fluoranisol (63,06 g, 0,5 mol) při teplotě 5 až 10 °C. Směs byla míchána při teplotě 0 až 10 °C po dobu 1 hodiny a pak vlita do ledu (1 1). Výsledné vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 150 ml), vysušeny pomocí síranu hořečnatého a zakoncentrovány na 300 ml. Byla přidána směs hexanů z níž krystalizovala bílá pevná látka (77,2 g, 92 %): teplota tání 92 až 94 °C; ‘H NMR (de-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Krok 2

Příprava 4,4-dichlor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l ,3-dionu

Methyldichloracetát (1,57 g, 11 mmol) byl rozpuštěn v etheru (25 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a dále 3'-fluor—4'-methoxyacetofenon podle kroku 1 (1,68 g, 10 mmol). Po 16 hodinách míchání byla přidána 1M HC1 (25 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena nad síranem hořečnatým, filtrována a zakoncentrována. Výsledný surový dion byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.

Krok 3

Příprava 4-[3-(dichlormethyl)-5-(3-fliior-4-methoxyfenyl)-IH-pyrazol-1-yl]benzensulfonamidu

4,4-dichlor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dion z kroku 2 (2,8 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K míchané směsi byl přidán hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (2,46 g, 11 mmol) a směs byla zahřáta krefluxi na 16 hodin. Směs byla ochlazena a byla přidávána voda dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Filtrací se získala světle hnědá pevná látka (2,7 g, 63 %): teplota tání 190 až 193 °C; ’HNMR (DMSO-d₆) 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (brs, 2H), 7,3 až 7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Analytický výpočet pro Ci7H₁₄N₃SO3FCl₂: C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76. Zjištěno: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.

-50CZ 297183 B6

Příklad 131

4-[3-fluormethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava methyl-(4-fenyl-2,4-dioxobutanoátu)

K roztoku dimethyloxalátu (11,81 g, 100 mmol) v etheru (200 ml) bylo přidáno 24 ml 25% methoxidu sodného v methanolu a dále roztok acetofenonu (12,02 g, 100 mmol) v etheru (20 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena na 1M HC1 a EtOAc a organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována, čímž se získalo 18,4 g surového butanoátu.

Krok 2

Příprava methylester l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny

Ester byl připraven z butanoátu z kroku 1 použitím postupu popsaného v příkladu 2, krok 2.

Krok 3

Příprava 4-[3-hydroxymethyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -y l]-benzensulfonamidu

K roztoku esteru z kroku 2 (4,0 g, 10,4 mmol) v 50 ml THF byl po částech přidáván LíA1H₄(0,592 g, 15,6 mmol) a směs byla ponechána při refluxi přes noc. Reakce byla ochlazena a zastavena 1M NaHSO₄ a extrahována etherem (3x). Spojené extrakty byly vysušeny nad MgSO₄a zakoncentrovány, čímž se získalo 3,5 g surového alkoholu. Mžiková chromatografíe s použitím směsi 1:1 hexan/EtOAc dala sloučeninu uvedenou v nadpisu.

Krok 4

Příprava 4-[3-fluormethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Ke směsi alkoholu podle kroku 3 (212 mg, 0,64 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl přidán trifluorid diethylaminosímý (0,13 ml, 1,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a rozdělena na vodu a dichlormethan. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organický roztok byl promyt solným roztokem a zakoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu ve směsi (1:1 hexane :ethylacetát), což dalo požadovaný produkt (72 mg, 34 %): teplota tání 162 až 163 °C; analytický výpočet pro C_]6Hi₄N3O₂SF: C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68. Zjištěno: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.

-51 CZ 297183 B6

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 6 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 128 až 131 s využitím záměn příslušného substituovatelného acetylu a acetátu výchozích látek.

TABULKA 6

Q.o

příklad	A	R²	teplota tání (°C)	analytický rozbor
132	4-C1	-CF₂CF₃	145,5 až 150
133	4-C1	-ch₂ci	198 až201	vypočteno: O, 50,27; H, 3,43; N,10,99 nalezeno: C, 50,34; H, 3,43; N, 10,96
134	3-F, 4-OCH₃	-cf₂ci	120 až 124	vypočteno: C, 47,29; H, 3,04; N, 9,74 nalezeno: C, 47,28; H, 3,37; N, 9,88
135	3-F, 4-OCH3	-CBrF₂	120 až 122	vypočteno: C, 42,87; H, 2,75; N, 8,82 nalezeno: C, 42,99; H, 3,81; N, 9,92
136	3-Cl, 4-OCH3	-CH₂C1	nezjištěno	vypočteno: C, 49,53; H, 2,84; N, 8,66 nalezeno: C, 50,03; H, 3,81; N, 9,92

-52CZ 297183 B6

Příklad 137

4-[5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4,4-difluor-l-(2-pyrazinyl)-butan-l ,3-dionu

Ethyldifluoracetát (2,23 g, 18 mmol) byl dán do 100 ml baňky s kruhovým dnem a rozpuštěn v etheru (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (4,68 g, 22 mmol) a dále acetylpyrazin (2,00 g, 16 mmol). Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se vytvořila sraženina a k reakci byl přidán THF (10 ml). Reakční směs byla míchána dalších 25,9 hodin, pak byla přidána 3M HC1 (10 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem (20 ml), vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována ze směsi dichlormethan/izo-oktan, což dalo diketon ve formě hnědé pevné látky (2,23 g, 68 %); teplota tání 103 až 110 °C; ‘HNMR (CDC1₃) 300 MHz 14,00 (br s, 1H), 9,31 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,4 Hz 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J = 54,0 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (CDClj) 300 MHz: -127,16 (d); M+ 200.

Krok 2

Příprava 4-[5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]~benzen sulfonamidů

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (0,37 g, 1,65 mmol) byl přidán do míchané suspenze diketonu podle kroku 1 (0,30 g, 1,50 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakce byla zahřáta krefluxi a míchána po dobu 5,3 hodiny. Ethanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou (20 ml), solným roztokem (20 ml), vysušen pomocí MgSO₄ a zakoncentrován ve vakuu, což dalo hnědou pevnou látku (0,36 g), která rekrystalizovala ze směsi ethylacetát/ethanol/izo-oktan, čímž se získal pyrazol ve formě hnědé pevné látky (0,20 g, 38 %): teplota tání 191 až 94 °C; ^]H NMR (aceton d6) 300 MHz 8,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,4 Hz 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,73 (br s, 2 H); ¹⁹F NMR (aceton d6) 300 MHz: -113,67 (d);M+351.

-53 CZ 297183 B6

Příklad 138

4-[5-(4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yr)-3-(trifluor-methyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-methyl-l ,3-benzodioxolu

11,6 g Adogenu 464 a 7 ml dibrommethanu bylo podrobeno refluxi v 50 ml H₂O po dobu 0,5 hodiny v atmosféře argonu. 3-methylkatechol (8,89 g, 71,6 mmol) byl přidáván v průběhu 2 hodin a směs byla refluxována další hodinu. Destilací produktu z reakční směsi se získala titulní sloučenina ve formě žlutého oleje: HRMS m/e 136,0524 (vypočteno pro C₈H₈O₂,136,0524).

Krok 2

Příprava 5-acetyl-4-methyl-l ,3-benzodioxolu (A) a 6-acetyl-4-methyl-l,3-benzdioxolu (B)

13,8 g kyseliny polyfosforečné a 5 ml acetanhydridu bylo zahříváno na 45 °C pod sušicí rourkou z CaSO₄, dokud nedošlo ke zkapalnění. Byl přidán produkt z kroku 1 a reakce byla míchána při 45 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 150 ml ledové vody. Vodná fáze byla promyta ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad MgSO₄ a filtrovány, což dalo surový produkt ve formě červeného oleje. Olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu s využitím eluce ve směsi 10%ethylacetát/90% hexan, což dalo dva produkty: A: Analytický výpočet pro C10H10O3 = C, 67,07; H, 5,66. Zjištěno: C, 67,41; H, 5,75, a B: MS, M+ 178.

Krok 3 a 4

Příprava 4-[5-(4-methyl-l,3-benzdioxol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena z produktu A použitím postupů popsaných v příkladu 2, kroky 1 a 2: Bílá pevná látka: Analytický výpočet pro Ci₈H]₄N₃O₄SF₃: C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88. Zjištěno: C, 50,71; H, 3,34; N, 9,55.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 7 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 137 až 138 s využitím záměn příslušných výchozích látek.

-54CZ 297183 B6

TABULKA 7

příklad	A	B	telota tání (°C)	analytický rozbor
139	5-brom-2-thienyl	cf₂h	168 až 169	M+Li 440/442
140	2-thienyl	cf₂h	190 až 191	M+Li 367
141	5-chlor-2-thicnyl	cf₂h	168 až 170	M+Li 389/391
142	1-cyklohexenyl	cf₂h	160 až 161	M+353
143	1,4-benzodioxan	cf₂h	115 až 119	vypočteno: C, 53,06; H, 3,71; N, 10,32 pozorováno: C, 52,40;H, 3,98; N, 9,96
144	4-methylcyklohex-3 -en-1 -yl	cf₂h	164 až 168	HRMS: 367,1194
145	2-methylcyklopenten-1 -yl	cf₂h	165 až 166	HRMS: 353,1033
146	2,5-dimethyl-3-thicnyl	cf₂h	125 až 127	vypočteno: C, 50,12; H, 3,94; N, 10,96 pozorováno: C, 50,21 ;H, 3,92; N, 11,006
147	2,5-dimethyl-3-furyl	cf₂h	139až 142	vypočteno: C, 52,31; H, 4,12; N, 11,44 pozorováno: C, 52,70;H, 4,16; N, 11,37
148	5-methyl-2-furyl	cf₂h	177 až 179	vypočteno: C, 50,99; H, 3,71; N, 11,89 pozorováno: C, 51,08;H, 3,68; N, 11,95

-55CZ 297183 B6

TABULKA 7 (pokračování)

příklad	A	B	teplota tání (°C)	analytický rozbor
149	4-broTn-4-methylcyklohex-l -yl	CF₂H	175 až 178 (dec)	HRMS: 48,0520
150	4-rnethylcyklohex-1 -yl	cf₂h	190 až 192	HRMS: 369,1341
151	4-chlor-4-methylcyklohex-1 -yl	cílu	197 až 199	HRMS: 403,0958
152	3,4-dibrom-4-methylcyklohcx- 1-yl	cf₂h	172 až 173
153	2-methyloxycyklohex-1 -yl	cf₂h	177 až 179	HRMS: 386,1357
154	2-benzofuryl	cf₂h	215 až 217	vypočteno: C, 55,52; II, 3,37; N, 10,7< nalezeno-.C, 55,52; H, 3,32; N, 10,85
155	2,5 -diclilor-3 - thien-yl	CF.H	154 až 156	vypočteno: C, 39,63; H, 2,14; N, 9,90 nalezenpiC, 39,63; H, 2.13; N, 9,89
156	2-bcnz.ofuryl	CF₃	227 až 228	vypočteno: C, 53,07; H, 2,97; N, 10,31 nalezeno:C, 53,02; H, 2,96; N, 10,39
157	5-chlor-2-thienyl	cf₃	161 až 165	HRMS: 406,9784

-56CZ 297183 B6

TABULKA 7 (pokračování)

přiklad	A	B	teplota tání (°C)	analytický rozbor
158	5-bróm-2-thienyl	CFj	nezjištěno	vypočteno: C, 37.18;H, 2,01; N, 9,29; Br, 17,67 nalezeno: C, 37,25; H, 1,93; N, 9,45; Br, 17,40
159	5-indanyl	CF₃	Tl8 až 120	vypočteno: C, 56,01; H, 3,96; bl, 10,31 nalezeno: C, 56,02; H, 4,06; bl, 10,22
160	5-methylthien -2-yl	cf₃	188 až 190	vypočteno: C, 46,51; H, 3,12; N, 10,85 nalezeno: C, 46,17; H, 3,10; N, 10,75
161	2,3-dih ydrob enzo furyl	cf₃	152 až 153	vypočteno: C, 52,81; H, 3,45; N, 10,26 nalezeno: C, 52,67; H, 3,78; N, 10,13
162	1-cyklohexenyl	cf₃	135 až 138	HRMS · 371,0918
163	6-tetrahydronaftyl	cf₃	143 až 145	vypočteno: C, 57,00; II, 4,31; N, 9,97 nalezeno: C, 56,72; 11,4,27; N, 9,90

-57CZ 297183 B6

TABULKA 7 (pokračování)

příklad	A	B	teplota tání (°C)	analytický rozbor
164	3-benzothienyl	cf₃	164 až 165	vypočteno: C, 51,06; H, 2,86; N, 9,92 nalezeno: C, 50,96; H, 2,73; N, 9,78
165	3,4-dihydrobenzopyranyl	CFj	nezjištěno	HRMS: 423,0855
166	styryl	CFj	166 až 167	vypočteno: C, 51,06; H, 2,86; N, 9,92 nalezeno: C, 50,96; H, 2,73; N, 9,78
167	4-methyÍ-1,3-benzodioxol-6-yl	CF₃	nezjištěno	vypočteno: C, 51,06; H, 2,86; N, 9,92 nalezeno: C, 50,96; H, 2,73; N, 9,78
168	3-pyridyl	CFj	202 až 204	vypočteno: C, 48,91; H, 3,01; N, 15,21 nalezeno: C, 48,97; H, 3,16; N, 14,96
169	3,4-dihydrobcnzothÍopyranyl	CFj	nezjištěno	vypočteno: C, 51,95; H, 3,67; N, 9,56 nalezeno: C, 51,98; H, 3,78; N, 9,48

Příklad 170

4-[5-(l-cyklohexyl)-3-(difluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

4-[5-(l-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid (Příklad 142) io (0,31 g, 0,88 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml), bylo přidáno 10 % palladium na aktivním uhlí a suspenze byla míchána při teplotě místnosti pod vodíkem (248,04 kPa) po dobu 18,25 hodin. Reakce byla filtrována přes celit a ethanol byl odstraněn ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka, která rekrystalizovala ze směsi dichlormethan/izo-oktan (0,31 g, 99 %): teplota tání 199 až

-58CZ 297183 B6

203 °C; 'Η NMR (aceton-d₆) 300 MHz 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,47 (s, ÍH), 5,02 (br s, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,71 - 1,88 (m, 5H), 1,24 až 1,43 (m, SH); ¹⁹F NMR (aceton-d₆) 300 MHz: -112,86 (d).

Příklad 171

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina (Příklad 83) (3,8 g, 10 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) byly míchány při teplotě místnosti zatímco byl po kapkách přidáván 1,0 M komplex boran-tetrahydrofuran (30 ml, 30 mmol). Směs byla zahřáta k refluxi na 16 hodin. Roztok byl ochlazen a po kapkách byl přidáván methanol, dokud nedošlo k vývoji plynu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta 1M kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušen nad síranem hořečnatým, filtrován a zakoncentrován. Výsledný produkt byl rekrystalizován ze směsi ethanol-voda, čímž se získalo 2,6 g (71 %) bílé pevné látky: teplota tání 192 až 194 °C; 'HNMR (D₆-DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (brs, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H). Analytický výpočet pro Ci₆Hi4N₆SO₂Cl: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55. Zjištěno: C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50.

Příklad 172

4-[5-fenyl-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid % disperzní roztok hydridu sodného v minerálním oleji (4,0 g, 100 mmol) byl dvakrát promyt hexanem (pokaždé 100 ml) a vysušen proudem dusíku. Byl přidán ether (300 ml) a dále po kapkách ethanol (0,25 ml) a χ-butyrolakton (4,0 ml, 52 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a v průběhu jedné hodiny byl po kapkách přidáván acetofenon (5,8 ml, 50 mmol) v etheru (40 ml). Směs byla ohřátá na 25 °C a míchána přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a reakce zastavena ethanolem (5 ml) a dále 10 % vodným síranem amonným (100 ml). Organický roztok

-59CZ 297183 B6 byl oddělen, vysušen pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu ve směsi 1 : 1 hexan/ethylacetát, čímž se získal požadovaný diketon (3,4 g) ve formě oleje. Pyridin (0,34 ml, 4,2 mmol) a diketon (700 mg, 3,4 mmol) v methanolu (3 ml) byly přidány do suspenze 4-sulfonamidofenylhydrazin-HCl (750 mg, 3,4 mmol) v methanolu (8 ml). Směs byla míchána při 25 °C přes noc a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt 1M HC1. Organický roztok byl oddělen, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu v ethylacetátu, což dalo požadovaný pyrazol (435 mg) ve formě pevné látky: Analytický výpočet pro Ci₈Hi₉N₃O₃S: C, 60,49; H, 5,36; N, 11,75. Zjištěno: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.

Příklad 173

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Příprava probíhá podle postupu z příkladu 172, ale s využitím záměny 4-fluoracetofenonu za acetofenon, čímž vznikne 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid. Analytický výpočet pro Ci₈Hi₈N₃O₃SF»0,25 H₂O: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05. Zjištěno: C, 56,80; H, 4,67; N, 11,02.

Příklad 174

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol]-3-propanová kyselina

Jonesovo činidlo (0,64 ml, 2,67 M roztoku) bylo přidáno po kapkách k roztoku 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfon amidu z příkladu 173 (295 mg, 0,78 mmol) v acetonu (8 ml). Směs byla míchána při 25 °C po dobu 2 hodin. Roztok byl filtrován a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou (3x). Organický roztok byl vysušen nad MgSO₄ a zakoncentrován. Zbytkový olej krystalizoval ze směsi ether/hexan, čímž se získala požadovaná kyselina (149 mg): teplota tání 180 až 182 °C; analytický výpočet pro Ci₈H_]6N₃O₄SF: C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79. Zjištěno: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.

-60CZ 297183 B6

Příklad 175

4-(3-izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2,3-epoxy-5-methy 1-1 -feny 1-3-hexanonu

K roztoku 5-methyl-l-fenyl-l-hexen-3-onu (2,0 g, 10,6 mmol) v 15 ml EtOH a 5 ml acetonu byla po kapkách přidána směs 30 % peroxidu vodíku (2 ml) a 4 M NaOH (1,5 ml) a směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 1 až 3 hodin. Byla přidána voda (50ml) a sraženina byla filtrována a vysušena při 40 °C ve vakuu, což dalo 1,9 g epoxidu ve formě bílé pevné látky. Analytický výpočet pro Ci₃Hi6O₂*0,l H₂O: C, 75,77; H, 7,92. Zjištěno: C, 75,47; H, 7,56.

Krok 2

Příprava 4-(3-izobuty 1-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamidu

Epoxid připravený podle kroku 1 (1,26 g, 6,11 mmol) a 4-sulfonamidfenylhydrazinchlorovodík (1,38 g, 6,17 mmol) byly míchány v 20 ml EtOH s AcOH (0,5 ml) a směs byla vystavena refluxi po dobu 3 hodin, ochlazena a zastavena 50 ml H₂O. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml), sloučené extrakty byly vysušeny pomocí MgSO₄ a zakoncentrovány. Paprsková chromatografie ve směsi 70 : 30 hexan/ethylacetát poskytla sloučeninu uvedenou v nadpisu (0,41 g, 19 %) ve formě bílé pevné látky: Vypočteno pro Ci₉H₂N₃O₂S: C, 64,20; H, 5,96; N, 11,82. Zjištěno: C, 64,31; H, 6,29; N, 11,73.

Příklad 176

Ethyl-(3-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-2-kyano-2-propenoát)

-61 CZ 297183 B6

Krok 1

Příprava 4-[3-formy 1-5-fenyl-l H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfbnamidu

K roztoku alkoholu připravenému v příkladu 131, krok 3 (1,1 g, 3,3 mmol) v ethylacetátu (20 ml) byl přidán MnO₂ (5 g, 60 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla filtrována přes celit a roztok byl zakoncentrován, což dalo surový aldehyd.

Krok 2

Příprava ethyl-(3-[ l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-l H-pyrazol-3-yl]-2-kyano-2propenoátu)

K roztoku aldehydu podle kroku 1 (1,2 g, 3,6 mmol) v benzenu (18 ml) byl přidán ethylkyanoacetát (0,38 ml, 3,6 mmol), octan amonný (50 mg, 0,7 mmol) a ledová kyselina octová (0,17 ml, 2,8 mmol). Roztok byl zahřát a podroben refluxi 18 hodin, ochlazen a rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok byl promyt nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solným roztokem. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografíí na silikagelu (40 % hexan v ethylacetátu), čímž se získal požadovaný produkt (1,0 g, 66 %): Analytický výpočet pro C₂₁Hi₈N₄O₄S: C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22. Zjištěno: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26.

Příklad 177

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-[[(fenylmethoxy)imino]methyl]-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

K suspenzi 220 mg (0,58 mmol) 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-formyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamidu (Příklad 176, krok 1) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán pyridin (0,12 ml, 1,3 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (110 mg, 0,68 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs byla rozdělena mezi pufr o pH 7 buffer a dichlormethan a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a zakoncentrována. Mžiková chromatografíe na silikagelu (2 : 1 hexan/EtOAc) dala sloučeninu uvedenou v nadpisu (151 mg, 56 %): teplota tání 158 až 159 °C; Konečný výpočet pro C₂3Hi₉N₄O3SCl · 0,25 H₂O: C, 58,59; H, 4,17; N, 11,88. Zjištěno: C, 58,43; H, 4,03; N, 11,85.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 8 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 171ažl77s využitím záměny příslušné výchozí látky.

-62CZ 297183 B6

TABULKA 8 ζ,Ο

H₂N'^SV^

příklad	A	R²	teplota tání ro	analytický rozbor
178	H	-CHzOH	183 až 184	HRMS: 329,0845
179	4-OCHj	-CH₂OH	140 až 142	vypočteno: C, 56,81; H, 4,77; N, 11,69 nalezeno: C, 56,92; 11, 4,76; N, 11,64
180	3,5-di-Cl, 4-OCHj	-ch₂oh	191 až 193	HRMS: 427,0199
181	3- CI, 4- OCHj	-ch₂oh	nezjištěno	vypočteno: C, 51,84; H, 4,09; N, 10,67; Cl, 9,00; S, 8,14; nalezeno: C, 51,77; 11, 4,02; N, 10,73; Cl, 9,11; S, 8,03
182	4-CHj	-C(CH<)₂OH	178 až 179
183	4-C1	-(CH₂)₂CO₂H	156 až 159
184	4-C1	-ch₂conh₂	198 až 200
185	H	-ch₃	nezjištěno	vypočteno: C, 60,46; H, 5,07; N, 13,21 nalezeno: C, 60,48; H, 4,95; N, 13,19
186	4-CI	-ch₂cn	212 až 214 :	vypočteno: C, 54,77; H, 3,51; N, 15,03 nalezeno: C, 54,94; H, 3,61; N, 14,88

-63CZ 297183 B6

Příklad 187

4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-benz[g]indazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-trifluoracetyl-1 -tetralonu

250 ml jednohrdlá baňka kruhovým dnem, vybavená refluxním kondenzátorem, přívodem dusíku a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna ethyltrifluoracetátem (28,4 g, 0,2 mol) a 75 ml etheru. K tomuto roztoku bylo přidáno 48 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu (0,21 mol). Roztok 1-tetralonu (29,2 g, 0,2 mol) v 50 ml etheru byl přidán během 5 minut. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14 hodin a byla zředěna 100 ml 3M HC1. Fáze byly separovány a organická vrstva byla promyta 3M HC1 a solným roztokem, vysušena nad bezvodým MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl dán do 70 ml vařící směsi ethanol/voda a ochlazen na teplotu místnosti, přičemž se utvořily krystaly 2-trifluoracetyl1-tetralonu, které byly izolovány filtrací a vysušeny vzduchem, čímž se získala čistá sloučenina (32 g, 81 %): teplota tání 48 až 49 °C; 'H NMR CDC1₃ S 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); ¹⁹F NMR CDC1₃ S - 72,0. El GC - MS M+ = 242.

Krok 2

Příprava 4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-benz[g]-mdazol-l-yl]-benzensulfonamidu

100 ml jednohrdlá baňka s kruhovým dnem, vybavená refluxním kondenzátorem, přívodem dusíku a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna 2-trifluoracetyl-1-tetralonem podle kroku 1 (1,21 g, 5,0 mmol), hydrochloridem 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,12 g, 5,0 mmol) a 25 ml absolutního ethanolu. Roztok byl zahřát krefluxi na 15 hodin a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad bezvodým MgSO₄, filtrován a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a izo-oktanu, čímž se získalo 1,40 g, 71 % čistého produktu: teplota tání 257 až 258 °C; ’HNMR (CDC1₃/CD₃OD, 4:1) S 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H); ¹⁹F NMR CDC1₃) S -62,5. FAB-MS M+H = 394.

-64CZ 297183 B6

Příklad 188

4-[4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-benz[g]indazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 6-methyl-2-(trifluoracetyl)-tetralonu

Ethyltrifluoracetát (5,33 g, 37,5 mmol) byl rozpuštěn v etheru (50 ml) a byl k němu přidán roztok methoxidu sodného (25 % v methanolu, 9,92 g, 45,9 mmol) a dále 6-methyltetralon (5,94 g, 37,1 mmol). Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,1 hodiny a pak k ní byla přidána 3M HC1 (20 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej (8,09 g), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava 4-[4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-l H-benz[g] indazol-7-yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,80 g, 8,0 mmol) byl přidán k míchanému roztoku diketonu podle kroku 1 (1,86 g, 7,3 mmol) vethanolu (10 ml). Reakce byla zahřáta krefluxi a míchána po dobu 14,8 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a filtrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen pomocí MgSO₄ a opětovně zakoncentrován ve vakuu, čímž se získal pyrazol ve formě hnědé pevné látky (1,90 g, 64 %): teplota tání 215 až 218 °C. '11 NMR (aceton^d₆) 300 MHz 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). ¹⁹F NMR (aceton-d₆) 282 MHz - 62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro C19H17F3N3O2S: 408,0994. Zjištěno: 408,0989.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 9 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 187 až 188 s využitím záměny příslušného esteru

-65CZ 297183 B6

TABULKA 9

příklad	R²	R^ů	teplota tání (°C)	analytický rozbor
189	-chf₂	6-OCH.,	275 až 277	HRMS: 405,0961
190	-chf₂	6-CH3	240 až 241	HRMS: 390,1122
191	-CFj	6,8-CH₃	284 až 288	HRMS: 422,1089
192	-CFj	7-OCH3	277 až 278	HRMS: 423,0838
193	-cf₃	7,8-OCH₃	269 až 275	HRMS: 453,1011
194	-chf₂	7-OCH3	256 až 257
195	-CO₂CH₃	7-OCH3	274 až 276	HRMS: 414,1117

Příklad 196

CFj

4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-thieno[3,2-g]indazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu

Kyselina 4-(2-thienyl)-máselná (28,42 g, 167 mmol) byla umístěna do kruhové baňky s acetanhydridem (30 ml) a kyselinou fosforečnou (0,6 ml) a zahřáta k refluxi na 3,2 hodiny. Reakční směs byla vlita do 100 ml vody, extrahována ethylacetátem, promyta solným roztokem, vysušena

-66CZ 297183 B6 nad MgSCC a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej (22,60 g), který byl destilován ve vakuu (lmm Hg, 107 až 115 °C), což dalo bílou pevnou látku (13,08 g, 51 °C): teplota tání 34 až 40 °C; ^!HNMR (CDC1₃) 300 MHz 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H =153.

Krok 2

Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5-(trifluoracetyl)-thianaftenu

Ethyltrifluoracetát (11,81 g, 83,1 mmol) byl rozpuštěn v etheru (50 ml) a byl kněmu přidán methoxid sodný (25 % v methanolu, 18,35 g, 84,9 mmol) a dále 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianafiten z kroku 1 (12,57 g, 82,6 mmol) rozpuštěný v etheru (25 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 9,4 hodiny při teplotě místnosti, pak reagovala s 3M HC1 (40 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získala hnědá pevná látka, která rekrystalizovala ze směsi ether/hexan, což dalo diketon (10,77 g, 52 %) ve formě hnědých jehliček; teplota tání 54 až 64 °C; 'H NMR (CDC1₃) 300 MHz 15,80 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) 282 MHz -70,37 (s) M+H = 249.

Krok 3

Příprava 4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-thieno[3,2-g]indazol-l-yl]-benzen sulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (2,36 g, 10,6 mmol) byl přidán k míchanému roztoku diketonu podle kroku 2 (2,24 g, 9,0 mmol) v ethanolu (20 ml). Reakce byla zahřáta k refluxi a míchána 14,7 hodiny. Reakční směs byla filtrována a promyta ethanolem a vodou, což dalo požadovaný pyrazol ve formě bílé pevné látky (2,69 g, 75 %): teplota tání 288 až 290 °C; ’HNMR (aceton-d₆) 300 MHz 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 6,59 (s, J = 5,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); ¹⁹F NMR (aceton-d₆) 282 MHz -62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro Ci₆H₁₂F₃N₃O₂S₂: 399,0323. Zjištěno: 399,0280.

Příklad 197

4-[5-(4-chlorfeny l)-4-chlor-1 H-pyrazol-1 -y l)-benzensulfonamid

-67CZ 297183 B6

Krok 1

Příprava 3-[4-(chlor)fenyl]-propan-l ,3-dionu

Ethylformiát (8,15 g, 0,11 mol) a 4'-chloracetofenon (15,4 g, 0,1 mol) byly míchány v etheru (150 ml) při teplotě místnosti. Po kapkách byl přidáván methoxid sodný (25 %) (23,77 g, 0,11 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak reagovala se 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Fáze byly odděleny a etherický roztok byl promyt solným roztokem, vysušen pomocí síranu hořečnatého, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získalo 18,3 g žlutého oleje. Výsledná surová směs byla použita přímo v dalším kroku bez čištění.

Krok 2

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

3- [4-(chlor)fenyi]-propan-l,3-dion podle kroku 1 (18,3 g, 0,1 mol) a hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (22,4 g, 0,1 mol) byly rozpuštěny ve 150 ml absolutního ethanolu a zahřátý k refluxi na 16 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn 100 ml vody a ponechán v klidu stát, zatímco se tvořily krystaly pyrazolu, které byly poté izolovány filtrací, což dalo 8,4 g (25 %) bílé pevné látky: teplota tání 185 až 187 °C; *HNMR (CDC1₃/3OO MHz) 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H). Konečný výpočet pro Ci₅Hi2N₃SO₂Cl: C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59. Zjištěno: C, 54,08; H, 3,57; N, 12,64.

Krok 3

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

4- (5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid podle kroku 2 (3,0 g, 9 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml kyseliny octové a 9 ml 1M chloru v kyselině octové bylo přidáno po kapkách. Směs byla míchána po dobu 16 hodin a pak byl pomalu přidáván roztok nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, dokud neměla směs neutrální pH. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x50 ml), sloučena a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysušena nad síranem hořeěnatým, filtrována a zakoncentrována. Výsledný produkt byl rekrystalizován z izopropanolu, což dalo 2,6 g (78 %) bílé pevné látky: teplota tání 168 až 171 °C (dec); Ή NMR (DMSO-D₆/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (brs, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Analytický výpočet pro Ci5Hhm3SO₂C1₂: C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41. Zjištěno: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.

Příklad 198

-684-(4-fluor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-fluoracetfenonu

K roztoku 2-hydroxyacetofenonu (2,5 g, 18,4 mmol) v 100 ml CH₂C1₂ při teplotě -78 °C byl přidán trifluoracetanhydrid (10 g, 35,4 mmol) a dále 2,6-lutidin (4,1 ml, 35,4 mmol) a směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 50 minut. Směs byla vlita do CH₂C1₂ a vody a CH₂C1₂ vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrována na broskvově zbarvenou pevnou látku. K roztoku surového triflátu v 100 ml THF bylo přidáno 35 ml 1M fluoridu tetrabutylamonného v THF. Směs byla podrobena refluxi po dobu 15 minut, ochlazena a vlita do etheru a vody. Etherová vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu ve směsi 20 : 1 hexan/EtOAc dala oc-fluorketon (0,852 g, 33,5 %).

Krok 2

Příprava 4-(4-fluor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamidu

Roztok 2-fluoracetofenonu (200 mg, 1,45 mmol) v 2 ml dimethylformamiddimethylacetalu byl podroben refluxi po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena a zakoncentrována, čímž se získal surový enaminoketon. Bez dalšího čištění byl enaminoketon vystaven působení hydrochloridu 4-sulfonamidfenylhydrazinu.

(0,34 g, 1,52 mmol) v 10 ml EtOH při refluxi po dobu 17 hodin. Směs byla ochlazena, filtrována a filtrát byl zakoncentrován na žlutou gumu. Mžiková chromatografie s využitím gradientově eluce ve směsi 5:1 až 2:1 hexan/EtOAc dala 0,11 g žluté pevné látky: Rekrystalizací ze směsi ether/hexan vznikl produkt ve formě světle žluté pevné látky, teplota tání 194 až 194,5 °C; analytický výpočet pro C]5Hi₂N3O₂SF · 2 H₂O: C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09. Zjištěno: C, 55,99; H, 3,65; N, 12,92.

Příklad 199

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-chlor-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

100 ml trojhrdlá baňka s kruhovým dnem vybavená refluxním kondenzátorem, disperzní hadička pro plyn a zařízením pro magnetické míchání byla naplněna 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidem (Příklad 1) (500 mg, 1,2 mmol) a 50 ml ledové kyseliny octové. Roztok byl míchán při teplotě místnosti a vystaven působení proudu plynného chloru po dobu 15 minut. Roztok byl pak míchán při teplotě místnosti po dobu 1,25 hodiny a poté zředěn 100 ml vody. Roztok byl pak třikrát extrahován etherem a spojená etherická fáze byla promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi ether/petrolether, čímž se získalo 390 mg (75 %) 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfon-69CZ 297183 B6 amid: teplota tání 180 až 182 °C; ’h NMR (CDC1₃/3OO MHz) 7,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,78 (brs, 2H).

Příklad 200

4-[4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4,4,4-trifluor-l-fenyl-butan-l ,3-dion

K roztoku 2-fluoracetofenonu podle kroku 1 příkladu 198 (0,48 g, 3,4 mmol) v 25 ml THF při -78 °C byl přidán 1M lithium-bis(trimethylsilyl)amid (4 ml) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 45 minut. Byl přidán l-(trifluoracetyl)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmol) a směs byla míchána 30 minut při -78 °C a 30 minut při 0 °C. Reakce byla zastavena 0,5 N HC1, vlita do etheru a vody a etherová vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrována. Mžiková chromatografíe na silikagelu s využitím gradientově eluce ve směsi 10:1 až 4:1 hexan/EtOAc dala 1,3-diketon (0,34 g, 43 %).

Krok 2: Příprava 4-[4-fluor-5-fenyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Diketon podle kroku 1 (0,34 g, 1,45 mmol) reagoval s hydrochloridem 4-sulfonamidfenylhydrazinu (0,35 g, 1,56 mmol) v 15 ml EtOH při refluxi po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena, filtrována a filtrát byl zakoncentrován na žlutou gumu. Mžiková chromatografíe s využitím gradientově eluce ve směsi 3:1 hexan/EtOAc poskytla 0,28 g žluté pevné látky. Rekrystalizací z CH₂Cl₂/hexan vznikl produkt ve formě světle žluté pevné látky: Analytický výpočet pro Ci₆Hiim₃O₂SF₄: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90. Zjištěno: C, 49,79; H, 2,88; N, 10,81.

Příklad 201

4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

-70CZ 297183 B6

Krok 1: Příprava 2-methyl-l-fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l,3-dionu

K roztoku propiofenonu (965 mg, 7,2 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C byl přidán bis(trimethylsilyl)amid sodný (7,9 ml 1M roztoku v THF). Roztok byl udržován 0,5 hodiny při teplotě -78 °C a pak zahřát na -20 °C během 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na -78 °C a pomocí hadičky byl přidán l-(trifluoracetyl)imidazol (1,5 g, 9,1 mmol) v THF (4 ml). Roztok byl zahřát na teplotu místnosti a míchán přes noc. Směs byla rozdělena na 1M HC1 a ether. Organický roztok byl vysušen (Na₂SO₄) a zakoncentrován, čímž se získal surový diketon (1,9 g).

Krok 2: 4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Diketon podle kroku 1 byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (25 ml) a byl přidán hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (2,0 g, 9,0 mmol). Směs byla zahřáta k refluxi na 19 hodin. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát), což dalo titulní sloučeninu (1,52 g, 49 %): teplota tání 145 až 146 °C; Vypočteno pro Ci₇H₁₄N₃O₂SF₃: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01. Zjištěno: C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.

Příklad 202

4-[4-ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4-methoxy-3-methylbutyrofenonu

K suspenzi chloridu hlinitého (10,3 g, 77,2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C byl přidáván po kapkách roztok 2-methylanisolu (5,0 ml, 35,3 mmol) a anhydridu kyseliny máselné (5,8 ml, 35,3 mmol). Reakční roztok byl ponechán 2 hodiny v klidu při teplotě 0 °C a pak zahřát na teplotu místnosti a míchán přes noc. Reakční roztok byl nalit do koncentrované HC1 (9 ml) a vody s ledem (80 ml). Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 2N NaOH a solným roztokem, vysušena a zakoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (9:1 hexan:ethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (5,2 g, 77 %).

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[4-ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Titulní sloučenina byla připravena z butyrfenonu podle kroku 1 s použitím postupu popsaného v příkladu 201, kroky 1 a 2: teplota tání 135 až 136 °C; Vypočteno pro C₂oH₂oN₃0₃SF₃: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56. Zjištěno: C, 54,11; H, 4,38; N, 9,43.

-71 CZ 297183 B6

Příklad 203

4-[4-cyklopropyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 2-cyklopropylacetofenonu

K suspenzi kyanidu sodného (1,8 g, 37,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) při 60 °C byl přidáván po kapkách (brommethyl)cyklopropan (5,0 g, 37,0 mmol). Během přidávání byla teplota udržována na 60 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs zahřáta na 80 °C na dobu 15 minut. Směs byla ochlazena a rozdělena mezi ether a vodu. Organický roztok byl promyt 1MHC1 a vodou, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (5 ml) a přidán k roztoku fenylmagneziumbromidu (25 ml 3M roztoku v etheru) v etheru (20 ml) a benzenu (25 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak vlita do roztoku 1M HC1 a míchána po dobu 1,5 hodiny. Organický roztok byl oddělen a vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (9:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (2,0 g, 34 %).

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[4-cyklopropyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Titulní sloučenina byla připravena zacetofenonu podle kroku 1 podle postupu popsaného v příkladu 201, kroky 1 a 2: teplota tání 173 až 174 °C; Vypočteno pro C19H16N3O2SF3: C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31. Zjištěno: C, 55,85; H, 3,78; N, 10,19.

Příklad 204

4-[4-hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

-72CZ 297183 B6

Krok 1: 4-[4-brommethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

K roztoku 4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu podle příkladu 201 (500 mg, 1,3 mmol) v tetrachlormethanu (9 ml) a benzenu (4 ml) byl přidán Nbromsukcinimid (285 mg, 1,6 mmol). Směs byla 3,5 hodiny ozařována horským sluncem. Reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu a organický roztok byl vysušen a zakoncentrován, což dalo požadovaný produkt, 412 mg (69%).

Krok 2: 4-[4-formyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

K roztoku sloučeniny připravené podle kroku 1 (362 mg, 0,79 mmol) v dimethylsulfoxidu (7 ml) byl přidán kollidin (0,14 ml, 1,0 mmol). Roztok byl zahřát na 120 °C na dobu 3 hodin a pak ponechán v klidu přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a organický roztok byl promyt vodou, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií (1:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (205 mg, 66 %).

Krok 3: Příprava 4-[4-hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

K roztoku aldehydu, který byl připraven podle kroku 2 (165 mg, 0,41 mmol) v methanolu (3,5 ml) při 0 °C byl přidán borhydrid sodný (16 mg, 0,41 mmol). Reakční roztok byl 2,5 hodiny ponechán v klidu při 0 °C. Reakce byla přerušena přídavkem roztoku vodného 1M KHSO₄(3 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem a organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (1:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (36 mg, 46 %): teplota tání 179 až 180 °C; 'HNMR d 7,91 (m, 2H), 7,53 až 7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz).

Příklad 205

4-(4-chlor-3-izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

K roztoku pyrazolů připravenému v příkladu 175 (0,15 g, 0,42 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl pomalu přidáván nadbytek sulfuryl-chloridu při teplotě místnosti. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti, reakce byla zastavena vodou a vodná vrstva byla třikrát extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad MgSO₄ a zakoncentrovány, což dalo olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s využitím eluce ve směsi 70:30 hexan/ethylacetát, čímž se získala požadovaná sloučenina: HRMS m/z 389,0970 (vypočteno pro C₁₉H₂₀ClN₃SO2, 389,0965).

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 10 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 197 až 205 s využitím záměny příslušné výchozí látky.

-73CZ 297183 B6

příklad	R³	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
206	Cl	H	4-F	175 až 178	vypočteno: C,51,22; H, 3,15; N, 11,94; nalezeno: C, 51,43; H, 3,10; N, 11,82
207	Br	H	4-C1	209 až 210	vypočteno: C.43,66; H, 2,69; N, 10,18; nalezeno: C, 43,74; H, 2,70; N, 10,23
208	Cl	H	H	172 až 174	vypočteno: C,53,98; H, 3,62; N, 12,59; Cl, 10,62; S, 9,60; nalezeno: C, 51,43; 11,3,10; N, 11,82; Cl, 10,46; S, 9,42;
209	Cl	H	3,5-di-Cl, 4-OClli	221 až 212	vypočteno: C,44,41; H, 2,80; N, 9,71; nalezeno: C, 44,72; H, 3,04; N, 9,72
210	Br	H	4-CHj	nezjištěno	HRMS : 391,0003

-74CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad		R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
211	Cl	H	4-CH·;	160 až 163	vypočteno: C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 nalczcnozC, 55.06, H, 4,03; N, 12,02
^: 212	Cl	H	3-C1, 4-OCHj	nezjištěno	vypočteno: C, 48,25; H, 4,03; N, 12,02; Cl, 17,80; S, 8,05; nalezeno:C, 48,10; H, 3,31; N, 10,52; Cl, 17,70; S, 7,98;:
213	Cl	H	4-OCH,	155 až 156	vypočteno: C, 55,82; H, 3,88; N, 11,55 nalezeno:C, 52,18; H, 3,93; N, 11,41
214	Br	H	4-OCHs	130 až 132
215	CN	H	4-OCHj	216 až 219	HRMS: 355,0860

-75CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	R’	R²	A	teplota tání ('O)	analyticky rozbor
216	Cl	H	3,5-di-F, 4-OCH3	198 až 199	vypočteno: C, 48,07; H, 3,03; N, 10,51 nalezenolC, 48,45; H, 3,55; N, 10,10
217	SO2CH3	H	Cl	182 až 185	vypočteno: C, 46,66; H, 3,43; N, 10,20 nalezeno :C, 46,57; H, 3,49; N, 10,39
218	C₂H_S	Cl';	H	177 až 178	vypočteno: C, 54,68; II, 4,08; N, 10,62 nalezeno:C, 54,61; H, 4,10; N, 10,54
219	ch₃	CF.s	4-OCH3	158 až 159	vypočteno: C, 52,55; H, 3,92; N, 10,21 nalezeno:C, 52,27; H, 4,00; N, 10,16
220	CHj	CFj	4-C1	154 až 155	vypočteno: C, 49,10; H, 3,15; N, 10,10 nalezeno: C, 49,05; H, 3,02; N, 9,96
221	CH3	CF:	4-F	103 až 104	vypočteno: C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 nalezeno:C, 51,09; 11, 3,26; N, 10,34

-76CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	R³	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
222	c₂h₅	cf₃	4-C1	nezjištěno	vypočteno: C, 50,30; H, 3,52; N, 9,77 nalczcno:C, 50,40; H, 3,51; N, 9,72
223	CHj	CF₃	4-CH₃	144 až 145	vypočteno: C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 nalczcno:C, 54,38; H, 3,87; N, 10,31
224	C₂H₅	CP₃	4-CH₃	142 až 143	vypočteno: C, 55,74; H, 4,43; N, 10,26 nalezeno:C, 53,60; H, 4,37; N, 10,17
225		cf₃	4-OCH₃	160 až 161	vypočteno: C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 nalezeno:C, 53,55; H, 4,23; N, 9,65
226	c₂h₅	chf₂	3-F, 4-OCH.	156 až 157	vypočteno: C, 51,46; H, 3,86; N, 9,47 nalczeno:C, 51,27; H, 3,75; N, 9,33
227	Br	chf₃	4-F	224 až 226	vypočteno: C, 41,53; H, 2,40; N, 9,08 nalezeno:C, 41,50; H, 2,38; N, 9,00

-ΊΊCZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračováni)

příklad	Ř*	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
228	Cl	CI1F,	3,5-di-Cl, 4-OCHj	92 až 102 (dec)	vypočteno: C, 42,30; 11,2,51; N, 8,70 na1ezeno:C, 42,50; H, 2,67; N, 8,56
229	Cl	čhf₂	H	174 až 176	vypočteno: C, 50,07; H, 3,15; N, 10,95 nalezeno:C, 50,07; H, 3,18 ; N, 10.98
230	Br	chf₂	H	184 až 186	vypočteno: C, 44,87; H, 2,82; N, 9,81 nalezeno:C, 44,98; H, 2,81; N, 9,64
231	Cl	chf.	4-OCH>.	171 až 172	HRMS: 413,0351
232 _	Cl	CN	H	174 až 177 (sub)	vypočteno: C·, 53,56; H, 3,09; N, 15,61; Cl, 9,98; S, 8,94; nalezeno: C, 53,81; H, 3,18; N, 15,43; Cl, 9,78; S, 8,91

-78CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	R^J	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
233	Cl	CN	4-C1	nezjištěno	vypočteno: C, 48,87, H, 2,56; N, 14,25; Cl, 18,03; S, 8,15; nalezeno: C, 48,99; H, 2,55; N, 14,30; Cl, 17,96; S, 8,08
234	Cl	CN	4-F	nezjištěno	vypočteno: C, 51,00; H, 2,68; N, 14,87; Cl, 9,41; S, 8,51; nalezeno: C, 51,19; H, 2,73; N, 14,98; Cl, 9,22; S, 8,56
235	Bt	CN	4-F	nezjištěno	vypočteno: C, 45,62; H, 2,39; N, 13,30; Br, 18,97; S, 7,61; nalezeno: C, 45,51; H, 2,36; N, 13,21; Cl, 19,09; S, 7,51

-79CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	R³	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
236	Br	CN	H	nezjištěno	vypočteno: C, 47,66; H, 2,75; N, 13,89; Br, 19,81; S, 7,95; nalezeno: C, 47,62; H, 2,77; N, 13,77; Cl, 19,74; S, 8,04
237	Br	co₂c₂h₅	4-C1	nezjištěno	HRMS: 482,9707
238	Cl	CO2CH3	H	nezjištěno	HRMS: 342,0495
239	Cl	co₂ch₃	4-C1	nezjištěno	IIRMS: 426,0128
240	Cl	CO2C.J15	4-C1	nezjištěno	HRMS: 440,0207
241	Cl	co₂ch₃	4-F	nezjištěno	HRMS: 410,0391
242	Br	co₂ch₃	4-F	nezjištěno	HRMS: 453,9880

-80CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	R³	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
243	Cl	CO₂CH₃	4-OCH₃, 3-Cl	nezjištěno	vypočteno: C, 47,38; H, 3,31; N, 9,21; Cl, 15,54; S, 7,03; nalezeno: C, 47,10; 11, 3,26; N, 9,01; Cl, 15,74; S, 6,92
244	Cl	co₂ch₃	4-OCH,, 3,5-di-Cl	198 až 199	vypočteno: C, 44,06; H, 2,88; N, 8,56 nalezeno: C, 43,18; H, 2,77; N, 8,44
245	Cl	CO₂CH₃	4-OCHj, 3-Cl	nezjištěno	vypočteno: C, 43,18; H, 3,02; N, 8,39; S, 6,40; nalezeno: C, 43,25; H, 2,97; N, 8,40; S, 6,59
246	Cl	CO2NH2	H	nezjištěno	HRMS: 377,0539
247	Cl	CO₂NH₂	4-C1	nezjištěno	HRMS: 411,0115

-81 CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračování)

příklad	r’	R^z	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
248	Cl	CONH₂	4-F	nezjištěno	HRMS: 395,0397
249	Br	CONH2	4-F	nezjištěno	vypočteno: C, 43,75; H, 2,75; N, 12,75; Br, 18,19; S, 7,30; nalezeno: C, 43,65; H, 2,78; N, 12,66; Cl, 18,13; S, 7,21
250	Br	CONTL	H	nezjištěno	HRMS: 419,9920
251	Cl	CO₂11	H	nezjištěno	HRMS: 377,0249
252	Cl	COjH	4-C1	nezjištěno	vypočteno: C, 46,62; H, 2,69; N, 10,19; Cl, 17,20; S, 7,78; nalezeno: C, 46,59; H, 2,68; N, 10,21; Cl, 17,25; S, 7,73

-82CZ 297183 B6

TABULKA 10 (pokračováni)

příklad	R·’	R²	A	teplota tání (°C)	analytický rozbor
253	Cl	co₂h	4-OCH₃, 3,5-di-Cl	220 (dec)	vypočteno: C, 42,83; H, 2,54; N, 8,81; nalezeno: C, 43,65; H, 2,52; N, 8,78
254	Cl	CHj	H	nezjištěno	vypočteno: C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08; nalezeno: C, 55,24; 11,4,26; N, 12,17
255	Cl	ch₂oh	H	195 až 197	HRMS: 363,0431
256	Cl	C1I.O1I	4-C1	203 aŽ 204	vypočteno: C, 48,25; H, 3,29; N, 10,55; nalezeno: C, 48,36; H, 3,27; N_t 10,50
257	Cl	(CH₂)₂CO₂H	4-C1	212až214	vypočteno: C, 49,10; H, 3,43; N, 9,54; nalezeno: C, 49,23; H, 3,45; N, 9,49
258	OCH,	cf₃	H	137až 138	vypočteno: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57; nalezeno: C, 51,40; H, 3,47; N, 10,47

Biologické hodnocení

Test edému klapky krys způsobený karagénanem

Test edému klapky krys způsobený karagénanem byl proveden s využitím materiálů, činidel a metod, jak je popsali Winter a kol., (Proč. Soc. Exp. Bíol. Med., 111, 544 (1962)). Z každé skupiny byli vybráni samci Sprague-Dawley krys tak, aby byly jejich průměrné tělesné hmotnosti co možná nejvíce podobné. Šestnáct hodin před testem byly krysy ponechány bez potravy 10 s volným přístupem k vodě. Krysám byla orálně podána sloučenina (1 ml) suspendovaná v nosiči obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % povrchově aktivního činidla nebo samotný nosič.

O hodinu až dvě později byla krysám aplikována podkožní injekce 0,1 ml 1 % roztoku karagénanu/sterilní 0,9 % solný roztok) a změřil se objevem naočkované tlapky posunovacím pletysmometrem, který byl spojen s tlakovým převodníkem s digitálním ukazatelem. Tři hodiny po injekci 15 karagénanu byl objem tlapky opět změřen. Průměrný otok tlapky ve skupině zvířat, která byla ošetřena sloučeninou byl srovnán s průměrným otokem ve skupině, které bylo naočkováno pouze placebo a bylo určeno procento inhibice edemu (Ottemess a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). %

-83CZ 297183 B6 inhibice edemu je vyjádřeno úbytkem objemu oproti objemu kontrolní tlapky, který byl určen v tomto postupu a údaje pro vybrané sloučeniny vynálezu jsou shrnuty v tabulce I.

Test analgézie na tlapku naočkovanou karagénanem u krys

Test analgézie využívající karagénan u krys byl proveden s využitím materiálů, činidel a metod, jak je popsal Hargreaves a kol., (Pain 32, 77, (1988)). Se samci Sprague-Dawley krys byl proveden test edemu klapky krys způsobený karagénanem, jak bylo výše popsáno. Tři hodiny po injekci karagénanu byly krysy umístěny do speciálního kontejneru z plexiskla s průhlednou pod10 lahou, pod kterou byla umístěna intenzivně zářící lampa jako zdroj tepelného záření. Po počátečních dvaceti minutách započala termální stimulace buď naočkované tlapky, nebo protilehlé nenaočkované tlapky. Fotobuňka vypnula lampu a časomíru, když bylo světlo přerušeno zvednutím tlapky. Pak se změřil čas do okamžiku, kdy krysa zvedla tlapku. Reakční čas nadzvednutí byl pro kontrolní i pro naočkovanou skupinu krys stanoven v sekundách a dále bylo určeno procento 15 inhibice hyperalgetického zvedání klapky. Výsledky ukazuje tabulka 11.

Příklady	edém tlapky u krys % inhibice 10 mg/kg tělesné váhy	analgezie % inhibice 30 mg/kg tělesné váhy
1	44	94
2	35	38
58	36	65
59	25	41
60	49	39
82	22*
86	42*
98	2*
117	32
129	47*
170	18*
171	14	37
188	32*
197	45*	27
199	35

Zkouška byla provedena pro 30 mg/kg tělesné váhy

-84CZ 297183 B6

Hodnocení COX I a COX II aktivity in vitro

Sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční aktivitu in vitro pro COX II. Tato COX II inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu ilustrovaná v příkladech byla určena následujícími metodami.

a) Příprava rekombinantních COX baculovirů

2,0 Kb dlouhý fragment obsahující kódující úsek buď lidské nebo myší COX-I nebo lidské nebo myší COX-II byl klonován vBamHl poloze transferového vektoru pVL1393 baculoviru (Invitrogen), čímž vznikly transferové vektory pro COX-I a COX-II baculoviru postupem podobným metodě D. R. O'Reillyho a kol. (Baculovir Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní baculoviry byly izolovány přenesením 4 mg transferového vektoru DNA do SF9 hmyzích buněk (2x10E8) spolu s 200 ng linearizované plazmidové DNA baculoviru s pomocí metody využívající fosforečnan vápenatý. Viz M. D. Summers a G. E. Smith, A Manual of Meťhods for Baculovir Vectors a Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantní viry byly čištěny třikrát čištěním plaků a byly připraveny zásobní roztoky virů o vysokém titru (10E7 - 10E8 pfu/ml). Pro produkci ve větším měřítku byly SF9 hmyzí buňky infikovány v 10 litrových fermentorech (0,5 x 106/ml) rekombinantním zásobním roztokem baculoviru, takže znásobení infekce bylo 0,1. Po 72 hodinách byly buňky centrifugovány a buněčný pelet homogenizován v Tris/sacharóza (50 mM: 25 %, pH 8,0) obsahující 1 % 3-[(3-cholamidpropyl)dimethylammonio)-l-propansulfonát (CHAPS). Homogenní směs byla centrifugo vána při 10 000 x G po dobu 30 minut a výsledný supematant byl uložen při -80 °C před tím, než byl testován na COX aktivitu.

b) Zkouška na COX I a COX II aktivitu:

COX aktivita byla testována jako PGE₂ tvorba/Tg proteinu/čas s využitím ELISA k detekci uvolňování prostaglandinů. V CHAPS-rozpustné membrány hmyzích buněk obsahující příslušný COX enzym byly inkubovány v pufru fosfátu draselného (50 mM, pH 8,0), který obsahoval epinefrin, fenol a hem s přídavkem kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny byly před dalším přídavkem kyseliny arachidonové 10 až 20 minut pre-inkubovány enzymem. Reakce kyseliny arachidonové a enzymu byla zastavena po deseti minutách při 37 °C/teplota místnosti přemístěním 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indomethacinu. Utvořené PGE₂ bylo měřeno standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 12.

-85CZ 297183 B6

Tabulka 12

Příklad	lidská COXII Π)₅ο_μΜ	lidská COX I ^ro50H^M
1	<0,1	18
2	<0,1	15,0
3	<0,1	>100
4	0,6	37,5
5	<0,1	6,3
6	0,2	78,7
7	14	>100
8	37,7	>100
9	0,1	55,2
10	2,7	> 100
12	20	> 100
55	22	77,9
56	<0,1	11,7
57	47,9	> 100
58	<0,1	5,7
59	<0,1	26,8
60	<0,1	0,8
82	<0,1	1,1

-86CZ 297183 B6

84	<0,1	65,5
85	73,6	> 100
86	0,5	> 100
96	6,5	> 100
97	96	> 100
98	< 0,1	1,7
117	0,3	>100
128	1,1	> 100
129	<0,1	13,5
130	3,6	12,5
131	0,2	>100
138	0,6	<0,1
170	0,1	>100
171	0,8	>100
172	4,2	>100
173	4,7	> 100
174	3,5	100
175	66,9	> 100
176	0,3	> 100
187	1,1	13,6
188	0,2	19,8
196	0,6	4,1
197	<0,1	3,4

-87CZ 297183 B6

198	4,2	56,5
199	<0,1	<0,1
200	<0,1	0,5
201	<0,1	2,2
202	<0,1	91
203	27	> 100
204	6,7	>100
205	<0,1	2,1
259	1,1	>100
260	1,1	>100
261	<0,1	< 0,1
2	<0,10	<0,1

Předmětem vynálezu je také třída farmaceutických kompozic, které obsahují aktivní sloučeniny této kombinované terapie ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo rozpouštědly a/nebo pomocnými látkami (společně zmiňovanými jako „nosiče“) a v případě potřeby s dalšími aktivními složkami. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou ve formě farmaceutických kompozic přizpůsobených určitému postupu při podávání a v dávkách účinných pro zamýšlenou léčbu. Aktivní sloučeniny a přípravky mohou být podávány například orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, podkožně, intramuskulámě nebo místně.

Pro orální podávání může být farmaceutická kompozice například ve formě tablet, kapslí, suspenze nebo tekutiny. Farmaceutická kompozice je s výhodou vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující určité množství aktivní složky. Příkladem takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Kde je v kompozici použito například solného roztoku, dextrózy nebo vody jako vhodného nosiče, může být aktivní složka také podána ve formě injekce.

Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány a režim dávkování pro léčbu chorobných stavů sloučeninami a/nebo kompozicemi podle vynálezu závisí na mnoha faktorech včetně věku, váhy, pohlaví a léčeném stavu subjektu, vážnosti onemocnění, způsobu a častosti podávání a na konkrétní použité sloučenině, a tak mohou být rozdíly velké. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozsahu asi 0,1 mg, až 2000 mg, s výhodou v rozsahu asi 0,5 mg až 500 mg a nejlépe asi mezi 1 mg až 100 mg. Vhodná denní dávka je asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné váhy, s výhodou asi mezi 0,5 až 20 mg/kg tělesné váhy a nejlépe asi mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné váhy.

Terapeuticky aktivní sloučeniny mohou být podávány podle potřeby. Nebo mohou být terapeuticky aktivní sloučeniny podávány jednou týdně, jednou měsíčně nebo v jiném vhodném odstupu, zakládajícím se na vzorci, střední době života sloučeniny, podávání výhradně současně s krme-88CZ 297183 B6 ním, věku zvířete a jiných podobných okolnostech. Denní dávka může být podána v jedné až čtyřech dávkách za den.

V případě kožního onemocnění může být výhodnější aplikovat místní kompozice sloučenin podle vynálezu na postižené místo dva až čtyřikrát denně.

Při zánětu očí nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže jsou přípravky s výhodou aplikovány jako místní mast nebo krém nebo jako čípek obsahující aktivní složku v celkovém množství například 0,075 až 30 hmotn. %, výhodněji 0,2 až 20 hmotn. % a nejlépe 0,4 až 15 hmotn. %. Jeli kompozicí mast může být aktivní složka použita buď s parafínovým nebo vodou mísitelným masťovým základem. Nebo mohou být aktivní složky v krému s krémovým základem olej ve vodě. Pokud je to zapotřebí může být užita vodná fáze krémového základu, například nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu, například propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Kompozice pro místní použití může podle potřeby obsahovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo pronikání aktivní složky přes kůži nebo jiná postižená místa. Příkladem takových sloučenin zvyšujících dermální pronikání jsou dimethylsulfoxid a příbuzné analogy.

Olejová fáze emulzí podle vynálezu může být složena ze známých složek známým postupem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo s olejem nebo s oběma, tukem i olejem. S výhodou je zde zahrnut hydrofílní emulgátor spolu s lipofílním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné zahrnuje-li olej i tuk. Tedy, emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) tvoří tak zvaný emulgační vosk a vosk dohromady s olejem a tukem tvoří takzvaný emulgační masťový základ, který tvoří olejovou disperzní fázi kompozice ve formě krému. Emulgátory a emulzní stabilizátory vhodné po použití v kompozicích podle vynálezu jsou Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a laurylsíran sodný a další.

Výběr vhodného oleje nebo tuku pro kompozice se zakládá na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů běžně používaných ve farmaceutických emulzních přípravcích je velmi nízká. Krém by měl být zejména nemastný, nezpůsobující skvrny a vypratelný produkt s takovou konzistencí, která by zabránila unikání z tuby nebo jiné nádoby. Mohou být použity přímý nebo rozvětvený řetězec mono- nebo dibazických alkalických esterů, například di-izoadipát, izocetylstearát, propylenglykoldiester kokosové mastné kyseliny, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs rozvětvených řetězců esterů. Tyto sloučeniny mohou být použity samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech přípravku. Eventuálně mohou být použity lipidy s vysokou teplotou tání, například bílý lehký parafín a/nebo tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.

Přípravky určené k místní aplikaci na oči také obsahují oční kapky, kde jsou aktivní složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Aktivní složky s protizánětlivým účinkem jsou v takových přípravcích s výhodou obsaženy v koncentraci 0,5 až 20 hmotn. %, výhodněji 0,5 až 10 hmotn. % a zejména asi 1,5 hmotn. %.

Pro terapeutické účely jsou aktivní sloučeniny podle vynálezu obvykle spojeny s jedním nebo více adjuvans vhodnými pro naznačený způsob podávání. V případě podávání per os mohou být sloučeniny smíseny s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy a alkanových kyselin, alkylestery celulózy, talekem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápennými solemi fosforečné a sírové kyseliny, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a pak upraveny do tablet a kapslí vhodných k podávání. Kapsle nebo tablety mohou obsahovat prostředky regulující propustnost, což může poskytnout například disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylu celulózy. Přípravky pro parenterální podávání mohou být ve formě vodného nebo bezvodého izotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Tyto roztoky a suspenze mohou

-89CZ 297183 B6 být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí, které mají jeden nebo více nosičů nebo ředidel, které byly zmíněny pro použití v kompozicích pro orální podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých pufrech. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou ve farmacii velmi dobře známé.

Ačkoli je vynález napsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nemají být považovány za limitující.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce II kde R² je vybráno z vodíku, (Ci~C₂o)alkylu, halogen(Ci-C₂₀)alkylu, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, kyano, kyano(C)-C₂o)alkylu, karboxylu, aminokarbonylu, (Ci-C₂o)alkylaminokarbonylu, (C₃Cio)cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, karboxy(Ci-C₂₀)alkylaminokarbonylu, karboxy(Ci-C₂o)alkylu, aralkoxykarbonyl(C]-C₂o)alkylaminokarboxylu, aminokarbonyl(Ci-C₂₀)alkylu, alkoxykarbonyl(C]-C₂o)cykloalkenylu a hydroxy(Ci-C_ÍO)alkylu;

kde R³ je vybráno z vodíku, (Ci-C₂o)alkylu, kyano, hydroxy(C]-Cio)alkylu, cyklo(Ci-C₂o)alkylu, (C,-C ₂o)alkylsulfonylu a halogenu; a kde R⁴ je vybráno z (C2-Cio)aralkenylu, arylu, cyklo(Ci-C2o)alkylu, (C3-Cio)cykloalkenylu aheterocyklu vybraného z benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu (Ci-Cio)alkylthio, (C]-C20)alkylsulfonylu, kyano, nitro, halogen(C]-C₂o)alkylu, (Ci-C₂₀)alkylu, hydroxylu, (C₂-C₂₀)alkenylu, hydroxy(Ci~ Cio)alkylu, karboxylu, (C]-C₂o)cykloalkylu, (Ci-C₂o)alkylamino, (Ci-C₂₀)dialkylamino, (C]~ Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkoxy, halogen(Ci-Ci₀)alkoxy, sulfamylu, pěti nebo šestičlenného heterocyklu a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčiva pro léčení zánětu nebo se zánětem související poruchy vybrané ze skupiny zahrnující bolest, horečku, zánět muskuloskeletálního systému včetně chronického zánětu tvrdých a měkkých tkání, traumatická poranění, artritidu, revmatoidní artritidu, dnovou artritidu, osteoartritidu, myozidu, zánět šlach, koňskou koliku, mastitidu, peritonitidu, kožní zánětlivé stavy, popáleniny, dermatitidu, gastrointestinální obtíže, gastritidu, vředovou kolitidu, virové a bakteriální infekce gastrointestinálního traktu, rakovinu včetně rakoviny konečníku, zánětlivá cévní onemocnění, zánět dásní, hypersenzitivitu, zánět spojivek a jiné oční záněty, otoky vzniklé následkem poranění nebo chirurgického zákroku a ischemii myokardu u domácích zvířat.

-90CZ 297183 B6
2. Použití podle nároku 1, kde R² je vybráno z vodíku, (Ci-Cio)alkylu, (Ci-C₆)halogenalkylu, (C!-C io)alkoxykarbonylu, kyano, (Ci-Cio)alkylkyanoalkylu, karboxylu, aminokarbonylu, (C]~ Cio)alkylaminokarbonylu, (Ci-C₂o)cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, (Ci—Ci₀)karboxyalkylaminokarbonylu, (Ci-Cio)aralkoxykarbonylalkylaminokarbonylu, (Ci-C₁₀)aminokarbonylalkylu, (Ci-Cio)karboxyalkylu, alkoxykarbonylkyano(C]-C₆)alkenylu a (Ci-C₆)hydroxyalkylu;

kde R³ je vybráno z vodíku, (Ci-Cio)alkylu, kyano, (Ci-C6)hydroxyalkylu, (C3-Cio)cykloalkylu, (C!-C6)alkylsulfonylu a halogenu a kde R⁴ je vybráno z (C2-Ci₀)aralkenylu, arylu, (C]-C₂o)cykloalkylu, (C₃-Ci₀)cykloalkenylu a heterocyklu vybraného z benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, (Ci-Cio)alkylthio, (C]-C₆)alkylsulfonylu, kyano, nitro, (Cj-Céjhalogenalkylu, (Ci-Cio)alkylu, hydroxylu, (C₂-C₆)alkenylu, (Ci-C₆)hydroxyalkylu, karboxylu, (Ci-C₂₀)cykloalkylu, (Ci-C₆)alkylamino, (C]-C₆)dialkylamino, (Ci-C₆)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-C₆)alkoxy, (Ci-C₆)halogenalkoxy, sulfamylu, šestičlenného heterocyklu a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je vybrána ze skupiny, která sestává z
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-(difl uormethy l)-5-feny 1-1 H-pyrazol-1 -y l]-benzensulfonamidu;

4-[3-(dÍfluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4—[3—(difl uormethy l)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu; a

4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu.

-91 CZ 297183 B6

4. Použití podle nároku 2, kde R² je vybráno z vodíku, methylu, ethylu, terc-butylu, izobutylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, fórc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, acetylu, propionylu, butyrylu, izobutyrylu, valerylu, izovalerylu, pivaloylu, hexanoylu, trifluoracetylu, kyanomethylu, ethoxykarbonylkyanoethenylu, aminokarbonylu, aminokarbonylmethylu, N-methylarylaminokarbonylu, Nethylarylaminokarbonylu, N-izopropylaminokarbonylu, N-propylaminokarbonylu, N-butylaminokarbonylu, N-izobutylaminokarbonylu, N-Zerc-N-butylaminokarbonylu, N-pentylaminokarbonylu, N-fenylaminokarbonylu, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylu, N-methyl-N-ethylaminokarbonylu, N-(3-fluorfenyl)aminokarbonylu, N-(4-methylfenyl)aminokarbonylu, N-(3-chlorfenyl)aminokarbonylu, N-methyl-N-(3--chlorfenyl)aminokarbonylu, N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonylu, N-methyl-N-fenylaminokarbonylu, cyklopentylaminokarbonylu, cyklohexylaminokarbonylu, karboxymethylaminokarbonylu, benzyloxykarbonylmethyl-aminokarbonylu, hydroxypropylu, a hydroxymethylu; kde R³ je vybráno z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, Zerc-butylu, izobutylu, hexylu, fluoru, chloru, bromu, kyano, methylsulfonylu, cyklopropylu, cyklopentylu, hydroxypropylu, hydroxymethylu a hydroxyethylu; a kde R⁴ je vybráno z fenylethenylu, fenylu, naftyIu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzothiopyranu, benzodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R⁴ je volitelně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, fórc-butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methylsulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, thioxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, tórc-butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, bromdifluormethylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, methoxy, methylendioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, sulfamyl, hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluormethoxy, Nmethylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diethylamino, amino, piperadinylu, piperazinylu, morfolino a nitro; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
5. Použití podle nároku 1 pro léčení zánětu.
6. Použití podle nároku 1 pro léčení se zánětem související poruchy vybrané ze skupiny zahrnující bolest, horečku, artritidu, revmatoidní artritidu, dnavou artritidu, osteoartritidu, myozitidu, zánět šlach, koňskou koliku, mastitidu, peritonitidu, kožní zánětlivé stavy, popáleniny, dermatitidu, gastrointestinální obtíže, gastritidu, vředovou kolitidu, virové a bakteriální infekce gastrointestinálního traktu, rakovinu a rakovinu konečníku.
7. Použití podle nároku 6, kde se zánětem související porucha je artritida.
8. Použití podle nároku 6, kde se zánětem související porucha je bolest.