KR100498730B1 - 항염증제로서수의학적치료에사용하기위한치환피라졸릴벤젠술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

동물의 염증 및 염증관련 질환의 치료에서 피라졸릴 벤젠술폰아미드 화합물의 사용방법.

Description

항염증제로서 수의학적 치료에 사용하기 위한 치환 피라졸릴 벤젠술폰아미드{SUBSTITUTED PYRAZOLYL BENZENESULFONAMIDES FOR USE IN VETERINARY THERAPIES AS ANTIINFLAMMATORY AGENTS}
본 발명은 동물에서 염증 및 염증관련 질환, 예를 들면 관절염을 치료하는 방법의 분야에 관한 것이다.
염증의 치료를 위해 수의학에서 성공적으로 사용될 수 있는 약제는 거의 없다[Compendium of Veterinary Products, (K. Bennett 2d ed. 1933) 및 The Merck Veterinary Manual, 1504-1509 (7th ed. 1991) 참조].
프로스타글란딘은 염증과정에서 중요한 역할을 하며 프로스타글란딘 생성, 특히 PGG2, PGH2 및 PGE2 생성의 저해는 항염증약 발견의 일반적 목표가 되어 왔다. 그러나, 염증과정과 관련된 프로스타글란딘 유발 동통 및 종창을 감소시키는데 활성적인 일반적 비스테로이드 항염증약(NSAID)은 염증과정과 관련되지 않은 다른 프로스타글란딘 조절 과정에도 활성적으로 영향을 미친다. 따라서, 대부분의 일반적 NSAID를 고투여량으로 사용하면 생명에 위협적인 궤양을 포함하여 심한 부작용이 생길 수 있어, 그 치료적 가능성이 제한된다[C. MacAllister et al., JAVMA, 202, 71 (1993)]. NSAID의 대안은 코르티코스테로이드의 사용인데, 이것은 특히 장기간 치료가 수반될 때는 훨씬 더 심각한 부작용을 일으킨다[R. McDonald and V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, in Textbook of Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger and Feldman 4th ed. 1995)].
카프로펜이 개에서 골관절염의 치료를 위해 기술되었다[P. Vasseur et al., JAVMA, 206, 807 (1995)]. 피록시캄이 암종이 있는 개의 치료에 사용되었다[D. Knapp et al., J. of Vet. Int. Med., 8, 273 (1994)].
이전의 NSAID는 효소 시클로옥시게나제(COX)를 포함하여, 사람 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 저해함으로써 프로스타글란딘의 생성을 방해하는 것으로 발견되었다[S. Rubin and M. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. 염증과 관련된 유도효소("시클로옥시게나제 Ⅱ(COX Ⅱ)" 또는 "프로스타글란딘g/H 합성효소 Ⅱ"라 명명됨)의 최근의 발견은 더욱 효과적으로 염증을 감소시키고 더 적고 덜 심각한 부작용을 일으키는 저해의 목표를 달성가능하게 한다.
피라졸이 염증치료에서 사용하기 위해 기술되었다. Matsuo 등의 미국특허 제5,134,142호에는 항염증활성을 가지고 있는 1,5-디아릴 피라졸, 구체적으로는, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸이 기술되어 있다.
R. Hamilton의 미국특허 제3,940,418호에는 항염증제로서 삼고리 4,5-디히드로벤즈[g]인다졸이 기술되어 있다. 게다가, R. Hamilton[J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)]은 항염증제로서 삼고리 4,5-디히드로벤즈[g]인다졸을 기술하고 있다. 미국특허 제5,134,155호에는 HMG-CoA 환원효소 저해제로서 피라졸 및 페닐 라디칼을 가교하고 있는 포화고리를 가지고 있는 축합된 삼고리 피라졸이 기술되어 있다. 1992년 3월 25일에 공개된 유럽 공개 EP 477,049에는 항정신적 활성을 가지고 있는 [4,5-디히드로-1-페닐-1H-벤즈[g]인다졸-3-일]아민이 기술되어 있다. 1989년 12월 27일에 공개된 유럽 공보 EP 347,773에는 면역자극제로서 [4,5-디히드로-1-페닐-1H-벤즈[g]인다졸-3-일]프로판아미드가 기술되어 있다. M. Hashem et al[J. Med. Chem., 19, 229 (1976)]은 항생제로서 피라졸 및 페닐 라디칼을 가교하고 있는 포화고리를 가지고 있는 축합된 삼고리 피라졸이 기술되어 있다.
일정한 치환 피라졸릴-벤젠술폰아미드가 합성 중간체로서 문헌에 기재되었다. 구체적으로는, 4-[5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 저혈당 활성을 가지는 화합물에 대한 중간체로서 피라졸린 화합물로부터 제조되었다[R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-브로모페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 피라졸린 화합물로부터 제조되었으며 강력하게 저혈당 활성을 가지는 것으로 기술되었다[H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. 유사하게, 4-[4-브로모-5-[2-(4-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 제조되었다[H. Mokhtar et al, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
피라졸 유도체의 식물독성이, 구체적으로는 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3,4-디카르복실산에 대해서 기술되었다[M. Cocco et al, Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)].
항당뇨병 약제에 대한 스티릴 피라졸 에스테르의 사용이 기술되어 있다[H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. 항당뇨병 약제에 대한 스티릴 피라졸 카르복실산의 사용이 기술되어 있다[R. Soliman et al, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. 술포닐우레아 항당뇨병제에 대한 중간체로서 4-[3,4,5-삼치환-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 사용, 상세하게는, 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산의 사용이 기술되었다[R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. 일련의 4-[3-치환 메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 항당뇨병제에 대한 중간체로서 제조되었고, 더욱 상세하게는, 4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드였다[H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)]. 게다가, 1-(4-[아미노술포닐]페닐)-5-페닐피라졸-3-카르복실산이 상기 기술한 4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 화합물로부터 제조되었다[R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].
그러나, 피라졸릴 벤젠술폰아미드 화합물이 전에 수의학 약제로서 기술되지 않았다.
WO 95/15316에는 염증 또는 염증 질환의 치료를 위한 피라졸릴 벤젠술폰아미드의 사용이 기술되어 있다. WO 95/15318에는 염증 및 염증 질환의 치료를 위한 피라졸릴 화합물의 사용이 기술되어 있다. EP-A 0 554 829에는 염증 및 염증 질환의 치료를 위한 1,5-디아릴피라졸릴 화합물의 사용이 기술되어 있다.
수의학적 염증관련 질환을 치료하는데 유용한 화합물의 부류는 다음 화학식 Ⅰ또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
상기식에서 R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1은 술파밀, 할로, 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로알킬 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고;
상기식에서 R2는 히드리도, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 알콕시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미디노, 시아노아미디노, 시아노알킬, 알콕시카르보닐시아노알켄일, 아미노카르보닐알킬, N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로고리아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 히드록시알킬, 할로아랄킬, 카르복시할로알킬, 알콕시카르보닐할로알킬, 아미노카르보닐할로알킬, 알킬아미노카르보닐할로알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N,N-디알킬아미노술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 헤테로고리,
로부터 선택되고;
상기식에서 R3는 히드리도, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미디노, 시아노아미디노, 아미노카르보닐, 알콕시, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노카르보닐알킬, N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N,N-디알킬아미노술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 시클로알킬, 헤테로고리, 헤테로고리알킬 및 아랄킬로부터 선택되고;
상기식에서 R4는 아랄켄일, 아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 헤테로고리로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬, 알켄일, 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 술파밀, N-알킬아미노술포닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 헤테로고리, 시클로알킬알킬, 니트로, 아실아미노,
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
또는 상기식에서 R3 및 R4는 함께
을 형성하고;
상기식에서 m은 1 내지 3이고;
상기식에서 A는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기식에서 R5는 알킬이고;
상기식에서 R6는 할로, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 알킬, 알켄일, N,N-디알킬아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 할로알킬, 히드리도, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알콕시, 술파밀, N-알킬아미노술포닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 헤테로고리, 시클로알킬알킬, 니트로 및 아실아미노로부터 선택된 하나이상의 라디칼이고; 그리고
상기식에서 R7은 히드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 동물의 염증치료에 유용하나 여기에 제한되지 않고 다른 염증관련 질환치료, 가령, 동통치료의 진통제로서, 또는 열병치료를 위한 해열제로서 유용하다. 예를들어, 화학식 Ⅰ의 화합물은 경조직 및 연조직의 만성염증, 관절질환 및 외상을 포함하여, 근골격계의 염증치료에 유용할 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염 및 골관절염을 포함하나 여기에 제한되지 않는 관절염, 근염 및 건염의 치료에 유용할 것이다. 이러한 화학식Ⅰ의 화합물은 말복통(equine colic), 유선염, 복막염 및 화상 및 피부염과 같은 피부관련상태의 치료에 유용하다. 또한 화학식 Ⅰ의 화합물은 위염 및 궤양성 대장염과 같은 위장상태, 위장관의 바이러스 및 박테리아 감염의 치료 및 결장직장암을 포함하여 암의 예방에 유용하다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 혈관질환, 치은염, 과민증, 결막염 및 다른 눈염증, 부상 또는 수술후에 발생하는 붓기, 심근성 국소빈혈등과 같은 질환의 염증치료에 유용할 것이다. 화합물은 상당히 덜 해로운 부작용을 가지는 추가 이점으로, 예컨대 관절염의 치료를 위한 항염증제로서 유용하다.
본 화합물은 포유류, 설치류, 조류등을 포함하여 동반동물, 외래동물 및 사육동물의 치료에 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본 발명은 바람직하게는 시클로옥시게나제 Ⅰ에 대하여 선택적으로 시클로옥시게나제 Ⅱ를 저해하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.2μM 미만의 시클로옥시게나제 Ⅱ IC50을 가지며, 또한 적어도 50, 더욱 바람직하게는 적어도 100의 시클로옥시게나제 Ⅰ 저해에 대해 시클로옥시게나제 Ⅱ 저해의 선택율을 가진다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 약 1μM이상, 더욱 바람직하게는 10μM이상의 시클로옥시게나제 Ⅰ IC50을 가진다. 이러한 바람직한 선택성은 일반 NSAID유도 부작용의 발생을 감소시키는 능력을 나타낸다.
바람직한 화합물 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기식에서 R1은 페닐, 나프틸 및 비페닐로부터 선택된 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1은 술파밀, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록실, 저급 할로알킬 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고;
상기식에서 R2는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 아미디노, 시아노아미디노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알켄일, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 저급 헤테로고리아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 할로아랄킬, 저급 카르복시할로알킬, 저급 알콕시카르보닐할로알킬, 저급 아미노카르보닐할로알킬, 저급 알킬아미노카르보닐할로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐알킬, 저급 알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, 저급 N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 N-알킬아미노알킬, 저급 N,N-디알킬아미노알킬, 저급 N-아릴아미노알킬, 저급 N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴티오, 저급 아랄킬티오, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 저급 N,N-디알킬아미노술포닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 헤테로고리,
로부터 선택되고;
상기식에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 아미디노, 시아노아미디노, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 N-알킬아미노카르보닐, 저급 N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 저급 N,N-디알킬아미노술포닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 저급 시클로알킬, 헤테로고리, 저급 헤테로고리알킬 및 저급 아랄킬로부터 선택되고; 상기식에서 R4는 저급 아랄켄일, 아릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 5 내지 10원 헤테로고리로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 술파밀, 저급 N-알킬아미노술포닐, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5 또는 6원 헤테로고리, 저급 시클로알킬알킬, 니트로, 아실아미노,
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
또는 상기 식에서 R3 및 R4는 함께
을 형성하고;
상기식에서 m은 1 내지 3이고; 상기식에서 A는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기식에서 R5는 저급 알킬이고; 상기식에서 R6는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드리도, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 술파밀, 저급 N-알킬아미노술포닐, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5 또는 6원 헤테로고리, 저급 시클로알킬알킬, 니트로 및 아실아미노로부터 선택된 하나이상의 라디칼이고; 그리고 상기식에서 R7은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아랄킬로부터 선택된다.
화합물의 더욱 바람직한 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기식에서 R1은 페닐이고, 여기서 R1은 술파밀, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 저급 할로알킬 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고; 상기식에서 R2는 히드리도, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알켄일, 저급 할로아랄킬, 저급 카르복시할로알킬, 저급 알콕시카르보닐할로알킬, 저급 아미노카르보닐할로알킬, 저급 알킬아미노카르보닐할로알킬, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, 저급 N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 N-알킬아미노알킬, 저급 N,N-디알킬아미노알킬, 저급 N-아릴아미노알킬, 저급 N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 아랄킬티오, 아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 히드록시알킬,
로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 저급 N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, 저급 N,N-디알킬아미노술포닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R4는 저급 아랄켄일, 아릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 5 내지 10원 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드록실, 저급알콕시, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 술파밀, 저급 알킬아미노술포닐, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5 또는 6원 헤테로고리, 저급 시클로알킬알킬, 니트로
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; 또는 상기 식에서 R3 및 R4는 함께
을 형성하고; 상기식에서 m은 2이고; 상기식에서 A는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기식에서 R5는 저급 알킬이고; 상기식에서 R6은 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 술파밀, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 저급 시클로알킬알킬 및 니트로로부터 선택된 하나이상의 라디칼이고; 그리고 상기식에서 R7은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아랄킬로부터 선택된다.
화합물의 더더욱 바람직한 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기식에서 R1은 페닐이고, 여기서 R1은 술파밀, 할로 저급 알킬, 저급 알콕시 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고; 상기식에서 R2는 히드리도, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알켄일, 저급 할로아랄킬, 저급 카르복시할로알킬, 저급 알콕시카르보닐할로알킬, 저급 아미노카르보닐할로알킬, 저급 알킬아미노카르보닐할로알킬, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, 저급 N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 N-알킬아미노알킬, 저급 N,N-디알킬아미노알킬, 저급 N-아릴아미노알킬, 저급 N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아릴아미노알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 아랄킬티오, 아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 헤테로고리아미노카르보닐, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 히드록시알킬,
로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R4는 저급 아랄켄일, 아릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 5 내지 10원 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 술파밀, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5 또는 6원 헤테로고리, 저급 시클로알킬알킬, 니트로
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임으로 치환되고; 또는 상기 식에서 R3 및 R4는 함께
을 형성하고; 상기식에서 m은 2이고; 상기식에서 A는 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기식에서 R5는 저급 알킬이고; 상기식에서 R6은 할로, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 술파밀, 아미노 및 니트로로부터 선택된 하나이상의 라디칼이고; 그리고 상기식에서 R7은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아랄킬로부터 선택된다.
화학식 Ⅰ내에 화합물을 구성하는 화합물의 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있으며 상기에서 R1은 할로, 저급 알킬, 술파밀 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환된 페닐이고; 상기식에서 R2는 히드리도, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알켄일, 저급 할로아랄킬, 저급 카르복시할로알킬, 저급 알콕시카르보닐할로알킬, 저급 아미노카르보닐할로알킬, 저급 알킬아미노카르보닐할로알킬, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, 저급 N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 N-알킬아미노알킬, 저급 N,N-디알킬아미노알킬, 저급 N-아릴아미노알킬, 저급 N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-아릴아미노알킬, 저급 알콕시 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 아랄킬티오, 아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 히드록시알킬,
로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 저급 알킬술포닐 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R4는 저급 아랄켄일, 아릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 5 내지 10원 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킬술포닐, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 할로알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 술파밀, 저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 저급 N-알킬아미노, 저급 N,N-디알킬아미노, 5 또는 6원 헤테로고리, 저급 시클로알킬알킬, 니트로,
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; 상기식에서 R5는 저급 알킬이고; 그리고 상기식에서 R7은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아랄킬로부터 선택된다.
특별히 흥미있는 화합물의 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기 식에서 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 술파밀 및
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환된 페닐이고; 상기식에서 R2는 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로메틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 시아노메틸, 에톡시카르보닐시아노에테닐, 1,1-디플루오로-1-페닐메틸, 1,1-디플루오로-1-페닐에틸, 디플루오로아세틸, 메톡시카르보닐디플루오로메틸, 디플루오로아세트아미딜, N,N-디메틸디플루오로아세트아미딜, N-페닐디플루오로아세트아미딜, N-에틸아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐아미노, N-벤질아미노, N-페닐에틸아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-페닐아미노메틸, N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-페닐아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메틸티오, 페닐티오, 벤질티오, N-메틸우레아, N-메틸티오우레아, N-메틸아세트아미딜, 우레아, 우레아메틸, 티오우레아, 티오우레아메틸, 아세트아미딜, N-페닐티오우레아메틸, N-벤질티오우레아메틸, N-메틸티오우레아메틸, N-페닐우레아메틸, N-벤질우레아메틸, N-메틸우레아메틸, N-페닐아세트아미딜메틸, N-벤질아세트아미딜메틸, N-메틸아세트아미딜메틸, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐메틸, N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N-부틸아미노카르보닐, N-이소부틸아미노카르보닐, N-tert-부틸아미노카르보닐, N-펜틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐, N-(3-플루오로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메틸페닐)아미노카르보닐, N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐, N-메틸-N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐, N-메틸-N-페닐아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 카르복시메틸아미노카르보닐, 벤질옥시카르보닐메틸아미노카르보닐, 히드록시프로필, 히드록시메틸, 및 히드록시프로필로부터 선택되고; 상기식에서 R3은 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 시클로프로필, 시클로펜틸, 히드록시프로필, 히드록시메틸 및 히드록시에틸로부터 선택되고; 그리고 상기 식에서 R4는 페닐에텐일, 페닐, 나프틸, 비페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 1-시클로헥센일, 2-시클로헥센일, 3-시클로헥센일, 4-시클로헥센일, 1-시클로펜텐일, 4-시클로펜텐일, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조티에닐, 인덴일, 인단일, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 크로만일, 벤조피란, 티오크로만일, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥산일, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라진일로부터 선택되고; 여기서 R4는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 에틸렌일, 프로펜일, 메틸술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 브로모디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 술파밀, 메틸아미노술포닐, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 포르밀아미노, 메틸카르보닐아미노, 트리플루오로아세트아미노, 피페라딘일, 피페라진일, 모르폴리노, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 니트로,
로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; 그리고 상기식에서 R7은 히드리도, 메틸, 에틸, 펜일 및 벤질로부터 선택된다.
화학식 Ⅰ내에 매우 흥미있는 화합물의 제2 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있으며 상기식에서 R1은 술파밀로 치환가능한 위치에서 치환된 페닐이고; 상기식에서 R2는 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐 및 저급 히드록시알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R3 및 R4는 함께
을 형성하고; 상기식에서 m은 2이고; 상기식에서 A는 페닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고 상기식에서 R6는 할로, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노 및 니트로로부터 선택된 하나이상의 라디칼이다.
특히 흥미있는 화합물의 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기식에서 R2는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 아미노카르보닐, N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N-부틸아미노카르보닐, N-이소부틸아미노카르보닐, N-tert-부틸아미노카르보닐, N-펜틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐, N-(3-플루오로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메틸페닐)아미노카르보닐, N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐, N-메틸-N-페닐아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 히드록시프로필, 히드록시메틸 및 히드록시에틸로부터 선택되고; 상기 식에서 A는 페닐, 푸릴 및 티에닐로부터 선택되고; 그리고 상기식에서 R6는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸술포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 아미노 및 니트로로부터 선택된 하나이상의 라디칼이다.
화학식 Ⅰ내에 매우 흥미있는 화합물의 제3 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있으며 상기식에서 R1은 페닐, 나프틸, 비페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록실 및 저급 할로알킬로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고; 상기식에서 R2는 저급 할로알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도이고; 그리고 상기식에서 R4는 술파밀로 치환가능한 위치에서 치환된 아릴이다.
특히 흥미있는 화합물의 부류는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기식에서 R1은 페닐, 나프틸, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥산일, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라진일로부터 선택되고; 여기서 R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로프로필, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 n-부톡시로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되고; 상기식에서 R2는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필로부터 선택되고; 상기식에서 R3은 히드리도이고; 그리고 상기식에서 R4는 술파밀로 치환가능한 위치에서 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅰ내에 다음 화학식 Ⅱ로 표시되는 매우 흥미있는 화합물의 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있으며
상기식에서 R2는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 시아노, 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 카르복시알킬, 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐시아노알켄일 및 히드록시알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고 여기서 R4는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알켄일, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 술파밀, 헤테로고리 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임으로 치환되고; R2 및 R3 모두 히드리도가 아닌 것을 제공하고; 더욱 R3가 히드리도이고 R4가 페닐일 때 R2는 카르복실 또는 메틸이 아닌 것을 제공하고, 더욱 R2가 메틸일 때 R4는 트리아졸릴이 아닌 것을 제공하고; 더욱 R2가 카르복실, 아미노카르보닐 또는 에톡시카르보닐일 때 R4는 아랄켄일이 아닌 것을 제공하고; 더욱 R2가 메틸이고 R3가 카르복실일 때 R4는 페닐이 아닌 것을 제공하고; 그리고 R2가 트리플루오로메틸일 때 R4는 치환되지 않은 티에닐이 아닌 것을 제공한다.
특히 흥미 있는 화합물의 부류는 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그것을 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되며 상기 식에서 R2는 히드리도, 저급알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 시클로알칼아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알켄일 및 저급 히드록시알킬로부터 선택되고; 상기 식에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고; 그리고 상기식에서 R4는 아랄켄일, 아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알켄일, 저급 히드록시알킬, 카르복실, 저급 시클로알킬, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 술파밀, 5 또는 6원 헤테로고리 및 아미노로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
화학식 Ⅰ내에서 특히 흥미있는 특이화합물의 패밀리는 다음과 같은 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
4-[5-(4-(N-에틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N-에틸-N-메틸아미노)-3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N-에틸-N-메틸아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디에틸아미노)-3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(3-클로로-4-(N,N-디에틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디에틸아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-플루오로페닐]-N-메틸아세트아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-클로로페닐]-N-메틸아세트아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-메틸페닐]-N-메틸아세트아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-플루오로페닐]-N-메틸우레아;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-클로로페닐]-N-메틸우레아;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-메틸페닐]-N-메틸우레아;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-플루오로페닐]-N-메틸우레아;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-클로로페닐]-N-메틸우레아;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-메틸페닐]-N-메틸우레아;
4-[5-(3-(N,N-디에틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로-3-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸-3-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]-N-메틸아세트아미드;
N-[3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-플루오로페닐]-N-메틸아세트아미드;
N-[3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-메틸페닐]-N-메틸우레아;
N-[3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-플루오로페닐]-N-메틸우레아;
4-[5-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-메틸페닐]-N-메틸우레아;
N-[2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-플루오로페닐]-N-메틸우레아;
4-[5-(1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(7-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(7-플루오로-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-아미노메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-메틸아미노)메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N,N-디메틸아미노)메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(N-페닐아미노)메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-벤질아미노)메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-메틸-N-페닐아미노)메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]아세트아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-메틸아세트아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-페닐아세트아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-벤질아세트아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-메틸우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-페닐우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-벤질우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]티오우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-메틸티오우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-페닐티오우레아;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]메틸]-N-벤질티오우레아;
4-[4-메톡시-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-메틸티오-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-(N-메틸아미노)-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-(N,N-디메틸아미노)-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메톡시-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에톡시-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-페녹시-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-벤질옥시-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸티오-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-벤질티오-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-메틸아미노)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N,N-디메틸아미노)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-메틸아세트아미드;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-벤질아세트아미드;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]우레아;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-메틸우레아;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-벤질우레아;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]티오우레아;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-메틸티오우레아;
N-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-N-벤질티오우레아;
4-[5-페닐-3-(1,1-디플루오로-1-페닐메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트산;
메틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세테이트;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트아미드;
N,N-디메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트아미드;
N-페닐-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-아세트산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-디플루오로아세트산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-아세트산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-아세트산;
(R)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
(S)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
(R)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
(S)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
(R)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
(S)-2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일]프로판산;
2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로판산;
2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로판산;
2-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-2-메틸프로판산;
2-플루오로-4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
3-플루오로-4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-메틸-4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
3-메틸-4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
이소프로필 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산;
tert-부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
프로필-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
이소부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
펜틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
N-[4-메틸페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-[3-클로로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-[3-플루오로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-[3-플루오로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
페닐메틸 N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]글리시네이트;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-페닐-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(4-메톡시페닐)-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(4-메틸페닐)-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N,N-디메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-메틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-메틸-N-에틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-페닐-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-메틸-N-페닐-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-에틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-이소프로필-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-프로필-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-이소부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-tert-부틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-펜틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-시클로헥실-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-시클로펜틸-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(피롤리디노카르복스아미드)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(피페리디노카르복스아미드)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로페닐)-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(2-피리딜)-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-메틸-N-(3-클로로페닐)-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메틸티오페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-메틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]글리신;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
4-[5-(4-브로모페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-메틸티오페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-니트로페닐)-3-(시아노)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-시아노-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-플루오로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸술포닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-에틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-에틸-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-에틸-5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-시클로프로필-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-에틸-5-(3-플루오로-4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-히드록시메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-메틸-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-플루오로-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-브로모-3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
에틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
에틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실산;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]카르복실산;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실산;
4-[4-클로로-3-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-3-히드록시메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]프로판산;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-시아노페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,6-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-아미노페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-에톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-에틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4-디메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-에틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-히드록시메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시-3-(1-프로펜일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시-3-프로필페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-시클로프로필메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조산;
4-[5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
메틸-4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트;
4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드;
4-[5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,6-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메틸술피닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-메틸술피닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸술피닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-이소프로필페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일]페닐]아세트아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일]페닐]포름아미드;
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일]페닐]트리플루오로아세트아미드;
4-[5-(4-[N-메틸아미노술포닐]페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-n-부톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-[아미노술포닐]페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4-트리플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(펜타플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4-트리클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4,5-트리클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4,5-트리클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5,6-트리클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4,5-테트라클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4,6-테트라클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,5,6-테트라클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3,4,5,6-펜타클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-tert-부틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-이소부틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸티오페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(1-모르폴리노)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조산;
메틸 4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트;
4-[1-(4-아미노술포닐페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드;
4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-시아노페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸술포닐페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-브로모-2-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-클로로-2-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1-시클로헥센일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(시클로헥실)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(비페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(메틸-1-시클로헥센일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메틸-1-시클로펜텐일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(벤조푸란-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-피라진일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(모르폴리노)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5-디메틸-3-푸릴)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-메틸-2-푸릴)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1-클로로-1-메틸-4-시클로헥실)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디브로모-4-메틸시클로헥실)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-메톡시시클로헥실)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,4-디메틸-3-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,5-디클로로-3-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(벤조푸란-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-브로모-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-클로로-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-인단일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-메틸-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2,3-디플루오로벤조푸란-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1-시클로헥센일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-벤조티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-페닐에텐일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-피라진일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(비페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-나프틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-티아졸릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-옥사졸릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(시클로펜틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(시클로헵틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(1-시클로펜텐일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-푸릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(6-메틸-3-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-시클로헥센일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-시클로헥센일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸시클로헥스-4-엔-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-클로로-2-푸릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(5-브로모-2-푸릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(6-메톡시-2-나프틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(클로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(클로로디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(페닐)-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디클로로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(브로모디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디클로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디클로로플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(1,1-디플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(1,1-디클로로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(1,1-디클로로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(아미디노)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-메틸-아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(이미다졸릴)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-피리딜)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-시아노아미디노)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(테트라졸릴)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(페닐술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-페닐아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-메틸-N-페닐아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-에틸아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-이소프로필아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-메틸-N-에틸아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-메틸-N-(3-클로로페닐)아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노술포닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-이소부틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-히드록시프로필)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(2-히드록시이소프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-프로판산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-프로판산;
1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-프로판아미드;
메틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트;
4-[3-(3-히드록시메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-히드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
에틸 3-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-시아노-2-프로파노에이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(브로모)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(플루오로)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-7-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-7-메틸-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4,5-디히드로-7-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4,5-디히드로-6,8-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4,5-디히드로-6,8-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-4,5-디히드로-7-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-3-일]카르복실레이트;
4-[4,5-디히드로-3-트리플루오로메틸-1H-티에노[3,2,g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-페닐-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-(4-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드; 및
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드;
화학식 Ⅱ내의 특히 흥미있는 특이 화합물의 패밀리는 다음과 같은 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드; 및
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
용어 "히드리도"는 단일 수소원자(H)를 나타낸다. 이 히드리도 라디칼은 예를들면 산소원자에 부착하여 히드록실 라디칼을 형성할 수 있거나 또는 2개의 히드리도 라디칼은 탄소원자에 부착하여 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 단독 또는 "할로알킬" 및 "알킬술포닐"과 같은 다른 용어내에서 사용되는 경우에, 이것은 1 내지 약 20 탄소원자 또는 바람직하게는, 1 내지 약 12 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10 탄소원자를 가지는 "저급 알킬" 라디칼이다. 1 내지 약 6 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 2 내지 약 20 탄소원자 또는 바람직하게는, 2 내지 약 12 탄소원자중 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 2 내지 약 6 탄소원자를 가지는 "저급 알켄일" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 에텐일, n-프로펜일, 부텐일 등을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 뜻한다. 용어 "할로알킬"은 어떤 하나이상의 알킬 탄소원자가 상기와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 상세하게는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 한 예로써, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘이상의 동일한 할로원자 또는 다른 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1-6 탄소원자를 가지는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들수 있다. 용어 "히드록시알킬"은 1 내지 약 10 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하고 이들중 어떤 하나는 하나이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자 및 하나이상의 히드록실 라디칼을 가지는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 들수 있다. 용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 메톡시 라디칼과 같이, 각각 1 내지 약 10 탄소원자의 알킬부분을 가지는 선형 또는 분지된 옥시함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에폭시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 들수 있다. 용어 "알콕시알킬"은 또한 알킬 라디칼에 부착된 둘이상의 알콕시 라디칼을 가지는 알킬 라디칼 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자 및 1 또는 2개의 알콕시 라디칼을 가지는 "저급 알콕시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시부틸 및 메톡시프로필을 들수 있다. "알콕시" 또는 "알콕시알킬" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나이상의 할로 원자로 더욱 치환되어 "할로알콕시" 또는 "할로알콕시알킬" 라디칼를 제공할 수 있다. 이러한 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 들수 있다. 용어 "아릴"은 단독 또는 조합하여 1, 2 또는 3고리를 함유하는 탄소고리 방향족 시스템을 뜻하며 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 축합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로고리"는 포화된, 부분적으로 포화된 그리고 포화되지 않은 헤테로원자 함유 고리형 라디칼을 포함하며, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로고리 라디칼의 예로는 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노고리기[예를들면 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일 등]; 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노고리기[예를들면, 모르폴린일 등]; 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노고리기[예를들면, 티아졸리딘일 등]을 들수 있다. 부분적으로 포화된 헤테로고리 라디칼의 예로는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 들수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 포화되지 않은 헤테로고리 라디칼을 포함한다. 포화되지 않은 헤테로고리 라디칼 즉, 용어 "헤테로아릴" 라디칼의 예로는 1 내지 4 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 5 내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면, 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸릴[예를들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴[예를들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 5 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 축합 헤테로고리기, 예를들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리조일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다진일[예를들면, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 등] 등; 산소원자를 함유하는 포화되지 않은 3 내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면, 피란일, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 포화되지 않은 5 내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 5 내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예를들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등; 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 축합 헤테로고리기[예를들면, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 5 내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면, 티아졸릴, 티아디아졸릴[예를들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 등; 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 포화되지 않은 축합 헤테로고리기[예를들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등] 등을 들수 있다. 이 용어는 또한 헤테로고리 라디칼이 아릴 라디칼과 축합된 라디칼을 포함한다. 이러한 축합된 이고리 라디칼의 예로는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 들수 있다. 상기 "헤테로고리기"는 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1 내지 3 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로고리 라디칼은 5 내지 10원 축합된 또는 축합되지 않은 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 더욱 바람직한 예로는 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 일돌릴, 디히드로인돌릴, 크로만일, 벤조피란, 티오크로만일, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥산일, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라진일을 들수 있다. 단독으로 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어에 연결되어 사용되든지, 용어 "술포닐"은 각각 2가 라디칼 -SO2-을 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 포함하며, 여기서 알킬은 상기한 바와 같다. 더욱 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 들수 있다. 용어 "아릴술포닐"은 술포닐 라디칼에 부착된 상기한 바와 같은 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 페닐술포닐을 들수 있다. 단독 또는 "N-알킬아미노술포닐", "N-아릴아미노술포닐", "N,N-디알킬아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐"과 같은 용어로 사용되든지, 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 술폰아미드(-SO2NH2)를 형성하는, 아민 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 나타낸다. 용어 "N-알킬아미노술포닐" 및 "N,N-디알킬아미노술포닐"은 각각 하나의 알킬 라디칼 또는 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 술파밀 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알킬아미노술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예로는 N-메틸아미노술포닐, N-에틸아미노술포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노술포닐을 들수 있다. 용어 "N-아릴아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐"은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 술파밀 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 N-알킬-N-아릴술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 라디칼의 예로는 N-메틸-페닐아미노술포닐 및 N-에틸-페닐아미노술포닐을 들수 있다. 단독 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어로 사용되든지, 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H를 나타낸다. 용어 "알카노일" 또는 "카르복시알킬"은 알킬 라디칼에 부착된, 상기한 바와 같은 카르복시 라디칼을 가지는 라디칼을 포함한다. 알카노일 라디칼은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐(프로파노일), 부타노일(부티릴), 이소부타노일(이소부티릴), 바레릴(펜타노일), 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등과 같이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 단독 또는 "알킬카르보닐"과 같이 다른 용어로 사용되든지, 용어 "카르보닐"은 -(C=O)-를 나타낸다. 용어 "알킬카르보닐"은 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 가지는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬카르보닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알킬카르보닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 들수 있다. 용어 "알킬카르보닐알킬"은 "알킬카르보닐" 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "알콕시카르보닐"은 산소원자를 거쳐 카르보닐 라디칼에 부착된 상기한 바와 같은 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 뜻한다. 바람직하게는, "저급 알콕시카르보닐"은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 알콕시 라디칼을 포함한다. 이러한 "저급 알콕시카르보닐" 에스테르 라디칼의 예로는 치환된 또는 치환되지 않은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들수 있다. 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 알킬 라디칼로 치환된 상기한 바와 같은 "알콕시카르보닐"을 가지는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시카르보닐알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자에 부착된 상기한 바와 같은 저급 알콕시카르보닐 라디칼을 가지는 "저급 알콕시카르보닐알킬"이다. 이러한 저급 알콕시카르보닐알킬 라디칼의 예로는 메톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐에틸 및 메톡시카르보닐에틸을 들수 있다. 용어 "아미노카르보닐"은 단독으로 또는 "아미노카르보닐알킬", "N-알킬아미노카르보닐", "N-아릴아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐", "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐", "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐알킬"과 같이 다른 용어로 사용될 때, 식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. 용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"은 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된 상기한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노카르보닐"이 더욱 바람직하다. 용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 용어 "아미노카르보닐알킬"은 아미노카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "N-시클로알킬아미노카르보닐"은 적어도 하나의 시클로알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된, 3 내지 7 탄소원자의 저급 시클로알킬 라디칼을 가지는 "저급 시클로알킬아미노카르보닐"이 더욱 바람직하다. 용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬 라디칼로 치환된 질소 원자를 가지는 아미노알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아미디노"는 -C(=NH)-NH2 라디칼을 나타낸다. 용어 "시아노아미디노"는 -C(=N-CN)-NH2 라디칼을 나타낸다. 용어 "헤테로고리알킬"은 헤테로고리-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로고리알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자 및 헤테로고리 라디칼을 가지는 "저급 헤테로고리알킬" 라디칼이다. 예를들면 피롤리딘일메틸, 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼이 있다. 용어 "아랄킬"은 아릴 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼에 아릴 라디칼이 부착된 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸이 있다. 상기 아랄킬에서 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 교환가능하다. 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10 탄소원자를 가지는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 7 탄소원자를 가지는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 라디칼이 있다. 용어 "시클로알켄일"은 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일 및 시클로헵텐일과 같이 3 내지 10 탄소원자를 가지는 포화되지 않은 고리 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된, 1 내지 10 탄소원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. "알킬티오"의 예로는 메틸티오, (CH3-S-)가 있다. 용어 "알킬술피닐"은 2가 -S(=O)- 원자에 부착된, 1 내지 10 탄소원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 아미노알킬"이다. 예를들면 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노부틸이 있다. 용어 "알킬아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬 라디칼로 치환된 질소원자를 가지는 아미노알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 상기한 저급 아미노알킬 라디칼에 부착된 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알킬아미노알킬"이다. 용어 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"는 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소원자에 부착된, 1 내지 6 탄소원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적당한 "알킬아미노"는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있다. 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같이 1 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴고리부분에서 더 치환될 수 있다. 용어 "아랄킬아미노"는 N-벤질아미노와 같이 1 또는 2개의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "아랄킬아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴고리 부분에서 더 치환될 수 있다. 용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아랄킬-N-알킬아미노"는 아미노기에 각각 하나의 아랄킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 용어 "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아랄킬아미노알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 아미노기를 가지고 있는, 각각 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 더욱 바람직한 아릴아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자에 부착된 아릴아미노 라디칼을 가지고 있는 "저급 알릴아미노알킬"이다. 이러한 라디칼의 예로는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 들 수 있다. 용어 "N-알킬-N-아릴아미노알킬" 및 "N-아랄킬-N-알킬아미노알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 아미노기을 가지고 있는 각각 N-알킬-N-아릴아미노 및 N-알킬-N-아랄킬아미노기를 나타낸다. 단독으로 사용되든지 또는 "아실아미노"와 같은 용어내에서 용어 "아실"은 유기산으로부터 히드록실 제거후의 잔기로 제공되는 라디칼을 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 포함한다. "아실아미노" 라디칼의 예로는 아세틸아미노 또는 아세트아미도(CH3C(=O)-NH-)가 있으며 여기서 아민은 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 더 치환될 수 있다. 용어 "아릴티오"는 2가 황 원자에 부착된 6 내지 10 탄소원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예로는 페닐티오가 있다. 용어 "아랄킬티오"는 2가 황 원자에 부착된, 상기한 아랄킬 라디칼을 포함한다. "아랄킬티오"의 예로는 벤질티오가 있다. 용어 "아릴옥시"는 산소원자에 부착된, 상기한 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 페녹시가 있다. 용어 "아랄콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시함유 아랄킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아랄콕시 라디칼은 상기한 저급 알콕시 라디칼에 부착된 페닐 라디칼을 가지는 "저급 아랄콕시" 라디칼이다. 용어 "할로아랄킬"은 할로알킬 라디칼에 부착된 상기한 아릴 라디칼을 포함한다. 용어 "카르복시할로알킬"은 알킬 부분에 부착된 할로 라디칼을 가지는 상기한 카르복시알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐할로알킬"은 할로알킬 라디칼에서 치환된 상기한 알콕시카르보닐 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노카르보닐할로알킬"은 할로알킬 라디칼에서 치환된 상기한 아미노카르보닐 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐할로알킬"은 할로알킬 라디칼상에서 치환된 상기한 알킬아미노카르보닐 라디칼을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐시아노알켄일"은 알켄일 라디칼상에서 치환된 상기한 알콕시카르보닐 라디칼 및 시아노 라디칼을 포함한다. 용어 "카르복시알킬아미노카르보닐"은 상기한 카르복시알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐"은 상기한 바와 같이 아릴-치환 알콕시카르보닐 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 상기한 바와 같이 알킬 라디칼에 부착된 3 내지 10 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬알킬 라디칼은 상기한 저급 알킬 라디칼에 부착된 시클로알킬 라디칼을 가지는 "저급 시클로알킬알킬" 라디칼이다. 예를들면 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로헥실에틸과 같은 라디칼이 있다. 용어 "아랄켄일"은 페닐부텐일 및 페닐에텐일 또는 스티릴과 같이 2 내지 10 탄소원자를 가지는 알켄일 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다.
또한 화학식 Ⅰ의 약학적으로 허용가능한 염이 화학식 Ⅰ의 화합물의 패밀리에 포함된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 알칼리 금속염 및 유리산 또는 유리염기의 부가염을 형성하기 위해 보통 사용되는 염을 포함한다. 염의 상태는 약학적으로 허용가능하다면 결정적인 것은 아니다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 들수 있다. 적당한 유기산은 유기산의 지방족, 고리지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로고리산, 카르복실산 및 술폰산류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리시클릭산, 살리시클릭산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리시클릭산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 들 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 들 수 있다. 이들 염 모두는 예를들면, 적당한 산 또는 염기를 화학식 Ⅰ의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 Ⅰ의 대응 화합물로부터 종래 방법으로 제조될 수 있다.
일반적 합성방법
본 발명의 화합물은 다음 반응식 Ⅰ-Ⅷ의 방법에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R1-R7 치환기는 더 언급되는 경우를 제외하고는 상기 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같다.
합성 반응식 Ⅰ은 출발물질 1로부터의 사치환된 피라졸의 제조를 나타낸다. 합성 반응식 Ⅰ의 단계 1에서는, 페닐-메틸 케톤(1)을 염기 및 알킬화제(R3X, 여기서 X는 토실과 같은 이탈기를 나타낸다)로 처리하여 치환 케톤(2)을 얻는다. 단계 2에서는, 치환 케톤(2)을 메톡시화나트륨과 같은 염기 및 에스테르(R2CO2CH3) 또는 에스테르 등가물(R2CO-이미다졸)과 같은 아실화제로 처리하여 Reid and Calvin(J, Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1050))에 의해 개발된 것과 유사한 방법으로 중간체인 디케톤(3)을 얻는다. 단계 3에서는, 디케톤(3)을 아세트산 또는 알코올성 용매중의 치환 히드라진과 반응시켜 피라졸(4) 및 (5)의 혼합물을 얻는다. 원하는 피라졸(4)의 분리는 크로마토그래피 또는 재결정으로 달성될 수 있다.
합성 반응식 Ⅱ는 R3가 수소원자인 화학식 Ⅰ에 포함되는 화합물의 제조를 나타낸다. 단계 1에서는, 케톤(1)을 염기, 바람직하게는 NaOMe 또는 NaH, 및 에스테르 또는 에스테르 등가물로 처리하여 중간체인 디케톤(6)을 형성하는데 이것은 더 정제하지 않고 사용한다. 단계 2에서는, 무수에탄올 또는 아세트산과 같은 무수양성자성 용매중의 디케톤(6)을 10 내지 24시간동안 환류온도에서 치환 히드라진의 히드로클로라이드 염 또는 유리 염기로 처리하여 피라졸(7) 및 (8)의 혼합물을 얻는다. 디에틸 에테르/헥산으로부터의 재결정 또는 크로마토그래피로 보통 담황색 또는 황갈색 고체로서 (7)을 얻는다.
합성반응식 Ⅲ은 화학식 Ⅰ에 포함되는 4,5-디히드로벤즈[g]인다졸 화합물의 제조방법을 나타낸다. 단계 1에서는, 에틸 트리플루오로아세테이트를 메탄올과 같은 양성자성 용매중의 25% 메톡시화나트륨과 같은 염기 및 1-테트랄론 유도체(9)와 반응시켜 중간체인 디케톤(10)을 얻는다. 단계 2에서는, 무수에탄올 또는 아세트산과 같은 무수 양성자성 용매중의 디케톤(10)을 24시간동안 환류온도에서 치환 히드라진의 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로 처리하여 피라졸(11) 및 (12)의 혼합물을 얻는다. 재결정화로 4,5-디히드로벤즈[g]인다졸릴-벤젠술폰아미드(11)를 얻는다.
합성 반응식 Ⅳ는 R3가 수소인 입수가능한 피라졸 화합물(7)로부터 R3가 염소인 피라졸 화합물(13)을 제조하는 것을 나타낸다. 염소화는 (7)을 함유하는 용액을 통하여 실온에서 염소가스 기류를 통과시킴으로써 발생한다.
합성 반응식 Ⅴ는 반응식 Ⅰ에서 사용된 바와 같은 시중 입수할수 없는 치환 케톤(18)의 제조를 나타낸다. 케톤은 출발 치환 벤젠(14)을 산 염화물 또는 무수물에 의해 표준 Friedel-Craft 아실화하여 제조될 수 있다. 대안으로, 이 케톤은 표준 유기금속 기법에 의해 페닐카르보니트릴(16)로부터 제조될 수도 있으며 여기서 M은 리튬, 마그네슘 등과 같은 금속을 나타낸다. 대안적 유기금속 루트는 알데히드(17)로부터 나타나며 여기서 M은 리튬, 마그네슘 등과 같은 금속을 나타낸다. CrO3와 같은 적당한 산화제로 산화시켜 케톤을 생성한다.
합성 반응식 Ⅵ은 피라졸(21)을 제조하는 대안의 레지오선택적 방법을 나타낸다. 시중 입수가능한 에논(19)을 에폭시화하여 에폭시케톤(20)을 얻고 이것을 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드로 처리하여 피라졸(21)을 얻는다.
합성 반응식 Ⅶ은 출발물질(22)로부터의 피라졸(23)(여기서 R4는 3-아미노-4-치환 페닐이다)의 제조를 나타낸다. 적당한 5-(4-치환 아릴)피라졸을 표준 니트로화 조건하에서 R기 옆에서 니트로화하고 니트로기를 바람직하게는 히드라진 및 Pd/C에 의해 아미노기로 환원시킬 수 있다. 이 아미노 화합물은 아미노기의 알킬화에 의해 더 조작될 수 있다.
합성 반응식 Ⅷ은 에스테르(24)로부터의 피라졸(26)의 제조를 나타낸다. 에스테르(24)를 바람직하게는 수소화알루미늄리튬(LAH)에 의해 알코올로 환원시킨 후 바람직하게는 MnO2로 산화시켜 알데히드(25)를 얻는다. 다양한 친핵체(히드록사메이트 및 1,3-디카르보닐 화합물과 같은)를 이 알데히드와 축합하여 원하는 옥심 또는 올레핀(26)을 얻을 수 있다.
다음 실시예는 화학식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물의 제조방법의 상세한 설명을 포함한다. 이들 상세한 설명은 본 발명의 범주내에 있으며 본 발명의 일부를 형성하는 상기 일반적 합성방법을 예시하는 것이다. 달리 지시되지 않는다면 모든 부는 중량에 의한 것이며 온도는 ℃이다. HRMS는 고분해능 질량 분석법에 대한 약어이다. 하기 표에서, "ND"는 "구해지지 않음"을 나타낸다.
실시예 1
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(클로로)페닐]-부탄-1,3-디온의 제조
에틸트리플루오로아세테이트(23.52g, 166mmol)를 500mL 3구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 메틸 tert-부틸 에테르(75mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 2분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 25% 메톡시화나트륨(40mL, 177mmol)을 가하였다. 그 후 4'-클로로아세토페논(23.21g, 150mmol)을 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 하룻밤(15.75 시간) 교반한 후에, 3N HCl(70mL)을 가하였다. 유기층을 수집하고, 염수(75mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색-오렌지색 고체 35.09g을 얻었다. 이 고체를 이소-옥탄으로부터 재결정하여 디온 31.96g(85%)을 얻었다: mp 66-67℃.
단계 2: 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(982mg, 4.4mmol 1.1 당량)를 에탄올(50mL)중의 단계 1로부터의 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(클로로)페닐]-부탄-1,3-디온의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 20시간동안 가열환류시키고 교반하였다(HPLC 면적 퍼센트로 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 대 이것의 레지오이성질체인 (4-[3-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)의 비가 96:3임을 알았다). 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 담갈색 고체를 얻었고 이것을 에틸아세테이트 및 이소-옥탄으로부터 재결정하여 피라졸을 얻었다(1.28g, 80%, mp 143-145℃). HPLC로부터 정제 물질이 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 대 이것의 레지오이성질체의 99.5:0.5 혼합물임을 알았다. 1H NMR (CDCl3/CD3OD 10/1) d 5.2 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.16 (d, j=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, j=8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, j=8.66, 2H), 7.91 (d, j=8.66, 2H); 13C NMR (CDCl3/CD3OD 10/1) d 106.42 (d, j=0.03 Hz), 121.0 (q, j=276 Hz), 125.5, 126.9, 127.3, 129.2, 130.1, 135.7, 141.5, 143.0, 143.9 (q, j=37 Hz), 144.0; 19F NMR (CDCl3/CD3OD 10/1) d -62.9. EIgC-MS M+=401.
실시예 2
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(4-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온의 제조
4'-메틸아세토페논(5.26g, 39.2mmol)을 아르곤하에서 메탄올 25mL에 용해시키고 메탄올(25%)중의 메톡시화나트륨 12mL(52.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 5분간 교반시키고 에틸트리플루오로아세테이트 5.5mL(46.2mmol)를 가하였다. 24시간 환류시킨후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 10% HCl 100mL를 가하고 혼합물을 4×75mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색오일 8.47g(94%)을 얻고 이것을 더 정제하지 않고 속행하였다.
단계 2: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
무수에탄올 75mL중의 단계 1로부터의 디온(4.14g, 18.0mmol)에 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 4.26g(19.0mmol)을 가하였다. 그 반응물을 24시간동안 아르곤하에서 환류하였다. 실온으로 냉각시키고 여과시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하여 오렌지색 고체 6.13g을 얻었다. 고체를 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 담황색 고체로서 생성물 3.11g(8.2mmol, 46%)을 얻었다: mp 157-159℃; C17H14N3O2SF3에 대한 분석이론치: C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02. 실측치: C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90.
실시예 3
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3,5-디클로로-4-메톡시아세토페논의 제조
아르곤하에서 CH2Cl2 25mL중의 AlCl3 7.44g(55.8mmol)의 냉각 용액(0℃)에 무수아세트산 2.5mL를 적가하였다. 0.5시간동안 교반한 후에, 2,6-디클로로아니솔 4.18g(23.6mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고, 12시간 교반하였다. 반응물을 6mL 농염산/80mL 얼음물에 부었다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다(3×75mL). 합한 유기 세척물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 황색 오일로서 조 생성물을 얻었다. NMR 분석으로 아실화가 메톡시에 대해 파라에서만 발생함을 알았다. 조 오일을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2 및 3: 4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2와 같은 방법으로 제조하고 10:1 헥산/에틸아세테이트로 용리하면서 프렙 플레이트상에서 정제하여 황색 고체를 얻었다: C17H12N3O3SF3Cl2·H2O에 대한 분석 이론치: C, 42.16; H, 2.91; N, 8.68. 실측치: C, 42.03; H, 2.54; N, 8.45.
실시예 4
4-[5-(3-에틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-에틸-4-메톡시아세토페논의 제조
AlCl3(4.9g, 36.8mmol)를 염화메틸렌(50mL)중의 2-에틸아니솔(2.5g, 18.4mmol)의 용액에 가하였다. 염화아세틸(1.3mL, 18.4mmol)을 반응 혼합물에 적가한후, 0.5 시간동안 환류교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 부순 얼음상에 부은 후 염화메틸렌/물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 10% 에틸아세테이트/90% 헥산을 사용하여 4000 미크론 크로마토트론 플레이트상에서 크로마토그래피하여 원하는 물질 2.3g을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[5-(3-에틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다: C19H18N3O3SF3에 대한 분석 이론치: C, 53.64; H, 4.26; N, 9.88. 실측치: C, 53.69; H, 4.36; N, 9.88.
실시예 5
4-[5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 2-메틸티오아니솔의 제조
요오드화메틸(0.5mL, 8.1mmol) 및 탄산칼륨(1.1g, 8.1mmol)을 DMF 10mL중의 o-티오크레솔(1.0g, 8.1mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 4시간동안 50℃에서 교반하고 헥산 및 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 황상마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 원하는 물질 1.1g을 얻었다.
단계 2, 3 및 4: 4-[5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 4, 단계 1, 2 및 3에 있는 방법을 사용하여 제조하였다: C18H16N3O2S2F3에 대한 분석 이론치: C, 50.58; H, 3.77; N, 9.83. 실측치: C, 50.84; H, 3.62; N, 9.62.
실시예 6
4-[5-(3-(3-프로펜닐)-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-알릴-4-메톡시아세토페논의 제조
수산화칼륨(3.2g, 56.8mmol)을 THF 125mL중의 3-알릴-4-메톡시아세토페논(10g, 56.8mmol)의 용액에 가하였다. 황산디메틸(과잉량)을 가하고 반응물을 16시간동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축하고 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 분리하고 묽은 수산화나트륨으로 세척하여 미반응 출발물질을 제거하였다. 에틸아세테이트층을 건조시키고 농축하여 3-알릴-4-메톡시아세토페논 9.2g을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[5-(3-(3-프로펜일)-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다: C20H18N3F3O3S에 대한 분석 이론치: C, 54.92; H, 4.15; N, 9.16. 실측치: C, 54.70; H, 4.12; N, 9.43.
실시예 7
4-[5-(3-프로필-4-메톡시페닐)-3-(트리프루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-n-프로필-4-메톡시아세토페논의 제조
에탄올 50mL 중의 실시예 6, 단계 1의 생성물의 용액(3g, 17.0mmol)에 촉매량의 4% Pd/C를 가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 5psi 수소에서 실온에서 파르 쉐이커에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 순수한 3-프로필-4-메톡시 아세토페논 4g을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[5-(3-n-프로필-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다: C20H20N3F3O3S에 대한 분석 이론치: C, 54.66; H, 4.59; N, 9.56. 실측치: C, 54.84; H, 4.65; N, 9.52.
실시예 8
4-[5-(3-시클로프로필메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-시클로프로필메틸-4-메톡시아세토페논의 제조
Et2O 20mL중 실시예 6, 단계 1의 생성물(3g, 17.0mmol) 및 촉매적 Pd(OAc)2의 용액에 출발 물질이 소비될 때까지 에테르성 디아조메탄을 가하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고 4000미크론 크로마토트론 플레이트상에서 크로마토그래피하여(용리액으로서 20% EA/80% 헥산) 원하는 케톤 2.5g을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[5-(3-시클로프로필메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다: C21H20N3F3SO3에 대한 분석 이론치: C, 55.87; H, 4.47; N, 9.31. 실측치: C, 55.85; H, 4.27; N, 9.30.
실시예 9
4-[4-메틸-3-니트로페닐-3-(트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)]벤젠술폰아미드
황산 5mL중의 실시예 2의 생성물(500mg, 1.31mmol) 용액에 질산(0.6mL, 1.31mmol)을 가하고 그 반응물을 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음상에 붓고, 고체침전물을 여과하고 4000미크론 플레이트상에서 크로마토그래피(용리액으로서 20% EtOAc/80% 헥산)하여 원하는 물질 410mg을 얻었다: C17H13N4O4SF3에 대한 분석 이론치: C, 47.89; H, 3.07; N, 13.14. 실측치: C, 47.86; H, 2.81; N, 13.15.
실시예 10
4-[5-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
촉매량의 10% Pd/C를 에탄올 10mL중의 히드라진 수화물(0.022mL, 0.7mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15분간 환류한 후 실시예 9의 화합물(100mg, 0.23mmol)을 가하고, 결과의 반응 혼합물을 2시간 더 환류시켰다. 그 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 표제 화합물 100mg을 얻었다: C17H15N4O2SF3˙0.5CO2에 대한 분석 이론치: C, 50.24; H, 3.61; N, 13.39. 실측치: C, 50.49; H, 3.44; N, 13.37.
실시예 11
4-[5-(4-히드록시메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-[5-(4-브로모메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 2로부터의 생성물(1.13g, 3.0mmol) 및 N-브로모숙신이미드(NBS, 0.64g, 3.6mmol)를 벤젠 40mL에 용해시키고 3시간동안 UV 램프로 조사하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O 50mL에 부었다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 피라졸을 호박색 오일로서 얻었다. 오일을 30% 에틸아세테이트/70% 헥산으로 용리하는 라디칼 밴드 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 오일로서 4-브로모메틸 화합물을 얻었고 이것을 방치하여 결정화하였다.
단계 2: 4-[5-(4-히드록시메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1로부터의 브로모 메틸 화합물을 아세톤 30mL/H2O 4mL에 용해시키고 120시간동안 환류시켰다. 그 반응물을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트 50mL에 용해시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 호박색 오일로서 얻었다. 오일을 30% 에틸아세테이트/70% 헥산으로 용리하는 라디칼 밴드 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: C17H14N3O3SF3에 대한 분석 이론치: C, 51.38; H, 3.55; N, 10.57. 실측치: C, 51.28; H, 3.59; N, 10.31.
실시예 12
4-[1-(4-(아미노술포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조산
아세톤 2mL중의 실시예 11로부터의 생성물에 오렌지색이 지속될 때까지 1.33M 존스 시약을 가하였다. 반응물을 에틸아세테이트 20mL 및 H2O 20mL로 붓고, 유기층을 분리하고, 포화 중아황산나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔/셀라이트를 통하여 여과시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: HRMS m/z 411.0507 (C17H12N3O4SF3에 대한 분석 이론치, 411.0500).
다음 표 1의 화합물을 적당한 아세토페논으로 치환하여 실시예 1-12에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 55
4-[5-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
DMF(3mL)중의 실시예 41의 생성물(240mg, 0.58mmol) 용액에 NaSMe(205mg, 2.9mmol)을 가하고 그 혼합물을 2시간동안 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 0.1N HCl로 붓고 EtOAc(3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 1:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 31mg을 얻었다: C17H14N3O3SF3·0.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 50.80; H, 3.64; N, 10.45. 실측치: C, 50.71; H, 3.47; N, 10.39.
실시예 56
4-[5-(4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
메탄올 10ml중의 실시예 53으로부터의 생성물(413mg, 1.0mmol) 용액에 염화루테늄(Ⅲ) 수화물 36mg(0.17mmol)을 가한 후, 2시간에 걸쳐서 30% 과산화수소(14.7mmol) 1.5mL을 가하였다. 반응물을 메탄올중의 1M KOH 25mL로 퀀칭하고 농축하여 갈색 고체 1.24g을 얻었다. 고체를 2/97/1 메탄올/염화메틸렌/염화암모늄으로 용리하는 프렙 플레이트상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물 52mg(0.14mmol, 12%)을 얻었다.
실시예 57
N-[4-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 56으로부터의 생성물 19mg(0.051mmol)을 12시간동안 실온에서 염화메틸렌 3mL중의 무수 아세트산 0.03mL(0.32mmol) 및 트리에틸아민 0.03mL(0.22mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 그 잔사를 10mL 에틸아세테이트에 용해시켰다. 염수(2×10mL)로 세척한 후에, 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(18.4mg, 74%)을 얻었다: HRMS m/e 438.0976(C19H17N4O3SF3에 대한 이론치, 438.0974).
실시예 58
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4-디플루오로-1-[4-(클로로)페닐]-부탄-1,3-디온의 제조
에틸 디플루오로아세테이트(24.82g, 200mmol)를 500mL 3구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 디에틸 에테르(200mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 2분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 메탄올(48mL, 210mmol)중의 25% 메톡시화나트륨을 가하였다. 다음에, 4'-클로로아세토페논(25.94g, 200mmol)을 디에틸 에테르(50mL)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 하룻밤(18시간) 교반한 후에, 1N HCl(250mL) 및 에테르(250mL)를 가하였다. 유기층을 수집하고, 염수(250mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체 46.3g을 얻었다. 고체를 염화메틸렌 및 이소옥탄으로부터 재결정하여 디온 31.96g(69%)을 얻었다: mp 65-66.5℃.
단계 2: 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.45g, 6.5mmol 1.3 당량) 및 단계 1로부터의 4,4-디플루오로-1-[4-(클로로)페닐]부탄-1,3-디온을 에탄올(10mL)에 용해시켰다. 반응물을 20시간동안 가열환류시키고 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔사를 에틸아세테이트(100mL)에 녹이고, 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 담갈색 고체 1.97g을 얻었고 이것을 에탄올 및 물로부터 재결정화하여 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(1.6g, 83%)를 얻었다: mp 185-186℃.
실시예 59
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3'-플루오로-4'-메톡시-아세토페논의 제조
염화알루미늄(80.0g, 0.6mol) 및 클로로포름(750mL)을 기계적 교반기가 장착된 2L 3구 둥근바닥 플라스크에 넣고 얼음욕에 의해 냉각시켰다. 교반 용액에 염화아세틸(51.0g, 0.65mol)을 온도를 5-10℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분간 교반한 후 5-10℃에서 2-플루오로아니솔(62.6g, 0.5mol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 0-10℃에서 교반하고 얼음(1 L)에 부었다. 결과적인 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2×250mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×150mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 300mL의 부피를 얻었다. 헥산을 가하여 백색고체를 형성하고 이것을 여과에 의해 분리하고 공기건조시켰다. 이 물질을 디클로로메탄 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 다음 단계에서 사용하기에 적당한 물질(77.2g, 92%)을 얻었다: mp 92-94℃; 1H NMR (DMSO-d6) 7.8 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
단계 2: 4,4-디플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-부탄-1,3-디온의 제조
에틸 디플루오로아세테이트(4.06g, 32.7mmol)를 250mL 엘렌메이어 플라스크에 넣고, 메틸 tert-부틸 에테르(50mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 25% 메톡시화나트륨(7.07g, 32.7mmol)을 가한후 단계 1의 3'-플루오로-4'-메톡시아세토페논(5.0g, 29.7mmol)을 가하였다. 16시간 교반한 후에, 1N HCl(50mL)을 가하였다. 유기층을 수집하였고, 물(2×50mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 헥산을 가하여 황갈색 고체(7.0g, 96%)를 침전시켰다: mp 70-72℃; 1H NMR (DMSO-d6) 8.0 (m, 3H), 7.3 (t, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.5 (t, 1H), 3.9 (s, 3H).
단계 3: 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 2의 4,4-디플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-부탄-1,3-디온(7.0g, 28.4mmol)을 에탄올(150mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(7.4g, 33mmol)을 가하고 하룻밤(16 시간) 교반환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 결정이 서서히 나타날 때까지 물을 가하였다. 생성물을 여과로 분리하고 공기건조하여 담황갈색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(9.8g, 87%): mp 159-161℃; 1H NMR (DMSO-d6) 7.85 (d, 2H), 7.5 (m, 6H), 7.3-6.9 (m, 5H), 3.8 (s, 3H). C17H14N3SO3F3에 대한 분석 이론치: C, 51.38; H, 3.55; N, 10.57. 실측치: C, 51.46; H, 3.52; N, 10.63.
실시예 60
4-[3-디플루오로메틸-5-(4-메톡시페닐)-1-H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4,4,-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)부탄-1,3-디온의 제조
500mL 둥근바닥 플라스크에 디에틸 에테르(300mL)중의 4-메톡시아세토페논(11.43g, 76.11mmol) 및 에틸 디플루오로아세테이트(8.4mL, 10.4g, 83.72mmol)의 교반용액에 메탄올중의 메톡시화나트륨(25% 용액중 18.2mL, 79.91mmol)을 가하였다. 용액은 30분내에 진한 라벤더색이 되었고, 1.5시간내에 회색 현탁액이 되었다. 그 반응물을 60시간동안 교반하였다. 디에틸 에테르(300mL)를 가하고 혼합물을 1N HCl로 산성화(pH 2)화였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 혼합하고 분리하였다. 에테르상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 헥산을 가하여 4,4,4,-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)부탄-1,3-디온의 오랜지색 고체 5.25g의 침전물을 발생시켰다. 추가의 생성물 3.43g을 헥산으로부터 농축한 모액의 재결정에 의해 얻었다: 1H NMR (CDCl3) 400 mHz 15.58 (br s, 1H), 7.94 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.00 (t, J=54.55 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸-1-H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
에탄올(25mL)에 용해된 단계 1의 4,4,4-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)부탄-1,3-디온(2.006g, 8.79mmol) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 염(2.065g, 9.23mmol)의 혼합물을 16시간동안 가열환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 메탄올로부터 재결정화하여 보풀한 황갈색 결정으로서 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸-1-H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 얻었다(1.49g, 45%): mp 133-135℃; 1H NMR (CDCl3) 300 mHz 7.90 (d, J=8.863 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.863 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.863 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.863 Hz, 2H), 6.77 (t, J=56.47 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H); 19NMR (CDCl3) 300 mHz -112.70(d, J=57.9 Hz). C17H15F2N3O3S에 고분해능 질량 스펙트럼 이론치: 379.0802. 실측치: 379.0839. C17H15F2N3O3S에 대한 원소 분석 이론치: C, 53.82; H, 3.99; N, 11.08. 실측치: C, 53.75; H, 3.99; N, 11.04.
표 2의 다음 화합물은 적당한 아세토페논으로 치환하여 실시예 58-60에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 82
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4-디플루오로부탄-1,3-디온의 제조
에틸 디플루오로아세테이트(1.72g, 11mmol)를 에테르(25mL)에 용해시켰다. 교반 용액에 25% 메톡시화나트륨(2.38g, 11mmol)를 가한후 3',4'-(메틸렌디옥시)아세토페논(1.64g, 10mmol)을 가하였다. 16시간 교반후에, 1N HCl(25mL)을 가하였다. 유기층을 수집하고 물(2×25mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 결과적인 조 디온을 더욱 정제하거나 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1의 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4-디플루오로부탄-1,3-디온(2.4g, 10mmol)을 에탄올(100mL)에 용해시켰다. 교반한 혼합물에 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(2.46g, 11mmol)를 가하고 16시간동안 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 결정이 서서히 나타날 때까지 물을 가하였다. 여과에 의해 담황갈색 고체를 얻었다(3.3g, 84%): mp 214-218℃; 1H NMR (D6-DMSO): 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (brs, 2H), 7.3-7.6 (m, 5H), 6.06(s, 2H). C17H13N3SO4F2에 대한 분석 이론치: C, 51.91; H, 3.33; N, 10.68. 실측치: C, 51.90; H, 3.25; N, 10.65.
실시예 83
4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
단계 1: 메틸-4-[4-(클로로)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
디메틸 옥살레이트(23.6g, 200mmol)를 500mL 3구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 디에틸 에테르(200mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 2분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 메탄올(48mL, 210mmol)중의 25% 메톡시화나트륨을 가하였다. 다음에, 4'-클로로아세토페논(25.94g, 200mmol)을 디에틸 에테르(50mL)에 용해시키고, 3분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 하룻밤(18 시간) 교반한 후에, 1N HCl(400mL) 및 에틸아세테이트(750mL)를 가하였다. 유기층을 수집하고, 염수(350mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체 45.7g을 얻었다. 고체를 에틸아세테이트 및 이소-옥탄으로부터 재결정하여 디온 23g(48%)을 얻었다: mp 108.5-110.5℃
단계 2: 4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.45g, 6.5mmol, 1.3 당량) 및 메틸-4-[4-(클로로)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트(1.2g, 5mmol)를 에탄올(50mL)에 용해시켰다. 반응물을 20시간동안 가열환류시키고 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트(200mL)에 녹이고 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 담갈색 고체 1.7g을 얻었고 이것을 메탄올 및 물로부터 재결정하여 백색 고체 1.6g(85%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올(150mL) 및 3N NaOH(75mL)에 용해시키고 3시간동안 환류교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 수용액을 농HCl로 산성화하였다. 생성물을 에틸아세테이트(200mL)로 추출하고, 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 1.4g(74%)을 얻었다: mp 135℃(분해).
실시예 84
메틸 1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-H-피라졸-3-카르복실레이트
단계 1. 3,5-디플루오로-4-메톡시-아세토페논의 제조
질소하 4℃(얼음욕)에서 클로로포름(300mL, 알루미나를 통해 건조됨)중의 AlCl3(24.05g, 180.40mmol)의 교반한 용액에 20분에 걸쳐 염화아세틸(11.0mL, 152.65mmol)을 가하였다. 이 냉각한 현탁액을 30분간 0℃에서 교반하고 2,6-디플루오로 아니솔을 30분에 걸쳐 적가하였다. 결과적인 현탁액을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 반응물을 빠르게 교반한 얼음/물 혼합물에 서서히 부음으로써 퀀칭하였다. 수층을 염화메틸렌(2×50mL)으로 추출하고 유기상을 합하고 진공에서 농축하여 맑은 유동성 오일을 얻었다. 50mL 둥근바닥 플라스크에 상기 맑은 오일, DMF(25mL), K2CO3(15g)를 가하였다. 요오드화메틸(6mL)을 가하고 그 현탁액을 하룻밤 질소하에서 45℃에서 교반하였다. 물(1mL)을 가하고 혼합물을 14시간 더 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250mL)로 희석하고 디에틸 에테르(3×100mL)로 추출하였다. 에테르상을 중탄산나트륨 포화 용액, 중황산칼륨(0.1 N 용액)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 맑은 유동성 액체를 얻었다. 이 액체를 증류(30℃, 1mm)하여 맑은 액체 12.5g을 얻었고 이것은 85:15 비율의 3,5-디플루오로-4-메톡시아세토페논 및 3,5-디플루오로-4-아세톡시아세토페논의 혼합물이었다. 이 비율에 기초한 수율은 41%였다. 이 케톤을 그 자체로 사용하였다.
단계 2. 메틸 1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
메탄올(80mL)중의 단계 1의 3,5-디플루오로-4-메톡시아세토페논(6.46g, 34.70mmol) 및 디메틸 옥살레이트(6.15g, 52.05mmol)의 교반한 용액에 메톡시화나트륨 용액(25% 용액의 13.4mL, 58.99mmol)을 한번에 가하고 그 반응물을 하룻밤 교반하였다. 조 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 중황산칼륨(0.1N 용액), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 회백색 결정 고체로서 메틸 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-부타노에이트를 얻었다. 메탄올에 용해시킨 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-부타노에이트 및 4-술포닐아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 염(7.76g, 34.70mmol)을 9시간 가온환류하였다. 맑은 반응물을 실온으로 냉각시켜, 결정 침전물을 형성시켰고, 이것을 진공여과로 수집하여 회백색고체로서 메틸 1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-H-피라졸-3-카르복실레이트 5.45g(3,5-디플루오로-4-메톡시아세토페논에 기초하여 37%)을 얻었다: mp 185-190℃; 1H NMR (CDCl3/300 mHz) 7.95 (d, J=8.86 2H), 7.49 (d, J=8.86 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (s, 3H) 3.98 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3/300 mHz) -126.66. C17H13F2N3O3S에 대한 분석 이론치: C, 51.06; H, 3.57; N, 9.92. 실측치: C, 51.06; H, 3.54; N, 9.99.
실시예 85
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트
단계 1. 메틸 4-[4-(클로로)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
디메틸 옥살레이트(15.27g, 0.129mol) 및 4'-클로로아세토페논(20.0g, 0.129mol)을 자기 교반기가 구비된 500mL 둥근바닥 플라스크에 채우고, 메탄올(300mL)로 희석하였다. 메톡시화나트륨(메탄올 중의 25%, 70mL)을 한번에 가하였다. 반응물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물이 이 시간동안 불용성 물질이 되었다. 고체를 기계적으로 분쇄한후, 농염산(70mL)을 가하고, 백색 현탁액을 60분동안 실온에서 거칠게 교반하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 30분간 유지하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 찬 물(100mL)로 세척하였다. 건조시, 에놀로서 메틸 4-[4-(클로로)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트를 얻었다(16.94g, 54.4%): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.94 (d, J=8.66, 2H), 7.48 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 1H).
단계 2. 메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트의 제조
자기 교반기 및 질소 도입관이 구비된 100mL 둥근바닥 플라스크를 단계 1의 메틸 4-[4-(클로로)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트(5.0g, 20.78mmol), 4-술폰아미딜페닐히드라진 히드로클로라이드(5.11g, 22.86mmol) 및 메탄올(50mL)로 채웠다. 반응 용기를 가열환류시키고 16시간동안 유지하였다. 하룻밤후에 침전물이 형성되었다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0.5시간동안 유지하고, 여과하고 찬 물로 세척하고 공기건조후에 조 생성물 7.91g(91%)을 얻었다. 끓는 에탄올로부터 3.50g을 재결정하여 순수한 메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트 3.14g(97%)을 얻었다: mp 227℃; 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.91 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.96 (s, 3H). 질량 스펙트럼, MH+=392. C17H14N3O4ClS에 대한 분석 이론치: C, 52.11; H, 3.60; N, 10.72; Cl, 9.05; S, 8.18. 실측치: C, 52.07; H, 3.57; N, 10.76; Cl, 9.11; S, 8.27.
실시예 86
에틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트
메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트(실시예 85)(0.10g)를 무수 에탄올(10mL)에 용해시키고 촉매량의 21% NaOEt/EtOH를 가하였다. 반응물을 72시간동안 온도조절없이 교반한후, 물(10mL)을 가하였다. 생성물이 결정화되었고, 현탁액을 30분간 0℃까지 냉각시켜 유지하였다. 생성물을 여과하고, 물(5mL)로 세척하고 건조하여 백색 고체 0.071g(70%)을 얻었다: 질량 스펙트럼: MH+=406. C18H16N3O4ClS에 대한 분석 이론치: C, 53.27; H, 3.97; N, 10.35; Cl, 8.74; S, 7.90. 실측치: C, 53.04; H, 4.00; N, 10.27; Cl, 8.69; S, 7.97.
다음 표 3의 화합물은 적당한 시약으로 치환하여 실시예 83-86에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 96
4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(실시예 83)(1.08g, 2.86mmol), HOBt(0.66g, 4.3mmol) 및 EDC(0.66g, 3.4mmol)를 디메틸포름아미드(DMF)(20mL)에 용해시키고 5분간 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액에 NH4OH(30%, 2.9mL)를 가하고 반응물을 18시간 더 교반하였다. 그후 이 용액을 에틸아세테이트(200mL) 및 1N HCl(200mL)에 붓고, 쉐이킹하고 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체 0.9g을 얻었고 이것을 에틸아세테이트 및 이소옥탄으로부터 재결정하여 4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 얻었다(0.85g, 79%): mp 108-110℃
실시예 97
[1-(아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드
온도계, 가스분산관. 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 구비된 250mL 3구 둥근바닥 플라스크를 메틸 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트(실시예 88)(3.0g, 7.99mmol), 메탄올(100mL), 및 촉매량의 시안화나트륨으로 채웠다. 무수 암모니아 가스를 온도조절 없이 16시간동안 반응 용기를 통하여 살포하였다. 현탁액은 이 시간동안 진한 적색이 되었다. 반응물을 20분간 실온에서 무수 질소로 살포하고, 0℃까지 냉각시키고 30분간 유지하였다. 고체를 여과하고 찬 물(50mL)로 세척하여 건조시, 백색 고체로서 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드 1.87g(65%)을 얻었다: mp 214-216℃; 1H NMR (CDCl3/CD3OD/300MHz) 7.64 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.66 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82-6.67 (m, 6H), 6.39 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3/CD3OD/282.2 MHz) -112.00(m) 질량 스펙트럼, MH+=361. C16H13N4O3FS에 대한 분석 이론치: C, 53.33; H, 3.64; N, 15.55; S, 8.90. 실측치: C, 53.41; H, 3.69; N, 15.52; S, 8.96.
실시예 98
N-(3-클로로페닐)-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드
단계 1. 메틸 4-[4-플루오로페닐]-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
디메틸 옥살레이트(18.80g, 0.159mol) 및 4'-플루오로아세토페논(20.0g, 0.145mol)을 1000mL 둥근바닥 플라스크에 채우고 메탄올(400mL)로 희석하였다. 반응 플라스크를 초음파처리욕(Bransonic 1200)에 넣고, 메톡시화나트륨(메탄올중 25%, 70mL)을 25분에 걸쳐서 가하였다. 반응물을 16시간동안 45℃에서 초음파처리하였다. 반응물은 이 시간동안 불용성 덩어리가 되었다. 고체를 기계적으로 분쇄한 후, 염산용액(1N, 500mL)에 부었다. 자기 교반기를 가하고, 백색 현탁액을 60분간 실온에서 거칠게 교반하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 30분간 유지하였다. 고체를 여과시키고, 그 여과 케이크를 그후 찬 물(100mL)로 세척하였다. 건조시, 에놀로서 메틸 4-[4-플루오로페닐]-2,4-디케토부타노에이트를 얻었다(22.91g, 70.6%): 1H NMR (CDCl3/300MHz) 8.03 (ddd, J=8.86 Hz, J=8.66 Hz, J=5.03 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8.86 Hz, J=8.66 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282.2 MHz) -103.9(m).
단계 2. 메틸 4-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트의 제조
자기 교반기가 구비된 500mL 1구 둥근바닥 플라스크에 단계 1의 메틸 4-[4-플루오로페닐]-2,4-디케토부타노에이트(1.00mg, 44.61mmol), 4-술폰아미딜페닐히드라진 히드로클로라이드(10.98g, 49.07mmol) 및 메탄올(200mL)을 채웠다. 현탁액을 3시간 가열환류시킨후, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 30분간 유지하고, 여과하고 물(100mL)로 세척하고 건조하여 백색고체로서 메틸 4-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트 14.4g(86%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.85 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.18 (ddd, J=8.66 Hz, J=8.46 Hz, J=4.85 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.66 Hz, J=8.46 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): -111.4(m) 질량 스펙트럼, MH+=376. C17H14N3O4FS에 대한 분석 이론치: C, 54.40; H, 3.76; N, 11.19; S, 8.54. 실측치: C, 54.49; H, 3.70; N, 11.25; S, 8.50.
단계 3. [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실산의 제조
자기 교반기가 구비된 500mL 1구 둥근바닥 플라스크에 단계 2의 메틸 4-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트(10.0g, 26.64mmol) 및 테트라히드로푸란(200mL)을 넣었다. 수성 수산화나트륨(2.5N, 27mL) 및 물(25mL)을 가하고, 그 현탁액을 16시간 가열환류하였다. 이 시간동안 고체가 모두 용해되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염산 용액(1N, 110mL)을 가하였다. 수성현탁액을 염화메틸렌(2×200mL)으로 추출하였다. 합한 유기용액을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 염화메틸렌 300mL로 분쇄하고, 여과 및 건조시켜 백색고체로서 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실산 9.0g(94%)을 얻었다: mp 138-142℃(분해); 1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.93 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J=8.86 Hz, J=8.66 Hz, J=4.83 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.86 Hz, J=8.66 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H). 19F NMR (CD3OD/282.2 MHz): -114.01(m).
단계 4. N-(3-클로로페닐)-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드의 제조
자기 교반기가 구비된 100mL 1구 둥근바닥 플라스크에 단계 3의 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실산(0.500g, 1.38mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.206g, 1.522mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.318g, 1.66mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(30mL)를 넣었다. 용액을 40분간 실온에서 교반한후, 3-클로로아닐린(0.154mL, 1.453mmol)을 가하였다. 반응물을 16시간 실온에서 유지한후, 시트르산 수용액(5%, 100mL)에 부었다. 수용액을 에틸아세테이트(2×60mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 수성 시트르산(60mL), 포화 중탄산나트륨 용액(2×60mL) 및 50% 포화 염화나트륨 용액(2×60mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 디클로로메탄 20mL로 분쇄하고, 여과 및 건조시켜 백색 고체로서 N-(3-클로로페닐)-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드 0.439g(67%)을 얻었다: mp 207-212℃; 1H NMR (CDCl3/CD3OD/300MHz) 8.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.79 (t, J=2.01 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.05 Hz, J=2.01 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.02-6.94 (m, 4H). 19F NMR (CDCl3/CD3OD/282.2 MHz): -111.38(m). 질량 스펙트럼, MH+=470. C22H16N4O3ClFS에 대한 분석 이론치: C, 56.11; H, 3.42; N, 11.90; Cl, 6.81; S, 7.53. 실측치: C, 55.95; H, 3.50; N, 11.85; Cl, 6.82; S, 7.50.
다음 표 4의 화합물을 적당한 출발물질로 치환하여 실시예 96-98에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 117
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
환류 콘덴서, 온도계, 압력평형화 첨가깔대기 및 자기 교반기가 구비된 건조 100mL 3구 플라스크에 무수 DMF(20mL)를 채우고 0℃까지 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.530mL, 6.105mmol)을 20초에 결쳐 가하여 5℃ 발열을 일으켰다. 형성된 백색 침전물을 반응물을 0℃까지 냉각시킴에 따라서 용해되었다. 반응물을 10분간 0℃에서 유지한 후, 무수 DMF중의 [1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복스아미드(실시예 97)의 용액을 약 2분에 걸쳐서 거칠게 교반하는 용액에 가하였다. 15분 후에, 피리딘(1.0mL, 12.21mmol)을 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 묽은 염산(1N, 100mL)에 붓고 에틸아세테이트(2×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 1N HCl(2×100mL) 및 50% 포화 NaCl(3×100mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 칼럼에 적용시키고 에틸아세테이트 및 헥산(40% 에틸아세테이트)으로 용리하여 적당한 분획의 농축으로 백색 고체로서 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 0.66g(69%)을 얻었다: mp 184-185℃; 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.94 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (brs, 2H). 19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): -109.90(m). 질량 스펙트럼, MH+=343. C16H11N4O2FS에 대한 분석 이론치: C, 56.14; H, 3.24; N, 16.37; S, 9.36. 실측치: C, 56.19; H, 3.16; N, 16.39; S, 9.41.
다음 표 5의 화합물은 적당한 출발물질로 치환하여 실시예 117에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 128
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로-1-[4-(클로로)페닐]헥산-1,3-디온의 제조
에틸 헵타플루오로부티레이트(5.23g, 21.6mmol)를 100mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 에테르(20mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 25% 메톡시화나트륨(4.85g, 22.4mmol)을 가한후 4-클로로아세토페논(3.04g, 19.7mmol)을 가하였다. 반응물을 하룻밤(15.9 시간) 실온에서 교반하고 3N HCl(17mL)로 처리하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 이소옥탄으로부터 재결정하여 백색 고체로서 디케톤을 얻었다(4.27g, 62%): mp 27-30℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 15.20 (br s, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) 300 MHz: -80.94 (t), -121.01 (t), -127.17 (s); M+H 351.
단계 2: 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(290mg, 1.30mmol)를 에탄올(5mL)중의 단계 1의 디케톤(400mg, 1.14mmol)의 교반한 용액에 가하였다. 반응물을 하룻밤(23.8 시간) 가열환류시키고 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 그 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었고 이것을 에틸아세테이트/헥산(40%)으로 실리카겔 칼럼을 통과시키고 에틸아세테이트/이소옥탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 피라졸을 얻었다(0.24g, 42%): mp 168-71℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.20 (br s, 2H); 19F NMR (CDCl3) 300 MHz: -80.48 (t), -111.54 (t), -127.07 (s).
실시예 129
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-클로로-4,4-디플루오로-1-[4-(클로로)페닐]-부탄-1,3-디온의 제조
메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(4.20g, 29mmol)를 100mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 에테르(10mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 25% 메톡시화나트륨(6.37g, 29mmol)을 가한후 4'-클로로아세토페논(4.10g, 26.5mmol)을 가하였다. 반응물을 하룻밤(20.4 시간) 실온에서 교반한후, 분리 깔대기로 붓고 3N HCl (15mL), 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 이소옥탄으로부터 재결정화하여 황색 고체로서 디케톤을 얻었다(3.78g, 53%): mp 53-55℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 14.80 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) 300 MHz: -66.03 (s); M+ 267.
단계 2: 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.39g, 6.2mmol)를 에탄올(10mL)중의 단계 1의 디케톤(1.43g, 5.7mmol)의 교반한 용액에 가하였다. 반응물을 하룻밤(15.75 시간) 가열환류시키고 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 그 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었고 이것을 에틸아세테이트/이소옥탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 피라졸을 얻었다(0.32g, 41%): mp 130-33℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 7.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H); 19F NMR (CDCl3) 300 MHz: -48.44 (s); M+ 417/419.
실시예 130
4-[3-(디클로로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 3'-플루오로-4'-메톡시-아세토페논의 제조
염화알루미늄(80.0g, 0.6mmol) 및 클로로포름(750mL)을 기계적 교반기가 장착된 2L 3구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 얼음욕으로 냉각시켰다. 교반한 용액에 온도를 5-10℃로 유지하면서 염화아세텔(51.0g, 0.65mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분간 5℃에서 교반한후, 2-플루오로아니솔(63.06g, 0.5mol)을 5-10℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 0-10℃에서 교반하고 얼음(1 L)에 붓었다. 결과적인 층을 분리하고 수층을 염화메틸렌(2×250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×150mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여 300mL을 얻었다. 헥산을 얻었고 혼합물로부터 결정화하여 백색고체를 얻었다(77.2g, 92%): mp 92-94℃; 1H NMR (d6-DMSO) 7.8 (m, 2H), 7.3 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
단계 2: 4,4-디클로로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-부탄-1,3-디온의 제조
메틸 디클로로아세테이트(1.57g, 11mmol)를 에테르(25mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 25% 메톡시화나트륨(2.38g, 11mmol)을 가한후 단계 1의 3'-플루오로-4'-메톡시아세토페논(1.68g, 10mmol)을 가하였다. 16시간 교반한후 1N HCl (25mL)을 가하였다. 유기층을 수집하고 물(2×25mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 결과적인 조 디온을 더 정제하거나 특징화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-[3-(디클로로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 2의 4,4-디클로로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-부탄-1,3-디온(2.8g, 10mmol)를 에탄올(100mL)에 용해시켰다. 교반한 혼합물에 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(2.46g, 11mmol)를 가하고 16시간 가열환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고 물을 결정이 서서히 나타날 때까지 가하였다. 여과에 의해 담황갈색 고체를 얻었다(2.7g, 63%): mp 190-193℃; 1H NMR (DMSO-d6) 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (brs, 2H), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). C17H14N3SO3FCl2에 대한 분석 이론치: C, 47.45; H, 3.28; N, 9.76. 실측치: C, 47.68; H, 3.42; N, 10.04.
실시예 131
4-[3-플루오로메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 메틸 4-페닐-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
에테르(200mL)중의 디메틸 옥살레이트(11.81g, 100mmol)에 메탄올중의 25% 메톡시화나트륨을 가한후, 에테르(20mL)중의 아세토페논(12.02g, 100mmol) 용액을 가하고 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 및 EtOAc사이에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 조 부타노에이트 18.4g을 얻었다.
단계 2: 메틸 1-[(4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸 3-카르복실레이트의 제조
에스테르를 실시예 2, 단계 2에 기술한 방법을 사용하여 단계 1의 부타노에이트로부터 제조하였다.
단계 3: 4-[3-히드록시메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
50mL THF중의 단계 2의 에스테르(4.0g, 10.4mmol) 용액에 LiAlH4(0.592g, 15.6mmol)를 부분씩 가하고 그 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 1N NaHSO4로 퀀칭하고 에테르(3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 조 알코올 3.5g을 얻었다. 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 실행하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 4-[3-플루오로메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄(4mL)중의 단계 3의 알코올(212mg, 0.64mmol)의 혼합물에 디메틸아미노술퍼 트리플루오리드(0.13mL, 1.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 실온에서 교반하고 물과 디클로로메탄사이에 분배시켰다. 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔사를 실리카(1:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 얻었다(72mg, 34%): mp 162-163℃; C16H14N3O2SF에 대한 분석 이론치: C, 58.00; H, 4.26; N, 12.68. 실측치: C, 57.95; H, 4.03; N, 12.58.
다음 표 6의 화합물은 적당환 치환 아세틸 및 아세테이트 출발물질로 치환하여, 실시예 128-131에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 137
4-[5-(2-피라진일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4-디플루오로-1-(2-피라진일)-부탄-1,3-디온의 제조
메틸 디플루오로아세테이트(2.23g, 18mmol)를 100mL 둥근바닥 플라스크에 넣고 에테르(10mL)에 용해시켰다. 교반한 용액에 25% 메톡시화나트륨(4.68g, 22mmol)을 가한후 아세틸피라진(2.00g, 16mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한후 침전물이 형성하였고 THF(10mL)를 반응물에 가하였다. 반응물을 25.9 시간 더 교반한후, 3N HCl(10mL)로 처리하였다. 유기층을 수집하고 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 염화메틸렌/이소-옥탄으로부터 재결정화하여 갈색 고체로서 디케톤을 얻었다(2.23g, 68%); mp 103-110℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 14.00 (br s, 1H), 9.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=1.4 Hz 2.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.03 (t, J=54.0 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3) 300 MHz: -127.16 (d); M+ 200.
단계 2: 4-[5-(2-피라진일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(0.37g, 1.65mmol)를 에탄올(10mL)중의 단계 1의 디케톤(0.30g, 1.50mmol)의 교반한 현탁액에 가하였다. 반응물을 5.3 시간 가열환류시키고 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 그 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 고체(0.36g)를 얻었고 이것을 에틸아세테이트/에탄올/이소옥탄으로부터 재결정화하여 갈색 고체로서 피라졸을 얻었다(0.20g, 38%): mp 191-94℃; 1H NMR (아세톤 D6) 300 MHz 8.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=1.4 Hz 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (t, J=54.6 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H); 19F NMR (아세톤 d6) 300 MHz: -113.67 (d); M+ 351.
실시예 138
4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-메틸-1,3-벤조디옥솔의 제조
11.6g Adogen 464 및 7mL의 디브로모메탄을 아르곤하에서 0.5시간 H2O 50mL중에서 환류시켰다. 3-메틸카테콜(8.89g, 71.6mmol)을 2시간에 걸쳐서 가하고 혼합물을 1시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물로부터 생성물을 증류하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: HRMS m/e 136.0524 ( C8H8O2에 대한 이론치, 136.0524).
단계 2: 5-아세틸-4-메틸-1,3-벤조디옥솔(A) 및 6-아세틸-4-메틸-1,3-벤조디옥솔(B)의 제조
폴리인산 13.8g 및 무수아세트산 5mL을 액화될때까지 CaSO4의 건조튜브하에서 45℃까지 가열하였다. 단계 1의 생성물을 가하고 반응물을 4.5시간동안 45℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 얼음물 150mL로 퀀칭하였다. 수성상을 에틸아세테이트(4×50mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 적색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 오일을 10% 에틸아세테이트/90% 헥산으로 용리하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 두 개의 생성물을 얻었다: A: C10H10O3에 대한 분석 이론치: C, 67.07; H, 5.66. 실측치: C, 67.41; H, 5.75, 및 B: MS, M+ 178
단계 3 및 4: 4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에 기술된 방법을 사용하여 생성물 A로부터 제조하였다: 백색 고체: C18H14N3O4SF3에 대한 분석 이론치: C, 50.82; H, 3.22; N, 9.88. 실측치: C, 50.71; H, 3.34; N, 9.55.
다음 표 7의 화합물을 적당한 출발물질로 치환하여, 실시예 137-138에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 170
4-[5-(1-시클로헥실)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
4-[5-(1-시클로헥센일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(실시예 142)(0.31g, 0.88mmol)를 에탄올(15mL)에 용해시키고, 목탄상 10% 팔라듐을 가하고, 현탁액을 18.25시간 수소(36 psi)하의 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 에탄올을 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 염화메틸렌/이소옥탄으로부터 재결정화하였다(0.31g, 99%): mp 199-203℃; 1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.69 (t, J=55.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.02 (br s, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.71-1.88 (m, 5H), 1.24-1.43 (m, 5H); 19F NMR (아세톤-d6) 300 MHz: -112.86 (d).
실시예 171
4-[5-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
4-[4-(아미노술포닐)페닐-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(실시예 83)(3.8g, 10mmol) 및 테트라히드로푸란(100mL)을 1.0M 보란-테트로히드로푸란 착체(30mL, 30mmol)를 적가하는 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 16시간 가열환류시켰다. 용액을 냉각시키고 메탄올을 가스방출이 중단될 때까지 적가하였다. 에틸아세테이트(100mL)을 가하고 혼합물을 연속적으로 1N 염산, 염수, 포화 중탄산나트륨수용액, 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 결과적인 생성물을 에탄올:물로부터 재결정하여 백색 고체 2.6g(71%)을 얻었다: mp 192-194℃; 1H NMR (d6-DMSO/300 MHz) 7.81(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(brs, 2H), 7.40(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 5.35(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.50(d, J=8.0 Hz, 2H). C16H14N6SO2Cl에 대한 분석 이론치: C, 52.82; H, 3.88; N, 11.55. 실측치: C, 52.91; H, 3.88; N, 11.50.
실시예 172
4-[5-페닐-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
미네랄 오일중의 60% 수소화나트륨(4.0g, 100mmol) 분산액을 헥산(각 100mL)으로 두 번 세척하고 질소기류하에서 건조시켰다. 에테르(300mL)를 가한후 에탄올(0.25mL) 및 γ-부티로락톤(4.0mL, 52mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 에테르(40mL)중의 아세토페논(5.8mL, 50mmol)을 1시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 에탄올(5mL)로 퀀칭한후 10% 수성 황산암모늄(100mL)으로 퀀칭하였다. 유기용액을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 1:1 헥산/에틸아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 원하는 디케톤(3.4g)을 얻었다. 메탄올(3mL)중의 피리딘(0.34mL, 4.2mmol)과 디케톤(700mg, 3.4mmol)을 메탄올(8mL)중의 4-술폰아미도페닐히드라진-HCl의 슬러리(750mg, 3.4mmol)에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 용액을 1N HCl로 세척하였다. 유기 용액을 분리하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 고체로서 원하는 피라졸(435mg)을 얻었다: C18H19N3O3S에 대한 분석 이론치: C, 60.49; H, 5.36; N, 11.75. 실측치: C, 60.22; H, 5.63; N, 11.54.
실시예 173
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
4-플루오로아세토페논을 아세토페논으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 172의 방법에 따라 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 얻었다. C18H18N3O3SF·0.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 56.90; H, 4.91; N, 11.05. 실측치: C, 56.80; H, 4.67; N, 11.02.
실시예 174
4-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸]-3-프로판산
존스시약(2.67M 용액의 0.64mL)을 아세톤(8mL)중의 실시예 173의 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 용액(295mg, 0.78mmol)에 적가하였다. 혼합물을 2시간 25℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고 그 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물(3X)로 세척하였다. 유기용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류오일을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 원하는 산(149mg)을 얻었다: mp 180-182℃; C16H16N3O4SF에 대한 분석 이론치: C, 55.52; H, 4.14; N, 10.79. 실측치: C, 55.47; H, 4.22; N, 10.50.
실시예 175
4-(3-이소부틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
단계 1: 2,3-에폭시-5-메틸-1-페닐-3-헥사논의 제조
15mL EtOH와 5mL 아세톤중의 5-메틸-1-페닐-1-헥센-3-온(2.0g, 10.6mmol)의 용액에 30% 과산화수소(2mL)와 4N NaOH(1.5mL)의 혼합물을 적가하고 혼합물을 1-3시간 25℃에서 교반하였다. 물(50mL)을 가하고 침전물을 여과하고 진공에서 40℃에서 건조시켜 백색 고체로서 에폭시드 1.9g을 얻었다: C13H16O2·0.1H2O에 대한 분석 이론치: C, 75.77; H, 7.92. 실측치: C, 75.47; H, 7.56.
단계 2: 4-(3-이소부틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 에폭시드(1.26g, 6.11mmol) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.38g, 6.17mmol)를 AcOH(0.5mL)와 함께 20mL EtOH에서 교반하고 혼합물을 3시간 환류시키고, 냉각하고 50mL H2O로 퀀칭하였다. 수성층을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 70:30 헥산/에틸아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 백색 고체로서 표제 화합물(0.41g, 19%)을 얻었다: C19H21N3O2S에 대한 이론치: C, 64.20; H, 5.96; N, 11.82. 실측치: C, 64.31; H, 6.29; N, 11.73.
실시예 176
에틸 3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-2-시아노-2-프로파노에이트
단계 1: 4-[3-포르밀-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
에틸아세테이트(20mL)중의 실시예 131, 단계 3에서 제조된 알코올 용액(1.1g, 3.3mmol)에 MnO2(5g, 60mmol)를 가하고 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 용액을 농축하여 조 알데히드를 얻었다.
단계 2: 에틸 3-[1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-페닐-1H-피라졸-3-일]-2-시아노-2-프로파노에이트
벤젠(18mL)중의 단계 1의 알데히드 용액(1.2g, 3.6mmol)에 에틸시아노아세테이트(0.38mL, 3.6mmol), 아모늄아세테이트(50mg, 0.7mmol) 및 빙초산(0.17mL, 2.8mmol)을 가하였다. 용액을 18시간 가열환류시키고, 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트사이에 분배시켰다. 유기용액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기용액을 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(에틸아세테이트중의 40% 헥산)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(1.0g, 66%)을 얻었다: C21H18N4O4S에 대한 분석 이론치: C, 59.82; H, 4.30; N, 13.22. 실측치: C, 59.70; H, 4.29; N, 13.26.
실시예 177
4-[5-(4-클로로페닐)-3-[[(페닐메톡시)이미노]메틸]-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
디클로로메탄(3mL)중의 4-[5-(4-클로로페닐)-3-포르밀-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 220mg(0.58mmol) 현탁액(실시예 176, 단계 1에 기술한 바와 같이 제조됨)에 피리딘(0.12mL, 1.3mmol) 및 0-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(110mg, 0.68mmol)를 가하고 반응물을 18시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 pH7 완충액과 디클로로메탄사이에 분배시키고 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 실리카겔(2:1 헥산/EtOAc)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(151mg, 56%)을 얻었다: mp 158-159℃; C23H19N4O3SCl·0.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 58.59; H, 4.17; N, 11.88. 실측치: C, 58.43; H, 4.03; N, 11.85.
다음 표 8의 화합물은 적당한 출발물질로 치환하여 실시예 171-177에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 187
4-[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g}인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 2-트리플루오로아세틸-1-테트랄론의 제조
환류 콘덴서, 질소 도입관 및 자기 교반기가 구비된 250mL 1구 둥근바닥 플라스크를 에틸트리플루오로아세테이트(28.4g, 0.2mol) 및 에테르 75mL로 채웠다. 이 용액에 메탄올(0.21mol)중의 25% 메톡시화나트륨 48mL을 가하였다. 에테르 50mL중의 1-테트랄론(29.2g, 0.2mol) 용액을 약 5분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 실온에서 교반하고 3N HCl 100mL로 희석시켰다. 상이 분리되었고 유기층을 3N HCl, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 70mL의 끓는 에탄올/물에 녹이고 실온으로 냉각시킴에 따라서 2-트리플루오로아세틸-1-테트랄론의 결정이 형성되었고 이것을 여과에 의해 분리하고 공기건조하여 순수한 화합물(32g, 81%)을 얻었다: mp 48-49℃; 1H NMR CDCl3 δ 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 7.2 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); 19F NMR CDCl3 δ -72.0. EIgC-MS M+ = 242.
단계 2: 4-[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
환류 콘덴서, 질소 도입관 및 자기 교반기가 구비된 100mL 1구 둥근바닥 플라스크를 단계 1의 2-트리플루오로아세테이트-1-테트랄론(1.21g, 5.0mmol), 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.12g, 5.0mmol) 및 무수에탄올 25mL로 채웠다. 용액을 15시간동안 가온환류시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트 및 이소옥탄으로부터 재결정화하여 순수한 생성물 1.40g, 71%를 얻었다. mp 257-258℃; 1H NMR (CDCl3/CD3OD, 4:1) δ 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.92 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -62.5. FAB-MS M+H = 394.
실시예 188
4-[4,5-디히드로-7-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 6-메틸-2-(트리플루오로아세틸)테트랄론의 제조.
에틸 트리플루오로아세테이트(5.33g, 37.5mmol)을 에테르(50mL)에 용해시키고 메톡시화나트륨 용액(메탄올중의 25%. 9.02g, 45.9mmol)으로 처리한후 6-메틸테트랄론(5.94g, 37.1mmol)으로 처리하였다. 반응물을 6.1시간동안 실온에서 교반한후 3N HCl(20mL)로 처리하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 오일(8.09g)을 얻었고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-[4,5-디히드로-7-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈[g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(1.80g, 8.0mmol)를 에탄올(10mL)중의 단계 1의 디케톤(1.86g, 7.3mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 가열환류시키고 14.8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 재농축하여 갈색 오일로서 피라졸(1.90g, 64%)을 얻었다: mp 215-218℃; 1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 8.10 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (br s, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). 19F NMR (아세톤-d6) 282 MHz: -62.46 (s). C19H17F3N3O2S에 대한 고분해능 질량스펙트럼: 408.0094. 실측치: 408.0989.
다음 표 9의 화합물을 적당한 에스테르로 치환하여 실시예 187-188에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 196
4-[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H 티에노[3,2-g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 4-케토-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐의 제조
4-(2-티엔일)부티르산(28.42g, 167mmol)을 무수아세트산(30mL) 및 인산(0.6mL)이 들어있는 둥근바닥 플라스크에 넣고, 3.2시간 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100mL에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 오일(22.60g)을 얻었고, 이것을 진공증류(1mmHg, 107-115℃)시켜 백색 고체(13.08g, 51%)를 얻었다: mp 34-40℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 7.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.13 (m, 2H). M+H = 153.
단계 2. 4-케토-4,5,6,7-테트라히드로-5-(트리플루오로아세틸)티아나프텐의 제조
에틸 트리플루오로아세테이트(11.81g, 83.1mmol)을 에테르(50mL)에 용해시키고 메톡시화나트륨 용액(메탄올중의 25%, 18.35g, 84.9mmol)으로 처리한후 에테르(25mL)에 용해된 단계 1의 4-케토-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐(12.57g, 82.6mmol)으로 처리하였다. 반응물을 69.4시간동안 실온에서 교반한후, 3N HCl(40mL)로 처리하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었고 이것을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 갈색 침상체로서 디케톤(10.77g, 52%)을 얻었다; mp 54-64℃; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz 15.89 (s, 1H), 7.41(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) 282 MHz -70.37 (s). M+H = 249.
단계 3. 4-[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H 티에노[3,2-g]인다졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(2.36g, 10.6mmol)를 에탄올(20mL)중의 단계 2의 디케톤(2.24g, 9.0mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 가열환류시키고 14.7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 에탄올 및 물로 세척하여 백색 고체로서 원하는 피라졸(2.69g, 75%)을 얻었다: mp 288-290℃; 1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 8.12 (d, J=8.7 Hz, 2H)), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.27 (d, J=5.2 Hz, 1H) 6.81 (br s, 2H), 6.59 (s, J=5.4 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); 19F NMR (아세톤-d6) 282 MHz -62.46 (s). C16H12F3N3O2S2에 대한 고분해능 질량스펙트럼: 399.0323. 실측치: 399.0280.
실시예 197
4-[5-(4-클로로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1. 3-[4-(클로로)페닐]-프로판-1,3-디온의 제조
에틸포르메이트(8.15g, 0.11mol) 및 4'-클로로아세토페논(15.4g, 0.1mol)을 실온에서 에테르(150mL)중에서 교반시켰다. 메톡시화나트륨 (25%)(23.77g, 0.11mol)을 적가하였다. 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한후 1N 염산 150mL로 처리하였다. 상이 분리되었고 에테르성 용액을 염수로 세척하고, 황상마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일 18.3g을 얻었다. 결과적인 조 혼합물을 정제하지 않고 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1의 3-[4-(클로로)페닐]-프로판-1,3-디온(18.3g, 0.1mol) 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(22.4g, 0.1mol)를 무수 에탄올 150mL중에 용해시키고 16시간 가열환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 100mL로 희석시키고 방치함으로써 피라졸 결정을 형성시켰고 이것을 여과에 의해 분리하여 백색 고체 8.4g(25%)을 얻었다: mp 185-187℃; 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.93 (brs, 2H). C15H12N3SO2Cl에 대한 분석 이론치: C, 53.97; H, 3.62; N, 12.59. 실측치: C, 54.08; H, 3.57; N, 12.64.
단계 3. 4-[5-(4-클로로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 2의 4-[5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(3.0g, 9mmol)을 아세트산 50mL에 용해시키고, 아세트산중의 1M 염소 9mL을 적가하였다. 혼합물을 16시간 교반한후 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물이 pH 페이퍼로 중성일 때까지 서서히 가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 합하고 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 결과적인 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체 2.6g(78%)을 얻었다: mp 168-171℃(분해); 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46 (brs, 2H), 7.44 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H). C15H11N3SO2Cl2에 대한 분석 이론치: C, 48.93; H, 3.01; N, 11.41. 실측치: C, 49.01; H, 2.97; N, 11.41.
실시예 198
4-(4-플루오로-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
단계 1: 2-플루오로아세토페논의 제조
-78℃에서 100mL CH2Cl2중의 2-히드록시아세토페논(2.5g, 18.4mmol)의 용액에 무수 트리플산(10g, 35.4mmol)을 가한후 2,6-루티딘(4.1mL, 35.4mmol)을 가하고 혼합물을 50분간 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물에 붓고 CH2Cl2층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 복숭아빛 고체를 얻었다. 100mL THF중의 조 트리플레이트의 용액에 THF중의 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 35mL을 가하였다. 혼합물을 15분간 환류시키고, 냉각하고 에테르 및 물에 부었다. 에테르층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 20:1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 α-플루오로케톤(0.852g, 33.5%)을 얻었다.
단계 2: 4-(4-플루오로-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드의 제조
2mL 디메틸포름아미드-디메틸아세탈중의 2-플루오로아세토페논(200mg, 1.45mmol) 용액을 18시간 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 농축하여 조 에나미노케톤을 얻었다. 더 정제하지 않고, 에나미노케톤을 17시간 환류에서 10mL EtOH중의 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(0.34g, 1.52mmol)로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 황색 검으로 농축하였다. 5:1 내지 2:1 헥산/EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 고체 0.11g을 제공하였다. 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 담황색 고체로서 생성물을 얻었다, mp 194-194.5℃(분해); C15H12N3O2SF·0.2H2O에 대한 분석 이론치: C, 56.14; H, 3.89; N, 13.09. 실측치: C, 55.99; H, 3.65; N, 12.92.
실시예 199
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4-클로로-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
환류 콘덴서, 질소 분산튜브 및 자기 교반기가 구비된 100mL 3구 둥근바닥 플라스크를 4-[5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드에틸(실시예 1)(500mg, 1.2mmol) 및 빙초산 50mL로 채웠다. 용액을 실온에서 교반하고 15분간 염소가스 기류로 처리하였다. 그후 용액을 1.25시간 실온에서 교반한후 물 100mL로 희석하였다. 그후 용액을 에테르로 3번 추출하고 합한 에테르상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었고 이것을 에테르/페트롤륨 에테르로부터 재결정화하여 4-[5-(4-클로로페닐)-4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 390mg (75%)을 얻었다: mp 180-182℃; 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.78 (brs, 2H).
실시예 200
4-[4-플루오로-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-페닐-부탄-1,3-디온의 제조
-78℃에서 25mL THF중의 실시예 198의 단계 1의 2-플루오로아세토페논의 용액(0.48g, 3.4mmol)에 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4mL)을 가하고 혼합물을 45분간 -78℃에서 교반하였다. 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸(0.65mL, 5.7mmol)을 가하고 혼합물을 30분간 -78℃에서 30분간 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 0.5N HCl로 퀀칭하고, 에테르 및 물에 붓고, 에테르층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 10:1 내지 4:1 헥산/EtOAc의 구배를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 1,3-디케톤(0.34g, 43%)을 얻었다.
단계 2: 4-[4-플루오로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1의 디케톤(0.34g, 1.45mmol)을 15시간 환류에서 15mL EtOH중의 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(0.35g, 1.56mmol)로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 황색 검으로 농축하였다. 3:1 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 고체 0.28g을 얻었다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 담황색 고체로서 생성물을 얻었다: C16H11N3O2SF4에 대한 분석 이론치: C, 49.87; H, 2.88; N, 10.90. 실측치: C, 49.79; H, 2.88; N, 10.81.
실시예 201
4-[4-메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 2-메틸-1-페닐-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온의 제조
-78℃에서 THF(20mL)중의 프로피오페논(965mg, 7.2mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1M 용액의 7.9mL)를 가하였다. 용액을 0.5 시간 -78℃에서 유지한후 1시간 정도 -20℃로 가온하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF(4mL)중의 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸(1.5g, 9.1mmol)을 캐뉼러를 통하여 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1N HCl과 에테르사이에 분배시켰다. 유기용액을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 조 디케톤(1.9g)을 얻었다.
단계 2: 4-[4-메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1의 디케톤을 무수 에탄올(25mL)에 용해시키고 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드(2.0g, 9.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 19시간 가열환류하였다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카(2:1 헥산/에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 표제 피라졸(1.52g, 49%)을 얻었다: mp 145-146℃; C17H14N3O2SF3에 대한 이론치: C, 53.54; H, 3.70; N, 11.01. 실측치: C, 53.41; H, 3.66; N, 10.92.
실시예 202
4-[4-에틸-5-페닐-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-메톡시-3-메틸부티로페논의 제조
0℃에서 디클로로메탄(40mL)중의 염화알루미늄(10.3g, 77.2mmol)의 현탁액에 2-메틸아니솔(5.0mL, 35.3mmol)과 무수 부티르산(5.8mL, 35.3mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 2시간 0℃에서 유지한 후 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농HCl(9mL) 및 얼음물(80mL)에 붓었다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 2N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 눙축하였다. 잔사를 실리카(9:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(5.2g, 77%)을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[4-에틸-5-페닐-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시에 201, 단계 1 및 2에 기술한 과정을 사용하여 단계 1의 부티로페논으로부터 제조하였다: mp 135-136℃; C20H20N3O3SF3에 대한 이론치: C, 54.66; H, 4.59; N, 9.56. 실측치: C, 54.11; H, 4.38; N, 9.43.
실시예 203
4-[4-시클로프로필-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 2-시클로프로필아세토페논의 제조
60℃에서 디메틸술폭시드(20mL)중의 시안화나트륨(1.8g, 37.0mmol)의 현탁액에 (브로모메틸)시클로프로판(5.0g, 37.0mmol)을 적가하였다. 적가는 60℃로 반응물의 온도를 유지하는 속도로 수행하였다. 첨가를 종료한 후에, 반응 혼합물을 15분간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르와 물사이에 분배시켰다. 유기 용액을 1N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 에테르(5mL)에 용해시키고 에테르(20mL)와 밴젠(25mL)중의 페닐마그네슘브로마이드 용액(에테르중의 3M 용액 25mL)에 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 실온에서 교반한후, 1N HCl 용액에 붓고 1.5시간 교반하였다. 유기용액을 분리하고 수성용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용액을 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카(9:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(2.0g, 34%)을 얻었다.
단계 2 및 3: 4-[4-시클로프로필-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 201, 단계 1 및 2에 기술된 방법을 사용하여 단계 1의 아세토페논으로부터 제조하였다: mp 173-174℃; C19H16N3O2SF3에 대한 이론치: C, 56.01; H, 3.96; N, 10.31. 실측치: C, 55.85; H, 3.78; N, 10.19.
실시예 204
4-[4-히드록시메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-[4-브로모메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
탄소 테트라클로라이드(9mL) 및 벤젠(4mL)중의 실시예 201에서 제조된 4-[4-메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(500mg, 1.3mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드(285mg, 1.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 3.5시간동안 태양등으로 조사하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물사이에 분배시키고 유기용액을 건조시키고 눙축하여 원하는 생성물, 412mg(69%)을 얻었다.
단계 2: 4-[4-포르밀-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
디메틸 술폭시드(7mL)중의 단계 1에서 제조된 화합물(362mg, 0.79mmol) 용액에 콜리딘(0.14mL, 1.0mmol)을 가하였다. 용액을 3시간 120℃에서 가열하고 실온에서 하룻밤 유지하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트와 물사이에 분배시키고 유기용액을 물로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸아세테이트)하여 원하는 생성물(205mg, 66%)을 얻었다.
단계 3: 4-[4-히드록시메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드의 제조
0℃에서 메탄올(3.5mL)중의 단계 2에서 제조된 알데히드(165mg, 0.41mmol) 용액에 소듐보로히드라이드(16mg, 0.41mmol)를 가하였다. 반응용액을 2.5시간 0℃에서 유지하였다. 반응물을 1M KHSO4 수용액(3mL)을 가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기용액을 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카(1:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(36mg, 46%)을 얻었다: mp 179-180℃; 1H NMR d 7.91 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 5H), 6.75 (s, 2H), 4.53 (d, 2h, J=5.0 Hz), 4.30 (t, 1H, J=5.0 Hz).
실시예 205
4-[4-클로로-3-이소부틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
CH2Cl2(10mL)중의 실시예 175에서 제조된 피라졸(0.15g, 0.42mmol) 용액에 과잉량의 염화술푸릴을 실온에서 서서히 가하였다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반하고, 물로 퀀칭하고 수성층을 염화메틸렌으로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻었고 이것을 용리액으로서 70:30 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다: HRMS m/z 389.0970 (C19H20N3ClN3SO2에 대한 이론치, 389.0965).
다음 표 10의 화합물을 적당한 출발물질로 치환하여 실시예 197-205에 예시된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 259
4-[4-클로로-3-시아노-5-[4-(플루오로)페닐]-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드
60% 에틸아세테이트까지 실시예 234의 정제에 사용된 용리액의 극성을 증가시키고, 적당한 분획을 농축하여, 4-[4-클로로-3-시아노-5-[4-(플루오로)페닐]-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드(0.485g, 15%)를 얻었다: 고분해능 질량 스펙트럼 (MLi+) 이론치: 438.0779. 실측치: 438.0714. C19H15N5O2FClS에 대한 원소분석 이론치: C, 52.84; H, 3.50; N, 16.22. Cl, 8.21; S, 7.42. 실측치: C, 52.76; H, 3.52; N, 16.12; Cl, 8.11; S, 7.35.
실시예 260
4-[4-브로모-3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드
유사하게, 4-[4-브로모-3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드를 실시예 235의 정제로부터 분리하였다(0.153g, 28%): 고분해능 질량 스펙트럼 (M+) 이론치: 457.0208. 실측치: 457.0157. C19H16N5O2BrS에 대한 원소분석 이론치: C, 49.79; H, 3.52; N, 15.28. Br, 17.43; S, 6.99. 실측치: C, 49.85; H, 3.56; N, 15.10; Br, 17.52; S, 6.87.
실시예 261
4-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
단계 1: N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-(아미노술포닐)아세토페논의 제조
디메틸술폭시드(25mL)중의 4-(아미노술포닐)아세토페논(2.0g, 9.0mmol) 용액에 소듐히드라이드(450mg, 19.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 45분간 교반한후 디메틸술폭시드(5mL)중의 4-메톡시벤질브로마이드(3.5g, 19.0mmol)를 캐뉼러를 통하여 가하였다. 혼합물을 24시간 실온에서 교반하고 에틸아세테이트와 pH7 완충액사이에 분배시켰다. 수성용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용액을 건조(MgSO4)시키고 농축하였다. 잔사를 실리카(2:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(815mg, 21%)을 얻었다.
단계 2: N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-[1-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드의 제조
메탄올(0.2mL)중의 25% 메톡시화나트륨 용액에 에틸트리플루오로아세테이트(75mg, 0.53mmol) 및 단계 1의 보호된 아세토페논(235mg, 0.53mmol)을 가하였다. THF(0.5mL)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 가열환류시키고 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르와 1N HCl 용액사이에 분배시켰다. 유기용액을 건조시키고 농축하여 조 디케톤(279mg)을 얻었고, 이것을 무수 에탄올(2.5mL)로 희석하였다. 이 슬러리에 피리딘(49mg, 0.62mmol) 및 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(80mg, 0.50mmol)를 가하였다. 혼합물을 24시간 실온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 1N HCl로 세척하였다. 유기용액을 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카(3:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 보호된 피라졸(159mg, 51%)을 얻었다.
단계 3: 4-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드의 제조
아세토니트릴(1mL) 및 물(0.3mL)중의 보호된 피라졸(50mg, 0.08mmol) 용액에 세릭암모늄니트레이트(360mg, 0.65mmol)를 가하였다. 반응용액을 16시간 실온에서 유지하였다. 용액을 물(15mL)에 붓고 에틸아세테이트(2×25mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축하였다. 잔사를 실리카(2:1 헥산:에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(13mg, 42%)을 얻었다: 1H NMR (CD3OD) 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.06 (s, 1H).
실시에 262
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
표제 화합물을 실시에 261에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다: HRMS m/z 397.0702 (C17H14N3O3SF3에 대한 이론치, 397.07608).
생물학적 평가
래트 카라게난 발바닥 부종 시험
카라게난 발 부종 시험을 본질적으로 Winter 등(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962))에 의해 기술된 바와 같은 재료, 시약 및 방법으로 수행하였다. 웅성 Sprague-Dawley 래트를 평균체중이 가능한 일정하도록 각 군에서 선발하였다. 래트를 시험하기 전에 16시간이상동안 물에는 자유롭게 접근하게 하면서 먹이를 주지 않았다. 래트에 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.025% 계면활성제를 함유하는 비히클내에 현탁된 화합물을 또는 비히클만을 경구(1mL)투여하였다. 1 내지 2시간후에 1% 카라게난 용액/0.9% 멸균염수의 발바닥 주사액을 투여하고 주사한 발의 체적을 디지털 탐지기를 갖춘 압력 변환기에 연결된 변위 혈관내혈량계로 측정하였다. 카라게난을 주사한지 3시간 후에 발의 체적을 다시 측정하였다. 약제 처리된 동물군의 평균 발 종창을 플라시보 처리된 동물군과 비교하여 부종의 퍼센트 저해를 측정하였다(Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). % 저해는 이 방법에서 측정된 대조 발 체적으로부터의 %감소를 나타내며 본 발명의 선택된 화합물에 대한 데이터가 표 11에 요약되어 있다.
래트 카라게난-유도 무통각(Analgesia) 시험
래트 카라게난을 사용한 무통각 시험을 본질적으로 Hargreaves 등(Pain, 32, 77 (1988))에 의해 기술된 바와 같은 재료, 시약 및 방법으로 수행하였다. 웅성 Sprague-Dawley 래트를 앞에서 카라게난 발바닥 부종 시험에 대해 기술된 바와 같이 처리하였다. 카라게난 주사후 3시간 후에, 래트를 바닥아래에 위치할 수 있는 방사 열원으로서 고강도 램프를 가지는 투명한 바닥이 있는 특수 수지유리 용기에 넣었다. 초기 20분후에, 주사한 발 또는 반대쪽의 주사하지 않은 발에 대해서 열자극을 시작하였다. 빛이 발 움츠림에 의해 차단되었을 때 광전지로 램프 및 타이머를 껐다. 그후 래트가 발을 움츠릴 때까지의 시간을 측정하였다. 움츠림 잠복기(초)를 대조군 및 약제 처리군에 대해서 측정하고 과무통각 발 움츠림의 퍼센트 저해를 측정하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
래트 발 부종 무통각
% 저해@ 10㎎/㎏ 체중 % 저해@ 30㎎/㎏ 체중
실시예
1 44 94
2 35 38
58 36 65
59 25 41
60 49 39
82 22*
86 42*
98 2*
117 32
129 47*
170 18*
171 14 37
188 32*
197 45* 27
199 35
* 3㎎/㎏ 체중에서 수행된 분석
시험관내에서 COX Ⅰ 및 COX Ⅱ 활성의 평가
본 발명의 화합물은 COX Ⅱ의 시험관내 저해를 나타냈다. 실시예에 예시된 본 발명의 화합물의 COX Ⅱ 저해활성을 다음 방법으로 측정하였다.
a. 재조합 COX 바쿨로바이러스의 제조
사람 또는 쥐 COX-Ⅰ 또는 사람 또는 쥐 COX Ⅱ 의 암호부분을 함유하는 2.0 kb 절편을 바쿨로바이러스 전이벡터 pVL1393(인비트로겐)의 BamH1 부위로 클로닝하여 D.R. O'Reilly 등(Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992))의 방법과 유사한 방식으로 COX Ⅰ 및 COX Ⅱ에 대한 바쿨로바이러스 전이벡터를 생성하였다. 재조합 바쿨로바이러스를 칼슘포스페이트 방법에 의해 200 ng의 선형화된 바쿨로바이러스 플라스미드 DNA와 함께 SF9 곤충 세포(2×10e8)로 4μg의 바쿨로바이러스 전이벡터 DNA를 감염시킴으로써 분리하였다. M.D. Summers andg.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Abric. Exp. Station Bull. 1555 (1987) 참조. 재조합 바이러스를 3회의 플라그 정제로 정제하였고 바이러스의 고역가(10E7-10E8 pfu/ml) 스톡을 제조하였다. 대규모 제조를 위해, SF9 곤충 세포를 감염의 중복성이 0.1이 되도록 재조합 바쿨로바이러스 스톡이 있는 10리터 발효액(0.5×106/ml)으로 감염시킨후 72시간 후에 세포를 원심분리하고 세포 펠렛을 1% 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트(CHAPS)를 함유하는 트리스/수크로오스(50 mM: 25%, pH8.0)로 균질화하였다. 균질액을 30분간 10,000×G에서 원심분리하고 결과적인 상징액을 COX 활성에 대해 분석하기 전에 -80℃에서 보관하였다.
b. COX Ⅰ 및 COX Ⅱ 활성에 대한 분석
COX 활성을 방출된 프로스타글란딘을 검출하는 ELISA를 사용하여 형성된 PGE2/μg 단백질/시간으로서 분석하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS-용해화된 곤충세포 세포막을 에피네프린, 페놀 및 헴과 아라키돈산(10μM)을 함유하는 인산칼륨 완충액(50mL, pH8.0)에서 배양하였다. 화합물을 10-20분간 효소와 전배양한 후 아라키돈산을 가하였다. 아라키돈산과 효소사이의 어떤 반응을 40μl 반응 혼합물을 160μl ELISA 완충액과 25μM 인도메타신으로 옮김으로써 37℃/실온에서 10분후에 중단시켰다. 형성된 PGE2를 표준 ELISA기법(Cayman Chemical)으로 측정하였고, 결과를 표 12에 나타낸다.
실시예 사람 COX IIID50 μM 사람 COX IID50 μM
1 <.1 18
2 <.1 15.0
3 <.1 >100
4 .6 37.5
5 <.1 6.3
6 .2 78.7
7 14 >100
8 37.7 >100
9 .1 55.2
10 2.7 >100
12 20 >100
55 22 77.9
56 <.1 11.7
57 47.9 >100
58 <.1 5.7
59 <.1 26.8
60 <.1 .8
82 <.1 1.1
84 <.1 65.5
85 73.6 >100
86 .5 >100
96 6.5 >100
97 96 >100
98 <.1 1.7
117 .3 >100
128 1.1 >100
129 <.1 13.5
130 3.6 12.5
131 .2 >100
138 .6 <.1
170 .1 >100
실시예 사람 COX IIID50 μM 사람 COX IID50 μM
171 .8 >100
172 4.2 >100
173 4.7 >100
174 3.5 100
175 66.9 >100
176 .3 >100
187 1.1 13.6
188 .2 19.8
196 .6 4.1
197 <.1 3.4
198 4.2 56.5
199 <.1 <.1
200 <.1 .5
201 <.1 2.2
202 <.1 91
203 27 >100
204 6.7 >100
205 <.1 2.1
259 1.1 >100
260 1.1 >100
261 <.1 <.1
262 <.1 <.1
하나이상의 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(합해서 여기서 "담체"물질이라 함) 및 원한다면 다른 활성성분과 함께 본 조합치료의 활성 화합물로 이루어지는 약학적 조성물의 부류가 또한 본 발명내에 있다. 본 발명의 활성화합물은 어떤 적당한 루트, 바람직하게는 이러한 투여에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 그리고 의도한 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 예를들어, 활성 화합물 및 조성물은 구강, 정맥내, 복강내, 피하내, 근육내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
구강 투여를 위해, 약학적 조성물은 예를들면, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게는 특별한 양의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 만들어 질 수 있다. 이러한 투여량 단위의 예로는 정제 또는 캡슐이 있다. 활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있으며, 여기에 예를들면 염수, 덱스트로스 또는 물이 적당한 담체로서 사용될 수 있다.
투여되는 치료적으로 활성 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 또는 조성물로 질병상태를 치료하는 투여 계획은 나이, 체중, 대상동물의 성별 및 의학 조건, 질병의 심각성, 투여의 루트 및 빈도, 및 사용된 특별한 화합물을 포함하여 다양한 인자에 달려있으므로 매우 광범위하다. 약학적 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 2000mg의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg의 범위 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 100mg을 함유한다. 약 0.01 내지 100mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/kg체중 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg체중의 일일 투여량이 적당할 것이다.
치료적으로 활성 화합물은 필요한 기준에 따라 투여될 수 있다. 대안으로, 치료적으로 활성 화합물은 조제물, 화합물 저장수명, 실질적으로 음식과 동시투여, 동물의 나이, 및 다른 관련 특성에 기초하여 일주에 한번, 한달에 한번, 또는 다른 적당한 빈도로 투여될 수 있다. 일일투여는 하루에 1 내지 4회 투여량으로 투여될 수 있다.
피부 상태의 경우에, 이것은 하루에 2 내지 4배 면적에 영향을 미치게 하기 위해서 본 발명의 화합물의 국소적 제조를 적용하는 것이 바람직하다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를들면, 입 및 피부의 염증에 대해, 조제물은 바람직하게는 예를들면, 총량 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 유효 성분을 함유하는 국소적 연고 또는 크림, 또는 좌약으로서 적용된다. 연고로 조제했을 때, 유효 성분은 파라핀 또는 물-혼합가능한 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 유효성분은 물중의 오일 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수 있다. 원한다면, 크림 베이스의 수성상은 예를들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같이 적어도 30% w/w의 다가 알코올을 함유할 수 있다. 국소적 조제물은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향을 미치는 영역을 통하여 유효성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예로는 디메틸술폭시드 및 관련 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀션의 오일상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 단지 하나의 유화제를 함유할 수 있지만, 이것은 지방 또는 오일을 가지거나 또는 지방 및 오일 둘다를 가지는 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지방성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 계속해서, 안정화제가 있거나, 없는 유화제는 소위 유화왁스를 형성하고 오일 및 지방을 함께 가지는 왁스는 소위 크림 조제물의 오일 분산된 상을 형성하는 유화 연고 베이스를 형성한다. 본 발명의 조제물에 사용하기에 적당한 유화제 및 에멀션 안정화제는 특히 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 소듐 라우릴 술페이트를 함유한다.
조제물을 위한 적당한 오일 또는 지방의 선택은 약학적 에멀션 조제물에 사용되기 쉬운 대부분의 오일중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 표면적인 특성을 달성하는데 기초된다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 방지하기 위해서 적당한 밀도를 가지는 기름기 없고, 비-착색이며 세척가능한 제품이어야 한다. 디-이소아디페이트, 이소아세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트와같은 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르 또는 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로, 백색 소프트 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
눈에 국소적 투여를 위해 적당한 조제물은 또한 점안제를 포함하며 여기서 유효성분은 적당한 담체, 특히 유효성분용 수성용매에 용해 또는 현탁된다. 항염증성 유효 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도의 그러한 조제물로 제공된다.
치료적 목적을 위해 이 조합 발명의 활성 화합물은 보통 의도한 투여 루트에 적당한 하나이상의 보조제와 조합된다. 경구 투여된다면, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합된후 편리한 투여를 위해 정제 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 바와 같이 서방성 조제물을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 조제물은 수성 또는 비수성 등장 멸균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 조제물용으로 언급된 하나이상의 담체 또는 희석제를 가지는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여방법이 약학적 분야에 매우 넓게 공지되어 있다.

Claims (6)

  1. 개, 고양이 및 말로부터 선택된 동물에서 염증 또는 염증관련 질환의 치료방법에 있어서, 치료 유효량의 다음 화학식 II 의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 염증 또는 염증관련 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
    (화학식 Ⅱ)
    상기식에서 R2는 히드리도, C1-C20-알킬, C1-C20-할로알킬, C1-C10-알콕시카르보닐, 시아노, C1-C20-시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C20-알킬아미노카르보닐, C3-C10-시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시-C1-C20-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C1-C20-알킬, 아릴-C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C20-알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐-C1-C20 -알킬, C1-C10-알콕시카르보닐시아노-C2-C20-알켄일 및 C1-C10-히드록시알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R3는 히드리도, C1-C20-알킬, 시아노, C1-C6-히드록시알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C20-알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고; 그리고 상기식에서 R4는 아릴-C2-C20-알켄일, 아릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알켄일 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, C1-C10-알킬티오, C1-C20-알킬술포닐, 시아노, 니트로, C1-C20-할로알킬, C1-C20-알킬, 히드록실, C2-C20-알켄일, C1-C10-히드록시알킬, 카르복실, C3-C10-시클로알킬, C1-C20-알킬아미노, C1-C20-디알킬아미노, C1-C10-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시, 술파밀, 헤테로고리 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R2는 히드리도, C1-C10-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 시아노, C1-C10-시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C10-알킬아미노카르보닐, C3-C7-시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬아미노카르보닐, 아릴-C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐-C1-C10-알킬, C1-C10-카르복시알킬, C1-C6-알콕시카르보닐시아노-C2-C6-알켄일 및 C1-C6-히드록시알킬로부터 선택되고; R3는 히드리도, C1-C10-알킬, 시아노, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고; 그리고 R4는 아릴-C2-C20-알켄일, 아릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알켄일 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기서 R4는 할로, C1-C10-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 시아노, 니트로, C1-C6-할로알킬, C1-C10-알킬, 히드록실, C2-C6-알켄일, C1-C6-히드록시알킬, 카르복실, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 술파밀, 5 또는 6원 헤테로고리 및 아미노로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 개, 고양이 및 말로부터 선택된 동물에서 염증 또는 염증관련 질환의 치료방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 다음으로 구성된 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 개, 고양이 및 말로부터 선택된 동물에서 염증 또는 염증관련 질환의 치료방법.
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드; 및
    4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드.
  4. 제 1 항에 있어서, 염증의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 염증관련 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  6. 제 2 항에 있어서, R2 는 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 시아노메틸, 에톡시카르보닐시아노에텐일, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐메틸, N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N-부틸아미노카르보닐, N-이소부틸아미노카르보닐, N-tert-부틸아미노카르보닐, N-펜틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐, N-(3-플루오로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메틸페닐)아미노카르보닐, N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐, N-메틸-N-(3-클로로페닐)아미노카르보닐, N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐, N-메틸-N-페닐아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 카르복시메틸아미노카르보닐, 벤질옥시카르보닐메틸아미노카르보닐, 히드록시프로필, 히드록시메틸 및 히드록시프로필로부터 선택되고; R3 는 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸술포닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 히드록시프로필, 히드록시메틸 및 히드록시에틸로부터 선택되고; 그리고 R4 는 페닐에텐일, 페닐, 나프틸, 비페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 1-시클로헥센일, 2-시클로헥센일, 3-시클로헥센일, 4-시클로헥센일, 1-시클로펜텐일, 4-시클로펜텐일, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2,3,4,-테트라히드로나프틸, 벤조티에닐, 인덴일, 인단일, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 크로만일, 벤조피란, 티오크로만일, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥산일, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라진일로부터 선택되고; 여기서 R4 는 플루로로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 헥실, 에틸렌일, 프로펜일, 메틸술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 브로모디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 술파밀, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 아미노, 피레라딘일, 피레라진일, 모르폴리노 및 니트로로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 개, 고양이 및 말로부터 선택된 동물에서 염증 또는 염증관련 질환의 치료방법.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492411B1 (en) * 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
DE60023119T2 (de) * 1999-03-10 2006-07-20 G.D. Searle Llc Zusammensetzungen zur verabreichung eines cyclooxygenase-2-hemmers an tiere
DE60034785D1 (en) 1999-06-16 2007-06-21 Univ Temple 1-(4-sulfamylphenyl)-3-trifluormethyl-5-aryl-2-pyrazoline als cyclooxygenase-2 inhibitoren
ES2200787T3 (es) * 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
EA200200520A1 (ru) * 1999-12-03 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные гетероциклоалкилсульфонилпиразола в качестве противовоспалительных/анальгетических агентов
ATE234299T1 (de) 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
EP1525883A1 (en) * 1999-12-08 2005-04-27 Pharmacia Corporation Ciclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
CZ20012875A3 (cs) * 1999-12-08 2002-02-13 Pharmacia Corporation Polymorfní krystalické formy celecoxibu
EP1239857B1 (en) * 1999-12-22 2006-04-19 Pharmacia Corporation Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
EP1274424A4 (en) * 2000-04-12 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND PROCEDURE
AU2001251650A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-30 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
US6600052B1 (en) * 2000-04-25 2003-07-29 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
PE20021017A1 (es) 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
US7076539B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Network connectivity establishment at user log-in
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
MXPA04002667A (es) 2001-09-19 2004-06-18 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituido para el tratamiento de la inflacion.
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
WO2003037330A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Sulfonyl-and sulfonylheteroaryl-pyrazoles with a hydrazinyl or nitrogen oxide substituent at the 5-position for use as cyclooxygenase inhibitors
WO2003037351A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles and their use as cox-2 inhibitors
CA2464944A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. An efficient synthesis of 5-heteroatom-containing-pyrazoles
WO2003086287A2 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
UA79804C2 (en) 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
US20080003258A1 (en) * 2002-10-16 2008-01-03 Marcum Frank D Composition and Method for Treating Rheumatoid Arthritis
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
US7803787B2 (en) * 2002-10-16 2010-09-28 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage by transmucosal administration
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
PL1608407T3 (pl) * 2003-03-20 2006-12-29 Pharmacia Corp Dyspergowana kompozycja środka przeciw-zapalnego
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
WO2004098619A2 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7659426B2 (en) * 2003-12-01 2010-02-09 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. Target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
WO2005063716A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008153042A1 (ja) * 2007-06-11 2008-12-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 抗腫瘍剤
US9186375B2 (en) 2007-06-21 2015-11-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan compositions in combination with stem cells
WO2011126903A2 (en) 2010-03-30 2011-10-13 Verseon, Inc. Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
EP2670744B1 (en) * 2011-02-03 2015-05-27 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
CN103242233B (zh) * 2012-02-08 2014-07-30 北京博爱汇康医药科技有限责任公司 制备塞来昔布的新方法
US8859781B2 (en) * 2012-07-12 2014-10-14 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate(nitrogen-bound)sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
CN110179795A (zh) 2013-03-15 2019-08-30 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
AU2014238478B2 (en) 2013-03-15 2018-07-19 Verseon Corporation Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
EP2886104A1 (en) 2013-12-11 2015-06-24 Patir, Suleyman An intra-articular gel
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
HRP20221287T1 (hr) 2015-02-27 2023-02-03 Verseon International Corporation Supstituirani pirazolni spojevi kao inhibitori serin proteaze
CN107686465B (zh) * 2017-09-02 2020-10-27 东北农业大学 地拉考昔的制备方法
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
DE69627683T2 (de) 2003-12-18
BR9610974A (pt) 1999-07-13
CZ297183B6 (cs) 2006-09-13
CZ89798A3 (cs) 1999-04-14
CA2233620C (en) 2011-11-22
EP0854723B1 (en) 2003-04-23
KR19990063874A (ko) 1999-07-26
RU2253456C2 (ru) 2005-06-10
JPH11514991A (ja) 1999-12-21
NO321157B1 (no) 2006-03-27
PT854723E (pt) 2003-08-29
US5756529A (en) 1998-05-26
EP0854723A1 (en) 1998-07-29
CN1202828A (zh) 1998-12-23
IL123635A0 (en) 1998-10-30
PL191934B1 (pl) 2006-07-31
CA2233620A1 (en) 1997-04-03
NO981392D0 (no) 1998-03-27
WO1997011704A1 (en) 1997-04-03
ES2197954T3 (es) 2004-01-16
PL325952A1 (en) 1998-08-17
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