RO120408B1 - Utilizarea derivaţilor de pirazolil benzensulfonamidă, în terapiile veterinare - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la utilizarea derivaţilor de pirazolil benzensulfonamidă, cu formula (loc formula II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul inflamaţiei sau al unei afecţiuni asociată cu inflamaţia, cum ar fi durerea sau artrita, la animale.

Description

Invenția se referă la utilizarea derivațilorde pirazolii benzensulfonamidă, pentru tratarea inflamației și al tulburărilor asociate inflamației, cum ar fi artritele, la animale.

Se cunosc puține medicamente care pot fi utilizate cu succes în medicina veterinară pentru tratamentul inflamației [Compendiul produselor veterinare, K. Bennett ediția a 2-a, 1993)]. Vezi, de asemenea, Manualul veterinar Merck, 1504-1509 (ediția a 7-a, 1991).

Prostaglandinele joacă un rol important în procesul inflamator și inhibarea producerii prostaglandinei, în special, producerea de PGG2, PGH2 și PGE2 a fost o țintă comună a descoperirii de medicamente antiinflamatorii. Totuși, medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene obișnuite (AINS), care sunt active în diminuarea durerii și tumefacției induse de prostglandină, asociate cu procesul inflamator, sunt de asemenea active în afectarea altor procese reglate de prostaglandină, neasociate cu procesul inflamator. Astfel, utilizarea de doze mari față de cele mai obișnuite AINS-uri poate produce efecte secundare severe, incluzând ulcerele cu risc vital, care limitează potențialul lor terapeutic (C. MacAllister și alții, JAVMA, 202,71 (1993). O alternativă la AINS-uri, este utilizarea corticosteroizilor, care au efecte secundare chiar mai drastice, în special, când este implicată o terapie de durată mai lungă [R. McDonald și V. Langston, Utilizarea corticosteroizilor și agenților antiinflamatori nesteroizi, în Textbook of Veterinary Internai Medicine, (Manual de medicină internă veterinară), 284 (Ettinger și Feldman, ediția a 4-a, 1995)].

Carprofenul a fost descris pentru tratamentul osteoartritelor la câini (P. Vasseur și alții, JAVMA, 206, 807 (1995)]. Piroxicamul a fost utilizat în tratamentul câinilor cu carcinoame [D. Knapp și alții, J.ofVet.Int.Med., 8,273 (1994)].

S-a descoperit că AINS-urile anterioare împiedică producerea de prostaglandine prin enzime inhibitoare ale căii acid arachidonic/prostaglandină la om, incluzând enzima ciclooxigenaza (COX) [S. Rubin și M. Papich, Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene în Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)].

Descoperirea recentă a unei enzime inductibile, asociată cu inflamația (numită ciclooxigenaza II (COX II) sau prostaglandin G/H sintetază II), furnizează o țintă viabilă a inhibării, care reduce într-un mod mai eficient inflamația și produce mai puține efecte secundare și mai puțin drastice.

Pirazolii au fost descriși pentru utilizare în tratamentul inflamației. Brevetul US 5134142, Matsuo și alții, descrie 1,5-diaril pirazolii, și, în special, 1-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil)]-3-trifluormetil pirazolul, ca având activitate antiinflamatoare.

Brevetul US 3940418, R. Hamilton, descrie 4,5-dihidrobenz(g)indazolii triciclici drept agenți antiinflamatori. în plus, R. Hamilton (J. Heterocydic Chem., 13, 545, (1976) descrie 4,5-dihidrobenz(g)indazolii triciclici, drept agenți antiinflamatori. Brevetul US 5134155 descrie pirazolii triciclici condensați având un inel saturat care leagă pirazolul și un radical fenil drept inhibitori de HMG-CoA reductază.

Brevetul EP 477049, publicat în 25 martie 1992, descrie [4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz (g)indazol-3-il]amidele ca având activitate antipsihotică.

Brevetul EP 347773, publicat în 27 decembrie 1989, descrie [4,5-dihidro-1-fenil-1 Hbenz(g)indazol-3-il]propanamidele, drept imunostimulatori.

M. Hashem și alții (J. Med. Chem., 19,229, (1976)] descrie pirazolii triciclici condensați, având un inel saturat care leagă pirazolul și un radical fenil, drept antibiotice.

Anumite pirazolil-benzensulfonamide substituite au fost descrise în literatură, drept intermediari de sinteză. în mod specific, 4-[5-(4-clorfenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il]benzensulfonamida a fost preparată pornind de la un compus de pirazolină, drept un intermediar pentru compușii având activitate hipoglicemică [R. Soliman și alții, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-bromfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamida a fost

RO 120408 Β1 *ί preparată pornind de la un compus de pirazolină și descris ca având în mod potențial acti- 1 vitate hipoglicemică. (H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31,762 (1988). în mod similar, a fost » preparată 4-[4-brom-5-[2-(4-clorfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1-il) benzen- 3 sulfonamida [H. Mokhtar și alții, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9, (1991)].

Este descrisă fitotoxicitatea derivaților de pirazol [M. Cocco și alții, II. Farmaco-Ed. 5 Sci., 40, 272 (1985)], în mod specific, pentru acidul 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1Hpirazol-3,4-dicarboxilic. 7

Este descrisă utilizarea esterilor știrii pirazolici pentru medicamente antidiabetice [H.

Mokhtar și alții, Pharmazie, 33,649-651, (1978)]. Este descrisă utilizarea acizilor carboxilici 9 știrii pirazolici pentru medicamente antidiabetice [R. Soliman și alții, Pharmazie, 33, 184-5, (1978)]. Este descrisă utilizarea 4-[3,4,5-pirazol-trisubstituit-1-il]benzensulfonamidelor, drept 11 intermediari pentru agenții antidiabetici derivați de sulfoniluree, și în mod specific, acidul 1 -[4(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilic[R: Soliman și alții, J. Pharm. Sci., 13 72,1004 (1983)]. Au fost preparate o serie de 4-(3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il) benzensulfonamide substituite, drept intermediari pentru agenții antidiabetici, și în mod mai specific, 4-[3- 15 metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36,754 (1981)].

în plus, a fost preparat acidul 1-(4-[aminosulfonilfenil)-5-fenil pirazol-3-carboxilic, pornind de 17 la compusul descris mai sus, 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida [R. Soliman și alții, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)]. 19 în publicația internațională a cererii de brevet WO 95/15316, cu titlul Pirazolilbenzensulfonamide substituite pentru tratamentul inflamației, este dezvăluită o metodă de tratament21 a inflamației sau a unei afecțiuni asociată cu inflamația, prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un derivat de pirazolil benzensulfonamidă substituită.23

Cererea de brevet EP-A-0 554 892 descrie utilizarea compușilor 1,5-diarilpirazilici pentru tratamentul inflamației și al bolilor inflamatorii.25

Problema tehnică, rezolvată de prezenta invenție, constă în utilizarea unor derivați de pirazolil benzensulfonamidă, eficienți ca agenți veterinari.27

O clasă de derivați de pirazolil benzensulfonamidă, utili pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul tulburărilor inflamatorii veterinare, sunt definiți de formula II:29

(li) în care R² este selectat dintre hidrido, alchil-C^C^, haloalchil-C₁-C₂₀, alcoxi-C₁-C₁₀-carbonil, cian, cianalchil-C₁-C₂₀, carboxil, aminocarbonil, alchil-C₁-C₂₀-aminocarbonil, cicloalchil-C₃-C₁₀- 37 aminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxi-alchil-C₁-C₂₀-aminocarbonil, carboxil alchil-C^C^, arilalcoxi - C^C^- carbonilalchil-C^C^- aminocarbonil, aminocarbonilalchil-C^C^, alcoxi- 39 C₁-C₁₀-carbonilcianalchenil-C₂-C₂₀, și hidroxialchil-C^C^,

R³ este selectat dintre hidrido, alchil-C.|-C₂₀, cian, hidroxialchil-C^Cg, cicloalchil-C₃-C_w, 41 alchil-C^C^-sulfonil și halogen, și

R⁴ este selectat dintre arilalchenil-C₂-C₂₀, arii, cicloalchil-C₃-C₁₀, cicloalchenil-C₃-C₁₀ și 43 heterociclic, și R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halogen, alchil-C,-C₁₀-tio, alchil-C,-C₂₀-sulfonil, cian, 45 nitro, haloalchil-C^C^, alchil-C^C^, hidroxil, alchenil-C₂-C₂₀, hidroxialchil-C^C^-, carboxil, cicloalchil-C₃-C₁₀, alchil-C^C^-amino, dialchil-C,-C₂₀-amino, alcoxi-C^C^- 47 carbonil, aminocarbonil, alcoxi-C^C^, haloalcoxi-C^C^, sulfamil, heterociclic și

RO 120408 Β1 amino, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul inflamației sau al unei afecțiuni asociate cu inflamația, selectate dintre durere, febră, inflamația sistemului musculoscheletic, incluzând inflamația cronică a țesutului tare și moale, boala articulațiilor și afecțiunea traumatică, artrita, cum ar fi artrita reumatoidă, artrita gutoasă, și osteoartrita, miozita și tendinita, colica ecvină, mastita, peritonita, afecțiuni ale pielii, cum ar fi arsurile și dermatita, afecțiunile gastrointestinale, cum ar fi gastrita și colita ulceroasă, infecțiile virale și bacteriene ale tractului gastrointestinal, cancerele, incluzând cancerul colorectal, inflamația în boli cum ar fi bolile vasculare, gingivitele, hipersensibilitatea, conjunctivita și alte inflamații ale ochiului, tumefierea produsă după vătămare sau operații chirurgicale, ischemia miocardică, la animale selectate dintre câini, pisici și cai. într-un aspect preferat, invenția se referă la utilizarea derivaților de pirazolil benzensulfonamidă, în care R² este selectat dintre hidrido, alchil-C1-C10, haloalchil-C^-Cg, alcoxi-C^-Cg-carbonil, cian, cianalchil-C r^cio> carboxil, aminocarbonil, alchil-C^C^-aminocarbonil, cicloalchil-C3-C₇-aminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxi-alchil-C^C^-aminocarbonil, aril-alcoxi-C^Cg-carbonil-alchil-C Γθ-ιο -aminocarbonil, aminocarbonil-alchil-C,-C₁₀, carboxiaichil-C^C^, alcoxi-C₁-C₆-carbonilcian-alchenil-C₂-C6 și hidroxialchil-C^Cg, R³ este selectat dintre hidrido, alchil-C₁-C₁₀, cian, hidroxialchil-C^Cg, cicloalchil-C₃-C₇, alchil-C^Cg-sulfonil și halogen, și

R⁴ este selectat dintre aril-alchenil-C2-C2o, arii, cicloalchil-C3-C10, cicloalchenil-C3-C10 și heterociclic, și R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halogen, alchil-C^C^-tio, alchil-C^Cg-sulfonil, cian, nitro, haloalchil-CrC₆, alchil- θΐθ10> hidroxil, alchenil-C₂-C₆, hidroxialchil-C^Cg, carboxil, cicloalchil-C₃-C₇, alchil-C^Cg-amino, dialchil-C^Cg-amino, alcoxi-C^Cg-carbonil, aminocarbonil, alcoxi-C^Cg, haloalcoxi-C^Cg, sulfamil, heterocicli cu cinci sau șase membri și amino, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

într-o utilizare preferată, derivatul de pirazolil benzensulfonamidă este selectat dintre compușii și sărurile acceptabile farmaceutic, ale compușilor din grupul care constă din: 4-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-(4-clor-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[3-cian-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă, și 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă.

O utilizare preferată a derivaților de pirazolil benzensulfonamidă este pentru tratamentul unei inflamații.

O altă utilizare preferată a derivaților de pirazolil benzensulfonamidă este pentru tratamentul unei afecțiuni asociate cu inflamația.

RO 120408 Β1

O altă utilizare preferată a derivaților de pirazolil benzensulfonamidă este cea în care 1 afecțiunea asociată cu inflamația este artrita.

O altă utilizare preferată a derivaților de pirazolil benzensulfonamidă este cea în care 3 afecțiunea asociată cu inflamația este durerea.

O utilizare preferată a derivaților de pirazolil benzensulfonamidă cu formula II este 5 cea în care R² este selectat dintre hidrido, metil, etil, izopropil, fer|-butil, izobutil, hexil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluor- 7 propil, difluorclormetil, diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, dichlorpropil, cian, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, izopropoxicarbonil, ferj-butoxicarbonil, propoxi- 9 carbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, pentoxicarbonil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, hexanoil, trifluoracetil, cianmetil, etoxicarbonilcianetenil, amino- 11 carbonil, aminocarbonilmetil, N-metilaminocarbonil, N-etilaminocarbonil, N-izopropilaminocarbonil, N-propilaminocarbonil, N-butilaminocarbonil, N-izobutilaminocarbonil, N-ferț-butil- 13 aminocarbonil, N-pentilaminocarbonil, N-fenil-aminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, Nmetil-N-etilaminocarbonil, N-(3-fluorfenil)aminocarbonil, N-(4-metilfenil)aminocarbonil, N-(3-15 clorfenil)amino-carbonil, N-metil-N-(3-clorfenil)aminocarbonil, N-(4-metoxifenil)aminocarbonil, N-metil-N-fenilaminocarbonil, ciclopentilaminocarbonil, ciclohexilaminocarbonil, carboximetil-17 aminocarbonil, benziloxicarbonilmetilaminocarbonil, hidroxipropil, hidroximetil, și hidroxipropil,19

R³ este selectat dintre hidrido, metil etil, izopropil, fe/f-butil, izobutil, hexil, fluor, clor, brom, cian, metilsulfonil, ciclopropil, ciclopentil, hidroxipropil, hidroximetil, și hidroxietil, și21

R⁴ este selectat dintre feniletenil, fenil, naftil, bifenil, ciclohexil, ciclopenil, cicloheptil,

1-ciclohexenil, 2-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, 4-ciclohexenil, 1-ciclopentenil, 4-ciclopentenil, 23 benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, benzotienil, indenil, indanil, indolil, dihidroindolil, cromanil, benzopiran, tiocromanil, benzotiopiran, benzodioxolil, benzedioxanil, 25 piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, și pirazinil, și R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre fluor, clor, brom, metiltio, metil, etil, propil, 27 izopropil, te/f-butil, izobutil, hexil, etilenil, propenil, metilsulfonil, cian, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, izopropoxi-carbonil, terț-butoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, izo- 29 butoxicarbonil, pentoxicarbonil, aminocarbonil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclor-metil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, bromdifluormetil, difluor-clormetil, 31 diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, metoxi, metilenedioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sulfamil, hidroxipropil, hidroxiizopropil, hidroximetil, hidroxietil, trifluor- 33 metoxi, N-metilamino, N-etil-amino, N-etil-N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino, amino, piperadinil, piperazinil, morfolino și nitro, sau o sare acceptabilă farmaceutic a 35 acestora.

O altă utilizare preferată este cea în care derivatul de pirazolil benzensulfonamidă 37 este 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamida.

Compușii cu formula II vor fi folositori pentru, dar nu limitat, la tratamentul inflamației 39 la un animal și pentru tratamentul altor tulburări asociate inflamației, cum ar fi, drept un analgezic, în tratamentul durerii, sau drept un antipiretic, pentru tratamentul febrei. De exem- 41 piu, compușii cu formula II pot fi folositori pentru a trata inflamația sistemului osteomuscular, incluzând inflamația cronică a țesuturilor dure și moi, bolile articulare și leziunile traumatice. 43 Compușii cu formula II pot fi folositori pentru tratarea artritelor, incluzând, darnefiind limitate, la artrita reumatoidă, artrita gutoasă și osteoartrita, moizita și tendinita. Astfel de compuși cu 45 formula I pot fi folositori la tratamentul colicii ecvine, al mastitei, al peritonitei și al afecțiunilor pielii, cum ar fi arsurile și dermatitele. Compușii cu formula II pot fi, de asemenea, folositori, 47 pentru tratarea afecțiunilor gastrointestinale, cum ar fi gastrita și colita ulcerativă, infecții

RO 120408 Β1 virale și bacteriene ale tractului gastrointestinal, și pentru prevenirea cancerelor, incluzând cancerul colorectal. Compușii cu formula II pot fi folositori în tratamentul inflamației, în astfel de boli ca: boli vasculare, gingivita, hipersensibilitate, conjunctivita și alte inflamații ale ochiului, tumefierea produsă după vătămare sau operații chirurgicale, ischemia miocardică și altele asemănătoare. Compușii sunt folositori ca agenți antiinflamatori, cum ar fi pentru tratamentul artritei, cu avantajul suplimentar de a avea efecte secundare semnificativ mai puțin dăunătoare.

Acești compuși sunt folositori pentru tratamentul animalelor însoțitoare, al animalelor exotice și al animalelor de fermă, incluzând mamifere, rozătoare, păsări și altele asemănătoare. Animalele mai preferate includ caii, câinii și pisicile.

Prezenta invenție se referă mai ales la derivații care, în mod selectiv, inhibă ciclooxigenaza II mai mult decât ciclooxigenaza I. în mod preferabil, compușii au o concentrație inhibitorie 50% (Cl^) a ciclooxigenazei inferioră, de aproximativ 0,2 μΜ, și de asemenea, au un raport de selectivitate a inhibării ciclooxigenazei II față de inhibarea ciclooxigenazei I de cel puțin 50, și mai preferabil, de cel puțin 100. Chiar și mai preferabil, compușii au o valoare a CI₅₀ a ciclooxigenazei mai mare de aproximativ 1 μΜ, și mai preferabil, mai mare de 10 pM. O astfel de selectivitate preferată poate indica o abilitate pentru a reduce incidența efectelor secundare induse de AINS-urile obișnuite.

O subclasă de compuși, a cărei utilizare este de mare interes, este reprezentată de formula II:

R² în care R² este selectat din hidrido, alchil inferior, haloalchil inferior, alcooxicarbonil inferior, ciano, cianoalchil inferior, carboxil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil inferior, cicloalchilaminocarbonil inferior, arilaminocarbonil, carboxialchilaminocarbonil inferior, aralcooxicarbonilalchilaminocarbonil inferior, aminocarbonilalchil inferior, carboxialchil inferior, alcooxicarbonilcianoalchenil inferior, și hidroxialchil inferior; unde R³ este selectat din hidrido, alchil inferior, ciano, hidroxialchil inferior, cicloalchil inferior, alchilsulfonil inferior, și halo; și unde R⁴ este selectat din aralchenil, arii, cicloalchil, cicloalchenil și heterociclu; unde R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați din halo, alchiltio inferior, alchilsulfonil inferior, ciano, nitro, haloalchil inferior, alchil inferior, hidroxil, alchenil inferior, hidroxialchil inferior, carboxil, cicloalchil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior, alcooxicarbonil inferior, aminocarbonil, alcooxi inferior, haloalcooxi inferior, sulfamil, heterociclu cu cinci sau șase atomi și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

O familie de compuși specifici, de interes special, din clasa compușilor cu formula II, se compune din derivații de pirazolil benzensulfonamidă și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora, după cum urmează: 4-[5-(4-(N-etilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida 4-(5-(3fluor-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-metil-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-(N,Ndimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;1

4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

* 4-[5-(3-clor-4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;3

4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-(N,N-dietilamino)-3-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;5

4-[5-(4-(3-clor-4-(N,N-dietilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-(N,N-dietilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;7

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorfenilJ-N-metilacetamida;

N-[4-[1l-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorfenil]-N-metilacetamida;9

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-metilfenilJ-N-metilacetamida;

N-[4-[1-[4-(amino sulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]-3-fluorfenil]-N-metilureea;11

N-[4-[1-[4-(amino sulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorfenil]-N-metilureea;

N-[4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]-3-metilfenil]-N-metilureea;13

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorfenil]-N-metiltioureea;

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorfenil]-N-metiltioureea;15

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-3-metilfenil]-N-metiltioureea;

4-[5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;17

4-[5-(3-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clor-3-)N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;19

4-[5-(4-metil-3-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

N-[3-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-)trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]fenil]-N-metilacetamida;21

N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-ilJ-4-fluorfenilJ-N-metilacetamida;

N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-4-metilfenil]-N-metilureea;23

N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-4-fluorfenil]-N-metiltioureea;

4-[5-(2-(N-etil-Nmetilamino)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;25

N-[2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-4-metilfenil]-N-metilureea;

N-[2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-ilJ-4-fluorfenil]-N-metiltioureea;27

4-[5-(1 H-indol-5il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(7-fluor-1 H-i ndol-5-il )-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;29

4-[5-(1-etil-1 H-indol-5-il)-3-(trifIuormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(7-metil-1 H-indol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;31

4-[5-(7-clor-1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-(trifluomr>etil )-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida 4-(5-(2,3dihidro-1 H-indol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;33

4-[5-(7-fluor-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;35

4-[3-aminometil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[3-(N-metilamino)metil-5-fenil-l H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;37

4-[3-(N,N-dimetilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-fenil-3-(N-fenilamino)metil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;39

4-[3-(N-benzilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-(N-benzil-N-metilamino)metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;41

4-[3-(N-metil-N-fenilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

N-[[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]metilacetamida;43

N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-ilJmetil]-N-metilacetamida;

N-[[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]metil]-N-fenilacetamida;45

N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-benzilacetamida;

N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]metil] ureea:47

N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-metilureea;

RO 120408 Β1

N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-ilJmetilJ-N-fenilureea; N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metilJ-N-benzilureea; N-[[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]metiI] tioureea; N-ni-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-metiltioureea; N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-feniltioureea; N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-benziltioureea; 4-[4-metoxi-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-metiltio-5-fenil-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-(N-metilamino)-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-(N,N-dimetilamino)-5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[3-metoxi-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;4-[3-etoxi-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[3-fenoxi-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[3-benziloxi-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[3-metiltio-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[3-benziltio-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[3-(N-metilamino)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[3-(N,N-dimetilamino)-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[3-(N-benzil-N-metilamino)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]acetamida; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-metilacetamida; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-benzilacetamida; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]ureea; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-metilureea; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-benzilureea; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-fenil-1H-pirazol-3-il]tioureea; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-metiltioureea; N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-ilJ-N-benziltioureea; 4-[5-fenil-3-(1,1-difluor-1-fenilmetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-fenil-3-( 1,1 -difluor-2-feniletil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-difluoracetic; 1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-1H-pirazol-3-difluoracetat de metil; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoracetamida;

N,N-dimeti1 -1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-difiuoroacetamida; N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoracetamida;

Acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-acetic;

Acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-difluoracetic; Acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-difluoracetic; Acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-clor-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-acetic; Acidul 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-acetic; Acidul (R)-2-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-ilJ propanoic; Acidul (S)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] propanoic; Acidul (R)-2-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] propanoic; Acidul (S)-2-(1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] propanoic; Acidul (R)-2-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] propanoic; Acidul (S)-2-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] propanoic; Acidul 2-[ 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3-ilJ-2-metilpropanoic; Acidul 2-[1 -[4-(aminosulfonil)fenilJ-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]-2-metilpropionic;

RO 120408 Β1 i

Acidul 2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]-2-metilpropionic;1

2-fluor-4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

* 3-fluor-4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;3

2- meti1-4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

3- metil-4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-IH-pirazol-1-il]benzensulfonamida;5

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de etil;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de etil;7

Izopropil l-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilat;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-aminofenil)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil;9

Acidul1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilic;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de fert-butil;11

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de propil;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de butii;13

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de izobutil;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilat de pentil;15

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil;17

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil;19

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;21

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilat de metil;23

N-[4-metilfenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-[3-clorfenil]-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;25

N-[3-fluorfenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-[3-fluorfenil]-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;27

N-[[l-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil]glucinat de fenilmetil;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;29

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;31

N-(4-metoxifenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-(4-metilfeni I)-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;33

N,N-dimetil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-metil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;35

N-metil-N-etil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-fenil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;37

N-metil-N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-etil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;39

N-izopropil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-propi I-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;41

N-butil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-izobutil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;43

N-terț-butil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-pentil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfeml)-1 H-pirazol-3-carboxamida;45

N-ciclohexil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

N-ciclopentil-1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;47

4- [5-(4-clorfenil)-3-(pirolidincarboxamîda)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-[5-(4-clorfenil)-3-(piperidincarboxamida)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; N-(3-clorfenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-pi rid i I )-1 -[4-(amino sulfonil)fenilJ-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-metil-N-(3-clorfenil)-1-[4-(amino sulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3-clor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metiltiofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-(4-metilfenil)-IH-pirazol-3-carboxamida;

N-metil-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]glicina; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-[5-(4-bromofenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-ciano-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-ciano-5-(4-metiltiofenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-nitrofenil)-3-(ciano)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-bromo-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-clor-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-clor-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(3-clor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-clor-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-clor-5-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[4-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-fluor-5-fenil-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-4-metilsulfonil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-clor-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-il]benzensulfonamida; 4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-4-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-4-etil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-etil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-[4-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;1

4-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

> 4-[4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;3

4-[4-etil-5-(3-fluor-4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4-hidroximetil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;5

4-[5-(4-fluorfenil)-4-metil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4-metil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;7

4-[4-fluor-5-fenil-3-(trifluormetil)-IH-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-bromo-5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;9

4-[4-clor-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-clor-3-(difluormetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;11

4-[4-bromo-3-(difluormetil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-clor-3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;13

4-[4-clor-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(4-clorfenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;15

4-[4-clor-3-ciano-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-bromo-3-ciano-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;17

4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il] carboxilat de etil;19 [1-(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-fenil-1H-pirazol-3-il] carboxilat de metil;

[1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-il] carboxilat de metil;21 [1-(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il] carboxilat de etil;

[1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-il] carboxilat de metil;23 [l-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il] carboxilat de metil;

[1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(3-clor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-ilJcarboxilat de metil;25 [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carboxilat de metil;

[1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-clor-1 H-pirazol-3-il]carboxilat de metil;27 [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] carboxamida;

[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;29 [1-(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;

[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;31 [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-3-ilJ carboxamida;

Acidul [1-(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4»clorfenil)-1H-pirazol-3-il] carboxilic;33

Acidul [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-3-il] carboxilic;

Acidul [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il] carboxilic;35

4-[4-clor-3-izopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;37

4-[4-clor-3-hidroximetil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(4-clorfenil)-3-hidroximetil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;39

Acidul [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4-clor-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-il] propanoic;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;41

4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 43

4-[5-(4-cianofenil)-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-(5-(2,4-difluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 45

4-[5-(2,6-difluorfenil)-3-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 47

4-[5-(3,4-diclorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-(5-(4-bromofenil)-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(2,4-diclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-trifluormetilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(4-trifluormetoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-nitrofenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(2-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(2-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-aminofenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(2-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-{5-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-metilfenil)-3-(trîfluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-etoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-clor-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-etilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-(5-(2,4-dimetilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(2-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-(5-(3-clor-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-metoxi-5-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-fluor-2-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-hidroximetilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metoxi-3-(1 -propenil)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-(5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(2,4-dimetoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamida; 4-(5-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-fluor-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-(5-(3-ciclopropilmetil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; Acidul 4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzoic; 4-[5-(3-metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(3-clor-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(trifluormetil)-IH-pirazol-1-il]benzensulfonamida, 4-[5-(4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzoat de metil;

RO 120408 Β1 <

4-(1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-ilJbenzamida;1

4-(5-(3,5-difluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

< 4-[5-(2,4,6-trifluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;3

4-[5-(2,6-diclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(2,4,6-triclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;5

4-[5-(3-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;7

4-[5-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(2-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;9

4-[5-(2-clor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clor-2-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;11

4-[5-(2-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(3-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;13

4-[5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(3-metilsulfinilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;15

4-[5-(4-metilsulfinilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2-fluor-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;17

4-[5-(4-fluor-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2-clor-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;19

4-[5-(4-clor-2-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-hidroxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;21

4-[5-(3,4-dihidroxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-izopropilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;23

N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-ilJfenil]acetamida;

N-[4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenilJ-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-il]fenil]formamida;25

N-[-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-il Jfeni I] trifluoracetamida;

4-[5-(4~metilaminosulfonil]fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;27

4-[5-(2,5-diclorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-n-butoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;29

4-[5-(4-[aminosulfonil]fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(2,3-difluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;31

4-(5-(2,5-difluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(2,3,4-trifluorfenil )-3-(trifl uormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;33

4-[5-(3,4,5-trifluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2,4,5-trifluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;35

4-(5-(2,5,6-trifluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-(5-(2,3,4,5-tetrafluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;37

4-(5-(2,3,4,6-tetrafluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(2,3,5,6-tetrafl uorfenil )-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;39

4-[5-(pentafluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-(5-(2,3,4-triclorfenil )-3-(trifluormetil )-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;41

4-[5-(3,4,5-triclorfenil)-3-(trifluormetil)-1H~pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(2,4,5-triclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 43

4-(5-(2,5,6-triclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-(5-(2,3,4,5-tetraclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 45

4-[5-(2,3,4,6-tetraclorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(2,3,5,6-tetraclorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 47

4-[5-(2,3,4,5,6-pentaclorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-[5-(4-terț-butilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-izobutilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-trifluormetilfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-(1-morfolino)fenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-metilfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(3,4-dimetilfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

Acidul 4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-5-ilJbenzoic;

Metil 4-[1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzoat;

4-[1-(4-aminosulfonilfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-5-il]benzamida;

4-[5-(2-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-cianofenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(3-clor-4-metilfenil )-3-(d ifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-clor-3-metilfenil)-3-(difluonnetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-illbenzensulfonamida;

4-(5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(2-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(5-bromo-2-tienil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(5-clor-2-tienil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(1-ciclohexenil)-3-(difluomietil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(ciclohexil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(bifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(1,4-benzodioxan-6-il)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilciclohexil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(metil-1 -ciclohexenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[5-(2-metil-1 -ciclopentenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[5-(benzofUran-2-il)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-(5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(2-pirazinil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-(morfolino)fenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(5-metil-2-furil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(1-clor-1-metil-4-ciclohexil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-(5-(3,4-dibromo-4-metilciclohexil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(2-metoxiciclohexil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2-tienil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2,4-dimetil-3-tienil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-(5-(2,5-diclor-3-tienil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(benzofiiran-5-il)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(5-bromo-2-tienil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(5-clor-2-tienil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(5-indanil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;1

4-[5-(5-metil-2-tienil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;3

4-[5-(l-ciclohexenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(5-benzotienil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;5

4-[5-(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-(5-(3,4-dihidro-2H-1 -benzotiopiran-6-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzen-sulfonamida;7

4-[5-(2-feniletenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-metil-l,3-benzodioxol-6-il)-3-(trifluonnetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;9

4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(2-pirazinil)-3-(trifluormetil)-IH.-pirazol-1-il]benzensulfonamida;11

4-[5-(bifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-(5-(1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;13

4-[5-(2-naftil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(2-tiazolil )-3-(trifluormetil )-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;15

4-[5-(2-oxazolil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(ciclohexil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;17

4-[5-(ciclopentil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(cicloheptil)-3-(trifluormetil9-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;19

4-[5-(1-ciclopentenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(2-furil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;21

4-[5-(2-pirid il)-3-(trifluormetil )-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3-piridil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;23

4-[5-(6-metil-3-piridil )-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-piridil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;25

4-[5-(3-aclohexenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-ciclohexenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;27

4-[5-(4-metilciclohex-4-en-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(5-clor-2-furil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;29

4-[5-(5-bromo-2-furil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(6-metoxi-2-naftil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;31

4-[5-(4-clorfenil)-3-(heptafluorpropil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(clordifluormetil)-1 H-pirazo-1 -iljbenzensulfonamida;33

4-[5-(4-clorfenil)-3-(pentafluoretil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-(clormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;35

4-[3-(clordifluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(fenil)-3-(fluormetil)-1 H-pirazol-il]benzensulfonamida;37

4-[3-(diclormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-(bromodifluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;39

4-[5-(4-clorfenil)-3-(fluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(clormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;41

4-[5-(4-clorfenil)-3-(diclormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil )-3-(diclorfluormeti I)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida 43

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(triclormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfeni I )-3-(1, l-difluoreti l)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 45

4-[5-(4-clorfenil)-3-(1,1-difluorpropil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(l,l-dicloretil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 47

4-[5-(4-clorfenil)-3-(1,1-diclorpropil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

RO 120408 Β1

4-(5-(4-clorfenil)-3-nitro-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(amidino)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-metil-aminosulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(imidazolil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamida;

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(2-piridil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-cianoamidino)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(tetrazolil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(fenilsulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-fenilaminosulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(N,N-dimetilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-metil-N-fenilaminosulfonil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-etilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-izopropilaminosulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-metil-N-etilaminosulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-(5-(4-clorfenil)-3-(N-metil-N-(3-clorfenil)aminosulfonil)-1H-pirazol-l.il]benzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(N-metil-N-(2-piridil)aminosulfonil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[3-izobutil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[3-(3-hid roxipropil )-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroxipropil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-(5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(2-hidroxiizopropil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

Acidul 1 -[4-(am inosu lfonil)feni l]-5-(4-fluorfenil )-1 H-pirazol-3-propanoic;

Acidul 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-propanoic;

1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-propanamida;

-[4-(aminosulfonil)fenilJ-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-propanoa t de metil; 4-[3-(3-hidroximetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(3-hidroximetil)IH-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-(3-( 3-hidroximetil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-(5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-{5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

3- [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoat de etil;

4- [5-(4-clorfenil)-3-(clor)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;j

4-[5-(4-clorfenil)-3-(bromo)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(fluor)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;j

4-[3-(difluormetil)-4,5-dihidro-7-metoxi-1 H-benz[g]indazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[3-(difluormetil)-4,5-dihidro-7-metil-1H-benz[g]indazol-1-il]benzensulfonamida;i

4-[4,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluormetil)-1H-benz[g]indazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[4,5-dihidro-3-(trifluormetil)-1H-benz(gJindazol-1-iljbenzensulfonamida;j

4-[4,5-dihidro-7-metil-3-(trifluormetil)-1H-benz[gJindazol-1-iljbenzensulfonamida;

4[4,5-dihidro-6,8-dimetil-3-(trifluormetil)-1 H-benz[g]indazol-1 -iljbenzensulfonamida;Ș

4[4,5-dihidro-6,8-dimetoxi-3-(trifluormetil)-1 H-benz[g]indazol-1 -iljbenzensulfonamida;j [1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-7-metoxi-1 H-benz[g]indazol-3-il]carboxilat de metil;

4-[4,5-dihidro-3-trifluormetil-1 H-tieno[3,2, g]indazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[1 -feni l-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzensulfonamida;

i

4-[1 -(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzensulfonamida; \

4-[1 -(4-fluorfeni I )-3-(d ifl uormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzensulfonamida; j

I ] j

RO 120408 Β1

4-[1 -(4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-5-ilJbenzensulfonamida; 1

4-[1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamida;

4-[ 1 -(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-ilJbenzensulfonmida; 3

4-[1-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-ilJbenzensulfonamida; și

4-[ 1 -(4-metoxifenil )-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il]benzensulfonamida. 5

O familie de derivați de pirazolil benzensulfonamidă specifici, de interes special, cu formula II constă din compușii și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, după cum7 urmează:

4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;9

4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;11

4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;13

4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[4-clor-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;15

4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-(difluormetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonbamida;17

4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;

4-[3-ciano-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;19

4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida;

4-[5-(3-fluor-4-metoxufenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;21

4-[4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida;

4-[5-(4-clorfenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; și23

4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-fl]benzensulfonamida.

Termenul hidrido denotă un singur atom de hidrogen (H).25

Acest radical hidrido poate fi atașat, de exemplu, la un atom de oxigen, pentru a forma un radical hidroxil sau doi radicali hidrido pot fi atașați la un atom de carbon, pentru 27 a forma un radical metilen, termeni cum ar fi haloalchil și alchilsulfonil desemnează radicali liniari sau ramificați, având unul până la aproximativ douăzeci de atomi de carbon 29 sau, de preferință, unul până la aproximativ doisprezece atomi de carbon. Radicalii alchil mai preferați sunt radicalii alchil inferior, care au unul până la aproximativ zece atomi de 31 carbon. Cei mai preferați sunt radicalii alchil inferior care au unul până la aproximativ șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, 33 izobutil, sec-butil, fe/ț-butil, pentil, /zo-amil, hexil și alții asemănători. Termenul alchenil desemnează radicalii liniari sau ramificați, care au cel puțin o legătură dublă carbon-carbon 35 și doi până la aproximativ douăzeci de atomi de carbon sau, de preferință, doi până la doisprezece atomi de carbon. Radicalii alchenil cei mai preferați sunt radicalii alchenil 37 inferior, care au doi până la aproximativ șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ: etenil, n-propenil, butenil și alții asemănători. 39

Termenul halo înseamnă halogen, cum ar fi atomii de fluor, clor, brom sau iod.

Termenul haloalchil desemnează radicalii în care oricare din unul sau mai mulți 41 atomi de carbon alchilici este substituit cu halo, așa cum este definit mai sus. în mod specific, sunt menționați radicalii monohaloalchil, dihaloalchil și polihaloalchil. Un radical mono- 43 haloalchil, pentru a da un exemplu, poate avea fie un atom de iod, brom, clor, fie un atom de fluor într-un radical alchil. Radicalii dihalo și polihaloalchil pot avea doi sau mai mulți 45 atomi din același halogen sau o combinație de radicali halo diferiți. Haloalchil inferior desemnează radicalii care au unul până la șase atomi de carbon. 47

RO 120408 Β1

Exemplele de radicali haloalchil includ: fluormetil, difluormetiI, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, difluorclormetil, diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, și diclorpropil. Termenul hidroxialchirdesemnează radicalii alchil liniari sau ramificați, care au unul până la aproximativ zece atomi de carbon, oricare dintre aceștia putând fi substituit cu unul sau mai mulți radicali hidroxil. Radicalii hidroxialchiI mai preferați sunt radicalii hidroxialchil inferior, care au unul până la șase atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali hidroxil. Exemplele de astfel de radicali includ: hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil și hidroxihexil. Termenii alcooxi și alcooxialchil desemnează radicalii liniari sau ramificați, care conțin gruparea oxi, fiecare având porțiunile alchil de unul până la aproximativ zece atomi de carbon, cum ar fi radicalul metoxi. Radicalii alcooxi mai preferați sunt radicalii alcooxi inferior, care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, și terț-butoxi. Termenul alcooxialchil desemnează, de asemenea, radicalii alchil care au doi sau mai mulți radicali alcooxi atașați la radicalul alchil, adică, pentru a forma radicali mono-alcooxialchil și dialcooxialchil. Radicalii alcooxialchil mai preferați, sunt radicalii alcooxialchil inferior, care au unul până la șase atomi de carbon și unul sau doi radicali alcooxi. Exemplele de astfel de radicali includ: metoximetil, metoxietil, etoxietil, metoxibutil, și metoxipropil. Radicalii alcooxi și alcooxialchil pot fi substituiți și cu unul sau mai mulți atomi de halogen, cum ar fi fluorul, clorul, bromul, pentru a genera radicalii haloalcooxi sau haloalcooxialchil. Exemplele de astfel de radicali includ: fluormetoxi, clormetoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi, fluoretoxi și fluorpropoxi. Termenul arii, singur sau în combinație, înseamnă un sistem aromatic carbociclic, care conține unul, două sau trei inele, și în care aceste inele pot fi atașate împreună, într-o manieră separată sau pot fi condensate.

Termenul arii desemnează radicalii aromatici, cum arfi: fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan și bifenil.

Termenul heterociclu desemnează radicalii: saturați, parțial saturați și nesaturați, cu formă de inel (ciclu) care conține un heteroatom, unde heteroatomii pot fi selectați din azot, sulf și oxigen. Exemplele de radicali heterociclici saturați includ: grupul heteromonociclu saturat cu 3 până la 6 atomi, care conține 1 la 4 atomi de azot [de exemplu, pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil etc.]; grupul heteromonociclu saturat cu 3 până la 6 atomi, care conține 1 la 2 atomi de oxigen și 1 la 3 atomi de azot [de exemplu, morfolinil etc.]; grupul heteromonociclu saturat cu 3 până la 6 atomi, care conține 1 la 2 atomi de sulf și 1 la 3 atomi de azot [de exemplu, tiazolidinil etc.]. Exemplele de radicali heterociclici parțial saturați includ: dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran și dihidrotiazol.

Termenul heteroaril desemnează radicalii heterociclici nesaturați. Exemplele de radicali heterociclici nesaturați, numiți de asemenea radicali heteroaril, includ grupul heteromonociclu nesaturat cu 5 la 6 atomi, care conține 1 la 4 atomi de azot, de exemplu, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil [de exemplu 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, etc.], tetrazolil [de exemplul H-tetrazolil, 2H-tetrazolil etc.,]; grupul heterociclu condensat nesaturat care conține 1 la 5 atomi de azot, de exemplu, îndoiți, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil [de exemplu, tetrazolo (,5-b)piridazinil etc.]; grupul heteromonociclu nesaturat cu 3 la 6 atomi care conține un atom de oxigen, de exemplu, piranil, 2-furil, 3-furil etc.; grupul heteromonociclu nesaturat cu 5 la 6 atomi care conține un atom de sulf, de exemplu, 2-tienil, 3-tienil etc.; grupul heteromonociclu nesaturat cu 5 la 6 atomi care conține 1 la 2 atomi de oxigen și 1 la 3 atomi de azot, de exemplu, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil [de exemplu: 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5oxadiazolil etc.]; grupul heterociclu condensat nesaturat care conține 1 la 2 atomi de oxigen

RO 120408 Β1 și 1 la 3 atomi de azot [de exemplu, benzooxazolil, benzooxadiazolil, etc.]; grupul hetero- 1 monociclu nesaturat cu 5 până la 6 atomi, care conține 1 la 2 atomi de sulf și 1 la 3 atomi de azot, de tiadiazolil etc.]; grupul heterociclu condensat nesaturat care conține 1 la 2 atomi 3 de sulf și 1 la 3 atomi de azot [de exemplu, benzotiazolil, benzotiadiazolil etc.] și alții asemănători. Termenul desemnează de asemenea radicalii în care radicalii heterociclu sunt 5 condensați cu radicalii arii. Exemplele de astfel de radicali biciclici condensați includ: benzofuran, benzotiofen și alții asemănători. Numitul grup heterociclu poate avea 1 la 3 substi- 7 tuenți cum ar fi alchil inferior, hidroxi, oxo, amino, și alchilamino inferior. Radicalii heterociclu preferați includ radicalii condensați și necondensați cu tienil, tiazolil, oxazolil, furii, și 9 pirazinil. Termenul sultanii, dacă este utilizat singur sau legat de alți termeni, cum ar fi alchilsulfonil, desemnează radicalii bivalenți -SO₂-. 11

Alchilsulfonil desemnează radicalii alchil atașați la un radical sultanii, unde alchilul este definit ca mai sus. Radicalii alchilsulfonil mai preferați sunt radicalii alchilsulfonil 13 inferior care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali alchilsulfonil inferior includ: metilsulfonil, etilsulfonil și propilsulfonil. Termenul arilsulfonil de- 15 semnează radicalii arii, așa cum au fost definiți mai sus, atașați la un radical sultanii. Exemplul de astfel de radicali include fenilsulfonil. Termenii sulfamil, aminosulfanil și 17 sulfonamidil, fie singuri sau utilizați cu termeni cum ar fi N-alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, Ν,Ν-dialchilaminosulfonil și N-alchil-N-arilaminosulfonil, denotă un radical 19 sultanii substituit cu un radical amină, care formează o sulfonamidă (-SO₂NH₂). Termenii N-alchilaminosulfonil și Ν,Ν-dialchilaminosulfonir denotă radicalii sulfamil substituiți cu 21 un radical alchil, respectiv, cu doi radicali alchil. Radicalii alchilaminosulfonil mai preferați sunt radicalii alchilaminosulfonil inferior care au unul până la șase atomi de carbon. 23 Exemplele de astfel de radicali alchilaminosulfonil inferior includ: N-metilaminosulfonil, Netilaminosulfonil și N-metil-N-etilaminosulfonil. 25

Termenii N-arilaminosulfonil și N-alchil-N-arilaminosulfonil desemnează radicalii sulfamil substituiți cu un radical arii sau, respectiv, cu un radical alchil și un radical arii. 27 Radicalii N-alchil-N-arilaminosulfonil mai preferați sunt radicalii N-alchil-N-arilaminosulfonil inferior care au radicalii alchil cu unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel 29 de radicali N-alchil-N-arilaminosulfonil inferior includ: N-metil-fenilaminosulfonil și N-etilfenilaminosulfonil. 31

Termenii carboxi sau carboxil fie utilizați singuri, fie cu alți termeni, cum ar fi carboxialchil, desemnează gruparea -CO₂H. Termenul alcanoil sau carboxialchil de- 33 semnează radicalii care au un radical carboxi, așa cum a fost definit mai sus, atașat la un radical alchil. Radicalii alcanoil pot fi substituiți sau nesubstituiți, cum ar fi formil, acetil, pro- 35 pionii (propanoil), butanoil (butiril), izobutanoil (izobutiril), valeril (pentanoil), izovaleril, pivaloil, hexanoil sau alții asemănători. Termenul carbonil, fie utilizat singur sau cu alți termeni, 37 cum ar fi alchilcarbonil, desemnează gruparea -(C=O)-. Termenul alchilcarbonil desemnează radicalii care au un radical carbonil substituit cu un radical alchil. Radicalii 39 alchilcarbonil mai preferați sunt radicalii alchilcarbonil inferior care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ: metilcarbonil și etilcarbonil. 41

Termenul alchilcarbonilalchil desemnează un radical alchil substituit cu un radical alchilcarbonil. 43

Termenul alcooxicarbonil înseamnă un radical care conține un radical alcooxi, așa cum a fost definit mai sus, atașat via unui atom de oxigen la un radical carbonil. Preferabil, 45 alcooxicarbonil inferior desemnează radicalii alcooxi care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali ester alcooxicarbonil inferior includ: metoxi- 47 carbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, hexiloxicarbonil substituiți sau nesubstituiți. 49

RO 120408 Β1

Termenul alcooxicarbonilalchil desemnează radicalii care au alcooxicarbonil, așa cum a fost definit mai sus, substituit la un radical alchil. Radicalii alcooxicarbonilalchil mai preferați sunt alcooxicarbonilalchil inferior care au radicalii alcooxicarbonil așa cum au fost definiți mai sus, carbonil, N,N-dialchilaminocarbonil, N-alchil-N-arilaminocarbonil, Nalchil-N-hidroxiaminocarbonil” și N-alchil-N-hidroxiaminocarbonilalchil, desemnează o grupare amidă cu formula -C(=O)]NH₂.

Termenii N-alchilaminocarbonil și Ν,Ν-dialchilaminocarbonir denotă radicalii aminocarbonil care au fost substituiți cu un radical alchil și, respectiv, cu doi radicali alchil. Mai preferați sunt radicalii alchilaminocarbonil inferior care au radicali alchil inferior, așa cum a fost descris mai sus, atașați la un radical aminocarbonil.

Termenii N-arilaminocarbonil și N-alchil-N-arilaminocarbonil denotă radicalii aminocarbonil substituiți cu un radical arii, respectiv, cu un radical alchil și un radical arii. Termenul aminocarbonilalchil desemnează radicalii alchil substituiți cu radicali aminocarbonil.

Termenul N-cicloalchilaminocarbonil desemnează radicalii aminocarbonil care au fost substituiți cu cel puțin un radical cicloalchil. Mai preferați, sunt radicalii cicloalchilaminocarbonil inferior care au radicali cicloalchil inferior, de trei până la șapte atomi de carbon, atașați la un radical aminocarbonil.

Termenul aminoalchil desemnează radicalii alchil substituiți cu radicali amino. Termenul alchilaminoalchil desemnează radicalii aminoalchil care au atomul de azot substituit cu un radical alchil.

Termenul amidino desemnează un radical-C(=NH)—NH₂.

Termenul cianoamidino desemnează un radical-C(=N—CN)—NH₂.

Termenul heterociclu alchil desemnează radicalii alchil substituiți cu heterociclu. Radicalii heterociclualchil mai preferați sunt radicalii heterociclualchil inferior care au unul până la șase atomi de carbon și un radical heterociclic. Exemplele de astfel de radicali includ: pirolidinilmetil, piridilmetil și tienilmetil.

Termenul aralchil desemnează radicalii alchil substituiți cu arii. Radicalii aralchil preferați sunt radicalii aralchil inferior care au radicalii arii atașați la radicalii alchil care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ: benzii, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil, și difeniletil. Arilul, în numitul aralchil, poate fi, în mod adițional, substituit cu halo, alchil, alcooxi, haloalchil și haloalcooxi.

Termenii benzii și fenilmetil sunt interschimbabili.

Termenul cicloalchil desemnează radicalii care au trei până la zece atomi de carbon. Radicalii cicloalchil mai preferați sunt radicalii cicloalchil inferior care au trei până la șapte atomi de carbon. Exemplele includ radicalii, cum ar fi: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și cicloheptil.

Termenul cicloalchenil desemnează radicalii ciclici nesaturați, care au trei până la zece atomi de carbon, cum ar fi: ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, și cicloheptenil.

Termenulalchiltio este metiltio, (CH₃—S-). Termenul alchilsulfinil desemnează radicalii care conțin un radical alchil liniar sau ramificat, cu unul până la zece atomi de carbon, atașat la gruparea bivalentă — S(=O)-.

Termenul aminoalchil desemnează radicalii alchil substituiți cu radicali amino. Radicalii aminoalchili mai preferați sunt radicalii aminoalchil inferior care au unul până la șase atomi de carbon. Exemplele includ: aminometil, aminoetil, și aminobutil.

RO 120408 Β1

Termenul alchilaminoalchil desemnează radicalii aminoalchil care au atomul de 1 azot substituit cu cel puțin un radical alchil, până la șase atomi de carbon atașați la un radical aminoalchil inferior, așa cum a fost definit mai sus. Termenii N-alchilamino și N,N- 3 dialchilamino denotă grupări. Radicalii alchilamino mai preferați sunt radicalii alchilamino inferior care au unui sau doi radicali alchil, cu unul până la șase atomi de carbon atașați 5 la un atom de azot. Alchilamino adecvați pot fi mono sau dialchilamino, cum ar fi: N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino sau alții asemănători. 7

Termenul arilamino desemnează grupările amino care au fost substituite cu unul sau doi radicali arii, cum ar fi N-fenilamino. Radicalii arilamino pot fi substituiți și în partea 9 ciclului arii al radicalului.

Termenul aralchilaminodesemnează grupările amino care au fost substituite cu 11 unul sau doi radicali aralchil, cum arfi N-benzilamino. Radicalii aralchilamino potfi ulterior substituiți în partea ciclului arii al radicalului. 13

Termenii N-alchil-N-arilamino și N-aralchil-N-alchilamino desemnează grupările amino care au fost substituite cu un radical alchil și un radical arii, respectiv, un radical arai- 15 chil și un radical alchil, la o grupare amino.

Termenii N-arilaminoalchil și N-aralchilaminoalchil desemnează grupările amino 17 care au fost substituite cu un radical arii sau, respectiv, cu un radical aralchil și care au gruparea amino atașată la un radical alchil. Radicalii arilaminoalchil mai preferați sunt radicalii 19 arilaminoalchil inferior care au radicalul arilamino atașat la unul până la șase atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ: N-fenilaminometil, și N-fenil-N-metilamino- 21 metil.

Termenii N-alchil-N-arilaminoalchil și N-aralchil-N-alchilaminoalchil desemnează 23 grupările N-alchil-N-arilamino și respectiv N-alchil-N-aralchilamino, care au gruparea amino atașată la radicali alchil. 25

Termenul acil, fie utilizat singur, fie în termeni, cum arfi gruparea acil. Un exemplu de un radical acilamino este acetilamino sau acetamido (CH₃C(=O)-NH-), unde amina 27 poate fi în plus substituită cu alchil, arii sau aralchil.

Termenul ariltio desemnează radicalii arii de șase până la zece atomi de carbon, 29 atașați la un atom de sulf bivalent. Un exemplu de ariltio este feniltio.

Termenul aralchiltio desemnează radicalii aralchil, așa cum au fost descriși mai 31 sus, atașați la un atom de sulf bivalent. Un exemplu de aralchiltio este benziltio.

Termenul ariloxi desemnează radicalii arii, așa cum au fost definiți mai sus, atașați 33 la un atom de oxigen. Un exemplu de astfel de radicali este fenoxi.

Termenul de aralcooxi desemnează radicalii aralchil care conțin gruparea oxi, 35 atașați prin intermediul unui atom de oxigen la alți radicali. Radicalii aralcooxi mai preferați sunt radicalii aralcooxi inferior care au radicalii fenil atașați la un radical alcooxi inferior, 37 așa cum este descris mai sus.

Termenul haloaralchil desemnează radicalii arii, așa cum au fost definiți mai sus, 39 atașați la radicalii haloalchil. Termenul carboxihaloalchil desemnează radicalii carboxialchil, așa cum au fost definiți mai sus, care au radicalii halo atașați la porțiunea alchil. 41 Termenul alcooxicarbonilhaloalchil desemnează radicalii alcooxicarbonil, așa cum au fost definiți mai sus, substituiți pe un radical haloalchil. 43

Termenul aminocarbo-nilhaloalchil desemnează radicalii aminocarbonil, așa cum au fost definiți mai sus, substituiți pe un radical haloalchil. 45

RO 120408 Β1

Termenul alchilaminocarbonilhaloalchil desemnează radicalii alchilaminocarbonil, așa cum au fost definiți mai sus, substituiți pe un radical haloalchil.

Termenul alcooxicarbonilcianoalchenil desemnează radicalii alcoxicarbonil, așa cum au fost definiți mai sus, și un radical ciano, ambii substituiți pe un radical alchenil.

Termenul carboxialchilaminocarbonil desemnează radicalii aminocarbonil substituiți cu radicali carboxialchil, așa cum au fost definiți mai sus.

Termenur'aralcooxicarbonilalchilaminocarbonil desemnează radicali aminocarbonil substituiți cu radicali alcooxicarbonil, la rândul lor, substituiți cu arii, așa cum au fost definiți mai sus.

Termenul cicloalchilalchil desemnează radicalii cicloalchil care au trei până la zece atomi de carbon atașați la un radical alchil, așa cum au fost definiți mai sus. Radicalii ciclialchilalchil mai preferați sunt radicalii cicloalchilalchil inferior care au radicalii cicloalchil atașați la radicali alchil inferior, așa cum au fost definiți mai sus. Exemplele includ radicalii cum arfi: ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, și ciclohexiletil. Termenul aralchenil desemnează radicalii arii atașați la radicali alchenil, care au doi până la zece atomi de carbon, cum ar fi fenilbetenil și feniletenil sau știrii. De asemenea, în familia compușilor cu formula I, sunt incluse și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora.

Termenul săruri acceptabile farmaceutic desemnează, în mod obișnuit, sărurile utilizate sub forma sărurilor metalelor alcaline și sub forma sărurilor de adiție ale acizilor liberi sau bazelor libere. Natura sării nu este critică, cu condiția ca ea să fie acceptabilă farmaceutic. Sărurile acceptabile farmaceutic, adecvate, ale compușilor cu formula I, obținute prin adiție de acid, pot fi preparate dintr-un acid anorganic sau dintr-un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acizii: clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, carbonic, sulfuric, și fosforic. Acizii organici corespunzători pot fi selectați din clasele de acizi organici carboxilici și sulfonici alifatici, cicloalifatici, aromatici, aralifatici, heterociclici, exemple din care sunt acizii: formic, acetic, propionic, succinic, glicolic, gluconic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumărie, piruvic, aspartic, glutamic, benzoic, antranilic, mezilic, salicilic, 4-hidroxibenzoic, fenilacetic, mandelic, embonic (pamoic), metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, pantotenic, 2-hidroxietansulfonic, toluensulfonic, sulfanilic, ciclohexilaminosulfonic, stearic, algenic, P-hidroxibutiric, salicilic, galactaric și galacturonic. Sărurile adecvate, acceptabile farmaceutic, ale compușilor cu formula I, obținute prin adiție de bază, includ săruri metalice făcute din aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu și zinc, sau săruri organice făcute din N,N'-dibenziletilendiamina, clorprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) și procaina. Toate aceste săruri pot fi preparate prin mijloace convenționale de la compusul cu formula I corespunzător, prin reacția, de exemplu, acidului sau bazei corespunzătoare cu compusul având formula I.

Compușii conform prezentei invenții pot fi sintetizați în conformitate cu următoarele procedee, pe baza schemelor l-VIII, unde substituenții R¹-R⁷ sunt așa cum au fost definiți mai sus pentru formula II, cu excepția situațiilor unde este notat altfel.

RO 120408 Β1

Schema I

4-RlNHNH₂

Alcool, Δ

Schema de sinteză I arată prepararea pirazolilor tetrasubstituiți din materia primă 1. 29 în etapa 1 a schemei I sintetice, fenil-metil cetona (1) este tratată cu o bază și un reactiv de alchilare (R³X, în care X reprezintă o grupare scindabilă, cum ar fi fosil) pentru a da cetona 31 substituită (2). în etapa 2, cetona substituită (2) este tratată cu bază, cum ar fi metoxidul de sodiu și un reactiv de acilare, cum ar fi un ester (R²COOCH3) sau R²CO-imidazolul echiva- 33 lent esterului, pentru a da dicetona intermediară (3), într-o procedură similară cu cea indicată de Reid și Calvin în J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). în etapa 3, dicetona 35 (3) este reacționată cu o hidrazină substituită în acid acetic sau un solvent alcoolic, pentru a da un amestec de pirazoli (4) și (5). Separarea pirazolului dorit (4) poate fi realizată prin 37 cromatografie sau recristalizare.

RO 120408 Β1

Schema II o

R* ---CCH₃

4-R1NHNH2

EtOH, Λ v

Schema de sinteză II arată prepararea compușilor reprezentați de formula II, în care R³ este un atom de hidrogen. în etapa 1, cetona (1) este tratată cu o bază, preferabil, NaOMe sau NaH și un ester sau echivalent de ester, pentru a forma dicetona intermediară (6) care este utilizată fără purificare ulterioară. în etapa 2, dicetona (6) într-un solvent protic anhidru, cum ar fi etanolul absolut sau acidul acetic, este tratată cu sarea clorhidrat sau baza liberă a unei hidrazine substituite, la reflux, timp de 10 la 24 h, pentru a produce un amestec de pirazoli (7) și (8).

Recristalizarea din dietil eter/hexan sau cromatografia produce pirazolul (7), în mod uzual, ca un solid galben deschis sau galben-maro.

Schema III

NaOCHș MeOH R2CO2CH2CH3 eter

EtOH,/\

-R1NHNH2

RO 120408 Β1

Schema de sinteză III arată procedeul pentru prepararea compușilor 4,5-dihidro- 1 benz(g)indazol prezentați de formula II. în etapa 1, trifluoracetatul de etil este reacționat cu o bază, cum ar fi metoxidul de sodiu 25% într-un solvent protic, cum ar fi metanolul, și un 3 derivat de 1-tetralonă (9) pentru a da dicetona intermediară (10). în etapa 2, dicetona (10), într-un solvent protic anhidru, cum ar fi etanolul absolut sau acidul acetic, este tratată cu 5 baza liberă sau sarea clorhidrat a unei hidrazine substituite, la reflux, timp de 24 h, pentru a obține un amestec de pirazoli (11) și (12). 7

Recristalizarea dă 4,5-dihidrobenz(g)indazolil-benzensulfonamida (11).

Schema IV

Schema sintetică IV arată prepararea compușilor pirazolici (13), în care R³este clor, din compușii pirazolici (7) accesibili, în care R³ este hidrogen. Clorurarea rezultă din trecerea unui curent de clor gazos, la temperatura camerei, printr-o soluție care conține compusul (7).

Schema V

RO 120408 Β1

Schema de sinteză V arată prepararea cetonelor substituite (18), care nu sunt accesibile comercial și care se utilizează în schema I. Cetonele pot fi preparate prin acilarea Friedel-Craft standard a benzenilor substituiți inițial (14) cu cloruri sau anhidride acide (15). în mod alternativ, cetonele pot fi preparate din fenilcarbonitrilii (16) prin tehnici organometalice standard, unde M reprezintă metale, cum ar fi litiu, magneziu și altele asemănătoare. O cale organometalică alternativă pornește de la anhidridele (17), unde M reprezintă metale, cum ar fi litiu, magneziu și altele asemănătoare. Oxidarea cu un agent oxidant adecvat, cum ar fi CrC₃, urmează pentru a produce cetonele.

Schema sintetică VI arată o metodă regioselectivă alternativă, de obținere a pirazolului (21). Enonele (19) accesibile comercial pot fi epoxidate pentru a da epoxicetonele (20), care sunt tratate cu clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină, pentru a obține pirazolul (21).

RO 120408 Β1

Schema de sinteză VII arată prepararea pirazolilor (23) (unde R“ este tenii 3-amino- 1 4-substituit) din materia primă (22). 5-aril (4-substituit) pirazolii corespunzători pot fi nitrați în poziția orto (adiacentă) față de gruparea R, în condiții de nitrare standard și gruparea 3 nitro redusă la grupare amină, de preferință, cu hidrazină și Pd/C. Compușii amino pot fi ulterior prelucrați prin alchilarea grupării aminice. 5

Schema VIII 7

Schema de sinteză VIII arată prepararea pirazolilor (26) din esterii (24). Reducerea esterului (24) la alcool, de preferință, cu hidrură de litiu aluminiu (LAH), urmată de oxidare, 27 de preferință, cu MnCh, dă aldehida (25). Diferiți nucleofili (cum ar fi hidroxamații și compușii 1,3-dicarbonilici) pot fi condensați cu aldehida, pentru a da oximele sau olefinele (26) 29 dorite.

Exemplele care urmează conțin descrierile detaliate ale metodelor de preparare ale 31 compușilor cu formulele I...II. Aceste descrieri detaliate cad sub incidența scopului prezentei invenții și servesc pentru a exemplifica Procedeele Sintetice Generale, descrise mai sus, 33 care formează parte a prezentei invenții. Aceste descrieri detaliate sunt prezentate numai pentru scopuri ilustrative și nu sunt intenționate drept o restricție asupra scopului prezentei 35 invenții. Toate părțile sunt în greutate și temperaturile în centigrade atâta timp cât nu este altceva indicat. SMIR este o prescurtare pentru spectrometrie de masă de înaltă rezoluție. 37 în următoarele tabele, ND” reprezintă nedeterminat.

Exemplul 1. 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida. 39

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4,4,4-trifluor-1-[4-(clor)fenil]-butan-1,3-dionei.

într-un balon cu fund rotund de 500 ml, cu trei gâturi, se introduc 23,52 g (166 mmoli), trifluoracetat de etil și s-au dizolvat în 75 ml metil ierf-butil eter. La soluția sub agitare, au fost adăugați 40 ml (177 mmoli) metoxid de sodiu 25% via unei pâlnii de picurare, într-o perioadă de 2 min. Apoi, 23,21 g (150 mmoli) de 4'-cloracetofenonă au fost dizolvate în 20 ml metil ferf-butil eter și adăugate la masa de reacție, în picături, timp de 5 min. După agitare peste noapte (15,75 h), s-a adăugat HCI 3N (70 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură (75 ml), uscat pe MgSO₄, filtrat și concentrat în vid, pentru a da 35,09 g de solid galben-portocaliu. Solidul a fost recristalizat din izooctan, pentru a da 31,96 g (85%) de dionă, p.t. 66.,.67’C.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidei.

982 mg (4,4 mmoli, 1,1 echivalenți) de clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină au fost adăugate la o soluție, sub agitare, 1,00 g (4,0 mmoli) de 4,4,4-trifluor-1-[4-(clor)fenilJbutan-1,3-dionă, rezultată în etapa 1 în (50 ml) etanol. Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat, timp de 20 h. (Procentele de arie evaluate din HPLC au indicat un raport de 96:3 a 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida față de regioizomerul său 4-[3-(4-clorfenil)-5-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida). După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost concentrat în vid. Reziduul a fost strâns în acetat de etil, spălat cu apă și cu saramură, uscat pe MgSO₄, filtrat și concentrat în vid, pentru a da un solid maro deschis, care a fost recristalizat din acetat de etil și izoctan, pentru a da 1,28 g de pirazol (80%, p.t. 143...145°C). HPLC a arătat că materialul purificat a fost un amestec 99,5:0,5 de 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida față de regioizomerul său.

RMN H¹ (CDCI3/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, j = 8,5Hz, 2H), 7,44 (d, j = 8,66, 2H), 7,91 (d, j = 8,66, 2H);

RMN C¹³ (CDCI3 /CD3OD 10/1) d 106,42 (d, j = 0,03 Hz), 121,0 (q, j = 276 Hz), 125,5; 126,9; 127,3;129,2; 130,1; 135,7;141,5; 143,0; 143,9 (q, j = 37 Hz), 144,0;

RMN F¹⁹ (CDCI3/CD3OD 10/1): d-62,9.;

El GC-MS: M+ = 401.

Exemplul 2. 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 1-(4-metilfenil)-4,4,4-trifluorbutan-1,3-dionei.

5,26 g (39,2 mmoli) de 4-metilacetofenonă au fost dizolvate în 25 ml de metanol sub argon și s-au adăugat 12 ml (52,5 mmoli) de metoxid de sodiu în metanol (25%). Amestecul a fost agitat timp de 5 min și s-au adăugat 5,5 ml (46,2 mmoli) de trifluoracetat de etil. După refluxare timp de 24 h, amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei și concentrat. S-au adăugat 100 ml HC110% și amestecul a fost extras cu 4 X 75 ml acetat de etil. Extractele au fost uscate pe MgSO₄, filtrate și concentrate, pentru a da 8,47 g (94%) de ulei brun, care a fost utilizat în continuare fără altă purificare.

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-metlfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfon- 1 amidei.

La diona din etapa 1 (4,14 g, 18,0 mmoli), solubilizată în 75 ml etanol absolut, s-au 3 adăugat 4,26 g (19,0 mmoli) de clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină. Amestecul de reacție a fost refluxat sub argon, timp de 24 h. După răcire la temperatura camerei și filtrare, 5 amestecul de reacție a fost concentrat, pentru a obține 6,13 g de solid portocaliu. Solidul a fost recristalizat din clorură de metilen/hexan, pentru a da 3,11 g (8,2 mmoli, 46%) de 7 produs, un solid galben pal, p.t. 157...159’C;

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₄N₃O₂SF₃: C 53,54; H 3,70; N 11,02.

găsit: C 53,17; H3,81; N 10,90. 11

Exemplul 3. 4-[5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzen- 13 sulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3,5-diclor-4-metoxiacetofenonei. 29

La o soluție răcită (0’C) de 7,44 g (55,8 mmoli) AICI₃ în 25 ml de CH₂CI₂, sub argon, s-au adăugat 2,5 ml de anhidridă acetică, în picături. După agitare timp de 0,5 h, s-au 31 adăugat, în picături, 4,18 g (23,6 mmoli) de 2,6-dicloranisol. Amestecul de reacție a fost agitat la 0’C, timp de o oră, încălzit la temperatura camerei și agitat, timp de 12 h. 33 Amestecul de reacție a fost turnat într-un amestec format din 6 ml acid clorhidric concentrat și 80 ml apă cu gheață. Faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (3 X 75 ml). Fazele 35 organice combinate, rezultate din spălări, au fost uscate pe MgSO₄, filtrate, și îndepărtat solventul, pentru a obține un produs brut, ca un ulei galben. Analiza RMN arată că acilarea 37 a avut loc numai în poziția para față de gruparea metoxi. Uleiul brut a fost utilizat fără o purificare ulterioară. 39

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[5-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol1-il]benzensulfonamidei. 41

Compusul din titlu a fost preparat într-o manieră asemănătoare celei prezentate în exemplul 2, etapele 1 și 2, și a fost purificat pe o placă preparativă prin eluție cu amestec 43 10:1 hexan/acetat de etil, pentru a obține un solid galben

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₂N₃O₃SF₃CI₂-H₂O: C 42,16; H2,91; N 8,68.

găsit: C 42,03; H 2,54; N 8,45. 47

RO 120408 Β1

Exemplul 4.4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3-etil-4-metoxiacetofenonei.

La o soluție de 2-etilanisol (2,5 g, 18,4 mmoli) în clorură de metilen (50 ml), s-a adăugat AICI₃ (4,9 g, 36,8 mmoli). La amestecul de reacție, s-a adăugat, în picături, clorură de acetil (1,3 ml, 18,4 mmoli), care a fost apoi agitată la reflux, timp de 0,5 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost turnat peste gheață pisată și apoi a urmat extracția cu clorură de metilen/apă. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat. Produsul brut a fost cromatografiat pe o placă cromatotron de 4000 μ, cu 10% acetat de etil/90% hexan, drept eluent, pentru a obține 2,3 g de material dorit.

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul descris în exemplul 2, etapele 1 și 2.

Analizat: calculat pentru C₁₉H₁₈N₃O₃SF₃: C 53,64; H 4,26; N 9,88.

găsit: C 53,69; H 4,36; N 9,88.

Exemplul 5. 4-[5-(3-Metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 2-metiltioanisolului. 1

La o soluție de o-tiocrezol (1,0 g, 8,1 mmoli) în 10 ml de DMF, s-au adăugat iodură de metil (0,5 ml, 8,1 mmoli) și carbonat de potasiu (1,1 g, 8,1 mmoli). Amestecul de reacție 3 a fost agitat la 50°C, timp de 4 h și turnat într-un amestec de hexan și apă. Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat, pentru a se obține 1,1 g de 5 material dorit.

Etapele 2,3 și 4. Prepararea 4-[5-(3-metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol- 7 1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul indicat în exemplul 4, etapele 9

1,2 și 3.

Analizat: calculat pentru C₁₈H₁₆N3O₂S₂F₃: C 50,58; H 3,77; N 9,83.

găsit: C 50,84; H 3,62; N 9,62. 13

Exemplul 6.4-[5-(3-(3-propenil)-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]ben- 15 zensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3-alil-4-metoxiacetofenonei. 31

La o soluție de 3-alil-4-hidroxiacetofenonă (10 g, 56,8 mmoli) în 125 ml THF, s-a adăugat hidroxid de potasiu (3,2 g, 56,8 mmoli). Apoi s-a adăugat sulfat de dimetil (în 33 exces) și amestecul de reacție s-a agitat la 50°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost răcit, concentrat și turnat într-un amestec de EtOAc și apă. Stratul organic a fost separat 35 și spălat cu hidroxid de sodiu diluat, pentru a scăpa de materia primă nereacționată. Stratul de acetat de etil a fost uscat și concentrat, pentru a obține 9,2 g de 3-alil-4-metoxi- 37 acetofenonă.

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[5-(3-(3-propenil)-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H- 39 pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul descris în exemplul 2, etapele 41 1 și 2.

Analizat: calculat pentru C₂₀H₁₈N₃F₃O₃S: C 54,92; H4,15; N9,61.

găsit: C 54,70; H4.12; N 9,43. 45

RO 120408 Β1

Exemplul 7. 4-[5-(3-propil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3-n-propil-4-metoxiacetofenonei.

La o soluție de produs rezultat din exemplul 6, etapa 1 (3 g, 17,0 mmoli), în 50 ml de etanol, s-a adăugat o cantitate catalitică de 4% Pd/C. Amestecul de reacție a fost agitat, la temperatura camerei, pe o masă vibratoare Parr, la o presiune de 5 psi hidrogen, timp de 0,5 h. Amestecul de reacție a fost filtrat și concentrat, pentru a obține 4 g de 3-propil-4metoxiacetofenonă pură.

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[5-(3-n-propil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol1-il]benzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul descris în exemplul 2, etapele 1 și 2.

Analizat: calculat pentru C₂₀H₂₀N₃F₃O₃S: C 54,66; H 4,59; N 9,56.

găsit: C 54,84; H 4,65; N 9,52.

Exemplul 8. 4-[5-(3-ciclopropilmetil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1iljbenzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3-ciclopropilmetil-4-metoxiacetofenonei.

La o soluție de produs obținut în exemplul 6, etapa 1 (3 g, 17,0 mmoli) și Pd (OAc)₂ în 20 ml Et₂O, s-a adăugat diazometan în eter până când s-a consumat materia primă. Amestecul de reacție a fost filtrat, concentrat și cromatografiat pe o placă cromatotron de 4000 μ (20% EA/80% hexan, drept eluent), pentru a obține 2,5 g de cetonă dorită.

RO 120408 Β1

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[5-(3-ciclopropilmetil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-1 pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul descris în exemplul 2, etapele3 și 2.

Analizat: calculat pentru C₂₁H_2oN₃F₃SO₃: C 55,87; H 4,47; N9,31.5 găsit: C 55,85; H 4,27; N 9,30.

Exemplul 9. 4-[4-metil-3-nitrofenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfon-7 amida.

La o soluție de produs obținut în exemplul 2 (500 mg, 1,31 mmoli), în 5 ml de acid 21 sulfuric, s-a adăugat acid azotic (0,6 ml, 1,31 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 0,5 h. Amestecul de reacție a fost turnat peste gheață, 23 precipitatul solid a fost filtrat și cromatografiat pe o placă de 4000 μ (20% EtOAc/80% hexan, drept eluent), pentru a se obține 410 mg de material dorit. 25

Analizat: calculat pentru C^H^NASFg: C 47,89; H 3,07; N 13,14.

găsit: C 47,86; H2.81; N 13,15. 27

Exemplul 10. 4-[5-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida. 29

O cantitate catalitică de 10% Pd/C s-a adăugat la o soluție de hidrat de hidrazină (0,022 ml, 0,7 mmoli) în 10 ml de etanol. Amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 15 43 min, înainte de adăugarea compusului rezultat din exemplul 9 (100 mg, 0,23 mmoli) și amestecul de reacție rezultat a fost refluxat pentru alte două ore. Amestecul de reacție a 45 fost răcit, filtrat pe Celită și concentrat, pentru a obține 100 mg de compus din titlu.

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₅N₄O₂SF₃ · 0,5CO₂: C 50,24; H3.61; N 13,39. 47 găsit: C 50,49; H 3,44; N 13,37.

RO 120408 Β1

Exemplul 11.4-[5-(4-hidroximetilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 4-[5-(4-bromometilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidei.

Produsul obținut în exemplul 2 (1,13 g, 3,0 mmoli) și N-bromsuccinimida (NBS, 064 g, 3,6 mmoli) au fost dizolvate în 40 ml de benzen și iradiate cu o lampă UV, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei și turnat în 50 ml apă. Faza organică a fost separată, spălată cu saramură și uscată pe sulfat de magneziu. Pirazolul brut a fost obținut ca un ulei de culoarea chihlimbarului. Uleiul a fost purificat via cromatografie de separare, eluând cu 30% acetat de etil/70% hexan, pentru a obține compusul 4brommetil, ca un ulei galben care cristalizează la ședere.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-hidroximetilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidei.

Compusul brommetil din etapa 1 a fost dizolvat în 30 ml acetonă/4 ml de apă și refluxat, timp de 120 h. Amestecul de reacție a fost concentrat și reziduul a fost dizolvat în 50 ml de acetat de etil și uscat pe sulfat de magneziu. Produsul brut a fost obținut ca un ulei de culoarea chihlimbarului. Uleiul a fost purificat via cromatografie de separare, eluând cu 30% acetat de etil/70% hexan, pentru a obține compusul din titlu ca un solid galben. Analizat: calculat pentru: C₁₇H₁₄N₃O₃SF₃: C 51,38; H 3,55; N 10,57.

găsit: C51.28; H 3.59; N 10,31.

Exemplul 12. Acidul 4-[1-(4-(aminosulfonil)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il] benzoic.

La produsul obținut în exemplul 11, dizolvat în 2 ml de acetonă, s-a adăugat reactiv Jones 1,33 M, până când a persistat culoarea portocalie. Amestecul de reacție a fost turnat într-un amestec format din 20 ml acetat de etil și 20 ml apă și stratul organic a fost separat, spălat cu bisulfit de sodiu saturat și uscat pe sulfat de magneziu. Produsul brut a fost filtrat pe silicagel/celită, pentru a obține compusul din titlu ca un solid galben.

SMIR m/z 411,0507 (calculat pentru C₁₇H₁₂N₃O₄SF₃: 411,0500).

Compușii din tabelul 1, care urmează, au fost preparați conform procedeelor similare cu cele exemplificate în exemplele 1...12, cu înlocuirea acetofenonei corespunzătoare.

RO 120408 Β1

Tabelul 1

Ex.	A	p.t. (’C)	Analiza
13	4-Br	137-139	Calc. C, 43,07; H, 2,48; N, 942; Br. 17,91 Obs. C, 43,01; H, 2,32; N, 9,39; Br, 17,62
14	3-CI	154-155	Calc. C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46; CI, 8,82 Obs. C, 47,61; H, 2,85; N, 10,31; CI, 8,43
15	2-CI	159-160	Calc. C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46 Obs. C, 47,47; H, 2,65; N, 10,31
16	4-CF3	144-145	Calc. C, 46,90; H, 2,55; N, 0,65 Găsit: C, 46,98; H, 2,57; N, 9,61
17	4-F	168-169	Calc. C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Găsit: C, 49,83; H, 2,89; N, 10,86

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	p.t. (’C)	Analiza
18	H	164-165	Calc. C 52,31; H, 3,29; N, 11,43 Găsit: C, 52,14; H, 3,07; N, 11,34
19	4-OCH3	153-154	Calc. C 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Găsit: C, 51,00; H, 3,48; N, 10,24
20	4-OCF3	101-103	Calc. C 45,24; H, 2,46; N, 9,31 Găsit. C, 45,22, H, 2,37; N, 9,29
21	2-CH3	126-128	Calc. C 53,52; H, 3,55; N, 11,06 Găsit: C,
22	2,4-di-F	127-130	M+H 404
23	2,6-di-F	178-180	M+H 404
24	4-CN	196-197,5

RO 120408 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	p.t. CC)	Analiza
25	3,4-di-CI	145-147	Calc. C, 44,05; H, 2,31; N, 9,63; CI, 16,25 Găsit: C, 44,00; H, 2,20; N, 9,63; CI, 1646
26	2,4-di-CI	153-155	Calc. C, 43,87; H, 2,35; N, 9,59 Găsit: C, 43,78; H, 2,13; N, 9,56
27	4-NO2	169-172 (dese.)	Calc. C, 46,61; H, 2,69; N, 13,59; S, 7,78 Obs.: C, 46,52; H, 2,67; N, 13,51; S, 7,84
28	2-F	165-166	Calc. C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Găsit: C, 49,49; H, 2,62; N, 10,79
29	4-NH2	124-127 (dese.)	SMIR: 382, 0671
30	4-F, 2-CH3	170-171	Calc. C, 51,13; H 3,28; N, 10,52 Găsit: C, 50,83, H, 2,98; N, 10,55

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	p.t. CC)	Analiza
31	3-CH3	135-137	Calc. C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02 Găsit: C, 53,15; H, 3,58; N, 10,96
32	4-OCH2CH3	141-142	Calc. C, 51,43; H, 4,08; N, 9,99 Găsit: C, 51,49; H, 3,80; N, 10,08
33	4-OCH3, 3,5-di-CH3	143-144	Calc. C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 Găsit: C, 53,49; H, 4,39; N, 9,64
34	3-F	143-144	Calc. C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Găsit: C, 49,80; H, 2,80; N, 10,84
35	4-OCH3, 3-F	155-156	Calc. C, 49,16; H, 3,15; N, 10,11 Găsit: C, 48,77; H, 2,93; N, 9,96
36	4-SCH3	165-166	Calc. C, 49,39; H, 3,41; N, 10,16 Găsit: C, 49,48; H 3,46; N, 10,26

RO 120408 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	p-t. CC)	Analiza
37	4-CI, 3-CH3	ND	Calc. C, 49,10; H 3,15; N, 10,11 Găsit: C, 49,00; H, 3,00; N, 10,10
38	4-CH2CH3	ND	Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Găsit: C, 54,54; H, 3,73; N, 10,67
39	2,4-di-CH3	ND	Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Găsit: C 54,31; H, 4,32; N, 10,39
40	2-OCH3	167-168	Calc. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Găsit: C, 51,29; H, 3,34; N, 10,52
41	4-OCH3, 3-CH3	146-147
42	4-SCH3, 3-Br	141-144	SMIR: 490,9595
43	4-CH3, 3-CI	186-190	Calc. C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 Găsit: C, 49,21;H, 3,17; N, 10,10

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	P-t CC)	Analiza
44	3,4-di-OCH3	192-193	Calc. C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 Găsit: C, 50,58; H, 3,83; N, 9,72
45	4-OCH3, 3-CI	166-168	Calc. C, 47,29; H, 3,03; N, 9,73 Găsit: C, 47,21; H, 2,91; N, 9,55
46	4-OCH3, 3-CI, 5-CH3	ND	Calc. C, 48,49; H, 3,39; N, 9,42 Găsit: C, 48,27; H, 3,42; N, 9,22
47	2-OCH3, 4-F	163-164	Calc. C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 Găsit: C, 49,32; H, 3,27; N, 10,18
48	2,4-di-OCH3	ND	Calc. C, 50,58, H, 3,77; H, 9,83 Găsit: C, 50,40; H, 3,78; N, 9,83
49	4-F, 3-CI	ND	Calc. C, 45,78; H, 2,40; N, 10,01 Găsit: C, 45,75; H, 2,34; N, 10,15

RO 120408 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Ex.	A	P-t. CC)	Analiza
50	4-OCH3, 3,5-di-F	ND	Calc. C, 47,12; H, 2,79; N, 9,70 Găsit: C, 46,72; H, 2,75; N, 9,54
51	4-SCH3, 3-F	ND	Calc. C, 47,33; H, 3,04; N, 9,74 Găsit: C, 47,25; H, 3,39; N, 9,45
52	4-SCH3, 3-FCI	ND	Calc. C, 45,59; H, 2,93; N, 9,38 Găsit: C, 45,56; H, 2,76; N, 9,52
53	4-N(CH3)2	ND	SMIR: 410,1016
54	4-N(CH2CH3)2	ND	SMIR: 438,1353

Exemplul 55. 4-[5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

La o soluție de produs obținut în exemplul 41 (240 mg, 0,58 mmoli) în DMF (3 ml), s-a adăugat NaSMe (205 mg, 2,9 mmoli) și amestecul a fost încălzit la reflux, timp de 2 h. Amestecul a fost răcit, turnat în HCI 0,1 N și extras cu EtOAc (3x). Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate. Cromatografia de separare, utilizând 1: 1 hexan/acetat de etil, a permis obținerea a 31 mg de compus din titlu.

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₄N₃O₃SF₃· 0,25 H₂O: C 50,80; H 3,64; N 10,45.

găsit: C 50,71; H 3,47; N 10,39.

Exemplul 56. 4-[5-(4-(N-etilamino)fenil)-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

RO 120408 Β1

La o soluție de produs obținut în exemplul 53 (431 mg, 1,0 mmoli) în 10 ml metanol, 1 s-au adăugat 36 mg (0,17 mmoli) hidrat de clorură de ruteniu (III) și apoi 1,5 ml apă oxigenată 30% (14,7 mmoli), timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost stins cu 25 ml de KOH IM 3 în metanol și concentrat, pentru a da 1,24 g de solid brun. Solidul a fost purificat pe o placă preparativă, eluând cu 2/97/1 metanol/clorură de metilen/clorură de amoniu, pentru a da 5 produsul ca un solid galben.

Exemplul 57. N-[4-[l-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]fenil]-N- 1 metil-acetamida.

cf₃

Au fost tratate 19 mg (0,051 mmoli) de produs obținut în exemplul 56 cu 0,03 ml anhidridă acetică (0,32 mmoli) și 0,03 ml trietilamină (0,22 mmoli) în 3 ml clorură de metilen, la temperatura camerei, timp de 12 h. Amestecul de reacție a fost concentrat și reziduul a fost dizolvat în 10 ml acetat de etil. După spălare cu saramură (2x10 ml), soluția a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și concentrată, pentru a obține compusul din titlu (18,4 mg, 74%) ca un solid galben.

SMIR m/e 438,0976 (calculat pentru C₁₉H₁₇N₄O₃SF₃: 438,0974).

Exemplul 58. 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

CF2H

Etapa 1. Prepararea 4,4-difluor-1-[4-(clor)fenil]-butan-1,3-dionei. 39

Difluoracetatul de etil (24,82 g, 200 mmoli) a fost introdus într-un balon cu fund rotund de 500 ml, cu trei gâturi, și dizolvat în eter etilic (200 ml). La soluția sub agitare, s-a 41 adăugat metoxid de sodiu 25% în metanol (48 ml, 210 mmoli) cu ajutorul unei pâlnii de picurare, timp de 2 min. Apoi, s-a dizolvat în eter etilic (50 ml) 4'-clor-acetofenona (25,94 g, 43 200 mmoli) și s-a adăugat în reacție, în picături, timp de 5 min. După agitarea peste noapte (18 h), s-au adăugat HC11N (250 ml) și eter (250 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat 45 cu saramură (250 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a da

46,3 g de solid galben. Solidul a fost recristalizat din clorură de metilen și izooctan, pentru 47 a rezulta 31,96 g (69%) de dionă, p.t. 65...66,5’C.

qQ

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzen-sulfonamidei.

Clorhidratu I de 4-sulfonamidofenilhidrazină (1,45 g, 6,5 mmoli, 1,3 echivalent) și 4,4difluor-1 -[4-(clor)fenil]-butan-1,3-diona din etapa 1 (1,16 g, 5 mmoli) s-au dizolvat în etanol (10 ml). Amestecul de reacție s-a încălzit la reflux și s-a agitat, timp de 20 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (100 ml), spălat cu apă (100 ml) și cu saramură (100 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a da 1,97 g de solid brun deschis, care a fost recristalizat din etanol și apă, pentru a da 4-[5-(4-clor-fenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamida (1,6 g, 83 %), p.t. 185...186°C.

Exemplul 59. 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difiuorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3'-fluor-4'-metoxi-acetofenonei.

Clorura de aluminiu (80,0 g, 0,6 moli) și cloroformul (750 ml) s-au introdus într-un balon cu fund rotund de 2 I, cu trei gâturi, echipat cu agitator mecanic și răcit cu ajutorul unei băi de gheață. La soluția sub agitare, s-a adăugat, în picături, clorură de acetil (51,0 g, 0,65 moli), menținând temperatura între 5 și 10°C. Amestecul de reacție a fost agitat, timp de 10 min, la 5°C, înainte de adăugarea, în picături, la 5...10°C, a 2-fluoranisolului (62,6 g, 0,5 moli). Amestecul de reacție a fost agitat la 0...10°C, timp de o oră și turnat în gheață (1 I). Straturile rezultate au fost separate și stratul apos a fost extras cu diclormetan (2 x 250 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (2 x 150 ml), uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate și concentrate în vid până la un volum de 300 ml. S-a adăugat hexan și s-a format un solid alb care a fost izolat prin filtrare și uscat în aer. Acest material a fost recristalizat dintr-un amestec de diclormetan și hexan, pentru a obține (77,2 g, 92%) de material adecvat pentru utilizare în etapa următoare, p.t. 92...94°C; H¹ RMN (DMSO-d₆) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Etapa 2. Prepararea 4.4-difluor-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-butan-1,3-dionei.

Difluoracetatul de etil (4,06 g, 32,7 mmoli) s-a introdus într-un balon Erlenmeyer de 250 mi, și dizolvat în metil te/ț-butil eter (50 ml). La soluția sub agitare, s-a adăugat metoxid de sodiu 25% (7,07 g, 32,7 mmoli) și apoi 3'-fluor-4'-metoxi-acetofenona obținută în etapa 1 (5,0 g, 29,7 mmoli). După agitare timp de 16 h, s-a adăugat HC1N (50 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu apă (2 x 50 ml), uscat pe sulfat de magneziu anhidru, filtrat și s-a adăugat la hexani, pentru a precipita un solid maro-gălbui (7,0 g 96%), p.t. 7O...72’C; H¹ RMN (DMSO-d₆) 8,0 (m, 3H) 7,3 (t, 1H) 6,9 (s, 1H) 6,5 (t, 1H) 3,9 (s, 3H)

RO 120408 Β1

Etapa 3. Prepararea 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-ilJ- 1 benzensulfonamidei.

4,4-Difluor-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-butan-1,3-diona din etapa 2 (7,0 g, 28,4 mmoli) 3 s-a dizolvat în etanol (150 ml). La amestecul sub agitare s-a adăugat clorhidratul de 4sulfonamidofenilhidrazină (7,4 g, 33 mmoli) și s-a agitat la reflux peste noapte (16 h). 5

Amestecul de reacție a fost răcit și s-a adăugat apă până când au apărut, încet, cristale. Produsul a fost izolat prin filtrare și uscat în aer, pentru a obține produsul dorit ca un solid7 maro-gălbui deschis (9,8 g, 87%), p.t. 159...16ΓΟ;

H¹ RMN (DMSO-d₆) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H).9

Analizat: calculat pentru C₁₇H14N₃SO₃F₃: C 51,38; H 3,55; N 10,57.

găsit: C51.46; H 3,52; N 10,63.11

Exemplul 60.4-[3-difluormetil-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 4,4,4-trifluormetil-1-(4-metoxifenil)-butan-1,3-dionei.23

La o soluție sub agitare de 4-metoxiacetofenonă (11,43 g, 76,11 mmoli) și difluoracetat de etil (8,4 ml, 10,4 g, 83,72 mmoli) în eter etilic (300 ml), într-un balon cu fund25 rotund de 500 ml, s-a adăugat metoxid de sodiu în metanol (18,2 ml de soluție 25%, 79,71 mmoli). După 30 de min, soluția s-a colorat de culoarea levănțicăi închis și apoi după 1,527 h, a devenit o suspensie gri. Amestecul de reacție a fost agitat, timp de 60 h. S-a adăugat eter etilic (300 ml) și amestecul de reacție a fost acidulat (pH=2) cu HC1 IN. Amestecul de 29 reacție a fost transferat într-o pâlnie de separare, agitat și separat. Faza eterică a fost spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu și filtrată. S-a adăugat hexan care determină 31 precipitarea unui solid portocaliu 5,25 g de 4,4,4-trifluormetil-1-(4-metoxifenil)-butan-1,3dionă. S-au obținut în plus 3,43 g de produs prin recristalizarea lichidelor mumă din hexan, 33 concentrate.

RMN H¹ (CDCI₃) 400 MHz 15,58 (br s, 1H), 7,94 (d, J=8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,87 Hz 2H), 35

6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J=54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-metoxifenil)-3-difluormetil-1H-pirazol-1-il]benzensulfon- 37 amidei.

Un amestec de 4,4,4-trifluormetil-1-(4-metoxifenil)-butan-1,3-dionă din etapa 1 39 (2,006 g, 8,79 mmoli) și clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină (2,065 g, 9,23 mmoli), dizolvat în etanol (25 ml), a fost încălzit la reflux, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost 41 răcit la temperatura camerei, a fost concentrat și recristalizat din metanol, dând 4,(5-(4metoxifenil)-3-difluormetil-1 H-pirazol-1-ilțbenzensulfonamidă sub formă de cristale fulgi 43 brun-gălbui (1,49 g, 45%), p.t. 133.,.135’C;

RMN H¹ (CDCI3) MHz 7,90 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,14 45 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J0 56,47 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (brs, 2H), 3,83 (s, 3H); RMN F19 (CDCI3) 300 MHz:-112,70 (d, J 0 57,9 Hz). 47

RO 120408 Β1

SMIR:

calculat pentru C₁₇H₁₅F₂N₃O₃S: 379,0802;

găsit: 379,0839.

Analiză elementară: calculat pentru:C₁₇H₁₅F₂N₃O₃S: C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08.

găsit: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.

Compușii din tabelul 2, care urmează, au fost obținuți în conformitate cu procedeele similare celor exemplificate în exemplele 58...60, cu înlocuirea acetofenonei corespunzătoare.

Tabelul 2

Ex.	A	p-t. (’C)	Analiza
61	4-CF3	202-205	M+H418
62	4-SCH3	157-158
63	4-(1-morpholino)	167-171	M+ 434
64	4-CH3	158-159	Calc. C, 56,19; H.4,16; N, 11,56 Obs. C, 56,25; H, 4,17; N, 11,61
65	3,4-di-CH3	168-171	Calc. C, 57,18; H,4,54; N, 11,13 Obs. C, 57,34; H, 4,59; N, 11,16
66	4-CO2CH2	157-158	Calc. C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61 Obs. C, 53,45; H, 3,11; N, 15,62
67	4-CONH2	235-236	SMIR: 393,0833
68	4-CO2H	258-260 (dec)	SMIR: 394,0662
69	2-F, 4-OCH3	138-140	Calc. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Obs. C, 51,14; H, 3,48; N, 10,40
70	4-CN	222-224	Calc. C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97 Obs. C, 54,58; H, 3,21; N, 15,06
71	3-CI, 4-CH3	156-158	Calc. C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 Obs. C, 51,46; H, 3,53; N, 10,53
72	3-CI, 4-OCH3	160	Calc. C, 49,34; H, 3,41; N, 10,15; CI, 8,57; S, 7,75 Obs. C, 49,41; H, 3,37; N, 10,17; CI, 8,62; S, 7,67

RO 120408 Β1

Tabelul 2 (continuare)

Ex.	A	P.t (’C)	Analiza
73	4-CI, 3-CH3	163-165	Calc. C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 Obs. C, 51,42; H, 3,57; N, 10,53
74	3,4-di-OCH3	181-185	Calc. C, 52,81; H, 4,19; N, 10,26 Obs. C, 52,86; H, 4,19; N, 10,20
75	3,5-di-CI, 4-OCH3	170-173	Calc. C, 45,55; H, 2,92; N, 9,37 Obs.: C, 45,83; H, 3,05; N, 9,31
76	3,5-di-F, 4-OCH3	149-150	Calc. C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 Obs.: C, 49,24; H, 3,16; N, 10,13
77	2-OCH3	129-132	Calc. C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08 Obs.: C, 53,82; H, 3,97; N, 11,15
78	3-Br, 4-OCH3	164	SMIR: 456,9883
79	4-SO2CH3	209-210
80	4-C6H5	167-170	M+ 425
81	H	171-172	SMIR: 349,0737

Exemplul 82. 4-[5-(1,3-benzoidioxol-5-il)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzen- 19 sulfonamida.

CF2H

Etapa 1. Prepararea 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-difluorbutan-1,3-dionei.

Difluoracetatul de etil (1,72 g, 11 mmoli) a fost dizolvat în eter (25 ml). La soluția sub agitare, s-a adăugat metoxid de sodiu 25% (2,38 g, 11 mmoli) și apoi 3',4'-(metilendioxi) acetofenonă (1,64 g, 10 mmoli). După agitare timp de 16 h, s-a adăugat HCI 1N (25 ml). Stratul organic a fost colectat și spălat cu apă (2 x 25 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat. Diona brută rezultată a fost utilizată în etapa următoare fără o purificare ulterioară sau caracterizare.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -il] 39 benzensulfonamidei.

S-a dizolvat în etanol (100 ml) 1 -(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-difluorbutan-1,3-diona 41 obținută în etapa 1 (2,4 g, 10 mmoli). La amestecul sub agitare s-a adăugat clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (2,46 g, 11 mmoli) și s-a încălzit la reflux, timp de 16 h. 43 Amestecul de reacție a fost răcit și s-a adăugat apă până când au apărut ușor, cristale. Filtrarea a dat un solid brun-gălbui deschis (3,3 g, 84%), p.t. 214...218 ’C; 45

A O

RO 120408 Β1

H¹ RMN (D₆-DMSO): 7,86 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,49 (br s, 2H), 7,36,7 (m, 5H), 6,06 (s, 2H).

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₃N₃SO₄F₂: C, 51,91; H, 3,33; N, 10,68.

găsit: C, 51,90; H, 3,25; N, 10,65.

Exemplul 83. Acidul 4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilic.

Etapa 1. Prepararea 4-[4-(clor)fenil]-2,4-dioxobutanoatului de metil.

Oxalatul de dimetil (23,6 g, 200 mmoli) s-a introdus într-un balon cu fund rotund de 500 ml, cu trei gâturi, și s-a dizolvat în eter etil (200 ml). La soluția sub agitare, s-a adăugat metoxid de sodiu 25% în metanol (48 ml, 210 mmoli) cu ajutorul unei pâlnii de picurare, întro perioadă de două minute. Apoi, 4'-cloracetofenonă (25,94 g, 200 mmoli) s-a dizolvat în eter etilic (50 ml) și s-a adăugat în reacție, în picături, timp de trei minute. După agitare peste noapte (18 h), s-au adăugat HCI1N (400 ml) și acetat de etil (750 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură (350 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a da 45,7 g de solid galben. Solidul a fost recristalizat din acetat de etil și izooctan, pentru a da 23 g (48%) de dionă, p.t. 108,5...110,5’C.

Etapa 2. Prepararea acidului 4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3carboxilic.

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (1,45 g, 6,5 mmoli, 1,3 echivalent) și 4[4-(clor)fenil]-2,4-dioxobutanoatul de metil (1,2 g, 5 mmoli) s-au dizolvat în etanol (50 ml). Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat, timp de 20 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (200 ml) și spălat cu apă (100 ml) și saramură (100 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a da 1,7 g de solid brun deschis, care a fost recristalizat din metanol și apă, pentru a da 1,6 g (85%) de solid alb. Acest material a fost dizolvat în metanol (150 ml) și NaOH 3N (75 ml) și agitat la reflux, timp de trei ore. Metanolul a fost îndepărtat la vid și soluția apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat. Produsul a fost extras în acetat de etil (200 ml), care a fost spălat cu saramură (100 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat, pentru a da acidul 4-[4-(aminosulfonil) fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilic, 1,4 g (74%), p.t. 135’C (dese).

Exemplul 84.1-[4(aminosulfonilfenil)-5-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilatul de metil.

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 3,5-difluor-4-metoxi-acetofenonei. 1

La o suspensie de clorură de aluminiu (24,05 g, 180,40 mmoli) în cloroform (300 ml, anhidrizat prin trecere peste alumină) sub agitare la 4*C (baie de gheață), sub azot, s-a 3 adăugat clorură de acetil (11,0 ml, 152,65 mmoli), timp de 20 min. Această suspensie răcită a fost agitată la 0’C, timp de 30 min și s-a adăugat, în picături, 2,6-difluoranisol, timp de 5 30 min. Suspensia rezultată s-a încălzit la temperatura camerei și s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție a fost răcit prin turnarea sa ușoară într-un amestec de gheață/apă, 7 agitat rapid. Stratul apos a fost extras cu clorură de metilen (2 x 50 ml) și fazele organice au fost combinate și concentrate în vid, dând un ulei transparent, foarte fluid. într-un balon 9 cu fund rotund de 50 ml, s-au introdus uleiul transparent de mai sus, DMF (25 ml) și carbonat de potasiu (15 g). S-a adăugat iodură de metil și suspensia s-a agitat la 45‘C, sub 11 azot, peste noapte. S-a adăugat apă (1 ml) și amestecul s-a încălzit pentru încă 14 h. Amestecul de reacție brut a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă (250 ml) și 13 extras cu eter etilic (3 x 100 ml). Faza eterică a fost spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, bisulfat de potasiu (soluție 0,1 N), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și 15 concentrat în vid, dând un lichid transparent, foarte fluid. Acest lichid a fost distilat (30’C, mm), obținând 12,5 g de lichid transparent, care este un amestec de 3,5-difluor-4-metoxi-17 acetofenonă și 3,5-difluor-4-acetoxiacetofenonă într-un raport 85:15. Randamentul bazat pe acest raport a fost de 41 %. Această cetonă a fost utilizată ca atare.19

Etapa 2. Prepararea 1-(4-aminosulfonilfenil-5-(3,5-difloro-4-rnetoxifenil)-1H-pirazol3-carboxilatului de metil.21

La o soluție, sub agitare, de 3,5-difluor-4-metoxiacetofenonă rezultată din etapa 1 (6,46 g, 34,70 mmoli) și oxalat de dimetil (6,15 g, 52,05 mmoli) în metanol (80 ml), s-a23 adăugat soluție de metoxid de sodiu (13,4 ml de soluție 25%, 58,99 mmoli) într-o singură porție și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție brut a fost 25 diluat cu clorură de metilen, spălat cu bisulfat de potasiu (soluție 0,1 N), saramură, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, obținând 4-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-2,4- 27 dioxo-butanoatul de metil ca un solid cristalin alb murdar, care a fost utilizat ca atare. Un amestec de 4-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-2,4-dioxo-butanoat și clorhidrat de 4-sulfonamido- 29 fenilhidrazină (7,76 g, 34,70 mmoli) dizolvat în metanol a fost încălzit la reflux, timp de 9 h.

După ce s-a lăsat amestecul de reacție transparent să se răcească la temperatura camerei, 31 s-a format un precipitat cristalin, care a fost colectat prin filtrare la vid, dând 5,45 g, (37% raportat la 3,5-difluor-4-metoxi-acetofenonă) de 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(3,5-difluor-4- 33 metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil ca un solid alb murdar, p.t. 185...190°C;

RMN H¹ (CDCI₃/300 MHz): 7,95 (d, J= 8,86, 2H), 7,49 (d, J = 8,86, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,7735 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98)s, 3H);

RMN F¹⁹ (CDCI3 /300 MHz):-126,66.37

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₃F₂N₃O₃S: C 51,06; H 3,57; N 9,92.

găsit: C 51,06; H 3,54; N 9,99.39

Exemplul 85. [1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-il]carboxilatul de metil.

AR

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4-[4-(clorfenil]-2,4-dioxobutanoatului de metil.

Oxalatul de dimetil (15,27 g, 0,129 moli) și 4'-cloracetofenona (20,0 g, 0,129 moli) s-au încărcat într-un balon cu fund rotund de 500 ml, echipat cu agitator magnetic, și s-au diluat cu metanol (300 ml). S-a adăugat metoxid de sodiu (25% în metanol, 70 ml) într-o singură porție. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a transformat într-o masă insolubilă pe durata acestui timp. Solidul a fost mărunțit mecanic, apoi s-a adăugat acid clorhidric concentrat (70 ml) și suspensia albă a fost agitată viguros la temperatura camerei, timp de 60 min. Suspensia a fost răcită la 0°C și menținută la această temperatură timp de 30 min. Solidul a fost filtrat și turta de filtru a fost spălată cu apă rece (100 ml). După uscare, 4-[4-(clor)fenil]-2,4-dioxobutanoatul de metil a fost obținut (16,94 g, 54,4%) ca un enol.

H¹ RMN(CDCI₃ /300MHz) 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).

Etapa 2. Prepararea [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilatului de metil.

Un balon cu fund rotund de 100 ml, echipat cu agitator magnetic și intrare pentru azot, a fost încărcat cu 4-[4-(clor)fenil]-2,4-dioxobutanoatul de metil rezultat din etapa 1 (5,0 g, 20,78 mmoli), clorhidrat de 4-sulfonamidilfenilhidrazină (5,11 g, 22,86 mmoli) și metanol (50 ml). Vasul de reacție a fost încălzit la reflux și ținut timp de 16 h. Peste noapte s-a format un precipitat. Suspensia a fost răcită la 0’C, ținută la această temperatură 0,5 h, filtrată și spălată cu apă rece, pentru a da, după uscare în aer, 7,91 g (91 %) de produs brut. S-au recristalizat 3,50 g din etanol la fierbere, pentru a da 3,14 g (97%) de [1-(4aminosulfonilfenil)-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilat de metil pur, p.t. 227’C;

H¹ RMN(CDCI₃ / 300 MHz) 7,91 (d, J = 8,86Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H); 3,96 (s, 3H).

Spectru de masă, MH+ = 392;

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₄N₃O₄CIS: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; CI, 9,05; S, 8,18. găsit: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; CI, 9,11; S, 8,27.

Exemplul 86. [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilatulde etil.

[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-3-il]carboxilatul de metil (exemplul 85) (0,10 g) a fost dizolvat în etanol absolut (10 ml) și s-a adăugat o cantitate catalitică de 21% NaOEt/EtOH. Amestecul de reacție a fost agitat, fără controlul temperaturii, timp de 72 h, apoi s-a adăugat apă (10 ml). Produsul a cristalizat, suspensia a fost răcită la 0’C și menținută la această temperatură, timp de 30 min. Produsul a fost filtrat, spălat cu apă (5 ml) și uscat pentru a da 0,071 g (70%) de solid alb: Spectru de masă: MH+ = 406.

Analizat: calculat pentru C₁₈H₁₆N₃O₄CIS: C, 53,27; H, 3,97; N, 10,35; CI, 8,74; S, 7,90. găsit: C, 53,04; H, 4,00; N, 10,27; CI, 8.69; S,7,97.

RO 120408 Β1

Compușii din tabelul 3, care urmează, au fost preparați în conformitate cu proce- 1 deele similare celor exemplificate în exemplele 83...86, cu înlocuirea reactivilor corespunzători. 3

Tabelul 3

Ex.	A	B	p.t. CC)	Analiza
87	4-NO2	-ch3	216-220	MH+ = 403
88	4-F	-ch3	ND	Calc. C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54 Obs.: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50
89	4-NH2	-ch3	267-269 (dese)	MH+ = 373
90	4-Br	-ch3	221-224	MH+ = 438
91	4-OCH3	-ch3	169-171	SMIR: 387,0930
92	4-CH3	-ch3	213-215	SMIR: 371,0965
93	-ch3	ch2ch3	219-220	Calc. C, 59,21; H. 4,97; N, 10,90 Obs.: C, 58,73; H, 4,96; N, 10,78
94	4-CI	ch2 ch2 ch3	ND	Calc. C, 54,35; H, 4,32; N, 10,01; CI, 8,44; S, 7,64 Obs.: C, 54,11; H, 4,28; N, 10,14 CI, 8,54; S, 7,64
95	3,5-di-CI, 4-OCH3	-ch3	225-229

Exemplul 96. 4-[4-aminosulfonil)fenil-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 33

Λ “7

RO 120408 Β1

Acidul 4-[4-aminosulfonil)fenil-5-(4-clorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilic (exemplul 83) (1,08 g, 2,86 mmoli), HOBt (0,66 g, 4,3 mmoli) și EDC (0,66 g, 3,4 mmoli) au fost dizolvate în dimetilformamidă (DMF) (20 ml) și s-au agitat la temperatura ambiantă, timp de 5 min. La această soluție s-a adăugat NH₄OH (30, 2,9 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de încă 18 h. Această soluție a fost apoi turnată în acetat de etil (200 ml) și HCI 1H (200 ml), agitată și separată. Stratul organic a fost spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (150 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat, pentru a da 0,9 g de solid alb, care a fost recristalizat din acetat de etil și izooctan, pentru a da 4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)-1H-3-carboxamida (0,85 g, 79%), p.t. 1O8...11O’C.

Exemplul 97. 4-[4-aminosulfonilfenil-5-(4-florofenil)-1H-pirazol-3al]carboxamida.

Un balon cu fund rotund de 250 ml, cu trei gâturi, echipat cu un termometru, țeava pentru barbotare de gaz, refrigerent, agitator magnetic, a fost încărcat cu [1-(4aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilat de metil (exemplul 88) (3,0 g, 7,99 mmoli), metanol (100 ml), și o cantitate catalitică de cianidă de sodiu. Amoniacul gazos anhidru a fost barbotat în vasul de reacție, timp de 16 h, fără controlul temperaturii. Pe durata acestui timp, suspensia a devenit roșu intens. Vasul de reacție a fost barbotat cu azot anhidru la temperatura camerei, timp de 20 min, răcit la 0°C și menținut la această temperatură timp de 30 min. Solidul a fost filtrat și spălat cu apă rece (50 ml), pentru a da, după uscare, 1,87 g (65%) de [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3iljcarboxamida ca un solid alb, p.t. 214...216°C;

H¹ RMN(CDCI₃/CD₃OD/300MHz): 7,64 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82-6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H);

RMN F¹⁹ (CDCI₃ /CD₃OD/282,2 MHz):-112,00 (m);

Spectrul de masă: MH+ =361

Analizat: calculat pentru C₁₆H₁₃N₄O₃FS: C 53,33; H 3,64; N 15,55; S 8,90.

găsit: C 53,41; H 3,69; N 15,52; S 8,96.

Exemplul 98. N-(3-clorfenil)-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il] carboxamida.

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4-[4-fluorfenil1-2.4-dioxobutanoatului de metil. 1

Oxalatul de dimetil (18,80 g, 0,159 moli) și 4’-fluoracetofenona (20,0 g, 0,145 moli) au fost încărcate într-un balon cu fund rotund de 1000 ml și diluate cu metanol (400 ml). 3 Vasul de reacție a fost plasat într-o baie de sonicare (Bransonic 1200) și s-a adăugat timp de 25 min metoxid de sodiu (25% în metanol, 70 ml). Amestecul de reacție a fost sonicat 5 la 45’C, timp de 16 h. Pe durata acestui timp, amestecul de reacție s-a transformat într-o masă insolubilă. Solidul a fost mărunțit mecanic, apoi turnat într-o soluție de acid clorhidric7 (1N, 500 ml). S-a introdus un agitator magnetic și suspensia albă a fost viguros agitată la temperatura camerei, timp de 60 min. Suspensia a fost răcită la 0°C și menținută la această9 temperatură timp de 30 min. Solidul a fost filtrat și turta de filtru a fost apoi spălată cu apă rece (100 ml). După uscare, s-a obținut 4-[4-(fluorfenil]-2,4-dicetobutanoatul de metil (22,9111 g, 70,6%) ca enol.

H¹ RMN (CDCI₃ /300 MHz): 8,03 (ddd, J= 8,86 Hz, J= 8,66 Hz, J= 5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, 13 J= 8,86 Hz, J= 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H).

RMNF¹⁹ (CDCI₃/282,2 MHz):-103,9(m).15

Etapa 2. Prepararea 4-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfeni)-1H-pirazol-3-il]carboxilatului de metil.17

Un balon cu fund rotund de 500 ml, cu un gât, echipat cu agitator magnetic, a fost încărcat cu 4-[4-fiuorofenil]-2,4-dicetobutanoatul de metil din etapa 1 (1,00 mg, 44,6119 mmoli), clorhidrat de 4-sulfonamidilfenilhidrazină (10,98 g, 49,07 mmoli) și metanol (200 ml). Suspensia a fost încălzită și ținută la reflux timp de 3 h, apoi răcită la temperatura camerei. 21 Suspensia a fost răcită la 0°C, menținută la această temperatură 30 min, filtrată, spălată cu apă (100 ml) și uscată, pentru a da 14,4 g (86%) de 4-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4- 23 fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilat de metil ca un solid alb.

RMN H¹ (CDCI₃/300 MHz): 7,85 (d, J-8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,66 HZ, 2H), 7,18 (ddd, 25 J=8,66Hz, J=8,46 Hz, J=4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J=8,66 Hz, J=8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H).

RMN F¹⁹ (CDCI₃/282,2 MHz):-111,4 (m). 27

Spectrul de masă MH+ = 376.

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₄N₃O₄FS: C 54,40; H 3,76; N 11,19; S 8,54. 29 găsit C 54,49; H 3,70; N 11,25; S 8,50.

Etapa 3. Prepararea acidului [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fiuorfenH)-1H-pirazol-3- 31 iljcarboxilic.

Un balon cu fund rotund de 500 ml, cu un gât, echipat cu agitator magnetic, a fost 33 încărcat cu 4-[l-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilatul de metil obținut în etapa 2 (10,0 g, 26,64 mmoli) și tetrahidrofuran (200 ml). S-au adăugat hidroxid 35 de sodiu apos (2,5 N, 27 ml) și apă (25 ml) și suspensia a fost încălzită la reflux și ținută

h. Pe durata acestui timp, tot solidul s-a dizolvat. Amestecul de reacție a fost răcit la 37 temperatura camerei și s-a adăugat soluție de acid clorhidric (1N, 110 ml). Suspensia apoasă a fost extrasă cu clorură de metilen (2 x 200 ml). Soluția organică combinată a fost 39 uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată în vid, până se obține un ulei.

Triturarea cu 300 ml de clorură de metilen a dat, după filtrare și uscare, 9,0 g (94%) de acid 41 [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilic, ca un solid alb, p.t.

138...142°C (dese.); 43

H¹ RMN (CD30D/300 MHz) 7,93 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,31 (ddd, J=8,86Hz, J=8,66Hz, J=4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, J=8,86Hz, J-8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H). 45

RMN F¹⁹ (CD₃OD/282,2 MHz):-114,01 (m).

RO 120408 Β1

Etapa 4. Prepararea N-(3-clorfenil)-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1Hpirazol-3-HJcarboxamidei.

Un balon cu fund rotund de 100 ml, cu un gât, echipat cu agitator magnetic, a fost încărcat cu acidul [1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilic obținut în etapa 3 (0,500 g, 1,38 mmoli), hidrat de 1-hidroxibenzotriazol (0,206 g, 1,522 mmoli), clorhidratde 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (0,318 g, 1,66 mmoli) și N,N-dimetilformamidă (30 ml). Soluția a fost agitată la temperatura camerei, timp de 40 min, apoi s-a adăugat 3-cloranilină (0,154 ml, 1,453 mmoli). Amestecul de reacție a fost ținut la temperatura camerei, timp de 16 h, apoi a fost turnat într-o soluție apoasă de acid citric (5%, 100 ml). Soluția apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (2 x 60 ml), și soluțiile organice combinate au fost spălate cu acid citric apos (60 ml), soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2 x 60 ml) și soluție de clorură de sodiu saturată 50% (2 x 60 ml). Soluția organică a fost uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată în vid, până s-a obținut un ulei. Triturarea cu 20 ml de diclormetan a dat, după filtrare și uscare, 0,439 g (67%) de N-(3-clorfenil)-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-il]carboxamidă, ca un solid alb, p.t. 2O7...212”C.

RMN H¹ (CDC₃/CD₃OD/300 MHz): 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, J=2,01Hz,

1H), 7,46 (dd, J=7,05 Hz, J=2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,026,94 (m, 4H).

RMN F¹⁹ (CDCI₃ /CD₃OD/282,2 MHz):-1 11,38 (m).

Spectrul de masă, MH+ = 470.

Analizat: calculat pentru C₂₂H₁₆N₄O₃CIFS: C 56,11; H 3.42; N 11,90; CI 6,81; S 7,53.

găsit

C 55,95; H 3,50; N 11,85; CI 6,82; S 7,50.

Compușii din tabelul 4, care urmează, au fost preparați în concordanță cu procedeele similare cu acelea exemplificate în exemplele 96...98, cu înlocuirea materiei prime corespunzătoare.

Tabelul 4

RO 120408 Β1

Exfig.	A	B	p.t. (X)	Analiza
99	4-Br	H	143-145	MH+ = 421
100	4-F	fenil-	233-236	MH+ = 436
101	4-NO2	H	278-281	MH+ = 387
102	4-F	4-CH3-fenil-	209-211	MH+ = 466
103	4-F	4-CH3-fenil-	222-225	MH+ = 451
104	4-F	ciclohexil-	224-227	MH+ = 442
105	4-F	3-F-fenil-	227	MH+ = 454
106	4-CI	3-F-fenil-	174-176 (dese)	MH+ = 471
107	H	H	ND	MH+ = 343
108	4-OCH3, 3-CI	H	ND	MH+ = 408
109	4-SCH3	H	115 (dese)	SMIR: 389,0743
110	4-OCH3	H	115-140	Calc. C, 54,83; H, 4,33; N, 15,04 Obs.: C, 54,76; H, 4,34; N, 14,98
111	4-CH3	H	139-140	SMIR. H2O: 356,0939
112	4-OCH3	-ch3	209	MH+ = 387
113	4-CI	glicin benzii ester	136	MH+ = 525
114	4-CI	glicin	124-130	MH+ = 435
115	4-OCH3, 3-Br	H	ND	M+Li = 457/459
116	4-OCH3, 3,5-di-CI	H	185 (dese)	SMIR: 440,0113

Exemplul 117. 4-[3-ciano-5-(4-fluorfenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

Un balon de 100 ml, cu trei gâturi, uscat, echipat cu un refrigerent, termometru, pâlnie de picurare cu egalizator de presiune, agitator magnetic, a fost încărcat cu DMF anhidră (20 ml) și răcit la 0°C, s-a adăugat clorură de oxalil (0,530 ml, 6,105 mmoli) în 20 s, cauzând

C4

RO 120408 Β1 o exotermă de 5°C. Precipitatul alb care s-a format, s-a dizolvat atunci când amestecul de reacție a fost răcit la O’C. Amestecul de reacție a fost menținut la 0°C, timp de 10 min, apoi s-a adăugat o soluție de [1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-il)carboxamidă în DMF anhidră, la masa de reacție viguros agitată, într-o perioadă de aproximativ 10 min. După 15 min, s-a adăugat piridină (1,0 ml, 12,21 mmoli), pentru a stinge reacția. Amestecul de reacție a fost turnat în acid clorhidric diluat (1N, 100 ml) și extras cu acetat de etil (2 x 75 ml). Soluția organică combinată a fost spălată cu HCI1N (2 x 100 ml) și cu soluție NaCI saturată 50% (3 x 100 ml). Soluția organică a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și concentrată, în vid, la un ulei brut. Uleiul a fost încărcat într-o coloană cu silicagel și eluat cu acetat de etil și hexan (40% acetat de etil), pentru a obține, după concentrarea fracțiilor corespunzătoare, 0,66 g (69%) de 4-[3-ciano-5-(4-fluorfenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă, ca un solid alb, p.t. 184...185°C;

RMN H¹ (CDCI₃/300 MHz): 7,94 (d, J=8,86Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H);

RMNF¹⁹ (CDCI₃/282,2MHz):-1 09,90(m).

Spectrul de masă, MH+ = 343.

Analizat: calculat pentru C^H^N^FS: C 56,14; H 3.24; N 16,37; S 9,36.

găsit: C 56,19; H 3,16; N 16,39; S 9,41.

Compușii din tabelul 5, care urmează, au fost preparați conform cu procedeele similare celor exemplificate în exemplul 117, cu înlocuirea materiei prime corespunzătoare.

Tabelul 5

Q..0

Ex.	A	P.t· CC)	Analiza
118	4-Br	156-157	SMIR: 401,9833
119	4-Cl	142-143
120	4-OCH3	ND	SMIR: 354,0774
121	4-CH3	90-95	SMIR: 338,0849
122	4-SCH3	192-193
123	4-OCH3, 3-CI	179	MH+ = 389
124	4-OCH3, 3,5-di-CI	121-125	SMIR: 422,0051
125	4-OCH3, 3-Br	213	MH+ = 433
126	4-NO2	ND	MH+ = 370
127	H	ND	MH+ = 325

RO 120408 Β1

Exemplul 128. 4-[5-(4-clorfenil)-3-(heptafluorpropil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfon- 1 amida.

CF₂CF₂CF₃

Etapa 1. Prepararea 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-1 -[4-(clor)fenil]hexan-1,3-dionei. 13

Heptafluorbutiratul de etil (5,23 g, 21,6 mmoli) a fost introdus într-un balon cu fund rotund de 100 ml și dizolvat în eter (20 ml). La soluția agitată, s-a adăugat metoxid de sodiu 15 25% (4,85 g, 22,4 mmoli) și apoi 4-cloracetofenonă (3,04 g, 19,7 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei peste noapte (15,9 h) și tratat cu HCI 3N 17 (17 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu, concentrat în vid și recristalizat din izooctan, pentru a da dicetona, ca un solid alb (4,27g,19

62%), p.t. 27...30Ό;

H¹ RMN (CDCI₃/300 MHz): 15,20 (brs, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7Hz, 2H),21

6,58 (s, 1H);

RMNF19 (CDCI3/3OO MHz)-80,94 (t),-121,01 (t),-127,17 (s);23

Spectrul de masă: MH+ = 351.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-clorofenil)-3-(heptafluorpropil)-1H-pirazol-1-il]benzen- 25 sulfonamidei.

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (290 mg, 1,30 mmoli) a fost adăugat la 27 o soluție, sub agitare, a dicetonei obținute în etapa 1 (400 mg, 1,14 mmoli) în etanol (5 ml). Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat peste noapte (23,8 h). Etanolul a fost 29 îndepărtat în vid și reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă și saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a da un solid alb, care a fost trecut cu 31 acetat de etil/hexan (40%) printr-o coloană cu silicagel și recristalizat din acetat de etil/izooctan, pentru a da pirazolul, ca un solid alb (0,24 g, 42%), p.t. 168...171’0; 33

RMN H¹ (CDCI3/3OO MHz): 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (brs, 2H); 35

RMNF¹⁹ (CDCI3/3OO MHz):-80,48 (t),-111,54 (t),-127,07 (s).

Exemplul 129. 4-[5-(4-clorfenil)-3-(clor-difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfon- 37 amida.

H2NSO2

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4-cior-4,4-difluor-1-[4-clorfenil]-butan-1,3-dionei.

într-un balon de 100 ml, cu fund rotund, s-a introdus 2-clor-2,2-difluoracetatul de metil (4,20 g, 29 mmoli) și s-a dizolvat în eter (10 ml). La soluție, sub agitare, s-a adăugat metoxid de sodiu 25% (6,37 g, 29 mmoli) și apoi 4'-cloracetofenonă (4,10 g, 26,5 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, peste noapte (20,4 h), apoi turnat într-o pâlnie de separare și spălat cu HCI 3N (15 ml), saramură (20 ml), uscat pe sulfat de magneziu, concentrat în vid și recristalizat din izooctan, pentru a da dicetona, ca un solid galben (3,78 g, 53%), p.t. 53...55’0;

RMN H^CDCI^OO MHz): 14,80 (brs, 1H), 7,87 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,49 (s, 1H);

RMN F¹⁹ (CDCI₃ /300 MHz):-66,03 (s);

Spectrul de masă: M+ = 267.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-3-(clor-difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidei.

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (1,39 g, 6,2 mmoli) s-a adăugat la o soluție, sub agitare, a dicetonei obținute în etapa 1 (1,43 g, 5,7 mmoli), în etanol (10 ml). Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat peste noapte (15,75 h). Etanolul a fost îndepărtat în vid și reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă și cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a da un solid alb, care a fost recristalizat din acetat de etil/izooctan, pentru a da pirazolul, ca un solid alb (0,32 g, 41%), p.t. 130..,133’C;

RMN H¹ (CDCI₃/300 MHz): 7,90 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13(brs, 2H); RMNF19 (CDCI₃/300 MHz):-48,44 (s);

Spectrul de masă: M+ =417/419.

Exemplul 130. 4-[3-(diclormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3'-fluor-4'-metoxiacetofenonei.

într-un balon cu fund rotund de 21, cu trei gâturi, echipat cu agitator mecanic și răcit cu ajutorul unei băi de gheață, au fost introduse clorura de aluminiu (80,0 g, 0,6 moli) și cloroformul (750 ml). La soluția agitată, s-a adăugat clorură de acetil (51,0 g, 0,65 moli), în picături, menținând temperatura între 5 și 10’C. Amestecul de reacție a fost lăsat să se agite timp de 10 min, la 5°C, înainte de adăugarea, în picături, la 5...10°C, a 2-fluoroanisolului (63,06 g, 0,5 moli). Amestecul de reacție s-a agitat la 0...10°C, timp de o oră și apoi a fost turnat în gheață (1 I). Straturile rezultate au fost separate și cel apos a fost extras cu clorură de metilen (2 x 250 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (2 x 150 ml), uscate pe sulfat de magneziu și concentrate la 300 ml. S-au adăugat hexani și din amestec a fost cristalizat un solid alb (77,2 g, 92%), p.t. 92...92°C;

RMN H¹ (d₆-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J-8,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5(s, 3H).

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4,4-diclor-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-butan-1,3-dionei. 1

Dicloracetatul de metil (1,57 g, 11 mmoli) a fost dizolvat în eter (25 ml). La soluția sub agitare, s-a adăugat metoxid de sodiu 25% (2,38 g, 11 mmoli) și apoi 3'-fluor-4'-metoxi- 3 acetofenona obținută din etapa 1 (1,68 g, 10 mmoli). După agitare, timp de 16 h, s-a adăugat HC11N (25 ml). Stratul organic a fost colectat și spălat cu apă (2 x 25 ml), uscat pe sul- 5 fat de magneziu, filtrat și concentrat. Diona brută rezultată a fost utilizată în etapa următoare, fără purificare ulterioară sau caracterizare. 7

Etapa 3. Prepararea 4-[3-(diclormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidei. 9

4,4-diclor-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-butan-1,3-diona obținută în etapa 2 (2,8 g, 10 mmoli) a fost dizolvată în etanol (100 ml). La amestecul agitat, s-a adăugat clorhidrat de 4- 11 sulfonamidofenilhidrazină (2,46 g, 11 mmoli) și s-a încălzit la reflux, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost răcit și s-a adăugat apă până când au început să apară, ușor, cristale. 13 Filtrarea a dat un solid brun gălbui deschis (2,7 g 63%), p.t. 19O...193”C;

RMN H¹ (DMSO-d₆) 7,84 (d, J=8, 4Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=8, 4Hz, 2H), 7,47 (brs, 15 2H), 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).

Analizat: calculat pentru C₁₇H₁₄N₃SO₃FCI₂: C 47,45; H 3,28; N 9,76. 17 găsit: C 47,68; H 3,42; N 10,04.

Exemplul 131. 4-[3-fluormetil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamida. 19

CF₂H

Etapa 1. Prepararea 4-fenil-2,4-dioxobutanoatului de metil. 31

La o soluție de dimetil oxalat (11,81 g, 100 mmoli) în eter (200 ml), se adaugă 24 ml de metoxid de sodiu 25% în metanol, apoi o soluție de acetofenonă (12,02 g, 100 mmoli) 33 în eter (20 ml) și amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost distribuit între HC11N și EtOAc și stratul organic a fost spălat cu saramură, 35 uscat pe sulfat de magneziu și concentrat, pentru a da 18,4 g de butanoat brut.

Etapa 2. Prepararea 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilatului de 37 metil.

Esterul a fost preparat din butanoatul obținut în etapa 1, utilizând procedeul descris 39 în exemplul 2, etapa 2.

Etapa 3. Prepararea 4-[3-hidroximetil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei. 41

La o soluție de ester obținut în etapa 2 (4,0 g, 10,4 mmoli) în 50 ml THF, s-a adăugat

LiAIH₄ (0,592 g, 15,6 mmoli) în porțiuni și amestecul de reacție a fost refluxat peste noapte. 43

Amestecul de reacție a fost răcit și stins cu NaHSO₄1N și extras cu eter (3 x). Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate, pentru a da 3,5 g de alcool 45 brut. Cromatografia de separare, utilizând 1:1 hexan/EtOAc, a dus la obținerea compusului din titlu. 47

RO 120408 Β1

Etapa 4. Prepararea 4-[3-fluormetil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidei.

La amestecul de alcool obținut în etapa 3 (212 mg, 0,64 mmoli) în diclormetan (4 ml), s-a adăugat dietilaminosulf trifluorură (0,13 ml, 1,0 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 3 h și repartizat între apă și diclormetan. Soluția apoasă a fost extrasă cu diclormetan. Soluția organică a fost spălată cu saramură și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (1:1 hexan: acetat de etil), pentru a da produsul dorit (72 mg, 34%), p.t. 162...163’C;

Analizat: calculat pentru C₁₆H₁₄N₃O₂SF: C 58,00; H4,26; N 12,68.

găsit. C 57,95; H 4,03; N 12,58.

Compușii din tabelul 6, care urmează, au fost preparați conform procedeelor similare cu cele exemplificate în exemplele 128...131, cu înlocuirea materiei prime substituită acetil și acetat corespunzătoare.

Tabelul 6

Ex.	A	R2	P.t· CC)	Analiza
132	4-CI	-CF2CF3	145,5-150
133	4-CI	-ch2ci	198-201	Calc. C, 50,27; H, 3,43; N, 10,99 Găsit: C, 50,34; H, 3,43; N, 10,96
134	3-F, 4- och3	-cf2ci	120-124	Calc. C, 47,29; H, 3,04; N, 9,74 Găsit: C, 47,28; H, 3,37; N, 9,88
135	3-F, 4och3	-CBrF2	120-122	Calc. C, 42,87; H, 2,75; N, 8,82 Găsit: C, 42,99; H, 3,81; N, 9,92
136	3-CI, 4och3	-CH2CI	ND	Calc. C, 49,53; H, 2,84; N, 8,66 GăsitC, 50,03; H, 3,81; N, 9,92

Exemplul 137.4-[5-(2-Pirazinil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

CF₂H

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4,4-difluor-1-(2-pirazinil)-butan- 1,3-dionei.1 într-un balon cu fund rotund, de 100 ml, s-a introdus difluoracetatul de etil (2,23 g, mmoli) și s-a dizolvat în eter (10 ml). La soluția agitată, s-a adăugat metoxid de sodiu3

25% (4,68 g, 22 mmoli) și apoi acetilpirazină (2,00 g, 16 mmoli). După 2 h de agitare la temperatura camerei, s-a format un precipitat și la amestecul de reacție s-a adăugat THF 5 (10 ml). Amestecul de reacție a fost agitat încă 25,9 h, apoi a fost tratat cu HCI3N (10 ml).

Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură (20 ml), uscat pe sulfat de magneziu și7 concentrat în vid și recristalizat din clorură de metilen/izooctan, pentru a da dicetona, ca un solid brun (2,23 g, 68%), p.t. 103...110’C;9

RMN H¹ (CDCI₃/300 MHz): 14,00 (brs, 1H), 9,31 (d, J=l,4Hz, 1H), 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H),

8,68 (dd, J=l,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J=54,0 Hz, 1H)11

RMN F¹⁹ (CDCI3/3OO MHz):-127,16 (d);

Spectrul de masă: M+ = 200.13

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(2-pirazinil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidei.15

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (0,37 g, 1,65 mmoli) s-a adăugat la o suspensie agitată a dicetonei obținute în etapa 1 (0,30 g, 150 mmoli) în etanol (10 ml). 17 Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat, timp de 5,3 h. Etanolul a fost îndepărtat în vid și reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă (20 ml), saramură 19 (20 ml), uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a da un solid brun (0,36 g) care a fost recristalizat din acetat de etil/etanol/izooctan, pentru a da pirazolul, ca un solid 21 brun (0,20 g, 38%), p.t. 191..,194’C;

RMN H¹ (acetonă d6) 300 MHz: 8,94 (d, J=l,4Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,52 (dd, 23 J=l,4Hz 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (t,

J = 54,6 Hz, 1H), 6,73 (br s, 2H);25

RMN F¹⁹ (acetonă d₆) 300 MHz:-113,67 (d);

Spectrul de masă: M+= 351.27

Exemplul 138. 4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamida.29

Etapa 1. Prepararea 4-metil-1,3-benzodioxolului.

S-au refluxat în 50 de ml de apă, timp de 0,5 h, sub argon, 11,6 g Adogen 464 și 7 43 ml de dibrommetan, s-a adăugat, timp de 2 h, 3-metilcatecol (8,89 g, 71,6 mmoli) și amestecul de reacție a fost refluxat pentru încă o oră. Distilarea produsului din amestecul 45 de reacție a dat compusul din titlu, ca un ulei galben:

SMIR m/e 136,0524 (calculat pentru C₈H₈O₂ 136,0524).

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 5-acetil-4-metiT1,3-benzodioxolului(A) și a 6-acetil-4-metil-1,3benzodioxolului (B).

într-o instalație protejată cu tub de anhidrizare cu sulfat de calciu, 13,8 g de acid polifosforic și 5 ml de anhidridă acetică au fost încălzite la 45°C, până când s-au lichefiat. S-a adăugat produsul obținut din etapa 1 și amestecul de reacție a fost agitat la 45°C, timp de 4,5 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei și stins cu 150 ml de apă cu gheață. Faza apoasă a fost spălată cu acetat de etil (4 x 50 ml). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și filtrate, pentru a da produsul brut, ca un ulei roșu. Uleiul a fost cromatografiat pe silicagel, eluând cu 10% acetat de etil/90% hexan, pentru a produce cele două produse:

A: Analizat calculat pentru C10H1003: C 67,07; H 5,66; găsit: C 67,41; H 5,75. B: Spectrul de masă: M+ =178.

Etapele 3 și 4. Prepararea 4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat din produsul A, utilizând procedeele descrise în exemplul 2, etapele 1 și 2, solid alb:

Analizat: calculat pentru C₁₈H₁₄N₃O₄SF₃: C 50,82; H 3,22; N 9,88.

găsit: C 50,71; H 3,34; N 9,55.

Compușii din tabelul 7, care urmează, au fost preparați conform cu procedeele similare celor exemplificate în exemplele 137...138, cu înlocuirea materiei prime corespunzătoare.

Tabelul 7 o o

Ex.	A	B	p.t. CC)	Analiza
139	5-bromo-2-thienil	CF2H	168-169	M+Li 440/442
140	2-thienil	cf2h	190-191	M+Li 367
141	5-clor-2-thienil	cf2h	168-170	M+ 389/391
142	1-ciclohexenil	cf2h	160-161	M+ 353
143	1,4-benzodioxan	cf2h	115-119	Calc. C, 53,06; H, 3,71; N, 10,32 Obs.: C, 52,40; H, 3,98; N, 9,96
144	4-methilciclohex-3-enă-1 -il	cf2h	164-168	SMIR: 367,1194
145	2-methilciclopenten-1 -il	cf2h	165-166	SMIR: 353,1033

RO 120408 Β1

Tabelul 7 (continuare)

Ex.	A	B	p.t. CC)	Analiza
146	2,5-dimetihil-3-thienil	CF2H	125-127	Calc. C, 50,12; H, 3,94; N, 10,96 Obs.: C, 50,21; H, 3,92; N, 11,00
147	2,5-dimetil-3-furil	cf2h	139-142	Calc. C, 52,31; H, 4,12; N, 11,44 Obs.; C, 52,07; H,4,16; N, 1137
148	5-methil-2-furil	cf2h	177-179	Calc. C, 50,99; H, 3,71; N,11,89 Obs.: C, 51,08; H, 3,68; N 11,95
149	4-bromo-4-methilciclohex-1 -il	cf2h	175-178 (dese)	SMIR: 448,0520
150	4-methilciclohex-1-il	cf2h	190-192	SMIR: 369,1341
151	4-chloro-4-methilciclohex-1 -il	cf2h	197-199	SMIR: 403,0958
152	3,4-dibromo-4-methilciclohex-1 -il	cf2h	172-173
153	2-methoxiclohex-1 -il	cf2h	177-179	SMIR: 386,1357
154	2-benzofuril	cf2h	215-217	Calc. C, 55,52; H, 3,37; N, 10,79 Obs.: C, 55,52; H, 3,32; N, 10,85
155	2,5-dichloro-3-thien-il	cf2h	154-156	Calc. C, 39,63; H, 2,14; N, 9,90 Obs.: C, 39,63; H, 2,13; N, 9,89
156	2-benzofuril	cf3	227-228	Calc. C, 53,07; H, 2,97; N. 10,31 Obs.: C, 53,02; H, 2,96; N, 10,39
157	5-chloro-2-thienil	cf3	161-165	SMIR: 406,9784
158	5-bromo-2-thienil	cf3	ND	Calc. C, 37,18; H, 2,01; N, 9,29; Br, 17,67 Găsit: C, 37,25; H, 1,93; N, 9,45; Br, 17,40
159	5-indanil	cf3	118-120	Calc. C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31 Găsit: C, 56,02; H, 4,06; N, 10,22

RO 120408 Β1

Tabelul 7 (continuare)

Ex.	A	B	p.t. CC)	Analiza
160	5-methilthien-2-il	cf3	18-190	Calc. C, 46,51; H, 3,12; N, 10,85 Găsit: C, 46,17; H, 3,10; N, 10,75
161	2,3-dihidrobenzofuril	cf3	152-153	Calc. C, 52,81; H, 3,45; N, 10,26 Găsit: C, 52,67; H, 3,78; N, 10,13
162	1-ciclohexenil	cf3	135-138	SMIR: 371,0918
163	6-tetrahidronaphthil	cf3	143-145	Calc. C, 57,00; H,4,31; N, 9,97 Găsit: C, 56,72; H, 4,27; N, 9,20
164	3-benzothienil	cf3	164-165	Calc. C, 51,06; H, 2,86; H, 9,92 Obs.: C, 50,96; H, 2,73; H, 9,78
165	3,4-dihidrobenzopiranil	cf3	ND	SAMIR: 423,0855
166	știrii	cf3		Calc. C, 54,96; H, 3,759; H, 10,68 Obs.: C, 54,77; H, 3,59; N, 10,47
167	4-metil-1,3-benzodioxol-6-il	cf3	ND	Calc. C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88 Obs.: C, 50,64; H, 3,35; N, 9,72
168	3-piridil	cf3	202-204	Calc. C, 48,91; H, 3,01; N, 15,21 Obs.: C, 48m97; H, 3,16; N, 14,96
169	3,4-dihidrobenzothiopiranil	cf3	ND	Calc. C, 51,95; H, 3,67; N, 9,56 Obs.: C, 51,98; H, 3,78; N, 9,48

Exemplul 170.4-[5-( 1-ciclohexil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

RO 120408 Β1

S-a dizolvat în etanol (15 ml) 4-(5-(1 -ciclohexenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -il] 1 benzensulfonamidă (exemplul 142) (0,31 g, 0,88 mmoli), s-a adăugat 10% paladiu pe cărbune și suspensia a fost agitată la temperatura camerei cu hidrogen (36 psi), timp de 3

18,25 h. Amestecul de reacție a fost filtrat pe celită și etanolul a fost îndepărtat în vid, pentru a da un solid alb, care a fost recristalizat din clorură de metilen/izooctan (0,31 g, 5 99%), p.t. 199...203’C;

RMN H¹ (acetonă-d₆) 300 MHz: 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (t,7

J = 55,0 Hz, 1H); 6,47 (s, 1H), 5,02 (br s, 2H), 2,67 (m, 1H9 1,71-1,88 (m, 5H), 1,24-1,43 (M, 5H);9

RMN F¹⁹ (acetonă-d₆) 300MHz:-112,86 (d).

Exemplul 171.4-[5-(4-clorfenil)-3-hidroximetil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.11

S-au agitat, la temperatura camerei, acidul 4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorfenil)1H-pirazol-3-carboxilic (exemplul 83) (3,8 g, 10 mmoli) și tetrahidrofuranul (100 ml), timp 25 în care s-a adăugat prin picurare complexul boran-tetrahidrofuran 1,0 M (30 ml, 30 mmoli).

Amestecul a fost încălzit la reflux, timp de 16 h. Soluția a fost răcită și s-a adăugat metanol, 27 în picături, până când s-a oprit degajarea de gaz. S-a adăugat acetat de etil (100 ml) și amestecul a fost spălat succesiv cu acid clorhidric 1N, saramură, soluție apoasă de 29 bicarbonat de sodiu saturată și apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat.

Produsul rezultat a fost recristalizat din metanol: apă, pentru a da 2,6 g (71%) de solid alb, 31 p.t 192,..194°C;

RMN H¹ (d₆-DMSO/300MHz): 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (brs, 33 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H9, 7,26 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J= 8,0 HZ, 1H),

4,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H). 35

Analizat: calculat pentru C₁₆H₁₄N₆SO₂CI: C 52,82; H 3,88; N 11,55.

găsit: C 52,91; H 3,88; N 11,50. 37

Exemplul 172. 4-[5-fenil-3-(3-hidroxipropil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

RO 120408 Β1

O dispersie de hidrură de sodiu 60% în ulei mineral (4,0 g, 100 mmoli) a fost spălată de două ori cu hexan (100 ml fiecare) și uscată sub curent de azot. S-a adăugat eter 300 ml) și apoi, în picături, s-au adăugat etanol (0,25 ml) și y-butirlactonă (4,0 ml, 52 nmoli). Amestecul a fost răcit la 10°C și timp de o oră, s-a adăugat, în picături, acetofenonă (5,8 ml, 50 mmoli) în eter (40 ml). Amestecul a fost încălzit la 25°C și agitat peste noapte. Amestecul a fost răcit la 0°C și stins cu etanol (5 ml) și apoi cu sulfat de amoniu apos (100 ml). Soluția organică a fost separată, uscată pe sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel cu 1: 1 hexan/acetat de etil, pentru a da dicetona dorită (3,4 g), ca un lichid. Piridina (0,34 ml, 4,2 mmoli) și dicetona (700 mg, 3,4 mmoli) în metanol (3 ml) au fost adăugate la o suspensie de clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină (750 mg, 3,4 mmoli) în metanol (8ml). Amestecul a fost agitat la 25°C peste noapte și concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în clorură de metilen și soluția spălată cu HCI 1N. Soluția organică a fost separată, uscată și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând acetatul de etil, pentru a da pirazolul dorit (435 mg), ca un solid.

Analizat: calculat pentru C₁₈H₁₉N₃O₃S: C 60,49; H 5,36; N 11,75.

găsit: C 60,22; H 5,63; N 11,54.

Exemplul 173. 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida.

Urmând procedeul exemplului 172, dar înlocuind acetofenona cu 4-fluor-acetofenona, s-a obținut 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroxipropil)-1 H-pirazol-1-il]benzensulfonamida. Analizat: calculat pentru C₁₈H₁₈N₃O₃SF*0,25 H₂O: C 56,90; H 4,91; N 11,05.

găsit: C 56,80; H 4,67; N 11,02.

Exemplul 174. Acidul 4-[4-(aminosulfonilfenil]-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-propanoic.

Reactivul Jones (0,64 ml dintr-o soluție 2,67 M) a fost adăugat, în picături, la o soluție de 4-[5-(4-fluorfenîl)-3-(3-hidroxipropiI)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă din exemplul 173 (295 mg, 0,78 mmoli) în acetonă (8 ml). Amestecul a fost agitat la 25°C, timp de 2 h.

RO 120408 Β1

Soluția a fost filtrată și filtratul concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil și1 spălat cu apă (3 x). Soluția organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și concentrată.

Uleiul rezidual a fost cristalizat din eter/hexan, pentru a da acidul dorit (149 mg), p.t.3

180...182 °C;

Analizat: calculat pentru Ci₈H₁₆N₃O₄SF: C 55,52; H4.14; N 10,79.5 găsit: C 55,47; H 4,22; N 10,50.

Exemplul 175. 4-(3-izobutil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.7

Etapa 1. Prepararea 2,3-epoxi-5-metil-1-fenil-3-hexanonei. 17

La o soluție de 5-metil-1-fenil-1-hexen-3-onă (2,0 g, 10,6 mmoli) în 15 ml etanol și ml acetonă, s-a adăugat un amestec de apă oxigenată 30% (2 ml) și hidroxid de sodiu 4N 19 (1,5 ml), în picături, și amestecul s-a agitat la 25’C, timp de 1 ...3 h. S-a adăugat apă (50 ml) și precipitatul s-a filtrat și uscat la 40’C în vid, pentru a da 1,9 g de epoxid, ca un solid alb. 21 Analiză: calculat pentru C₁₃H₁₆O₂*0,1H₂O: C 75,77; H 7,92.

găsit: C 75,47; H 7,56.23

Etapa 2. Prepararea 4-(3-izobutil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iijbenzensulfonamidei.

Epoxidul preparat mai sus în etapa 1 (1,26 g, 6,11 mmoli) și clorhidratul de 4-25 sulfonamidofenilhidrazină (1,38 g, 6,17 mmoli) au fost agitate în 20 ml etanol cu AcOH (0,5 ml) și amestecul a fost refluxat, timp de 3 h, răcit și stins cu 50 ml apă. Stratul apos a27 fost extras cu acetat de etil (3 x 50 ml), extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate. Cromatografia de separare, utilizând 70: 30 hexan/acetat de etil, 29 a dat compusul din titlu (0,41 g, 19%), ca un solid alb.

Analizat: calculat pentru C₁₉H₂₁N₃O₂S: C 64,20; H 5,96; N 11,8231 găsit: C 64,31; H 6,29; N 11,73.

Exemplul 176. 3-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-2-ciano-2-pro- 33 penoatul de etil.

H2NS

Etapa 1. Prepararea 4-[3-formil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

La o soluție de alcool preparat în exemplul 131, etapa 3 (1,1 g, 3,3 mmoli) în acetat 45 de etil (20 ml), s-a adăugat MnO₂ (5g, 60 mmoli) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost filtrat pe celită și soluția a fost concentrată, pentru 47 a da aldehida brută.

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 3-[1-[4-(aminosulfoninfenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-2-ciano-2propenoatului de etil.

La o soluție a aldehidei din etapa 1 (1,2 g, 3,6 mmoli) în benzen (18 ml), s-a adăugat cianoacetat de etil (0,38 ml, 3,6 mmoli), acetat de amoniu (50 mg, 0,7 mmoli) și acid acetic glacial (0,17 ml, 2,8 mmoli). Soluția a fost încălzită la reflux, timp de 18 h, răcită și repartizată între apă și acetat de etil. Soluția organică a fost spălată cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, apă și saramură. Soluția organică a fost uscată și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (40% hexan în acetat de etil), pentru a da produsul dorit (1,0 g, 66%):

Analizat: calculat pentru C₂₁H₁₈N₄O₄S: C 59,82; H 4,30; N 13,22.

găsit: C 59,70; H 4,29; N 13,26.

Exemplul 177.4-[5-(4-clorfenil)-3-[[(fenilmetoxi)imino]metil]-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

La o suspensie de 220 mg (0,58 mmoli) de 4-[5-(4-clorfenil)-3-formil-1 H-pirazol-1 iljbenzensulfonamida (preparată așa cum s-a descris în exemplul 176, etapa 1) în diclormetan (3 ml), s-a adăugat piridină (0,12 ml, 1,3 mmoli) și clorhidrat de O-benzilhidroxilamină (110 mg, 0,68 mmoli) și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 18 h. Amestecul de reacție a fost repartizat între diclormetan și soluție tampon pH-7 și stratul organic a fost spălat cu apă, uscat și concentrat. Cromatografia de separare pe silicagel (2:1 hexan/EtOAc) a dat compusul din titlu (151 mg, 56%), p.t. 158...159°C; Analizat: calculat pentru C₂₃H₁₉N₄O₃SCr0,25 H₂O: C 58,59; H4,17; N 11,88.

găsit: C 58,43; H 4,03; N 11,85.

Compușii din tabelul 8, care urmează, au fost preparați conform procedeelor similare celor exemplificate în exemplele 171...177, cu înlocuirea materiei prime corespunzătoare.

Tabelul 8

RO 120408 Β1

Ex.	A	R2	P.t· CC)	Analiza
178	H	-CH2OH	183-184	SMIR: 329,0845
179	4-OCH3	-ch2oh	140-142	Calc. C. 56,81; H, 4,77; N, 11,69 Găsit: C, 56,92; H, 4,76; N, 11,64
180	3,5-di-CI, 4-OCH3	-ch2oh	191-193	SMIR: 427,0199
181	3-CI, 4-OCH3	-ch2oh	ND	Calc. C, 51,84; H, 09; N, 10,67; CI, 9,00; S, 8,14 Găsit: C, 51,77; H, 4,02; N, 10,73; CI, 9,11; S, 8,03
182	4-CH3	C(CH3)2OH	178-179
183	4-CI	(CH2)2CO2 H	156-159
184	4-CI	CH2CONH2	198-200
185	H	-ch3	ND	Calc. C, 60,46; H, 5,07; N, 13,21 Găsit: C, 60,48; H, 4,95; N, 13,19
186	4-CI	-ch2cn	212-214	Calc. C, 54,77; H, 3,51; N, 15,03 Găsit: C, 54,94; H, 3,61; N, 14,88

Exemplul 187.4-[4,5-dihidro-3-(trifluormetil)-1H-benz[g]indazol-1 -iljbenzensulfon1 amida.

Etapa 1. Prepararea 2-trifluoracetil-1-tetralonei.

Un balon cu fund rotund de 250 ml, cu un gât, echipat cu refrigerent, intrare azot, 35 și agitator magnetic, s-a încărcat cu trifluoracetat de etil (28,4 g, 0,2 moli) și 75 ml de eter.

La această soluție s-au adăugat 48 ml de metoxid de sodiu 25% în metanol (0,21 moli). O 37 soluție de 1-tetralonă (29,2 g, 0,2 moli) în 50 ml de eter s-a adăugat, timp de aproximativ min. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 14 h și a fost diluat39 cu 100 ml de HCI 3N. Fazele au fost separate și stratul organic a fost spălat cu HCI 3N și cu saramură, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, filtrat și concentrat în vid. Reziduul41 a fost preluat în 70 ml etanol/apă la fierbere și răcit la temperatura camerei, la care se formează cristalele de 2-trifluoracetil-1-tetralonă, care au fost izolate prin filtrare și uscate 43 în aer, pentru a da compusul pur (32 g, 81%), p.t. 48...49°C:

RMN H¹ CDCI₃ δ 2,8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 7,2 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),45

7,98 (m, 1H);

RMN F¹⁹ CDCI₃ δ-72,0.47

Spectrul de masă: M + - 242.

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4-[4,5-dihidro-3-(trifluormetil)-1H-benz[g]indazol-1-il]benzensulfonamidei.

Un balon cu fund rotund de 100 ml, cu un gât, echipat cu refrigerent, intrare pentru azot și agitator magnetic, s-a încărcat cu trifiuoroacetil-1-tetralona din etapa 1 (1,21 g, 5,0 mmoli), clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină (1,12 g, 5,0 mmoli) și 25 ml de etanol absolut. Soluția a fost încălzită la reflux, timp de 15 h, și concentrată în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă și cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu anhidru, filtrat și concentrat în vid. Reziduul a fost recristalizat dintr-un amestec de acetat de etil și izooctan, pentru a da 1,40 g, 71% de produs pur, p.t. 257...258’C;

RMN H¹ (CDCI³/CD₃OD, 4.1) δ 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H);

RMN F¹⁹ (CDCI₃) δ-62,5;

Spectrul de masă: Μ + H = 394.

Exemplul 188.4-[4,5-dihidro-7-metil-3-(trifluormetil)-1H-benz[g]indazol-1-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 6-metil-2-(trifluoracetil)tetralonei.

Trifluoracetatul de etil (5,33 g, 37,5 mmoli) a fost dizolvat în eter (50 ml) și tratat cu o soluție de metoxid de sodiu (25% în metanol, 9,92 g, 45,9 mmoli) și apoi cu 6-metiltetralonă (5,94 g, 37,1 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 6,1 h, apoi tratat cu HCI 3N (20 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a da un ulei brun (8,09 g), care a fost utilizat în etapa următoare, fără purificare ulterioară.

Etapa 2. Prepararea 4-[4,5-dihidro-7-metil-3-(trifluormetil)-1H-benz[g]indazol-1-il] benzensulfonamidei.

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (1,80 g, 8,0 mmoli) s-a adăugat la o soluție, sub agitare, de dicetonă din etapa 1 (1,86 g, 7,3 mmoli) în etanol (10 ml). Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat timp de 14,8 h. Amestecul de reacție a fost răcit și filtrat. Filtratul a fost concentrat în vid, dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă și cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și reconcentrat în vid, pentru a da pirazolul, ca un solid brun (1,90 g, 64%), p.t. 215...218°C;

RMN H¹ (acetonă-d₆) 300 MHz: 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H);

RMN F¹⁹ (acetonă-d₆) 282 MHz-62,46 s);

SMIR spectru calculat pentru C₁₉H₁₇F₃N₃O₂S: 408,0994, găsit: 408,0989.

Compușii din tabelul 9, care urmează, au fost preparați conform procedeelor similare celor exemplificate în exemplele 187...188, cu înlocuirea esterului corespunzător.

RO 120408 Β1

Tabelul 9 1

Ex.	R2	R6	p.t. (’C)	Analiza
189	-chf2	6-OCH3	275-277	SMIR: 405,0961
190	-chf2	7-CH3	240-241	SMIR: 390,1122
191	-cf3	6,8-CH3	284-288	SMIR: 422,1089
192	-cf3	7-OCH3	277-278	SMIR: 423,0838
193	-cf3	7,8-OCH3	269-275	SMIR: 453,1011
194	-chf2	7-OCH3	256-257
195	-co2ch3	7-OCH3	274-276	SMIR: 414,1117

Exemplul 196. 4-[4,5-dihidro-3-(trifluormetil)-1H-tieno[3,2-g]indazol-1-il]benzensulfonamida. 23

H2NSO2

Etapa 1. Prepararea 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianaftenei.

Acidul 4-(2-tienil)butiric (28,42 g, 167 mmoli) a fost introdus într-un balon cu fund 35 rotund, cu anhidridă acetică (30 ml) și acid fosforic (0,6 ml) și încălzit la reflux pentru 3,2 h. Amestecul de reacție a fost turnat în 100 ml apă, extras cu acetat de etil, spălat cu 37 saramură, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, pentru a da un ulei brun (22,60 g), care a fost distilat în vid (1 mm Hg, 107-115°C), pentru a da un solid alb (13,08 g, 39 51%), p.t. 34...40’0;

RMN H¹ (CDCI₃) 300 MHz: 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J=6,0Hz, 41

2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H);

Spectrul de masă: M+H =153. 43

R7

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidro-5-(trifluoracetil)tianaftenei.

Trifluoracetatul de etil (11,81 g, 83,1 mmoli) s-a dizolvat în eter (50 ml) și s-a tratat cu o soluție de metoxid de sodiu (25% în metanol, 18,35 g, 84,9 mmoli) și apoi cu 4-ceto4,5,6,7-tetrahidrotianaftenă din etapa 1 (12,57 g, 82,6 mmoli), dizolvată în eter (25 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 69,4 h, la temperatura camerei, apoi a fost tratat cu HCI 3N (40 ml). Stratul organic a fost colectat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu, și concentat în vid, pentru a da un solid brun, care a fost recristalizat din eter/hexan, pentru a da dicetona (10,77 g, 52%), ca ace brune, p.t. 54...64°C;

RMN H, (CDCI₃) 300 MHz: 15,80 (s, 1H), 7,41 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,17 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 2H);

RMN F¹⁹ (CDCI3) 282 MHz:-70,37 (s);

Spectrul de masă: M+H = 249.

Etapa 3. Prepararea 4-[4,5-dihidro-3-(trifluormetil)-1H tieno[3,2-g]indazol-1-il] benzensulfonamidei.

Clorhidratul de 4-sulfonamidofenilhidrazină (2,36 g, 10,6 mmoli) s-a adăugat la o soluție, sub agitare, de dicetonă obținută în etapa 2 (2,24 g, 9,0 mmoli), în etanol (20 ml). Amestecul de reacție a fost încălzit la reflux și agitat timp de 14,7 h. Amestecul de reacție a fost filtrat și spălat cu etanol și cu apă, pentru a da pirazolul dorit, ca un solid alb (2,69 g, 75%), p.t. 288...290°C;

RMN H¹ (acetonă-d6) 300 MHz: 8,12 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,81 (brs, 2H), 6,59 (s, J=5,4Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); RMNF¹⁹ (acetonă-d6) 282 MHz:-62,46 (s);

SMIR spectru calculat pentru C₁₆H₁₂F₃N₃O₂S₂: 399,0323, găsit: 399,0280.

Exemplul 197. 4-[5-(4-clorfe nil)-4-clor-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea 3-[4-(clor)fenil]-propan-1,3-dionei.

Formiatul de etil (8,15 g, 0,11 moli) și 4'-cloracetofenona (15,4 g, 0,1 moli) s-au agitat în eter (150 ml) la temperatura camerei. S-a adăugat metoxid de sodiu (25%) (23,77 g, 0,11 moli), în picături. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei, timp de 16 h și apoi a fost tratat cu 150 ml de acid clorhidric IN. Fazele au fost separate și soluția eterică a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid, pentru a da 18,3 g de ulei galben. Amestecul brut rezultat a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare.

Etapa 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

3-[4-Clorfenil]-propan-1,3-diona din etapa 1 (18,3 g, 0,1 moli) și clorhidratul de 4sulfonamidofenilhidrazină (22,4 g, 0,1 moli) au fost dizolvate în 150 ml de etanol absolut și încălzite la reflux, timp de 16 h. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu 100 ml apă și lăsată să stea, până când s-au format cristalele de pirazol, care au fost izolate prin filtrare, pentru a da 8,4 g (25%) de un solid alb, p.t. 185...187°C;

RO 120408 Β1

RMN H¹ (CDC13 / 300 MHz): 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,43 (d, 1

J=8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J=l,8Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H); 3

Analizat: calculat pentru: C₁₅H₁₂N₃SO₂CI: C 53,97; H 3,62; N 12,59.

găsit: C 54,08; H 3,57; N 12,64. 5

Etapa 3. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-4-clor-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamidei.

4-[5-(4-clorfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida din etapa 2 (3,0 g, 9 mmoli) s-a 7 dizolvat în 50 ml acid acetic și s-au adăugat, în picături, 9 ml de clor 1M în acid acetic. Amestecul a fost agitat, timp de 16 h, după care s-a adăugat încet soluție apoasă de bicar- 9 bonat de sodiu, până când amestecul a fost neutru la hârtie pH. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 ml), extractele au fost combinate și spălate cu soluție apoasă saturată 11 de bicarbonat de sodiu și cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate. Produsul rezultat a fost recristalizat din izopropanol, pentru a da 2,6 g (78%) de un solid alb, 13 p.t. 168...171°C (dese.);

RMN H¹ (DMSO-d₆ /300 MHz): 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H, 7,55 (d, J=8,7Hz, 2H),15

7,46 (br s, 2H), 7,44 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H).

Analizat: calculat pentru: C^H^NjSO^: C 48,93; H3.01; N 11,41.17 găsit: C 49,01; H 2,97; N 11,41.

Exemplul 198. 4-(4-fluor-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.19

h₂nso₂

Etapa 1. Prepararea 2-fluoracetofenonei.31

La o soluție de 2-hidroxiacetofenonă (2,5 g, 18,4 mmoli) în 100 ml clorură de metilen la-78’C, s-a adăugat anhidridă trifică (10 g, 35,4 mmoli) și apoi 2,6-lutidină (4,1 ml, 35,433 mmoli) și amestecul s-a agitat la -78’C, timp de 50 min. Amestecul s-a turnat în clorură de metilen și apă, și stratul de clorură de metilen a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe35 sulfat de sodiu și concentrat, până s-a obținut un solid de culoarea piersicii. La o soluție de produs brut în 100 ml THF, s-au adăugat 35 ml de fluorură de tetrabutilamoniu IN în THF. 37 Amestecul a fost refluxat, timp de 15 min, răcit și turnat în eter și apă. Stratul eteric a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu și concentrat. Cromatografia de sepa- 39 rare pe silicagel, utilizând 20: 1 hexan/EtOAc, a dat a-fluorcetona (0,852 g, 33,5%).

Etapa 2. Prepararea 4-(4-fluor-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidei. 41

O soluție de 2-fluoracetofenonă (200 mg, 1,45 mmoli) în 2 ml dimetil-formamidădimetilacetat a fost refluxată, timp de 18 h. Amestecul a fost răcit și concentrat, pentru a da 43 enaminocetona brută. Fără o purificare ulterioară, enaminocetona a fost tratată cu clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină (0,34 g, 1,52 mmoli) în 10 ml etanol la reflux, timp de 17 h. 45 Amestecul a fost răcit și filtrat și filtratul a fost concentrat până s-a obținut o gumă galbenă. Cromatografia de separare, utilizând un gradient de 5:1 la 2:1 hexan/EtO Ac, a dat 0,11 g 47 de solid galben. Recristalizarea din eter/hexan a dat un produs, ca un solid galben deschis, p.t. 194...194,5°C; 49

RO 120408 Β1

Analizat: calculat pentru: C₁₅H₁₂N₃O₂SF*0,2 H₂O: C 56,14; H 3,89; N 13,09.

găsit: C 55,99; H 3,65; N 12,92.

Exemplul 199.4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-4-clor-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

H₂NSO2

Un balon cu fund rotund de 100 ml, cu trei gâturi, echipat cu refrigerent, țeavă de barbotat gaz și agitator magnetic a fost încărcat cu 4-[5-(4-clorfenil)-3-trifluormetil-1Hpirazol-1-il]benzensulfonamidă (exemplul 1) (500 mg, 1,2 mmoli) și 50 ml de acid acetic glacial. Soluția a fost agitată la temperatura camerei și tratată cu un curent de clor gazos pe o durată de 15 min. Soluția a fost apoi agitată la temperatura camerei, timp de 1,25 h și apoi diluată cu 100 ml apă. Soluția a fost apoi extrasă de trei ori cu eter și fazele eterice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid, pentru a da un solid alb, care a fost recristalizat din eter/eter de petrol, pentru a da 390 mg (75%) de 4-[5-(4-clorfenil)-4-clor-3-trifluormetil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida, p.t. 180...182 °C;

RMN H¹ CDCI₃/300 MHz): 7,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,3Hz, 2H), 7,25 (d, J=6,6Hz, 2H), 5,78 (br s, 2H).

Exemplul 200.4-[4-fluor-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

H2NSO2

Etapa 1. Prepararea 4,4,4-trifluor-1 -fenil-butan-1,3-dionei.

La o soluție de 2-fluoracetofenonă din etapa 1 a exemplului 198 (0,48 g, 3, mmoli), în 25 ml THF la -78°C, s-a adăugat litiu bis(trimetilsilil)amida 1N (4 ml) și amestecul s-a agitat la -78°C, timp de 45 min. S-a adăugat l-(trifluoracetil)imidazo (0,65 ml, 5,7 mmoli) și amestecul a fost agitat la -78’C, timp de 30 min, și la 0°C, timp de 30 min. Amestecul a fost stins cu HCl 0,5 N, turnat în eter și apă, și stratul eteric a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu și concentrat. Cromatografia de separare pe silicagel, utilizând un gradient 10: 1 la 4:1 hexan/EtOAc, a dat 1,3 dicetonă (0,34 g, 43%).

RO 120408 Β1

Etapa 2. Prepararea 4-[4-fluor-5-fenil-3-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]benzensulfon- 1 amidei.

Dicetona din etapa 1 (0,34 g, 1,45 mmoli) a fost tratată cu clorhidrat de 4-sulfon- 3 amidofenilhidrazină (0,35 g, 1,56 mmoli) în 15 ml etanol la reflux, timp de 15 h. Amestecul a fost răcit, filtrat și filtratul a fost concentrat până s-a obținut o gumă galbenă. Cromato- 5 grafia de separare, utilizând 3: 1 hexan/EtOAc, a dat 0,28 g de un solid galben. Recristalizarea din clorură de metilen/hexan a dat un produs, ca un solid galben deschis. 7

Analizat: calculat pentru C₁₆H₁₁N₃O₂SF₄: C 49,87; H 2,88; N 10,90.

găsit: C 49,79; H 2,88; N 10,81. 9

Exemplul 201.4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluormetH)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

H₂NS02

Etapa 1. Prepararea 2-metil-1 -fenil-4,4,4-trifluorbutan-1,3-dionei. 21

La o soluție de propiofenonă (965 ml, 7,2 mmoli) în THF (20 ml) la -78°C, s-a adăugat bis(trimetilsilil)amida de sodiu (7,9 ml de soluție IM în THF). Soluția a fost ținută 23 la -78°C, timp de 0,5 h și apoi încălzită la -20’C, timp de 1 h. Soluția a fost răcită la -78’C și s-a adăugat 1-(trifluoracetil)imidazol (1,5 g, 1,9 mmoli) în THF (4 ml) via unei canule. 25 Soluția a fost încălzită la temperatura camerei și agitată peste noapte. Amestecul a fost repartizat între HC11N și eter. Soluția organică a fost uscată pe sulfat de sodiu și concen- 27 trată, pentru a da dicetona brută (1,9 g).

Etapa 2. Prepararea 4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluormetin-1H-pirazol-1-il]benzensul- 29 fonamidei.

Dicetona din etapa 1 a fost dizolvată în etanol absolut (25 ml) și s-a adăugat 31 clorhidrat de 4-sulfonamidofenilhidrazină (2,0 g, 9,0 mmoli). Amestecul a fost încălzit la reflux, timp de 19 h. Volatilele au fost îndepărtate în vid și reziduul a fost dizolvat în acetat 33 de etil. Soluția organică a fost spălată cu apă și saramură, uscată și concentrată.

Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (2:1 hexan/acetat de etil), pentru a da pirazolul 35 din titlu (1,52 g, 49%), p.t. 145...146’C;

Analiză: calculat pentru: C₁₇H₁₄N₃O₂SF₃: C 53,54; H 3,70; N 11,01. 37 găsit: C 53,41; H 3,66; N 10,92.

Exemplul 202. 4-[4-etil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1 -il] 39 benzensulfonamida.

RO 120408 Β1

Etapa 1. Prepararea 4-metoxi-3-metilbutirofenonei.

La o suspensie de clorură de aluminiu (10,3 g, 77,2 mmoli) în diclormetan (40 ml) la 0C, s-a adăugat, în picături, o soluție de 2-metilanisol (5,0 ml, 35,3 mmoli) și anhidridă butirică (5,8 ml, 35,3 mmoli). Soluția de reacție a fost ținută la 0°C, timp de 2 h, și apoi a fost încălzită la temperatura camerei și agitată peste noapte. Soluția de reacție a fost turnată în HCI concentrat (9 ml) și apă cu gheață (80 ml). Amestecul de reacție a fost extras cu diclormetan și stratul organic a fost spălat cu NaOH 2N și saramură, uscat și concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (9:1 hexan/acetat de etil), pentru a da produsul dorit (5,2 g, 77%).

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[4-etil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat din butirofenona obținută în etapa 1, utilizând procedeul descris în exemplul 201, etapele 1 și 2, p.t. 135...136°C;

Analizat: calculat pentru: C₂₀H₂₀N₃O₃SF₃: C 54,66; H 4,59; N 9,56.

găsit: C 54,11; H 4,38; N 9,43.

Exemplul 203.4-[4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.

H2NSO2

Etapa 1. Prepararea 2-ciclopropilacetofenonei.

La o suspensie de cianură de sodiu (1,8g, 37,0 mmoli) în dimetilsulfoxid (20 ml) la 60°C, s-a adăugat, în picături, (brommetil)ciclopropan (5,0 g, 37,0 mmoli). Adăugarea s-a făcut cu o astfel de viteză, încât să se mențină temperatura de reacție la 60°C. După ce adăugarea a fost terminată, amestecul de reacție a fost încălzit la 80°C, timp de 15 min. Amestecul a fost răcit și repartizat între eter și apă. Soluția organică a fost spălată cu HCI 1N și apă, uscată și concentrată. Reziduul a fost dizolvat în eter (5 ml) și adăugat la o soluție de bromură de fenil magneziu (25 ml de soluție 3M în eter) în eter (20 ml) și benzen (25 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 20 h, apoi turnat în soluție de HCI 1N și agitat, timp de 1,5 h. Soluția organică a fost separată și soluția apoasă a fost extrasă cu diclormetan. Soluția apoasă a fost uscată și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (9:1 hexan/acetat de etil), pentru a da produsul dorit (2,0 g, 34 %).

Etapele 2 și 3. Prepararea 4-[4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidei.

Compusul din titlu a fost preparat din acetofenona obținută în etapa 1, utilizând procedeul descris în exemplul 201, etapele 1 și 2, p.t. 173...174°C;

Analizat: calculat pentru: C₁₉H₁₆N₃O₂SF₃: C 56,01; H 3,96; N 10,31.

găsit: C 55,85; H 3,78; N 10,19.

RO 120408 Β1

Exemplul 204.4-[4-hidroximetil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfon- 1 amida.

H2NSO2

Etapa 1. Prepararea 4-[4-bromometil-5-fenil-3-(trifluormetil-1H-pirazol-1-il]benzen- 13 sulfonamidei.

La o soluție de 4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida 15 preparată în exemplul 201 (500 mg, 1,3 mmoli) în tetraclorură de carbon (9 ml) și benzen (4 ml), s-a adăugat N-bromsuccinimidă (285 mg, 1,6 mmoli). Amestecul a fost iradiat cu o 17 lampă solux, timp de 3,5 h. Amestecul de reacție a fost repartizat între diclormetan și apă și soluția organică a fost uscată și concentrată, pentru a da produsul dorit, 412 mg (69%). 19

Etapa 2. Prepararea 4-[4-formil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidei. 21

La o soluție de compus preparat în etapa 1 (362 mg, 0,79 mmoli) în dimetilsulfoxid (7 ml), s-a adăugat colidină (0,14 ml, 1,0 mmoli). Soluția a fost încălzită la 120°C, timp de 23 3 h, și apoi ținută la temperatura camerei, peste noapte. Soluția de reacție a fost repartizată între acetat de etil și apă, și soluția organică a fost spălată cu apă, uscată și concentrată. 25 Reziduul a fost cromatografiat (1:1 hexan/acetatde etil), pentru a da produsul dorit (205 mg,

66%). 27

Etapa 3. Prepararea 4-[4-hidroximetil-5-fem'l-3-(trifluormetil)-1Hpirazol-1-il]benzensulfonamidei. 29

La o soluție de anhidridă preparată în etapa 2 (165 mg, 0,41 mmoli), în metan (3,5 ml) la 0’C, s-a adăugat borohidrură de sodiu (16 mg, 0,41 mmoli). Soluția reacției a fost 31 ținută la 0’C, timp de 2,5 h. Reacția a fost stinsă prin adăugare de soluție apoasă de bisulfat de potasiu 1M (3 ml). Amestecul a fost extras diclormetan și soluția organică a fost uscată 33 și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (1:1 hexan/acetat de etil), pentru a da produsul dorit, mg, 46%), p.t. 179...180’0; 35

RMN H¹: 7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,30 (t, 1H,

J=5,0 Hz). 37

Exemplul 205. 4-(4-clor-3-izobutil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamida.

i-Bu

RO 120408 Β1

La o soluție de pirazol preparat în exemplul 175 (0,15 g, 0,42 mmoli) în clorură de metilen (10 ml), s-a adăugat un exces de clorură de sulfuril, încet, la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, stins cu apă și stratul apos a fost extras de trei ori cu clorură de metilen. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate, pentru a da un ulei care a fost purificat prin cromatografie de separare pe silicagel, utilizând 70: 30 hexan/acetat de etil, drept eluent, pentru a da produsul dorit:

SMIR m/z 389,0970 (calculat pentru C₁₉H₂₀CIN₃SO₂: 389,0965.

Compușii din tabelul 10, care urmează, au fost preparați conform procedeelor similare celor exemplificate în exemplele 197...205, cu înlocuirea materiei prime corespunzătoare.

Tabelul 10

Ex.	R3	R2	A	p.t. CC)	Analiza
206	CI	H	4-F	175-178	Calc. C, 51,22; H, 3,15; N, 11,94 Obs.: C, 51,43; H, 3,10; N, 11,82
207	Br	H	4-CI	209-210	Calc. C, 43,66; H, 2,69; N, 10,18 Obs.: C, 43,74; H, 2,70; N, 10,23
208	CI	H	4-F	175-178	Calc. C, 53,98; H, 3,62; N, 12,59; CI, 10,62; S, 9,60 Obs.: C, 54,17; H, 3,64; N, 12,45; CI, 10,46; S, 9,42
209	CI	H	3,5-di-CI, 4-OCH3	211-212	Calc. C, 44,41; H, 2,80; N, 9,71 Obs.: C, 44,72; H, 3,04, N, 9,72
210	Br	H	4-CH3	ND	SMIR: 391,0003
211	CI	H	4-CH3	160-163	Calc. C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 Obs.: C, 55,06; H, 4,03, N. 12,02
212	CI	H	3-CI, 4-OCH3	ND	Calc. C, 48,25; H, 3,29; N, 10,55; CI, 17,80; S, 8,05 Obs.: C, 48,10; H, 3,31, N, 10,52; CI, 17,70; S, 7,98
213	CI	H	4-OCH3	155-156	Calc. C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55 Obs.: C, 52,18; H, 3,93, N, 11,41
214	Br	H	4-OCH3	130-132
215	CN	H	4-OCH3	216-219	SMIR; 355,0860

RO 120408 Β1

Tabelul 10 (continuare)

Ex.	R3	R2	A	P-t. CC)	Analiza
216	CI	H	3,5-di-F, 4-OCH3	198-199	Calc. C, 48,07; H, 3,03; N, 10,51 Obs. C, 48,45; H, 3,55; N, 10,10
217	SO2 ch3	H	CI	182-185	Calc. C, 46,66; H, 3,43; N, 10,20 Obs. C, 46,57; H, 3,49, N, 10,39
218	C2H5	cf3	H	177-178	Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 Obs.: C, 54,61; H, 4,10; N, 10,54
219	ch3	cf3	4-OCH3	158-159	Calc. C, 52,55; H, 3,92; N, 10,21 Obs.: C, 52,27; H, 4,00; N, 10,16
220	ch3	cf3	4-CI	154-155	Calc. C, 49,10; H, 3,15; N, 10,10 Obs.: C, 49,05; H, 3,02; N, 9,96
221	ch3	cf3	4-F	103-104	Calc. C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 Obs.: C, 51,09; H, 3,26; N, 10,34
222	C2Hs	cf3	4-CI	ND	Calc. C, 50,30; H, 3,52; N, 9,77 Obs.: C, 50,40; H, 3,51; N, 9,72
223	ch3	cf3	4-CH3	144-145	Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 Obs.: C, 54,38; H, 3,87; N, 10,31
224	c2h5	cf3	4-CH3	142-143	Calc. C, 55,74; H, 4,43; N, 10,26 Obs.: C, 55,60; H, 4,37; N, 10,17
225	c2h5	cf3	4-OCH3	160-161	Calc. C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 Obs.: C, 53,55; H, 4,23; N, 9,65
226	C2H5	cf3	3-F, 4-OCH3	224-226	Calc. C, 41,53; H, 2,40; N, 9,08 Obs.: C, 41,50; H, 2,38; N, 9,00
227	Br	chf2	4-CI	224-226	Calc. C, 41,53; H, 2,40; N, 9,08 Obs.: C, 41,50; H, 2,38; N, 9,00
228	CI	chf2	3,5-di-CI, 4-OCH3	92-102 (dese)	Calc. C, 42,30; H, 2,52; N, 8,70 Obs.: C, 42,50; H, 2,67, N, 8,56
229	CI	chf2	H	174-176	Calc. C, 50,07; H, 3,15; N, 10,95 Obs.: C, 50,07; H, 3,18, N, 10,98
230	Br	chf2	H	184-186	Calc. C, 44,87; H, 2,82; N, 9,81 Obs.: C, 44,98; H, 2,81, N, 9,64
231	CI	chf2	4-OCH3	171-172	SMIR: 413,0351
232	CI	CN	H	174-177 (sub)	Calc. C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61; CI, 9,98; S, 8,94 Obs.: C, 53,81; H, 3,18; N, 15,43; CI, 9,78; S, 8,91
233	CI	CN	4-CI	ND	Calc. C, 48,87; H, 2,56; N, 14,25; CI, 18,03; S, 8,15 Obs.: C, 48,99; H, 2,55; N, 14,30; CI, 17,96; S, 8,08

7c

RO 120408 Β1

Tabelul 10 (continuare)

Ex.	R3	R2	A	p.t. CC)	Analiza
234	CI	CN	4-F	ND	Calc. C, 51,00; H, 2,68; N, 14,87; CI, 9,41; S, 8,51 Obs.; C, 51,19; H, 2,73; N, 14,98; cl, 9,22; S, 8,56
235	Br	CN	4-F	ND	Calc. C, 45,62; H, 2,39; N, 13,30; Br, 18,97; S, 7,61 Obs.: C, 45,51; H, 2,36; N, 13,21; Br, 19,09; S, 7,51
236	Br	CN	H	ND	Calc. C, 47,66; H, 2,75; N, 13,89; Br, 19,81; S, 7,95 Obs.: C, 47,62; H, 2,77; N, 13,77; Br, 19,74; S, 8,04
237	Br	CO2C2H5	4-CI	ND	SMIR: 482,9707
238	CI	co2ch3	H	ND	SMIR: 342,0495
239	CI	co2ch3	4-CI	ND	SMIR: 426,0128
240	CI	co2c2h5	4-CI	ND	SMIR: 440,0207
241	CI	co2ch3	4-F	ND	SMIR: 410,0391
242	Br	co2ch3	4-F	ND	SMIR: 453,9880
243	CI	co2ch3	4-OCH3, 3-CI	ND	Calc. C, 47,38; H, 3,31; N, 9,21; Cl, 15,54; S, 7,03 Obs.: C, 47,10; H, 3,26; N, 9,01; Cl, 15,74; S, 6,92
244	CI	co2ch3	4-OCH3, 3,5-di-CI	198- 199	Calc. C, 44,06; H, 2,88; N, 8,56 Obs.: 43,59; H, 2,77; N, 8,44
245	CI	co2ch3	4-OCH3, 3-Br	ND	Calc. C, 43,18, H, 3,02; N, 8,39; S, 6,40 Obs.: C, 43,25; H, 2,97; N, 8,40; S, 6,59
246	CI	conh2	H	ND	SMIR: 377,0539
247	CI	conh2	4-CI	ND	SMIR: 411,0115
248	CI	conh2	4-F	ND	SMIR: 395,0397
249	Br	conh2	4-F	ND	Calc. C, 43,75, H, 2,75; N, 12,75; Br, 18,19; S, 7,30 Obs.: C, 43,65; H, 2,78; N, 12,66; Br, 18,13; S, 7,21
250	Br	conh2	H	ND	SMIR: 419,9920
251	CI	co2h	H	ND	SMIR: 377,0249

RO 120408 Β1

Tabelul 10 (continuare)

Ex.	R3	R2	A	P-t. CC)	Analiza
252	CI	CO2H	4-CI	ND	Calc. C, 46,62, H, 2,69; N, 10,19; CI, 17,20; S, 7,78 Obs.: C, 46,59, H, 2,68; N, 10,21; CI, 17,25, S, 7,73
253	CI	co2h	4-OCH3, 3,5-di-CI	220 (dese)	Calc. C, 42,83; H, 2,54; N, 8,81 Obs.: C, 43,65; H, 2,52; N, 8,78
254	CI	ch3	H	ND	Calc. C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 Obs.: C, 55,24; H, 4,26; N, 12,17
255	CI	ch2oh	H	195-197	SMIR: 363,0431
256	CI	ch2oh	4-CI	203-204	Calc. C, 48,25; H, 3,29; N, 10,55 Obs.: C 48,36; H, 3,27; N, 10,50
257	CI	(CH2)2 co2h	4-CI	212-214	Calc. C, 49,10; H, 3,43; N, 9,54 Obs.: C 49,23; H, 3,45; N, 9,49
258	OCHj	LL o	H	137-138	Calc. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Obs.: C, 51,40; H, 3,47; N, 10,47

Exemplul 259. 4-[4-clor-3-ciano-5-[4-(fluor)fenil)-1 H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino (metilenjbenzensulfonamida.

Creșterea polarității eluentului utilizat în purificarea din exemplul 234, la 60% acetat de etil, din concentrația fracțiilor corespunzătoare, a dat 4-[4-clor-3-ciano-5-[4-(fluor)fenilț1 H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamida (0,485 g, 15%): SMIR spectru (MLi +) calculat: 438,0779; găsit: 438,0714.

Analiza elementară: calculat pentru C₁₉H₁₅N₅O₂FCIS:

C 52,84; H 3,50; N 16,22; CI 8,21; S 7,42.

C 52,76; H 3,52; N 16,12; CI 8,11; S 7,35.

găsit:

RO 120408 Β1

Exemplul 260.4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-1H-pirazoT1-il]-N-[(dimetilamino) metilen] benzensulfonamida.

în mod similar, 4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]-N-[(dimetil-amino)metilen] benzensulfonamida a fost izolată din etapa de purificare a exemplului 235 (0,153 g, 28%): SMIR spectru (M+): calculat: 457,0208; găsit: 457,0157.

Analiza elementară:

Calculat pentru: C₁₉H₁₆N₅O₂BrS: C 49,79; H 3,52; N 15,28; Br 17,43; S 6,99.

găsit: C 49,85; H 3,56; N 15,10; Br 17,52; S 6,87.

Exemplul 261.4-[1-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamida.

Etapa 1. Prepararea N,N-bis(4-metoxibenzil-4-(aminosulfonil) acetofenonei.

La o soluție de 4-(aminosulfonil)acetofenonă (2,0 g, 9,0 mmoli) în dimetilsulfoxid (25 ml) s-a adăugat hidrură de sodiu (450 mg, 19,0 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 45 min și apoi s-a adăugat, via canulă, bromură de 4-metoxibenzil (3,5 g, 19,0 mmoli) în dimetilsulfoxid (5 ml). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 24 h și a fost repartizat între acetat de etil și soluție tampon pH=7. Soluția apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Soluția organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (2:1 hexan/acetat de etil), pentru a da produsul dorit (815 mg, 21%).

Etapa 2. Prepararea N,N-bis(4-metoxibenzil)-4-1-(4-fluorfenil)-3-trifluormetil-1Hpirazol-5-ilJbenzensulfonamidei.

La o soluție 25% metoxid de sodiu în metanol (0,2 ml), s-a adăugat trifluoracetat de etil (75 mg, 0,53 mmoli) și acetofenona protejată din etapa 1 (235 mg, 0,53 mmoli). S-a adăugat THF (0,5 ml) și amestecul de reacție a fost încălzit la reflux, timp de 2 h și apoi a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost repartizat între eter și soluție de acid clorhidric 1N. Soluția organică a fost uscată și concentrată, pentru a da dicetona brută (279 mg), care a fost diluată cu etanol absolut (2,5 ml). La această

RO 120408 Β1 suspensie, s-a adăugat piridină (49 mg, 0,62 mmoli) și clorhidrat de 4-fluorfenilhidrazină (80 1 mg, 0,50 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei, timp de 24 h și concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în clorură de metilen și spălat cu acid clorhidric 1N. Soluția 3 organică a fost uscată și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (3: 1 hexan/ acetat de etil), pentru a da pirazolul protejat (159 mg, 51%). 5

Etapa 3. Prepararea 4-[1-(4-florofenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamidei. 7

La o soluție de pirazol protejat (50 mg, 0,08 mmoli) în acetonitril (1 ml) și; 3,3 ml), s-a adăugat azotat de amoniu și ceriu (360 mg, 0,65 mmoli). Soluția de reacție s-a ținut la 9 temperatura camerei, timp de 16 h. Soluția a fost turnată în apă (15 ml au fost extrași cu acetat de etil (2 x 25 ml). Extractele combinate au fost uscate pe magneziu și concentrate. 11 Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (2:1 hexan/acetat de etil), pentru a da produsul dorit (13 mg, 42%); 13

RMN H¹ (CD₃OD): 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,21 t, 2H), 7,06 (s, 1H).

Exemplul 262. 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfon- 15 amida.

Compusul din titlu a fost preparat utilizând procedeul descris în exemplul 261: SMIR: m/z: 397,0702 (calculat pentru C₁₇H₁₄N₃O₃SF₃: 397,0708). 29

Evaluarea biologică.

Testul edemului tălpii la șobolan prin injecția de carageenan. 31

Testul edemului tălpii provocat de carageenan a fost efectuat cu materiale, reactivi și procedee, în mod esențial, ca cele descrise de Winter și colaboratorii (Proc-Soc. Exp. 33 Biol. Med., 111,544 (1962). Șobolanii Sprague-Dawley masculi au fost selectați, în fiecare grup, în așa fel încât greutatea medie a corpului să fie pe cât posibil consistentă. Șobolanii 35 au fost supuși la post, cu acces liber la apă, cu peste 16 h înainte de test. Șobolanilor li s-au administrat oral (1 ml) compușii introduși în vehicule, care conțin 0,5% metilceluloză și 37 0,025% agent tensioactiv sau vehiculul singur. Una până la două ore mai târziu, s-au injectat în talpă 0,1 ml dintr-o soluție 1 % de carageenan/ser fiziologic 0,9% steril și s-a mă- 39 surat volumul piciorului injectat cu un pletismometru cu deplasare, conectat la un traductor de presiune cu indicator digital. Trei ore după injectarea carageenan-ului, s-a măsurat din 41 nou volumul piciorului. Tumefierea medie a piciorului într-un grup de animale tratate cu medicament a fost comparată cu cea a unui grup de animale tratate cu placebo și s-a 43 determinat inhibarea procentuală a edemului (Otterness și Bliven Modele de laborator pentru testarea AINS-urilor, în Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino 45 ed.,1985)). Inhibarea procentuală arată scăderea procentuală a volumului de control al labei, determinat în acest procedeu și datele pentru compușii selectați ai prezentei invenții 47 sunt indicate în tabelul 11.

7Q

RO 120408 Β1

Testul analgeziei induse de carrageenan la șobolan.

Testul analgeziei folosind carageenan, s-a realizat cu materiale, reactivi și procedee esențial ca cele descrise de Hargreaves și colaboratorii (Pain, 32,77 (1988)). Șobolanii Sprague-Dawley masculi au fost tratați așa cum s-a descris anterior pentru testul edemului tălpii provocat de carrageenan. Trei ore după injectarea de carrageenan, șobolanii au fost introduși într-un container special de plexiglas cu o podea transparentă, care are o lampă de mare intensitate, drept sursă radiantă de căldură, poziționabilă sub podea. După o perioadă inițială de 20 min, a început stimularea termică, fie asupra piciorului injectat, fie asupra piciorului neinjectat contralateral. O celulă fotoelectrică stinge lampa și oprește cronometrul când lumina a fost întreruptă de retragerea labei. S-a măsurat timpul până când șobolanul își retrage piciorul. S-a determinat latența retragerii în secunde, pentru grupurile de control și cele tratate cu medicament, și s-a determinat inhibarea procentuală a retragerii piciorului hiperalgic. Rezultatele sunt arătate în tabelul 11.

Tabelul 11

Exemple	Edemul labei șobolanului Inhibare % 10 mg/kg corp	Analgezia Inhibare % 30 mg/kg corp
1	44	94
2	35	38
58	36	65
59	25	41
60	49	39
82	22*
86	42*
98	2*
117	32
129	47*
170	18*
171	14	37
188	32*
197	45*	27
199	35
Determinare realizată la 30 mg/kg corp

Evaluarea in vitro a activității COXI și COXII.

Compușii prezentei invenții prezintă inhibarea in vitro a COX II. Activitatea de inhibare a COX II de către compușii prezentei invenții, ilustrați în exemple, a fost determinată prin următoarele metode.

RO 120408 Β1

a. Prepararea baculovirusurilor recombinante cu COX. 1

Un fragment de 2 kb, conținând regiunea care codifică, fie COX I uman sau de rozătoare, fie COX II uman sau de rozătoare, a fost donat în situsul BamHI al vectorului de 3 transfer pVL 1393 al baculovirusului (Invitrogen), pentru a genera vectori de trasfer ai baculovirusului, pentru COX I și COX II, într-o manieră similară cu metoda lui D.R.O'Reilly 5 și colaboratorii (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Baculovirusurile recombinante au fost izolate prin transferarea a 4 \x g ADN din vectorul de 7 transfer al baculovirusului în celule de insecte SF9 (2x10e8) împreună cu 200 ng de ADN plasmidic liniarizat de baculovirus prin metoda fosfatului de calciu. Vezi, M.D. Summers și 9

G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull., 1555, (1987). Virusurile recombinante au fost 11 purificate prin purificarea în trei rânduri a plăcii și s-a preparat un stoc de virusuri cu titru mare (10E7-10E8 pfu/ml). Pentru o producție la scară largă, celule de insectă SF9 au fost 13 infectate în 101 de fermentatori (0,5 x 10 6 / ml) cu stocul de baculovirusuri recombinante, astfel încât factorul de multiplicare al infecției a fost de 0,1. După 72 h, celulele au fost cen- 15 trifugate și peletul de celule a fost omogenizat în Tris/Zaharoză (50 mM: 25%, pH=8,0) care conține un procent de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-l-propansulfonat (CHAPS). Omo- 17 genizatul a fost centrifugat la 10000 x G, timp de 30 min și supernatantul rezultat a fost stocat la -80“C, înainte de a fi analizat pentru activitate COX. 19

b. Analiză pentru activitatea COX I și COX II.

Activitatea COX a fost apreciată după PGE2 formată/pg proteină/timp, folosind un 21 test ELISA, pentru a detecta cantitatea de prostaglandină eliberată. Membranele celulare ale insectelor, solubilizate cu CHAPS, care conțin enzima COX corespunzătoare, au fost 23 incubate într-o soluție tampon de fosfat de potasiu (50mM, pH=8) conținând epinefrină, fenol și hem, cu adăugarea de acid arahidonic (10 u.M). Compușii au fost preincubați cu 25 enzima, timp de 10...20 min, înainte de adăugarea acidului arahidonic.

Orice reacție între acidul arahidonic și enzimă a fost stopată după 10 min, la 27 37°C/temperatura camerei, prin transferarea a 40 ui de amestec de reacție în 160 pl soluție tampon ELISA și 25 μΜ indometacin. PGE2 formată a fost măsurată prin tehnica ELISA 29 standard (Cayman Chemical). Rezultatele sunt arătate în tabelul 12.

Tabelul 12

Exemple	COX II umană CI50, μΜ	COX I umană θ'δΟι mM
1	<0,1	18
2	<0,1	15,0
3	<0,1	< 100
4	0,6	37,5
5	<0,1	6,3
6	0,2	78,7
7	14	>100
8	37,7	>100

RO 120408 Β1

Tabelul 12 (continuare)

Exemple	COX II umană CI50, pM	COX I umană CI50, pM
9	0,1	55,2
10	2,7	>100
12	20	>100
55	22	77,9
56	<0,1	11,7
57	47,9	>100
58	<0,1	5,7
59	<0,1	26,8
60	<0,1	0,8
82	<0,1	1,1
84	<0,1	65,5
85	73,6	>100
86	0,5	>100
96	6,5	>100
97	96	>100
98	<0,1	1,7
117	0,3	>100
128	1,1	>100
129	<0,1	13,5
130	3,6	12,5
131	0,2	>100
138	0,6	<0,1
170	0,1	>100
171	0,8	>100
172	4,2	>100
173	4,7	>100
174	3,5	>100
175	66,9	>100
176	0,3	>100
187	1,1	13,6

RO 120408 Β1

Tabelul 12 (continuare) 1

Exemple	COX II umană CI50, pM	COX I umană Cl50. pM
188	0,2	19,8
196	0,6	4,1
197	<0,1	3,4
198	4,2	56,5
199	<0,1	<0,1
200	<0,1	0,5
201	<0,1	2,2
202	<0,1	91
203	27	>100
204	6,7	>100
205	<0,1	2,1
259	1,1	>100
260	1,1	>100
261	<0,1	<0,1
262	<0,1	<0,1

De asemenea, prezenta invenție se referă și la o clasă de compoziții farmaceutice care conțin compușii activi ai acestei terapii de combinație, în asociere cu unul sau mai 21 mulți purtători netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, și/sau diluanți, și/sau adjuvanți (în mod colectiv, definite în invenție, drept materiale purtătoare) și, dacă se 23 dorește, alți ingredienți activi. Compușii activi ai prezentei invenții pot fi administrați prin oricare cale convenabilă, de preferință, în forma unei compoziții farmaceutice adaptate la 25 o astfel de cale și într-o doză eficientă, pentru tratamentul intenționat. Compușii activi și compoziția pot, de exemplu, fi administrați oral, intravascular, intraperitoneal, subcutanat, 27 intramuscular sau local.

Pentru administrarea orală, compoziția farmaceutică poate fi, de exemplu, în formă 29 de tabletă, capsulă, suspensie sau lichid. Compoziția farmaceutică este în mod preferabil făcută sub forma unei unități de dozaj care conține o cantitate anumită de ingredient activ. 31 Exemple de astfel de unități de dozaj sunt tabletele sau capsulele. Ingredientul activ poate, de asemenea, fi administrat prin injectare ca o compoziție, în care, de exemplu, serul fizio- 33 logic, dextroza sau apa pot fi utilizate drept purtători adecvați.

Cantitatea de compuși, activi terapeutic, care sunt administrați, și regimul de dozaj 35 pentru tratarea unei stări patologice cu compușii și/sau compoziții ale prezentei invenții depind de o varietate de factori, incluzând vârsta, greutatea, sexul și starea de sănătate a 37 subiectului, severitatea îmbolnăvirii, calea și frecvența administrării și de compusul anumit utilizat, și care pot varia foarte mult. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredienți activi 39 în domeniul de la aproximativ 0,1 la 2000 mg, de preferință, în domeniul de la aproximativ 0,5 la 500 mg, și cel mai preferabil, între aproximativ și 100 mg. Poate fi potrivită o doză 41 zilnică de aproximativ 0,01 la 100 mg/kg corp, de preferință, între aproximativ 0,5 și aproximativ 20 mg /kg corp și cel mai preferabil, între aproximativ 0,1 la 10 mg/kg corp. 43

QQ

RO 120408 Β1

Compușii activi terapeutic pot fi administrați la nevoie. în mod alternativ, compușii activi terapeutic pot fi administrați la: o dată pe săptămână, o dată pe lună sau alte frecvențe adecvate, în funcție de receptură, durata de înjumătățire a compusului, administrarea simultană, cu alimentația, vârsta animalului și alte caracteristici înrudite. O doză zilnică poate fi administrată în una până la patru doze pe zi.

în cazul afecțiunilor dermatologice, poate fi preferabil să se aplice un preparat local, pe bază de compuși conform prezentei invenții, pe zona afectată, de două până la patru ori pe zi.

Pentru infla mâții le ochilor sau ale altor țesuturi externe, de exemplu, gura și pielea, recepturile sunt, de preferință, aplicate ca unguent sau cremă, sau ca supozitor, care conțin ingredienții activi într-o cantitate totală de, de exemplu, 0,075 la 30% g/g, de preferință, 0,2 la 20% g/g și, cel mai preferabil, 0,4 la 15% g/g. Când sunt în receptură unui unguent, ingredienții activi pot fi utilizați fie cu un suport de unguent parafinic, fie cu un suport de unguent hidrosolubil. în mod alternativ, ingredienții activi pot fi în receptură de cremă cu un suport de cremă ulei- în- apă. Dacă se dorește, faza apoasă a suportului de cremă poate include, de exemplu, cel puțin 30% g/g de un alcool polihidric, cum ar fi propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol și amestecurile acestora. Recepturile locale pot include, în mod dezirabil, un compus care crește absorbția sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau alte zone afectate. Exemplele de astfel de favorizanți ai penetrației dermice includ dimetilsulfoxidul și analogii săi.

Faza uleioasă a emulsiilor, conform prezentei invenții, poate fi constituită din ingredienții cunoscuți, într-o manieră cunoscută. Cu toate că faza poate conține numai un emulgator, ea poate conține un amestec de cel puțin un emulgator cu o grăsime sau cu un ulei, sau atât cu o grăsime, cât și cu un ulei. De preferință, un emulgator hidrofilic este inclus împreună cu un emulgator lipofilic, care acționează ca un stabilizator. Este de asemenea, de preferat să se includă atât un ulei, cât și o grăsime, împreună; emulgatorul (ii) cu sau fără stabilizator(i) constituie așa numita ceară de emulsionare, care împreună cu uleiul și grăsimea constituie așa numitul suport de emulsionare al unguentului, care formează faza uleioasă dispersată a recepturilor de creme. Emulgatorii și stabilizatorii de emulsie adecvați pentru utilizare în recepturile conform prezentei invenții includ: Tween 60, Spân 80, alcool cetostearil, miriștii, alcoolul, glicerilmonostearat, sulfat de laurii sodiu, printre alții.

Alegerea uleiurilor sau grăsimilor adecvate pentru recepturi este bazată pe atingerea proprietăților cosmetice dorite, deoarece solubilitatea compusului activ în cele mai multe uleiuri, verosimil de a fi utilizate în recepturi farmaceutice tip emulsie, este foarte scăzută. Astfel, crema, de preferință, trebuie să fie un produs neunsuros, necolorat și lavabil, cu consistență adecvată, pentru a evita pierderile prin scurgere din tuburi sau alte containere. Pot fi utilizați alchilesterii mono sau bibazici, cu lanțul liniar sau ramificat, cum ar fi diizoadipat, stearat de izocetil, diester propilenglicol al acizilor grași din nuca de cocos, stearat de butii, palmitat de 2-etilhexil sau un amestec de esteri cu catena ramificată. Aceștia pot fi utilizați singuri sau în combinație, depinzând de proprietățile cerute. în mod alternativ, pot fi utilizate lipide cu punct de topire ridicat, cum ar fi parafina moale albă și/sau parafina lichidă sau alte uleiuri minerale.

Recepturile adecvate pentru administrarea locală la ochi includ, de asemenea, picături de ochi, în care ingredienții activi sunt dizolvați sau suspendați în purtători adecvați, în special, un solvent apos pentru ingredienții activi. Ingredienții activi antiinflamatori sunt prezenți, de preferință, în astfel de recepturi, într-o concentrație de 0,5 la 20%, avantajos, 0,5 la 10% și în special, aproximativ 1,5% g/g.

RO 120408 Β1

I

Pentru scopuri terapeutice, compușii activi ai prezentei invenții sunt în mod obișnuit 1 combinați cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători căii de administrare indicate. Dacă • se administrează per os, compușii pot fi amestecați cu lactoză, zaharoză, pudră de amidon, 3 esteri ai celulozei cu acizi alcanoici, esteri de alchil celuloză, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, sărurile de sodiu și calciu ale acizilor fosforic și sulfuric, gela- 5 tină, gumă arabică, alginatde sodiu, polivinilpirolidonă, și/sau alcool polivinil, iar apoi puși în tablete sau capsule pentru o administrare convenabilă. Astfel de tablete sau capsule pot 7 să conțină recepturi cu eliberare controlată, cum poate fi oferită într-o dispersie de compus activ în hidroxipropilmetil celuloză. Recepturile pentru administrare parenterală pot fi în 9 forma unor soluții sau suspensii injectabile, sterile, izotonice, apoase sau neapoase. Aceste soluții și suspensii pot fi preparate din pulberi sau granule sterile, având unul sau mai mulți 11 dintre purtătorii sau diluanții menționați pentru utilizare în recepturile destinate administrării orale. Compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, ulei de porumb, 13 ulei de semințe de bumbac, ulei de ghindă, ulei de susan, alcool benzilic, clorură de sodiu, și/sau diferite soluții tampon. 15

Alți adjuvanți și moduri de administrare sunt bine și larg cunoscute în tehnica farmaceutică.17

Deși această invenție a fost descrisă cu referiri la aplicații specifice, detaliile acestor aplicații ale invenției nu sunt limitative.19

Claims (9)

1. Revendicări21

   1. Utilizare a unui derivat de pirazolil benzensulfonamidă cu formula II:

   (M)27

   29 în care R²este selectat dintre hidrido, alchil-C₁-C₂₀, haloalchil-C^C^, alcoxi-C^C^-carbonil, cian, cianalchil-C^CjQ, carboxil, aminocarbonil, alchil-C^C^-aminocarbonil, cicloalchil-31

   C₃-C₁₀-aminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxi-alchil-C^C^-aminocarbonil, carboxil alchilCj-Cjo, arilalcoxi-C₁-C₂₀-carbonilalchil-C₁-C₂₀-aminocarbonil, aminocarbonilalchil-C^C^,33 alcoxi-C₁-C₁₀-carbonilcianalchenil-C₂-C₂₀, și hidroxialchil-C^C^,

   R³ este selectat dintre hidrido, alchil-C^C^, cian, hidroxialchil-C^Cg, cicloalchil-C₃- 35 C₁₀, alchil-C^C^-sulfonil și halogen, și

   R⁴ este selectat dintre arilalchenil-C2-C20, arii, cicloalchil-C3-C10, cicloalchenil-C3-C10 37 și heterociclic, și R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halogen, alchil-C^C^-tio, alchil-C^C^-sulfonil, cian, nitro, haloalchil- 39 C^Cjo, alchil-C^Cjo, hidroxil, alchenil-C2-C₂₀, hidroxialchil-C i-C₁₀, carboxil, cicloalchil-C₃-C₁₀, alchil-C^CjQ-amino, dialchil-C^C^-amino, alcoxi-C₁-C₁₀-carbonil, aminocarbonil, alcoxi-C,- 41 C₁₀, haloalcoxi-C^C^, sulfamil, heterociclic și amino, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul inflamației sau a unei 43 afecțiuni asociate cu inflamația, selectate dintre durere, febră, inflamația sistemului musculoscheletal, incluzând inflamația cronică a țesutului tare și moale, boala articulațiilor și 45 afecțiunea traumatică, artrita, cum ar fi artrita reumatoidă, artrita gutoasă și osteoartrita, miozita și tendinita, colica ecvină, mastita, peritonita, afecțiuni ale pielii, cum ar fi arsurile 47 și dermatita, afecțiunile gastrointestinale, cum ar fi gastrita și colita ulceroasă, infecțiile

   RO 120408 Β1 virale și bacteriene ale tractului gastrointestinal, cancerele, incluzând cancerul colorectal, inflamația în boli cum ar fi bolile vasculare, gingivitele, hipersensibilitatea, conjunctivita și alte inflamații ale ochiului, tumefierea produsă după vătămare sau operații chirurgicale, ischemia miocardică, la animale selectate dintre câini, pisici și cai.
2. 2. Utilizare conform revendicării 1, în care R² este selectat dintre hidrido, alchilΟ,-Οκ), haloalchil-C-pCg, alcoxi-C^Cg-carbonil, cian, danaldiil-C^C^, carboxil, aminocarbonil, alchil-C^C^-aminocarbonil, cicloalchil-C₃-C₇-aminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxi-alchil-C₁-C₁₀-aminocarbonil,aril-alcoxi-C₁-C₆-carbonil-alchil-C₁-C₁₀-aminocarbonil, aminocarbonil-alchil-C₁-C₁₀, carboxialchil-C₁-C₁₀, alcoxi-C^Cg-carbonilcian-alchenil-C^Cg și hidroxialchil-C^Cg,

   R³este selectat dintre hidrido, alchil-C^C^, cian, hidroxialchil-C^Cg, cicloalchil-C₃-C₇, alchilC^Cg-sulfonil și halogen, și

   R⁴ este selectat dintre aril-alchenil-C2-C20, arii, cicloalchil-C3-C10, cicloalchenil-C3-C10 și heterociclic, și R⁴ este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halogen, alchil-C^CiQ-tio, alchil-C^Cg-sulfonil, cian, nitro, haloalchilΟ,-Οβ, alchil-C^C^, hidroxil, alchenil-C2-C₆, hidroxialchil-C^Cg, carboxil, cicloalchil-C₃-C₇, alchil-C^Cg-amino, dialchil-C^Cg-amino, alcoxi-C^Cg-carbonil, aminocarbonil, alcoxi-C^Cg, haloalcoxi-C^Cg, sulfamil, heterocicli cu cinci sau șase membri și amino, sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.
3. 3. Utilizare conform revendicării 2, în care derivatul de pirazolil benzensulfonamidă este selectat dintre compușii și sărurile acceptabile farmaceutic, ale compușilor din grupul care constă din:
4. 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-(4-clor-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[3-cian-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzenesulfonamidă; 4-[4-clor-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamidă, și 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzenesulfonamidă.

   4. Utilizare conform revendicării 1, pentru tratamentul unei inflamații.
5. 5. Utilizare conform revendicării 1, pentru tratamentul unei afecțiuni asociate cu inflamația.
6. 6. Utilizare conform revendicării 5, în care afecțiunea asociată cu inflamația este artrita.
7. 7. Utilizare conform revendicării 5, în care afecțiunea asociată cu inflamația este durerea.
8. 8. Utilizare conform revendicării 2, în care

   R² este selectat dintre hidrido, metil, etil, izopropil, te/ț-butil, izobutil, hexil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil,

   RO 120408 Β1 difluorclormetil, diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, cian, carboxil,1 metoxicarbonil, etoxicarbonil, izopropoxicarbonil, terf-butoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, pentoxicarbonil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril,3 izovaleril, pivaloil, hexanoil, trifluoracetil, cianmetil, etoxicarbonilcianetenil, aminocarbonil, aminocarbonilmetil, N-metilaminocarbonil, N-etilaminocarbonil, N-izopropilaminocarbonil,5

   N-propilaminocarbonil, N-butilaminocarbonil, N-izobutilaminocarbonil, N-terf-butilaminocarbonil, N-pentilaminocarbonil, N-fenil-aminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, N-metil-N-7 etilaminocarbonil, N-(3-fluorfenil)aminocarbonil, N-(4-metilfenil)aminocarbonil, N-(3-clorfenil)amino-carbonil, N-metil-N-(3-clorfenil)aminocarbonil, N-(4-metoxifenil) aminocarbonil,9

   N-metil-N-fenilaminocarbonil, ciclopentilaminocarbonil, ciclohexilaminocarbonil, carboximetilaminocarbonil, benziloxicarbonilmetilaminocarbonil, hidroxipropil, hidroximetil, și11 hidroxipropil,

   R³ este selectat dintre hidrido, metil etil, izopropil, terț-butil, izobutil, hexil, fluor, clor, brom, 13 cian, metilsulfonil, ciclopropil, ciclopentil, hidroxipropil, hidroximetil, și hidroxietil, și

   R⁴ este selectat dintre feniletenil, fenil, naftil, bifenil, ciclohexil, ciclopenil, cicloheptil, 1-15 ciclohexenil, 2-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, 4-ciclohexenil, 1-ciclopentenil, 4-ciclopentenil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, benzotienil, indenil, indanil, indolil, 17 dihidroindolil, cromanil, benzopiran, tiocromanil, benzotiopiran, benzodioxolil, benzedioxanil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, și pirazinil, și R⁴ este opțional substituit la o poziție 19 substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre fluor, clor, brom, metiltio, metil, etil, propil, izopropil, terț-butil, izobutil, hexil, etilenil, propenil, metilsulfonil, cian, carboxil, 21 metoxicarbonil, etoxicarbonil, izopropoxi-carbonil, terț-butoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, pentoxicarbonil, aminocarbonil, fluormetil, difluormetil, 23 trifluormetil, clormetil, diclor-metil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, bromdifluormetil, difluor-clormetil, diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, 25 metoxi, metilendioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sulfamil, hidroxipropil, hidroxiizopropil, hidroximetil, hidroxietil, trifluormetoxi, N-metilamino, N-etil-amino, N-etil-N-metilamino, N,N- 27 dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, amino, piperadinil, piperazinil, morfolino, și nitro, sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora. 29
9. 9. Utilizare conform revendicării 3, în care derivatul de pirazolil benzensulfonamidă este 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzenesulfonamida. 31