CZ89798A3 - Použití substituovaných pyrazoylbenzensulfonamidů ve veterinární praxi - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Použití pyrazolyl-benzensulfonamidových sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení zvířat trpících zánětem a poruchami, které se zánětem souvisejí.

CZ 897-98 A3

Použití substituovaných pyrazoylbenzensulfonamidů ve veterinární praxi.

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití derivátů pyrazoylbenzensulfonamidů pro léčení zánětu a se zánětem spojených poruch, například arthritidy, u zvířat.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik málo léčiv, která mohou být úspěšně použita ve veterinární medicíně k léčení zánětu [Compendium of Veterinary Products, (K. Bennett 2. ed. 1993)]. Viz také The Měrek Veterinary Manual, 1504-1509 (7. ed. 1991).

Prostaglandiny hrají hlavní roli v zánětlivém procesu a inhibice produkce prostaglandinů, zejména produkce PGGg, PGHg a PGE2 byla společným cílem výzkumu protizánětlivých léčiv. Avšak, běžná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs), která jsou účinná při potlačování prostaglandiny vyvolané bolesti a proti otékám spojenému se zánětlivým procesem, ovlivňují také jiné prostaglandiny regulované procesy nesouvisející se zánětem. Použití vysokých dávek obvyklých NSAIDs může tedy způsobit několik vedlejších efektů, včetně život ohrožujících vředů, které limitují jejich terapeutické možnosti [C. MacAllister et al., JAVMA, 202, 71 (1993)]. Alternativou k NSAIDs je použití kortikosteroidů, které mají dokonce drastičtější vedlejší účinky, zejména, je-li třeba aplikovat dlouhodobou terapii. [R. McDonald and V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatozy Agents, in Textbook of Veterinary Intemal Medicine, 284 (Ettinger and Feldman 4. ed. 1995)].

Carprofen byl popsán pro léčbu osteoartritidy u psů. [P. Vasseur et al., JAVMA, 206, 807 (1995)]. Piroxicam byl použit při léčbě psů s karcinomy [D.Knapp et al., J. of vet. Int. Med., 8, 273 (1994)].

Jmenované NSAIDs brání produkci prostaglandinů inhibici enzymů v procesu arachidonová kyselina-prostaglandin u lidí, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX) [S. Rubín and

M. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Objev inducibilního enzymu spojeného se zánětem (nazývaného cyklooxygenáza II (COX II) nebo prostaglandin G/H syntáza II) poskytuje výhodný cíl pro inhibici, která pak účiněji působí proti zánětu a má méně vedlejších účinků, které jsou méně závažné.

• · • *

Použití pyrazolů při léčbě zánětu bylo již dříve popsáno. V U.S. přihlášce č. 5 134 142 popisuje

Matsuo a kol. 1,5-diarylpyrazoly a zejména l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]-3trifluormethylpyrazol, mající protizánětlivé účinky.

U.S. přihláška č. 3 940 418 R. Hamiltona popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz[g]indazoly jako protizánětlivé látky. Dále, R. Hamilton [J. Heterocyklic. Chem., 13, 545 (1976)] popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz-[g]indazoly jako protizánětlivé látky. U.S. přihláška č. 5 134 155 popisuje kondenzované tricyklické pyrazoly mající nasycený kruh přemostěný pyrazolem a fenylové radikály jako jsou HMG-CoA reduktázové inhibitory. V Evropě byl publikován EP 477 049, publikováno Mař. 25, 1992, popisující 5-dihydro-l-fenyl-lH-benz[g]indazol-3-yl]amidy jako látky s antipsychotickou aktivitou. V Evropě byl dále publikován EP 347 773, Dec. 27, 1989, popisující [4,5-dihydro-lfenyl-lH-benz[g]indazol-3-yl]propanamidy, které mají imunostimulační účinek. M. Hashem a kol. [J. Med. Chem., 19,229 (1976)] popisuje kondenzované tricyklické pyrazoly, které mají nasycený kruh přemostěný pyrazolem a fenylovými radikály, jako antibiotika.

Určité substituované pyrazolyl-benzensulfonamidy byly popsány v literatuře jako syntetické meziprodukty. Například 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-lyljbenzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny jako meziprodukt sloučenin, které mají hypoglykemické účinky [R. Soliman a kol, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4bromfenyl)-2X-l,2,3-triazol-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny a popsán jako látka mající potenciálně hypoglykemické účinky. [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Jednoduše byl připraven, 4-[4-brom-5-[2-(4chlorfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid [H. Mokhtar a kol, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34,9(1991)].

Fytotoxicita pyrazolových derivátů je popsána v práci:

[M. Cocco a kol, II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)), zejména pro l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)5 -fenyl-1 H-pyrazol-

3,4-dikarboxylovou kyselinu.

Použití styrylesterů pyrazolů v antidiabetálních léčivech je popsáno v práci [H. Mokhtar a kol., Pharmazie, 33, 649- 651 (1978)]. Použití styrylpyrazolkarboxylové kyseliny jako antidiabetální léčivy je popsáno v práci: [R. Solimana kol., Pharmazie, 33, 184-5 (1978)). Je * · • ·· · · · ···· ·· ··· · · · «····· ······ ·· •·· ·· ·· ··· ·♦ ·· popsáno použití 4-[3,4,5-trisubstituted-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidů jako meziproduktů sulfonyl močovina anti-diabetálních látek, konkrétně l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-methyl-5-fenyllH-pyrazol-4-karboxylová kyselina [R. Soliman a kol., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)). Řada 4[3-substituovaných methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidů byla připravena jako meziprodukty pro anti-diabetální látky, konkrétně 4-[3-methyl-5-fenyl-lX-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid [H. Feid-Allah, Pharrrtazie, 36, 754 (1981) ] .Dále l-(4- [amino sulfonyl)fenyl)5-fenylpyrazol-3-karboxylová kyselina byla připravena z výše popsané sloučeniny 4-[3-methyl-5fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid [R. Solimana kol., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].

Avšak sloučeniny pyrazolylbenzensulfonamidůnebyly dosud popsány jako veterinární přípravky.

Podstata vynálezu

Použití sloučeniny obecného vzorce I:

kde Rl je aryl nebo heteroaryl, kde Rl je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály, vybranými z sulfamyl, halo, alkyl, alkoxy, hydroxyl, haloalkyl a

H _RS —s-n=c-n' ;

'r⁵ kde je vybráno z hydrido, halo, alkyl, haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, kyanoalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, Ν,Ν-dialkylamino karbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, heterocyklický aminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, aralkoxykarbo nylalkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloaralkyl, karboxyhaloalkyl, alkoxykarbonylhaloalkyl, aminokarbonylhaloalkyl, alkylaminokarbonylhaloalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, Nalkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, N,N-dialkyl aminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N ·· ··· · · · ······ ······ · · ··· ·· ·· ··· ·· · · arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, N-alkyl-Narylaminosulfonyl, heterocyklus,

kde r3 je vybráno z hydrido, alkyl, halo, haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, alkoxy, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, aminokarbonylalkyl, N- alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, N,N- dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, Narylaminosulfonyl, arylsulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, N-alkyl-N-arylamino-sulfonyl, cykloalkyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl a aralkyl; kde R^ je vybráno z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklus; kde R^ je případně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, N-alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, Ν,Ν-dialkyl-aminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, sulfamyl, N-alkylaminosulfonyl, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, pěti až šesti členný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro, acylamino, • · • · • · · • · ·

nebo, kde R^ a R^ společně tvoří

m _% % % % kde m je 1 až 3, včetně;

kde A je vybráno z fenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl, kde R^ je alkyl;

kde R^ je jeden nebo více radikálů vybraných z halo, alkylthio, alkylsulíinyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, alkyl, alkenyl, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydrido, hydroxyl, alkoxy, hydroxy alkyl, haloalkoxy, sulfamyl, N-alkylaminosulfonyl, amino, N-alkylamino, N,Ndialkylamino, heterocyklus, cykloalkylalkyl, nitro a acylamino; a kde R? je vybrán z hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení zánětu nebo se zánětem související poruchy u zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné nejen k léčbě zánětu u zvířat ale i k léčbě jiných, se zánětem souvisejících poruch, například ve funkci analgetik k tišení bolesti nebo jako antipyretika ke snižování horečky. Například mohou být sloučeniny vzorce I vhodné k ošetření zánětu muskuloskeletámího systému, včetně chronického zánětu tvrdých i měkkých tkání, kloubních nemocí a traumatizujících zranění. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné k ošetření artritidy včetně revmatické artritidy, dny, a osteoartritidy, myositidy a zánětu šlach. Některé sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro ošeření koňské koliky, mastitidy, peritonitidy a kožních problémů jako jsou

popáleniny a dermatitida. Sloučeniny se vzorce I jsou také vhodné k léčbě gastrointestinálních stavů jako je gastritida a vředová kolika, virové a bakteriální infekce GI traktu a jako prevence rakoviny včetně rakoviny kolorekta. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné k léčbě zánětu v takových případech jako jsou vaskulámí nemoci, gingivitida, hypersenzitivita, konjunktivita a jiné oční záněty, otoky po zranění nebo chirurgických zákrocích, myokardiální ischemie a další. Sloučeniny slouží jako antizánětlivé látky, například pro léčbu artritidy a navíc mají tu výhodu, že mají podstatně méně nebezpečné vedlejší účinky.

Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu domácích i exotických zvířat, včetně savců, hlodavců, ptáků a dalších. Jsou vhodné pro zvířata jako jsou koně, psi a kočky.

Vynález zahrnuje s výhodou sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu II přes cyklooxygenázu I. Výhodně mají sloučeniny cyklooxygenázu IIIC5Q v množštví méně než asi 0,2 TM, a také mají průměr selektivity inhibice cyklooxygenázy Π přes inhibici cyklooxygenázy I nejméně 50 a výhodněji nejméně 100. Ještě výhodněji mají sloučeniny cyklooxygenázu I IC5Q větší než asi 1 TM a výhodněji větší než 10 TM. Takto výhodná selektivita může indkovat schopnost redukovat případné vedlejší účinky související s NSAID.

Výhodná třída sloučenin sestává ze sloučenin vzorce I, kde je nezávisle vybráno z aryl fenyl, naftyl a bifenyl, a pěti nebo šestičlenný heteroaryl, kde je substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfamyl, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a °»..° ? _Rs —S-N=c-N* :

'r⁵ kde R^ je vybráno z hydrido, halo, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonyl,nižší alkoxy, nižší aryloxy, nižší aralkoxy, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyL, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší heterocyklický aminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl,nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyL, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší alkylamino, nižší N,N- dialkylamino, N-arylamino, • · nižší N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší N-alkylaminoalkyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší Naralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyl, arylthio, nižší aralkylthio, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší Ν,Ν-diaIkylaminosulfonyL nižší Nalkyl-N-arylaminosulfonyl, heterocyklus,

kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, halo, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, nižší N-arylaminokarbonyl, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N- arylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, nižší Nalkyl-N- arylaminosulfonyl, nižší cykloalkyl, heterocyklické, nižší heterocyklický alkyl a nižší aralkyl; kde R^ je vybráno z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pět až desetičlenný heterocyklus; kde R^ případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, Ν-arylaminokarbonyL, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší Nalkylaminosulfonyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro, acylamino, • · • ·

• · ·

nebo, kde a R^ spolu tvoří

kde m je 1 až 3, včetně; kde A je vybráno z fenyl a pěti nebo šestičlenný heteroaryl; kde R^ je nižší alkyl; kde R^ je jeden nebo více radikálů vybíraných z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší Nalkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydrido, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší N-alkylaminosulfonyl, amino, nižší Nalkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro a akylamino; a kde R^ je vybráno z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodnější třída sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde je fenyl, kde R^ je substituován na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfamyl, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a

S.o ?

—S-N=C-N*

R^s kde R^ je vybráno z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyL, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyl, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, nižší Naralkylamino, nižší N-alkyl-N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší N • · • · • · · · · * · • · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · • · · · · · alkylaminoalkyl, nižší N,N- dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší N- aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyL, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, arylthio, nižší aralkylthio, aminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-Narylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší hydroxyalkyl,

kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, halo, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkoxy, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, nižší Nalkyl-N- arylaminosulfonyl a nižší cykloalkyl; kde R⁴ je vybráno z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až desetičlenný heterocyklus; kde R⁴ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší alkylaminosulfonyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šestičlenný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro,

nebo, kde a R⁴ spolu tvoří

kde m je 2; kde A je vybráno z fenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl; kde je nižší alkyl; kde r6 je jeden nebo více radikálů vybíraných z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfámyl, amino, nižší Nalkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší cykloalkylalkyl a nitro; a kde R? je vybráno z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ještě výhodnější třídou sloučenin obsahujících sloučeniny vzorce I, kde RÍ je fenyl, kde R1 je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfámyl, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy a

kde R^ je vybráno z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyl, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, nižší Naralkylamino, nižší N-alkyl-N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší Nalkylaminoalkyl, nižší N,N- dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší N- aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší alkylthio, arylthio, nižší aralkylthio, aminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-Narylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší heterocyklický aminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonyl alkylaminokarbonyl, nižší hydroxyalkyl, • · • · • 9 • · • · • · · · • · · ·

kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, halo, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nižší Nalkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl a nižší cykloalkyl; kde R^ je vybráno z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až deseti členný heterocyklus; kde je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Νdialkylamino, pěti nebo šestičlenný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro,

nebo kde R^ a R^ spolu tvoří (CH₂)a_% iš.....

kde m je 2; kde A je vybráno z fenyl a pěti členný heteroaryl; kde R$ je nižší alkyl; kde R^ je jeden nebo více radikálů vybraných z halo, nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, nižší haloalkyl, nižší alkoxy, sulfamyl, amino a nitro; a kde R^ je vybráno z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Podtřída sloučenin vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde R1 je fenyl substituovaný na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkyl, sulfamyl a • · • ·

kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyl, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, nižší Naralkylamino, nižší N-alkyl-N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší Nalkylaminoalkyl, nižší N,N- dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší N- aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyl, nižší alkoxy aryloxy, nižší aralkoxy, nižší alkylthio, aiylthio, nižší aralkylthio, aminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší Nalkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-Narylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší hydroxyalkyl,

kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, halo, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší alkylsulfonyl a nižší cykloalkyl; kde je vybráno z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až desetičlenný heterocyklus; kde je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, • · nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší alkylaminokarbonyl, amino, nižší

N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šestičlenný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro,

kde RŘ je nižší alkyl; a kde R^ je vybráno z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin částečného zájmu sestává z těch sloučenin vzorce I, kde RÍ je fenyl, substituovaný na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z fluoro, chlor, methyl, sulfamyl a

H z^CIÍ3 —S-N=c-N :

X ’ ch₃ kde R^ je vybráno z hydrido, methyl, ethyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlor ethyl, dichlorpropyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxy karbonyl, pentoxykarbonyl, acetyl, propionyl, butyzyl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, kyanomethyl, ethoxykarbonylkyanoethenyl, 1,1-difluor-l-fenylmethyl, 1,1-difluor-l-fenylethyl, difluoracetyl, methoxykarbonyldifluormethyl, difluoracetamidyl, N,N- dimethyldifluor acetamidyl, N-fenyldifluoracetamidyl, N-ethylamino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,N- diethylamino, N-fenylamino, N-benzylamino, N- fenylethylamino, N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-Nfenylamino, N-methyl-N-fenylamino, aminomethyl, N- methylamino methyl, N,Ndimethylaminomechyl, N-fenylaminomethyl, N-benzylaminomethyl, N-methyl-N- benzylaminomethyl, N-methyl-N-fenylaminomethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, methylthio, fenylthio, benzylthio, N-methylmočovina, N-methylthiomočovina, N-methylacetamidyl, močovina, močovinamethyl, thiomočovina, thiomočovinamethyl, acetamidyl, N-fenylthiomočovinamethyl, N• e · ·

benzylthiomočovinamethyl, N-methylthio močovinamethyl, N-fenylmočovinamethyl, Nbenzylmočovinamethyl, N-methylmočovina methyl, N-fenylacetamidylmethyl, N- benzylacetamidylmethyl, N-methylacetamidylmethyl, aminokarbonyl, aminokarbonylmethyl, Nmethylaminokarbonyl,

N-ethylaminokarbonyl,

N-izopropylaminokarbonyl,

Npropylaminokarbonyl, N-butylaminokarbonyl, N-izobutylamino karbonyl, Nterc.butylaminokarbonyl, N-pentylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N,Ndimethylaminokarbonyl, N-methyl-N-ethylaminokarbonyl, N-(3- fluorfenyl)aminokarbonyl, N-(4methylfenyl)aminokarbonyl, N-(3-chlorfenyl)aminokarbonyl, N-methyl-N-(3-chlorfenyl) aminokarbonyl, N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl, N-methyl-N-fenylamino karbonyl, cyklo pentylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, karboxymethylaminokarbonyl, benzylo xykarbonylmethylamino karbonyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl, a hydroxypropyl; kde RŘ je vybráno z hydrido, methyl, ethyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, hexyl, fluoro, chloro, bromo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, cyklopropyl, cyklopentyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl, a hydroxyethyl; a kde je vybráno z fenylethenyl, fenyl, naftyl, bifenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzoíuryl, 2,3-dihydrobenzofuzy 1, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzothienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl; kde R^ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z fluoro, chloro, bromo, methylthio, methylsulfinyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, hexyl, ethylenyl, propenyl, methylsulfonyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, propoxy karbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, aminokarbonyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, dichlorfluormethyl difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, hydroxyl, methoxy, methyléndioxy, ethoxy, propoxy, nbutoxy, sulfamyl, methylaminosulfonyl, hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, formylamino, methylkarbonylamino, trifluoracetamino, piperadinyl, piperazinyl, morfolino, cyklohexylmethyl, cykloporopylmethyl, cyklopen§ tylmethyl, nitro,

a kde R? je vybráno z hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I obsahují druhou podtřídu sloučenin, které je věnován velký zájem, kde R1 je fenyl substituovaný na substituovatelné pozici sulfamylem; kde je vybráno ze sloučenin: nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl a nižší hydroxyalkyl; kde R^ a R^ spolu tvoří

kde m je 2; kde A je vybráno z fenyl a pěti členný heteroaryl a kde R^ je jeden nebo více radikálů, které jsou vybrány z halo, nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, nižší haloalkyl, nižší alkoxy, amino a nitro; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin, kterým je věnován částečný zájem sestává z těchto sloučenin vzorce I, kde R^ je vybráno ze sloučenin: fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, propoxy karbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, aminokarbonyl,

N-methylaminokarbonyl, N-ethylaminokarbonyl, N-izopropylaminokarbonyl, N-propylamino karbonyl, N-butylaminokarbonyl, N-izobutylaminokarbonyl, N-terc.butylamino karbonyl, Npentylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino karbonyl, N-methyl-Nmethylaminokarbonyl, N-(3-fluorfenyl)-ammokarbonyl, N-(4-methylfenyl)-aminokarbonyl, N-(3chlorfenylj-aminokarbonyl, N-(4-methoxyfenyl)-aminokarbonyl, N-methyl-N- fenylaminokar16 • ♦ • « · · · · · ······· «· ·♦ · · bonyl, cyklohexylaminokarbonyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl a hydroxyethyl; kde A je vybráno z fenyl, fiiryl a thienyl; a kde RŘ je jeden nebo více radikálů, které jsou vybrány z: fluoro, chloro, bromo, methylsulfonyl, methyl, ethyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, methoxy, methyléndioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, amino, a nitro; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I dělíme na třetí podtřídu: sloučeniny, kterým je věnován velký zájem, kde R.1 je vybráno z fenyl, naftyl, bifenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl, kde R^ je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály, které jsou vybrány z halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl a nižší haloalkyl; kde R^ je vybráno z nižší haloalkyl; kde R^ je hydrido a kde R⁴ je aryl substituovaný na substitutovatelné pozici sulfamylem; nebo jejich farmaceuticky výhodné soli.

Třída sloučenin, kterým je věnován částečný zájem obsahuje ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je vybráno z fenyl, naftyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl; kde R^ je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály, které jsou vybrány z fluoro, chloro, bromo, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichloropropyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, methyl, ethyl, propyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy a n-butoxy; kde R^ je vybráno z fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, difluorethyl, dichlorfluormethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl; kde R^ je hydrido; a kde R⁴ je fenyl substituovaný na substituovatelé pozici sulfamylem; nebo jejich farmaceuticky výhodné soli.

Mezi sloučeninami vzorce I je podtrida sloučenin, kterým je věnován velký zájem, reprezentovaná vzorcem II:

• ·

(II) kde R-2 je vybráno z hydrido, alkyl, haloalkyl, alkoxykarbonyl, kyano, kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, karboxyalkyl, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, aminokarbo nylalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl a hydroxyalkyl; kde je vybráno z hydrido, alkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl a halo; a kde je vybráno z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklus; kde je volitelně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály, které jsou vybrány z halo, alkylthio, alkylsulfonyl, kyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroxyl, alkenyl, hydroxyalkyl, karboxyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkoxy, haloalkoxy, sulfamyl, heterocyklus a amino; a R^ jsou obě hydrido; dále je stanoveno, že není karboxyl nebo methyl, když R^ je hydrido a když je fenyl; dále je stanoveno, že není triazolyl když je methyl; dále je stanoveno, že není aralkenyl když je karboxyl, aminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl; dále je stanoveno, že R^ není fenyl když je methyl a R^ je karboxyl; a dále je stanoveno, že není nesubstituovaný thienyl když je trifluormethyl; nebo jejich farmaceuticky výhodné soli.

Třída sloučenin, kterým je věnován částečný zájem sestává z těch sloučenin vzorce Π, kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, nižší alkoxykarbonyl, kyano, nižší kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl kyanoalkenyl a nižší hydroxyalkyl; kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylsulfonyl a halo; a kde je vybráno z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklus; kde je volitelně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály, které jsou vybrány z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, nižší haloalkyl, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší haloalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

• · in · ·«····«·····

ΙΟ · · ···· ··· ······· · · ·· · · · ·

Skupina specifických sloučenin, kterým je věnován částečný zájem vzorce I obsahuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou uvedeny dále:

4-[5-(4-(N-ethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-(N-ethyl-N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3-chlor-4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)-3-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamid; 4-(5-(3-chlor-4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfon amid;

4-[5-(4-(N-ethyl-N-methylamino)-3-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamid;

4-[5-(3-chlor-4-(N-ethyl-N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamid;

4- [5 -(4-(N-ethyl-N-methylamino)-3 -methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

4-[5-(4-(N,N-diethylamino)-3-fluorfenyl)-3- (trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(4-(3 -chlor-4-(N,N-diethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzen sulfonamid;

4-[5-(4-(N,N-diethylamino)-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamid;

N- [4- [ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl] -3 -trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-3 -fluorfenyl] -N-methyl acetamid;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-chlorfenyl]-N-methyl acetamid;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-methylfenyl)-N-methyl acetamid;

• · ·· ···· · » · ······· ·· ·· ·· ··

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-fluorfenyl]-N-methyl močovina;

N- [4- [ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-3 -chlorfenyl]-N-methyl močovina;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-methylfenyl]-N-methyl močovina;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-fluorfenyl]-N-methyl thiomočovina;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-chlorfenyl]-N-methyl thiomočovina;

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-3-methylfenyl]-Nmethylthiomočovina;

4- [5 - (3 -(N,N-dimethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzen sulfonamid;

4-[5-(3-(N-ethyl-N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlor-3 -(N-methylamino)fenyl)-3 - (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid; 4-[5-(4-methyl-3-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; N-[3-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-5-yl]-fenyl]-N-methylacetamid; N- [3 - [ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5 -yl]-4-fluorfenyl)-N-methyl acetamid;

N-[3-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-4-methylfenyl)-N-methyl močovina;

N-[3-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-4-fluorfenyl]-N-methylthio močovina;

4- [5-(2-(N-ethyl-N-methylamino)-4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

N-[2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-4-methylfenyl]-N-methyl močovina;

N-[2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-4-fluorfenyl]-N-methylthio močovina;

• · · · · e · · · · · · • · · · · ····· · · · · • · ·

4-[5-(lH-indol-5-yl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(7-fluor-1 H-indol-5-yl]-3-(trifluor methyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-( 1 -ethyl-1 H-indol-S-yl]-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(7-methyl-lH-indol-5-yl]-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(7-chlor-1 -methyl-1 H-indol-5-yl] -3 - (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(7-fluor-l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-S-yl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamid;

4- [3-aminomethyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfon amid;

4- [3 -(N-methylamino)methyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[3-(N,N-dimethylamino)methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-(N-fenylamino)methyl- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(N-benzylamino)methyl-5-fenyl- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(N-benzyl-N-methylamino)methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(N-methyl-N-fenylamino)methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]methyl]acetamid;

N- [[ 1 -[4-(amino sulfonyl)fenyl]-5-fenyl-1 H-pyrazol-3- yl)methyl)-N-methylacetamid;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]methyl]-N-fenylacetamid;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]methyl)-N-benzylacetamid;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]methyl)močovina;

N-[[ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-3-yl]methyl]-N-methylmočovina;

N-[[ 1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-N-fenylmočovina;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl)methyl]-N-benzylmočovina;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl)methyl)thiomočovina;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]methyl]-N-methylthiomočovina;

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]methyl]-N-fenylthiomočovina;

• · • ·

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]methyl]-N-benzylthiomočovina;

4-[4-methoxy-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-methylthio-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-(N-methylamino)-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-(N,N-dimethylamino)-5-fenyl-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -methoxy-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [3-ethoxy-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-phenoxy-5-fenyl- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-benzyloxy-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

4-[3-methylthio-5-fenyl- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -benzylthio-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[3-(N-methylamino)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamid;

4-[3-(N,N-dimethylamino)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

N-[l-[4-(aminosulfonyl) fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]-acetamid;

N- [ 1 -(4-(aminosulfonyl)fenyl] -5-fenyl-1 H-pyrazol-3- yl]-N-methylacetamid;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-N-benzylacetamid;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-močovina;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-N-methylmočovina;

N-( 1 -[4-(aminosulfonyl) fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-N-benzylmočovina;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3- yl]-thiomočovina;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-S-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-N-methylthiomočovina;

N-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-N-benzylthiomočovina;

4-[5-fenyl-3-( 1,1 -difluor-1 -fenylmethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-( 1,1 -difluor-2-fenylethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

l-(4-(aminosulfo nyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-difluuoroctová kyselina;

methyl-l-[4-(aminosulfonyl) fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol- 3-difluoracetát;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-difluoracetamid;

Ν,Ν-dimethyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl- lH-pyrazol-3-difluoracet amid;

N-fenyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3-difluoracetamid;

l-[4-(aminosulfonyl) fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-octová kyselina;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl-lH- pyrazol-3-difluoroctová kyselina;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-brom-5-fenyl-lH-pyrazol-3-difluoroctová kyselina;

-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-octová kyselina;

1- [4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-brom-5-fenyl-lH- pyrazol-3-octová kyselina;

(R) -2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol- 3-yl]-propanová kyselina;

(S) -2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol- 3-yl]-propanová kyselina;

(R) -2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-chlor-5-fenyl-lH- pyrazol-3-yl]-propanová kyselina;

(S) -2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl-lH- pyrazol-3-yl]-propanová kyselina;

(R) -2-[l -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-brom-5-fenyl-lH- pyrazol-3-yl]-propanová kyselina;

(S) -2-[ 1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-brom-5-fenyl-1H- pyrazol-3-yl]-propanová kyselina;

2- [ 1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-1 H-pyrazol-3- yl]-2-methylpropanová kyselina;

2- [ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-chlor-S-fenyl-1H- pyrazol-3 -yl] -2-methylpropano vá kyselina;

2-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-brom-5-fenyl-lH- pyrazol-3-yl]-2-methylpropanová kyselina;

2- fluor-4- [5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid;

3- fluor-4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

2- methyl-4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

3- methyl-4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

ethyl 1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH- pyrazol-3-karboxylát;

ethyl 1 -(4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-methylfenyl)-1H- pyrazol-3-karboxylát;

izopropyl l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-karboxylát;

methyl-l-[4-(amino sulfonyl)fenyl)-5-(4-aminofenyl)-lH- pyrazol-3-karboxylát;

l-[4-(anainosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH- pyrazol-3-karboxylic kyselina;

terc.butyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)- 1 H-pyrazol-3-karboxylát;

propyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát;

butyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát;

izobutyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát;

pentyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylát; methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát;

methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-methylfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát; methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát;

methyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-bromfenyl)-1H- pyrazol-3-karboxylát;

methyl-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl] -5-(4-nitrofenyl)-1H- pyrazol-3 -karboxylát;

methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát; methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát; methyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxylát;

N- [4-methylfenyl)-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3 -karboxamid;

N- [3 -chlorfenyl] -1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3 -karboxamid; N-[3-fluorfenyl)-l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid; N-[3-fluorfenyl]-l-[4-(ammosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid; fenylmethyl N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]glycinát;

- [4-(aminosulfonyl)fenyl] -5 -(4-bromfenyl)-1H- pyrazol-3 -karboxamid;

-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)- 1H- pyrazol-3-karboxamid; N-fenyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid; N-(4-methoxyfenyl)-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4- fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid; N-(4-methylfenyl)-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid; N,N-dimethyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlor fenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid; N-methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid;

• · • ·

N-methyl-N-ethyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid; N-fenyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid;

N-methyl-N-fenyl-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4- chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid; N-ethyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid;

N-izopropyl-l-[4-laminosulfonyl)fenyl)-5-(4- chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

N-propyl-1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3 -karboxamid;

N-butyl-1 -[4-(amino sulfonyl)fenyl]-S-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid;

N-izobutyl-l-[4-(amino sulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

N-terc.butyl-1 -[4-(aminosulfonyl) fenyl)-5-(4- chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid;

N-pentyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxamid; N-cyklohexyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid; N-cyklopentyl-1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl) -lH-pyrazol-3-karboxamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(pyrrolidinokarboxamid)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(piperidinokarboxamid)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

N-(3-chlorfenyl)-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid; N-(2-pyridyl)-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

N-methyl-N-(3-chlorfenyl)-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3karboxamid;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-nitrofenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-S-(4-fluorfenyl)-lH- pyrazol-3-karboxamid;

l-[4-(amino sulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-karboxamid;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(3-chlor-4- methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-karboxamid; l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-methylthiofenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

- [4-(aminosulfonyI)fenyl]-5-(4-methoxyfenyl)-1H- pyrazol-3-karboxamid;

-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-methylfenyl)-1H- pyrazol-3-karboxamid;

N-methyl-l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4- methoxyfenyl)-! H-pyrazol-3-karboxamid;

• · • ·

N-[[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]glycin; l-[4-(aminosulfonyl) fenyl]-5-(3-brom-4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid; l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid;

4- [5-(4-bromfenyl)-3-kyano-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-l-yl]-benzensulfon amid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[3-kyano-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[3-kyano-5-(4-methylfenyl)- lH-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[3-kyano-5-(4-methylthio fenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-cNor-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-kyano-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[3-kyano-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-nitrofenyl)-3-(kyano)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-S-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfon amid;

4- [4-chlor-5 -(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-kyano-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

• ·

.....······:

,. .... · ·

..····· ·» ·· ··

4-[4-methyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [4-fluor-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-4-methylsulfonyl-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[4-ethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-3 -(trifluor methyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-ethyl-5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-ethyl-5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-(trifluor methyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [4-ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[4-cyklopropyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-ethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfon amid;

4-[4-methyl-5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-5-(4-chlor fenyl)-3 -(difluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3- (difluormethyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; 4-[4-chlor-3-(difluor methyl)-5-fenyl-l H-pyrazol-1- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-3-(difluormethyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-3-kyano-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfon amid;

4- [4-chlor-5 -(4-chlorfenyI)-3 -kyano-1 H-pyrazol-1 - yl-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

• ·

4-[4-brom-3-kyano-5-(4-fluor fenyl)-1 H-pyrazol-1- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-brom-3-kyano-S-fenyl-lH-pyrazol-l - yl]-benzensulfonamid;

ethyl [l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-brom-5-(4- chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylát;

methyl [ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-fenyl-1H- pyrazol-3-yl]karboxylát;

methyl [ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5 -(4- chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]karboxylát;

ethyl [1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(4- chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-yl]karboxylát;

methyl [ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(4- fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]karboxylát;

methyl [l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-brom-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylát; methyl[l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylát;

methylf 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl] karboxylát;

methyl[l-(4-aminosulfonylfenyl)-S-(3-brom-4-methoxyfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-3-yl]karboxylát;

[l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-fenyl-l H-pyrazol- 3-yl]karbox amid;

[l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-yl]karboxamid;

(1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(4-fluorfenyl)- lH-pyrazol-3-yl]karboxamid;

(1 -(4-amino sulfonylfenyl)-4-brom-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]karboxamid;

[1 -(4-aminosulfonyl fenyl)-4-brom-5-fenyl- lH-pyrazol-3-yl]karboxamid;

[1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-yl]karboxylic kyselina;

[ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-fenyl-1 H-pyrazol- 3-yl]karboxylová kyselina;

[l-(4-aminosulfonylfenyl)-4-chlor-5-(3,5-dichlor-4- methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylová kyselina;

4-[4-chlor-3-izopropyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-3-methyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfon amid;

4-[4-chlor-3-hydroxymethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

[1-(4-aminosulfonyl fenyl)-4-chlor-S- (4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]propanová kyselina;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfon amid;

4-[5-(4-kyanofenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2,6-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-bromfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfon amid;

4-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluonnethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-trifluormethylfenyl)-3 -(trifluor methyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-nitrofenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid;

4-(5-(2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-amino fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-methylfenyl)-3-(trifluor methyl)-1 H-pyrazol-1- yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluor-2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3 -methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(4-ethoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(S-(3,5-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamíd;

4-[5-(4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-cMor-3-methylfenyl)-3-(trifluorrnethyl)-lH- pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-ethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(2,4-dimethylfenyl)-3 -(trifluor methyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)- IH- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-brom-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-hydroxy-3 -methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5 -(3 -chlor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5 - (3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5 -(3 -chlor-4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxy-3-(l-propenyl)fenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(2,4-dimethoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-methoxy-3 -propylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [S-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-cyklopropylmethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamid;

4- [ 1 - [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5 -yl]benzoo vá kyselina;

4-[5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-chlor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

• · • · • ·

4- [5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-amino-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)- IH- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; methyl-4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]benzoát;

4- [ 1 - [4-(ammosulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]benzamid;

4-[5-(3,5-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-f2,6-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- IH- pyrazol-1 -yl ]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,4-dimethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl]-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-methyfthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)- IH- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- (5-(2-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-fluor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)- IH- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlor-2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-hydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

• ·

4-(5-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(trifluorrnechyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-izopropylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

N-(4-[l-(4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-trifluormethyl-lH- pyrazol-5-yl]fenyl]acetamid;

N-[4-[l-(4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-trifluormethyl-lH- pyrazol-5-yl]fenyl]fiiebomamid;

N-I4- [ 1 -[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-trifluormethyl-1H- pyrazol-5-yl]fenyl)trifluoracetamid;

4-[5-(4-[N-methylarninosulfonyl]fenyl)-3- (trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2,5-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-n-butoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-[aminosulfonyl]fenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,5-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,4,5-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[S-(2,4,5-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2,5,6-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4,6-tetrafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(pentafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,4,5-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2,4,5-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2,5,' 6-trichlorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4,5-tetrachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,4,6-tetrachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2,3,5,6-tetrachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2,3,4,5,6-pentachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-terc.butylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-izobutylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-trifluormethylfenyl)-3 -(difluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5-(4-methylthiofenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-(l-mnebopholino)fenyl)-3-(difluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-methylfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid; 4-(5-fenyl-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3,4-dimethylfenyl)-3-(difluormethyl) -lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(difluormethyl)-lH- pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina; methyl 4-[l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3- (difluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]ben2»át;

4-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-5-yl]benzamid;

4-[5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-kyanofenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-chlor-4-methyl fenyl) -3-(difluormethyl)-1H- pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3 -chlor-4-methoxyfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlor-3-methylfenyl)-3-(difluor methyl)-lH- pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,4-dimethoxyfenyI)-3-(difluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methylsulfonyl fenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

• · · · · · ······· ·· ··

4-[5-(5-brom-2-thienyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-chlor-2-thienyl)-3-(difluormethyl) -1 H-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(1 -cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-l H-pyrazol-1- yl]-benzensulfon amid;

4-[5-(bifenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[5-( 1,4-benzodioxan-6-yl]-3-(difluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylcyklohexyl)-lH-pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(methyl-1 -cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)- 1H- pyrazol- l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-methyl-1 -cyklopentenyl)-3-(difluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(benzofiiran-2-yl]-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl]-3-(difluormethyl)-lH- pyrazol-1-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2-pyrazinyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-(morfolino)fenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

4-[5-(2,5-dimethyl-3-furyl)-3-(difluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-methyl-2-furyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-( 1 -chlor-1 -methyl-4-cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(3,4-dibrom-4-methylcyklohexyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(2-mothoxy cyklohexyl)-3-(difluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2-thienyl)-3 -(difluor methyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-(5-1,4-dimethyl-3 -thienyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-(5-(3,5-dichlor-3-thienyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(benzofuran-5-yl]-3-ftrifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(5-brom-2-thienyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid;

4-(5-(5-chlor-2-thienyl)-3 -(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-indanyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-methyl-2-thienyl)-3-(trifluormethyl)- 1H- pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

·· ·* ♦· ·· ·· • · ···· · · ♦ · • ·«·« · · · • · · · · ·· ·> · * » » • · · · · · · · ···· ί» · ·* *·

4-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-( 1 -cyklohexenyl)-3-(trifluor methyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-benzothienyl)-3-ltrifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl]-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(3,4-dihydro-2H-1 -benzothiopyran-6-yl]-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfon amid;

4-[5-(2-fenylethenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol -1- yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-methyl-1,3-benzodioxol-6-yl]-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3- (trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-pyrazinyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(bifenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-yl])-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(2-naphthyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid;

4- [5-(2-thiazolyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-oxazolyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(cyklohexyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l- yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(cyklopentyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(cykloheptyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(l-cyklo pentenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(2-furyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(2-pyridyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5 - (3 -pyridyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(6-methyl-3-pyridyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-pyridyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3-cyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-cyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

• · • ·

4-[5-(4-methylcyklohex-4-ene-1 -yl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-chlor-2-furyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(5-brom-2-fuzyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(pentafluorethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(3 -chlor-4-methoxyfenyl)-3-(chlormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -(chlordifluormethyl)-5 -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(fenyl)-3-(fluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(dicWormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; 4-[3-(bromdifluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(fluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dichlormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(dichlorfluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trichlormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-( 1,1 -difluorethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-( 1,1 -difluorpropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-( 1,1 -dichlorethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-( 1,1 -dichlorpropyl)-1 H-pyrazol—yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -nitro-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(amidino)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-1 —yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(N-methyl-amínosulfonyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(imidazolyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

• · ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· ··

4- [5-(4-fluorfenyl)-3 -(2-pyridyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-kyanoamidino)-l H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(4-chlorfenyl)-3 -(tetrazolyl)-1 H-pyrazol-1 —yl] -benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(fenylsulfonyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-fenylaminosulfonyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-methyl-N-fenylaminosulfonyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-ethylaminosulfonyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-isopropylaminosulfonyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(N-methyl-N-ethylaminosulfonyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-methyl-N-(3-chlorfenyl)aminosulfonyl)- lH-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aminosulfonyl)-lH-pyrazol-lyl]-benzensulfonamid; 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4-(3-isobutyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(3-hydroxypropyl)-5-fenyl- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(4-fluorfenyl)-3 -(3 -hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(2-hydroxyisopropyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3-propanová kyselina;

-(4-(aminosuIfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-propanová kyselina;

l-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-propanamid;

methyl l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoát;

4-(3-(3-hydroxymethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(3-hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[3-(3-hydroxymethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4- [5 -(3,5 -dichlor-4-methoxyfenyl)-3 -(3 -hydroxymethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

• · • · · · · · · · · ······· ·· ·· ·♦ ··

4-[5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxymethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

ethyl 3-[ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(fenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)-2-kyano-2-propenoát;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlor)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(brom)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(fluor)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-4,5-dihydro-7-methoxy-1 H-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-4,5-dihydro-7-methyl-lHbenz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)- lH-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)- lH-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)- lH-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4-[4,5-dihydro-6,8-dimethyl-3-(trifluormethyl)-lH-benz[g]indazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[4,5-dihydro-6,8-dimethoxy-3-(trifluormethyl)- lH-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid; methyl[l-(4-aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-7-methoxy-lH-benz[g]indazol-3-yl]-karboxylát;

4- [4,5-dihydro-3 -trifluormethyl-1 H-thieno [3,2,g] indazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4- [ 1 -fenyl-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl] -benzensulfonamid;

4- [ 1 -(4-chlorfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol- 5-yl]-benzensulfonamid;

4- [ 1 -(4-fluorfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl] -benzensulfonamid;

4-[l-(4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl-benzensulfonamid;

4-[l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]benzensulfonamid; 4-[l-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]-benzensulfonamid;

4- [ 1 -(4-fluorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl] -benzensulfonamid; a

4- [ 1 -(4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-benzensulfonamid.

Skupina specifických sloučenin, kterým je věnován částečný zájem vzorce II sestává z sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou uvedeny dále: 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

• · • · ···· · · • · ·· ·· · ♦ ···· • · ···· ·· ······· ·· ·· ··

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4- [5-(4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4- [3 -(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid;

4- [3 -kyano-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid; a

4- [5 -(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid.

Označení hydrido označuje samostatný vodíkový atom (H). Tento vodíkový radikál může být spojen například s kyslíkovým atomem, čímž vznikne hydroxylový radikál nebo mohou být dva vodíkové radikály spojeny s uhlíkovým atomem, čímž vznikne methylenový (-CHg) radikál. Je-li použit označení alkyl samostatně nebo ve spojem s jinými pojmy jako například haloalkyl a alkylsulfonyl znamená to lineární nebo rozvětvený radikál, který má jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo s výhodou jeden až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodněji jsou alkylové radikály nižší alkyl radikály, které mají jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových radikálů jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sekbutyl, terc.butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl, a další. Označení alkenyl znamená lineneámí nebo rozvětvené radikály, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík se dvěma až asi dvaceti uhlíkovými atomy nebo s výhodou dva až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodněji jsou alkylové radikály nižší alkenyl radikály, které mají dva až asi šest uhlíkových atomů. Příkladem takových radikálů jsou ethenyl, n-propenyl, butenyl a další. Označení halo představuje halogeny jako například atomy fluorinu,

chlorinu, brominu nebo iodinu. Označení haloalkyl znamená radikály, kde je jeden nebo více uhlíkových atomů alkylu substituováno halo, jak bylo popsáno výše. Přesněji jsou to monohaloalkyl, dihaloalkyl a polyhaloalkylové radikály. Monohaloalkylový radikál může mít například atomy buď iodo, bromo, chloro nebo fluoro. Dihalo a poyhaloalkylové radikály mohou mít dva nebo více stejných halo atomů nebo kombinaci různých halo radikálů. Nižší haloalkyl znamená radikály s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladem haloalkylových radikálů jsou fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, trichlorethyl pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormehtyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Označení hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky, které mají od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, z nichž každý může být substituován jedním nebo více hydroxylovými zbytky. Výhodněji jsou hydroxyalkylové zbytky nižší hydroxyalkylové zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových zbytků. Příklady takových radikálů jsou hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Označení alkoxy a alkoxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené zbytky obsahující oxy-, z nichž alkylová část každého má od jednoho do asi deseti atomů uhlíku, například methoxy zbytek. Výhodněji jsou alkoxy zbytky nižší alkoxy zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terc.butoxy. Označení alkoxyalkyl také zahrnuje alkylové zbytky, které mají dva nebo více alkoxy zbytků spojených s alkylovým zbytkem, takže tvoří monoalkoxyalkylové a dialkoxyalkylové zbytky. Výhodněji jsou alkoxyalkylové zbytky nižší alkoxyalkylové zbytky, které mají jeden až šest atomů uhlíku a jeden nebo dva alkoxy zbytky. Příklady takových zbytků jsou methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybutyl a methoxypropyl. Alkoxy nebo alkoxyalkylové zbytky mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halo, například fluor, chlor nebo brom, čímž vzniká haloalkoxy nebo haloalkoxyalkylový zbytek. Příklady takových zbytků jsou fluormethoxy chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Označení aryl, ať už samostatně nebo v kombinaci, znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, které mohou být spojeny dohoromady vazbou nebo mohou být kondenzovány. Označení aryl zahrnuje aromatické zbytky, například fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Označení heterocyklus zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené kruhové zbytky obsahující heteroatom, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických zbytků jsou nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocylická skupina obsahující 1 až 4 dusíkové atomy [například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, a • ·

······· ·· ·· podobně]; nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například morfolinyl, atd.]; nasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [například thiazolidinyL, atd.]. Příklady částečně nasycených heterocyklických zbytků jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Označení heteroaryl zahrnuje nenasycené heterocyklické zbytky. Příklady nenasycených heterocyklických zbytků, také označovaných heteroaryl zbytky, jsou nenanasycená 5-ti až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například pyrrolyL, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [například 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3triazolyl, atd.] tetrazolyl [například ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.], atd.; nenanasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 5 atomlů dusíku, například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [například, tetrazolo [l,5-b]pyridazinyl, atd.], atd.; nenasycená 3 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující atom kyslíku, například pyranyl, 2-furyl, 3-fuzyl, atd.; nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující atom síry, například 2thienyl, 3-thienyl, atd.; nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [například, 1,2,4oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.] atd.; nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.); nenasycená 5 až 6-ti členná heteromonocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl [například,

1,2,4- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.) atd.; nenasycená condenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [například, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.] a podobně. Označení také zahrnuje zbytky, kde jsou heterocyklické zbytky kondenzovány s arylovými zbytky. Příklady takových kondenzovaných bicyklických zbytků jsou benzoíuran, benzothiofen, a podobně. Uvedená heterocyklická skupina může mít 1 až 3 substituenty, například nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylamino. Výhodné heterocyklické zbytky zahrnují pěti až deseti členné kondenzované nebo nekondenzované zbytky. Výhodnější příkady heteroarylových zbytků jsou benzofuryl, 2,3dihydrobenzofuryl, benzothienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, fiiryl a pyrazinyl. Označení sulfonyl, ať už použito samostatně nebo ve spojení s jiným označením, například alkylsulfonyl, znamená případně bivalentní zbytky -SO2-· Alkylsulfonyl zahrnuje • · • ·

alkylové zbytky spojené se sulfonylovým zbytkem, kde alkyl je definován výše. Výhodnější alkylsulfonylové zbytky jsou nižší alkylsulfonyl zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylsulfonylových zbytků jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Označení arylsulfonyl zahrnuje arylové zbytky jak bylo uvedeno výše, spojené se sulfonylovým zbytkem. Příkladem takových zbytků je fenylsulfonyl. Označení sulfamyl, aminosulfonyl a sulfonamidyl, ať už použité samostatně nebo s označeními, například Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl, znamená sulfonylový zbytek substituovaný aminem za vzniku sulfonamidu (SO2NH2)· Označení N-alkylaminosulfonyl a Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl znamená sulíamylové zbytky případně substituované jedním alkylovým zbytkem nebo dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější alkylaminosulfonylové zbytky jsou nižší alkylaminosulfonyl radikály mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových zbytků jsou Nmethylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl a N-methyl-N-ethylaminosulfonyl. Označení Narylaminosulfonyl a 'TSÍ-alkyl-N-arylaminosulfonyl znamená sulfamylové zbytky případně substituované jedním arylovým zbytkem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým zbytkem. Výhodnější N-alkyl-N-arylaminosulfonylové radikály jsou nižší N-alkyl-N-arylsulfonyl zbytky mající alkylové zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových nižších N-alkyl-N-aryl aminosulfonylových zbytků jsou N-methyl-fenylaminosulfonyl a N-ethyl-fenylaminosulfonyl. Označení karboxy nebo karboxyl, ať už užité samostatně nebo v kombinaci s jinými označeními, například karboxyalkyl, znamená -CO2H. Označení aJkanoyl nebo karboxyalkyr zahrnuje zbytky mající karboxylový zbytek, jak bylo uvedeno výše, spojený s alkylovým zbytkem. Alkanoylové zbytky mohou být substituované nebo nesubstituované, například formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanoyl), isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a podobně. Označení karbonyl, ať už užité samostatně nebo s jinými termíny, například alkylkarbonyl, znamená -(C=O)-. Označení alkylkarbonyl zahrnuje zbytky mající karbonylovou skupinu substituovánu alkylovým zbytkem. Výhodnější alkylkarbonylové zbytky jsou nižší alkylkarbonyl zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových zbytků jsou methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Označení alkylkarbonylalkyr, znamená alkylový zbytek substituovaný alkylkarbonyl zbytkem. Označení alkoxykarbonyl znamená zbytek obsahující alkoxylový zbytek, jak bylo uvedeno výše, spojený přes atom kyslíku atom s karbonylovým zbytkem. S výhodou, nižší alkoxykarbonyl zahrnuje alkoxylové zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových esterových nižší alkoxykarbonyl zbytků jsou substituované nebo nesubstituované methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a • ·

hexyloxykarbonyl. Označení alkoxykarbonylalkyl zahrnuje zbytky mající alkoxykarbonyl, jak bylo uvedeno výše, substituovaný alkylovým zbytkem. Výhodněji alkoxykarbonylalkylové zbytky jsou nižší alkoxykarbonylalkyly mající nižší alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkoxykarbonylalkylových zbytků jsou methoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylethyl, a methoxykarbonylethyl. Označení aminokarbonyl ať už užité samostatně nebo s jinými termíny jako jsou například aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N,Ndialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonyl a N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylalkyl, znamená amidovou skupinu vzorce -C(=0)NH2· Označení N-alkylaminokarbonyl a Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl znamená aminokarbonylové zbytky, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem, popřípadě dvěma alkylovými zbytky. Výhodněji jsou nižší alkylaminokarbonyl mající nižší alkylové zbytky, jak bylo popsáno výše, spojeny s aminokarbonylovým zbytkem. Označení N-arylaminokarbonyl a N-alkyl-Narylaminokarbonyl znamená aminokarbonylové zbytky případně substituované jedním arylovým zbytkem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým zbytkem. Označení aminokarbonylalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované aminokarbonylovými zbytky. Označení Ncykloalkylaminokarbonyl znamená aminokarbonylové zbytky, které byly substituovány nejméně jedním cykloalkylovým zbytkem. Výhodněji jsou nižší cykloalkylaminokarbonyl mající nižší cykloalkylové zbytky od tří do sedmi atomů uhlíku spojeny s aminokarbonylovým zbytkem Označení aminoalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované amino skupinami. Označení alkylaminoalkyl zahrnuje aminoalkylové zbytky mající atom dusíku substituovaný alkylovým zbytkem. Označení amidino znamená -C(=NH)-NH2 zbytek. Označení kyanoamidino znamená -C(=N-CN)-NH2 zbytek. Označení heterocyklusalkyl zahrnuje heterocyklussubstituovaný alkylovými zbytky. Výhodněji jsou heterocyklusalkylové zbytky nižší heterocyklusalkylové zbytky mající jeden až šest atomů uhlíku a heterocyklický zbytek. Příklady jsou takové zbytky jako pyrrolidinylmethyl, pyridylmethyl a thienylmethyl. Označení aralkyl zahrnuje aryl-substituovaný alkylovými zbytky. Aralkylovými zbytky jsou zejména nižší aralkylové zbytky mající arylové zbytky spojené s alkylovými zbytky majícími jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových zbytků jsou benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být případně substituován halogenem, alkyl, alkoxy, haloalkyl a haloalkoxy. Označení benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Označení cykloalkyl zahrnuje zbytky mající tři až deset atomů uhlíku. Výhodněji jsou cykloalkylové zbytky nižší cykloalkyl zbytky mající tři až sedm atomů uhlíku. Jako příklady lze uvést například zbytky cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Označení cykloalkenyl zahrnuje nenasycené cyklické zbytky mající tři až deset atomů uhlíku, například cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Označení alkylthio zahrnuje zbytky obsahující přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s jedním až deseti atomy uhlíku, který je spojen s bivalentním atomem síry. Příkladem alkylthio je methylthio, (CH₃-S-). Označení alkylsulfinyl zahrnuje zbytky obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s jedním až deseti atomy uhlíku spojený s bivalentním -S(=0)- atomem. Označení aminoalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované aminovými zbytky. Výhodněji aminoalkylové zbytky jsou nižší aminoalkyl mající jeden až šest atomů uhlíku. Příklady jsou aminomethyl, aminoethyl a aminobutyl. Označení alkylaminoalkyl zahrnuje aminoalkylové zbytky mající atom dusíku substituovaný nejméně jedním alkylovým zbytkem. Výhodněji jsou alkylaminoalkylové zbytky nižší alkylaminoalkyl mající jeden až šest atomů uhlíku spojené s nižším aminoalkylovým zbytkem, jak bylo popsáno výše. Označení N-alkylamino a Ν,Ν-dialkylamino znamená aminoskupiny, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem, popřípadě dvěma alkylovými zbytky. Výhodněji jsou alkylaminové zbytky nižší alkylamino zbytky mající jeden nebo dva alkylové zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku spojené s atomem dusíku. Vhodné alkylamino může být mono nebo dialkylamino, například N-methylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diethylamino nebo podobné. Označení arylamino znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma arylovými zbytky, například N-fenylamino. Arylamino zbytky mohou být dále substituovány na arylové části zbytku. Označení aralkylamino znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma aralkylovými zbytky, například N-benzylamino. Aralkylamino zbytky mohou být dále substituovány na arylové části zbytku. Označení N-alkylN-arylamino a N-aralkyl-N-alkylamino znamená aminoskupiny, které byly substituovány jedním aralkylovým a jedním alkylovým zbytkem, nebo jedním arylovým a jedním alkylovým zbytkem, případně amino skupinou. Označení N-arylaminoalkyl a N-aralkylaminoalkyl znamená amino skupiny, které byly substituovány jedním arylovým zbytkem nebo jedním aralkylovým zbytkem, popřípadě mající amino skupinu spojenou s alkylovým zbytkem. Výhodněji jsou arylaminoalkylové zbytky nižší arylaminoalkyl mající arylaminový zbytek spojený s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových zbytků jsou N-fenylaminomethyl a N-fenyl-Nmethylaminomethyl. Označení N-alkyl-N-arylaminoalkyl a N-aralkyl-N-alkylaminoalkyl znamená N-alkyl-N-arylaminoskupiny a případně N-alkyl-N-aralkylaminoskupiny mající amino skupinu spojenou s alkylovými zbytky. Označení acyl, ať už užité samostatně nebo společně s termíny jako například acylamino, znamená zbytek získaný odstraněním hydroxylové skupiny z organické kyseliny. Označení acylamino zahrnuje aminový zbytek substiovaný acylovou skupinou. Příkady acylamino zbytků jsou acetylamino nebo acetamido (CH3C(=O)-NH-), kde amin může být dále substituován alkylem, arylem nebo aralkylem. Označení arylthio zahrnuje arylové zbytky se šesti až deseti atomy uhlíku spojené s bivalentním atomen síry. Příkladem arylthio je fenylthio. Označení aralkylthio zahrnuje aralkylové zbytky, jak bylo popsáno výše, spojené s bivalentním atomen síry. Příkladem aralkylthio je benzylthio. Označení aryloxy zahrnuje arylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s atomem kyslíku. Příkladem takových zbytků je fenoxy. Označení aralkoxy zahrnuje oxy- obsahující aralkylové zbytky spojené přes atom kyslíku s jinými zbytky. Výhodněji jsou aralkoxylové zbytky nižší aralkoxy zbytky mající fenylové zbytky spojené s nižším alkoxylovým zbytkem, jak bylo popsáno výše. Označení haloaralkyl zahrnuje arylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, spojené s haloalkylovými zbytky. Označení karboxyhaloalkyl zahrnuje karboxyalkylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, mající halo zbytky spojené s alkylovou částí. Označení alkoxykarbonylhaloalkyl zahrnuje alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení aminokarbonylhaloalkyl zahrnuje aminokarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení alkylaminokarbonylhaloalkyl zahrnuje alkylaminokarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, substituované na haloalkylový zbytek. Označení alkoxykarbonylkyanoalkenyl zahrnuje alkoxykarbonylové zbytky, jak bylo uvedeno výše, a kyano zbytek, obojí substituované na alkenylový zbytek. Označení karboxyalkylaminokarbonyl zahrnuje aminokarbonylové zbytky substituované karboxyalkylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Označení aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl zahrnuje aminokarbonylové zbytky substituované arylsubstituovanými alkoxykarbonylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Označení cykloalkylalkyl zahrnuje cykloalkylové zbytky mající tři až deset atomů uhlíku spojené s alkylovým zbytkem, jak bylo uvedeno výše. Výhodněji jsou cykloalkylalkylové zbytky nižší cykloalkylalkyl zbytky mající cykloalkylové zbytky spojené s nižšími alkylovými zbytky, jak bylo uvedeno výše. Příklady jsou takové zbytky jako například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, a cyklohexylethyl. Označení aralkenyl zahrnuje arylové zbytky spojené s alkenylovými zbytky, které mají dva až deset atomů uhlíku, například fenylbutenyl a fenylethenyl nebo styryl.

V množině sloučenin vzorce I jsou také jejich farmaceuticky přijatelné soli. Označení farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli obvykle užívané k přípravě alkalických solí kovů a k přípravě adičních solí volných kyselin nebo volných baží. Povaha soli není rozhodující za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodná farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl • · • · • · • · • · · ♦ • · ·· ··

• · · · · · · sloučenin vzorce I může být připravena z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylické a sulfonové třídy organických kyselin, jejich příklady jsou: mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, asparagová, glutamová, benzoová, antralinová, methansulfonylová, salicylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algová, β-hydroxybutyrová, salicylová, galaktarová a galakturonová kyselina. Vhodné farmaceuticky přijatelné báze adičních solí sloučenin vzorce I zahrnují soli kovů připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z Ν,Ν'-dibenzylethylenediaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny obvyklými postupy z příslušných sloučenin vzorce I reakcemi například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce I.

Základní postupy syntézy

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány podle postupů popsaných v nálsedujících schématech I až VIII, kde R až R^? jsou substituenty, které byly definovány pro výše uvedený vzorec I, vyjma případů dále popsaných • » • to • · *· • to toto ·* · · • · e · ·* ·« · ·

Schéma I báze acylace

4-r¹nhnh₂ alkohol Δ

Schéma syntézy I ukazuje přípravu tetrasubstituováných pyrazolů z výchozího materiálu 1.

V kroku 1 schématu I, fenyl-methylketon (1) reaguje s bází a alkylační činidlo (R^X, kde X představuje odstupující skupinu, například tosyl), což dá substituovaný keton (2). V kroku 2 reaguje, postupem podobným postupu, který vyvinul Reid a Calvin, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950), substituovaný keton (2) s bází, například metoxidem sodným a s acylačním činidlem, například s esterem (R2CO2CH3) nebo s ekvivalentem esteru (R^CO-imidazol), což dá meziprodukt diketon (3). V kroku 3, diketon (3) reaguje se substituovaným hydrazinem v kyselině octové nebo v alkoholovém rozpouštědle a vzniká tak směs pyrazolů (4) a (5). Oddělení požadovaného pyrazolů (4) může být dosaženo pomocí chromatografie nebo rekrystalizace.

* · • ·

Schéma II

O ₄ M

R⁴— CCH₃ báze r²co₂ch₃ r² «⁴—CÁ o

4-R¹NHNH₂ EtOH, Δ

V

Schéma syntézy Π ukazuje přípravu sloučenin vzorce I, kde R^ je atom vodíku. V kroku 1 keton (1) reaguje s bází, s výhodou s NaOMe nebo NaH a s esterem nebo ekvivalentem esteru, čímž vzniká meziprodukt diketon (6), který je užit k další purifikaci. V kroku 2, diketon (6) v bezvodém protickém rozpouštědle, například v čistém ethanolu nebo kyselině octové, reaguje s hydrochloridovou solí nebo volnou bází substituovaného hydrazinu při refluxi během 10 až 24 hodin, čímž vznikne směs pyrazolů (7) a (8). Rekrystalizací ze směsi diethylether/hexan nebo chromatografií se získá (7), obvykle ve formě světle žluté nebo nahnědlé pevné látky.

• · • ·

Schéma III

NaOCH₃, MeOH

R²CO2CH₂CH₃, ether

Schéma syntézy III ukazuje postup přípravy 4,5-dihydrobenz[g]indazolových sloučenin vzorce I. V kroku 1 reaguje ethyltrifluoracetát s bází, například s 25 % metoxidem sodným v protickém rozpouštědle, například methanolu, a s deriváteml-tetralonu (9), což dává meziprodukt diketon (10). V kroku 2, diketon (10) v bezvodém protickém rozpouštědle, například v čistém ethanolu nebo kyselině octové, reaguje s volnou bází nebo hydrochloridovou solí substituovaného hydrazinu při refluxi po dobu 24 hodin, čímž vznikne směs pyrazolů (11) a (12). Rekrystalizací se získá 4,5-dihydrobenz[g]indazolyl-benzensulfonamid (11).

• · β

v

Schéma IV

R²

Cl

Schéma syntézy IV ukazuje přípravu pyrazolových sloučenin (13), kde R³ je chlor, z dostupných pyrazolových sloučenin (7), kde R³ je vodík. Chlorace spočívá v proudění chlorového plynu při pokojové teplotě skrze roztok obsahující (7).

Schéma V

• ·

Schéma syntézy V ukazuje přípravu substituovaných ketonů 18, které nejsou běžně dostupné jako ketony použité ve schématu I. Ketony mohou být připraveny standardní FriedelCraftovou acylací výchozích substituovaných benzenů 14 i chloridy kyselin nebo anhydridy 15. Případně mohou být ketony připraveny z fenylkarbonitrilů 16 standardními organokovovými postupy, kde M představuje kov, například lithium, hořčík, a podobně. Druhou možnou cestou organokovového postupuje použití aldehydů 17, kde M znamená kov, například lithium, hořčík a podobně. Oxidací vhodným oxidačním činidlem, například CrO3 dojde k tvorbě ketonů.

Schéma VI

K₂O₂, NaOH

H₂NSO₂

NHNH₂-HC1

Schéma syntézy VI ukazuje další možnou regioselektivní metodu přípravy pyrazolu 21. Běžně dostupné enony 19 mohou být epoxidizovány, čímž se získají epoxyketony 20, které reagují s hydrochloridem 4-sulfonamidofenylhydrazinu, což dá pyrazol 21.

« · • ·

Schéma VII

H₂NSO₂

R²

Schéma syntézy VII ukazuje přípravu pyrazolů 23 (kde R^ je 3-amino-4-substituovaný fenyl) z materiálu 22. λ/hodné 5-(4-substituované aryl)pyrazoly mohou být nitro vány přímo vedle R-skupiny za standardních nitračních podmínek a nitro skupina může být redukována na aminoskupinu, s výhodou hydrazinem a Pd/C. Aminosloučeniny mohou být dále upraveny alkylací aminoskupiny.

Schéma VIII

* ·

Schéma syntézy VIII ukazuje přípravu pyrazolů 26 z esterů 24. Redukcí esteru 24 na alkohol, s výhodou hydridem hlinitolithným (LAH), a následnou oxidací, s výhodou MnC>2, dá aldehyd 25. Různé nukleofily (například hydroxamáty a 1,3-dikarbonylové sloučeniny) mohou kondenzovat s aldehydem za vzniku požadovaných oximů nebo olefinů 26.

Následující příklady obsahují podrobný popis postupů přípravy sloučenin vzorce I a vzorce

II. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu, a poskytují názorné příklady, výše zmíněných základních postupů syntézy, které tvoří část vynálezu. Tyto detailní popisy jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a nejsou určeny k tomu, aby omezovaly rozsah vynálezu. Všechny jednotky váhy a teploty jsou uvedeny v jednotkách s desetinným dělením, pokud není uvedeno jinak. HRMS je zkratka pro hmotnostní spektrometrii s vysokým rozlišením. V následujících tabulkách, ND znamená neurčený.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-[5-(4-chlorfenyl)-3 -(trifluormethzyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid

Krokl:

Příprava 4,4,4-trifluor-1 -[4-(chlor)fenyl]-butan-1,3-dionu

Ethylester kyseliny trifluoroctové (23,52 g, 166 mmol) byl dán do nádoby s kruhovým dnem a třemi hrdly o obsahu 500 ml a rozpuštěn v methyl-terc.butyletheru (75 ml). K míchanému se roztoku byl přidán pomocí nálevky 25 % metoxid sodný (40 ml, 177 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minut intervalu. Následně byl 4'-chloracetofenon (23,21 g, 150 mmol) rozpuštěn v methyl-terc.butyletheru (20 ml) a přidáván k reakční směsi po kapkách během 5 minut. Směs byla míchána přes noc (15,75 hodin), a pak byl přidán 3N HC1 (70 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem (75 ml), vysušena nad MgS04, filtrována, a • ·

zakoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 35,09 g žlutooranžové pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z isooktanu, čímž bylo získáno 31,96 g (85 %) dionu: teplota tání 66-67 °C. Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (982 mg, 4,4 mmol 1,1 ekvivalent) byl přidán k míchanému roztoku 4,4,4-trifluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l,3-dionu z kroku 1 (1,00 g, 4,0 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 20 hodin. (HPLC ukázala poměr 96 : 3 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu k jeho regioizomeru (4-[3-(4-chlorofenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl]-benzensulfonamidu). Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad MgSCh, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž byla získána světle hnědá pevná látka, která byla rekrystalizována z ethylacetátu a iso-octanu, což dalo pyrazol (1,28 g, 80 %, teplota tání 143-145°C). HPLC ukazuje, že přečištěný materiál byl směsí 4-[S-(4-chlorfenyl)-3(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu a jeho regioizomeru v poměru 99,5 : 0,5. ÍH NMR (CDC1₃/CD₃OD 10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, IH), 7,16 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, j =

8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, j = 8,66, 2H), 7,91 (d, j = 8,66, 2H); ^C NMR (CDC1₃/CD₃OD 10/1) d 106,42 (d, j = 0,03 Hz), 121,0 (q, j = 276 Hz), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9 (q, j = 37 Hz), 144,0; ¹⁹NMR (CDC1₃/CD₃OD 10/1) d -62,9. El GC-MS M+ = 401.

Příklad 2

4- [5-(4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1:

Příprava 1 -(4-methylfenyl)-4,4,4-trifluorbutan-1,3-dionu • ·

4'-Methylacetofenon (5,26 g, 39,2 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml methanolu pod argonovou atmosférou a bylo k němu přidáno 12 ml (52,5 mmol) metoxidu sodného v methanolu (25 %). Směs byla míchána po dobu 5 minut a bylo přidáno 5,5 ml (46,2 mmol) ethyl-(trifluoracetátu). Po 24 hodinové refluxi byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zakoncentrována. Bylo přidáno 100 ml 10 % HC1 a směs byla extrahována 4 x 75 ml ethylacetátu. Extrakty byly vysušeny pomocí MgS04, filtrovány a zakoncentrovány, čímž vzniklo 8,47 g (94 %) hnědého oleje, který byl ponechán bez dalšího čištění.

Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl] benzen sulfonamidu

K dionu z kroku 1 (4,14 g, 18,0 mmol) v 75 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 4,26 g (19,0 mmol) hydrochloridu 4-sulpfonamidofenylhydrazinu. Reakce byla podrobena refluxi pod argonem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu a filtraci byla reakčni směs zakoncentrována, čímž vzniklo 6,13 g oranžové pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi dichlormethan/hexan, což dalo 3,11 g (8,2 mmol, 46 %) produktu ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání: 157-159 °C; vypočteno pro C47H14N3O2SF3: C, 53 54; H, 3,70; N, 11,02. Zjištěno: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.

Příklad 3

4-(5-(3,5-dichloro-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid Krok 1

Příprava 3,5-dichlor-4-methoxyacetofenonu

K ochlazenému roztoku (0 °C) 7,44 g (55,8 mmol) AICI3 v 25 ml CH2CI2 pod argonem bylo přidáno 2,5 ml acetanhydridu po kapkách. Po půl hodině míchání bylo přidáno 4,18 g (23,6 • · jj » . · · · · · · ·

........... ·· mmol) 2,6-dichloranisolu po kapkách. Reakce byla hodinu míchána při teplotě 0 °C, ohřátá na pokojovou teplotu a míchána po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vlita do směsi: 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové /80 ml ledové vody. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny pomocí MgS04, filtrovány a desorbovány, čímž byl získán surový produkt ve formě žlutého oleje. NMR analýza ukázala, že acylace vykázala pouze para vedle methoxy. Surový olej byl použit bez dalšího čištění.

Krok 2 a 3

Příprava 4-[5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem, který je popsán v příkladu 2, krok 1 a 2 a byla čištěna na předem připravené destičce elucí směsí 10 : 1 hexan/ethylacetát, čímž se získala žlutá pevná látka: Vypočteno pro C47H12N3O3SF3CI2 x H2O: C, 42,16; H, 2,91; N, 8,68. Zjištěno: C, 42,03; H, 2,54; N, 8,45.

Příklad 4

4- [5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3-ethyl-4-methoxyacetátfenonu

AICI3 (4,9 g, 36,8 mmol) bylo přidáno k roztoku 2-ethylanisolu (2,5 g, 18,4 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Acetylchlorid (1,3 ml, 18,4 mmol) byl přidán po kapkách k reakční směsi, která pak byla míchána při refluxi po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs prolita ledovou tříští a následně extrahována směsí methylenchlorid/voda.

• · • · • ·

Organická vrstva byla vysušena pomocí síranu hořečnatého, filtrována a zakoncentrována. Surový produkt byl chromatografován na vrstvě silné 4000 mikronů směsí 10 % ethylacetát/90 % hexan, čímž vzniklo 2,3 g požadovaného materiálu.

Krok 2 a 3

Příprava 4-[5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro C19H18N3O3SF3: C, 53,64; H, 4,26; N, 9,88.

Zjištěno: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.

Příklad 5

Me

4-[5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-methylthioanisolu

Methyljodid (0,5 ml, 8,1 mmol) a uhličitan draselný (1,1 g, 8,1 mmol) byl přidán do roztoku o-thiokresolu (1,0 g, 8,1 mmol) v 10 ml DMF. Reakční směs byla míchána při teplotě 50°C po dobu 4 hodin a vlita do hexanu a vody. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována, čímž se získá 1,1 g požadovaného materiálu.

Kroky 2, 3 a 4:

Příprava 4-[5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzen sulfonamidu • · • ·

..... i • · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· ·· ··

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 4, kroky 1, 2 a 3: Konečný výpočet pro C48H16N3O2S2F3: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83. Zjištěno: 50,84; H, 3,62; N, 9,62.

Příklad 6

4-[5-(3-(3-propenyl)-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid Krok 1

Příprava 3-allyl-4-metoxyacetofenonu

K roztoku 3-allyl-4-hydroxyacetofenonu (10 g, 56,8) byl přidán hydroxid draselný (3,2 g,

56,8 mmol v 125 ml THF. Dále byl přidán dimethylsulfat a reakce byla míchána při teplotě 50°C po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena, zakoncentrována a vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta zředěným hydroxidem sodným za účelem odstranění nezreagovaného výchozího materiálu. Vrstva ethylacetátu byla vysušena a zakoncentrována, čímž se získalo 9,2 g 3-allyl-4-methoxy acetofenonu.

Kroky 2 a 3:

Příprava 4-[5-(3-(3-propenyl)-4-metoxyfenyl)

-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Analytický výpočet pro C20H18N3F3O3S: C, 54,92; H, 4,15; N, 9,61. Zjištěno: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.

• · · · ·

Příklad 7

4- [5-(3-propyl-4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid Krokl:

Příprava 3-n-propyl-4-metoxyacetofenonu

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) v 50 ml ethanolu bylo přidáno katalytické množství 4 % Pd/C. Reakční směs byla míchána v Parrově třepačce při pokojové teplotě a při 34,45 kPa vodíkové atmosféry po dobu 0,5 hodiny. Reakce byla filtrována a zakoncentrována, čímž se získá 4 g čistého 3-propyl-4-methoxyacetofenonu.

Kroky 2 a 3:

Příprava 4-[5-(3-n-propyl-4-metoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro C20H20N3F3O3S: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56. Zjištěno: C, 54,84; H, 4,65; N, 9,52.

Příklad 8

MeO^

HzNS<

• · • ·

4- [5-(3 -cyklopropylmethyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluor-methyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 3-cyklopropylmethyl-4-metoxyacetofenonu

K roztoku produktu příkladu 6, krok 1 (3 g, 17,0 mmol) a katalytického Pd(OAc)2 v 20 ml Et2O byl přidáván etherický diazomethan dokud nebyl počáteční materiál spotřebován. Reakční směs byla filtrována, zakoncentrována a chromatografována na 4000 mikronů silné chromatotronní vrstvě (20 % EA/80 % hexan jako eluent), čímž se získá 2,5 g požadovaného ketonu.

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[5-(3-cyclopropylmethyl-4-metoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol1 -yljbenzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu, který byl popsán v příkladu 2, kroky 1 a 2: Konečný výpočet pro C21H20N3F3SO3: C, 55,87; H, 4,47; N, 9,31. Zjištěno: C, 55,85; H, 4,27; N, 9,30.

Příklad 9

4-[4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

K roztoku produktu z příkladu 2 (500 mg, 1,31 mmol) v 5 ml kyseliny sírové byla přidána kyselina dusičná (0,6 ml, 1,31 mmol) a reakce byla míchána při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny. Směs byla vylita na led, sraženina byla odfiltrována a chromatografována na 4000 mikronů silné vrstvě (20 % EtOAc/80 % hexan jako eluent), čímž se uískalo 410 mg požadovaného materiálu: Konečný výpočet pro C47H13N4O4SF3 : C, 47,89; H, 3,07; N, 13,14. Zjištěno: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.

• · • «

Přikladlo

4-[5-(3-amino-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Katalytické množství 10% Pd/C bylo přidáno do roztoku hydrátu hydrazinu (0,022 ml, 0,7 mmol) v 10 ml ethanolu. Reakční směs byla refluxována po dobu 15 minut před přidáním sloučeniny z příkladu 9 (100 mg, 0,23 mmol) a výsledná reakční směs byla refluxována další 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, filtrována přes celit a zakoncentrována, čímž se získalo 100 mg sloučeniny: Analytický výpočet pro C47H15N4O2SF3 * 0,5 CO2: C, 50,24; H, 3,61; N, 13,39. Zjištěno: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37.

Příklad 11

4- [5-(4-hydroxymethylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4-[5-(4-brommethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu • ·

Produkt z příkladu 2 (1,13 g, 3,0 mmol) a N-bromsukcinimid (NBS, 0,64 g, 3,6 mmol) byly rozpuštěny v 40 ml benzenu a ozařovány UV paprsky po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do 50 ml H2O. Organická fáze byla oddělena, promyta solným roztokem a vysušena pomocí MgSOzp Surový pyrazol byl získán ve formě jantarově žlutého oleje. Olej byl přečištěn pomocí radiální chromatografie s využitím eluce směsí 30% ethylacetát/70% hexan, čímž se získala sloučenina 4-brommethyl ve formě žlutého oleje, který při stání krystalizoval.

Krok 2: Příprava 4-[5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu

Sloučenina brommethyl podle kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi 30 ml aceton/4 ml H2O a vystavena refluxi po dobu 120 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a vysušen pomocí MgSOzp Surový produkt byl získán ve formě jantarově žlutého oleje. Olej byl přečištěn pomocí radiální sloupcové chromatografie s využitím eluce ve směsi 30 % ethylacetát/70 % hexan, čímž se získala titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky: Konečný výpočet pro (ΖιγΗ^ΝβΟβΕΡβ: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Zjištěno: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.

Příklad 12

4-[l-(4-(aminosulfonyl)-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]benzoová kyselina

K produktu z příkladu 11 ve 2 ml acetonu bylo přidáváno 1,33 M Jonesovo reakční činidlo dokud přetrvávalo oranžové zbarvení. Reakční směs byla vlita do 20 ml ethylacetátu a 20 ml H2O a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným dilulfidem sodným a vysušena pomocí • · • ·

MgS04- Surový produkt byl filtrován přes silikagel/celit, čímž se získala sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky: HRMS m/z 411,0507 (vypočteno pro C17H12N3O4SF3,

411,0500).

Následující sloučeniny uvedené v tabulce I byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly ukázány v příkladech 1-12, se substitucí příslušného acetofenonu.

TABULKA 1

příklad	λ	teplota tání (*c)	anytytický rozbor
13	4-Br	137-139	vypočteno C, 43.07; H, 2.48; N, 9.42; Br, 17.91 pozorovánoc, 43.01; H, 2.32; N, 9.39; Br, 17.62
14	3-C1	154-155	vypočteno C, 47.83; H, 2.76;N, 10.46; Cl, 8.82 pozorovánoc, 47.61; H, 2.85; N, 10.31; Cl, 8.43
15	2-C1	159-160	vypočteno C, 47.83; H, 2.76; N, 10.46 pozorovánoc, 47.47; H, 2.65; N, 10.31
16	4-CF3	144-145	vypočteno C, 46.90; H, 2.55; N, 9.65 nalezeno C, 46.98; H, 2.57; N, 9.61
17	4-F	168-169	vypočteno C, 49.87; H, 2.88; N, 10.90

nalezeno C, 49.83; H, 2.89; N, 10.86 • ·

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	A	teplota tánK*c)	anylytícký rozbor
18	H	164-165	vypočtenoC, 52.31; H, 3.29; N, 11.43 nalezeno c, 52.14; H, 3.07; N, 11.34
19	4-OCH3	153-154	vypočteno c, 51.38; H, 3.55; N, 10.57 nalezeno c, 51.00; H, 3.48; N, 10.24
20	4-OCF3	101-103	vypočtenoC, 45.24; H, 2.46; N, 9.31 nalezeno C, 45.22; H, 2.37; N, 9.29
21	2-CH3	126-128	vypočtenoC, 53.54; H, 3.70; N, 11.02 nalezeno C, 53.52; H, 3.55; N, 11.06
22	2,4-di-F	127-130	M+H 404
23	2,6-di-F	178-180	M+H 404
24	4-CN	196-197.5

• ·

φφ φ · • · · · • · · · ·

TABULKA 1 (pokračování)

příklad	λ	teplota táni (*c)	analytický rozbor
25	3,4-di-Cl	145-147	vypočteno C, 44.05; H, 2.31; N, 9.63; i	Cl, 16.25
			nalezeno c, 44.00; H, 2.20; N, 9.63;	Cl, 16.46
26	2,4-di-Cl	153-155	vypočtenoc, 43.87; H, 2.35; N, 9.59
			nalezeno c, 43.78; H, 2.13; N, 9.56
27	4-NO2	169-172	(dec) vypočteno C, 46.61; H, 2.69; N, 13.59;	S, 7.78
			pozorovánoC, 46.52; H, 2.67; N, 13.51;	S, 7.84
28	2-F	165 166	vypočteno C, 49.87; H, 2.88; N, 10.90
			nalezeno 49.49; H, 2.62; N, 10.79
29	4-NH2	124-127	(dec) IIRMS: 382.0671
30	4-F, 2-CH]	170-171	vypočtenoc, 51.13; H, 3.28; N, 10.52

nalezeno C, 50.83, H, 2.98; N, 10.55 * ·· ··>·

4· • · *44 444* ·« ·4 · ·· • · ··

4 ··· « *·

44>· • 4 ·· ♦ ♦ * • . 44 e · · ·» ” « «4 *·

TABULKA 1 (pokračování)

přiklad	A	teplota táni (°C)	anylytický rozbor
31	3-CH3	135-137	vypočteno C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02 nalezeno C, 53.15; H, 3.58; N, 10.96
32	4-OCH2CH3	141-142	vypočteno C, 51.43; H, 4.08; N, 9.99 nalezeno C, 51.49; H, 3.80; N, 10.08
33	4-OCH3, 3,5-di-CH3	143-144	vypočteno c, 53.64; H, 4.26; N, 9.87 nalezeno C, 53.49; H, 4.39; N, 9.64
34	3-F	143-144	vypočteno C, 49.87; H, 2.88; N, 10.90 nalezeno c, 49.80; H, 2.80; N, 10.84
35	4-OCH3, 3-F	155-156	vypočteno C, 49.16; H, 3.15; N, 10.11 nalezeno Cr 43.77,. H, 2.93; N, 9.96
36	4-SCH3	165-166	vypočteno C, 49.39; H, 3.41; N, 10.16

nalezeno c, 49.48; H, 3.46; N, 10.26 • · • ·

TABULKA 1 (pokračování)

37	4-Cl, 3-CH3	ND	«ffoomo C, 49.10; H, 3.15; N, 10.11
nataženo	C, 49.00; H, 3.00; N, 10.10
38	4-CH2CH3	ND	vypočteno	C, 54.68; H, 4.08; N, 10.63
			nataženo	C, 54.54; H, 3.73; N, 10.67
39	2,4-di-CH3	ND	vypočteno	C, 54.68; H, 4.08; N, 10.63
			nataženo	C, 54.31; H, 4.32; N, 10.39
40	2-OCH3	167-168	vypočteno	C, 51.38; H, 3.55; N, 10.57
			nataženo	C, 51.29; H, 3.34; N, 10.52
41	4-OCH3, 3-CH3	146-147
42	4-SCH3, 3-Br	141-144	HRMS:	490.9595
43	4-CH3, 3-Cl	186-190	vypočteno	C, 49.10; H, 3.15; N, 10.11
			nataženo	C, 49.21;H, 3.17; N, 10.10

• · • ♦

TABULKA 1 (pokračování)

pflkH	A	teptaOttni (*C)	analytický rozbor
44	3,4-di-OCH3	192-193	vypočte» C, 50.58; H, 3.77; N, 9.83 Mi*»» C, 50.58; H, 3.83; N, 9.72
45	4-OCH3, 3-Cl	166-168	vypotao C, 47.29; H, 3.03; N, 9.73 *«» C, 47.21; H, 2.91; N, 9.55
46	4-OCH3, 3-C1, 5-CH3	ND	48.49; H, 3.39; N, 9.42 nalez™ c, 48.27; H, 3.42; N, 9.22
47	2-OCH3. 4-F	161-164	«ypoítmo c, 49.16; H, 3.15; N, 10.12 *»» C, 49.32; H, 3.27; N, 10.18
48	2,4-di-OCH3	tlD	C, 50.58; H, 3.77; N, 9.83 C, 50.40; H, 3.78; N, 9.83
49	4-F, 3-C1	ND	**C, 45.78; H, 2.40; (1, 10.01 »*»» C, 45.75; H, 2.34; N, 10.15

• · • · • · • ·

TABULKA 1 (pokračování)

pffldad	A	teplota tM (»c)	inylytický roztxx
50	4-OCH3, 3,5-di-F	ND	C, 47.12; H, 2.79; N, 9.70
			ratono C, 46.72; H, 2.75; N, 9.54
51	4-SCH3, 3-F	ND	·»** C, 47.33; H, 3.04; N, 9.74
			“fc“0 C, 47.25; H, 3.39; N, 9.45
52	4-SCH3, 3-C1	ND	vypotteno c, 45.59; H, 2.93; N, 9.38
			C, 45.56; H, 2.76; N, 9.52
53	4-N(CH3)2	ND	HRMS: 410.1016
54	4-n(ch2ch3)2	ND	HRMS: 438.1353

Příklad 55

4-[5-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazbl-1 -yl)-benzensulfonamid • · • · • · • · · · · · ¹ ······· ·· ·· ··

Do roztoku produktu podle příkladu 41 (240 mg, 0,58 mmol) v DMF (3 ml) bylo přidáno NaSMe (205 mg, 2,9mmol) a směs byla zahřívána při refluxi po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena, vlita do 0,1 N HC1 a extrahována s EtOAc (3x). Spojené extrakty byly vysušeny pomocí MgS04 a zakoncentrovány. Mžiková chromatografie s využitím směsi 1:1 hexan/ethylacetát dá 31 mg sloučeniny uvedené v nadpisu: Analytický výpočet pro C₁₇H₁₄N₃O₃SF₃ · 0,25 H₂O: C, 50,80; H, 3,64; N, 10,45. Zjištěno: C, 50,71; H, 3,47; N, 10,39.

Příklad 56

4-[5-(4-(N-methylamino)-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid

K roztoku produktu podle příkladu 53 (431 mg, 1,0 mmol) v 10 ml methanolu bylo přidáno 36 mg (0,17 mmol) chloridhydrát ruthenia (III) a dále 1,5 ml 30 % peroxidu vodíku (14,7 mmol) během 2 hodin. Reakce byla ukončena 25 ml 1M KOH v methanolu a zakoncentrována, čímž bylo získáno 1,24 g hnědé pevné látky. Pevná látka byla přečištěna na předem připravené destičce elucí ve směsi 2/97/1 methanol/dichlormethyl/chlorid amonný, čímž bylo získáno 52 mg (0,14 mmol, 12 %) produktu ve formě žluté pevné látky.

Příklad 57

H2NSO2 • · · · • · · * · · • · · · · • · · • · ·· · · • · · · · • · · · · * · · · · • · · · ···· ·· · ·

N-[4-[l-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]-Nmethylacetamid mg (0,051 mmol) produktu podle příkladu 56 se nechalo reagovat s 0,03 ml anhydridu kyseliny octové (0,32 mmol) a s 0,03 ml triethylaminu (0,22 mmol) v 3 ml dichlormethanu při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu. Po promytí solným roztokem (2 x 10 ml), byl roztok vysušen nad MgS04, filtrován a zakoncentrován, čímž se získala titulní sloučenina (18,4 mg, 74 %) ve formě žluté pevné látky: HRMS m/e 438,0976 (vypočteno pro C49H17N4O3SF3,438,0974).

Příklad 58

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4,4-difluor-l-[4-(chlor)fenyl]-butan-l,3-dionu.

Ethyldifluoracetát (24,82 g, 200 mmol) byl dán do 500 ml tříhrdlé banky s kruhovým dnem a byl rozpuštěn v diethyletheru (200 ml). K míchanému roztoku byl přidáván 25 % metoxid sodný v methanolu (48 ml, 210 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minutového intervalu. Dále byl rozpuštěn 4'-chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) v diethyletheru (50 ml) a přidáván po kapkách k reakční směsi během 5 minut. Po 18 hodinách míchání byl přidán IN HC1 (250 ml) a ether (250 ml). Organická vrstva byla sebrána, promyta solným roztokem (250 ml), vysušena nad MgS04, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 46,3 g žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystakzována z dichlormethanu a iso-oktanu, čímž se získalo 31,96 g (69 %) dionu: teplota tání 65-66,5 °C

Krok 2: Příprava 4-[5-(chlorfenyl)-3-(difluormethyl)—1 H-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu • · *71 · ····»♦···· /1 ····«· · ······· ·· · · **

Hydrochlorid 4-sulfonamid-fenylhydrazinu (1,45 g, 6,5 mmol 1,3 ekvivalent) a 4,4-difluorl-[4-(chlor)-fenyl)-butan-l,3-dion podle kroku 1 (1,16 g, 5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl sbírán v ethylacetátu (100 ml), promyt vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgS04, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získalo 1,97 g světle hnědé pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu a vody, což dalo 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid (1,6 g, 83 %): teplota tání 185-186 °C

Příklad 59

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 3'-fluor-4'-methoxy-acetofenonu

Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mol) a chloroform (750 ml) byly dány do 2 1 tříhrdlé kruhové baňky vybavené mechanickým míchadlem a ochlazeny v ledové lázni. K míchanému roztoku byl přidáván po kapkách acetylchlorid (51,0 g, 0,65 mol) při teplotě v rozmezí 5-10 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 5 °C a pak byl přidáván po kapkách při teplotě 5-10 °C 2fluoranisol (62,6 g, 0,5 mol). Směs byla míchána při teplotě 0-10 °C po dobu 1 hodiny a pak vlita do ledu (1 1). Výsledné vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 150 ml), vysušeny nad bezvodém MgSOzj, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu na množství 300 ml. Přidáním hexanu vznikla bílá pevná látka, která byla izolována filtrací a vysušena vzduchem. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž vzniklo (77,2 g, 92 %) materiálu vhodného pro užití v následujícím kroku: teplota tání 92-94 °C; ^!H NMR (DMSO-d₆) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Krok 2: Příprava4,4-difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dionu • · • · • · • ·

Ethyl-(difluoracetát) (4,06 g, 32,7 mmol) byl dán do 250 ml Erlenmeyerovy baňky, a rozpuštěn v methyl-terc.butyletheru (50 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % metoxid sodný (7,07 g, 32,7 mmol) a dále byl přidán 3'-fluor-4'-metoxyacetofenon z kroku 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Po šestnácti hodinách míchání byla přidána IN HC1 (50 ml). Organická vrstva byla odloučena, promyta vodou (2 x 50 ml), vysušena nad bezvodém MgSO4, filtrována a přidána do hexanů, čímž se vysrážela jako nahnědlá pevná látka (7,0 g, 96 %): teplota tání 70 - 72 °C; NMR (DMSO-d₆) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6, 9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).

Krok 3: Příprava 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamidu

4,4-difluor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dion podle kroku 2 (7,0 g, 28,4 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml). Ke směsi byl za současného míchání přidán hydrochlorid 4sulfonamidofenylhydrazinu (7,4 g, 33 mmol) a dále míchán při refluxi přes noc (16 hodin). Směs byla ochlazena a voda byla přidávána dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Produkt byl izolován filtrací a vysušen vzduchem, čímž vznikl požadovaný produkt ve formě světle hnědé pevné látky (9,8 g, 87 %): teplota tání 159-161 °C; ΪΗ NMR (DMSO-d₆) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m,

6H), 7,3 - 6,9 (m, 5H), 3,8 (s 3H). Vypočteno pro C₁₇H₁₄N₃SO₃F₃: C, 51,38; H, 3,55; N,

10,57. Zjištěno: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.

Příklad 60

4-[3-difluormethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1 -H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava4,4,4-trifulormethyl-l-(4-methoxyfenyl)butan-l,3-dionu • · ···· ···· · · · • · · · · · · * ········ ··· · /□ ..···· * · ······· ·· ·· ··

K roztoku 4-methoxyacetofenonu (11,43 g, 76,11 mmol) a ethyldifluoracetátu (8,4 ml,

10,4 g, 83,72 mmol) v diethyletheru (300 ml) míchanému v 500 ml kruhové baňce byl přidán metoxid sodný v methanolu (18,2 ml 25 % roztoku, 79,91 mmol). Roztok získá tmavou levandulovou barvu během třiceti minut a pak se v průběhu 1,5 hodiny změní v šedou suspenzi. Reakční směs byla míchána po dobu 60 hodin. Bylo přidáno (300 ml) diethyletheru a směs byla okyselena (pH 2) IN HC1. Směs byla přemístěna do separační nálevky, promíchána a oddělena. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Přidání hexanu způsobilo vysrážení oranžové pevné látky: 5,25 g 4,4,4-tri-fluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-butan-

1,3-dionu. Dalších 3,43 g produktu bylo získáno rekrystalizací zakoncentrovaného matečného louhu z hexanu: *H NMR (CDCI3) 400 mHz 15,58 (br s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J = 54,55 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H).

Krok 2: Příprava 4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-l-H-pyrazol-l-yl]benzen sulfonamidu

Směs 4,4,4-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dionu podle kroku 1 (2,006 g, 8,79 mmol) a soli hydrochloridu 4-sulfonamidofenylhydrazinu (2,065 g, 9,23 mmol) rozpuštěná v ethanolu (25 ml) byla zahřáta k refluxi po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena na pokojovou teplotu, zakoncentrována a rekrystalizována z methanolu, čímž se získal 4-[5-(4-methoxyfenyl)-

3-difluormethyl-l-H-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid ve formě vláknitých nahnědlých krystalů (1,49 g, 45 %): teplota tání 133-135 °C; ifí NMR (CDCI3) 300 mHz 7,90 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 56,47 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H); ¹⁹NMR (CDCI3) 300 mHz -112,70 (d, J = 57,9 Hz). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro C17H15F2N3O3S: 379,0802. Zjištěno: 379,0839. Základní analýza vypočtena pro C47H15F2N3O3S: C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08. Zjištěno: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.

Následující sloučeniny uvedené v tabulce II byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly ukázány v příkladech 58 až 60, se substitucí vhodného acetofenonu.

• · • ·

TABULKA 2

pflklal	A	teplota ttnl (*C)	inaiytlcký roobor
61	4-CF3	202-205	M+H 418
62	4-SCH3	157-158
63	4-(1-morpholino)	167-171	M+ 434
64	4-CH3	158-159	«η»**» C, 56.19; H, 4.16; N, 11.56
			pozorováno c, 56.25; H, 4.17; N, 11.61
65	3,4-di-CH3	168-171	'W0“·0 C, 57.28; H, 4.54;N, 11.13
			P°OTOTta<,C, 57.34; H, 4.59; N, 11.16
66	4-CO2CHj	157-158	vypočteno C, 53.56; H, 3.09; N, 15.61
			po«x<>rtnoC| 53.45; H( 3.11; N, 15.62
67	4-CONH2	235 2J6	HRHS: 393.0833
68	4-CO2H	258-260 (dec)	HRMS: 394.0662
69	2-F,4-OCH3	138-140	yypočt™ C, 51.38; H, 3.55; N, 10.57
			51.14; H, 3.48; N, 10.40

TABULKA 2 (pokračování)

A WotitW (*C) mhttí rozbor

70	4-CN	222-224	vypočtu» Cf 54.54; Hr 3.23; N, 14.97 ponmteo C, 54.58; Hf 3.21; N, 15.06
71	3-Cl, 4-CHj	156-158	vypočteno	C, 51.32; H, 3.55; N, 10.56
			pozorováno	C, 51.46; H, 3.53; N, 10.53
72	3-C1, 4-OCH3	160	vypočteno	C.49.34; H,3.41; N,10.15; Cl,8.57;	S,7.75
			pozorováno	C,49.41; H,3.37; Ν,ΙΟ.17; Cl,8.62;	S.7.67
73	4-C1, 3-CHj	163-165	vypočteno	C, 51.32; H, 3.55; N, 10.56
			pozorováno	C, 51.42; H, 3.57; N, 10.53
74	3,4-di-OCH3	181-185	vypočteno	C, 52.81; H, 4.19; N, 10.26
			pozorováno	C, 52.86; H, 4.19; N, 10.20
75	3,5-di-Cl, 4-OCH3	170-173	vypočteno	C, 45.55; H, 2.92; N, 9.37
			pozorováni	> C, 45.83; H, 3.05; N, 9.31

TABULKA 2 (pokračování)

76	3,5-di-F, 4-OCH3	149-150
77	2-OCH3	129-132
78	3-Br, 4-OCH3	164
79	4-SO2CH3	209-210
80	4-C6H5	167-170
81	H	171-172

yypotteno C, 49.16; H, 3.15; N, 10.12 P““¹™*“ C, 49.24; H, 3.16; N, 10.13

C, 53.82; H, 3.99; N, 11.08 i’⁰“*’*^{4 0} C, 53.82; H, 3.97; N, 11.15 HRMS : 456.9883

M+ 425

HRMS: 349.0737

Příklad 82

4-(5-(1,3-benzdioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid • ·

Krok 1: Příprava l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difulorbutan-l,3-dionu

Ethyldifluoracetát (1,72 g, 11 mmol) byl rozpuštěn v etheru (25 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25% metoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a dále 3',4'-(methylendioxy)-acetofenon (1,64 g, 10 mmol). Po 16 hodinách míchání byla přidána 1N HCl (25 ml). Organická vrstva byla odloučena a promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena pomocí síranu hořečnatého, filtrována a zakoncentrována. Výsledný surový dion byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.

Krok 2: Příprava 5-(l,3-benzdioxol-5-yl)-4[3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu l-(l,3-benzdioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dione podle kroku 1 (2,4 g, 10 mmol),byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K míšené směsi byl přidán 4-sulfonamid-fenylhydrazinchlorovodík (2,46 g, 11 mmol) a směs byla zahřáta k refluxi na 16 hodin. Poté byla směs ochlazena a byla přidávána voda dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Filtrací byla získána světle hnědá pevná látka (3,3 g, 84 %): teplota tání 214-218 °C; ^H NMR (D6-DMSO): 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (brs, 2H), 7,3 - 6,7 (m, 5H), 6,06 (s, 2H). Konečný výpočet pro C17H13N3SO4F2: C, 51,91; H, 3,33; N, 10,68. Zjištěno: C, 51,90; H, 3,25; N, 10,65.

Příklad 83

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina

Krok 1: Příprava methyl-(4-[4-(chlor)fenyl]-2,4-dioxobutanoátu)

Dimethyloxalát (23,6 g, 200 mrnol) byl dán do 500 ml tříhrdlé kruhové baňky a rozpuštěn v diethyletheru (200 ml). K míchanému roztoku byl přidáván 25 % metoxid sodný v methanolu (48 • ·

ml, 210 mmol) pomocí přídavné nálevky během 2 minutového intervalu. Dále byl 4'chloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) rozpuštěn v diethyletheru (50 ml) a přidáván k reakční směsi po kapkách během 3 minut. Po 18 hodinách míchání byla přidána IN HC1 (400 ml) a ethylesteru kyseliny octové (750 ml). Organická vrstva byla sebrána, promyta solným roztokem (350 ml), vysušena nad MgSO4, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dá 45,7 g žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu a izo-oktanu, čímž bylo získáno 23 g (48 %) dionu: teplota tání 108,5 -110,5 °C.

Krok 2: Příprava 4-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalent) a methyl(4[4-(chlor)fenyl]-2,4-dioxbutanoát (1,2 g, 5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (50 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl sbírán v ethylacetátu (200 ml) a promyt vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgSC>4, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž bylo získáno 1,7 g světlehnědé pevné látky, která byla rekrystalizována z methanolu a vody, což dalo 1,6 g (85 %) bílé pevné látky. Tento materiál byl rozpuštěn v methanolu (150 ml) a 3N NaOH (75 ml) a míchán při refluxi po dobu 3 hodin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a vodný roztok okyselen koncentrovanou HC1. Produkt byl extrahován ethylacetátem (200 ml), promyt solným roztokem (100 ml), vysušen nad MgSO4, filtrován a zakoncentrován, což dá 1,4 g (74 %) 4-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 135 °C (dec).

Příklad 84

F • « • · methyl (1 -(4-aminsulfonylfenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-1 -H-pyrazol-3 -karboxylát)

Krok 1: Příprava 3,5-difluor-4-methoxy-acetofenonu

K suspenzi AICI3 (24,05 g, 180,40 mmol) v chloroformu (300 ml, vysušeno průtokem přes aluminu) míšené při teplotě 4 °C (ledová lázeň) pod dusíkem byl přidáván acetylchlorid (11,0 ml, 152,65 mmol) během 20 minut. Tato vychlazená suspenze byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak byl přidán po kapkách 2,6-difluoranisol během 30 minut. Výsledná suspenze byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakce byla zastavena pomalým naléváním do rychle míchané směsi led/voda. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) a organické fáze byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu, čímž se získal čistý řídký olej. Tento olej byl dán do 50 ml kruhové baňky s DMF (25 ml) a K2CO3 (15 g). Byl přidán methyljodid (6 ml) a suspenze byla míchána při teplotě 45 °C pod dusíkem přes noc. Pak byla přidána voda (1 ml) a směs byla zahřáta na dalších 14 hodin. Surová reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou (250 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 100 ml). Etherová fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensíranem draselným (0,1 N roztok), vysušena pomocí MgSC>4, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo čistou kapalinu. Tato kapalina byla destilována (30 °C, 1 mm), což dalo 12,5 g čisté tekutiny, která byla směsí 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu a 3,5-difluor-4-acetoxyacetofenonu v poměru 85 : 15. Výtěžek při tomto poměřuje 41 %. Tento keton byl použit bez dalších úprav.

Krok 2: Příprava methyl (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(3,5-difluoro-4-methoxyfenyl)-l-Hpyrazol-3 -karboxylátu)

K míchanému roztoku 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu z kroku 1 (6,46 g, 34,70 mmol) a dimethyloxalátu (6,15 g, 52,05 mmol) v metanolu (80 ml) byl přidán roztok metoxidu sodného (13,4 ml 25 % roztoku, 58,99 mmol) v jedné dávce a reakce byla míchána přes noc. Surová reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta hydrogensíranem draselným (0,lN roztok), solným roztokem, vysušena nad MgSOg, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo methyl-(4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxo-butanát) ve formě bílé krystalické pevné látky, která byla použita bez dalších úprav. Směs 4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-2,4-dioxo-butanátu a soli 4-sulfonamidfenylhydrazinhydrochloridu (7,76 g, 34,70 mmol) rozpuštěná v methanolu byla zahřáta k refluxi po dobu 9 hodin. V průběhu ochlazování reakční směsi na pokojovou teplotu se «

« · 4 · · * · • · φ · * · tvořila krystalická sraženina, která byla oddělena filtrací ve vakuu, což dalo 5,45 g (37 % výtěžek z 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu) methyl (l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(3,5-difluor-4methoxyfenyl)-l-H-pyrazol-3-karboxylát) ve formě bílé pevné látky: teplota tání 185 - 190 °C; iH NMR (CDCI3/3OO mHz) 7,95 (d, J = 8,86, 2H), 7,49 (d, J = 8,86, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 (s , 2H), 4,04 (s, 3 H), 3,98 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃/300 mHz) -126,66. Konečný výpočet pro C17H13F2N3O3S: C, 51,06; H, 3,57; N, 9,92. Nalezeno: C, 51,06; H, 3,54, N, 9,99.

Příklad 85

methyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylát

Krokl:

Příprava methyl 4-[4-(chlor)fenyl]-2,4-dioxo-butanoátu

Dimethyloxalát (15,27 g, 0,129 mol) a 4'-chloracetofenon (20,0 g, 0,129 mol) byly dány do 500 ml kruhové baňky s vybavením pro magnetické míchání a zředěny methanolem (300 ml). Methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml) byl přidán v jedné dávce. Reakce byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Během této doby se stala z reakční směsi nerozpustná hmota. Pevná látka byla mechanicky rozlámána, pak byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (70 ml) a bílá suspenze byla silně míchána při pokojové teplotě po dobu šesti minut. Suspenze byla ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a filtrační koláč byl promyt studenou vodou (100 ml). Sušením byl získán methyl-4-[4-(chlor)fenyl)-

2,4-dioxobutanoát (16,94 g, 54,4 %) jako enol: ^!H NMR (CDC1₃/300MHz) 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H) .

Krok 2 • · · ·· · · · · · · · • ···· ··· ··· ·· ·· ·* · ·

Příprava methyl-[ 1 -(4-aniinosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-karboxylátu

100 ml kruhová baňka vybavená magnetickým míchadlem a přívodem dusíku byla naplněna methyl-4-[4-(chlor)fenyl)-2,4-dioxobutanoátem z kroku 1 (5,0 g, 20,78 mmol), hydrochloridem 4-sulfonamidylfenylhydrazinu (5,11 g, 22,86 mmol) a methanolem (50 ml). Nádoba s reakční směsí byla zahřáta k refluxi na dobu 16 hodin. Přes noc se vytvořila sraženina. Suspenze byla ochlazena na 0°C na dobu 0,5 hodiny, filtrována a promyta studenou vodou, čímž vzniklo po sušení 7,91 g (91 %) surového produktu. Rekrystalizací 3,50 g z vařícího ethanolu bylo získáno 3,14 g (97 %) čistého methyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboxylátu: teplota tání 227 °C; ^!H NMR (CDCl₃/300 MHz) 7,91 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, IH), 3,96 (s, 3H). Hmotnostní spektrum, MH+ = 392. Výpočet pro C47H14N3O4CIS: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18. Zjištěno: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.

Příklad 86

Ethyl-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylát

Methyl-[l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylát (Příklad 85) (0,10 g) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (10 ml) a bylo přidáno katalytické množství 21 % NaOEt/EtOH. Reakce byla míchána bez kontroly teploty po dobu 72 hodin, pak byla přidána voda (10 ml). Produkt krystalizoval, suspenze byla ochlazena na 0°C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Produkt byl filtrován, promyt vodou (5 ml) a vysušen, což dalo 0,071 g (70 %) a bílé pevné látky: Mass Spectrum: MH+ = 406. Konečný výpočet pro C18H16N3O4CIS: C, 53,27; H, 3,97; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce ΙΠ byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 83 až 86 s využitím obměny příslušných činidel.

• · • ♦

TABULKA3

pMd	A	B	tRUcbM (*C)	aaytyackýnsboi'
87	4-NO2	-CH3	216-220	MH+ = 403
88	4-F	-CH3	ND	***** C,54.40; H,3.76; N,11.19; S,8.54
				p^C,54.49; H,3.70; N, 11.25; S, 8.50
89	4-NH2	-CH3	267-269(dec)	MH+ = 373
90	4-Br	-CH3	221-224	NH+ = 438
91	4-OCH3	-CH3	169-171	HRMS : 387.0930
92	4-CH3	-CH3	213-215	HRMS : 371.0965
93	4-CH3	-CH2CH3	219-220	w*» C, 59.21; H, 4.97; N, 10.90
				poaxwino C, 58.73; H, 4.96; N, 10.78
94	4-C1	-CH2CH2CH3	ND	w*» C, 54.35; H, 4.32; N, 10.01;

Cl, 8.44; S, 7.64 pczorartno C, 54.11; H, 4.28; N, 10.14;

Cl, 8.54; S, 7.64

3,5-di-Cl, 4-OCH3 -CH3 225-229

Příklad 96

CONHj

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylová kyselina (příklad 83) (1,08 g, 2,86 mmol), HOBt (0,66 g, 4,3 mmol) a EDC (0,66 g, 3,4 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (DMF) (20 ml) a míchány při pokojové teplotě po dobu 5 minut. K tomuto roztoku byl přidán NH4OH (30 %, 2,9 ml) a reakce byla míchána po dobu dalších 18 hodin. Vzniklý roztok byl pak vlit do ethylacetátu (200 ml) a 1N HC1 (200 ml), promíchán a dělen. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaHCOg (150 ml) a solným roztokem (150 ml), vysušena nad MgSOzj, filtrována a zakoncentrována, čímž se získalo 0,9 g bílé pevné látky, která byla rekrystalizována z ethylacetátu a iso-oktanu, čímž se získalo 4-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (0,85 g, 79 %): teplota tání 108 až 110 °C.

Příklad 97

[l-(aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol-3yl]-karboxamid • · • · · · · ······· · · ·· · ·

250 ml trojhrdlá baňka s hruhovým dnem vybavená teploměrem, trubicí ke vstřikování plynu, refluxním kondenzátorem a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna methyl[l-(4aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylátem (příklad 88) (3,0 g, 7,99 mmol), methanolem (100 ml), a katalytickým množštvím kyanidu sodného. Bezvodý amoniak v plynném stavu byl vstřikován do reakční nádoby po dobu 16 hodin bez kontroly teploty. Během této doby se suspenze změnila na temně rudou. Reakční směs byla sříkána bezvodým dusíkem při pokojové teplotě po dobu 20 minut, ochlazena na 0 °C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a promyta studenou vodou (50 ml), čímž se po sušení získalo 1,87 g (65 %) [l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxamidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 214 až 216 °C; !h NMR (CDCI3/CD3OD/3OOMHZ) 7,64 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82 až 6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI3/ CD3OD/282,2MHz) - 112,00 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 361. Anylytický výpočet pro CjgH^NziC^FS: C, 53,33; H, 3,64; N, 15,55; S, 8,90. Zjištěno: C, 53,41; H, 3,69; N, 15,52; S, 8,96.

Příklad 98

N-(3-chlorfenyl)-[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxamid

Krok 1

Příprava methyl(-4-[4-fluorfenyl]-2,4-dioxbutanoátu) « ·

Dimethyloxalát (18,80 g, 0,159 mol) a 4’-fluoracetofenon (20,0 g, 0,145 mol) byly dány do 1000 ml kruhové baňky a zředěny methanolem (400 ml). Baňka s reakční směsí byla umístěna v sonikační lázni (Bransonic 1200), po 25 minutách byl přidán methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml). Reakce byla ozařována ultrazvukem po dobu 16 hodin při 45 °C. Během této doby vznikla z reakční směsi nerozpustná hmota. Pevná látka byla mechanicky rozlámána, poté vlita do roztoku kyseliny chlorovodíkové (IN, 500 ml). Bílá suspenze byla silně míchána pomocí magnetického míchadla při pokojové teplotě po dobu 60 minut. Suspenze byla ochlazena na 0°C a ponechána v klidu po dobu 30 minut. Pevná látka byla filtrována a filtrační koláč byl pak promyt studenou vodou (100 ml). Sušením vznikl methyl-(4-[4-fluorfenyl]-2,4-diketobutanoát) (22,91 g, 70,6 %) jako enol: !h NMR (CDCl₃/300MHz) 8,03 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). 19p NMR (CDCl₃/282,2 MHz) -103,9 (m).

Krok 2

Příprava metyl-4-[l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluor-fenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-karboxylátu

500 ml jednohrdlá baňka vybavená magnetickým míchadlem byla naplněna methyl-(4-[4fluorfenyl]-2,4-diketobutanoátem) z kroku 1 (1,00 mg, 44,61 mmol), hydrochloridem 4sulfonamidylfenylhyrazinu (10,98 g, 49,07 mmol) a methanolem (200 ml). Suspenze byla zahřáta a ponechána při refluxi po dobu tří hodin, pak byla ochlazena na pokojovou teplotu. Suspenze byla ochlazena na 0 °C, ponechána v klidu po dobu 30 minut, filtrována, promyta vodou (100 ml) a vysušena, čímž se získalo 14,4 g (86 %) methyl-4-[l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lHpyrazol-3-yl]-karboxylátu ve formě bílé pevné látky: ^H NMR (CDC1₃/300MHz) 7,85 (d, J =

8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, J = 4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃/282,2MHz): -111,4 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 376. Anylytický výpočet pro C₁₇H₁₄N₃O₄FS C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54. Zjištěno: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.

Krok 3

Příprava [l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylové kyseliny • · • · · · · · • ·· ·· · · ·· • · · · • · ·· ·· · ·

500 ml jednohrdlá baňka s kruhovým dnem, vybavená zařízením pro magnetické míchání byla naplněna methyl-4- [ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]karboxylátem z kroku 2 (10,0 g, 26,64 mmol) a tetrahydrofuranem (200 ml). Byly přidány vodný hydroxid sodný (2,5N, 27 ml) a voda (25 ml) a suspenze byla zahřáta a ponechána při refluxi po dobu 16 hodin. Během této doby se všechny pevné látky rozpustily. Reakce byla ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové (IN, 110 ml). Vodná suspenze byla extrahována dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojený organický roztok byl vysušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého, filtrován, a zakoncentrován ve vakuu na olej. Roztíráním s 300 ml dichlormethanu což dalo, po filtraci a sušení, 9,0 g, (94 %) [l-(4-aminsulfonylfenyl)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky: teplota tání 138 až 142 °C (dec); ^H NMR (CD₃OD/300MHz) 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 4,83 Hz, 2H), 7,11 \(dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H). ¹⁹F NMR (CD₃OD282.2MHz): -114,01 (m).

Krok 4

Příprava N-(3 -chlorfenyl)- [ 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-3 -yl] karboxamidu

100 ml jednohrdlá banka s kruhovým dnem, vybavená zařízením pro magnetické míchání byla naplněna [l-(4-ariaosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)-karboxylovou kyselinou z kroku 3 (0,500 g, 1,38 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrátem (0,206 g, 1,522 mmol), hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,318 g, 1,66 mmol) a N,Ndimethylformamidem (30 ml). Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu čtyřiceti minut, pak byl přidán 3-chloranilin (0,154 ml, 1,453 mmol). Reakce byla ponechána při pokojové teplotě po dobu šestnácti hodin, pak byla vlita do vodného roztoku kyseliny citrónové (5 %, 100 ml). Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 60 ml) a spojené organické roztoky byly promyty vodnou kyselinou citrónovou (60 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 60 ml) a 50 % nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 60 ml). Organický roztok byl vysušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého, filtrován a zakoncentrován ve vakuu na olej. Roztíráním s 20 ml dichlormethanu, což dá, po filtraci a sušení, 0,439 g (67 %) N-(3-chlorfenyl)[l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)-karboxamid ve formě bílé pevné látky: teplota tání 207 až 212 °C; ^!H NMR (CDCl₃/CD₃OD/300MHz) 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J =

8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,05 Hz, J = 2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J = • · • · • ·

8,86 Hz, 2H), 7,21 až 7,11 (m, 3H), 7,02 až 6,94 (m, 4H). ¹⁹F NMR (CDC1₃ / CD3OD / 282,2

MHz) : -111,38 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 470. Anylytický výpočet pro ^C22^H16^N4°3^C1FS · C, 56,11; ^H> 3,42; N, 11,90; Cl, 6,81; S, 7,53. Zjištěno : C, 55,95; H, 3,50;

N, 11,85; Cl 6,82; S, 7,50.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 4 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 96 až 98 s využitím nahrazení příslušných výchozích látek.

TABULKA4

pflkbd	A	B	teptofettnl «q	analytický rozbor
99	4-Br	H	143-145	MH+ = 421
100	4-F	’enyl-	233-236	MH+ = 436
101	4-NO2	H	278-281	MH+ = 387
102	4-F	4- CH3O-fenyl·	209-211	MH+ = 466
103	4-F	4-(¾-fenyl-	222-225	MH+ = 451
104	4-F	cyklohexyl-	224-227	MH+ = 442
105	4-F	3-F-fényí.	227	MH+ = 454
106	4-C1	3-F-fenyl·	174-176 (dec)	MH+ = 471
107	H	H	ND	MH+ = 343
108	4-OCH3, 3-C1	H	ND	MH+ = 408
109	4-SCH3	H	115 (dec)	HRMS : 389.0743

TABULKA 4 (pokračování)

pnkW	A	B	teptotaťmi	anaiytidtý rozbor
			*c
110	4-OCH3	H	115-140	C.54.83; H.4.33; N, 15.04
				i^C, 54.76; H.4.34; N, 14.98
111	4-CH3	H	139-140	HRMS-H2O: 356.0939
112	4-OCH3	-CH3	209	MH+ = 387
113	4-C1	glycin benzyl ester 136	MH+ = 525
114	4-C1	glycin	124-130	MH+ = 435
115	4-OCH3, 3-Br	H	ND	M+Li = 457/459
116	4-OCH3, 3,5-di-Cl	H	185 (dec)	HRMS: 440.0113

Příklad 117

F

4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid • · · ·* · · · · ··· ······· ·· ·· ·· ··

Vysušená 100 ml trojhrdlá baňka vybavená refluxním kondenzátorem, teploměrem, nálevkou pro vyrovnávání tlaku a zařízením pro magnetické míchání byla naplněna bezvodým DMF (20 ml) a ochlazena na 0 °C. Během dvaceti sekund byl přidán oxalylchlorid (0,530 ml, 6,105 mmol), což zapříčinilo 5 °C exotermu. Utvořená bílá sraženina byla rozpuštěna po ochlazení na 0 °C. Reakce byla ponechána při 0 °C po dobu deseti minut, pak byl roztok l-(4aminsulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)-karboxamidu (Příklad 97) v bezvodém DMF přidáván k silně míchanému roztoku během přibližně dvou minut. Aby došlo zastavení reakce byl po patnácti minutách přidán pyridin (1,0 ml, 12,21 mmol). Směs byla vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (1N, 100 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Sloučený organický roztok byl promyt 1N HC1 (2 x 100 ml) a 50 % nasyceným NaCl (3 x 100 ml). Organický roztok byl vysušen nad síranem hořečnatým , filtrován a zakoncentrován ve vakuu na surový olej. Olej byl aplikován na sloupec silikagelu s využitím eluce v ethylacetátu a hexanu (40 % ethylacetát), čímž se získalo, po zakoncentrován! vhodných frakcí, 0,66 g (69 %) 4-[3-cyano-5-(4-fluorfenyl1 H-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 184 až 185 °C; hí NMR (CDCl₃/3OOMHz) 7,94 (d, J = 8,86,2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,23 až 7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H); ¹⁹F NMR (CDCI3 / 282,2 MHz) -109,90 (m). Hmotnostní spektrum, MH+ = 343. Analytický výpočet pro C46H11N4O2FS : C, 56,14, H, 3,24, N, 16,34, S, 9,36. Zjištěno : C, 56,19, H, 3,16, H, 16,39, S, 9,41.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 5 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladu 117 s využitím záměn příslušných výchozích látek.

• ·

pflktad	A	teplotatírí (°c)	anytytický rozbor
118	4-Br		156-157	HRMS: 401.9833
119	4-C1		142-143
120	4-OCH3		ND	HRMS : 354.0774
121	4-CH3		90-95	HRMS: 338.0849
122	4-SCHj		192-193
123	4-OCHj,	3-C1	179	MH+ = 389
124	4-OCH3,	3,5-di-Cl	121-125	HRMS : 422.0051
125	4-OCH3,	3-Br	213	MH+ = 433
126	4-NO2		230-232	MH+ = 370
127	H		ND	MH+ = 325

Příklad 128

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)- lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid • ·

Krok 1

Příprava4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-l-[4-(chlor)fenyl]-hexan-l,3-dionu

Ethyl-(heptafluorbutyrát) (5,23 g, 21,6 mmol) byl dán do 100 ml baňky s kruhovým dnem a rozpuštěn v etheru (20 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (4,85 g, 22,4 mmol) a dále 4-chloracetofenon (3,04 g, 19,7 mmol). Reakce byla míchána při pokojové teplotě přes noc (15,9 hodin) a pak k ní byla přidána 3N HCI (17 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO4, zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována z izo-oktanu, čímž vznikl diketon ve formě bílé pevné látky (4,27 g, 62 %): teplota tání 27 až 30 °C; ÍH NMR (CDC1₃) 300 MHz 15,20 (br s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (S, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 300 MHz: -80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s); M+H 351.

Krok 2:

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidofenylhydrazinu (290 mg, 1,30 mmol) byl přidán do míchaného roztoku diketonu podle kroku 1 (400 mg, 1,14 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs byla zahřáta k refluxi a míchána přes noc (23,8 hodin). Ethanol byl odstraněn ve vakuu, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen pomocí MgSO4 a zakoncentrován ve vakuu, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla přečištěna přes sloupec silikagelu s využitím eluce ve směsi ethylacetát/hexan (40 %) a rekrystalizovala ze směsi ethylacetát/izooctan, čímž se získal pyrazol ve formě bílé pevné látky (0,24 g, 42 %): teplota tání 168 až 71 °C !h NMR (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1 H), 5,20 (br s, 2H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 300 MHz: -80,48 (t), -111,54 (t), -127,07 (s).

Příklad 129

cf₂ci

Cl

• ·

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-chlor-4,4-difluor-1 -[4-(chlor)fenyl]-butan-1,3-dionu

Methyl-2-chlor-2,2-difluoracetát (4,20 g, 29 mmol) byl dán do 100 ml kruhové baňky a rozpuštěn v etheru (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (6,37 g, 29 mmol) a dále 4'-chloracetofenon (4,10 g, 26,5 mmol). Reakční směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě (20,4 hodin), pak byla směs vlita do oddělené nálevky a promyta 3N HC1 (15 ml), solným roztokem (20 ml), vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována z izo-oktanu, což dalo diketon ve formě žluté pevné látky (3,78 g, 53 %): teplota tání 53 až 55 °C; ÍH NMR (CDCI3) 300 MHz 14,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (S, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 300 MHz: -66,03 (s); M+ 267.

Krok 2

Příprava 4-[5 -(4-chlorfenyl)-3 -(chlordifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,39 g, 6,2 mmol) byl přidán do míchaného roztoku diketonu podle kroku 1 (1,43 g, 5,7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs byla zahříváním přivedena k refluxi a míchána přes noc (15,75 hodin). Ethanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad MgSO₄ a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/izooctan, což dalo pyrazol ve formě bílé pevné látky (0,32 g, 41 %): teplota tání 130 33 °C; ÍH (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1 H), 5, 13 (br s, 2H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 300 MHz: 48,44 (s);M+ 417/419.

Příklad 130

cci₂h • ·

4-[3-(dichlormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3 '-fluor-4-methoxy-acetofenonu

Chlorid hlinitý (80,0 g, 0,6 mol) a chlorform (750 ml) byly dány do 2 1 trojhrdlé baňky s kruhovým dnem vybavené mechanickým míchadlem a ochlazeny v ledové lázni K míchanému roztoku byl po kapkách přidán chlorid kyseliny octové (51,0 g, 0,65 mol) a směs byla udržována při teplotě mezi 5 a 10 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut při 5 °C a pak byl po kapkách přidán 2-fluoranisol (63,06 g, 0,5 mol) při teplotě 5 až 10 °C. Směs byla míchána při teplotě 0 až 10 °C po dobu 1 hodiny a pak vlita do ledu (1 1). Výsledné vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byty promyty vodou (2 x 150 ml), vysušeny pomocí síranu hořečnatého a zakoncentrovány na 300 ml. Byla přidána směs hexanů z níž krystalizovala bílá pevná látka (77,2 g, 92 %) : teplota tání 92 až 94 °C; NMR (d₆-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,7Hz, IH), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Krok 2

Příprava 4,4-dichlor-l -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l ,3-dionu

Methyldichloracetát (1,57 g, 11 mmol) byl rozpuštěn v etheru (25 ml). K míchanému roztok byl přidán 25 % methoxid sodný (2,38 g, 11 mmol) a dále 3'-fluor-4'-methoxyacetofenon podle kroku 1 (1,68 g, 10 mmol). Po 16 hodinách míchání byla přidána 1N HCl (25 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena nad síranem hořečnatým, filtrována a zakoncentrována. Výsledný surový dion byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.

Krok 3

Příprava 4-[3-(dichlormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamidu

4,4-dichlor-l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-l,3-dion z kroku 2 (2,8 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K míchané směsi byl přidán hydrochlorid 4sulfonamidfenylhydrazinu (2,46 g, 11 mmol) a směs byla zahřáta k refluxi na 16 hodin. Směs byla ochlazena a byla přidávána voda dokud se nezačaly pomalu objevovat krystaly. Filtrací se získala • · • ·

• · · * · · • ·· · · · · · • · · · · · · · · světle hnědá pevná látka (2,7 g, 63 %): teplota tání 190 až 193 °C; ÍH NMR (DMSO-dé) 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (brs, 2H), 7,3 až 7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Analytický výpočet pro C17H14N3SO3FCI2: C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76. Zjištěno: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.

Příklad 131

4- [3 -fluormethyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava methyl-(4-fenyl-2,4-dioxobutanoátu)

K roztoku dimethyloxalátu (11,81 g, 100 mmol) v etheru (200 ml) bylo přidáno 24 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu a dále roztok acetofenonu (12,02 g, 100 mmol) v etheru (20 ml) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla rozdělena na IN HC1 a EtOAc a organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad MgSC>4 a zakoncentrována, čímž se získalo 18,4 g surového butanoátu.

Krok 2

Příprava methylester l-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny

Ester byl pňpraven z butanoátu z kroku 1 použitím postupu popsaného v příkladu 2, krok 2.

Krok 3

Příprava 4- [3-hydroxymethyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamidu

K roztoku esteru z kroku 2 (4,0 g, 10,4 mmol) v 50 ml THF byl po částech přidáván L1AIH4 (0,592 g, 15,6 mmol) a směs byla ponechána při refluxi přes noc. Reakce byla ochlazena a zastavena IN NaHSO4 a extrahována etherem (3X). Spojené extrakty byly vysušeny nad MgSC>4 a zakoncentrovány, čímž se získalo 3,5 g surového alkoholu. Mžiková chromatografie s použitím směsi 1:1 hexan/EtOAc dala sloučeninu uvedenou v nadpisu.

Krok 4

Příprava 4-[3-fluormethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu

Ke směsi alkoholu podle kroku 3 (212 mg, 0,64 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl přidán trifluorid diethylaminosímý (0,13 ml, 1,0 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a rozdělena na vodu a dichlormethan. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organický roztok byl promyt solným roztokem a zakoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu ve směsi (1:1 hexane:ethylacetát), což dalo požadovaný produkt (72 mg, 34 %): teplota tání 162 až 163 °C; anylytický výpočet pro C46H14N3O2SF: C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68. Zjištěno: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 6 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 128 až 131 s využitím záměn příslušného substituovatelného acetylu a acetátu výchozích látek.

pflktod	A	R2	tepMatM (’C)	nlytlcký rozbor
132	4-C1	-CF2CF3	145.5-150
133	4-C1	-CH2C1	198-201	wotao C,	50.27; H,	3.43;	N,	10.99
				nitono C	, 50.34; H,	, 3.43,	; N.	, 10.96
134	3-F,4-OCH3	-CF2C1	120-124	vypoaw	47.29; H,	3.04;	N,	9.74
				iBtam	47.28; H,	3.37;	N,	9.88
135	3-F,4-OCH3	-CBrF2	120-122	Woitao Qt	42.87; H,	2.75;	N,	8.82
				ratszMO	42.99; H,	3.81;	N,	9.92
136	3-C1,4-OCHj	-CH2C1	ND	typoam C(	49.53! H,	2.84;	N,	8.66

*»» C, 50.03; H, 3.81; N, 9.92 « ·

Příklad 137

CFjH

4-[5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4,4-difluor-l -(2-pyrazinyl)-butan-l ,3-dionu

Ethyldifluoracetát (2,23 g, 18 mmol) byl dán do 100 ml baňky s kruhovým dnem a rozpuštěn v etheru (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán 25 % methoxid sodný (4,68 g, 22 mmol) a dále acetylpyrazin (2,00 g, 16 mmol). Po dvou hodinách míchám při pokojové teplotě se vytvořila sraženina a k reakci byl přidán THF (10 ml). Reakční směs byla míchána dalších 25,9 hodin, pak byla přidána 3N HC1 (10 ml). Organická vrstva byla zachycena promyta solným roztokem (20 ml), vysušena nad MgSO4 ^a zakoncentrována ve vakuu a rekrystalizována ze směsi dichlormethan/iso-oktan, což dalo diketon ve formě hnědé pevné látky (2,23 g, 68 %); teplota tání 103 až 110 °C; ²H NMR (CDCI3) 300 MHz 14,00 (br s, 1H), 9,31 (d, J - 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,4 Hz 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J = 54,0 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 300 MHz: -127,16 (d); M+ 200.

Krok 2

Příprava 4-[5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzen sulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (0,37 g, 1,65 mmol) byl přidán do míchané suspenze diketonu podle kroku 1 (0,30 g, 1,50 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakce byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 5,3 hodiny. Ethanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v • ·

• · ethylacetátu, promyt vodou (20 ml), solným roztokem (20 ml), vysušen pomocí MgSO4 a zakoncentrován ve vakuu, což dalo hnědou pevnou látku (0,36 g), která rekrystalizovala ze směsi ethylacetát/ethanol/iso-oktan, čímž se získal pyrazol ve formě hnědé pevné látky (0,20 g, 38 %): teplota tání 191 až 94 °C; *H NMR (aceton d₆) 300 MHz 8,94 (d, J = 1,4 Hz, IH), 8,62 (d, J =

2,4 Hz, IH), 8,52 (dd, J = 1,4 Hz 2,4 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, IH), 7,02 (t, J = 54,6 Hz, IH) , 6,73 (br s, 2 H) ; NMR (aceton d^) 300 MHz: 113,67 (d);M+351.

Příklad 138

4-[5-(4-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(trifluor-methyl)- lH-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-methyl-l,3-benzodioxolu

11,6 g Adogenu 464 a 7 ml dibrommethanu bylo podrobeno refluxi v 50 ml H2O po dobu

0,5 hodinyv atmoséře argonu. 3-methylkatechol (8,89 g, 71,6 mmol) byl přidáván v průběhu 2 hodin a směs byla refluxována další hodinu. Destilací produktu z reakční směsi se získala titulní sloučenina ve formě žlutého oleje: HRMS m/e 136,0524 (vypočteno pro CgHgC^, 136,0524).

Krok 2

Příprava 5-acetyl-4-methyl-l,3-benzodioxolu (A) a 6-acetyl-4-methyl-l,3-benzdioxolu (B)

13,8 g kyseliny polyfosforečné a 5 ml acetanhydridu bylo zahříváno na 45 °C pod sušící rourkou z CaSO.», dokud nedošlo ke zkapalnění. Byl přidán produkt z kroku 1 a reakce byla • · míchána při 45 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla zastavena 150 ml ledové vody. Vodná fáze byla promyta ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad MgSC>4 a filtrovány, což dalo surový produkt ve formě červeného oleje. Olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu s využitím eluce ve směsi 10% ethylacetát/90% hexan, což dalo dva produkty: A: Analytický výpočet pro CiqHiqC^ = C, 67,07; H, 5,66. Zjištěno: C, 67,41; H, 5,75, a B: MS, M+ 178.

Krok 3 a 4

Příprava 4-[5-(4-methyl-1,3-benzdioxol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamidu

Titulní sloučenina byla připravena z produktu A použitím postupů popsaných v příkladu 2, kroky 1 a 2: Bílá pevná látka: Analytický výpočet pro C18H14N3O4SF3: C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88. Zjištěno: C, 50,71; H, 3,34; N, 9,55.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 7 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 137ažl38s využitím záměn příslušných výchozích látek.

TABULKA 7

pfltíad	A	B	tapMltM (»C)	vMkM nábor
139	5-brom -2-thienyl	CF2H	168-169	M+Li 440/442
140	2-thienyl	cf2h	190-191	M+Li 367
141	5-chlor -2-thienyl	cf2h	168-170	M+ 389/391
142	1-cyklohexenyl	CF2H	160-161	M+ 353.
143	1,4-benzodioxan	CF2H	115-119	wt*» C.53.06; H.3.71; N, 10.32 52.40; H.3.98; N.9.96
144	4-methylcyklohex-3-ene-1-yl	CF2H	164-168	HRMS: 367.1194
145	2-methylcyklopenten-l-yl	CF2H	165-166	HRMS: 353.1033
146	2,5-dimethyl-3-thienyl	CF2H	125-127	w>a«o C.50.12; H.3.94; N, 10.96 C,50.21; H.3.92; N.11.00
147	2,5-dimethyl-3-furyl	CF2H	139-142	νπηβκ» C.52.31; H.4.12; N, 11.44 poorntno C.52.07; H.4.16; N.11.37
148	5-methyl-2-furyl	CF2H	177-179	C.50.99; H.3.71; N, 11.89

pewrtM c,51.08; H.3.68; N, 11.95 * · « ·

TABULKA Ί (pokračování)

pffidad	A	B teplota tání (°C)	Analytický rozbor
149	4-brom -4-methylcyklohex-l-yl	CF2H	175-178(dec) HRMS: 448.0520
150	4-methylcyklohex-1-y1	CF2H	190-192	HRMS: 369.1341
151	4-chlor -4-methylcyklohex-l-yl	CF2H	197-199	HRMS: 403.0958
152	3,4-dibrom -4-methylcyklohex-l-yl	CF2H	172-173
153	2-methoxycyklohex-l-yl	CF2H	177-179	HRMS: 386.1357
154	2-benzofuryl	CF2H	215-217	vypočtenoC,55.52; H,3.37; N,10.79
				pozorováno C,55.52; H.3.32; N, 10.85
155	2,5-dichlor -3-thien-yl	CF2H	154-156	vypočteno C, 3 9.63; H, 2.14; N, 9.90

pazorovánoC,39.63; H.2.13; N, 9.89

156	2-benzofuryl	CF3	227-228 vypočteno G 53.07;	H,	2.97;	N,	10.31
			pozorováno C, 53.02;	H,	2.96;	N,	10.39
157	5-chlor -2-thienyl	CF3	161-165 HRMS: 406.9784

• · • ·

100

TABULKA 7 (pokračování)

pffldad	λ	B	teplota tání (*C)	Anytytický rozbor
158	5-brom—2-thienyl	CF3	ND	vypočteno: C,37.18; H,2.01; N.9.29; Br, 17.67 “lezeno c, 37.25; H, 1.93; N, 9.45; Br, 17.40
159	5-indanyl	CF3	118-120	vypočteno C, 56.01; H, 3.96; N, 10.31 nalezeno C, 56.02; H, 4.06; N, 10.22
160	5-methylthien-2-yl	CF3	188-190	vypočteno C, 46.51; H, 3.12; N, 10.85 nálevno C, 46.17; H, 3.10; N, 10.75
161	2,3-dihydrobenzofuryl	CF3	152-153	vypočteno C, 52.81; H, 3.45; N, 10.26 nalezeno C, 52.67; H, 3.78; N, 10.13
162	1-cyklohexenyl	CF3	135-138	HRMS: 371.0918
163	6-tetrahydronafiyi	CF3	143-145	vypočteno C, 57.00; H, 4.31; N, 9.97

nalezeno C, 56.72; H, 4.27; N, 9.90 • ·

101

TABULKA 7 (pokračování) o

164	3-benzothienyl	CF3	164-165 vypočteno c< 51.06; H- 2·86! N< 9·92 pozorováno C, 50.96; H, 2.73; N, 9.78
165	3,4-dihydrobenzopyranyl	CF3	ND HRMS	: 423.0855
166	styryl	CF3	16θ·1θ7 vypočteno	C, 54.96; H, 3.59; N, 10.68
			pozorováno	C, 54.77; H, 3.59; N, 10.47
167	4-mettyl-l,3-benzodioxol-6-yl	cf3	® vypočteno	C, 50.82; H, 3.22; N, 9.88
			pozorováno	C, 50.64; H, 3.35; N, 9.72
168	3-pyridyl	cf3	202-204 vypočteno	C, 48.91; H, 3.01; N, 15.21
			pozorováno	C, 48.97; H, 3.16; N, 14.96
169	3,4-dihydrobenzothiopyrany1	CF3	ND vypočteno	C.51.95; H, 3.67; N, 9.56
			pozorováno	C, 51.98; H, 3.78; N, 9.48

• β • ·

102

Příklad 170

CFjH

4-[5-(l-cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

4- [5-( 1 -cyklohexenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid (Příklad 142) (0,31 g, 0,88 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml), bylo přidáno 10 % palladium na aktivním uhlí a suspenze byla míchána při pokojové teplotě pod vodíkem (248,04 kPa) po dobu 18,25 hodin. Reakce byla filtrována přes celit a ethanol byl odstraněn ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka, která rekrystalizovala ze směsi dichlormethan/iso-oktan (0,31 g, 99 %): teplota tání 199 až 203 °C; ifí NMR (aceton-d^) 300 MHz 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 55,0 Hz IH), 6,47 (s, IH), 5,02 (br s, 2H), 2,67 (m, IH), 1,71 - 1,88 (m, 5H), 1,24 až 1,43 (m, SH); ¹⁹F NMR (aceron-dg) 300 MHz: -112,86 (d).

Příklad 171

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina (Příklad 83) (3,8 g, 10 mmol) a tetrahydrofiiran (100 ml) byly míchány při pokojové teplotě zatímco byl po kapkách přidáván 1,0 M komplex boran-tetrahydrofuran (30 ml, 30 mmol). Směs byla zahřáta k refluxi na 16 hodin. Roztok byl ochlazen a po kapkách byl přidáván methanol, dokud nedošlo k • ·

103

vývoji plynu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušen nad síranem hořečnatým, filtrován a zakoncentrován. Výsledný produkt byl rekrystalizován ze směsi ethanol-voda, čímž se získalo 2,6 g (71 %) bílé pevné látky: teplota tání 192 až 194 °C;

NMR (d^-DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,42 (brs, 2H), 7,40 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J = 8,0Hz, 1H), 4,50 (d, J = 8,0Hz, 2H). Anylytický výpočet pro C^^SC^Cl: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55. Zjištěno: C, 52,91 ;H, 3,88; N, 11,50.

Příklad 172

4- [5 -fenyl-3 -(3-hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid % disperzní roztok hydridu sodného v minerálním oleji (4,0 g, 100 mmol) byl dvakrát promyt hexanem (pokaždé 100 ml) a vysušen proudem dusíku. Byl přidán ether (300 ml) a dále po kapkách ethanol (0,25 ml) a χ-butyrolakton (4,0 ml, 52 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a v průběhu jedné hodiny byl po kapkách přidáván acetofenon (5,8 ml, 50 mmol) v etheru (40 ml). Směs byla ohřátá na 25 °C a míchána přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a reakce zastavena ethanolem (5 ml) a dále 10 % vodným síranem amonným (100 ml). Organický roztok byl oddělen, vysušen pomocí Na2SO4 a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu ve směsi 1 : 1 hexan/ethylacetát, čímž se zíshal požadovaný diketon (3,4 g) ve formě oleje. Pyridin (0,34 ml, 4,2 mmol) a diketon (700 mg, 3,4 mmol) v methanolu (3 ml) byly přidány do suspenze 4-sulfonamidofenylhydrazin-HCl (750 mg, 3,4 mmol) v methanolu (8 ml). Směs byla míchána při 25 °C přes noc a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt 1N HC1. Organický roztok byl oddělen, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu v ethylacetátu, což dalo požadovaný pyrazol (435 mg) ve formě

104 • ·

pevné látky: Analytický výpočet pro C48H19N3O3S: C, 60,49; H, 5,36; N, 11,75. Zjištěno: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.

Příklad 173

4- [5 -(4-fluorfenyl)-3-(3 -hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] -benzensulfonamid

Příprava probíhá podle postupu z příkladu 172, ale s využitím záměny 4-fluoracetofenonu za acetofenon, čímž vznikne 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid. Analytický výpočet pro Cj8H18N3O3SF»0,25 H2O: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05. Zjištěno: C, 56,80; H, 4,67; N, 11,02.

Příklad 174

4- [4-(aminosulfonyl)fenyl] -5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol] -3 -propanoová kyselina

Jonesovo činidlo (0,64 ml 2,67 M roztoku) bylo přidáno po kapkách k roztoku 4-(5-(4fluorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-l-yl]-benzensulfon amidu z příkladu 173 (295 mg, 0,78 mmol) v acetonu (8 ml). Směs byla míchána při 25 °C po dobu 2 hodin. Roztok byl filtrován a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou (3x). Organický roztok byl vysušen nad MgSO4 a zakoncentrován. Zbytkový olej krystalizoval ze • *

směsi ether/hexan, čímž se získala požadovaná kyselina (149 mg): teplota tání 180 až 182 °C; analytický výpočet pro C18H16N3O4SF: C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79. Zjištěno: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.

Příklad 175

4-(3-izobutyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2,3-epoxy-5-methyl-1 -fenyl-3-hexanonu

K roztoku 5-methyl-l-fenyl-l-hexen-3-onu (2,0 g, 10,6 mmol) v 15 ml EtOH a 5 ml acetonu byla po kapkách přidána směs 30 % peroxidu vodíku (2 ml) a 4 N NaOH (1,5 ml) a směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 1 až 3 hodin. Byla přidána voda (50ml) a sraženina byla filtrována a vysušena při 40 °C ve vakuu, což dalo 1,9 g epoxidu ve formě bílé pevné látky. Anylytický výpočet pro C^H^ · 0,1 H₂0: C, 75,77; H, 7,92. Zjištěno: C, 75,47; H, 7,56.

Krok 2

Příprava 4-(3-izobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Epoxid připravený podle kroku 1 (1,26 g, 6,11 mmol) a 4-sulfonamidfenylhydrazinchlorvodík (1,38 g, 6,17 mmol) byly míchány v 20 ml EtOH s AcOH (0,5 ml) a směs byla vystavena refluxui po dobu 3 hodin, ochlazena a zastavena 50 ml H₂0. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml), sloučené extrakty byly vysušeny pomocí MgSO4 a zakoncentrovány. Paprsková chromatografie ve směsi 70 : 30 hexan/ethylacetát poskytla sloučeninu uvedenou v nadpisu (0,41 g, 19 %) ve formě bílé pevné látky: Vypočteno pro C19H2N3O2S: C, 64,20; H, 5,96; N, 11,82. Zjištěno: C, 64,31; H, 6,29; N, 11,73.

Ethyl-3-[l-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-2-kyano-2-propenoát

Krok 1

Příprava 4-[3-formyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamidu

K roztoku alkoholu připravenému v příkladu 131, krok 3 (1,1 g, 3,3 mmol) v ethylacetátu (20 ml) byl přidán MnC>2 (5 g, 60 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla filtrována přes celit a roztok byl zakoncentrován, což dalo surový aldehyd.

Krok 2

Příprava ethyl-3-[l-[4-(aminsulfonyl)fenyl]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-2-kyano-2propenoátu

K roztoku aldehydu podle kroku 1 (1,2 g, 3,6 mmol) v benzenu (18 ml) byl přidán ethylkyanoacetát (0,38 ml, 3,6 mmol), octan amonný (50 mg, 0,7 mmol) a ledová kyselina octová (0,17 ml, 2,8 mmol). Roztok byl zahřát a podroben refluxi 18 hodin, ochlazen a rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok byl promyt nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným, vodou a solným roztokem. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (40 % hexan v ethylacetátu), čímž se získal požadovaný produkt (1,0 g, 66 %): Analytický výpočet pro C2iHigN4O4S: C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22. Zjištěno: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26.

• · • ·

107

Příklad 177

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-[[(fenylmethoxy)imino]methyl]-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid

K suspenzi 220 mg (0,58 mmol) 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-formyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu (Příklad 176, krok 1) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán pyridin (0,12 ml, 1,3 mmol) a hydrochlorid O-benzylhyroxylaminu (110 mg, 0,68 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs byla rozdělena mezi pufr o pH 7 buffer a dichlormethan a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a zakoncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (2 : 1 hexan/EtOAc) dala sloučeninu uvedenou v nadpisu (151 mg, 56 %): teplota tání 158 až 159 °C; Konečný výpočet pro C23H19N4O3SCI · 0,25 H2O: C, 58,59; H, 4,17; N, 11,88. Zjištěno: C, 58,43; H, 4,03; N, 11,85.

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 8 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 171 až 177 s využitím záměny příslušné výchozí látky.

• · • ·

přiklad	A	R2 teplota tání (’C)	analytický rozbor
178	H	-CH2OH	183-184	HRMS: 329.0845
179	4-och3	-CH2OH	140-142	vypočteno C, 56.81; H, 4.77; N, 11.69
				nalezeno C, 56.92; H, 4.76; N, 11.64
180	3,5-di-Cl, 4-OCH3 -CH2OH	191-193	HRMS 427.0199
181	3-C1, 4-OCH3	-CH2OH	ND	vypočteno^, 51.84; H, 4.09; N, 10.67
				Cl, 9.00; S, 8.14
				nalezeno C, 51.77; H, 4.02; N, 10.73;
				Cl, 9.11; S, 8.03
182	4-CH3	-C(CH3)2OH	178-179
183	4-C1	-(CH2)2CO2H	156-159
184	4-C1	-CH2CONH2	198-200
185	H	-CH3	ND	vypočteno Ci 60.46; H, 5.07; N, 13.21
				nalezeno C, 60.48; H, 4.95; N, 13.19
186	4-C1	-CHjCN	212-214	vypočteno 54.77; H, 3.51 N, 15.03

nalezeno C, 54.94; H, 3.61; N, 14.88

Příklad 187

4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-1 H-benz[g]indazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-trifluoracetyl-l-tetralonu

250 ml jednohrdlá baňka kruhovým dnem, vybavená refluxním kondenzátorem, přívodem dusíku a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna ethyltrifluoracetátem (28,4 g, 0,2 mol) a 75 ml etheru. K tomuto roztoku bylo přidáno 48 ml 25 % methoxidu sodného v methanolu (0,21 mol). Roztok 1-tetralonu (29,2 g, 0,2 mol) v 50 ml etheru byl přidán během 5 minut. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 14 hodin a byla zředěna 100 ml 3N HC1. Fáze byly separovány a organická vrstva byla promyta 3N HC1 a solným roztokem, vysušena nad bezvodém MgSC>4, filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl dán do 70 ml vařící směsi ethanol/voda a ochlazen na pokojovou teplotu, přičemž se utvořily krystaly 2-trifluoracetyl-ltetralonu, které byly izolovány filtrací a vysušeny vzduchem, čímž se získala čistá sloučenina (32 g, 81 %): teplota tání 48 až 49 °C; ÍH NMR CDCI3 S 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 7,2 (d, j - 3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); ¹⁹F NMR CDCI3 S - 72,0. El GC - MS M+ = 242.

Krok 2

Příprava 4-[4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)- lH-benz[g]-indazol-1 -yl]-benzensulfonamidu

100 ml jednohrdlá baňka s kruhovým dnem, vybavená refluxním kondenzátorem, přívodem dusíku a zařízením pro magnetické míchání, byla naplněna 2-trifluoracetyl-l-tetralonem podle kroku 1 (1,21 g, 5,0 mmol), hydrochloridem 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,12 g, 5,0 mmol) a 25 ml absolutního ethanolu. Roztok byl zahřát k refluxi na 15 hodin a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen nad bezvodém MgSC>4, filtrován a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a iso-oktanu, čímž se získalo 1,40 g, 71 % čistého produktu: teplota tání 257 až 258 °C; ^H NMR (CDCI3/CD3OD, 4:1) S 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H); ¹⁹F NMR CDCI3) S -62,5. FAB-MS M+H = 394.

Příklad 188

110 • ·

cf₃

4-[4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluorrnethyl)-lH-benz[g]indazol-l-yl]-benzensu]fonarnid

Krok 1

Příprava 6-methyl-2-(trifluoracetyl)-tetralonu

Ethyltrifluoracetát (5,33 g, 37,5 mmol) byl rozpuštěn v etheru (50 ml) a byl k němu přidán roztok methoxidu sodného (25 % v methanolu, 9,92 g, 45,9 mmol) a dále 6-methyltetralon (5,94 g, 37,1 mmol). Reakce byla míchána při pokojové teplotě po dobu 6,1 hodiny a pak k ní byla přidána 3N HCI (20 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí MgSO4 a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej (8,09 g), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Krok 2

Příprava 4-[4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g]indazol-l-yl]benzensulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (1,80 g, 8,0 mmol) byl přidán k míchanémuroztoku diketonu podle kroku 1 (1,86 g, 7,3 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakce byla zahřáta k refluxi a míchána po dobu 14,8 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a filtrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, vysušen pomocí MgSO4 a opětovně zakoncentrován ve vakuu, čímž se získal pyrazol ve formě hnědé pevné látky (1,90 g, 64 %): teplota tání 215 až 218 °C. ^H NMR (aceton-dg) 300 MHz 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). l^F NMR (aceton-d^) 282 MHz - 62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro C19H17F3N3O2S: 408,0994. Zjištěno: 408,0989.

• 4

111

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 9 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 187 až 188 s využitím záměny příslušného esteru

TABULKA 9 ta ·

příklad	R2	R6	teplota tání (”C)	analytický rozbor
189	-CHF2	6-OCH3	275-277	HRMS:	405.0961
190	-CHF2	7-CH3	240-241	HRMS:	390.1122
191	-CF3	6,8-CH3	284-288	HRMS:	422.1089
192	-CF3	7-OCH3	277-278	HRMS:	423.0838
193	-CF3	7,8-OCH3	269-275	HRMS:	453.1011
194	-CHF2	7-OCH3	256-257
195	-CO2CH3	7-OCH3	274-276	HRMS:	414.1117,

Příklad 196

NH₂

• ·

4- [4,5-dihydro-3 -(trifluormethyl)-1 H-thieno [3,2-[g] indazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu

Kyselina 4-(2-thienyl)-máselná (28,42 g, 167 mmol) byla umístěna do kruhové baňky s acetanhydridem (30 ml) a kyselinou fosforečnou (0,6 ml) a zahřáta k refluxi na 3,2 hodiny. Reakční směs byla vlita do 100 ml vody, extrahována ethylacetátem, promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej (22,60 g), který byl destilován ve vakuu (lmm Hg, 107 až 115 °C), což dalo bílou pevnou látku (13,08 g, 51 °C): teplota tání 34 až 40 <>C); !h NMR (CDCI3) 300 MHz 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H = 153.

Krok 2

Příprava 4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5-(trifluoracetyl)-thianaftenu

Ethyltrifluoracetát (11,81 g, 83,1 mmol) byl rozpuštěn v etheru (50 ml) a byl k němu přidán methoxid sodný (25 % v methanolu, 18,35 g, 84,9 mmol) a dále 4-keto-4,5,6,7tetrahydrothianaften z kroku 1 (12,57 g, 82,6 mmol) rozpuštěný v etheru (25 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 9,4 hodiny při pokojové teplotě, pak reagovala s 3N HC1 (40 ml). Organická vrstva byla zachycena, promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO₄ a zakoncentrována ve vakuu, čímž se získala hnědá pevná látka, která rekrystalizovala ze směsi ether/hexan, což dalo diketon (10,77 g, 52 %) ve formě hnědých jehliček; teplota tání 54 až 64 °C; !h NMR (CDCI3) 300 MHz 15,80 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCI3) 282 MHz -70,37 (s) .M+H=249.

Krok 3

Příprava 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorrnethyl)-1 H-thieno[3,2-g]indazol-1 -yl]-benzen sulfonamidu

Hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (2,36 g, 10,6 mmol) byl přidán k míchanému roztoku diketonu podle kroku 2 (2,24 g, 9,0 mmol) v ethanolu (20 ml). Reakce byla zahřáta k refluxi a míchána 14,7 hodiny. Reakční směs byla filtrována a promyta ethanolem a vodou, což dalo požadovaný pyrazol ve formě bílé pevné látky (2,69 g, 75 %): teplota tání 288 až 290 °C; !h NMR (aceton-dg) 300 MHz 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J,= 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J =

113 • ·

5,2 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 6,59 (s, J = 5,4 Ηζ,ΙΗ), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); ¹⁹F NMR (aceton-dg) 282 MHz -62,46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením vypočteno pro ^ε16^Η12^ρ3^Ν3θ2^δ2^: 399,0323. Zjištěno: 399,0280.

Příklad 197

4-[5-(4-chlorfenyl)-4-chlor- lH-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 3-[4-(chlor)fenyl]-propan-1,3-dionu

Ethylformiát (8,15 g, 0,11 mol) a 4'-chloracetofenon (15,4 g, 0,1 mol) byly míchány v etheru (150 ml) při pokojové teplotě. Po kapkách byl přidáván methoxid sodný (25 %) (23,77 g, 0,11 mol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a pak reagovala se 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Fáze byly odděleny a etherický roztok byl promyt solným roztokem, vysušen pomocí síranu hořečnatého, filtrován a zakoncentrován ve vakuu, čímž se získalo 18,3 g žlutého oleje. Výsledná surová směs byla použita přímo v dalším kroku bez čištění.

Krok 2

Příprava 4-[5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-l -yl]-benzensulfonamidu

3-[4-(chlor)fenyl]-propan-l,3-dion podle kroku 1 (18,3 g, 0,1 mol) a hydrochlorid 4sulfonamidfenylhydrazinu (22,4 g, 0,1 mol) byly rozpuštěny ve 150 ml absolutního ethanolu a zahřátý k refluxi na 16 hodin. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu, zředěn 100 ml vody a ponechán v klidu stát, zatímco se tvořily krystaly pyrazolu, které byly poté izolovány filtrací, což dalo 8,4 g (25 %) bflé pevné látky: teplota tání 185 až 187 °C; 1H NMR (CDC1₃/3OO MHz) 7,89 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H). Konečný výpočet pro ^C15^H12N3SO₂C1: C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59. Zjištěno: C, 54,08; H, 3,57; N, 12,64.

• *

114

Krok 3

Příprava 4- [5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamidu

4-(5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid podle kroku 2 (3,0 g, 9 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml kyseliny octové a 9 ml ÍM chloru v kyselině octové bylo přidáno po kapkách. Směs byla míchána po dobu 16 hodin a pak byl pomalu přidáván roztok nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, dokud neměla směs neutrální pH. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 X 50 ml), sloučena a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysušena nad síranem hořečnatým, filtrována a zakoncentrována. Výsledný produkt byl rekrystalizován z izopropanolu, což dalo 2,6 g (78 %) bílé pevné látky: teplota tání 168 až 171 °C (dec); ^H NMR (DMSO-D₆/300 MHz) 8,08 (s, IH), 7,83 Cd, J = 8,7Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,46 (brs, 2H), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 2H). Analytický výpočet pro C15H11N3SO2CI2: C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41. Zjištěno: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.

Příklad 198

4-(4-fluor-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1

Příprava 2-fluoracetfenonu

K roztoku 2-hydroxyacetofenonu (2,5 g, 18,4 mmol) v 100 ml CH2CI2 při teplotě -78 °C byl přidán trifluoracetanhydrid (10 g, 35,4 mmol) a dále 2,6-lutidin (4,1 ml, 35,4 mmol) a směs

115 byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 50 minut. Směs byla vlita do CH2CI2 a vody a CH2CI2 vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na2SC>4 a zakoncentrována na broskvově zbarvenou pevnou látku. K roztoku surového triflátu v 100 ml THF bylo přidáno 35 ml IN fluoridu tetrabutylamonného v THF. Směs byla podrobena refluxi po dobu 15 minut, ochlazena a vlita do etheru a vody. Etherová vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na2SO4 a zakoncentrována. Mžiková chromatogranie na silikagelu ve směsi 20 : 1 hexan/EtOAc dala oc-fluorketon (0,852 g, 33,5 %).

Krok 2

Příprava 4-(4-fluor-5-fenyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamidu

Roztok 2-fluoracetofenonu (200 mg, 1,45 mmol) v 2 ml dimethylformamid-dimethylacetalu byl podroben refluxi po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena a zakoncentrována, čímž se získal surový enaminoketon. Bez dalšího čištění byl enaminoketon vystaven působení hydrochloridu 4sulfonamidfenylhydrazinu.

(0,34 g, 1,52 mmol) v 10 ml EtOH při refluxi po dobu 17 hodin. Směs byla ochlazena, filtrována a filtrát byl zakoncentrován na žlutou gumu. Mžiková chromatografie s využitím gradientově eluce ve směsi 5:1 až 2:1 hexan/EtOAc dala 0,11 g žluté pevné látky: Rekrystalizací ze směsi ether/hexan vznikl produkt ve formě světle žlutou pevnou látku, teplota tání 194 až

194,5 °C; anylytický výpočet pro Ci₅H₁₂N3O₂SF · 2 H₂0: C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09. Zjištěno: C, 55,99; H, 3,65; N, 12,92.

Příklad 199

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-chlor-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzen sulfonamid • ·

100 ml trojhrdlá baňka s kruhovým dnem vybavená refluxnún kondenzátorem, disperzní hadička pro plyn a zařízením pro magnetické míchání byla naplněna 4-[5-(4-chlorfenyl)-3trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidem (Příklad 1) (500 mg, 1,2 mmol) a 50 ml ledové kyseliny octové. Roztok byl míchán při pokojové teplotě a vystaven působení proudu plynného chloru po dobu 15 minut. Roztok byl pak míchán při pokojové teplotě po dobu 1,25 hodiny a poté zředěn 100 ml vody. Roztok byl pak třikrát extrahován etherem a spojená etherická fáze byla promyta solným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a zakoncentrována ve vakuu, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla rekrystalizována ze směsi ether/petrolether, čímž. se získalo 390 mg (75 %) 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-chlor-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid: teplota tání 180 až 182 °C; *H NMR (CDC1₃/3OOMHz) 7,97 (d, J = 6,6Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,3Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,3Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,6Hz, 2H), 5,78 (brs, 2H).

Příklad 200

4-[4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4,4,4-triflour-l-fenyl-butan-l,3-dion

K roztoku 2-fluoracetofenonu podle kroku 1 příkladu 198 (0,48 g, 3,4 mmol) v 25 ml THF při -78 °C byl přidán IN lithium-bis(trimethylsilyl)amid (4 ml) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 45 minut. Byl přidán l-(trifluoracetyl)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmol) a směs byla míchána 30 minut při -78 °C a 30 minut při 0 °C. Reakce byla zastavena 0,5 N HC1, vlita do etheru a vody a etherová vrstva byla oddělena, promyta solným roztokem, vysušena pomocí NagStXj a zakoncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu s využitím gradientově eluce ve směsi 10:1 až 4:1 hexan/EtOAc dala 1,3-diketon (0,34 g, 43 %).

Krok 2: Příprava 4-[4-fluor-5-fenyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

117

Diketon podle kroku 1 (0,34 g, 1,45 mmol) reagoval s hydrochloridem 4sulfonamidfenylhydrazinu (0,35 g, 1,56 mmol) v 15 ml EtOH při refluxi po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena, filtrována a filtrát byl zakoncentrován na žlutou gumu. Mžiková chromatografie s využitím gradientově eluce ve směsi 3:1 hexan/EtOAc poskytla 0,28 g žluté pevné látky. Rekrystalizací z CFbjC^/hexan vznikl produkt ve formě světle žluté pevné látky: Analytický výpočet pro C46H11N3O2SF4: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90. Zjištěno: C, 49,79; H, 2,88; N, 10,81.

Příklad 201

4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 2-methyl-l-fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l,3 dionu

K roztoku propiofenonu (965 mg, 7,2 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C byl přidán bis(trimethylsilyl)amid sodný (7,9 ml 1M roztoku v THF). Roztok byl udržován 0,5 hodiny při teplotě -78°C a pak zahřát na -20 °C během 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na -78 °C a pomocí hadičky byl přidán l-(trifluoracetyl)imidazol (1,5 g, 9,1 mmol) v THF (4 ml). Roztok byl zahřát na pokojovou teplotu a míchán přes noc. Směs byla rozdělena na 1N HC1 a ether. Organický roztok byl vysušen (Na2SO4) a zakoncentrován, čímž se získal surový diketon (1,9 g).

Krok 2: 4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pvrazol-l-yll benzensulfonamid

Diketon podle kroku 1 byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (25 ml) a byl přidán hydrochlorid 4-sulfonamidfenylhydrazinu (2,0 g, 9,0 mmol). Směs byla zahřáta k refluxi na 19 hodin. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl rozpouštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (2:1 hexan/ethylacetát), což dalo titulní sloučeninu (1,52 g, 49 %):

• · teplota tání 145 až 146 °C; Vypočteno pro C17H14N3O2SF3: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01.

Zjištěno: C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.

Příklad 202

4-[4-ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid

Krok 1: Příprava 4-methoxy-3-methylbutyrofenonu

K suspenzi chloridu hlinitého (10,3 g, 77,2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C byl přidáván po kapkách roztok 2-methylanisolu (5,0 ml, 35,3 mmol) a anhydridu kyseliny máselné (5,8 ml, 35,3 mmol). Reakční roztok byl ponechán 2 hodiny v klidu při teplotě 0 °C a pak zahřát na pokojovou teplotu a míchán přes noc. Reakční roztok byl nalit do koncentrované HC1 (9 ml) a vody s ledem (80 ml). Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 2N NaOH a solným roztokem, vysušena a zakoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (9:1 hexan:ethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (5,2 g, 77 %)·

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[4-ethyl-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-1 -yljbenzensulfonamid

Titulní sloučenina byla připravena z butyrfenonu podle kroku 1 s použitím postupu popsaného v příkladu 201, kroky 1 a 2: teplota tání 135 až 136 °C; Vypočteno pro C₂o^h2Oⁿ3°3^sf3^: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56. Zjištěno: C, 54,11; H, 4,38; N, 9,43.

Příklad 203

119

4-[4-cyklopropyl-5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava 2-cyklopropylacetofenonu

K suspenzi kyanidu sodného (1,8 g, 37,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) při 60 °C byl přidáván po kapkách (brommethyl)cyklopropan (5,0 g, 37,0 mmol). Během přidávání byla teplota udržována na 60 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs zahřáta na 80 °C na dobu 15 minut. Směs byla ochlazena a rozdělena mezi ether a vodu. Organický roztok byl promyt IN HC1 a vodou, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (5 ml) a přidán k roztoku fenylmagnesiumbromidu (25 ml 3M roztoku v etheru) v etheru (20 ml) a benzenu (25 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin, pak vlita do roztoku IN HC1 a míchána po dobu 1,5 hodiny. Organický roztok byl oddělen a vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (9:1 hexaneethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (2,0 g, 34 %).

Kroky 2 a 3: Příprava 4-[4-cyklopropyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-1yljbenzensulfonamid

Titulní sloučenina byla připravena z acetofenonu podle kroku 1 podle postupu popsaného v příkladu 201, kroky 1 a 2: teplota tání 173 až 174 °C; Vypočteno pro C49H16N3O2SF3: C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31. Zjištěno: C, 55,85; H, 3,78; N, 10,19.

Příklad 204 • · • ·

120

4-[4-hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensuifonarnid

Krok 1:4-[4-brommethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]beiizensulfonamid

K roztoku 4-[4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-benzensulfonamidu podle příkladu 201 (500 mg, 1,3 mmol) v tetrachlormethanu (9 ml) a benzenu (4 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (285 mg, 1,6 mmol). Směs byla 3,5 hodiny ozařována horským sluncem Reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu a organický roztok byl vysušen a zakoncentrován, což dalo požadovaný produkt, 412 mg (69%).

Krok 2: 4-[4-formyl-5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid

K roztoku sloučeniny připravené podle kroku 1 (362 mg, 0,79 mmol) v dimethylsulfoxidu (7 ml) byl přidán kollidin (0,14 ml, 1,0 mmol). Roztok byl zahřát na 120 °C na dobu 3 hodin a pak ponechán v klidu přes noc při pokojové teplotě Reakční roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a organický roztok byl promyt vodou, vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií (1:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (205 mg, 66 %).

Krok 3: Příprava 4-[4-hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyljbenzensulfonamid

K roztoku aldehydu, který byl připraven podle kroku 2 (165 mg, 0,41 mmol) v methanolu (3,5 ml) při 0 °C byl přidán borhydrid sodný (16 mg, 0,41 mmol). Reakční roztok byl 2,5 hodiny ponechán v klidu při 0 °C. Reakce byla přerušena přídavkem roztoku vodného 1M KHSO4 (3 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem a organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (1:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (36 mg, 46 %): teplota tání 179 až 180 °C; 1H NMR d 7,91 (m, 2H), 7,53 až 7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2h, J = 5,0 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz).

Příklad 205 • · • *

4-(4-chlor-3 -izobutyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-benzensulfonamid

K roztoku pyrazolu připravenému v příkladu 175 (0,15 g, 0,42 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl pomalu přidáván nadbytek sulfuryl-chloridu při pokojové teplotě. Směs byla 2 hodiny míchána při pokojové teplotě, reakce byla zastavena vodou a vodná vrstva byla třikrát extrahována dichlormethanem Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad MgSC>4 a zakoncentrovány, což dalo olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s využitím eluce ve směsi 70:30 hexan/ethylacetát, čímž se získala požadovaná sloučenina: HRMS m/z 389,0970 (vypočteno pro C19H20CIN3SO2, 389,0965).

Následující sloučeniny zapsané v tabulce 10 byly připraveny podle postupů podobných těm, které byly uvedeny v příkladech 197 až 205 s využitím záměny příslušné výchozí látky.

• ·

122 • · • · · ·

příklad	R2	A	teplota tání (’C)	analytický rozbor
206 Cl	H	4-F	175-178	vypočteno C,51.22; H, 3.15; N, 11.94
				pozorováno C,51.43; H,3.10; N,11.82
207 Br	H	4-C1	209-210	vypočteno C,43.66; H,2.69; N,10.18
				pozorováno C,43.74; H,2.70; N, 10.23
208 Cl	H	H	172-174	vypočteno C,53.98; H.3.62; N,12.59

Cl, 10.62; S, 9.60 pozorováno c,54.17; H,3.64, N,12.45

Cl, 10.46; S, 9.42

209	Cl	H	3,5-di-Cl, 4-OCH3	211-212	vypočteno pozorováno	C,44.41; H,2.80; N, 9.71 C, 44.72; H.3.04, N, 9.72
210	Br	H	4-CH3	ND	HRMS	: 391.0003

• · • · • ·

123

TABULKA 10 (pokračování)

211	Cl	H	4-CH3	160-163	výpočet C,55.25; H,4.06; N,12.08 pozorovánoC,55.06; H,4.03, N, 12.02
212	Cl	H	3-Cl, 4-OCHj	ND	vypočteno C,48.25; H,3.29; N, 10.55

Cl, 17.80; S, 8.05 pozorováno C, 48.10; H,3.31, N,10.52

Cl, 17.70; S, 7.98

213	Cl	H	4-OCH3	155-156	vypočteno c(52.82; H,3.88; N,11.55 pozorovánoc,52.18; H,3.93, N,11.41
214	Br	H	4-OCH3	130-132
215	CN	H	4-OCH3	216-219	HRMS: 355.0860

124

TABULKA 10 (pokračování)

přiklad R3	R2	λ	teplota tán^c)	analytický rozbor
216	Cl	H	3,5-di-F, 4-OCH3 198-199	vypoČtenoC,48.07; H, 3.03; N, 10.51 pozorovánoC,48.45; H, 3.55, N, 10,10
217	SO2CH3	H	Cl	182-185	vypočtenoC,46.66; H,3.43; N,10.20 pozorováno C,46.57; H, 3.49, N,10.39
218	C2H5	CF3	H	177-178	vypočteno C, 54.68; H, 4.08; N, 10.62 pozorováno C( 54.61- Hf 4>10; N/ 10.54
219	CH3	CF]	4-OCH3	158-159	vypočteno C, 52.55; H, 3.92; N, 10.21 pozorováno C, 52.27; H, 4.00; N, 10.16
220	CH3	cf3	4-C1	154-155	vypočteno C» 49.10; H, 3.15; N, 10.10 pozorováno C, 49.05; H, 3.02; N, 9.96
221	CH3	CF3	4-F	103-104	vypočteno C, 51.13; H, 3.28; N, 10.52

pozwovánoC, 51.09; H, 3.26; N, 10.34 • · • to

125 • · · to

TABULKA 10 (pokračování) • to • · to

222	c2h5	cf3	4-C1	ND	vypočteno C, 50.30; H, 3.52; N, 9.77 pozorováno 50.40; H, 3.51; N, 9.72
223	ch3	cf3	4-CH3	144-145	vypojeno C, 54.68; H, 4.08; N, 10.62 pozorováno C, 54.38; H, 3.87; N, 10.31
224	c2h5	cf3	4-CH3	142-143	vypočteno C, 55.74; H, 4.43; N, 10.26 pozorováno C, 55.60; H, 4.37; N, 10.17
225	c2h5	cf3	4-OCH3	160-161	vypočteno C» 53.64; H, 4.26; N, 9.87 pozorováno C, 53.55; H, 4.23; N, 9.65
226	c2h5	cf3	3-F, 4-OCH3	156-157	vypočteno C, 51.46; H, 3.86; N, 9.47 pozorováno C, 51.27; H, 3.75; N, 9.33
227	Br	chf2	4-Cl	224-226	vypočteno C, 41.53; H, 2.40; N,9.08

pozorovánoC, 41.50; H, 2.38; N, 9.00 • ·

126 ······· · · ··

TABULKA 10 (pokračování)

228	Cl	CHF2	3,5-di-Cl, 4-OCH3	92-102(dec)vypočtenoC, 42.30; H( 2.51; N, 8.70 pozorovánoC, 42.50; H, 2.67, N, 8.56
229	Cl	chf2	H	174-176 vypočteno C,50.07; H, 3.15; N, 10.95
				pozorováno C, 50.07; H,3.18, N, 10.98
230	Br	chf2	H	184-186 vypočteno C, 44.87; H, 2.82; N, 9.81
				pozorováno C, 44.98; H, 2.81, N, 9.64
231	Cl	chf2	4-OCH3	171-172 HRMS: 413.0351
232	Cl	CN	H	174-177(sub)53.56; H, 3.09; N.15.61;
				Cl, 9.98; S, 8.94
				pozorováno C, 53.81; H, 3.18; N.15.43;

Cl. 9.78: S. 8.91

127 • ·

TABULKA 10 (pokračování)

příklad R3	R2	λ	teplota (ec) táni	analytický rozbor
233	Cl	CN	4-C1	ND	vypočtenoC, 48.87; H,2.56; N,14.25; Cl, 18.03; S, 8.15 pozorováno C, 48.99; H, 2.55; N,14.30; Cl, 17.96; S, 8.08
234	Cl	CN	4-F	ND	C,51.00; H, 2.68; N,14.87; Cl, 9.41; S, 8.51 pozorováno c, 51.19; H, 2.73; N, 14.98; Cl, 9.22; S, 8.56
235	Br	CN	4-F	ND	vypočteno C,45.62; H, 2.39; N,13.30; Br, 18.97; S, 7.61 pozorováno c< 45i51; H 2(36; N,13.21;

Br, 19.09; S, 7.51 • ·

128

TABULKA 10 (pokračování) • · • · · ·

přiklad R3	R2	λ	teplota táni (°c)	analytický rozbor
236	Br	CN	H	ND	vypočteno C,47.66; H, 2.75; N,13.89; Br, 19.81; S, 7.95 pozorováno C, 47.62; H, 2.77; N, 13.77; Br, 19.74; S, 8.04
237	Br	CO2C2H5	4-C1	ND	HRMS: 482.9707
238	Cl	CO2CH3	H	ND	HRMS: 342.0495
239	Cl	CO2CH3	4-C1	ND	HRMS: 426.0128
240	Cl	CO2C2H5	4-C1	ND	HRMS: 440.0207
241	Cl	CO2CH3	4-F	ND	HRMS: 410.0391
242	Br	CO2CH3	4-F	ND	HRMS: 453.9880

• ·

129

TABULKA 10 (pokračování)

243	Cl	CO2CH3	4-OCH3,	3-Cl
244	Cl	CO2CH3	4-OCH3,	3,5-di-Cl
245	Cl	CO2CH3	4-OCH3,	3-Br
246	Cl	CONH2	H ND
247	Cl	CONH2	4-Cl ND

ND vypočteno C, 47.38; H, 3.31; N, 9.21;

Cl, 15.54; S, 7.03 pozorováno^·, 47.10; H, 3.26; N, 9.01;

Cl, 15.74; S, 6.92 198-199 vypočteno C, 44.06; H.2.88; N, 8.56.

pozorováno C, 43.59; H,2.77; N, 8.44

ND vypočteno C, 43.18, H, 3.02; N, 8.39;

S, 6.40 pozorováno C, 43.25; H, 2.97; N, 8.40;

S, 6.59

HRMS: 377.0539

HRMS: 411.0115 • ·

130

TABULKA 10 (pokračování)

přiklad	R3	R2	A	teplota táni (°C)	analytický rozbor
248	Cl	CONH2	4-F	ND	HRMS: 395.0397
249	Br	CONH2	4-F	ND	vypočteno C, 43.75, H, 2.75; N, 12.75; Br, 18.19; S, 7.30 pozorováno C, 43.65; H, 2.78; N, 12.66; Br, 18.13; S, 7.21
250	Br	CONH2	H	ND	HRMS: 419.9920
251	Cl	CO2H	H	ND	HRMS 377.0249
252	Cl	co2h	4-Cl	ND	vypočteno 46.62, H, 2.69; N, 10.19;

Cl, 17.20; S, 7.78 pozorováno c, 46.59, H, 2.68; N, 10.21;

Cl, 17.25; S, 7.73 • ·

131

TABULKA 10 (pokračování)

pňklad	R3	R2	A teplota (®C) analytický
táni	rozbor
253	Cl	co2h	4-OCH3, 3,5-di-Cl	220 (dec) vypočteno 42.83 j Hf 2,54; Nr8.81 pozorovánoC, 43.65; H, 2.52; N, 8.78
254	Cl	ch3	H	NO vypočteno C,55.25; H, 4.06; N, 12.08 pozorováno C,55.24; H,4.26; N, 12.17
255	Cl	ch2oh	H	195-197 HRMS: 363.0431
256	Cl	ch2oh	4-C1	203-204 vypočteno C,48.25; H,3.29; N,10.55 pozorováno C, 48.36; H,3.27; N, 10.50
257	Cl	(CH2)2CO2H	4-C1	212-214 vypočteno C, 49.10; H, 3.43; N.9.54 pozorováno C, 49.23; H, 3.45; N, 9.49
258	OCHj	cf3	H	137-138 vypočteno C.51.38; H, 3.55; N.10.57 pozorováno C,51.40; H, 3.47; N, 10.47

132

Příklad 259

4-[4-chlor-3-kyano-5-[4-(fluor)fenyl])-lH-pyrazol-l-yl)-N-[(dimethylamin)methylen]benzensulfonamid

Zvýšením polarity eluentu použitého k čištění v příkladu 234 na 60 % ethylacetát a zakoncentrováním vhodných frakcí byl získán 4-[4-chlor-3-kyano-5-[4-(fluor)fenyl))-lH-pyrazoll-yl)-N-[(dimethylamino)methylen]-benzensulfonamid (0,485 g, 15 %): Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (MLi+) vypočteno pro: 438,0779. Zjištěno: 438,0714. Elementární analýza vypočtena pro C₁9H₁₅N₅O2FC1₁5: C, 52,84: H, 3,50: N, 16,22; Cl, 8,21; S, 7,42. Zjištěno: C, 52,76; H, 3,52; N, 16,12; Cl, 8,11; S, 7,35.

Příklad 260

4- [4-brom-3 -kyano-5 -fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -N- [(dimethylamin)methylen] benzensulfonamid

Podobně byl izolován 4-[4-brom-3-kyano-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-N[(dimethylamin)methylen]-benzensulfonamid čištěním podle příkladu 235 (0,153 g, 28 %): Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+) vypočteno pro: 457,0208. Zjištěno: 457,0157. Elementární analýza vypočtena pro C^Higl^C^BrS: C, 49,79: H, 3,52: N, 15,28; Br, 17,43; S, 6,99. Zjištěno: C, 49,85; H, 3,56; N, 15,10; Br, 17,52; S, 6,87.

133

Příklad 261

HjN

4-[ 1 -(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-benzensulfonamid

Krok 1: Příprava N,N-bis(methoxybenzyl)-4-(aminosulfonyl)acetofenon

K roztoku 4-(aminsulfonyl)acetofenonu (2,0 g, 9,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (25 ml) byl přidán hydrid sodný (450 mg, 19,0 mmol). Reakční směs byla 45 minut míchána a pak byl hadičkou přidán 4-methoxybenzylbromid (3,5 g, 19,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml). Směs byla 24 hodin míchána při pokojové teplotě a rozdělena mezi ethylacetát a pufr o pH 7. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organický roztok byl vysušen (MgSO4) a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (2:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (815 mg, 21 %).

Krok 2: Příprava N,N-bis(methoxybenzyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol5-yl]benzensulfonamid

K 25 % roztoku methoxidu sodného v methanolu (0,2 ml) byl přidán ethyltrifluoracetát (75 mg, 0,53 mmol) a chráněný acetofenon z kroku 1 (235 mg, 0,53 mmol). Byl přidán THF (0,5 ml) a reakční směs byla zahřáta k refluxi na 2 hodiny a pak míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozdělena mezi ether a roztok IN HC1. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován, čímž se získal surový diketon (279 mg), který byl zředěn absolutním ethanolem (2,5 ml). K této suspenzi byl přidán pyridin (49 mg, 0,62 mmol) a hydrochlorid 4fluorfenylhydrazinu (80 mg, 0,50 mmol). Směs byla 24 hodin míchána při pokojové teplotě a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanua promyt IN HC1. Organický roztok byl vysušen a zakoncentrován. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (3:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný pyrazol (159 mg, 51 %).

• · • · · · · • · · · ·

134

Krok 3: Příprava 4-[l-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-yl]benzensulfonamid

K roztoku chráněného pyrazolu (50 mg, 0,08 mmol) v acetnitrilu (1 ml) a vodě (0,3 ml) byl přidán dusičnan amonno-ceričitý (360 mg, 0,65 mmol). Reakční roztok byl ponechán v klidu při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Roztok byl vlit do vody (15 ml) a extrahován ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (MgSOzj) a zakoncentrovány. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (2:1 hexanethylacetát), čímž se získal požadovaný produkt (13 mg, 42 %): 1H NMR (CD₃OD) 7,88 (d,2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,06 (s, 1H).

Příklad 262

4- [ 1 -(4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-benzensulfonamid

Titulní sloučenina byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 261: HRMS m/z 397,0702 (vypočteno pro Ci₇Hi4N₃O₃SF₃, 397,0708).

Biologické hodnocení

Test edému klapky krys způsobeny karagénem (carrageenan)

Test edému klapky krys způsobený karagénem (carrageenan) byl proveden s využitím materiálů, činidel a metod, jak je popsali Winter a kol., (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Z každé skupiny byli vybráni samci Sprague-Dawley krys tak, aby byly jejich průměrné tělesné hmotnosti co možná nejvíce podobné. Šestnáct hodin před testem byly krysy ponechány bez potravy s volným přístupem k vodě. Krysám byla orálně podána sloučenina (1 ml) • · · · • · ·

135

suspendovaná v nosiči obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % povrchově aktivního činidla nebo samotný nosič. O hodinu až dvě později byla krysám aplikována podkožní injekce 0,1 ml 1 % roztoku karagénu (carrageenan)/sterilní 0,9 % solný roztok) a změřil se objem naočkované tlapky posunovacím pletysmometrem, který byl spojen s tlakovým převodníkem s digitálním ukazatelem. Tři hodiny po injekci karagénu (carrageenanu) byl objem tlapky opět změřen. Průměrný otok tlapky ve skupině zviřat, která byla ošetřena sloučeninou byl srovnán s průměrným otokem ve skupině, kreré bylo naočkováno pouze placebo a bylo určeno procento inhibice edemu (Ottemess a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). % inhibice edemu je vyjádřeno úbytkem objemu oproti objemu kontrolní tlapky, který byl určen v tomto postupu a údaje pro vybrané sloučeniny vynálezu jsou shrnuty v tabulce I.

Test analgézie na tlapku naočkovanou karagénem u krys

Test analgézie využívající karagén (carrageenan) u krys byl proveden s využitím materiálů, činidel a metod, jak je popsal Hargreaves a kol., (Pain 32, 77, (1988)). Se samci Sprague-Dawley krys byl proveden test edemu klapky krys způsobený karagénem (carrageenan), jak bylo výše popsáno. Tři hodiny po injekci karagénu (carrageenanu) byly krysy umístěny do speciálního kontejneru z plexiskla s průhlednou podlahou, pod kterou byla umístěna intenzivně zářící lampa jako zdroj tepelného záření. Po počátečních dvacetiminutách započala termální stimulace buď naočkované tlapky, nebo protilehlé nenaočkované tlapky. Fotobuňka vypnula lampu a časomíru, když bylo světlo přerušeno zvednutím tlapky. Pak se změřil čas do okamžiku, kdy krysa zvedla tlapku. Reakční čas nadzvednutí byl pro kontrolní i pro naočkovanou skupinu krys stanoven v sekundách a dále bylo určeno procento inhibice hyperalgetického zvedání klapky. Výsledky ukazuje tabulka 11.

136 • ·

Příklady edém tlapky ukrys % inhibice mg/kg tělesné váhy analgezie % inhibice mg/kg tělesné váhy

1	44	94
2	35	38
58	36	65
59	25	41
60	49	39
82	22*
86	42*
98	2*
117	32
129	47*
170	18*
171	14	37
188	32*
197	45*	27
199	35

* Zkouška byla provedena pro 30 mg/kg tělesné váhy

Hodnocení COXI a COXII aktivity in vitro

Sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční aktivitu in vitro pro COX II. Tato COX II inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu ilustrovaná v příkladech byla určena následujícími metodami.

a) Příprava rekombinantních COX baculovirů

2,0 Kb dlouhý fragment obsahující kódující úsek buď lidské nebo myší COX-I nebo lidské nebo myší COX-II byl klonován v BamHl poloze transferového vektoru pVL1393 baculoviru (Invitrogen), čímž vznikly transferové vektory pro COX-I a COX-Π baculoviru postupem • · podobným metodě D.R. 0'Reillyho a kol. (Baculovir Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní baculoviry byly izolovány přenesením 4 mg transferového vektoru DNA do SF9 hmyzích buněk (2xl0e8) spolu s 200 ng linearizované plazmidové DNA baculoviru s pomocí metody využívající fosforečnan vápenatý. Viz M.D. Summers a G.E. Smith, A Manual of Methods far Baculovir Vectors a Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp, Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantní viry byly čištěny třikrát čištěním plaků a byly připraveny zásobní roztoky virů o vysokém titru (10E7 - 10E8 pfu/ml). Pro produkci ve větším měřítku byly SF9 hmyzí buňky infikovány v 10 litrových fermentorech (0,5 x 106/ml) rekombinantním zásobním roztokem baculoviru, takže znásobení infekce bylo 0,1. Po 72 hodinách byly buňky centrifugovány a buněčný pelet homogenizován v Tris/sacharóza (50 mM: 25 %, pH 8,0) obsahující 1 % 3-[(3-cholamidpropyl)dimethylammonio)-l-propansulfonát (CHAPS). Homogenní směs byla centrifugo vána při 10,000xG po dobu 30 minut a výsledný supernatant byl uložen při 80 °C před tím, než byl testován na COX aktivitu.

b) Zkouška na COX I a COX II aktivitu:

COX aktivita byla testována jako PGE2 tvorba/Tg proteinu/čas s využitím ELIS A k detekci uvolňování prostaglandinů. V CHAPS-rozpustné membrány hmyzích buněk obsahující příslušný COX enzym byly inkubovány v pufru fosfátu draselného (50 mM, pH 8,0), který obsahoval epinefrin, fenol a hem s přídavkem kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny byly před dalším přídavkem kyseliny arachidonové 10 až 20 minut pre-inkubovány enzymem. Reakce kyseliny arachidonové a enzymu byla zastavena po deseti minutách při 37 °C/pokojová teplota přemístěním 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indomethacinu. Utvořené PGE2 bylo měřeno standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 12.

• · • · • · • ·

138 • ·

Tabulka 12
Příklad	lidská COXII ΙΟ50μΜ	lidská COX I ID50 μΜ
1	<.l	18
2	<.l	15.0
3	<.l	>100
4	.6	37.5
5	<.l	6.3
6	.2	78.7
7	14	>100
8	37.7	>100
9	.1	55.2
10	2.7	>100
12'	20	>100
55	22	77.9
56	<.l	11.7
57	47.9	>100
58	<.l	5.7
59	<.l	26.8
60	<.l	.8
82	<.l	1.1
84	<.l	65.5
85	73.6	>100
86	.5	>100
96	6.5	>100
97	96	>100
98	<.l	1.7
117	.3	>100
128	1.1	>100
129	<.l	13.5
130	3.6	12.5
131	.2	>100
138	.6	<.l
170	.1	>100

• · • · • ·

Tabulka 12 (pokračování)

dad	lidská COXII id50 μΜ	lidská COX I Π)50μΜ
171	,8	>100
172	4,2	>100
173	4,7	>100
174	3,5	100
175	66,9	>100
176	,3	>100
187	1,1	13,6
188	,2	19,8
196	,6	4,1
197	<,1	3,4
198	4,2	56,5
199	<,1	<,1
200	<,1	,5
201	<,1	2,2
202	<,1	91
203	27	>100
204	6,7	>100
205	<,1	2,1
259	1,1	>100
260	1,1	>100
261	<,1	<,1
2	<,10	<,1

Předmětem vynálezu je také třída farmaceutických kompozic, které obsahují aktivní sloučeniny této kombinované terapie ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo rozpouštědly a/nebo pomocnými látkami (společně zmiňovanými jako nosiče) a v případě potřeby s dalšími aktivními složkami. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou ve formě farmaceutických kompozic • ·

140 : .· ·: :: :· ··:: :

······· ·· · · ·· ·· přizpůsobených určitému postupu při podávání a v dávkách účinných pro zamýšlenou léčbu.

Aktivní sloučeniny a přípravky mouhou být podávány například orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, podkožně, intramuskulámě nebo místně.

Pro orální podávání může být farmaceutická kompozice například ve formě tablet, kapslí, suspenze nebo tekutiny. Farmaceutická kompozice je s výhodou vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující určité množství aktivní složky. Příkladem takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Kde je v kompozici použito například solného roztoku, dextrózy nebo vody jako vhodného nosiče, může být aktivní složka také podána ve formě injekce.

Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány a režim dávkování pro léčbu chorobných stavů sloučeninami a/nebo kompozicemi podle vynálezu závisí na mnoha faktorech včetně věku, váhy, pohlaví a léčeném stavu subjektu, vážnosti onemocnění, způsobu a častosti podávání a na konkrétní použité sloučenině, a tak mohou být rozdíly velké. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozsahu asi 0,1 mg, až 2000 mg, s výhodou v rozsahu asi 0,5 mg až 500 mg a nejlépe asi mezi 1 mg až 100 mg. λ/hodná denní dávka je asi 0,01 mg/kg až 100 mg/kg tělesné váhy, s výhodoui asi mezi 0,5 mg/kg až 20 mg/kg tělesné váhy a nejlépe asi mezi 0,1 mg/kg a 10 mg/kg tělesné váhy.

Terapeuticky aktivní sloučeniny mohou být podávány podle potřeby. Nebo mohou být terapeuticky aktivní sloučeniny podávány jednou týdně, jednou měsíčně nebo v jiném vhodném odstupu, zakládajícím se na vzorci, střední době života sloučeniny, podávání výhradně současně s krmením, věku zvířete a jiných podobných okolnostech. Denní dávka může být podána v jedné až čtyřech dávkách za den.

V případě kožního onemocnění může být výhodnější aplikovat místní kompozice sloučenin podle vynálezu na postižené místo dva až čtyřikrát denně.

Při zánětu očí nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže jsou přípravky s výhodou aplikovány jako místní mast nebo krém nebo jako čípek obsahující aktivní složku v celkovém množství například 0,075 až 30 % hmotnostní, výhodněji 0,2 až 20 % hmotnostní a nejlépe 0,4 až 15 % hmotnostní. Je-li kompozicí mast může být aktivní složka použita buď s parafinovým nebo vodou mísitelným masťovým základem. Nebo mohou být aktivní složky v krému s krémovým • ·

141

základem olej ve vodě. Pokud je to zapotřebí může být užita vodná fáze krémového základu, například nejméně 30 % hmotnostních vícesytného alkoholu, například propylenglycol, butan-1,3diol, manitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Kompozice pro místí použití může podle potřeby obsahovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo pronikání aktivní složky přes kůži nebo jiná postižená místa. Příkladem takových sloučenin zvyšujících dermální pronikání jsou dimethylsulfoxid a příbuzné analogy.

Olejová fáze emulzí podle vynálezu může být složena ze známých složek znáným postupem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo s olejem nebo s oběma, tukem i olejem. S výhodou je zde zahrnut hydrofílní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné zahmuje-li olej i tuk. Tedy, emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) tvoři tak zvaný emulgační vosk a vosk dohromady s olejem a tukem tvoří takzvaný emulgační masťový základ, který tvoří olejovou disperzní fázi kompozice ve formě krému . Emulgátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití v kompozicích podle vynálezu jsou Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a laurylsíran sodný a další.

Výběr vhodného oleje nebo tuku pro kompozice se zakládá na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů běžně používaných ve farmaceutických emulzních přípravcích je velmi nízká. Krém by měl být zejména nemastný, nezpůsobující skvrny a vypratelný produkt s takovou konzistencí, která by zabránila unikání z tuby nebo jiné nádoby. Mohou být použity přímý nebo rozvětvený řetězec mono- nebo dibazických alkalických esterů, například di-izoadipát, izocetylstearát, propylenglykoldiester kokosové mastné kyseliny, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2ethylhexylpalmitát nebo směs rozvětvených řetězců esterů. Tyto sloučeniny mohou být použity samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech přípravku. Eventuálně mohou být použity lipidy s vysokou teplotou tání, například bílý lehký parafín a/nebo tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.

Přípravky určené k místní aplikaci na oči také obsahují oční kapky, kde jsou aktivní složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro • ·

142 aktivní složky. Aktivní složky s protizánětlivým účinkem jsou v takových přípravcích s výhodou obsaženy v koncentraci 0,5 až 20 %, výhodněji 0,5 až 10 % a zejména asi 1,5 % hmotnostních.

Pro terapeutické účely jsou aktivní sloučeniny podle vynálezu obvykle spojeny s jedním nebo více adjuvans vhodnými pro naznačený způsob podávání. V případě podávání per os mohou být sloučeniny smíseny s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy a alkanových kyselin, alkylestery celulózy, talekem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápennými solemi fosforečné a sírové kyseliny, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a pak upraveny do tablet a kapslí vhodných k podávání. Kapsle nebo tablety mohou obsahovat prostředky regulující propustnost, což může poskytnout například disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylu cellulózy. Přípravky pro parenterálm podávám mohou být ve formě vodného nebo bezvodého izotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí, které mají jeden nebo více nosičů nebo ředidel, které byly zmíněny pro použití v kompozicích pro orální podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých pufrech. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou ve farmacii velmi dobře známé.

Ačkoli je vynález napsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nemají být považovány za limitující.

143

PATENTOVÉ

Claims (3)

1. NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce I (I) • · kde RJ je vybráno z aryl a heteroaryl, kde R^ je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfamyl, halo, alkyl, alkoxy, hydroxyl, haloalkyl a kde R^ je vybráno z hydrido, halo, alkyl, haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, kyanoalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, heterocyklický aminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyl alkyl, hydroxyalkyl, haloaralkyl, karboxyhaloalkyl, alkoxykarbonylhaloalkyl, aminokarbonylhaloalkyl, alkylaminokarbonylhaloalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, Nalkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, N,Ndialkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkylN-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylthio, alkylsulíinyl, alkylsulfonyl, Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, N-alkyl-Narylaminosulfonyl, heterocyklus,

   144 • · · · • · · ·· • · 99

   9 9 9 99

   9 9 9 9 99 • · · · • · · 9

   9 9 9999

   9 99 9 kde je vybráno z hydrido, alkyl, halo, haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, alkoxy, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N arylaminokarbonyl, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, cyk loalkyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl a aralkyl;

   kde je vybráno z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklus; kde R^ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, Nalkyl-N-arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, sulfamyl, Nalkylaminosulfonyl, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, heterocyklus, cykloalkylalkyl, nitro, acylamino, nebo kde R^ a R^ spolu tvoří • · • · kde m je 1 až 3, včetně;

   kde A je vybráno z fenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl;

   kde R$ je alkyl;

   kde R^ je jeden nebo více radikálů vybraných z halo, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, alkyl, alkenyl, Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydrido, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, sulfamyl, N-alkylaminosulfonyl, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, heterocyklus, cykloalkylalkyl, nitro a acylamino; a kde R⁷ je vybráno z hydrido, alkyl, aryl a aralkyl;

   nebo z jejich farmaceuticky přijatelných soli, pro výrobu léčiva pro léčení zánětu nebo se zánětem související poruchy u zvířat.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde R^ je vybráno z arylu, z něhož je vybrán fenyl, nafthyl a bifenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl, kde R^ je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfamyl, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a kde je vybráno z hydrido, halo, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší aryloxy, nižší aralkoxy, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší heterocyklický aminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, • · nižší aralkoxykarbonylalkyl aminokarbonyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, nižší N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-aralkylamino, nižší N-alkyl-N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší N-alkylaminoalkyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší Naralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyl, arylthio, nižší aralkylthio, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, nižší Nalkyl-N-arylaminosulfonyl, heterocyklus, kde je vybráno z hydrido, nižší alkyl, halo, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, nižší N-arylaminokarbonyl, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl, nižší Nalkyl-N-arylaminosulfonyl, nižší cykloalkyl, heterocyklus, nižší heterocyklický alkyl a nižší aralkyl; kde R^ je vybráno z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až desetičlenný heterocyklus; kde R^ je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší • · haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší Nalkylaminosulfonyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro, acylamino, nebo kde a spolu tvoří (CH₂)_m%

   M..? kde m je 1 až 3 včetně; kde A je vybráno z fenyl a pěti nebo šesti členný heteroaryl; kde je nižší alkyl; kde je jeden nebo více radikálů vybraných z halo, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, cyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší Nalkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší N,Ndialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydrido, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší N-alkylaminosulfonyl, amino, nižší Nalkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocyklus, nižší cykloalkylalkyl, nitro a acylamino; a kde R? je vybráno z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí.
3. 3. Použití podle nároku 2, kde je fenyl, kde je substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z sulfamyl, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a