PL191934B1 - Zastosowanie podstawionych pirazolilobenzenosulfonamidów w terapii weterynaryjnej - Google Patents

Zastosowanie podstawionych pirazolilobenzenosulfonamidów w terapii weterynaryjnej

Info

Publication number
PL191934B1
PL191934B1 PL325952A PL32595296A PL191934B1 PL 191934 B1 PL191934 B1 PL 191934B1 PL 325952 A PL325952 A PL 325952A PL 32595296 A PL32595296 A PL 32595296A PL 191934 B1 PL191934 B1 PL 191934B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrazol
benzenesulfonamide
phenyl
trifluoromethyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PL325952A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325952A1 (en
Inventor
Peter C. Isakson
John J. Talley
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24138015&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191934(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL325952A1 publication Critical patent/PL325952A1/xx
Publication of PL191934B1 publication Critical patent/PL191934B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

1. Zastosowanie zwiazku o wzorze I w którym R 2 wybiera sie sposród atomu wodoru, C 1-C 20-alkilu, C 1-C 20-fluorowcoalkilu, C 1-C 10-alkoksykarbonylu, gru- py cyjano, C 1-C 20-cyjanoalkilu, karboksylu, aminokarbonylu, C 1-C 20-alkiloaminokarbonylu, C 3-C 10-cykloalkiloamino- karbonylu, aryloaminokarbonylu, karboksylo-C 1-C 20-alkiloaminokarbonylu, karboksylo-C 1-C 20-alkilu, arylo-C 1-C 10- -alkoksykarbonylo-C 1-C 20-alkiloaminokarbonylu, aminokarbonylo-C 1-C 20-alkilu, C 1-C 10-alkoksykarbonylocyjano- -C 2-C 20-alkenylu i C 1-C 10-hydroksyalkilu, R 3 wybiera sie sposród atomu wodoru, C 1-C 20-alkilu, grupy cyjano, C 1-C 6-hydroksyalkilu, C 3-C 10-cyklo- alkilu, C 1-C 20-alkilosulfonylu i fluorowca, oraz R 4 wybiera sie sposród arylo-C 2-C 20-alkenylu, arylu, C 3-C 10-cykloalkilu, C 3-C 10-cykloalkenylu i grupy hete- rocyklicznej, przy czym R 4 ewentualnie podstawia sie w pozycji mozliwej do podstawienia jedna lub wiecej grup wybranych sposród fluorowca, grupy C 1-C 10-alkilotio, C 1-C 20-alkilosulfonylo, grupy cyjano, nitro, C 1-C 20- -fluorowcoalkilu, C 1-C 20-alkilu, hydroksylu, C 2-C 20-alkenylu, C 1-C 10-hydroksyalkilu, karboksylu, C 3-C 10-cyklo- alkilu, grupy C 1-C 20-alkiloamino, C 1-C 20-dialkiloamino, C 1-C 10-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, grupy C 1-C 10- -alkoksy, C 1-C 10-chlorowcoalkoksy, sulfamylu, grupy heterocyklicznej i amino, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub schorzenia zwiazanego z zapaleniem u zwierzecia, wybra- nego sposród psów, kotów i koni. PL PL PL

Description

Wynalazek ten należy do dziedziny metod leczenia zapalenia i schorzeń związanych z zapaleniem, takich jak zapalenie stawów, u zwierząt.
Tło wynalazku
Istnieje kilka leków, które można z powodzeniem stosować w medycynie weterynaryjnej do leczenia zapalenia [Compendium of Veterinary Products, (K. Bennet 2 wyd., 1993)]. Patrz także The Merck Veterinary Manual, 1504-1509 (7 wydanie 1991).
Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesie zapalnym, a inhibicja wytwarzania prostaglandyny, zwłaszcza wytwarzanie PGG2 i PGE2, jest ogólnym celem w dziedzinie odkrywania leków przeciwzapalnych. Jednakże rozpowszechnione niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), które są aktywne w zmniejszaniu bólu wywołanego przez prostaglandyny i obrzmienia związanego z procesem zapalnym, są także aktywne w wywoływaniu innych procesów regulowanych przez prostaglandyny, nie związanych z procesem zapalnym. Tak więc, stosowanie wysokich dawek najpowszechniejszych NSAID, może wywołać poważne efekty uboczne, włączając wrzody, zagrażające życiu, które ograniczają ich siłę terapeutyczną [C. MacAllister i in., JAVMA 202, 71 (1993)]. Alternatywne do NSAID jest stosowanie kortykosteroidów, które mają nawet drastyczniejsze efekty uboczne, zwłaszcza przy długotrwałej terapii [R. McDonald i V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, w Textbook of Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger i Feldman 4 wydanie, 1995)].
Karprofen opisano do leczenia zapalenia kości i stawów u psów [P. Vasseur i in., JAMVA, 206, 807 (1995)]. Piroksykam stosowano w leczeniu psów z rakami [D. Knapp i in., J. of Vet. Int. Med., 8, 273, (1994)].
Poprzednie NSAID okazywały się zapobiegać wytwarzaniu prostaglandyn przez inhibicję enzymów w ludzkim szlaku kwas arachidonowy/prostaglandyna, włączając enzym cyklooksygenazę (COX) [S. Rubin i M. Papich, Nonsteridal Anti-inflammatory Drugs, w Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Ostatnie odkrycie enzymu możliwego do indukcji związanego z zapaleniem (nazwanego „cyklooksygenazą II (COX II)” lub „syntazą prostaglandyny G/H II”) dostarcza żywego celu inhibicji, która skuteczniej zmniejsza zapalenie i wytwarza mniej i nie tak drastycznych efektów ubocznych.
Pirazole opisywano jako użyteczne w leczeniu zapalenia. Zgłoszenie patentowe US nr 5 134 142 dla Matsuo i in. opisuje 1,5-diarylopirazole, a konkretnie 1-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylopirazol, jako posiadający aktywność przeciwzapalną.
Zgłoszenie patentowe US nr 3 940 418 dla R. Hamiltona opisuje tricykliczne 4,5-dihydrobenzo[g]indazole jako środki przeciwzapalne. Dodatkowo, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] opisuje tricykliczne 4,5-dihydrobenzo[g]indazole jako środki przeciwzapalne. Zgłoszenie patentowe US nr 5 134 155 opisuje połączone pirazole tricykliczne, posiadające nasycony pierścień, mostkujący pirazol oraz rodnik fenylowy jako inhibitory reduktazy HMG-CoA. Europejska publikacja EP 477 049, publikowana 25 marca 1992, opisuje [4,5-dihydro-1-fenylo-1H-benz[g]indazol-3-ilo]amidy jako posiadające aktywność przeciwpsychotyczną. Europejska publikacja EP 347773, publikowana 27 grudnia 1989, opisuje [4,5-dihydro-1-fenylo-1H-benz[g]indazol-3-ilo]propanoamidy jako immunostymulatory. M. Hashem i in. J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] opisuje połączone pirazole tricykliczne, posiadające nasycony pierścień, mostkujący pirazol oraz rodnik fenylowy, jako antybiotyki.
Pewne podstawione pirazolilobenzenosulfonamidy opisano w literaturze jako syntetyczne produkty pośrednie. Konkretnie, 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid wytworzono ze związku pirazolinowego jako produkt pośredni dla związków posiadających aktywność hipoglikemiczną [R. Soliman i in., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-bromofenylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]-3-metylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid wytworzono ze związku pirazolinowego i opisano jako potencjalnie posiadający aktywność hipoglikemiczną [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762, (1988)]. Podobnie wytworzono 4-[4-bromo-5-[2-(4-chlorofenylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]-3-metylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
Opisano fitotoksyczność pochodnych pirazolowych [M.Cocco i in., Il. Farmaco-Ed.Sci., 40, 272 (1985)], konkretnie dla kwasu 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3,4-dikarboksylowego.
Opisano stosowanie estrów styrylopirazolu w lekach przeciwcukrzycowych [H. Mokhtar i in.,
Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Opisano stosowanie kwasów karboksylowych styrylopirazolu w lekach przeciwcukrzycowych [R. Soliman i in, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Opisano stosowanie 4-[3,4,5-tripodstawionych-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidów jako produktów pośrednich dla sulfonylomocznikowych
PL 191 934 B1 środków przeciwcukrzycowych, konkretnie kwas 1-[4-(aminosulfonylo)-fenylo]-3-metylo-5-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowy [R. Soliman i in, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Wytworzono szereg 4-[3-podstawionych-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]-benzenosulfonamidów jako produktów pośrednich dla środków przeciwcukrzycowych, konkretnie 4-[3-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]-benzenosulfonamid [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Dodatkowo, wytworzono kwas 1-(4-[aminosulfonylo]fenylo)-5-fenylopirazolo-3-karboksylowy ze związku 4-[3-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]-benzenosulfonamidowego [R. Soliman i in., J. Pharm. Sci, 70, 602 (1981)].
Wo 95/15316 ujawnia użycie pirazolilobenzenosulfonamidów do leczenia zapalenia lub schorzeń zapalnych. Wo 95/15318 ujawnia użycie związków pirazolilowych do leczenia zapalenia lub schorzeń zapalnych. EP-A 0554829 przedstawia użycie różnych związków 1,5-diarylopirazolilowych do leczenia zapalenia lub schorzeń zapalnych.
Jednakże, związki pirazolilobenzenosulfonamidowe nie były wcześniej opisywane jako środki weterynaryjne.
Opis wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I
w którym 2
R2 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C20-alkilu, C1-C20-fluorowcoalkilu, C1-C10-alkoksykarbonylu, grupy cyjano, C1-C20-cyjanoalkilu, karboksylu, aminokarbonylu, C1-C20-alkiloaminokarbonylu, C3-C10-cykloalkiloaminokarbonylu, aryloaminokarbonylu, karboksylo-C1-C20-alkiloaminokarbonylu, karboksylo-C1-C20-alkilu, arylo-C1-C10-alkoksykarbonylo-C1-C20-alkiloaminokarbonylu, aminokarbonylo-C1-C20-alkilu, C1-C10-alkoksykarbonylocyjano-C2-C20-alkenylu i C1-C10-hydroksyalkilu,
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C20-alkilu, grupy cyjano, C1-C6-hydroksyalkilu, C3-C10-cykloalkilu, C1-C20-alkilosulfonylu i fluorowca, oraz
R4 wybiera się spośród arylo-C2-C20-alkenylu, arylu, C3-C10-cykloalkilu, C3-C10-cykloalkenylu i grupy heterocyklicznej, przy czym R4 ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluorowca, grupy C1-C10-alkilotio, C1-C20-alkilosulfonylo, grupy cyjano, nitro, C1-C20-fluorowcoalkilu, C1-C20-alkilu, hydroksylu, C2-C20-alkenylu, C1-C10-hydroksyalkilu, karboksylu, C3-C10-cykloalkilu, grupy C1-C20-alkiloamino, C1-C20-dialkilo-amino, C1-C10-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, grupy C1-C10-alkoksy, C1-C10-fluorowcoalkoksy, sulfamylu, grupy hetero-cyklicznej i amino, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub schorzenia związanego z zapaleniem u zwierzęcia, wybranego spośród psów, kotów i koni.
Korzystnie R2 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C10-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, grupy cyjano, C1-C10-cyjanoalkilu, karboksylu, aminokarbonylu, C1-C10-alkiloaminokarbonylu, C3-C7-cykloalkiloaminokarbonylu, aryloaminokarbonylu, karboksy-C1-C10-aminokarbonylu, arylo-C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C10-alkiloaminokarbonylu, aminokarbonylo-C1-C10-alkilu, C1-C10-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylocyjano-C2-C6-alkenylu i C1-C6-hydroksyalkilu,
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C10-alkilu, grupy cyjano, C1-C6-hydroksyalkilu, C3-C7-cykloalkilu, C1-C6-alkilosulfonylu i fluorowca, a
R4 wybiera się spośród arylo-C2-C20-alkenylu, arylu, C3-C10-cykloalkilu, C3-C10-cykloalkenylu i heterocyklicznego, gdzie R4 ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluorowca, grupy C1-C10-alkilotio, C1-C6-alkilosulfonylu, grupy cyjano, nitro, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C10-alkilu, hydroksylu, C2-C6-alkenylu, C1-C6-hydroksyalkilu, karboksylu, C3-C7-cykloalkilu, C1-C6-dialkiloamino, C1-C6-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, C1-C6-alkoksy, C1-C6-fluorowcoalkoksy, sulfamylu, grupy heterocyklicznej o pięciu lub sześciu członach i grupy amino.
Korzystnie związek wybiera się z grupy związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, składającej się z:
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
PL 191 934 B1
4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(hydroksymetylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu, oraz
4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu.
Korzystnie R2 wybiera się spośród atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluorometylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, cyjano, karboksylu, metoksykarbonylu, etoksykarbonylu, izopropoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, propoksykarbonylu, butoksykarbonylu, izobutoksykarbonylu, pentoksykarbonylu, acetylu, propionylu, butyrylu, izobutyrylu, walerylu, piwaloilu, heksanoilu, trifluoroacetylu, cyjanometylu, etoksykarbonylocyjanoetenylu, aminokarbonylu, aminokarbonylometylu,
N-metyloaminokarbonylu, N-etylo-aminokarbonylu, N-izopropyloaminokarbonylu, N-propyloaminokarbonylu, N-butyloaminokarbonylu, N-izobutyloaminokarbonylu, N-tert-butyloaminokarbonylu, N-pentyloaminokarbonylu, N-fenyloaminokarbonylu, N,N-dimetyloaminokarbonylu, N-metylo-N-etyloaminokarbonylu, N-(3-fluorofenylo)aminokarbonylu, N-(4-metylofenylo)aminokarbonylu, N-(3-chlorofenylo)aminokarbonylu, N-metylo-N-(3-chlorofenylo)aminokarbonylu, N-(4-metoksyfenylo)aminokarbonylu,
N-metylo-N-fenyloaminokarbonylu, cyklopentyloaminokarbonylu, cykloheksyloaminokarbonylu, karboksymetyloaminokarbonylu, benzyloksykarbonylometyloaminokarbonylu, hydroksypropylu, hydroksymetylu i hydroksypropylu, 3
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjano, metylosulfonylu, cyklopropylu, cyklopentylu, hydroksypropylu, hydroksymetylu i hydroksyetylu, oraz
R4 wybiera się spośród fenyloetenylu, fenylu, naftylu, difenylu, cykloheksylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cykloheksenylu, 2-cykloheksenylu, 3-cykloheksenylu, 4-cykloheksenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzotienylu, indenylu, indanylu, indolilu, dihydroindolilu, chromanylu, benzopiranu, tiochromanylu, benzotiopiranu, benzodiksolilu, benzodiksanylu, pirydylu, tienylu, tiazolilu, oksazolilu, furylu i pirazynylu, przy czym R4 ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylotio, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, etylenylu, propenylu, metylosulfonylu, cyjano, karboksylu, metoksykarbonylu, etoksykarbonylu, izopropoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, propoksykarbonylu, butoksykarbonylu, izobutoksykarbonylu, pentoksykarbonylu, aminokarbonylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, grupy metoksy, metylenodioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, sulfamylu, hydroksypropylu, hydroksyizopropylu, hydroksymetylu, hydroksyetylu, grupy trifluorometoksy, N-metyloamino, N-etyloamino, N-etylo-N-metyloamino, N,N-dimetyloamino, N,N-dietyloamino, amino, piperadynylu, piperazynylu, morfolino i nitro.
Korzystnie zastosowanie według wynalazku dotyczy leczenia zapalenia lub schorzenia związanego z zapaleniem.
Związki o wzorze I, będą użyteczne, lecz bez ograniczenia, w leczeniu zapalenia u zwierzęcia, oraz w leczeniu innych schorzeń związanych z zapaleniem, a więc jako środek przeciwbólowy w leczeniu bólu, lub jako środek przeciwgorączkowy w leczeniu gorączki. Przykładowo, związki o wzorze I będą użyteczne w leczeniu zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego, włączając chroniczne zapalenie tkanek miękkich i twardych, chorobę stawów oraz zranienie urazowe. Związki o wzorze I będą użyteczne w leczeniu zapalenia stawów, włączając, lecz bez ograniczenia, reumatoidalne zapalenie
PL 191 934 B1 stawów, ostre dnawe zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów, zapalenie mięśni i zapalenie ścięgien. Taki związki o wzorze I będą użyteczne w leczeniu kolki u koni, zapalenia wymienia, zapalenia otrzewnej, oraz schorzeń związanych ze skórą, takich jak oparzenia, oraz zapalenie skóry. Związki o wzorze I, będą także użyteczne w leczeniu schorzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak nieżyt żołądka, oraz wrzodziejące zapalenie jelita, infekcje wirusowe i bakteryjne przewodu pokarmowego, oraz w zapobieganiu rakom, włączając raka okrężnicy. Związki o wzorze I będą użyteczne w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe, zapalenie dziąseł, nadwrażliwość, zapalenie spojówek i inne zapalenia oka, obrzmienia, występujące po zranieniu lub operacji, niedokrwienie mięśnia sercowego i temu podobne. Związki są użyteczne jako środki przeciwzapalne, jak w leczeniu zapalenia stawów, z dodatkową korzyścią wywoływania znacznie mniej szkodliwych efektów ubocznych.
Związki te są użyteczne w leczeniu zwierząt takich jak konie, psy i koty.
Niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę II ponad cyklooksygenazę I. Korzystnie, związki mają IC50 cyklooksygenazy II mniejsze niż około 0,2 μΜ, a także mają współczynnik selektywności inhibicji cyklooksygenazy II do cyklooksygenazy I, wynoszący co najmniej 50, a korzystniej co najmniej 100. Jeszcze korzystniej, związki mają IC50 cyklooksygenazy I większe niż około 1 μΜ, a korzystniej większe niż 10 μΜ. Taka zalecana selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszania występowania zwykłych efektów ubocznych wywoływanych przez NSAID.
Rodzina specyficznych związków szczególnie interesujących, o wzorze II, składa się z następujących związków i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych:
4-[5-(4-(N-etyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1 H-pirazol-1 -ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-(N-etylo-N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluoro-4-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-metylo-4-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)-3-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N-etylo-N-metyloamino)-3-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-(N-etylo-N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N-etylo-N-metyloamino)-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N,N-dietyloamino)-3-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1 H-pirazol-1 -ilo]benzenosulfonamid ,
4-[5-(4-(N,N-dietyloamino)-3-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-(N,N-dietyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N,N-dietyloamino)-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-fluorofenylo]-N-metyloacetamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-chlorofenylo]-N-metyloacetamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-metylofenylo]-N-metyloacetamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-fluorofenylo]-N-metylomocznik,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-chlorofenylo]-N-metylomocznik,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-metylofenylo]-N-metylomocznik,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-plrazol-5-ilo)-3-fluorofenylo]-N-metylotiomocznik,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-chlorofenylo]-N-metylotiomocznik,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo)-3-metylofenylo]-N-metyloiomocznik,
4-[5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-(N-etylo-N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chloro-3-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylo-3-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-[3-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-N-metyloacetamid,
N-[3-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-4-fluorofenylo]-N-metyloacetamid,
N-[3-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-4-metylofenylo]-N-metylomocznik,
N-[3-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-4-fluorofenylo]-N-metylotiomocznik,
4-[5-(2-(N-etylo-N-metyloamino)-4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
N-[2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-4-metylofenylo]-N-metylomocznik,
N-[2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-4-fluorofenylo]-N-metylotiomocznik,
4-[5-(1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(7-fluoro-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1-etylo-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(7-metylo-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(7-chloro-1-metylo-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(7-fluoro-1-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-aminometylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-metyloamino)metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N,N-dimetyloamino)metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-fenylo-3-(N-fenyloamino)metylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-benzyloamino)metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-benzylo-N-metyloamino)metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-metylo-N-fenyloamino)metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]acetamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-metyloacetamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-fenyloacetamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-benzyloacetamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]mocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-metylomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-fenylomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-benzylomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]tiomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-metylotiomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-fenylotiomocznik,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]metylo]-N-benzylotiomocznik,
4-[4-metoksy-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-metylotio-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-(N-metyloamino)-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-(N,N-dimetyloamino)-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-metoksy-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-etoksy-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-fenoksy-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-benzyloksy-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-metylotio-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-benzylotio-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-metyloamino)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N,N-dimetyloamino)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(N-benzylo-N-metyloamino)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]acetamid,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-metyloacetamid,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-benzyloacetamid,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]mocznik,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-metylomocznik,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-benzylomocznik,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]tiomocznik,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-metylotiomocznik,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-N-benzylotiomocznik,
4-[5-fenylo-3-(1,1-difluoro-1-fenylometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-fenylo-3-(1,1-difluoro-2-fenyloetylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluorooctowy,
PL 191 934 B1 metylo 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluorooctan,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluoroacetamid,
N,N-dimetylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluoroacetamid,
N-fenylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluoroacetamid, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluorooctowy, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluorooctowy, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazolo-3-difluorooctowy, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-octowy, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazolo-3-octowy, kwas (R)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas (S)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas (R)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas (S)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas (R)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas (S)-2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]propionowy, kwas 2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-2-metylopropionowy, kwas 2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-2-metylopropionowy, kwas 2-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-2-metylopropionowy,
2-fluoro-4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
3-fluoro-4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
2-metylo-4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
3-metylo-4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
3-metylo-4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan etylu,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan etylu,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan izopropylu, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-aminofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy, tert-butylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, propylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, butylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, izobutylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, pentylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-bromofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan, metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan,
N-[4-metylofenylo]-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-[3-chlorofenylo]-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluoroenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-[3-fluorofenylo]-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-[3-fluorofenylo]-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-[[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karbonylo]glicynian fenylometylu,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-bromofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-fenylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-(4-metoksyfenylo)-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-(4-metylofenylo)-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N,N-dimetylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-metylo-N-metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-fenylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-metylo-N-fenylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
PL 191 934 B1
N-etylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-izopropylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-propylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-butylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-izobutylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-tert-butylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-pentylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-cykloheksylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-cyklopentylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(pirolidynokarboksyamido)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(piperydynokarboksyamido)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-(3-chlorofenylo)-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-(2-pirydylo)-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(3-chlorofenylo)-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metylotiofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-metylo-1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
N-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-il]karbonylo]glicyna,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
4-[5-(4-bromofenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-(4-metylotiofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-nitrofenylo)-3-(cyjano)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-cyjano-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-fluoro-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-4-metylosulfonylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-etylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-metylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-4-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[5-(4-chlorofenylo)-4-etylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-etylo-5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-etylo-5-(4-metoksy-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-etylo-5-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-cyklopropylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-etylo-5-(3-fluoro-4-chlorofenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-hydroksymetylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-4-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-metylo-5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-fluoro-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-(difluorometylo)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-3-(difluorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-(difluorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-cyjano-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-cyjano-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-bromo-3-cyjano-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-bromo-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan etylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan etylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-bromo-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu, [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-4-chloro-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylu,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-fenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-bromo-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid,
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-bromo-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid, kwas [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylowy, kwas [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]karboksylowy, kwas [1-(4-aminosulfonylofenylo)-4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylowy, 4-[4-chloro-3-izopropylo)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-3-hydroksymetylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, kwas [1-(4-aminosulfonylofenylo]-4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]-2-propionowy,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-cyjanofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-difluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,6-difluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-bromofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[5-(4-trifluorometylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-trifluorometoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-nitrofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-aminofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-etoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chloro-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-etylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-dimetylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksy-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-bromo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-hydroksy-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-etylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluoro-2-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksy-3-(1-propenylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksy-3-propylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluoro-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-cyklopropylometylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, kwas 4-[1-[4-(aminosulfonylofenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzoesowy,
4-[5-(3-metylo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(N-metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-amino-4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, metylo-4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzoesan,
4-[1-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzamid,
4-[5-(3,5-difluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4,6-trifluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,6-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4,6-trichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dimetylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[5-(3-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metylosulfinylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-metylosulfinylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylosulfinylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-fluoro-4-metylolofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluoro-4-metylolofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-chloro-4-metylolofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chloro-2-metylolofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-hydroksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dihydroksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-izopropylofenylo)-3-(trifluorornetyło)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]acetamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]formamid,
N-[4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]trifluoroacetamid,
4-[5-(4-[N-metyloaminosulfonylo]fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-n-butoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-[aminosulfonylo]fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3-difluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,5-difluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4-trifluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4,5-trifluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4,5-trifluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,5,6-trifluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4,5-tetrafluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4,6-tetrafluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(pentafluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4-trichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4,5-trichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4,5-trichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,5,6-trichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4,5-tetrachlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4,6-tetrachlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3,4,5,6-pentachlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-tert-butylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-izobutylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-trifluorometylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylotiofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(1-morfolino)fenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-fenylo-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dimetylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, kwas 4-[1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(difluorometylo)-1 H-pirazol-1 -ilo]benzoesowy,
4-[1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(difluorometylo)-1 H-pirazol-5-ilo]benzoesan metylu,
4-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzamid,
4-[5-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-cyjanofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chloro-3-metylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-bromo-2-tienylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4- [5-(5-chloro-2-tienylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1-cykloheksenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(cykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(bifenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(bifenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1,4-benzodioksan-6-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(difluorometylo)-5-(4-metylocykloheksylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(metylo-1-cykloheksenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metylo-1-cyklopentenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(benzofuran-2-ilo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-pirazynylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-(morfolino)fenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,5-dimetylo-3-furylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-metylo-2-furylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1-chloro-1-metylo-4-cykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dibromo-4-metylocykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-metylocykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-tienylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,4-dimetylo-3-tienylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,5-dichloro-3-tienylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(benzofurano-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-bromo-2-tienylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-chloro-2-tienylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-indanylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-metylo-2-tienylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1-cykloheksenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-benzotienylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-6-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-fenyloetenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylo-1,3-benzodioksol-6-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-pirazynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(bifenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-naftyło)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-tiazolilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-oksazolilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(cykloheksylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(cyklopentylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(cykloheptylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(1-cyklopentenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-furylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(2-pirydylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-pirydylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(6-metylo-3-pirydylo)-3-{trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-pirydylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-cykloheksenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-cykloheksenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[5-(4-metylocykloheks-4-en-1-ylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-chloro-2-furylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(5-bromo-2-furylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(6-metoksy-2-naftylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(heptafluoropropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chlorodifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(pentafluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-3-(chlorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(chlorodifluorometylo)-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(fenylo)-3-(3-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(dichlorometylo)-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(bromodifluorometylo)-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo}-3-(fluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chlorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(dichlorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(trichlorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(1,1-difluoroetylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(1,1-difluoropropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(1,1-dichloroetylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(1,1-dichloropropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-nitro-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(amidyno)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(metylosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-metyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(imidazolilo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(2-pirydylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-cyjanoamidyno)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(tetrazolilo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(fenylosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-fenyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N,N-dimetyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-metylo-N-fenyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-etyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-izopropyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-metylo-N-(3-chlorofenylo)aminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(N-metylo-N-(2-pirydylo)aminosulfonylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-izobutylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(3-hydroksypropylo)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(2-hydroksyizopropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-propionowy, kwas 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-propionowy,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-propanoamid,
1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-3-propionian metylu,
4-[3-(3-hydroksymetylo)-5-fenylo-1H-pirazolo-3-benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(3-hydroksymetylo)-1H-pirazolo-3-benzenosulfonamid,
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksymetylo)-1H-pirazolo-3-benzenosulfonamid,
4-[5-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksymetylo)-1H-pirazolo-3-benzenosulfonamid,
3-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(fenylo)-1H-pirazol-3-ilo]-2-cyjano-2-propenian etylu,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chloro)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(bromo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(fluoro)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(difluorometylo)-4,5-dihydro-7-metoksy-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
PL 191 934 B1
4-[3-(difluorometylo)-4,5-dihydro-7-metylo-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4,5-dihydro-7-metoksy-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid, 4-[4,5-dihydro-6,8-dimetylo-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid, 4-[4,5-dihydro-6,8-dimetoksy-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid, 1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4,5-dihydro-7-metoksy-1H-benz[g]indazol-1-ilo]karboksylan metylu, 4-[4,5-dihydro-3-trifluorometylo-1H-tieno[3,2g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[1-fenylo-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[1-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[1-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid, 4-[1-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid, oraz 4-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid.
Rodzina specyficznych związków szczególnie interesujących o wzorze II składa się z następujących wzorów i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych:
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(difluorometylo)-5-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(hydroksymetylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid, oraz 4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid. Określenie „atom wodoru” oznacza pojedynczy atom wodoru (H). Ten rodnik wodorowy może być dołączony np. do atomu tlenu, tworząc rodnik hydroksylowy lub dwa rodniki wodorowe mogą być dołączone do atomu węgla, tworząc rodnik metylenowy (-CH2-). Jeśli stosuje się określenie „alkil”, albo sam, albo w innych określeniach, takich jak „fluorowcoalkil” i „alkilosulfonyl”, obejmuje on rodniki prostołańcuchowe lub rozgałęzione, posiadające od jednego do około dwudziestu atomów węgla albo, korzystnie, od jednego do około dwanastu atomów węgla. Bardziej zalecanymi rodnikami alkilowymi są „niższe rodniki alkilowe”, posiadające od jednego do około dziesięciu atomów węgla. Najbardziej zalecane są niższe rodniki alkilowe, posiadające od jednego do około sześciu atomów wodoru. Przykłady takich rodników obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, heksyl i temu podobne. Określenie „alkenyl” obejmuje rodniki prostołańcuchowe i rozgałęzione, posiadające co najmniej jedno wiązanie węgiel-węgiel o dwóch do około dwudziestu atomów węgla lub, korzystnie, od dwóch do około dwanastu atomów węgla. Bardziej zalecanymi rodnikami alkilowymi są „niższe rodniki alkenylowe”, mające od dwóch do około sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują etenyl, n-propenyl, butenyl i temu podobne. Określenie „fluorowiec” oznacza chlorowce, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie „fluorowcoalkil” obejmuje rodniki, w których każdy jeden lub więcej atomów węgla alkilu jest podstawionych chlorowcem jaki określono powyżej. Konkretnie, obejmuje się rodniki monofluorowcoalkilowe, difluorowcoalkilowe i polifluorowcoalkilowe. Rodnik monofluorowcoalkilowy np. może posiadać albo atom jodu, bromu, chloru albo fluoru w rodniku. Rodniki difluorowcowe i polifluorowcowe mogą posiadać dwa lub więcej takich samych atomów fluorowca lub połączenie różnych atomów fluorowca. „Niższy fluorowcoalkil” obejmuje rodniki, mające 1-6 atomów węgla. Przykłady rodników fluorowcoalkilowych obejmują fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, trichlorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl, difluorochlorometyl, dichlorofluorometyl, difluoroetyl, difluoropropyl, dichloroetyl
PL 191 934 B1 i dichloropropyl. Określenie „hydroksyalkil” obejmuje rodniki alkilowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione, mające od jednego do około dziesięciu atomów węgla, z których każdy może być podstawiony jednym lub więcej rodników hydroksylowych. Bardziej zalecanymi rodnikami hydroksylowymi są „niższe rodniki hydroksyalkilowe”, mające od jednego do sześciu atomów węgla i jeden lub więcej rodników hydroksylowych. Przykłady takich rodników obejmują hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl i hydroksyheksyl. Określenia „alkoksy” i „alkoksyalkilo” obejmują prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki, zawierające grupę oksy, przy czym każda posiada części alkilowe, zawierające od jednego do około dziesięciu atomów węgla, takie jak rodnik metoksy. Bardziej zalecanymi rodnikami alkoksy są „niższe rodniki alkoksy”, zawierające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują metoksy, etoksy, propoksy, butoksy i tert-butoksy. Określenie „alkoksyalkil” także obejmuje rodniki alkilowe, posiadające dwa lub więcej grup alkoksy dołączonych do rodnika alkilowego, aby utworzyć rodniki monoalkoksyalkilowe i dialkoksyalkilowe. Bardziej zalecanymi rodnikami alkoksyalkilowymi są „niższe rodniki alkoksyalkilowe”, zawierające jeden do sześciu atomów węgla i jeden lub dwa rodniki alkoksy. Przykłady takich rodników obejmują metoksymetyl, metyoksyetyl, etoksyetyl, metoksybutyl i metoksypropyl. Rodniki „alkoksy” lub „alkoksyalkilowe” mogą być dalej podstawione jednym lub więcej atomami fluorowca, takiego jak fluor, chlor lub brom, aby zapewnić rodniki „fluorowcoalkoksy” lub „fluorowcoalkoksyalkolowe”. Przykłady takich rodników obejmują fluorometoksy, chlorometoksy, trifluorometoksy, trifluoroetoksy, fluoroetoksy i fluoropropoksy.
Określenie „aryl”, samo lub w połączeniu, oznacza karbocykliczny układ aromatyczny, zawierający jeden, dwa lub trzy pierścienie, przy czym takie pierścienie mogą być niecałkiem połączone lub mogą być złączone. Określenie „aryl” obejmuje rodniki aromatyczne, takie jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan i bifenyl.
Określenie „heterocykliczny” obejmuje nasycone, częściowo nasycone i nienasycone rodniki w postaci pierścienia, zawierające heteroatom, gdzie heteroatomy można wybrać spośród azotu, siarki i tlenu. Przykłady nasyconych rodników heterocyklicznych obejmują nasyconą grupę heteromonocykliczną o3 do 6 członach, zawierającą 1-4 atomy azotu [np. pirolidynyl, imidazolidynyl, grupa piperydynowa, piperazynylowa, itd.], nasyconą grupę heteromonocykliczną o 3 do 6 członach, zawierającą 1-2 atomy tlenu i 1-3 atomy azotu [np. morfolinyl, itd.], nasyconą grupę heteromonocykliczną o 3 do 6 członach, zawierającą 1-2 atomów siarki i 1-3 atomy azotu [np. tiazolidynyl, itd.]. Przykłady częściowo nasyconych rodników heterocyklicznych obejmują dihydrotiofen, dihydropiran, dihydrofuran i dihydrotiazol. Określenie „hetero-aryl” obejmuje nienasycone rodniki heterocykliczne. Przykłady nienasyconych rodników heterocyklicznych, określanych także „rodniki heteroarylowe” obejmują nienasyconą grupę heteromonocykliczną o 5-6 członach, zawierającą 1-4 atomy azotu, np. pirolil, pirolinyl, imidazolil, pirazolil, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, triazolil [np. 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3=triazolil, itd.], tetrazolil [np. 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, itd.], itd., nienasyconą skondensowaną grupę heterocykliczną, zawierającą 1-5 atomów azotu, np. indolil, izoindolil, indolizynyl, benzoimidazolil, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopirydazynyl [np. tetrazolo[1,5-b]pirydazynyl, itd.], itd., nienasyconą grupę heteromonocykliczną o 3-6 członach, zawierającą atom tlenu, np. piranyl, 2-furyl, 3-furyl itd., nienasyconą grupę heteromonocykliczną o 5-6 członach, zawierającą atom siarki, np. 2-tienyl, 3-tienyl, itd., nienasyconą grupę heteromonocykliczną o 5-6 członach, zawierającą 1-2 atomy tlenu i 1-3 atomy azotu, np. oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil [np. 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd.], itd., nienasyconą skondensowaną grupę heterocykliczną, zawierającą 1-2 atomy tlenu i 1-3 atomy azotu [np. benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd.], nienasyconą grupę heteromonocykliczną, zawierającą 1-2 atomy siarki i 1-3 atomy azotu, np. tiazolil, tiadiazolil [np. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd.], itd., nienasyconą skondensowaną grupę heterocykliczną, zawierającą 1-2 atomy siarki i 1-3 atomy azotu [np. benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.] i temu podobne. Określenie obejmuje także rodniki, gdzie rodniki heterocykliczne są połączone z rodnikami arylowymi. Przykłady takich połączonych rodników bicyklicznych obejmują benzofuran, benzotiofen i temu podobne. Wymieniona „grupa heterocykliczna” może posiadać 1-3 podstawniki, takie jak niższy alkil, grupa hydroksy, okso, aminowa i niższa grupa alkiloamino. Zalecane rodniki heterocykliczne obejmują rodniki połączone lub niepołączone o pięciu do dziesięciu członach. Bardziej zalecane przykłady rodników heteroarylowych obejmują benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotienyl, indolil, dihydroindolil, chromanyl, benzopiran, tiochromanyl, benzotiopiran, benzodioksolil, benzodioksanyl, pirydyl, tienyl, tiazolil, oksazolil, furyl i pirazynyl.
Określenie „sulfonyl”, czy to użyte samo, czy w połączeniu z innymi określeniami, takimi jak alkilosulfonyl, oznacza odpowiednio dwuwartościowe rodniki -SO2-.
PL 191 934 B1 „Alkilosulfonyl” obejmuje rodniki alkilowe dołączone do rodnika sulfonylowego, przy czym alkil określa się jak powyżej. Bardziej zalecanymi rodnikami alkilosulfonylowymi są „niższe rodniki alkilosulfonylowe”, posiadające od jednego do sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników alkilosulfonylowych obejmują metylosulfonyl, etylosulfonyl i propylosulfonyl. Określenie „arylosulfonyl” obejmuje rodniki arylowe jaki określono powyżej, dołączone do rodnika sulfonylowego. Przykładem takiego rodnika jest fenylosulfonyl. Określenia „sulfamyl”, „aminosulfonyl” i „sulfoamidyl”, czy same czy użyte z określeniami, takimi jak „N-alkiloaminosulfonyl”, „N-aryloaminosulfonyl”, „N,N-dialkiloaminosulfonyl” i „N-alkilo-N-aryloaminosulfonyl”, oznaczają rodnik sulfonylowy podstawiony rodnikiem aminowym, tworząc sulfonamid (-SO2NH2). Określenia „N-alkiloaminosulfonyl” i „N,N-dialkiloaminosulfonyl” oznaczają rodniki sulfamylowe podstawione, odpowiednio, jednym rodnikiem alkilowym, lub dwoma rodnikami alkilowymi. Bardziej zalecanymi rodnikami alkiloaminosulfonylowymi są „niższe rodniki alkiloaminosulfonylowe”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich niższych rodników alkiloaminosulfonylowych obejmują N-metyloaminosulfonyl, N-etyloaminosulfonyl i N-metylo-N-etyloaminosulfonyl. Określenia „N-aryloaminosulfonyl” i „N-alkilo-N-aryloaminosulfonyl” oznaczają rodniki sulfamylowe podstawione, odpowiednio, jednym rodnikiem arylowym lub jednym rodnikiem alkilowym i jednym rodnikiem arylowym. Bardziej zalecanymi rodnikami N-alkilo-N-aryloaminosulfonylowymi są rodniki „niższe N-alkilo-N-arylosulfonylowe”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich niższych rodników N-alkilo-N-aryloaminosulfonylowych obejmują N-metylofenyloaminosulfonyl i N-etylofenyloaminosulfonyl.
Określenia „karboksy” lub „karboksyl”, użyte pojedynczo lubz innymi określeniami, takimi jak „karboksyalkil”, oznaczają -CO2H. Określenia „alkanoil” lub „karboksyalkil” obejmują rodnik, posiadające rodnik karboksylowy jaki określono powyżej, dołączony do rodnika alkilowego. Rodniki alkanoilowe mogą być podstawione lub niepodstawione, tak jak formyl, acetyl, propionyl (propanoil), butanoil (butyryl), izobutanoil (izobutyryl), waleryl (pentanoil), izowaleryl, piwaloil, heksanoil lub temu podobne. Określenie „karbonyl”, czy użyte samo, czy z innymi określeniami, takimi jak „alkilokarbonyl”, oznacza -(C=O)-. Określenie „alkilokarbonyl” obejmuje rodniki, posiadające rodnik karbonylowy podstawiony rodnikiem alkilowym. Bardziej zalecanymi rodnikami alkilokarbonylowymi są rodniki „niższe alkilokarbonylowe”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują metylokarbonyl i etylokarbonyl. Określenie alkilokarbonyloalkil”, oznacza rodnik alkilowy podstawiony rodnikiem „alkilokarbonylowym”. Określenie „alkoksykarbonylowy” oznacza rodnik, zawierający rodnik alkoksy, jaki określono powyżej, dołączony przez atom tlenu do rodnika karbonylowego. Korzystnie, „niższy alkoksykarbonyl” obejmuje rodniki alkoksy, posiadające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich estrowych rodników „niższych alkoksykarbonylowych” obejmują podstawiony lub niepodstawiony metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl i heksyloksykarbonyl. Określenie „alkoksykarbonyloalkil” obejmuje rodniki, posiadające „alkoksykarbonyl” jaki określono powyżej, podstawiony w rodniku alkilowym. Bardziej zalecanymi rodnikami alkoksykarbonyloalkilowymi są „niższe alkoksykarbonyloalkilowe”, posiadające niższe rodniki alkoksykarbonylowe jakie określono powyżej, dołączone do jednego do sześciu atomów węgla. Przykłady takich niższych rodników alkoksykarbonyloalkilowych obejmują metoksykarbonylometyl, tert-butoksykarbonyloetyl i metoksykarbonyloetyl. Określenie „aminokarbonyl”, gdy użyte samo lub z innymi określeniami, takimi jak „aminokarbonyloalkil”, „N-alkiloaminokarbonyl”, „N-aryloaminokarbonyl”, „N,N-dialkiloaminokarbonyl”, „N-alkilo-N-aryloaminokarbonyl”, „N-alkilo-N-hydroksyaminokarbonyl” i „N-alkilo-N-hydroksyaminokarbonyloalkil”, oznacza grupę amidową o wzorze -C(=O)NH2. Określenia „N-alkiloaminokarbonyl” i „N,N-dialkiloaminokarbonyl” oznaczają rodniki aminokarbonylowe, które podstawiono odpowiednio, jednym rodnikiem alkilową i dwoma rodnikami alkilowymi. Bardziej zalecane są „niższe rodniki alkiloaminokarbonyle”, posiadające grupy alkilowe jakie opisano powyżej, dołączone do rodnika aminokarbonylowego. Określenia „N-aryloaminokarbonyl” i „N-alkilo-N-aryloaminokarbonyl” oznaczają rodniki aminokarbonylowe, podstawione odpowiednio, jednym rodnikiem arylowym, lub jednym rodnikiem alkilowym i jednym rodnikiem arylowym. Określenie „aminokarbonyloalkil” obejmuje rodniki alkilowe podstawione rodnikami aminokarbonylowymi. Określenie „N-cykloalkiloaminokarbonyl” oznacza rodniki aminokarbonylowe, które podstawiono co najmniej jednym rodnikiem cykloalkilowym. Bardziej zalecanymi są „niższe rodniki cykloalkiloaminokarbonylowe”, posiadające niższe rodniki cykloalkilowe o trzech do siedmiu atomach węgla, dołączone do rodnika aminokarbonylowego. Określenie „aminoalkil” obejmuje rodniki alkiIowe podstawione grupami aminowymi. Określenie „alkiloaminoalkil” obejmuje rodniki aminoalkilowe, posiadające atom azotu podstawiony rodnikiem alkilowym. Określenie „amidyno” oznacza rodnik -C(=NH)-NH2. Określenie „cyjanoamidyno” oznacza rodnik -C(=N-CN)-NH2. Określenie „heterocykloalkil”
PL 191 934 B1 obejmuje rodniki alkilowe podstawione rodnikiem heterocyklicznym. Bardziej zalecanymi rodnikami heterocyklicznymi są „niższe rodniki heterocyklicznoalkilowe”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla oraz rodnik heterocykliczny. Przykłady obejmują takie rodniki jak pirolidynylometyl, pirydylometyl i tienylometyl. Określenie „aryloalkil” obejmuje rodniki alkilowe podstawione arylem. Korzystnie rodnikami aryloalkilowymi są rodniki „niższe aryloalkile”, posiadające rodniki arylowe dołączone do rodników alkilowych, posiadających jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują benzyl, difenylometyl, trifenylometyl, fenyloetyl i difenyloetyl. Aryl w wymienionym aryloalkilu może być dodatkowo podstawiony atomem fluorowca, alkilem, grupą alkoksy, fluorowcoalkilem i grupą fluorowcoalkoksy. Określenia benzyl i fenylometyl są wymienne. Określenie „cykloalkil” obejmuje rodniki, posiadające trzy do dziesięciu atomów węgla. Bardziej zalecanymi rodnikami cyklo-alkilowymi są rodniki „niższe cykloalkile”, posiadające trzy do siedmiu atomów węgla. Przykłady obejmują rodniki, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Określenie „cyklalkenyl” obejmuje nienasycone rodniki pierścieniowe, posiadające trzy do dziesięciu atomów węgla, takie jak cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl i cykloheptenyl. Określenie „alkiltio” obejmuje rodniki, zawierające prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o jednym do dziesięciu atomów węgla, dołączony do dwuwartościowego atomu siarki. Przykładem „alkilotio” jest metylotio, (CH3-S-).
Określenie „alkilosulfinyl” obejmuje rodniki, zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o jednym do dziesięciu atomów węgla, dołączony do dwuwartościowego atomu siarki -S(=O)-. Określenie „aminoalkil” obejmuje rodniki alkilowe podstawione rodnikami aminowymi. Bardziej zalecanymi rodnikami aminoalkilowymi są „niższe aminoalkile”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla. Przykłady obejmują aminometyl, aminoetyl i aminobutyl. Określenie „alkiloaminoalkil” obejmuje rodniki aminoalkilowe, posiadające atom azotu podstawiony co najmniej jednym rodnikiem alkilowym. Bardziej zalecanymi rodnikami alkiloaminoalkilowymi są „niższe alkiloaminoalkile”, posiadające jeden do sześciu atomów węgla dołączonych do niższego rodnika aminoalkilowego jaki opisano powyżej. Określenia „N-alkiloamino” i „N,N-dialkiloamino” oznaczają grupy aminowe, które podstawiono odpowiednio, jednym rodnikiem alkilowym i dwoma rodnikami alkilowymi. Bardziej zalecanymi rodnikami alkiloaminowymi są rodniki „niższe alkiloaminowe”, posiadające jeden lub dwa rodniki alkilowe o jednym do sześciu atomów węgla, dołączonych do atomu azotu. Odpowiedni „alkiloamino” może być mono lub dialkiloamino, taki jak N-metyloamino, N-etyloamino, N,N-dimetyloamino, N,N-dietyloamino lub temu podobne. Określenie „aryloamino” oznacza grupy aminowe, które podstawiono jednym lub dwoma rodnikami arylowymi, tak jak N-fenyloamino. Rodniki „aryloamino” można dodatkowo podstawić na części pierścienia arylowego rodnika. Określenie „aryloalkiloamino” oznacza grupy aminowe, które podstawiono jednym lub dwoma rodnikami aryloalkilowymi, tak jak N-benzyloamino. Rodniki „aryloalkiloamino” można dalej podstawić na części pierścienia arylowego rodnika. Określenia „N-alkilo-N-aryloamino” i „N-aryloalkilo-N-alkiloamino” oznaczają grupy aminowe, które podstawiono odpowiednio, jednym rodnikiem aryloalkilowym i jednym alkilowym, lub jednym rodnikiem arylowym i jednym alkilowym, w grupie aminowej. Określenia „N-aryloaminoalkil” i „N-aryloalkiloaminoalkil” oznaczają grupy aminowe, które podstawiono odpowiednio, jednym rodnikiem arylowym lub jednym rodnikiem aryloalkilowym, i posiadające grupę aminową dołączoną do rodnika alkilowego. Bardziej zalecanymi rodnikami aryloaminoalkilowymi są „niższe aryloaminoalkile”, posiadające rodnik aryloaminowy dołączony do jednego do sześciu atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują N-fenyloaminometyl i N-fenylo-N-metyloaminometyl. Określenia „N-alkilo-N-aryloaminoalkil” i „N-aryloalkilo-N-alkiloaminoalkil” oznaczają odpowiednio, grupy N-alkilo-N-aryloaminowe i N-alkilo-N-aryloalkiloaminowe, posiadające grupę aminową dołączoną do rodników alkilowych. Określenie „acyl”, czy użyty pojedynczo, czy w określeniu takim jak „acyloamino”, oznacza rodnik utworzony przez pozostałość po usunięciu grupy hydroksylowej z kwasu organicznego. Określenie „acyloamino” obejmuje rodnik aminowy podstawiony grupą acylową. Przykładem rodników „acyloaminowych” jest acetylamino lub acetamido (CH3C(=O)-NH-), gdzie aminę można dalej podstawić alkilem, arylem lub aryloalkilem. Określenie „arylotio” obejmuje rodniki arylowe o sześciu do dziesięciu atomach węgla, dołączone do dwuwartościowego atomu siarki. Przykładem „arylotio” jest fenylotio. Określenie „aryloalkilotio” obejmuje rodniki aryloalkilowe jakie opisano powyżej, dołączone do dwuwartościowego atomu siarki. Przykładem „aryloalkilotio” jest benzylotio. Określenie „aryloksy” obejmuje rodniki arylowe, jakie określono powyżej, dołączone do atomu tlenu. Przykładem takiego rodnika jest fenoksy. Określenie „aryloalkoksy” obejmuje rodniki aryloalkilowe, zawierające grupy oksy dołączone przez atom tlenu do innych rodników. Bardziej zalecanymi rodnikami aryloalkoksy są rodniki „niższe aryloalkoksy”, posiadające rodniki fenylowe dołączone do niższych rodników alkoksy, jakie opisano powyżej. Określenie „fluorowcoaryloalkil” obejmuje rodniki arylowe
PL 191 934 B1 jakie określono powyżej, dołączone do niższego rodnika alkoksy jaki określono powyżej. Określenie karboksyfluorowcoalkil” obejmuje rodniki karboksyalkilowe jakie określono powyżej, posiadające rodniki fluorowcowe dołączone do części alkilowej. Określenie „alkoksykarbonylofluorowcoalkil” obejmuje rodniki alkoksykarbonylowe jakie określono powyżej, podstawione w rodniku fluorowcoalkilowym.
Określenie „aminokarbonylofluorowcoalkil” obejmuje rodniki aminokarbonylowe jakie określono powyżej, podstawione w rodniku fluorowcoalkilowym. Określenie „alkiloaminokarbonylofluorowcoalkil” obejmuje rodniki alkiloaminokarbonylowe jakie określono powyżej, podstawione na rodniku fluorowcoalkilowym. Określenie „alkoksykarbonylocyjanoalkenyl” obejmuje rodniki alkoksykarbonylowe jakie określono powyżej, oraz rodnik cyjanowy, oba podstawione na rodniku alkenylowym. Określenie „karboksyalkiloaminokarbonyl” obejmuje rodniki aminokarbonylowe podstawione rodnikami karboksyalkilowymi, jakie określono powyżej. Określenie „aryloalkoksykarbonyloalkiloaminokarbonyl” obejmuje rodniki aminokarbonylowe podstawione rodnikami alkoksykarbonylowymi podstawionymi arylem, jakie określono powyżej. Określenie cykloalkiloalkil” obejmuje rodniki cykloalkilowe, posiadające trzy do dziesięciu atomów węgla, dołączone do rodnika alkilowego, jak określono powyżej. Bardziej zalecanymi rodnikami cykloalkiloalkilowymi są „niższe rodniki cykloalkiloalkilowe”, posiadające rodniki cykloalkilowe dołączone do niższych rodników alkilowych jakie określono powyżej. Przykłady obejmują rodniki, takie jak cyklopropylometyl, cyklobutylometyl i cykloheksyloetyl. Określenie „aryloalkenyl” obejmuje rodniki arylowe dołączone do rodników alkilowych, posiadających dwa do dziesięciu atomów węgla, takie jak fenylobutenyl i fenyloetenyl lub styryl.
Rodzina związków o wzorze I obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje sole powszechnie stosowane do tworzenia soli metali alkalicznych i do tworzenia soli addycyjnych wolnych kwasów lub wolnych zasad. Charakter soli nie jest krytyczny, pod warunkiem, że jest ona farmaceutycznie dopuszczalna. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasu związków o wzorze I, można wytworzyć z kwasu nieorganicznego lub z kwasu organicznego. Przykładami takich kwasów nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Stosowny kwas organiczny można wybrać z klas kwasów organicznych alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych, aryloalifatycznych, heterocyklicznych, karboksylowych i sulfonowych, których przykładami są kwasy mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukuronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, mesylowy, salicylowy, salicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, pamoesowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, toluenosulfonowy, sulfanilowy, cykloheksyloaminosulfonowy, stearynowy, algenowy, β-hydroksymasłowy, salicylowy, galaktocukrowy i galakturonowy.
Stosowne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami związków o wzorze I, obejmują sole metali wytworzone z glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku, lub sole organiczne wytworzone z N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy) i prokainy. Każdą z tych soli można wytworzyć środkami konwencjonalnymi z odpowiadających związków o wzorze I, przez reakcję np. odpowiedniego kwasu lub zasady ze związkiem o wzorze I.
Ogólne procedury syntezy
Związki według wynalazku można syntetyzować zgodnie z następującymi procedurami zawar17 tymi w schematach I-VIII, w których podstawniki R1-R7 są takie jak określono dla wzoru I powyżej, z wyjątkiem tego, gdzie zaznaczono dodatkowo.
PL 191 934 B1
Schemat I syntezy ukazuje wytwarzanie pirazoli tetrapodstawionych z materiału wyjściowego 1. W etapie 1 schematu syntezy I, keton fenylowometylowy (1) traktuje się zasadą i środkiem alkilującym (R3X, gdzie X oznacza grupę pozostającą, taką jak tosyl), aby uzyskać podstawiony keton (2). W etapie 2, podstawiony keton (2) traktuje się zasadą, taką jak metanolan sodu, i środkiem acylującym, takim jak ester (R2CO2CH3), lub równoważnikiem estru (R2CO-imidazol), aby uzyskać pośredni diketon (3) w procedurze podobnej do rozwiniętej przez Reida i Calvina, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). W etapie 3, diketon (3) reaguje z podstawioną hydrazyną w kwasie octowym lub rozpuszczalniku alkoholowym, aby uzyskać mieszaninę pirazoli (4) i (5). Rozdzielenie żądanych pirazoli (4) można uzyskać przez chromatografię lub rekrystalizację.
PL 191 934 B1
Schemat syntezy II ukazuje wytworzenie związków objętych wzorem I, gdzie R3 oznacza atom wodoru. W etapie 1, keton (1) traktuje się zasadą, korzystnie NaOMe lub NaH, oraz estrem lub równoważnikiem estru, aby utworzyć pośredni diketon (6), którego używa się bez dodatkowego oczyszczania. W etapie 2, diketon (6) w bezwodnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak etanol absolutny lub kwas octowy, traktuje się solą chlorowodorową lub wolną zasadą podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 10 do 24 godzin, aby otrzymać mieszaninę pirazoli (7) i (8). Rekrystalizacja z eteru dietylowego/heksanu lub chromatografia daje (7), zwykle jako jasnożółte lub brązowe ciało stałe.
Schemat syntezy III ukazuje procedurę wytwarzania związków 4,5-dihydrobenz[g]indazolu, objętych wzorem I. W etapie 1, trifluorooctan etylu reaguje z zasadą, taką jak 25% metanolan sodu w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol, oraz pochodną 1-tetralonową (9), aby uzyskać pośredni diketon (10). W etapie 2 diketon (10) w bezwodnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak etanol absolutny lub kwas octowy, traktuje się wolną zasadą lub solą chlorowodorową podstawionej hydrazyny, w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 24 h, osiągając mieszaninę pirazoli (11) i (12). Rekrystalizacja daje benz[g]indazolilobenzeno-sulfonamid (11).
PL 191 934 B1
Schemat syntezy IV ukazuje wytwarzanie związków pirazolowych (13), gdzie R3 oznacza chlor, z dostępnych związków pirazolowych (7), gdzie R3 oznacza atom wodoru. Chlorowanie zachodzi przez przepuszczenie strumienia gazowego chloru w temperaturze pokojowej, przez roztwór, zawierający (7).
SCHEMAT V
Schemat syntezy V ukazuje wytwarzanie podstawionych ketonów 18, które nie są dostępne w handlu, jak te użyte w schemacie I. Ketony można wytworzyć drogą standardowego acylowania Friedla-Craftsa wyjściowych podstawionych benzenów 14 z chlorkami lub bezwodnikami kwasowymi 15. Alternatywnie, ketony można wytworzyć z fenylokarbonitryli 16 standardowymi technikami metaloorganicznymi, gdzie M przedstawia metale, takie jak lit, magnez i temu podobne. Pokazuje się alternatywną drogę metaloorganiczną od aldehydów 17, gdzie M przedstawia metale, takie jak lit, magnez i podobne. Utlenianie odpowiednim czynnikiem utleniającym, takim jak CrO3, prowadzi do wytworzenia ketonów.
PL 191 934 B1
Schemat syntezy VI ukazuje alternatywną metodę regioselektywną budowania pirazolu 21. Dostępne w handlu enony 19 można epoksydować do epoksyketonów 20, które traktuje się chlorowodorkiem 4-sulfonamidofenylohydrazyny, aby uzyskać pirazol 21.
Schemat syntezy VII ukazuje wytwarzanie pirazoli 23 (gdzie R4 oznacza fenyl 3-amino-4-podstawiony) z materiału wyjściowego 22. Odpowiednie 5-(4-podstawione arylo)pirazole można nitrować za grupą R w standardowych warunkach nitrowania i grupę nitrową redukować do grupy aminowej, korzystnie za pomocą hydrazyny i Pd/C. Związki aminowe można dalej przekształcać przez acylowanie grupy aminowej.
PL 191 934 B1
Schemat syntezy VIII ukazuje wytwarzanie pirazoli 26 z estrów 24. Redukcja estru 24 do alkoholu, korzystnie wodorkiem litowo-glinowym, następnie utlenianie, korzystnie MnO2, daje aldehyd 25.
Różne nukleofile (takie jak hydroksamiany i związki 1,3-dikarbonylowe) można kondensować z aldehydem, co daje żądane oksymy lub olefiny 26.
Poniższe przykłady zawierają szczegółowe opisy sposobów wytwarzania związków o wzorze I. Szczegółowe opisy wchodzą w zakres, i służą jako przykładowe, powyżej opisanych ogólnych procedur syntezy, które tworzą część wynalazku. Szczegółowe opisy przedstawia się jedynie w celach ilustracyjnych i nie są one przeznaczone do ograniczania zakresu wynalazku. Wszystkie części są wagowe i temperatury są w °C. HRMS jest skrótem spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości. W następujących tabelach „ND” oznacza „nie określono”.
Przykład 1
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4,4,4-trifluoro-1-[4-(chloro)fenylo]-butano-1,3-dionu
Trifluorooctan etylu (23,52 g, 166 mmola) umieszczono w kolbie trójszyjnej, okrągłodennej o objętości 500 ml i rozpuszczono w eterze metylowo-tert-butylowym (75 ml). Do mieszanego roztworu dodawano 25% metanolanu sodowego (40 ml, 177 mmola) przez wkraplacz, przez okres ponad 2 minut. Następnie rozpuszczono 4'-chloroacetofenon (23,21 g, 150 mmola) w eterze metylowo-tert-butylowym (20 ml) i kroplami dodawano do środowiska reakcyjnego przez okres ponad 5 minut. Po mieszaniu przez noc (15,75 h), dodano 3N HCl(70 ml). Zebrano warstwę organiczną, przemyto solanką (75 ml), suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 35,09 g ciała stałego o barwie żółto-pomarańczowej. Ciało stałe rekrystalizowano z izooktanu, otrzymując 31 ,96 g (85%) dionu o temperaturze topnienia 66-67°C.
Etap2:Wytwarzanie4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (982 mg, 4,4 mmola równoważnik 1,1) dodano do mieszanego roztworu 4,4,4-trifluoro-1-[4-(chloro)fenylo]butan-1,3-dionu z etapu 1 (1,00g, 4,0mmola) w etanolu (50 ml). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano 20 godzin. (Pole HPLC przedstawia procentowy stosunek 96:3 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu do jego regioizomeru (4-[3-(4-chloro-fenylo)-5-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciało stałe o barwie jasno brązowej, które rekrystalizowano z octanu etylu i izooktanu, otrzymując pirazol (1,28 g, 80%, otemperaturze topnienia 1 43- 1 45°C) . HPLC pokazała, że oczyszczony materiał był mieszaniną 99,5:0,5 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu do jego regioizomeru.
NMR 1H (CDCl3/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H),6,8 (s, 1H),7,16 (d, J=8,5 Hz, 2H),7,35 (d, J=8,5 Hz,2H), 7,44 (d, J=8,66, 2H), 7,91 (d, J=8,66, 2H);
NMR 13C (CDCl3/CD3OD 10/1) d 106,42 (d, J=0,03 Hz), 121,0 (q, J=276 Hz), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5,143,0,143,9(q,J=37Hz),144,0;
NMR 19F (CDCl3/CD3OD 1 0/1) d -62,9.
ElGC-MSM+=401.
PL 191 934 B1
Przykład 2
4-[5-(4-Metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 1-(4-metylofenylo)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-dionu
4'-Metyloacetofenon (5,26 g, 39,2 mmola) rozpuszczono w 25 ml metanolu, w atmosferze argonu i dodano 12 ml (52,5 mmola) metanolanu sodu w metanolu (25%). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i dodano 5,5 ml (46,2 mmola) trifluorooctanu etylu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 24 godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Dodano 100 ml 10% HCli mieszaninę ekstrahowano octanem etylu 4 x 75 ml. Ekstrakty suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono do uzyskania 8,47 g (94%) brązowego oleju, który przeniesiono bez dalszego oczyszczania.
Etap2:Wytwarzanie4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Do dionu z etapu 1 (4,14 g, 18,0 mmola) w 75 ml absolutnego etanolu dodano 4,26 g (19,0 mmola) chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny. Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i filtracji, mieszaninę reakcyjną zatężono do uzyskania 6,13 g ciała stałego o barwie pomarańczowej. Ciało stałe rekrystalizowano z chlorku metylenu/heksanu, uzyskując 3,11 g (8,2 mmola, 46%) produktu w postaci blado-żółtego ciała stałego: temp. topn. 157-159°C;
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O2SF3:
C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02.
Znalezione: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.
Przykład 3
4-[5-(3,5-Dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3,5-dichloro-4-metoksyacetofenonu
Do ochłodzonego roztworu (0°C) 7,44 g (55,8 mmola) AlCl3 w25 mlCH2Cl2 w atmosferze argonu dodano kroplami 2,5 ml bezwodnika octowego. Po mieszaniu przez 0,5 godziny dodano kroplami 4,18 g (23,6 mmola) 2,6-dichloroanizolu. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 6ml stężonego kwasu chlorowodorowego/80 ml lodowatej wody. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml).Połączone przemywki organiczne suszono nad MgSO4, filtrowano, i odpędzono rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt w postaci żółtego oleju. Analiza NMR pokazała, że acylowanie
PL 191 934 B1 występuje tylko w pozycji para w stosunku do metoksy. Surowy olej używano bez dalszego oczyszczania.
Etap 2 i 3: Wytwarzanie 4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowy związek wytworzono w ten sam sposób jak w przykładzie 2, etapie 1i 2 i oczyszczono na płytce preparatywnej, poddając elucji mieszaniną heksan/octan etylu 10:1, otrzymując żółte ciało stałe:
Dane analityczne obliczone dla C17H12N3O3SF3Cl2 · H2O:
C, 42,16; H, 2,91; N, 8,68.
Znaleziono: C, 42,03; H, 2,54; N, 8,45.
Pr zykład 4
4-[5-(3-Etylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-etylo-4-metoksyacetofenonu
Do roztworu 2-etyloanizolu (2,5 g, 18,4 mmola) w chlorku metylenu (50 ml) dodano AlCl3 (4,9 g, 36,8 mmola). Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami chlorek acetylu (1,3 ml, 18,4 mmola), i następnie mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód i kontynuowano ekstrakcję chlorkiem metylenu/wodą. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano izatężono. Surowy produkt chromatografowano na 4000 mikronowej płytce chromatotronu z mieszaniną 10% octan etylu/90% heksan jako eluentem, uzyskując 2,3 g żądanego surowca.
Etap 2 i 3: Wytwarzanie 4-[5-(3-etylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowy składnik wytworzono przy użyciu procedury opisanej w przykładzie 2, etapie 1i 2:
Dane analityczne obliczone dla C19H18N3O3SF3:
C, 53,64; H, 4,26; N, 9,88.
Znaleziono: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.
Przykład 5
Me
PL 191 934 B1
4-[5-(3-Metylo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 2-metylotioanizolu
Do roztworu o-tiokrezolu (1,0 g, 8,1 mmola) w 10 ml DMF dodano jodek metylu (0,5 ml, 8,1 mmola) i węglan potasu (1,1 g, 8,1 mmola). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i wylano do heksanu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 1,1 g żądanego produktu.
Etap 2, 3 i 4: Wytwarzanie 4-[5-(3-metylo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowy składnik wytworzono przy użyciu takich procedur jak w przykładzie 4, etapie 1, 2 i 3:
Dane analityczne obliczone dla C18H16N3O2S2F3:
C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83.
Znaleziono: C, 50,84; H, 3,62; N, 9,62.
Przykład 6
4-[5-(3-(3-Propenylo)-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-allilo-4-metoksyacetofenonu
Wodorotlenek potasu (3,2 g, 56,8 mmola) dodano do roztworu 3-allilo-4-hydroksyacetofenonu (10 g, 56,8) w 125 ml THF. Dodano siarczan dimetylu (nadmiar) i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Reakcję ochłodzono, zatężono i wylano do EtOAc i wody. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu, aby usunąć nieprzereagowany produkt wyjściowy. Warstwę octanu etylu suszono i zatężono, uzyskując 9,2 g 3-allilo-4-metoksyacetofenonu.
Etap 2 i 3: Wytwarzanie 4-[5-(3-(3-propenylo)-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowy związek wytworzono przy użyciu procedur opisanych jak w przykładzie 2, etapie 1 i2:
Dane analityczne obliczone dla C20H18N3F3O3S:
C, 54,92; H, 4,15; N, 9,61.
Znaleziono: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.
Przykład 7
PL 191 934 B1
4-[5-(3-Propylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1:Wytwarzanie 3-n-propylo-4-etoksyacetofenonu
Do roztworu produktu z przykładu 6, etap 1(3 g, 17,0 mmola) w 50 ml etanolu dodano katalityczną ilość 4% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w wytrząsarce Parra w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu wodoru, wynoszącym 344,47 hPa przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtrowano, zatężono, otrzymując 4 g 3-propylo-4-metoksy acetofenonu.
Etapy 2 i 3: Wytwarzanie 4-[5-(3-n-propylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowy związek wytworzono, przy użyciu procedur opisanych w przykładzie 2, etapy 1 i2:
Dane analityczne obliczone dla C20H20N3F3O3S:
C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56.
Znaleziono: C, 54,84; H, 4,65; N,9,52.
Przykład 8
4-[5-(3-Cyklopropylometylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-cyklopropylometylo-4-metoksyacetofenonu
Do roztworu produktu z przykładu 6, etapu 1 (3 g, 17,0 mmola) i katalitycznej ilości Pd(OAc)2 w 20 ml Et2O dodawano eterowy roztwór diazometanu, aż do wyczerpania materiału wyjściowego. Środowisko reakcyjne filtrowano, zatężono i chromatografowano na 4000 mikronowej płytce chromatotronu (20% EA/80% heksan jako eluent), uzyskując 2,5 g żądanego ketonu.
Etap2i 3: Wytwarzanie 4-[5-(3-cyklopropylometylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Tytułowyzwiązekwytworzono,przyużyciuproceduropisanychwprzykładzie2,etapy1i2:
Daneanalityczne obliczonedlaC21H20N3F3SO3:
C,55,87;H,4,47;N,9,31.
Znaleziono: C,55,85;H,4,27;N,9,30.
Przykład 9
PL 191 934 B1
4-[4-(Metylo-3-nitrofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Do roztworu produktu z przykładu 2 (500 mg, 1,31 mmola) w 5 ml kwasu siarkowego dodano kwas azotowy (0,6 ml, 1,31 mmola) i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, wytrącone ciało stałe filtrowano i chromatografowano na 4000 mikronowej płytce (20% EtOAc/80% heksan jako eluent), uzyskując 410 mg żądanego materiału:
Dane analityczne obliczone dla C17H13N4O4SF3:
C, 47,89; H, 3,07; N, 13,14.
Znaleziono: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.
Przykład 10
4-[5-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid Katalityczną ilość 10% Pd/C dodano do roztworu wodzianu hydrazyny (0,022 ml, 0,7 mmola) w 10 ml etanolu. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 15 minut przed dodaniem związku z przykładu 9 (100 mg, 0,23 mmola), i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez następne 2 godziny. Środowisko reakcyjne ochłodzono, filtrowano przez celit i zatężono, otrzymując 100 mg tytułowego związku:
Dane analityczne obliczone dla C17H15N4O2SF3 · 0,5 CO2:
C, 50,24; H, 3,61; N, 13,39.
Znaleziono: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37.
Przykład 11
4-[5-(4-Hydroksymetylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-[5-(4-bromometylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Produkt z przykładu 2 (1,13 g, 3,0 mmola) i N-bromosukcynoimid (NBS, 0,64 g, 3,6 mmola) rozpuszczono w 40 ml benzenu i napromieniowywano lampą UV przez 3 godziny. Środowisko reakcyjne
PL 191 934 B1 ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 50 ml H2O. Fazę organiczną rozdzielono, przemyto solanką i suszono nad MgSO4. Uzyskano surowy pirazol jako olej barwy bursztynowej. Olej oczyszczono przez chromatografię z pasmami rodników, poddając elucji 30% octanem etylu/70% heksanem do uzyskania związku 4-bromometylowego jako żółtego oleju, który krystalizuje po odstawieniu.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Związek bromometylowy z etapu 1 rozpuszczono w 30 ml acetonu/4 ml H2Oi ogrzewano wtemperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 120 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i suszono nad MgSO4. Uzyskano surowy produkt jako olej barwy bursztynowej. Olej oczyszczono przez chromatografię z pasmami rodników mieszaniną 30% octan etylu/70% heksan, uzyskując tytułowy związek jako żółte ciało stałe:
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O3SF3:
C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57.
Znaleziono: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.
Przykład 12
Kwas 4-[1-(4-(Aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzoesowy Do produktu z przykładu 11 w 2 ml acetonu dodawano 1,33M odczynnik Jonesa, aż do uzyskania pomarańczowego koloru. Reakcję wylano do 20 ml octanu etylu i 20 ml H2O, oddzielono warstwę organiczną, przemyto nasyconym wodorosiarczynem sodu i suszono nad MgSO4. Surowy produkt filtrowano przez żel krzemionkowy/celit, uzyskując tytułowy związek jako żółte ciało stałe:
HRMS m/z 411,0507 (obliczone dla C17H12N3O4SF3, 411,0500).
Następujące związki w tabeli I wytworzono zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 1-12, za pomocą reakcji podstawienia odpowiedniego acetofenonu.
PL 191 934 B1
TABELA I
168-169 Cale. C, 49.87; H, 2.88; N, 10.90
Znal. c' 49.83; H, 2.89; N, 10.86
PL 191 934 B1 s
o o
§
TABELA I (ciąg dalszy)
tt m tt 03 09 kO o
09 * O- • 03 03 •
’Τ r-ł LT9 o r-ł • O l~ł
- r-ł • r-ł 09 09 . rH
rH O - T—i
t—1 ·. r-ł • 09 «. T~ł
X X X
·» w *. *
X •W X • ** X X ·».
Γ*· 00 r* tn
* w o * ·* m • *. LT)
σ\ • tn • k0 • o •
03 m in m TT 03 Γ* 09
09 09 03 09 %
X X X X
·* *.
X ·* X ·* X ·«. X • »
TT O 03 03
·% rH ·* o 03 ·* Lf9
• 00 • TT • TT •
09 03 09 rH 03 1/9 U9 09
• LD • 1/9 • tT • 1/9
03 tH tn 09
in W 1/9 * TT *» ł/9 •
u U u U
- ·» w
<J U u U TT
·· ·· • * • · o O
N TJ tsj Ό N N Ό tt TT
O c O C O C O £
• fH 3 o X X 3 T X
3 O 3 o X O X 0 +
O Ul O Ul o U, O U 2 2
LTi
tn tt m 00 O o r-
ko tn o 03 r* co 09
r-ł I rH i r-ł r-< r-ł
ł TT 1 09 r-ł 1 kD o CO 1 kD
kD in O 03 os > 09
t-H r-ł r-ł —i — r-ł r-ł
U> u.
i i
09 09 -Ή Ή
X Ul 09 Ό X3
O O X i 1 X
o . ] o J u 1 TT kD U I
tT TT 1 03 03 03 TT
co 09 o r-i 03 m tt τΗ T-4 03 c>a 03 03 03
PL 191 934 B1
PL 191 934 B1
TABELA I (ciąg dalszy) n
«Μ
X
co TP
os 0 tp 0 CO
0 « σ> • o- kD cn *
• 0 σ\ 0 co • • O
tH • r-l • cn 0 T“ł
t—l σ\ CT\ r-l W
2 * 2 2 2
2 2 2 • w 2
·«· co ·*. o »ffc CTt ·*> 0
O ŁD co co kD co co co
0* * 0 • 03 • 00 •
• CO • co • tp • 03
co *· τη TP w 03
Tb Τ» SC ». 2 2
2 2 ·* 2 2 ·»
uo •Ti Ch 4¼ O
TP rH co TP τη 0* 00
in • TP • kD • co •
• fO • r-l • co cr»
co ΙΛ T-H LD co in σ\
uo in in TP
* U Tb Ó ó U
U o U O
N N N O N Q
O 3 O N O 3 O 3 N 3 O 3 N ♦»—« 3 O 3 c N
r- 03 tp TP
ΓΟ TP TP
rH rH 1 rH 1 1—l 1
in 1 Ή 1 co 1 co
ΓΟ TP TP Tp
rH t-4 r—l r-l
4-OCH3, 3-F 155-156 Oblicz. C, 49.16; H, 3.15; N, 10.11
Znal. C , 48.77; H, 2.93; N, 9.96
4-SCH3 165-166 Oblicz. C, 49.39; H, 3.41; N, 10.16
Znal. C, 49.48; H, 3.46; N, 10.26
PL 191 934 B1
TABELA I (ciąg dalszy)
-SCH3, 3-Br 141-144 HEMS: 490.9595
-CH3, 3-C1 186-190 Oblicz. C, 49.10; H, 3.15; N, 10.11
Znal. C, 49.21;H, 3.17; N, 10.10
PL 191 934 B1
TABELA I (ciąg dalszy)
-di-0CH3 ND Oblicz. C, 50.58; H, 3.77; N, 9.83
Znal C, 50.40? H, 3.78; N, 9.83 , 3-C1 ND Oblicz. C, 45.78; H, 2.40; N, 10.01
Znal. C, 45.75; H, 2.34; N, 10.15
PL 191 934 B1
PL 191 934 B1
P r zy k ł a d 55
4-[5-(Hydroksy-3-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid Do roztworu produktu z przykładu 41 (240 mg, 0,58 mmola) w DMF (3 ml) dodano NaSMe (205 mg,
2,9 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do 0,1 N HCl i ekstrahowano EtOAc (3x). Połączone ekstrakty suszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa przy użyciu mieszaniny heksan/octan etylu 1:1 dostarczyła 31 mg tytułowego związku.
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O3SF3 · 0,25 H2O:
C, 50,80; H, 3,64; N, 10,45.
Znaleziono: C, 50,71; H, 3,47; N, 10,39.
P r zy k ł a d 56
4-[5-(4-(N-Metyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid Do roztworu produktu z przykładu 53 (431 mg, 1,0 mmola) w 10 ml metanolu dodawano 36 mg (0,17 mmola) wodzianu chlorku rutenu (III), a potem 1,5 ml 30% nadtlenku wodoru (14,7 mmola), przez 2 godziny. Reakcję zobojętniono 25 ml 1M KOH w metanolu i zatężono, uzyskując 1,24 g brązowego ciała stałego. Ciało stałe oczyszczono na płytce preparatywnej, poddając elucji mieszaniną metanol/metylen chlorek/chlorek amonu 2/97/1, co dało 52 mg (0,14 mmola, 12%) produktu w postaci żółtego ciała stałego.
P r zy k ł a d 57
PL 191 934 B1
N-[4-[1-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]-N-metyloacetamid mg (0,051 mmola) produktu z przykładu 56 traktowano 0,03 ml bezwodnika octowego (0,32 mmola) i 0,03 ml trietyloaminy (0,22 mmola) w 3 ml chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej, przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozpuszczono w 10 ml octanu etylu. Po przemyciu solanką (2 x 10 ml), roztwór suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono, uzyskując tytułowy związek (18,4 mg, 74%) w postaci żółtego ciała stałego:
HRMS m/e 438,0976 (obliczone dla C19H17N4O3SF3, 438,0974).
Przykład 58
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4,4-difluoro-1-[4-(chloro)fenylo]-butano-1,3-dionu
Difluorooctan etylu (24,82 g, 200 mmoli) umieszczono w trójszyjnej okrągłodennej kolbie o pojemności 500 ml, i rozpuszczono w eterze dietylowym (200 ml).Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodu w metanolu (48 ml, 210 mmoli) przez wkraplacz, przez okres 2 minut. Następnie, w eterze etylowym (50 ml) rozpuszczono 4'-chloroacetofenon (25,94 g, 200 mmola) i kroplami dodawano do reakcji, w ciągu 5 minut. Po mieszaniu przez noc (18 godzin), dodano 1N HCl(250 ml) i eter(250 ml). Warstwę organiczną zebrano, przemyto solanką (250 ml), suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 46,3 g żółtego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano zchlorku metylenu i izooktanu, uzyskując 31,96 g (69%) dion: temperatura topnienia 65-66,5°C.
Etap2:Wytwarzanie4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,45 g, 6,5 mmola równoważnik 1,3) i 4,4-difluoro-1-[4-(chloro)fenylo]butano-1,3-dion z etapu 1(1,16 g, 5 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml). Środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml), suszono nad MgSO4, filtrowano, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,97 g jasnobrązowe ciało stałe, które rekrystalizowano z etanolu i wody, otrzymując 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (1,6 g, 83%): temperatura topnienia 185-186°C.
Przykład 59
4-[5-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid Etap 1: Wytwarzanie 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu
Chlorek glinu (80,0 g, 0,6 mola) i chloroform (750 ml) umieszczono w trójszyjnej okrągłodennej kolbie o pojemności 2 litrów, połączonej z mechanicznym mieszadłem i chłodzono za pomocą kąpieli
PL 191 934 B1 z lodu. Do mieszanego roztworu dodano kroplami chlorek acetylu (51,0 g, 0,65 mola), utrzymując temperaturę między 5-10°C. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 5°C, następnie wkroplono, w temperaturze, 5-10°C 2-fluoroanizol (62,6 g, 0,5 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-10°C przez 1 godzinę i wylano do lodu (1 litr). Uzyskane warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 150 ml), suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 300 ml. Dodano heksan i oddzielono przez filtrację utworzone białe ciało stałe, które wysuszono na powietrzu. Materiał ten rekrystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i heksanu, uzyskując (77,2 g, 92%) materiał odpowiedni do użycia w następnych etapach: temperatura topnienia 92-94°C;
NMR 1H (DMSO-d6) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Etap 2: Wytwarzanie 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-butano-1,3-dionu Difluorooctan etylu (4,06 g, 32,7 mmola) umieszczono w kolbie Erlenmeyera o pojemności 250 ml, i rozpuszczono w eterze metylowo-tert-butylowym (50 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodowego (7,07 g, 32,7 mmola), a następnie 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenon z etapu 1 (5,0 g, 29,7 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin, dodano 1N HCl (50 ml). Zebrano warstwę organiczną, przemyto wodą (2 x 50 ml), suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i dodano do heksanu, aby wytrącić brązowe ciało stałe (7,0 g, 96%): temperatura topnienia 70-72°C;
NMR 1H (DMSO-d6) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t,1H), 3,9 (s, 3H).
Etap 3: Wytwarzanie 4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1H-1-ilo]benzenosulfonamidu 4,4-Difluoro-1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-butano-1,3-dion z etapu 2 (7,0 g, 28,4 mmola) rozpuszczono w etanolu (150 ml). Do mieszanej mieszaniny dodano chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (7,4 g, 33 mmoli) i mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, przez noc (16 godzin). Mieszaninę ochłodzono i dodawano wodę aż powoli pojawiły się kryształy. Produkt oddzielono przez filtrację i suszono na powietrzu, uzyskując żądany produkt w postaci jasnobrązowego ciała stałego (9,8 g, 87%): temperatura topnienia 159-161°C;
NMR 1H (DMSO-d6):7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H).
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3SO3F3:
C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57.
Znaleziono: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
Przykła d 60
4-[3-Difluorometylo-5-(4-metoksyfenylo)-1-H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1:Wytwarzanie 4,4,4-trifluorometylo-1-(4-metoksyfenylo)butano-1,3-dionu
Do roztworu 4-metoksyacetofenonu (11,43 g, 76,11 mmola) i difluorooctanu etylu (8,4 ml, 10,4 g,
83,72 mmola) w eterze etylowym (300 ml), mieszanego w kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml, dodano metanolan sodu w metanolu (18,2 ml 25% roztworu, 79,91 mmola). W ciągu trzydziestu minut roztwór stawał się koloru ciemnolawendowego, i następnie, w ciągu 1,5 godziny, szarą zawiesiną. Środowisko reakcyjne mieszano przez 60 godzin. Dodano eter dietylowy (300 ml) i mieszaninę zakwaszono (pH 2) za pomocą 1N HCl. Mieszaninę przeniesiono dorozdzielacza, mieszano i rozdzielono. Fazę eterową przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu, i filtrowano. Dodano heksan, powodując wytrącenie się 5,25 g pomarańczowego ciała stałego 4,4,4-trifluorometylo-1-(4-metoksyfenylo)butano-1,3-dionu. Dodatkowe 3,43 g produktu uzyskano przez rekrystalizację zatężonego ługu macierzystego z heksanu:
PL 191 934 B1
NMR 1H(CDCl3)400MHz15,58(br s, 1H),7,94(d,J=8,87Hz,2H), 6,98 (d, J=8,87 Hz, 2H),
6,49(s,1H),6,00(t,J=54,55Hz,1H),3,89(s,3H).
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-difluorometylo-1-H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Mieszaninę 4,4,4-trifluorometylo-1-(4-metoksyfenylo)butano-1,3-dionu z etapu1 (2,006 g, 8,79 mmola) i sól chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,065 g, 9,23 mmola) rozpuszczonej w etanolu (25 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując 4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-difluorometylo-1-H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid w postaci puszystych brązowych kryształów (1,49 g, 45%): temperatura topnienia 133-135°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 7,90 (d, J=8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,863 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,863 Hz,2H), 6,88 (d, J=8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J=56,47 Hz, 1H),6,88 (s, 1H), 4,96 (br s, 2H), 3,83 (3, 3H);
19NMR (CDCl3) 300 MHz -112,70 (d, J=57,9 Hz).
Widmo masowe o dużej rozdzielczości obliczone dla C17H15F2N3O3S: 379,0802.
Znaleziono: 379,0839.
Analiza elementarna obliczona dla C17H15F2N3O3S:
C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08.
Znaleziono: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.
Następujące związki w tabeli II uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 58-60, za pomocą reakcji podstawienia odpowiedniego acetofenonu.
PL 191 934 B1
TABELA II
4-CONH2 235-236 HRMS: 393.0833
4-CO2H 258-260(z rozkł.) HRMS: 394.0662
2-F,4-OCH3 138-140 Oblicz, c, 51.38; H, 3.55; N, 10.57
Obs. C, 51.14; H, 3.48; N, 10.40
PL 191 934 B1 tp r* > ko ♦ · r* r* W Ul ·*. ·*» r- 04 LT) KO co co
TABELA II (ciąg dalszy)
X o
fi o
fi <u
Q
KO »—1 i—( ro o
1> o KO ro U o KO LP KO 05 rH
ΟΊ • tn lp in • 05 • r- ro
• in • • • O • O ro •
Ti t—1 o o tn r- o t~4 O r4 •
r-4 r4 r-4 r-4 i“4 r~4 r4 σ\
** • • * * *
* Z «. O O z K Z w Z
z Z Z r-4 rH z z z
·*. *1 * • K * * ··.
·* rH ·* z Z 0- • w ΟΊ ·* LP
(O 03 LP ro lp lp Ch r-4 03 O
04 • lp lp *K ••w LP « i-1 • O\ •
• ro • • r-4 o- f ro • Ti • ro
ro ro ro Ti ro ro 05
*» • 4 «k *b
X fO fO **> X X *» X
X X * «h X X X
X X ··» ·«.
·* co ·*» ·*. ·* 05 ·*. KO ·* ΓΩ
Ti LT) 05 KO 05 Ti r-4 co LP 00
lp • rO Ti Ti tH fO • 00 • LP •
• Ti • • ro Ti • r-4 • 04 * LP
lp t—ł r-4 « r-4 in 05 ID 1P Ti
lp LP m o> cn lp tn Ti
* Ti Ti w * «»
* o * «. O * u *. u
o CJ o o o U u U
N O ·· N O • ♦ N o ·♦ • N O • · • N Q ·· Ń O ♦ · •
co ‘«X co TO • co *2*2 co X co
X> X X X 3 X X X X X X X
O O O O O O O o O o O O
« O t—
Ti CO LP LP ro
05 LP KO 00
05 I r-4 I r-4 1 t-4 r—1
05 KO O i ro 1 ł-4 O
05 LP KO KO CO r*
05 r-4 r4 rH r-4 t—i
co X O O 1
m Ti
ro X m m
X y X X
O o U U t—ł
1 1 1 o U
Ti Ti ro 1 -r4 1 •r4
·. *· Ό T3
Z r-4 r-4 f-H 1 I
O O O u Ti IP
1 1 1 1 * *
Ti ro ro Ti fO ro
PL 191 934 B1
TABELA II (ciąg dalszy)
Q £
Ό co ·-*»-» £
en in
03 ^-i ao tH
r-3 • o •
o • rH
O r4 f—ł rH
tH r-i ·»
«» Z ·» Z
z z »·»
• Bh kO o-
in rH σ\ σ\
rH * cn •
• m • co
CO m *
*1 X X
X ·» X *·»
·«« ·*. 03 <n
kO 03 03 00 00
r*3 • 00 • oo
• CA • co <n
cn co in •
*3* in kO
»· ·». in
O * U
u o e. LD
N O • N O ·· • W 03
• ^4 co X co y
3 A X X (V* +
O O O O X X
o 03 O O
in m r4 o*
r-ł 1 cn tH 1 03 I rH 1
1 O\ T3< I Ch 1 Ο-
Μ» 03 kO O νο
rH tH r—ł 03 rH
c*ł
X
I m
Tj« X
O
o
&4 1 cn
I X
-H m U tn
Ί3 X - 03 X
1 U ki O vo
in O X W U
*» I 1 I I
m 03 co ”3·
171-172 HRMS: 349.0737 kO !> 00 OV O rH o- o* o- t> oo oo
PL 191 934 B1
Przykład 82
4-[5-(1,3-Benzodioksol-5-ilo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-4,4-difluorobutano-1,3-dionu
Difluorooctan etylu (1,72 g, 11 mmoli) rozpuszczono w eterze (25 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodu (2,38 g, 11 mmoli) a następnie 3',4'-(metylenodioksy)acetofenon (1,64 g, 10 mmoli). Po mieszaniu przez 16 godzin, dodano 1N HCl(25 ml).Warstwę organiczną zebrano iprzemyto wodą (2 x 25 ml), suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano, i zatężono. Powstały surowy dion użyto w następnych etapach bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
Etap 2: Wytwarzanie 5-(1 ,3-benzodioksol-5-ilo)-4-[3-(difluorometylo)-1 H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu 1-(1,3-Benzodioksol-5-ilo)-4,4-difluorobutano-1,3-dion z etapu 1 (2,4 g, 10 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml). Do mieszanej mieszaniny dodano chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,46 g, 11 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i dodawano wodę, aż do powolnego pojawienia się kryształów. Po filtracji otrzymano jasnobrązowe ciało stałe (3,3 g, 84%): temperatura topnienia 214-218°C;
NMR1H(D6-DMSO):7,86(d,J=8,7Hz,2H), 7,51(d,J=8,7Hz, 2H), 7,49 (br s, 2H), 7,3-6,7 (m, 5H), 6,06(s,2H).
DaneanalityczneobliczonedlaC17H13N3SO4F2:
C,51,91;H, 3,33;N,10,68.
Znaleziono: C,51,90;H,3,25;N,10,65.
Przykład 83
Kwas 4-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy
Etap 1: Wytwarzanie metylo-4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-dioksobutanianu
Szczawian dimetylu (23,6 g, 200 mmoli) umieszczono w trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 500 ml, i rozpuszczono w eterze dietylowym (200 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodu w metanolu (48 ml, 210 mmoli) przez wkraplacz, przez 2 okres minut. Następnie, 4'-chloroacetofenon (25,94 g, 200 mmola) rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml), i kroplami dodawanodośrodowiskareakcyjnego,przezokres3minut.Pomieszaniuprzeznoc (18godzin),dodano1N HCl (400 ml) i octan etylu (750 ml). Zebrano warstwę organiczną, przemyto solanką (350 ml), suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 45,7 g żółtego ciała stałego.
PL 191 934 B1
Ciało stałerekrystalizowanozoctanuetyluiizooktanu,codało 23g(48%)dionu:temperaturatopnienia108,5-110,5°C.
Etap 2: Wytworzenie kwasu 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego
Chlorowodorek4-sulfonamidofenylohydrazyny(1,45 g,6,5mmola,równoważnik1,3)imetylo-4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-dioksobutanian (1,2 g, 5 mmoli) rozpuszczono w etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewanodotemperaturywrzeniawobecpowrotuskroplini mieszanoprzez20godzin.Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto wodą (100 ml) oraz solanką (100 ml), suszono nadMgSO4,filtrowanoi zatężonopod zmniejszonym, otrzymując 1,7 g jasnobrązowego ciała stałego, które rekrystalizowano z metanolu i wody, uzyskując 1 ,6 g (85%) białego ciała stałego. Materiał ten rozpuszczono w metanolu (150 ml) i 3N NaOH (75 ml) i mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór wodny zakwaszono stężonym HCl. Produkt estrahowano do octanu etylu (200 ml), który przemyto solanką (100 ml), suszono nad MgSO4 filtrowano i zatężono do uzyskania kwasu 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego,1,4g(74%):temperaturatopnienia135°C (z rozkładem).
Przykład 84
F
1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylanmetylu
Etap 1 : Wytwarzanie 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu
Do mieszanej zawiesiny AlCl3 (24,05 g, 180,40 mmola) w chloroformie (300 ml, suszonej przez przepuszczenie przez tlenek glinowy) w temperaturze 4°C (łaźnia lodowa) w atmosferze azotu, dodawano chlorek acetylu (11,0 ml, 152,65 mmola) przez 20 minut. Tę ochłodzoną zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i w ciągu 30 minut wkroplono 2,6-difluoroanizol. Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Środowisko reakcyjne zobojętniono przez powolne wlewanie do energicznie mieszanej mieszaniny lód/woda. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą chlorku metylenu (2x50 ml), fazy organiczne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując klarowny ruchomy olej.Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml dodano powyższy klarowny olej, DMF (25 ml), K2CO3 (15 g). Dodano jodek metylu (6 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 45°C w atmosferze azotu, przez noc. Dodano wodę (1ml) i mieszaninę ogrzewano przez dalsze 14 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (250 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml).Fazę eterową przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodorosiarczanem potasu (roztwór 0,1N), suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując klarowną, ruchomą ciecz. Ciecz tę poddano destylacji (30°C, 1mm), otrzymując 12,5 g klarownej cieczy, która była mieszaniną 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu i 3,5-difluoro-4-acetofenonu w stosunku 85:15. Wydajność w oparciuo ten stosunek wynosiła 41%. Keton ten użyto jako taki.
Etap 2: Wytwarzanie 1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylanu metylowego
Do mieszanego roztworu 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu z etapu 1 (6,46 g, 34,70 mmola) i szczawianu dimetylu (6,15 g, 52,05mmola)wmetanolu(80ml),dodanoroztwórmetanolanusodu (13,4 ml roztwór 25%, 58,99 mmola) w jednej porcji i środowisko reakcyjne mieszano przez noc. Surową
PL 191 934 B1 mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto wodorosiarczanem potasu (roztwór 0,1N), solanką, suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-2,4-dioksobutanian metylu jako białawe krystaliczne ciało stałe używane jako takie. Mieszaninę 4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-2,4-dioksobutanianu i soli chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (7,76 g, 34,70 mmola) rozpuszczoną w metanolu ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 9 godzin. Po pozostawieniu klarownej mieszaniny reakcyjnej do osiągnięcia temperatury pokojowej, utworzył się krystaliczny osad, który odebrano przez filtrację próżniową, otrzymując 5,45 g 1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylanu metylu (37% w stosunku do 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu) w postaci białawego ciała stałego: temperatura topnienia 185-190°C;
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 7,95(d, J=8,86, 2H), 7,49(d, J=8,86, 2H), 7,02(s, 1H), 6,77(m, 2H), 4,99(s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98(s, 3H);
NMR 19F (CDCl3/300 MHz) -126,66.
Dane analityczne obliczone dla C17H13F2N3O3S:
C, 51,06;H, 3,57;N, 9,92.
Znaleziono: C, 51,06;H, 3,54;N, 9,99.
Przykła d 85
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-1-H-pirazol-3-ilo]karboksylanmetylu
Etap 1: Wytwarzanie 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-dioksobutanianu metylowego
Szczawian dimetylu (15,27 g, 0,129 mola) i 4'-chloroacetofenon (20,0 g, 0,129 mola) załadowano do okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml, z urządzeniami wykonanymi do mieszania magnetycznego, i rozcieńczono metanolem (300 ml). Dodano jedną porcję metanolanu sodu (25% w metanolu, 70 ml). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna stała się w tym czasie nierozpuszczalną masą. Ciało stałe rozdrobniono mechanicznie, następnie dodano stężony kwas chlorowodorowy (70 ml), i białą zawiesinę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i utrzymywano przez 30 minut. Ciało stałe filtrowano, i placek filtracyjny przemyto zimną wodą (100 ml). Po wysuszeniu, otrzymano 4-[4-(chloro)fenyl]-2,4-dioksobutanian metylu (16,94 g, 54,4%) jako enol:
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 7,94 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Etap 2: Wytwarzanie [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanu metylu
Okrągłodenną kolbę o pojemności 100 ml wyposażoną w mieszadło magnetyczne i doprowadzenie azotu, załadowano 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-dioksobutanianem metylowym z etapu 1 (5,0 g, 20,78 mmola), chlorowodorkiem 4-sulfonamidylofenylohydrazyny (5,11 g, 22,86 mmola) i metanolem (50 ml). Naczynie reakcyjne ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i utrzymywano ją przez 16 godzin. Osad tworzył się przez noc. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C, utrzymywano ją przez 0,5 godziny, przefiltrowano i przemyto zimną wodą, otrzymując po wysuszeniu na powietrzu, 7,91 g (91%) surowego produktu. Rekrystalizowano 3,50 g z wrzącego etanolu do uzyskania3,14 g (97%) czystego [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanu metylowego: temperatura topnienia 227°C;
PL 191 934 B1
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 7,91 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,66 Hz,2H),
7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H);
Widmo masowe, MH+ = 392.
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O4ClS:
C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18.
Znaleziono: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.
P r z y k ł a d 86
[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan etylowy [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylan metylowy (przykład 85) (0,10 g) rozpuszczono w etanolu absolutnym (10 ml) i dodano katalityczną ilość 21% NaOEt/EtOH. Środowisko reakcyjne mieszano bez kontrolowania temperatury przez 72 godziny, następnie dodano wody (10 ml). Produkt wykrystalizował, zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano ją przez 30 minut. Produkt filtrowano, przemyto wodą (15 ml) i suszono, otrzymując 0,071 g (70%) białego ciała stałego: Widmo masowe, MH+ = 406.
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O4ClS:
C, 53,27; H, 3,97; N, 10,35; Cl, 8,74; S, 7,90.
Znaleziono: C, 53,04; H, 4,00; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.
Następujące związki w tabeli III wytworzono zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 83-86, za pomocą reakcji podstawienia odpowiednich odczynników.
PL 191 934 B1
M* 1/1 in · co
O in r-l CM
O r-l co
IM
O o
t-ł rH 2 2 *
2 2
- ·*. ·«.
2 r* — 03 —
·- mo m co
KO ·- • Ch • CM
r- 0 sp - Mf • sr
• Mj· MO Mi KO
m • * • •
w m X ·» X O r*
X «. 0 X X
X en Lfi ·- Μ» %.
·* en U3 1—< ·» in w • K W
0 ’ »» o σι 03 rO rO r-i
Ch * o • Γ- • ·* rH ·*
• Γ- ΟΊ • Mi •
• ΟΟ r-l LT> co tn Mi Mi tn
n in en co n r- tn • lii •
0 «. LD Γ- n n V 00 v0
Mi u η ** 0 U «·
U — ·· O - u »
II II II N -—1 r-t
N O - w w O Ni u - U
+ + + £ £ rX 0) O ΕΛ
X Λ X X X £ JQ 3 rQ
2 0 O 2 2 X X O O 0 O
TABELA III
IM
X σ3 sa
CQ
CM
CM es 2 σ> m* in o us CM t·
CM
CM CM r-ł CM CM tlili r~ r-t σ> m <a eo cm to <-4 —I
CM CM ł-l CM CM
CM
U en en m n im
X X X X X u u o o u im
-di-Cl, 4-OCH3 -CH3 225-229
PL 191 934 B1
Przykład 96
4-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Kwas 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy (przykład 83) (1,08 g, 2,86 mmola), HOBt (0,66 g, 4,3 mmola) i EDC (0,66 g, 3,4 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF) (20 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Do tego roztworu dodano NH4OH (30%, 2,9 ml) i środowisko reakcyjne mieszano przez dodatkowe 18 godzin. Roztwór ten wylano następnie do octanu etylu (200 ml) i IN HCl(200 ml), wytrząsano i rozdzielono. Warstwę organiczna przemyto nasyconym NaHCO3 (150 ml) i solanką (150 ml), suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono, uzyskując 0,9 g białego ciała stałego, które rekrystalizowano z octanu etylu i izooktanu do otrzymania 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamidu (0,85 g, 79%): temperatura topnienia 108-110°C.
Przykład 97
[1-(Aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid
Kolbę trójszyjną okrągłodenną o pojemności 250 ml, wyposażoną w termometr, rurkę doprowadzającą gaz, chłodnicę zwrotną i urządzenia do mieszania magnetycznego, załadowano [1-(4-aminosulfofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanem metylu (przykład 88) (3,0 g, 7,99 mmola), metanolem (100 ml), i katalityczną ilością cyjanku sodu. Gazowy bezwodny amoniak przepuszczano przez naczynie reakcyjne przez 16 godzin, bez kontroli temperatury. Barwa zawiesiny zmieniła się w tym czasie w głęboko czerwoną. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono bezwodny azot, w temperaturze pokojowej przez 20 minut, ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano tak przez 30 minut. Ciało stałe odsączono i przemyto zimną wodą (50 ml), uzyskując, po wysuszeniu, 1,87 g (65%) [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo] karboksyamidu w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 214-216°C;
NMR 1H (CDCl3/CD3OD/300 MHz) 7,64 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82-6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H);
NMR 19F (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz)-112,00 (m). Widmo masowe, MH+ = 361.
PL 191 934 B1
Dane analityczne obliczone dla C16H13N4O3FS:
C, 53,33; H, 3,64; N, 15,55; S, 8,90.
Znaleziono: C, 53,41; H, 3,69; N, 15,52; S, 8,96.
P r z y k ł a d 98
N-(3-Chlorofenylo)-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-[4-fluorofenylo]-2,4-dioksobutanianu metylowego
Szczawian dimetylu (18,80 g, 0,159 mola) i 4'-fluoroacetofenon (20,0 g, 0,145 mola) załadowano do okrągłodennej trójszyjnej kolby o objętości 1000 ml i rozcieńczono metanolem (400 ml). Kolbę reakcyjną umieszczono w łaźni do traktowania dźwiękami (Bransonic 1200), i dodawano przez 25 minut metanolan sodu (25% w metanolu, 70 ml). Mieszaninę reakcyjną traktowano dźwiękami w temperaturze 45°C przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna stała się w tym czasie nierozpuszczalną masą. Ciało stałe rozdrobniono mechanicznie, potem wylano do roztworu kwasu chlorowodorowego (1N, 500 ml). Wprowadzono mieszadło magnetyczne, i energicznie mieszano białą zawiesinę w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano tak przez 30 minut. Ciało stałe odsączono i placek filtracyjny przemyto potem zimną wodą (100 ml). Po wysuszeniu, uzyskano 4-[4-fluorofenylo-2,4-diketobutanian metylowy (22,91 g, 70,6%) jako enol:
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 8,03 (ddd, J=8,86 Hz, J=8,66 Hz, J=5,03Hz, 2H), 7,19 (dd, J=8,86 Hz, J=8,66 Hz, 2H), 7,04(s, 1H), 3,95 (s, 3H);
NMR 19F (CDCl3/282,2 MHz)- 103,9 (m).
Etap 2: Wytwarzanie 4-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanu metylu
Okrągłodenną jednoszyjną kolbę o objętości 500 ml wyposażoną w mieszadło magnetyczne załadowano 4-[4-fluorofenylo]-2,4-diketobutanianem metylowym z etapu 1 (1,00 mg, 44,61 mmola), chlorowodorkiem 4-sulfonamidylofenylohydrazyny (10,98 g, 49,07 mmola) i metanolem (200 ml). Zawiesinę ogrzewano i utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez trzy godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C, utrzymywano tak przez 30 minut, odsączono, przemyto wodą (100 ml), i wysuszono, uzyskując 14,4 g (86%) 4-[1-(4-aminosulfonylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanu metylu w postaci białego ciała stałego:
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 7,85 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J=8,86 Hz, J=8,46 Hz, J=4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J=8,66 Hz, J=8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H);
NMR 19F (CDCl3/282,2 MHz) -111,4 (m).
Widmo masowe, MH+ = 376.
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3O4FS:
C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54.
Znaleziono: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.
Etap 3: Wytwarzanie kwasu [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylowego
Okrągłodenną jednoszyjną kolbę o objętości 500 ml wyposażoną w urządzenia do mieszania magnetycznego załadowano 4-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylanem metylu z etapu 2 (10,0 g, 26,64 mmola) i tetrahydrofuranem (200 ml). Dodano uwodniony wodorotlenek sodu (2,5N, 27 ml) i wodę (25 ml), i zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i utrzymywano tak przez 16 godzin. W tym czasie rozpuściły się wszystkie substancje stałe. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, i dodano roztwór kwasu chlorowodorowego
PL 191 934 B1 (1N, 110 ml). Wodną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 200 ml). Połączony organiczny roztwór, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania oleju. Rozcierając go na proszek z 300 ml chlorku metylenu otrzymano, po filtracji i suszeniu, 9,0 g (94%) kwasu [1 -(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1 H-pirazol-3-ilo]karbo-ksylowego w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 138-142°C (z rozkładem);
NMR 1H (CD3OD/300 MHz) 7,93 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J=8,86 Hz, J=8,66 Hz, J=4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, J=8,86 Hz, J=8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H);
MR 19F (CD3OD/282,2 MHz)-114, 01 (m).
Etap 4: Wytwarzanie N-(3-chlorofenylo)-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamidu
Okrągłodenną jednoszyjną kolbę o objętości 100 ml wyposażoną w urządzenia do mieszania magnetycznego załadowano kwasem [1-(4-aminosulonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksylowym z etapu 3 (0,500 g, 1,38 mmola), wodzianem 1-hydroksybenzotriazolu (0,206 g, 1,522 mmola), chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,318 g, 1,66 mmola) oraz N,N-diruetyloforiuamidem (30 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez czterdzieści minut, następnie dodano 3-chloroanilinę (0,154 ml, 1,453 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez szesnaście godzin, następnie wylano do wodnego roztworu kwasu cytrynowego (5%, 100 ml). Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 60 ml), i połączone roztwory organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (60 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 60 ml) i 50% nasyconym roztworem chlorku sodu (2 x 60 ml).Roztwór organiczny suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania oleju. Roztarcie go z 20 ml dichlorometanu, po filtrowaniu i suszeniu, dało 0,439 g (67%) N-(3-chlorofenylo)-[1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamidu w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 207-212°C;
NMR 1H (CDCl3/CD3OD/300 MHz) 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, J=2,01 Hz,1H), 7,46 (dd, J=7,05 Hz, J=2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,02-6,94 (m,4H);
NMR 19F (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz)-1 1 1 ,38 (m).
Widmo masowe MH+ = 470.
Dane analityczne obliczone dla C22H16N4O3ClFS:
C, 56,11; H, 3,42; N, 11,90; Cl, 6,81; S, 7,53.
Znaleziono: C, 55,95; H, 3,50; N, 11,85; Cl, 6,82; S, 7,50.
Następujące związki z tabeli IV uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 58-60, za pomocą podstawienia odpowiednich materiałów wyjściowych.
PL 191 934 B1
TABELA IV
107 Η H ND ΜΗ+ = 343
108 4-OCH3, 3-C1 H ND MH+ = 408
109 4-SCH3 H 115(zrozkł.) HRMS : 389.0743
PL 191 934 B1
TABELA IV (ciąg dalszy)
115 4-OCH3, 3-Br H ND M+Li = 457/459
116 4-OCH3( 3,5-di-Cl H 185(zrcekł) HRMS: 440.0113
PL 191 934 B1
Przykła d 117
4-[3-Cyjano-5-(4-fluorofenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Suchą trójszyjną kolbę o pojemności 100 ml, wyposażoną w chłodnicę zwrotną, termometr, wkraplacz wyrównujący ciśnienie i urządzenia do mieszania magnetycznego, załadowano bezwodnym DMF (20 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodawano przez ponad dwadzieścia sekund chlorek oksalilu (0,530 ml, 6,105 mmola), powodując egzoterm (exoterm) o 5°C. Utworzony biały osad rozpuszczał się w trakcie ochładzania mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez dziesięć minut, następnie roztwór [1-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-3-ilo]karboksyamidu (przykład 97) w bezwodnym DMF dodawano do energicznie mieszanego roztworu przez około dwie minuty. Po piętnastu minutach dodano pirydynę (1,0 ml, 12,21 mmola), w celu zobojętnienia środowiska reakcyjnego. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego (1N, 100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto 1N HCl (2 x 100 ml) i 50% nasyconym NaCl (3 x 100 ml). Roztwór organiczny suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego oleju. Olej wprowadzono na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano octanem etylu i heksanem (octan etylu 40%), aby uzyskać, po zatężeniu właściwych frakcji, 0,66 g (69%) 4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu w postaci białego ciała stałego: temperatura topnienia 184-185°C;
NMR 1H(CDCl3/300 MHz) 7,94 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H);
NMR 19F (CDCl3/282,2 MHz)-109, 90 (m).
Widmo masowe, MH+ = 343.
Dane analityczne obliczone dla C16H11N4O3FS:
C, 56,14; H, 3,24; N, 16,37; S, 9,36.
Znaleziono: C, 56,19; H, 3,16; N,16,39; S, 9,41.
Następujące związki z tabeli V uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładzie 117, za pomocą podstawienia odpowiednich materiałów wyjściowych.
PL 191 934 B1
TABELA
125 4-OCH3, 3-Br 213 MH+ = 433
126 4-NO2 230-232 MH+ = 370
127 H ND MH+ = 325
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 128
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-(heptafluoropropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-1-[4-(chlorofenylo]heksano-1,3-dionu
Heptafluoromaślan etylu (5,23 g, 21,6 mmola) umieszczono w okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, i rozpuszczono w eterze (20 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolan sodu (4,85 g, 22,4 mmola), a potem 4-chloroacetofenon (3,04 g, 19,7 mmola). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (15,9 godziny) i potraktowano 3N HCl (17 ml). Warstwę organiczną zebrano, przemyto solanką, suszono nad MgSO4, zatężono pod B zmniejszonym ciśnieniem, i rekrystalizowano z izooktanu, co dało diketon jako białe ciało stałe (4,27 g, 62%): temperatura topnienia 27-30°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 15,20 (br s, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,58 (S, 1H);
NMR 19F (CDCl3) 300 MHz: -80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s); M+H 351.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(heptafluoropropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (290 mg, 1,30 mmola) dodano do mieszanego roztworu diketonu z etapu 1 (400 mg, 1,14 mmola) w etanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano przez noc (23,8 godzin). Usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białe ciało stałe, które przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny octan etylu/heksan (40%) i rekrystalizowano z octanu etylu/ izooktanu, uzyskując pirazol w postaci białego ciała stałego (0,24 g, 42%): temperatura topnienia 168-71°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (br s, 2H);
NMR 19F (CDCl3) 300 MHz: -80,48 (t), -111,54 (t), -127,07 (s).
P r z y k ł a d 129
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-(chlorodifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-chloro-4,4-difluoro-1-[4-(chloro)fenylo]-butano-1,3-dionu
2-Chloro-2,2-difluorooctan metylu (4,20 g, 29 mmoli) umieszczono w okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml i rozpuszczono w eterze (10 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu
PL 191 934 B1 sodu (6,37 g, 29 mmoli), a potem 4'-chloroacetofenon (4,10 g, 26,5 mmola). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (20,4 godzin), następnie wylano do rozdzielacza i przemyto 3N HCl (15 ml), solanką (20 ml), suszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizowano z izooktanu, uzyskując diketon w postaci żółtego ciała stałego (3,78 g, 53%):
temperatura topnienia 53-55°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 14,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H);
NMR 19F (CDCl3) 300 MHz: - 66,03 (s); M+ 267.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chloro-difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,39 g, 6,2 mmola) dodano do mieszanego roztworu diketonu z etapu 1 (1,43 g, 5,7 mmola) w etanolu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano przez noc (15,75 godzin). Usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszczono, w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując białe ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu/izooktanu, otrzymując pirazol jako białe ciało stałe (0,32 g, 41%): temperatura topnienia 130-33°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 7,90 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,7 Hz, M 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (br s, 2H);
NMR 19F (CDCl3) 300 MHz:- 48,44 (s); M+ 417/419.
P r z y k ł a d 130
F
4-[3-(Dichlorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu
Chlorek glinu (80,0 g, 0,6 mola) i chloroform (750 ml) umieszczono w trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 2 litrów podłączonej do mieszadła magnetycznego i chłodzonej za pomocą łaźni lodowej. Do mieszanego roztworu dodano kroplami chlorek acetylu (51,0 g, 0,65 mola), utrzymując temperaturę od 5 do 10°C. Mieszaninę pozostawiono przy mieszaniu przez 10 minut, w temperaturze 5°C przed wkropleniem 2-fluoroanizolu (63,06 g, 0,5 mola) w temperaturze 5-10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-10°C przez 1 godzinę i wylano do lodu (1 litr). Otrzymane warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 250 ml).Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 150 ml), suszono nad siarczanem magnezu i zatężono do 300 ml. Dodano heksan i z mieszaniny wykrystalizowało białe ciało stałe (77,2 g, 92%): temperatura topnienia 92-94°C;
NMR 1H (d6-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J=8,7Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Etap 2: Wytwarzanie 4,4-dichloro-1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-butano-1 ,3-dionu
Dichlorooctan metylu (1,57 g, 11 mmoli), rozpuszczono w eterze (25 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodu (2,38 g, 11 mmoli), po czym 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenon z etapu 1 (1,68 g, 10 mmola).
Po mieszaniu przez 16 godzin dodano 1N HCl (25 ml). Zebrano warstwę organiczną i przemyto wodą (2 x 25 ml), suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono. Otrzymany surowy dion użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania lub charakteryzacji.
PL 191 934 B1
Etap 3: Wytwarzanie 4-[3-(dichlorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu.
4,4-Dichloro-1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-butano-1,3-dion z etapu 2 (2,8 g, 10 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml). Do mieszanej mieszaniny dodano chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,46 g, 11 mmoli) i ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i dodano wodę, aż do powolnego pojawienia się kryształów. Po filtracji otrzymano jasnobrązowe ciało stałe (2,7 g, 63%): temperatura topnienia 190-193°C;
NMR 1H (DMSO-d6) 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (brs, 2H), 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Dane analityczne obliczone dla C17H14N3SO3FCl2:
C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76.
Znaleziono: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.
P r z y k ł a d 131
4-[3-Fluorometylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-fenylo-2, 4-dioksobutanianu metylowego
Do roztworu szczawianu dimetylu (11,81 g, 100 mmola) w eterze (200 ml) dodano 24 ml 25% metanolanu sodu w metanolu, po czym roztwór acetofenonu (12,02 g, 100 mmola) w eterze (20 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanina rozdzieliła się pomiędzy 1N HCl i EtOAc i warstwę organiczną przemyto solanką, suszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując 18,4 g surowego butanianu.
Etap 2: Wytwarzanie 1-[(4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazolo-3-karboksylanu metylu
Ester wytwarzano z butanianu z etapu 1, przy użyciu procedury opisanej w przykładzie 2, etap 2.
Etap 3: Wytwarzanie 4-[3-hydroksymetylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfamidu
Do roztworu estru z etapu 2 (4,0 g, 10,4 mmola) w 50 ml THF dodano porcjami LiAlH4 (0,592 g,
15,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Reakcję ochłodzono i zobojętniono za pomocą 1N NaHSO4 po czym ekstrahowano eterem (3x). Połączone ekstrakty suszono nad NaHSO4 i zatężono, co dało 3,5 g surowego alkoholu. Chromatografia rzutowa przy użyciu mieszaniny heksan/EtOAc 1:1 dostarczyła tytułowy związek.
Etap 4: Wytwarzanie 4-[3-fluorometylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Do mieszaniny alkoholu z etapu 3 (212 mg, 0,64 mmola) w dichlorometanie (4 ml) dodano trifluorek dietyloaminosiarki (0,13 ml, 1,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozdzielono, stosując wodę i dichlorometan. Roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny przemyto solanką i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksanroctan etylu 1:1), uzyskując oczekiwany produkt (72 mg, 34%): temperatura topnienia 162-163°C;
Dane analityczne obliczone dla C16H14N3O2SF:
C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68.
Znaleziono: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.
Następujące związki z tabeli VI uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 128-131, za pomocą podstawienia odpowiednich podstawionych acetylowych i octanowych materiałów wyjściowych.
PL 191 934 B1
TABELA VI
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 137
4-[5-(2-Pirazynylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4,4-difluoro-1-(2-pirazynylo)-butano-1,3-dionu
Difluorooctan etylu (2,23 g, 18 mmoli) umieszczono w okrągłodennej kolbie o objętości 100 ml i rozpuszczono w eterze (10 ml). Do mieszanego roztworu dodano 25% metanolanu sodu (4,68 g, 22 mmoli), a następnie acetylopirazynę (2,00 g, 16 mmoli). Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, utworzył się osad i do reakcji dodano THF (10 ml). Środowisko reakcyjne mieszano przez dalsze 25,9 godzin, następnie traktowano 3N HCl (10 ml). Zebrano warstwę organiczną, przemyto solanką (20 ml), suszono nad NaHSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizowano z chlorku metylenu/izooktanu, uzyskując diketon w postaci brązowego ciała stałego (2,23 g, 68%); temperatura topnienia 103-110°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 14,00 (br s, 1H), 9,31 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=1,4 Hz 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J=54,0 Hz, 1H);
NMR 19F (CDCl3) 300 MHz: -127,16 (d); M+ 200.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(2-pirazynylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,37 g, 1,65 mmola) dodano do mieszanej zawiesiny diketonu z etapu 1 (0,30 g, 1,50 mmola) w etanolu (10 ml). Reakcję ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano przez 5,3 godzin. Usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą (20 ml), solanką (20 ml), suszono nad MgSO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowe ciało stałe (0,36 g), które rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/etanol/izooktan do uzyskania pirazolu w postaci brązowego ciała stałego (0,20 g, 38%): temperatura topnienia 191-94°C;
NMR 1H (aceton d6) 300 MHz 8,94 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=1,4 Hz 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (t, J=54,6 Hz, 1H), 6,73 (br s, 1H);
NMR 19F (aceton d6) 300 MHz: -113,67 (d); M+ 351.
P r z y k ł a d 138
PL 191 934 B1
4-[5-(4-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-metylo-1,3-benzodioksolu
11,6 g Adogenu 464 i 7 ml dibromometanu ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w 50 ml H2O przez 0,5 godziny, w atmosferze argonu. Dodawano 3-metylokatechol (8,89 g,
71,6 mmola) przez 2 godziny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez dalszą 1 godzinę. Destylacja produktu z mieszaniny reakcyjnej dostarczyła tytułowy związek jako żółty olej:
HRMS m/e 136,0524 (obliczono dla C8H8O2, 136,0524).
Etap 2: Wytwarzanie 5-acetylo-4-metylo-1,3-benzodioksolu (A) i 6-acetylo-4-metylo-1,3-benzodioksolu (B)
13,8 g kwasu polifosforowego i 5 ml bezwodnika octowego ogrzewano do temperatury 45°C, pod rurką osuszającą z CaSO4 aż do otrzymania cieczy. Dodano produkt z etapu l i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 45°C przez 4,5 godziny. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury pokojowej i zobojętniono 150 ml lodowatej wody. Fazę wodną przemyto octanem etylu (4 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad MgSO4 i filtrowano, uzyskując surowy produkt w postaci czerwonego oleju. Olej chromatografowano im na żelu krzemionkowym eluując 10% octanem etylu/90% heksanem, co dało dwa produkty:
A: Dane analityczne obliczone dla C10H10O3: C, 67,07; H, 5,66.
Znaleziono: C, 67,41; H, 5,75, i B: MS, M+ 178.
Etap 3 i 4: 4-[5-(4-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytworzono z produktu A, stosując procedury opisane w przykładzie 2, etapie 1 i 2: białe ciało stałe: dane analityczne obliczone dla C18H14N3C4SF3:
C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88.
Znaleziono: C, 50,71; H, 3,34; N, 9,55.
Następujące związki z tabeli VII uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 137-138, podstawiając odpowiednie materiały wyjściowe.
PL 191 934 B1
TABELA VII
Obs. C,52.07; H,4.16; N,11.37 148 5-metylo-2-furyl CF2H 177-179 Oblicz, c, 50.99; H,3.71; N, 11.89
Obs. C, 51.08; H,3..68; N, 11.95
PL 191 934 B1
TABELA VII (ciąg dalszy)
Obs. C,39.63; H,2.13; N, 9.89
156 2-benzofuryl CF3 227-228 Oblicz. C, 53.07; H, 2.97; N, 10.31
Obs. C, 53.02; H, 2.96; N, 10.39
157 5-chloro-2-tienyl CF3 161-165 HRMS: 406.9784
PL 191 934 B1
TABELA VII (ciąg dalszy)
CQ
x s
o
Tg <u
Q
tn tt rH m OJ OJ 0 in co in r~ 0 kD 03 09 rH O
·* Ot 0 rH 0 rH O r4
ot r-ł r-t r-ł
OJ * «»
• Z Z V Z X. z
Ot 2 2 2
**» -w ·«. ·*
Z m to ·«. 0 ··. co
09 kD 0 03 t-I tn
·«. • Ch - r—1 TT -
t—1 t—1 - •<3· * m • m
O 09 09 09
. .. ·. —
OJ X X. X X
X X X
X *» — ...
LD ·* OJ ·*» r- ·* Γ—
~- 03 r-ł 0 r-ł rH rH to
co • O • tn co .
r4 ό- i * to * to • OJ
I> L kD ση -a· kD tn tn to Ό· •Ol OJ in tn
n C* u 0* Ó U U
U I 0 U 0
0 0 09
OJ Ot m
t-H | pH I —4 *
1 GO 1 00 1 OJ
r-ł co in
r-ł r-i »—4
n <*t m 09
b b b Lu
O U U U
i
3
tui
0
N
C
0)
>» p X 0
C <υ f~ł 1 Ol Ul Ό
1 >, ć
CM Q c (0 0 X •H
£ 0 U. TJ c •r-ł £> 0 Ό 1 09
X | s
M9 in Ά 03
co ot o rH ld in to to
162 1-cykloheksenyl cT'3 135-138 371.0918
163 6-tetrahydronaftyl CF3 143-145 C, 57.00; H, 4.31; N, 9.97
C, 56.72; H, 4.27; N, 9.90
PL 191 934 B1
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 170
4-[5-(1-Cykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid 4-[5-(1-Cykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (przykład 142) (0,31 g,
0,88 mmola) rozpuszczono w etanolu (15 ml), dodano 10% pallad na węglu drzewnym, i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (1034,1 hPa) przez 18,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało białe ciało stałe, które rekrystalizowano z chlorku metylenu/izooktanu (0,31 g, 99%): temperatura topnienia199-203°C;
NMR 1H (aceton-d6) 300 MHz 8,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, J=55,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,02 (br s, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,71-1,88 (m,5H), 1,24-1,43 (m, 5H);
NMR 19F (aceton-d6) 300 MHz: -112,86 (d).
P r z y k ł a d 171
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-1H-pirazol-ilo] benzenosulfonamid
Kwas 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo-5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy (przykład 83) (3,8 g, 10 mmoli) i tetrahydrofuran (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej podczas wkraplania 1,0 M kompleksu boran-tetrahydrofuran (30 ml, 30 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono i wkroplano metanol, aż do zakończenia wydzielania się gazu. Dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemywano kolejno 1N kwasem chlorowodorowym, solanką, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono. Uzyskany produkt rekrystalizowano z mieszaniny etanol :woda, uzyskując 2,6 g (71%) białe ciało stałe: temperatura topnienia192-194°C;
NMR 1H (d6-DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 (brs, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J=8,0 Hz,1H), 4,50 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Dane analityczne obliczone dla C16H14N6SO2Cl:
C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55.
Znaleziono C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50.
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 172
4-[5-Fenylo-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
60% dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (4,0 g, 100 mmoli) dwukrotnie przemyto heksanem (100 ml każde) i suszono pod strumieniem azotu. Dodano eter (300 ml), a następnie wkroplono etanol (0,25 ml) i g-butyrolakton (4,0 ml, 52 mmole). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C i wkraplano acetofenon (5,8 ml, 50 mmola) w eterze (40 ml) przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 25°C i mieszano przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zobojętniono etanolem (5 ml), a następnie 10% wodnym roztworem siarczanu amonu (100 ml). Roztwór organiczny oddzielono, suszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan/octan etylu 1:1, aby otrzymać żądany diketon (3,4 g) w postaci oleju. Pirydynę (0,34 ml, 4,2 mmola) i diketon (700 mg, 3,4 mmola) w metanolu (3 ml) dodano do zawiesiny 4-sulfonamidofenylohydrazyny-HCl (750 mg, 3,4 mmola) w metanolu (8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez całą noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto 1N HCl. Oddzielono roztwór organiczny, suszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując octan, etylu aby uzyskać żądany pirazol (435 mg) jako ciało stałe:
Dane analityczne obliczone dla C18H19N3O3S:
C, 60,49; H, 5,36; N, 11,75.
Znaleziono: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.
P r z y k ł a d 173
4-[5-(4-Fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazolo-1-ilo] benzenosulfonamid
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 172, ale podstawiając 4-fluoroacetofenon acetofenonem aby uzyskać 4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazolo-1-ilo]benzenosulfonamid.
Dane analityczne obliczone dla C18H18N3O3SF-0,25 H2O:
C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05.
C, 56,80; H, 4,67; N, 11,02.
Znaleziono:
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 174
Kwas 4-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazolo]-3-propanowy
Odczynnik Jonesa (0,64 ml roztwór 2,67 Μ) wkroplono do roztworu 4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1H-pirazolo-1-ilo]benzenosulfonamidu z przykładu 173 (295 mg, 0,78 mmola) w acetonie (8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Roztwór filtrowano i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą (3x). Roztwór organiczny suszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostały olej krystalizowano z eteru/heksanu, uzyskując żądany kwas (149 mg): temperatura topnienia 180-182°C;
Dane analityczne obliczone dla C18H16N3O4SF:
C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79.
Znaleziono: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.
P r z y k ł a d 175
4-(3-Izobutylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid Etap 1: Wytwarzanie 2, 3-epoksy-5-metylo-1-fenylo-3-heksanonu
Do roztworu 5-metylo-1-fenylo-1-heksen-3-onu (2,0 mg, 10,6 mmola)w 15 ml EtOH i 5 ml acetonu dodano mieszaninę 30% nadtlenku wodoru (2 ml), wkroplono 4N NaOH (1,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1-3 godziny. Dodano wodę (50 ml), osad filtrowano i suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,9 g epoksydu jako białego ciała stałego:
Dane analityczne obliczone dla C13H16N2-0,1 H2O:
C, 75,77; H, 7,92.
Znaleziono: C, 75,47; H, 7,56.
Etap 2: Wytwarzanie 4-(3-izobutylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Epoksyd wytworzony powyżej w etapie1 (1,26 g, 6,11 mmola) i chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,38 g, 6,17 mmola) mieszano w 20 ml EtOH z AcOH (0,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono i zobojętniono 50 mlH2O. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml), połączone ekstrakty suszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa przy użyciu mieszaniny heksan/octan etylu 70:30 dostarczyła tytułowy związek (0,41 g, 19%) w postaci białego ciała stałego:
Obliczone dla C19H21N3O2S:
C, 64,20; H, 5,96; N, 11,82.
C, 64,31; H, 6,29; N, 11,73.
Znaleziono:
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 176
3-[1-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-2-cyjano-2-propionian etylowy
Etap 1: Wytwarzanie 4-[3-formylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Do roztworu alkoholu wytworzonego z przykładzie 131, etap 3 (1,1 g, 3,3 mmola) w octanie etylu (20 ml) dodano MnO2 (5 g, 60 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę filtrowano przez celit i roztwór zatężono, uzyskując surowy aldehyd.
Etap 2: Wytwarzanie 3-[1-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-1H-pirazol-3-ilo]-2-cyjano-2-propionianu etylowego
Do roztworu aldehydu z etapu 1 (1,2 g, 3,6 mmola) w benzenie (18 ml) dodano cyjanooctan etylu (0,38 ml, 3,6 mmola), octan amonu (50 mg, 0,7 mmola) i lodowaty kwas octowy (0,17 ml, 2,8 mmola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 18 godzin, ochłodzono i rozdzielono z użyciem wody i octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Roztwór organiczny suszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (40% heksan w octanie etylu), uzyskując żądany produkt (1,0 g, 66%);
Dane analityczne obliczone dla C21H18N4O4S:
C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22.
Znaleziono: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26.
P r z y k ł a d 177
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-[[(fenylometoksy)imino]metylo]-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid Do zawiesiny 220 mg (0,58 mmola) 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-formylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (wytworzonego jak opisano w przykładzie 176, etap 1) w dichlorometanie (3 ml), dodano pirydynę (0,12 ml, 1,3 mmola) i chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (110 mg, 0,68 mmola) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy z użyciem buforu o pH 7i dichlorometanu, a warstwę organiczną przemyto wodą, suszono i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (heksan/EtOAc 2:1) doprowadziła do uzyskania tytułowego związku (151 mg, 56%): temperatura topnienia 158-159°C;
Dane analityczne obliczone dla C23H19N4O3SCl · 0,25 H2O:
C, 58,59; H, 4,17; N, 11,88.
Znaleziono: C, 58,43; H, 4,03; N, 11,85.
Następujące związki z tabeli VIII uzyskano zgodnie z podobnymi procedurami zilustrowanymi w przykładach 171-177, podstawiając odpowiednie materiały wyjściowe.
PL 191 934 B1
TABELA VIII
Found: C, 54.94; H, 3.61; N, 14.88
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 187
4-[4,5-Dihydro-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 2-trifluoroacetylo-1-tetralonu
Okrągłodenną jednoszyjną kolbę o objętości 250 ml, zaopatrzoną w chłodnicę zwrotną, wlot azotu i urządzenia do mieszania magnetycznego, załadowano trifluorooctanem etylu (28,4 g, 0,2 mola) i 75 ml eteru. Do tego roztworu dodano 48 ml 25% metanolanu sodu w metanolu (0,21 mola). Roztwór 1-tetralonu (29,2 g, 0,2 mola) w 50 ml eteru, dodawano przez około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin i rozcieńczono 10 ml 3N HCl. Fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 3N HCl oraz solanką, suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 70 ml wrzącego etanolu/wody i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym utworzyły się kryształy 2-trifluoroacetylo-1-tetralonu, które izolowano przez filtrację i suszono powietrzem, aby otrzymać czysty związek (32 g, 81%): temperatura topnienia 48-49°C;
NMR 1H CDCl3 d 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,98 (m, 1H);
NMR 19F CDCl3 d-72,0. El GC-MS M+ = 242.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Jednoszyjną okrągłodenną kolbę o pojemności 100 ml, zaopatrzoną w chłodnicę zwrotną, wlot azotu i urządzenia do mieszania magnetycznego, załadowano 2-trifluoroacetylo-1-tetralonem z etapu 1 (1,21 g, 5,0 mmoli), chlorowodorkiem 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,12 g, 5,0 mmoli) i 25 ml absolutnego etanolu. Roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 15 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i izooktanu, aby uzyskać 1,40 g, 71% czystego produktu: temperatura topnienia 257-258°C;
NMR 1H (CDCl3/CD3OD, 4:1) d 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H);
NMR 19F (CDCl3) d -62,5. FAB-MS M+H = 394.
P r z y k ł a d 188
PL 191 934 B1
4-[4,5-Dihydro-7-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 6-metylo-2-(trifluoroacetylo) tetralonu
Trifluorooctan etylu (5,33 g, 37,5 mmola) rozpuszczono w eterze (50 ml) i traktowano metanolanem sodu (25% w metanolu, 9,92 g, 45,9 mmola) po czym 6-metylotetralonem (5,94 g, 37,1 mmola). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 6,1 godziny, potem traktowano 3N HCl (20 ml). Warstwę organiczną zebrano, przemyto solanką, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowy olej (8,09 g), który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-benz[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,80 g, 8,0 mmoli) dodano do mieszanego roztworu diketonu z etap 1 (1,86 g, 7,3 mmola) w etanolu (10 ml). Reakcję ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano przez 14,8 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i filtrowano.
Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSO4 i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pirazol jako brązowe ciało stałe (1,90 g, 64%): temperatura topnienia 215-218°C.
NMR 1R (aceton-d6) 300 MHz 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
NMR 19F (aceton-d6) 282 MHz-62,46 (s).
Widmo masowe o wysokiej rodzielczości obliczone dla C19H17F3N3O2S: 408,0994.
Znaleziono: 408.989.
Następujące związki w tabeli IX wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do wymienionych w przykładach 187-188, za pomocą podstawienia odpowiedniego estru.
PL 191 934 B1
193 -CF3 7,8-OCH3 269-275 HRMS: 453.1011
194 -CHF2 7-OCH3 256-257
195 -CO2CH3 7-OCH3 274-276 HRMS: 414.1117
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 196
4-[4,5-Dihydro-3-(trifluorometylo)-1H-tieno[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftenu
Kwas 4-(2-tienylo)masłowy (28,42 g, 167 mmoli) umieszczono w okrągłodennej kolbie z bezwodnikiem octowym (30 ml) i kwasem fosforowym (0,6 ml) i ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3,2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody, ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowy olej (22,60 g), który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg, 107-115°C), co dało białe ciało stałe (13,08 g), 51%: temperatura topnienia 34-40°C,
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H = 153.
Etap 2: Wytwarzanie 4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5-(trifluoroacetylo)tianaftenu Trifluorooctan etylu (11,81 g, 83,1 mmola) rozpuszczono w eterze (50 ml) i traktowano roztworem metanolanu sodu (25% w metanolu, 18,35 g, 84,9 mmola), po czym 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftenem z etapu 1 (12,57 g, 82,6 mmola) rozpuszczonego w eterze (25 ml). Środowisko reakcyjne mieszano przez 69,4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie traktowano 3N HCl (40 ml). Warstwę organiczną zebrano, przemyto solanką, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowe ciało stałe, które rekrystalizowano z eteru/heksanu, uzyskując diketon (10,77 g, 52%) jako brązowe igły; temperatura topnienia 54-64°C;
NMR 1H (CDCl3) 300 MHz 15,80 (s, 1H), 7,41 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2, 91 (m, 2H),
NMR 19F (CDCl3) 282 MHz-70,37 (s). M+H=249.
Etap 3: Wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-1H-tieno[g]indazol-1-ilo]benzenosulfonamidu Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,36 g, 10,6 mmola) dodano do mieszanego roztworu diketonu z etapu 2 (2,24 g, 9,0 mmola) w etanolu (20 ml). Środowisko reakcyjne ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez i mieszano 14,7 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtrowano i przemyto etanolem i wodą, uzyskując żądany pirazol jako białe ciało stałe (2,69 g, 75%): temperatura topnienia 288-290°C;
NMR 1H (aceton-d6) 300 MHz 8,12 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 6,59 (s, J=5,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H);
NMR 19F (aceton-d6) 282 MHz-62,46 (s).
Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości obliczono dla: 399,0323.
Znaleziono: 399,0280.
P r z y k ł a d 197
PL 191 934 B1
4-[5-(4-Chlorofenylo)-4-chloro-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-[4-(chloro)fenylo]propano-1,3-dionu
Mrówczan etylu (8,15 g, 0,11 mmola) i 4'-chloroacetofenon (15,4 g, 0,1 mmola) mieszano w eterze (150 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami metanolan sodu (25%) (23,77 g, 0,11 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i potem traktowano 150 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Fazy rozdzielono i roztwór eterowy przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 18,3 g żółtego oleju. Otrzymaną surową mieszaninę używano bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu 3-[4-(Chloro)fenylo]propano-1,3-dion z etapu 1 (18,3 g, 0,1 mola) i chlorowodorek sulfonamidofenylohydrazyny (22,4 g 0,1 mola) rozpuszczono w 150 ml absolutnego etanolu i ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 100 ml wody i pozostawiono do utworzenia kryształów pirazolu, które izolowano przez filtrację, uzyskując 8,4 g (25%) białego ciała stałego: temperatura topnienia 185-187°C;
NMR 1H (CDCl3/300 MHz) 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H).
Dane analityczne obliczone dla C15H12N3SO2Cl:
C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59.
Znaleziono: C, 54,08; H, 3,57; N, 12,64.
Etap 3: Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-4-chloro-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu 4-[5-(4-Chlorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid z etapu 2 (3,0 g, 9 mmoli) rozpuszczono w 50 ml kwasu octowego i wkroplono 9 ml 1 M chloru w kwasie octowym. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, dodając w tym czasie powoli nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu, aż mieszanina stała się obojętna wobec papierka wskaźnikowego pH. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml), połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu oraz solanką, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono. Otrzymany produkt rekrystalizowano z izopropanolu, uzyskując 2,6 g (78%) białego ciała stałego: temperatura topnienia 168-171°C (z rozkładem);
NMR 1H (DMSO-D6/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,46 (brs, 2H), 7,44 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,7Hz, 2H).
Dane analityczne obliczone dla C15N3SO2Cl2:
C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41.
Znaleziono: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.
P r z y k ł a d 198
4-(4-Fluoro-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 2-fluoroacetofenonu
Do roztworu 2-hydroksyacetofenonu (2,5 g, 18,4 mmola) w 100 ml CH2Cl2 przy temperaturze -78°C dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (10 g, 35,4 mmola), po czym 2,6-lutydynę (4,1 g, 35,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 50 minut. Mieszaninę wylano do CH2Cl2 oraz wody i oddzielono warstwę CH2Cl2, przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując ciało stałe koloru brzoskwiniowego. Do roztworu surowego trifluorometylosulfonianu w 100 ml THF dodano 35 ml 1N i fluorku tetrabutyloamonowego w THF. Mieszaninę ogrzewano
PL 191 934 B1 w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 15 minut, ochłodzono i wylano do eteru oraz wody. Warstwę eterową oddzielono, przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i zatężono.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny heksan/EtOAC 20:1 dała w wyniku a-fluoroketon (0,852 g, 33,5%).
Etap 2: Wytwarzanie 4-(4-fluoro-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Roztwór 2-fluoroacetonu (200 mg, 1,45 mmola) w 2 ml dimetyloformamidu-dimetyloacetalu ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zatężono, uzyskując surowy enoaminoketon. Bez dodatkowego oczyszczania, enoamino keton traktowano chlorowodorkiem 4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,34 g, 1,52 mmola) w 10 ml EtOH w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono, filtrowano i przesącz zatężono, otrzymując żółtą gumę. Chromatografia rzutowa przy użyciu gradientu heksan/EtOAc 5:1 do 2:1 dostarczyła 0,11 g żółtego ciała stałego; rekrystalizacja z mieszaniny eter/heksan dała produkt jako bladożółte ciało stałe, temperatura topnienia 194-194,5°C;
Dane analityczne obliczone dla C15H12H3O2SF-0,2 H2O:
C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09.
Znalezione: C, 55,99; H, 3,65; N,12,92.
P r z y k ł a d 199
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-4-chloro-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid Trójszyjną okrągłodenną kolbę zaopatrzoną w chłodnicę zwrotną, rurkę do rozpylania gazu i urządzenia do mieszania magnetycznego, załadowano 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidem (przykład 1) (500 mg, 1,2 mmola) i 50 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej i traktowano strumieniem gazowego chloru przez 1,25 godzinyi następnie rozcieńczono 100 ml wody. Roztwór ekstrahowano potem trzykrotnie eterem, a połączoną fazę eterową przemyto solanką, suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując białe ciało stałe, które rekrystalizowano z mieszaniny eter/eter naftowy, aby dostarczyć 390 mg (75%) 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-4-chloro-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu: temperatura topnienia 180-182°C,
NMR 1H(CDCl3/300 MHz) 7,97 (d, J=6,6Hz, 2H),7,49(d, J=6,3Hz, 2H), 7,45(d,6,3Hz, 2H), 7,25(d, J=6,6Hz, 2H), 5,78(brs, 2H).
P r z y k ł a d 200
PL 191 934 B1
4-[4-Fluoro-5-fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid
Etap1:Wytwarzanie4,4,4-trifluoro-1-fenylobutano-1,3-dionu
Do roztworu 2-fluoroacetofenonu z etapu 1 przykładu 198 (0,48 g, 3,4 mmola) w 25 ml THF przy temperaturze -78°C, dodano 1 N bis(trimetylosililo)amid litowy (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut. Dodano 1-(trifluoroacetylo)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze-78°C przez 30 minut i w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę zobojętniono 0,5 N HCl, wylano do eteru i wody, oddzielono warstwę eterową, przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym przy użyciu gradientu heksan/EtOAc 10:1 do 4:1 dała w wyniku 1,3-diketon (0,34 g, 43%).
Etap 2:Wytwarzanie 4-[4-fluoro-5-fenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Diketon z etapu 1 (0,34 g, 1,45 mmola) traktowano chlorowodorkiem 4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,35 g, 1,56 mmola) w 15 ml EtOH w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, filtrowano i przesącz zatężono do uzyskania żółtej gumy. Chromatografia rzutowa przy użyciu mieszaniny heksan/EtOAc3:1 dostarczyła 0,28 g żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja z CH2Cl2/heksan dała produkt jako bladożółte ciało stałe:
Dane analityczne obliczone dla C16H11N3O2SF4:
C,49,87; H, 2,88; N, 10,90.
Znalezione: C, 49,79; H, 2,88; N, 10,81.
P r z y k ł a d 201
4-[4-Metylo-5-fenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid Etap 1: Wytwarzanie 2-metylo-1-fenylo-4,4,4-trifluorobutano-1,3-dionu
Do roztworu propiofenonu (965 mg, 7,2 mmola) w THF (20 ml) w temperaturze -78°C dodano bis(trimetylosilio)amid sodowy (7,9 ml roztwór 1 M w THF). Roztwór utrzymywano w temperaturze -78°C przez 0,5 godziny i potem ogrzewano do-20°C przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono do-78°C i przez rurkę dodano 1-(trifluoroacetylo)imidazol (1,5 g, 9,1 mmola) w THF (4 ml). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę podzielono z użyciem 1N HCl i eteru. Roztwór organiczny suszono (Na2SO4) i zateżono, uzyskując surowy diketon (1,9 g).
Etap 2: Wytwarzanie 4-(4-metylo-5-fenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Diketon z etapu1 rozpuszczono w absolutnym etanolu(25ml)idodanochlorowodorek4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,0 g, 9,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 19 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, suszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksan/octan etylu 2:1), uzyskując tytułowy pirazol (1,52 g, 49%): temperatura topnienia 145-146°C;
Obliczono dla C17H14N3O2SF3:
C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01.
C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.
Znaleziono:
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 202
4-[4-Etylo-5-(3-metylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-metoksy-3-metylobutyrofenonu
Do zawiesiny chlorku glinu (10,3 g, 77,2 mmola) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami roztwór 2-metyloanizolu (5,0 ml, 35,3 mmola) i bezwodnika masłowego (5,8 ml, 35,3 mmola). Roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny wylano do stężonego HCl (9 ml) i lodowatej wody (80 ml). Reakcję ekstrahowano dichlorometanem, warstwę organiczną przemyto 2N NaOH oraz solanką, suszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksan: octan etylu 9:1), co dało żądany produkt (5,2 g, 77%).
Etap 2: Wytwarzanie 4-[4-etylo-5-(3-metylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Związek tytułowy wytworzono z butyrofenonu z etapu 1, stosując procedurę opisaną w przykładzie 201, etapy1 i 2: temperatura topnienia 135-136°C;
Obliczono dla C20H20N3O3SF3:
C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56.
Znaleziono: C, 54,11; H, 4,38; N, 9,43.
P r z y k ł a d 203
4-[4-Cyklopropylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid
Etap 1:Wytwarzanie 2-cyklopropyloacetofenonu
Do zawiesiny cyjanku sodu (1,8 g, 37,0 mmoli) w sulfotlenku dimetylu (20ml) w temperaturze 60°C dodano kroplami (bromometylo)cyklopropan (5,0 g, 37,0 mmoli). Dodawanie wykonano w takim tempie, aby utrzymać temperaturę reakcji przy 60°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 15 minut. Mieszaninę ochłodzono i podzielono z użyciem eteru i wody. Roztwór organiczny przemyto 1N HCl i wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (5 ml) i dodano do roztworu bromku fenylowo-magnezowego (25 ml 3 M roztworu w eterze) w eterze (20 ml) i benzenu (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potem wylano do 1N roztworu HCl i mieszano przez 1,5 godziny. Roztwór organiczny oddzielono, a roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny wysuszono
PL 191 934 B1 i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksan:octan etylu 9:1), uzyskując żądany produkt (2,0 g, 34%).
Etapy 2 i 3: Wytwarzanie 4-[4-cyklopropylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Związek tytułowy wytworzono z acetofenonu z etapu 1, stosując procedurę opisaną w przykładzie 201, etapy 1 i 2: temperatura topnienia 173-174°C;
Obliczono dla C19H16N3O2SF3:
C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31.
Znaleziono: C, 55,85; H, 3,78; N, 10,19.
P r z y k ł a d 204
4-[4-Hydroksymetylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-[4-bromometylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamidu
Do roztworu 4-[4-metylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu wytworzonego w przykładzie 201 (500 mg, 1,3 mmola) w tetrachlorku węgla (9 ml) i benzenie (4 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (285 mg, 1,6 mmola). Mieszaninę napromieniano lampą słoneczną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono z użyciem dichlorometanu i wody, a roztwór organiczny wysuszono i zatężono, uzyskując żądany produkt, 412 mg (69%).
Etap 2: Wytwarzanie 4-[4-formylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Do roztworu związku wytworzonego w etapie 1 (362 mg, 0,79 mmola) w sulfotlenku dimetylu (7 ml) dodano kolidynę (0,14 ml, 1,0 mmol). Roztwór ogrzewano w temperaturze 120°C przez 3 godziny i potem utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny podzielono z użyciem octanu etylu oraz wody, roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano (heksan:octan etylu 1:1), uzyskując żądany produkt (205 mg, 66%).
Etap 3: Wytwarzanie 4-[4-hydroksymetylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu
Do roztworu aldehydu wytworzonego w etapie 2 (165 mg, 0,41 mmola) w metanolu (3,5 ml) w temperaturze 0°C dodano borowodorku sodu (16 mg, 0,41 mmola). Roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Reakcję zobojętniono przez dodanie wodnego roztworu 1 M KHSO4 (3 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i roztwór organiczny wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksanroctan etylu 1:1), uzyskując żądany produkt (36 mg, 46%): temperatura topnienia 179-180°C;
NMR 1H d 7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J=5,0Hz), 4,30 (t, 1H, J=5,0 Hz).
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 205
4-(4-Chloro-3-izobutylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid
Do roztworu pirazolu wytworzonego w przykładzie 175 (0,15 g, 0,42 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano powoli nadmiar chlorku sulfurylu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zobojętniono wodą i warstwę wodą ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone warstwyorganiczne suszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując olej, który oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan/octanetylu 70:30, uzyskując żądany związek:
HRMS m/z 389,0970 (obliczone dla C19H20ClN3SO2, 389,0965).
Następujące związki w tabeli X wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do wymienionych w przykładach 197-205, za pomocą podstawienia odpowiedniego materiału wyjściowego.
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dzałszy)
Oba. C, 52.27; H, 4.00; N, 10.16
220 CH3 CF3 4-C1 154-155 Oblicz. C, 49.10; H, 3.15; N, 10.10
Oba. C, 49.05; H, 3.02; N, 9.96
221 CH3 CF3 4-F 103-104 Oblicz. C, 51.13; H, 3.28; N, 10.52
Obs. C, 51.09; H, 3.26; N, 10.34
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
Obser. C,52.18; i
214 Br H 4-OCH3 130-132
215 CN H 4-OCH3 216-219 HRMS: 355.0860
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dzalszy)
N ta
z
ΓΜ a
OJ VD «a» r~1 03
r-ł o • tn 4
tn i—I O CA O • O
• • 03 m r-ł o i—ł
o O • • r-ł
r-l «“I O o .. *.
r-ł r-ł Z * z
Z » Z
Z Z Z ·«. •w
♦* co ·*. 03
ro ·*. * o o σ>
o ID cn CA • r-ł *
• tn • ro
rn • • • TJt
m m
*. a - X
a - X » a
a a
-- •w co ♦ ·. in
·» V© ·. V© 1—ł tn
o tn t© o- • kO •
• •sr • tn TP • oj
co • vo t in <3* tn
co \© LO
4k TP w «. K
u u «. U *» o
U u u
N O • to N O to N o to Ń o
25 Λ 25 Λ 3 JQ 3
O O O O O O O
CA tn co <a
CA co E tn
r-l 1 Ή I rH r-ł i
1 co 1 OJ 1 Γ' I 00
CA 00 t> tn
r-ł r-ł r-ł w
(A
a
O I <3*
1
•H ro
TJ 1 X
in 8
-» i-1 1
m u a
fA (A
fc Cc
X a U U
<a
a
u tn
o a fA
rH O rj a
O W U u
CO CA
rH t—ł r-ł r-ł
03 03 OJ OJ
Obs. C, 52.27; H, 4.00; N, 10.16
220 CH3 CF3 4-C1 154-155 Oblicz. C, 49.10; H, 3.15; N, 10.10
Oba. C, 49.05; H, 3.02; N, 9.96
221 CH3 CF3 4-F 103-104 Oblicz. C, 51.13; H, 3.28; N, 10.52
Obs. C, 51.09; H, 3.26; N, 10.34
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
PL 191 934 B1 (U
o tO in O\ 00 i—1 Ν'
t m • cn CO to
• • o • •
co co τ—1 o σ\ σ\
tH *
2 2 2 2 2
Z
w tn CN τ—1
in Ό 00 CS CO
• • • r-ł • •
cn CN cn ♦ CN CN
* CO *,
X X X X X X
TABELA X (ciąg dalszy)
IN ci
'Z.
IN
X
o O r- l> 00 in
d in o O CS d
• • • • • o
CN CN o O Ν' N· .
N< N1 in in Ν' N< d
«. rH
- ·. U *. N*
U O o O U
N O . N O W
CO Ώ m 22
3 Λ 3 JO Λ
O O O O O X
Z“N
O
>_
N; Ό Ό CN
CN r* 00 Γ-
O r-1 T-ł rH
rH 1 1 Ν' 1 N1 1 tH
CN r- co c*
cyc tH r-t r-4
cn
X 8
1 Ν'
i—1
u 1
-H cn
Ό 1 X
in 8
1
d X X
CN CN CN C4
fci b b Cł
X X X K
U U O U
r-1 »—)
U o X O
CS Ol o rH
CN CN d cn
CN CN CN Ω4
232 Cl CN H 174-177(sub) Oblicz. 0,53.56; H, 3.09; N.15.61;
Cl, 9.98; S, 8.94
Obs. C, 53.81; H, 3.18; N,15.43; Cl, 9.78; S, 8.91
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
235 Br CN 4-F ND Oblicz. C.45.62; H, 2.39; N,13.30,·
Br, 18.97; S, 7.61 Obs. C, 45.51; H,2.36; N,13.21; Br, 19.09; S, 7.51
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
239 Cl CO2CH3 4-Cl ND HRMS: 426.0128
240 Cl CO2C2H5 4-Cl ND HRMS: 440.0207
241 Cl CO2CH3 4-F ND HRMS: 410.0391
242 Br CO2CH3 4-F ND HRMS: 453.9880
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
246 Cl CONH2 H ND HRMS: 377.0539
247 Cl CONH2 4-Cl ND HRMS: 411.0115
PL 191 934 B1 <υ
G
N
O <u §
o m ·r* ko • KO
CN · c-ł (N ·' ΡΊ CN in . .
> > co >
• C
CN . · „
W CN W
X.....
σ X m
r* cn in i co ·* in co o CN σ
m • rH KO r-4 σι Ν'
o • σ CN
• Ν' w m * • O
tn J-l N* σ •
CTi co ffi rH
ΓΊ U * Ν'
u m
·· • t
w Ń Cł . w w
y to y y
2 3 X) pę X
X O o X X
TABELA X (ciąg dalszy) r» x
X
CN
OS
Łi bu 1 I
Ν' Ό< XX
CN o Cł
X X X X
z 2 2 CN
o O O O
o U O U
-I L -I
U X « U
co σ o rH
Ν' Ν' in m
CN CN CN CN
252 Cl CO2H 4-C1 ND Oblicz, C, 46.62, H, 2.69; N, 10.19
Cl, 17.20; S, 7.78
Oba. C, 46.59, H, 2.68; N, 10.21;
Cl, 17.25; S, 7.73
PL 191 934 B1
TABELA X (ciąg dalszy)
257 Cl (CH2)2CO2H 4-Cl 212-214 Oblicz. C, 49.10; H, 3.43; N,9.54
Obs. C, 49.23; H, 3.45; N, 9.49
258 OCH, CE, II 137-138 Oblicz. C,51.38; H, 3.55; N, 10.57
PL 191 934 B1
P r z y k ł a d 259
4-[4-Chloro-3-cyjano-5-[4-(fluoro)fenylo]]-1H-pirazol-1-ilo]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid
Zwiększając polarność eluenta użytego w oczyszczaniu w przykładzie 234 do 60% octanu etylu, po zatężeniu odpowiednich frakcji, uzyskano 4-[4-chloro-3-cyjano-5-[4-(fluoro)fenylo])-1H-pirazol-1-ilo]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid (0,485 g, 15%): widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (MLi+) obliczono: 438,0779.
Znaleziono: 438,0714.
Analiza elementarna dla C19H15N5O2FCIS:
C, 52,84; H, 3,50; N, 16,22; Cl, 8,21; S, 7,42.
Znaleziono: C, 52,76; H, 3,52; N, 16,12; Cl, 8,11; S, 7,35.
P r z y k ł a d 260
4-[4-Bromo-3-cyjano-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid Podobnie, z oczyszczania według przykładu 235 wyizolowano 4-[4-bromo-3-cyjano-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid (0,153 g, 28%):
Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (M+) obliczono: 457,0208. Znaleziono: 457,0157. Analiza elementarna obliczona dla C19H16N5O2BrS:
C, 49,79; H, 3,52; N, 15,28; Br, 17,43; S, 6,99.
Znaleziono: C, 49,85; H, 3,56; N, 15,10; Br, 17,52; S, 6,87.
P r z y k ł a d 261
I
HjN
PL 191 934 B1
4-[1-(4-Fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1: Wytwarzanie N,N-bis(4-metoksybenzylo)-4-(aminosulfonylo)acetofenonu
Do roztworu 4-(aminosulfonylo)acetofenonu (2,0 g, 9,0 mmoli) w dimetylosulfotlenku (25 ml) dodano wodorek sodu (450 mg, 19,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut i potem przez rurkę dodano bromek 4-metoksybenzylu (3,5 g, 19,0 mmoli) w dimetylosulfotlenku (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i podzielono z użyciem octanu etylu i buforu o pH 7. Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce heksan/octan etylu 2:1), uzyskując żądany produkt (815 mg, 21%).
Etap 2: Wytwarzanie N,N-bis(4-metoksybenzylo)-4-[1-(4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamidu
Do 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu (0,2 ml) dodano trifluorooctan etylu (75 mg,0,53 mmola) i zabezpieczony acetofenon z etapu 1(235 mg, 0,53 mmola). Dodano THF (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny i potem mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę podzielono z użyciem eteru i 1N roztworu HCl. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono, uzyskując surowy diketon (279 mg), który rozcieńczono absolutnym etanolem (2,5 ml). Do tej zawiesiny dodano pirydynę (49 mg, 0,62 mmola) i chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny (80 mg, 0,50 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 1N HCl. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksan:octan etylu 3:1), uzyskując zabezpieczony pirazol (159 mg, 51%).
Etap 3: Wytwarzanie 4-[1-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamidu
Do roztworu zabezpieczonego pirazolu (50 mg, 0,08 mmola) w acetonitrylu (1 ml) i wodzie (0,3ml) dodano azotan cerowo-amonowy (360 mg, 0,65 mmola). Roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór wylano do wody (15 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość chromatografowano na krzemionce (heksan:octan etylu 2:1), uzyskując żądany produkt (13 mg, 42%):
NMR 1H (CD3OD) 7,88 (3, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39(dd, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,06 (3, 1H).
P r z y k ł a d 262
4-[1-(4-Metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]benzenosulfonamid
Związek tytułowy wytworzono, stosując procedurę opisaną w przykładzie 261:
HRMS m/z 397,0702 (obliczone dla C17H14N30O3SF3, 397,0708).
Ocena biologiczna
Test karageninowy obrzęku poduszeczki łapy szczura
Test karageninowy obrzęku poduszeczki łapy szczura przeprowadzono za pomocą materiałów, odczynników i procedur zasadniczo takich jakie opisano u Wintera i in., ( Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce szczurów Sprague-Dawley wybrano w każdej grupie tak, że przeciętny ciężar ciała był możliwie zgodny. Przed testem szczury głodzono przy wolnym dostępie do wody, przez ponad szesnaście godzin. Szczurom podano doustną dawkę (1ml) związków zawieszonych w nośniku, zawierającym 0,5% metylocelulozy i 0,025% środka powierzchniowo czynnego, lub samego nośnika. Jedną do dwóch godzin później wykonano iniekcję podpodeszwową 0,1 ml 1% roztworu karageniny/0,9% jałowego roztworu soli i objętość podeszwy po injekcji mierzono pletyzmometrem przesunięcia,
PL 191 934 B1 połączonym z przetwornikiem ciśnieniowym z wskaźnikiem cyfrowym. Trzy godziny po iniekcji karageniny, ponownie zmierzono objętość stopy. Przeciętne obrzmienie stopy w grupie zwierząt traktowanych lekiem porównano z obrzmieniem w grupie zwierząt traktowanych placebo i określono procent inhibicji obrzęku (Otterness i Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, w Non-steroidal AntiInflammatory Drugs, (J.Lombardino, wyd. 1985). % inhibicji ukazuje zmniejszenie objętości łapy w stosunku do kontroli, określonej w tej procedurze i dane dla wybranych związków streszczono w tabeli1.
Test przeciwbólowy szczura indukowanego karageniną.
Test przeciwbólowy przy użyciu szczura podrażnionego karageniną wykonano za pomocą materiałów, odczynników i procedur zasadniczo jakie opisano u Hargreavesa i in., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce szczura Sprague-Dawley potraktowano jak opisano wcześniej dla testu karageninowego obrzęku poduszeczki łapy szczura. Trzy godziny po iniekcji karageniny, szczury umieszczono wspecjalnym pojemniku z pleksiglasu z przeźroczystą podłogą, zaopatrzonym w lampę o dużej intensywności jako źródłem promieniowania cieplnego, możliwą do umieszczenia pod podłogą. Po początkowych dwudziestu minutach, rozpoczęto stymulację cieplną albo stopy po wstrzyknięciu, albo przeciwstronnej łapy bez wstrzyknięcia. Komórka fotoelektryczna wyłączała lampę i licznik czasowy, gdy cofanie łapy przerywało światło. Mierzono potem czas do cofnięcia łapy przez szczura. Określono utajenie wycofywania łapy w sekundach dla grupy kontrolnej i traktowanej lekiem, oraz określono procent inhibicji cofania łapy spowodowanego przeczulicą bólową. Wyniki ukazano w tabeliXI.
Tabe l a XI
Obrzmienie łapy szczura % Inhibicji % @ 10 mg/kg ciężaru ciała
Działanie przeciwbólowe % Inhibicji @ 30 mg/kg ciężaru ciała
Przykłady
1 44 94
2 35 38
58 36 65
59 25 41
60 49 39
82 22*
86 42*
98 2*
117 32
129 47*
170 18*
171 14 37
188 32*
197 45* 27
199 35
* Oznaczenie wykonano przy 30 mg/kg ciężaru ciała
Ocena aktywności COX I i COX II in vitro
Związki według tego wynalazku wykazywały inhibicje in vitro COX II. Aktywność inhibicji COX II związków według tego wynalazku zilustrowanych w przykładach, określono następującymi metodami.
a. Wytworzenie rekombinowanych bakulowirusów COX.
PL 191 934 B1
Fragment o 2,0 kb, zawierający region kodującyalbo ludzkiej albo mysiej COX-I, lub ludzkiejalbo mysiejCOX-II, klonowano do miejsca BamHI wektora transferowego bakulowirusa pVL1393 (Invitrogen), aby wytworzyć wektory transferowe bakulowirusa dla COX-I i COX-II, w sposób podobny do metody D.R.O'Reilly'ego i in. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual(1992)). Rekombinowane bakulowirusy izolowano przez transfekcję 4 μg DNA wektora transferowego bakulowirusa do komórek owadzich SF9 (2x10e8) równolegle z 200 ng linearyzowanego DNA plazmidu bakulowirusa, metodą fosforanu wapnia. Patrz M.D.Summers i G.E.Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insects Cell Culture Procedures, Texas Agric.Exp.Station Bull. 1555 (1987). Rekombinowane wirusy oczyszczono przez trzykrotny obieg oczyszczania łysinki i wytworzono szczep wirusa o wysokim mianie (10E7-10E8 jednostek łysinkowych/ml). Do produkcji na wielką skalę, komórki owadzie SF9 zakażono w 10 litrowych fermentorach (0,5 x 106/ml) rekombinowanym szczepem bakulowirusa tak, że wielokrotność zakażenia wynosiła 0,1. Po 72 godzinach komórki odwirowano i granulat komórkowy homogenizowano w Tris/sacharozie (50 mM: 25%, pH 8,0), zawierającej 1% 3-[(3-cholamidopropylo)dimetyloamono]-1-propanosulfonian (CHAPS). Homogenat wirowano przy 10 000 x G przez 30 minut, a uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze 80°C przed oznaczeniem aktywności COX.
b.Oznaczenie aktywności COX I i COX II:
Aktywność COX oznaczano jako wytworzona PGE2^g białka/czas, przy użyciu ELISA do wykrycia uwolnionej prostaglandyny. Błony komórek owadzich, zawierające odpowiedni enzym COX inkubowano w buforze fosforanowo-potasowym (50 mM, pH 8,0), zawierającym epinefrynę, fenol i hem, z dodatkiem kwasu arachidonowego (10 μΜ]. Związki wstępnie inkubowano z enzymem przez 10-20 minut przed dodaniem kwasu arachidonowego. Każdą reakcje miedzy kwasem arachidonowym i enzymem zatrzymywano po dziesięciu minutach w temperaturze 37°C/pokojowej przez przeniesienie 40 μl mieszaniny reakcyjnej do 160 μl buforu ELISA i 25 μl indometacyny. Mierzono utworzoną PGE2 standardową technologią ELISA (Cayman Chemical). Wyniki ukazano w tabeli XII.
Tabe l a XII
Ludzka COX II Ludzka COX I
Przykład ID50 MM ID50 MM
1 2 3
1 <,1 18
2 <,1 15,0
3 <,1 >100
4 ,6 37,5
5 <,1 6,3
6 ,2 78,7
7 14 >100
8 37,7 > 100
9 ,1 55,2
10 2,7 >100
12 20 >100
55 22 77,9
56 <,1 >100
57 47,9 5,7
58 <,1 26,8
59 <,1 ,8
60 <,1 1,1
PL 191 934 B1 cd tabeli XII
1 2 3
82 <,1 65,5
84 <,1 >100
85 73,6 >100
86 ,5 >100
96 6,5 >100
97 96 >100
98 <,1 1,7
117 ,3 >100
128 1,1 >100
129 <,1 13,5
130 3,6 12,5
131 ,2 >100
138 ,6 <,1
170 ,1 >100
171 ,8 >100
172 4,2 >100
173 4,7 >100
174 3,5 100
175 66,9 >100
176 ,3 >100
187 1,1 13,6
188 ,2 19,8
196 ,6 4,1
197 <,1 3,4
198 4,2 56,5
199 <,1 <,1
200 <,1 ,5
201 <,1 2,2
202 <,1 91
203 27 >100
204 6,7 >100
205 <,1 2,1
259 1,1 >100
260 1,1 >100
261 <,1 <,1
262 <,1 <,1
PL 191 934 B1
Wynalazek ten obejmuje także klasę kompozycji farmaceutycznych, zawierających związki aktywne tej połączonej terapii, związanych z jednym lub więcej nie toksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub rozcieńczalników i/lub adjuwantów (zbiorowo przytaczanych to jako materiały „nośnikowe”) oraz, jeśli trzeba, inne składniki aktywne. Aktywne związki według niniejszego wynalazku można podawać każdą odpowiednią drogą, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej dostosowanej do takiej drogi, i w dawce skutecznej do przeznaczonego leczenia. Aktywne związki i kompozycje można np. podawać doustnie, dożylnie, dootrzewnowe, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci np. tabletki, kapsułki, zawiesiny lub cieczy. Kompozycję farmaceutyczną korzystnie wykonuje się w postaci jednostki dawkowania, zawierającej poszczególną ilość składnika aktywnego. Przykładami takich jednostek dawkowania są tabletki lub kapsułki. Składnik aktywny można także podawać przez iniekcję, jako kompozycję, w której jako odpowiedni nośnik stosuje się np. roztwór soli, dekstrozę lub wodę.
Ilość podawanych terapeutycznie aktywnych związków oraz tryb dawkowania do leczenia stanu chorobowego za pomocą związków według tego wynalazku, zależy od różnych czynników, włączając wiek, wagę, płeć i stan choroby podmiotu, ciężkość choroby, drogę i częstotliwość podawania i poszczególny stosowany związek, a więc może się szeroko zmieniać. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać składniki aktywne w zakresie, wynoszącym około 0,1-2000 mg, korzystnie w zakresie, wynoszącym około 0,5-500 mg, a najkorzystniej w zakresie, wynoszącym około 1-100 mg. Dzienna dawka, wynosząca około 0,01-100 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie między około 0,5 i około 20 mg/kg ciężaru ciała i najkorzystniej między około 0,1-10 mg/kg ciężaru ciała, może być odpowiednia.
Terapeutycznie aktywne związki można podawać w oparciu o zapotrzebowanie. Alternatywnie, terapeutycznie aktywne związki można podawać raz na tydzień, raz na miesiąc lub z inną odpowiednią częstotliwością, w zależnie od preparatu, okresu półtrwania związku, podawania zasadniczo równoczesnego z karmieniem, wieku zwierzęcia i innych związanych właściwości. Dzienną dawkę można podawać w jednej do czterech dawek na dzień.
W przypadku stanów skórnych, korzystne może byćstosowanie preparatu miejscowego związków stosowanych według tego wynalazku, na chory obszar, dwa do czterech razy dziennie.
Przy zapaleniach oka lub innych tkanek zewnętrznych np. ust i skóry, preparaty stosuje się korzystnie jako miejscową maść lub krem, lub jako czopek, zawierający składniki aktywne w całkowitej ilości, wynoszącej np. 0,075-30%, korzystnie 0,2-20% wagowych i najkorzystniej 0,4-15% wagowych. W maści, składniki aktywne można stosować albo z podstawą maści mieszalną z parafiną, albo z wodą. Alternatywnie, składniki aktywne mogą występować w preparacie w postaci kremu z podstawą kremu olej-w-wodzie. Jeśli trzeba, faza wodna kremu może zawierać np. co najmniej 30% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy, butano-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol, glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Preparaty miejscowe mogą korzystnie zawierać związek, który wzmacnia absorpcję lub penetrację składnika aktywnego przez skórę lub inne chore obszary. Przykłady takich wzmacniaczy penetracji skórnej obejmują dimetylosulfotlenek i pokrewne analogi.
Fazę olejową emulsji według tego wynalazku mogą stanowić znane składniki, w znany sposób. Chociaż faza może zawierać jedynie emulgator, może ona zawierać mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub zarówno z tłuszczem jak i olejem. Korzystnie, obejmuje emulgator hydrofilowy razem z emulgatorem lipofilowym, który zachowuje się jak stabilizator. Zaleca się także, aby zawierał zarówno olej jak i tłuszcz. Razem, emulgator(y) z, lub bez stabilizatora(ów) tworzą tak zwany wosk emulgujący, a wosk razem z olejem i tłuszczem tworzą tak zwaną emulgującą podstawę maści, która stanowi zdyspergowaną fazę olejową preparatu kremowego. Emulgatory i stabilizatory emulsji odpowiednie do użytku w preparacie według niniejszego wynalazku, obejmują Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu i siarczan sodowo-laurylowy, między innymi.
Wybór stosownych olejów lub tłuszczów do preparatu, opiera się na uzyskaniu żądanych właściwości kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność związku aktywnego w większości olejów, które można stosować w emulsyjnych preparatach farmaceutycznych, jest bardzo niska. Tak więc, krem korzystnie powinien być nie oleistym, nie farbującym i zmywalnym produktem o odpowiedniej konsystencji, aby uniknąć wyciekania z tubek lub innych pojemników. Można stosować proste lub rozgałęzione łańcuchy estrów alkilowych mono-lub dizasadowych, takich jak diizoadypinian, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego kokosowych kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian
PL 191 934 B1 decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaninę estrów o łańcuchach rozgałęzionych. Można je stosować pojedynczo lub w połączeniu, w zależności od wymaganych właściwości. Alternatywnie, można stosować tłuszczowce o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina albo inne oleje.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oczu, obejmują także krople do oczu, gdzie składniki aktywne są rozpuszczone lub zawieszone w stosownym nośniku, zwłaszcza w rozpuszczalniku wodnym do składników aktywnych. Przeciwzapalne składniki aktywne są korzystnie obecne w takich preparatach w stężeniu, wynoszącym około 0,5-20%, korzystnie 0,5-10% a w szczególności około 1,5% wagowych.
Do celów terapeutycznych, związki aktywne stosowane wedługtego wynalazku, są zwykle połączone z jednym lubwięcej adjuwantów odpowiednich do wskazanej drogi podawania. Jeśli podaje się przez usta, związki można domieszać do laktozy, sacharozy, proszku skrobiowego, estrów alkilowych celulozy, talku, kwasu stearynowego, stearynianu magnezu, tlenku magnezu, soli sodowych i wapniowych kwasów fosforowego i siarkowego, żelatyny, gumy akacjowej, alginianu sodu, poliwinylopirolidonu i/lub alkoholu poliwinylowego, a następnie tabletkować lub kapsułkować, w celu dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać preparat o kontrolowanym uwalnianiu, co można zapewnić przez dyspersję związku aktywnego w hydroksypropylometylocelulozie. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą występować w postaci wodnych lub niewodnych izotonicznych, jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć. Te roztwory i zawiesiny można wytworzyć z jałowych proszków lub granulek, posiadających jeden lub więcej nośników lub rozcieńczalników wymienionych do użytku w preparatach do podawania doustnego. Związki można rozpuszczać w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju z orzeszków ziemnych, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Inne adjuwanty i sposoby podawania są dobrze i szeroko znane w dziedzinie farmacji.
Mimo, że ten wynalazek opisano, uwzględniając specyficzne postacie realizacji, szczegółów tych postaci realizacji nie konstruowano jako ograniczających.

Claims (6)

1. Zastosowanie związku o wzorze I w którym 2
R2 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C20-alkilu, C1-C20-fluorowcoalkilu, C1-C10-alkoksykarbonylu, grupy cyjano, C1-C20-cyjanoalkilu, karboksylu, aminokarbonylu, C1-C20-alkiloaminokarbonylu, C3-C10-cykloalkiloaminokarbonylu, aryloaminokarbonylu, karboksylo-C1-C20-alkiloaminokarbonylu, karboksylo-C1-C20-alkilu, arylo-C1-C10-alkoksykarbonylo-C1-C20-alkiloaminokarbonylu, aminokarbonyloC1-C20-alkilu, C1-C10-alkoksykarbonylocyjano-C2-C20-alkenylu i C1-C10-hydroksyalkilu,
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C20-alkilu, grupy cyjano, C1-C6-hydroksyalkilu, C3-C10-cykloalkilu, C1-C20-alkilosulfonylu i fluorowca, oraz
R4 wybiera się spośród arylo-C2-C20-alkenylu, arylu, C3-C10-cykloalkilu, C3-C10-cykloalkenylu i grupy heterocyklicznej,przy czymR4 ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluorowca, grupy C1-C10-alkilotio, C1-C20-alkilosulfonylo, grupy cyjano, nitro, C1-C20-fluorowcoalkilu, C1-C20-alkilu, hydroksylu, C2-C20-alkenylu, C1-C10-hydroksyalkilu, karboksylu, C3-C10-cykloalkilu, grupy C1-C20-alkiloamino, C1-C20-dialkiloamino, C1-C10-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, grupy C1-C10-alkoksy, C1-C10-chlorowcoalkoksy, sulfamylu, grupy heterocyklicznej i amino, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli,
PL 191 934 B1 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub schorzenia związanego z zapaleniem u zwierzęcia, wybranego spośród psów, kotów i koni.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że 2
R2 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C10-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, grupy cyjano, C1-C10-cyjanoalkilu, karboksylu, aminokarbonylu, C1-C10-alkiloaminokarbonylu, C3-C7-cykloalkiloaminokarbonylu, aryloaminokarbonylu, karboksy-C1-C10-aminokarbonylu, arylo-C1-C6-alkoksykaronylo-C1-C10-alkiloaminokarbonylu, aminokarbonylo-C1-C10-alkilu, C1-C10-karboksyalkilu, C1-C6-koksykarbonylocyjano-C2C6-alkenylui C1-C6-hydroksyalkilu,
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, C1-C10-alkilu, grupy cyjano, C1-C6-hydroksyalkilu, C3-C7-cykloalkilu, C1-C6-alkilosulfonylu i fluorowca, a
R4 wybiera się spośród arylo-C2-C20-alkenylu, arylu, C3-C10-cykloalkilu, C3-C10-cykloalkenylu i heterocyklicznego, przy czym R ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluorowca, grupy C1-C10-alkilotio, C1-C6-alkilosulfonylu, grupy cyjano, nitro, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C10-alkilu, hydroksylu, C2-C6-alkenylu, C1-C6-hydroksyalkilu, karboksylu, C3-C7cykloalkilu, grupy C1-C6-dialkiloamino, C1-C6-alkoksykabonylu, aminokarbonylu, C1-C6-alkoksy, grupy C1-C6-chlorowcoalkoksy, sulfamylu, grupy heterocyklicznej o pięciu lub sześciu członach i grupy amino.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek wybiera się spośród związków i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, z grupy składającej się z
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-chloro-5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metylofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu,
4-[4-chloro-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid,
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(hydroksymetylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu, oraz 4-[5-(4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, w leczeniu zapalenia.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, w leczeniu schorzenia związanego z zapaleniem.
6. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że R2 wybiera się spośród atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluorometylu, difluorometylu, trofluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluorometylu, heptafluoropropylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, cyjano, karboksylu, metoksykarbonylu, etokykarbonylu, izopropoksykarbonylu, tertbutoksykarbonylu, propoksykarbonylu, butoksykarbonylu, izobutoksykarbonylu, pentoksykarbonylu, acetylu, propionylu, butyrylu, izobutyrylu, walerylu, piwaloilu, hesanoilu, trifluoroacetylu, cyjanometylu, etoksykarbonylocyjanoetenylu, aminokarbonylu, aminokarbonylometylu, N-metyloaminokarbonylu, N-etyloaminokarbonylu, N-izopropyloaminokarbonylu, N-propyloaminokarbonylu, N-butyloaminokarbonylu, N-izobutyloaminokarbonylu, N-tert-butyloaminokarbonylu, N-pentyloaminokarbonylu, N-fenyloaminokarbonylu, N,N-dimetyloaminokarbonylu, N-metylo-N-etyloaminokarbonylu, N-(3-fluorofenylo)aminokarbonylu, N-(4-metylofenylo)aminokarbonylu, N-(3-chlorofenylo)aminokarbonylu, N-metylo-N-(3-chlorofenylo)aminokarbonylu, N-(4-metoksyfenylo)aminokarbonylu, N-metylo-N-fenyloaminokarbonylu, cyklopentyloaminokarbonylu, cykloheksyloaminokarbonylu, karboksymetyloaminokarbonylu, benzyloksykarbonylometyloaminokarbonylu, hydroksypropylu, hydroksymetylu i hydroksypropylu,
R3 wybiera się spośród atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjano, metylosulfonylu, cyklopropylu, cyklopentylu, hydroksypropylu, hydroksymetylu i hydroksyetylu, oraz
PL 191 934 B1
R4 wybiera się spośród fenyloetenylu, fenylu, naftylu, difenylu, cykloheksylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cykloheksenylu, 2-cykloheksenylu, 3-cykloheksenylu, 4-cykloheksenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylu, benzotienylu, indenylu, indanylu, indolilu, dihydroindolilu, chromanylu, benzopiranu, tiochromanylu, bnezotiopiranu, benzodiksolilu, benzodiksanylu, pirydylu, tienylu, tiazolilu, oksazolilu, furylu i pirazynylu, przy czym R4 ewentualnie podstawia się w pozycji możliwej do podstawienia jedną lub więcej grup wybranych spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylotio, metylu, etylu, propylu, izopropylu, tert-butylu, izobutylu, heksylu, etylenylu, propenylu, metylosulfonylu, grupy cyjano, karboksylu, metoksykarbonylu, etoksykarbonylu, izopropoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, propoksykarbonylu, butoksykarbonylu, izobutoksykarbonylu, pentoksykarbonylu, aminokarbonylu, fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, chlorometylu, dichlorometylu, trichlorometylu, pentafluoroetylu, heptafluoropropylu, bromodifluorometylu, difluorochlorometylu, dichlorofluorometylu, difluoroetylu, difluoropropylu, dichloroetylu, dichloropropylu, hydroksylu, grupy metoksy, metylenodioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, sulfamylu, hydroksypropylu, hydroksyizopropylu, hydroksymetylu, hydroksyetylu, grupy trifluorometoksy, N-metyloamino, N-etyloamino, N-etylo-N-metyloamino, N,N-dimetyloamino, N,N-dietyloamino, amino, piperadynylu, piperazynylu, morfolino i nitro.
PL325952A 1995-09-29 1996-09-27 Zastosowanie podstawionych pirazolilobenzenosulfonamidów w terapii weterynaryjnej PL191934B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/536,318 US5756529A (en) 1995-09-29 1995-09-29 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
PCT/US1996/015538 WO1997011704A1 (en) 1995-09-29 1996-09-27 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies as antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325952A1 PL325952A1 (en) 1998-08-17
PL191934B1 true PL191934B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=24138015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL325952A PL191934B1 (pl) 1995-09-29 1996-09-27 Zastosowanie podstawionych pirazolilobenzenosulfonamidów w terapii weterynaryjnej

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5756529A (pl)
EP (1) EP0854723B1 (pl)
JP (1) JPH11514991A (pl)
KR (1) KR100498730B1 (pl)
CN (1) CN1202828A (pl)
AT (1) ATE238058T1 (pl)
AU (1) AU718300B2 (pl)
BR (1) BR9610974A (pl)
CA (1) CA2233620C (pl)
CZ (1) CZ297183B6 (pl)
DE (1) DE69627683T2 (pl)
DK (1) DK0854723T3 (pl)
ES (1) ES2197954T3 (pl)
IL (1) IL123635A (pl)
NO (1) NO321157B1 (pl)
NZ (1) NZ320919A (pl)
PL (1) PL191934B1 (pl)
PT (1) PT854723E (pl)
RO (1) RO120408B1 (pl)
RU (1) RU2253456C2 (pl)
WO (1) WO1997011704A1 (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492411B1 (en) * 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
EP0828718A1 (en) * 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
EP1637137A3 (en) * 1999-03-10 2006-07-05 G.D. Searle LLC Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor to animals
CA2377153A1 (en) 1999-06-16 2000-12-21 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2
DK1104758T3 (da) 1999-12-03 2003-10-20 Pfizer Prod Inc Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler
JP2003517475A (ja) * 1999-12-03 2003-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症／鎮痛薬としてのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール誘導体
DK1104760T3 (da) * 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
ATE252576T1 (de) 1999-12-03 2003-11-15 Pfizer Prod Inc Heteroarylphenylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
OA11831A (en) * 1999-12-08 2005-08-23 Pharmacia Corp Polymorphic crystalline forms of celecoxib.
DE60027464T2 (de) * 1999-12-22 2006-08-31 Pharmacia Corp. Arzneizubereitungen mit zwei verschiedenen freisetzungsraten enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer
US20030220371A1 (en) * 2000-04-12 2003-11-27 Kallander Lara S. Compounds and methods
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
US7076539B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Network connectivity establishment at user log-in
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003024935A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2460939C (en) * 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
MXPA04003462A (es) 2001-11-02 2005-02-17 Pfizer Prod Inc Una sintesis efectiva de pirazoles que contienen un heteroatomo en posicion 5.
WO2003037330A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Sulfonyl-and sulfonylheteroaryl-pyrazoles with a hydrazinyl or nitrogen oxide substituent at the 5-position for use as cyclooxygenase inhibitors
WO2003037335A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
WO2003037351A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles and their use as cox-2 inhibitors
JP2005528384A (ja) * 2002-04-08 2005-09-22 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション 増殖性細胞においてアポトーシスを誘導するための化合物および方法
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
UA79804C2 (en) 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
US20080003258A1 (en) * 2002-10-16 2008-01-03 Marcum Frank D Composition and Method for Treating Rheumatoid Arthritis
US7803787B2 (en) * 2002-10-16 2010-09-28 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage by transmucosal administration
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
EP1690852A1 (en) * 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
WO2005063716A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
TW200911240A (en) * 2007-06-11 2009-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Anti-tumor agent
US9186375B2 (en) 2007-06-21 2015-11-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan compositions in combination with stem cells
JP6155187B2 (ja) 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
AU2012213086B2 (en) * 2011-02-03 2016-05-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nAChR
CN103242233B (zh) * 2012-02-08 2014-07-30 北京博爱汇康医药科技有限责任公司 制备塞来昔布的新方法
US8859781B2 (en) * 2012-07-12 2014-10-14 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate(nitrogen-bound)sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
MX2015011567A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Verseon Corp Halogeno-pirazoles como inhibidores de trombina.
CN108354933A (zh) 2013-03-15 2018-08-03 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
EP2886104A1 (en) 2013-12-11 2015-06-24 Patir, Suleyman An intra-articular gel
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
LT3261639T (lt) 2015-02-27 2022-11-25 Verseon International Corporation Pakaitiniai pirazolo junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
CN107686465B (zh) * 2017-09-02 2020-10-27 东北农业大学 地拉考昔的制备方法
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PL325952A1 (en) 1998-08-17
JPH11514991A (ja) 1999-12-21
KR19990063874A (ko) 1999-07-26
PT854723E (pt) 2003-08-29
WO1997011704A1 (en) 1997-04-03
DE69627683D1 (de) 2003-05-28
EP0854723A1 (en) 1998-07-29
CN1202828A (zh) 1998-12-23
KR100498730B1 (ko) 2005-09-09
DE69627683T2 (de) 2003-12-18
ES2197954T3 (es) 2004-01-16
AU7376896A (en) 1997-04-17
ATE238058T1 (de) 2003-05-15
NO981392L (no) 1998-05-25
BR9610974A (pt) 1999-07-13
CA2233620C (en) 2011-11-22
NO981392D0 (no) 1998-03-27
IL123635A (en) 2003-06-24
EP0854723B1 (en) 2003-04-23
RU2253456C2 (ru) 2005-06-10
CZ297183B6 (cs) 2006-09-13
NO321157B1 (no) 2006-03-27
CA2233620A1 (en) 1997-04-03
NZ320919A (en) 1999-10-28
IL123635A0 (en) 1998-10-30
CZ89798A3 (cs) 1999-04-14
RO120408B1 (ro) 2006-01-30
AU718300B2 (en) 2000-04-13
DK0854723T3 (da) 2003-08-11
US5756529A (en) 1998-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191934B1 (pl) Zastosowanie podstawionych pirazolilobenzenosulfonamidów w terapii weterynaryjnej
RU2139281C1 (ru) Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US6413960B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of asthma
US6586603B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20050131050A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflamation
AU690609C (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation