ES2326461A1 - Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. - Google Patents
Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326461A1 ES2326461A1 ES200850021A ES200850021A ES2326461A1 ES 2326461 A1 ES2326461 A1 ES 2326461A1 ES 200850021 A ES200850021 A ES 200850021A ES 200850021 A ES200850021 A ES 200850021A ES 2326461 A1 ES2326461 A1 ES 2326461A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- cancer
- disorders
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 title description 9
- WMMMJGKFKKBRQR-UHFFFAOYSA-N rosonabant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(C(=O)NN2CCCCC2)C1 WMMMJGKFKKBRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 22
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 19
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 17
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 14
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- -1 pyruvate compound Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 10
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011641 Spinocerebellar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 claims 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 10
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 8
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNPAUVVONQMENT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UNPAUVVONQMENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- DDWYGJVFURAIJZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DDWYGJVFURAIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CPZUINYGJOGDQX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]adamantan-2-ol Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2(O)C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 CPZUINYGJOGDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003776 Reny® Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparación y uso como medicamentos. La presente invención se refiere a sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.Polimorfo de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. La presente invención se refiere al b-polimorfo de(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, fórmula (AA), métodos para su preparación, medicamentos que comprenden este compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
Description
Polimorfo de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
La presente invención se refiere a un polimorfo
de una pirazolina sustituida, métodos para su preparación,
medicamentos que comprenden el compuesto, así como su uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos
y animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores,
que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, un objeto de la presente invención
fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios
activos en medicamentos. En particular, estos principios activos
deben ser adecuados para la modulación de los receptores de
cannabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).
Dicho objeto se consiguió proporcionando el
polimorfo del compuesto de piperidinilpirazolina facilitado a
continuación.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un
alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente
para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos
receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o
tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere al \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
Un aspecto de la presente invención es el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
que cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de
90,6º.
Un aspecto de la presente invención es el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
que muestra una difracción de rayos X en polvo convencional según
la figura 3.
Es altamente preferido si el
\beta-polimorfo muestra el ángulo beta de 90,6º y
una difracción de rayos X en polvo convencional según la figura
3.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,
5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
según el cual al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula
general II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con una sal correspondiente de la misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la reacción con un agente activante
- \quad
- en la que A representa un grupo saliente, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
- \quad
- bajo atmósfera inerte para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica,
- \quad
- seguido por una etapa de evaporación en la que la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) se disuelve en dimetilformamida que se evapora a temperaturas superiores a la temperatura ambiente (25ºC) o b) se disuelve en cloroformo que se evapora a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC) para dar el \beta-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se prefiere que cuando el disolvente en la etapa
de evaporación es dimetilformamida (DMF), la temperatura durante
la evaporación está entre +35º y +40ºC o bien entre +55º y
+65ºC.
También se prefiere que cuando el disolvente en
la etapa de evaporación es cloroformo la temperatura durante la
evaporación está entre -10ºC y -20ºC.
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más
preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de
metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por
ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio
como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se
lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de estos. También
pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También se prefiere llevar a cabo la reacción
del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de
piruvato de fórmula III en condiciones catalizadas por ácido, más
preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en
presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se
describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149,
2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con
una fenilhidrazina sustituida de fórmula (V) se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como
alcoholes o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o
tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos
anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el
ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico,
tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede
llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina,
piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de
sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de
al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde la temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
(VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante la
introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VI) se transfieren a un
cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un
éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal
como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien
conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con
N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la
reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de
cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente,
también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden
utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o
más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción
preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta
varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido
correspondiente de fórmula (VI) con cloroformiato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción del compuesto de formula general
(VII) con
para dar
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como
trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de metileno.
La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC
hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El tiempo de
reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde
varias horas hasta varios
días.
Las reacciones anteriormente mencionadas que
suponen la síntesis del anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción
de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo
una atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para
evitar la oxidación del sistema cíclico.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
La purificación y el aislamiento de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
o de cualquier producto intermedio de la misma puede llevarse a
cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o
recristalización.
El polimorfo según la invención es adecuado como
principio activo farmacéutico para la preparación de
medicamentos.
Se ha encontrado que el compuesto cuyo polimorfo
se reivindica tiene una alta afinidad por los receptores de
cannabinoides, particularmente por los receptores de cannabinoides
1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor
CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas,
agonistas inversos o agonistas de estos receptores. En particular,
el compuesto cuyo polimorfo se reivindica muestra poco o ningún
desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente
con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el
tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego
se continúa posteriormente, el compuesto utilizado según la
invención mostrará de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el
tratamiento con el compuesto se encuentra que continúa la
influencia positiva sobre el peso corporal. Esto también se
aplicará probablemente a su polimorfo.
Además, estos polimorfos muestran una afinidad
por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos
compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo
QT. Esto también se aplicará claramente a su polimorfo.
En resumen, el polimorfo utilizado según la
invención se distingue por un amplio espectro de efectos
beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente
pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de
manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del
paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la modulación de los receptores de cannabinoides,
preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la psicosis.
También se prefiere particularmente el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión
de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de
cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral,
cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago,
cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal
y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome metabólico,
especialmente independiente del peso, enfermedades cardiovasculares,
factores de riesgo cardiovasculares, intolerancia a la glucosa y
resistencia a la insulina; para la profilaxis y/o el tratamiento
y/o la influencia en los parámetros sanguíneos, especialmente en
los parámetros lipídicos, que parecen disminuir las partículas de
LDL, mientras aumentan las partículas de HDL, incluyendo también el
tratamiento de trastornos alimentarios (obesidad) en condiciones de
diabetes desarrollada, especialmente de tipo II.
Además, otro aspecto preferido de la invención
es un método de tratamiento que engloba todos los usos
anteriormente mencionados, en el que el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención se aplica a una persona que lo necesita, para
tratar el síndrome metabólico, especialmente independiente del
peso, enfermedades cardiovasculares, especialmente para combatir
factores de riesgo cardiovasculares, para influir los parámetros
sanguíneos, especialmente los parámetros lipídicos, diabetes,
especialmente de tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a
la insulina, trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo creaneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia
senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal; alcoholismo
y/o adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; cáncer,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata; trastornos de la ingestión de
alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente),
más preferiblemente de la obesidad; psicosis; de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente a seres humanos que incluyen
lactantes, niños y adultos, y pueden producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales
para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden
administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o
líquida. Estas composiciones pueden contener componentes
convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones
pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos,
microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones
acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo
secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio
líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o
sostenida.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa
de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides
en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International
Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid
Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David
R. Compton et al., "In-vivo
Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist
(SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses
and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por
vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo.
15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de
analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se
mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que
se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
%\ de\ MPE\
de\ analgesia = (PT-B)/(PC-B)\ x\
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del
tratamiento.
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
%\ de\
sedación = media\ aritmética/3\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co.,
Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC
se consideran que representan actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological
effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev.
Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5,
40-50 segundos = 4, 30-40 segundos
= 3, 20-30 segundos = 2, 5-10
segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
%\ de\
catalepsia = media\ aritmética/6\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight
Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences,
63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal
como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al.,
"The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases
monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex:
implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003,
138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de
etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución
se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la
temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un
precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a
temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla
de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal
sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó
por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se
lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) : 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1 Hz,
1H).
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron el ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido
acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se
calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con
hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo
con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno
combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido
amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104, 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro de
tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de
tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión
reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826, 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmol) y trietilamina
(4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de
reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en
etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las
aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una
cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y
18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5
Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo
1-(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en dimetilformamida (DMF) a 36,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2b
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo 1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en dimetilformamida (DMF) a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo 1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en cloroformo (DMF) a -18ºC.
\newpage
Ejemplo
3
El \beta-polimorfo forma una
celda monoclínica con el ángulo beta de 90,6ºC, creciendo los
cristales normalmente en forma de bloques gemelos.
A continuación se facilita en la tabla 1 un
resumen de las constantes de celda:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El análisis por DSC del
\beta-polimorfo presenta un pico de fusión con un
inicio a 182-184ºC y un máximo a
184-186ºC y una entalpía de -89 \pm 1 J/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El análisis por TG del
\beta-polimorfo presenta una pérdida de peso que
se observa a temperaturas superiores a 299ºC debido a la
descomposición, y no se observa pérdida de peso a temperaturas
inferiores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El espectro de FTIR del
\beta-polimorfo muestra un doblete en la región a
783-789 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El espectro FTRaman del
\beta-polimorfo muestra bandas intensas a 1647,
1593, 1253, 783, 861, 549 y 165 cm^{-1} y desplazamientos de
Raman aproximadamente a 1253, 1084, 533 y 364 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
8
Se determinó la afinidad de los compuestos de
pirazolina sustituidos de la invención por los receptores
CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de
los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la
invención son particularmente adecuados para regular el receptor de
CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide se
determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los
valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
i.v.
intravenoso
A: prueba de la placa caliente
B: hipotermia
C: catalepsia
D: sedación
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la
invención muestran un efecto antagonista.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se
describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro
grupos diferentes de 10 ratas cada uno como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
I
El grupo se trató con vehículo, concretamente
goma arábiga (5% en peso) en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
II
Se trató el segundo grupo de ratas con el
compuesto
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
de la invención según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró
por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días
en una dosis diaria de (10 mg/kg de peso corporal).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
III
El tercer grupo de ratas se trató con
anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito.
Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas
durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (5 mg/kg de
peso corporal).
Como puede observarse a partir de la figura 1,
el peso corporal disminuye debido a la administración del
compuesto de la invención según el ejemplo 1 y este efecto también
se observa después de que haya finalizado el tratamiento.
La figura 2 muestra la reducción de la ingestión
de alimentos debido a la administración del compuesto de la
invención según el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevaron a cabo tal
como se describió anteriormente. En particular, el compuesto según
el ejemplo 1 presentó efectos positivos con respecto al tiempo de
inmovilización y tiempo de lucha.
Claims (13)
1. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxami-
da.
da.
2. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
caracterizado porque cristaliza como una celda monoclínica
con un ángulo beta de 90,6º.
3. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
caracterizado porque muestra una difracción de rayos X en
polvo convencional según la figura 3.
4. Procedimiento para la fabricación del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque un benzaldehído de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- o con una sal correspondiente de la misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la reacción con un agente activante
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que A representa un grupo saliente, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- bajo atmósfera inerte para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica,
- \quad
- seguido por una etapa de evaporación en la que la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) se disuelve en dimetilformamida que se evapora a temperaturas superiores a la temperatura ambiente (25ºC) o b) se disuelve en cloroformo que se evapora a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC) para dar el \beta-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque en la etapa de evaporación a) en la que
el disolvente es dimetilformamida la temperatura durante la
evaporación es superior A +35ºC, preferiblemente o bien entre +35º
y +40ºC o bien entre +55º y +65ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque en la etapa de evaporación b) en la que
el disolvente es cloroformo la temperatura durante la evaporación
es inferior a 0ºC, preferiblemente entre -10º y -20ºC.
7. Medicamento que comprende al menos un
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la modulación de los receptores de
cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1
(CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
9. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente
obesidad.
10. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
11. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
12. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata.
13. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o
más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos
óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis
asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas
sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o
enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos,
trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo
craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular,
ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma,
migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores,
trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos,
discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento
inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque
hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos,
placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la
memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto
analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir en el tránsito intestinal.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05384032 | 2005-07-15 | ||
| EP05384032A EP1757588A1 (en) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator |
| US70545505P | 2005-08-05 | 2005-08-05 | |
| US60/705,455 | 2005-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326461A1 true ES2326461A1 (es) | 2009-10-09 |
| ES2326461B1 ES2326461B1 (es) | 2010-04-19 |
Family
ID=37685617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200850021A Expired - Fee Related ES2326461B1 (es) | 2005-07-15 | 2006-07-27 | Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2326461B1 (es) |
| WO (1) | WO2007017126A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576357A1 (fr) * | 1992-06-23 | 1993-12-29 | Sanofi | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
-
2006
- 2006-07-27 ES ES200850021A patent/ES2326461B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-27 WO PCT/EP2006/007418 patent/WO2007017126A2/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576357A1 (fr) * | 1992-06-23 | 1993-12-29 | Sanofi | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007017126A3 (en) | 2007-04-26 |
| ES2326461B1 (es) | 2010-04-19 |
| WO2007017126A2 (en) | 2007-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2326461B1 (es) | Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. | |
| ES2326357B1 (es) | Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y su uso como medicamento. | |
| ES2326952B1 (es) | Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida. | |
| ES2392058T3 (es) | Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos | |
| ES2372307T3 (es) | Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos. | |
| CN101238117A (zh) | 氮杂环庚烷或氮杂环辛烷取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途 | |
| EP1743892A1 (en) | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
| ES2319074B1 (es) | Combinacion de principios activos. | |
| EP1757588A1 (en) | Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator | |
| ES2337005B1 (es) | Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos. | |
| ES2330716B1 (es) | Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| ES2327379B1 (es) | Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| EP1757589A1 (en) | Amorphous phase of a substituted pyrazoline, its preparation and use as medicament | |
| EP1749820A1 (en) | Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
| ES2327204B1 (es) | Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2316306B1 (es) | Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos. | |
| ES2325569B1 (es) | Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2323403B1 (es) | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos pediatricos. | |
| EP1749819A1 (en) | (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates | |
| ES2326724B1 (es) | Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| ES2348374B1 (es) | Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| MXPA06009334A (es) | Compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091009 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2326461B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20190610 |