JP2017200953A - 疼痛を処置するためのtrpa1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年12月22日に出願された米国仮出願第60/753,665号および2006年6月29日に出願された米国仮出願第60/817,892号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願のそれぞれの明細書は、その全体が本明細書において参考として援用される。
種々のイオンチャネルタンパク質が、細胞膜を横切るイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現及び機能は、細胞機能の維持、細胞内情報伝達などに不可欠である。多数の疾患は、膜電位の調節不全又は異常カルシウムハンドリングの結果である。細胞の膜電位及びイオン流束の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考えると、特定のイオンチャネルを促進又は阻害することができる薬剤の同定は、研究ツールとして及び可能な治療剤として極めて重要である。
細胞恒常性を達成するという重要な局面は、種々の細胞型における発育中の及び多数の刺激に反応した適切なイオン濃度の維持である。数多くの様々な型のイオンチャネルが、イオンを、形質膜を横切って細胞の中に及び外へ移動させることによって、ならびに細胞内でイオンを細胞内小器官、例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシス細胞小器官、例えばエンドソーム及びリソソームの膜を横切って移動させることによって、細胞恒常性を維持するために働く。一つのこのようなイオンチャネルは、非選択性陽イオンチャネルTRPA1である。TRPA1は、陽イオン透過性であり、TRPイオンチャネルの大きなファミリーに属する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞のTRPA1機能を調節する方法であって、TRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する低分子の有効量を細胞に投与し、それによって細胞のTRPA1機能を調節する工程を包含する、方法。
(項目2)
TRPA1機能に関連する疾患又は状態あるいは低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる疾患又は状態の症状を予防、治療又は軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、TRPA1機能を10マイクロモル未満のIC50で阻害する低分子の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目3)
前記TRPA1機能が内向きTRPA1媒介電流でありかつ前記低分子が前記内向きTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記TRPA1機能が外向きTRPA1媒介電流でありかつ前記低分子が前記外向きTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記TRPA1機能がTRPA1媒介電流でありかつ前記低分子が前記TRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記TRPA1機能がTRPA1媒介イオン流束でありかつ前記低分子が前記TRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記低分子が前記TRPA1媒介電流を5マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記低分子が前記TRPA1媒介電流を1マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記低分子がTRPA1機能をミトコンドリアユニポーター機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目1〜8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記低分子がTRPA1機能をNaV1.2機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記低分子がTRPA1機能をTRPV3機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記低分子がHERG媒介電流を10マイクロモルよりも大きいIC50で阻害する、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記低分子がTRPV3媒介電流を10マイクロモルよりも大きいIC50で阻害する、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記低分子が、10マイクロモルの濃度で投与された場合にはTRPV1媒介電流を実質的に阻害しない、項目1〜13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記低分子が、10マイクロモルの濃度で投与された場合にはHERG媒介電流を実質的に阻害しない、項目1〜14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記低分子が、10マイクロモルの濃度で投与された場合にはTRPV3媒介電流を実質的に阻害しない、項目1〜15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記低分子が、TRPA1機能をTRPV5機能、TRPV6機能、TRPC6機能、ミトコンドリアユニポーター機能、NaV1.2、CaV1.2機能、CaV3.1機能、及びHERG機能のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての前記低分子のIC50よりも少なくとも1桁小さいIC50で阻害する、項目1〜16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記低分子が、TRPA1機能をTRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、又はTRPM8のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての前記低分子のIC50の少なくとも2分の1のIC50で阻害する、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記低分子が、TRPA1機能をTRPV5機能、TRPV6機能、TRPC6機能、ミトコンドリアユニポーター機能、CaV1.2機能、CaV3.1機能、NaV1.2、及びHERG機能のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての前記低分子のIC50の少なくとも2分の1のIC50で阻害する、項目1〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記低分子がTRPA1に結合する、項目1〜19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記低分子が細胞に提供されかつ前記細胞が感覚ニューロンである、項目1〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記感覚ニューロンが脊髄後根神経節、三叉神経節、又は節状神経節に存在する、項目21に記載の方法。
(項目23)
疼痛の症状又は接触に対する感受性を予防、治療又は軽減するのに使用される項目2〜22のいずれに記載の方法。
(項目24)
前記疼痛が口腔内疼痛である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記低分子がTRPA1阻害についてIC50を有しかつその濃度で投与された場合には前記低分子が患者においてQT間隔の延長を生じない、項目2〜23のいずれかに記載の方法。
(項目26)
疼痛が術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、又は側頭下顎関節痛である、項目23に記載の方法。
(項目27)
炎症の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目2〜23のいずれかに記載の方法。
(項目28)
膀胱炎又は過敏性腸管症候群の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目2〜23のいずれかに記載の方法。
(項目29)
糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、疱疹後神経痛(帯状疱疹)、片頭痛、失禁、発熱、顔面紅潮、変形性関節炎、膵炎、慢性局所疼痛症候群、関節リウマチ及び咳からなる群から選択される障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される、請求項2〜23のいずれかに記載の方法。
(項目30)
失禁の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目2〜23のいずれかに記載の方法。
(項目31)
前記失禁が、全体的に又は部分的に、妊娠、前立腺肥大又は前立腺過形成によって引き起こされる、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記低分子が抗炎症剤、抗ざ瘡剤、抗しわ剤、瘢痕形成防止剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は毛髪成長阻害剤のうちの一つ又はそれ以上と同時に投与される、項目1〜31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
前記低分子がTRPV1阻害剤、TRPV3阻害剤、TRPV4阻害剤又はTRPM8阻害剤のうちの一つ又はそれ以上と同時に投与される、項目1〜32のいずれかに記載の方法。
(項目34)
前記低分子が全身投与又は局所投与される、項目1〜33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記低分子が経口投与される、項目1〜33のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記TRPA1機能がTRPA1媒介電流である、項目1〜35のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記TRPA1機能がTRPA1媒介イオン流束である、項目1〜35のいずれかに記載の方法。
(項目38)
TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防する方法であって、有効量の式I:
の化合物又はその塩、あるいは該化合物又はその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグを投与する工程を包含し、
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目39)
TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防する方法であって、有効量の式II:
の化合物又はその塩、あるいは該化合物又はその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグを投与する工程を包含し、
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目40)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目39に記載の方法。
(項目41)
TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防する方法であって、有効量の式III:
の化合物又はその塩、あるいは該化合物又はその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグを投与する工程を包含し、
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目42)
TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防する方法であって、有効量の式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目43)
前記TRPA1媒介電流が内向きTRPA1媒介電流でありかつ前記化合物が前記内向きTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目38〜42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
前記TRPA1媒介電流が外向きTRPA1媒介電流でありかつ前記化合物が前記外向きTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目38〜42のいずれかに記載の方法。
(項目45)
前記化合物がまたTRPA1媒介イオン流束も10マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目38〜42のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流を5マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目38〜42のいずれかに記載の方法。
(項目47)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流を1マイクロモル未満のIC50で阻害する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流をミトコンドリアユニポーター機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目38〜47のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流をNaV1.2機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目38〜48のいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流をTRPV1機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目38〜49のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記化合物が前記TRPA1媒介電流をHERG機能よりも少なくとも10倍強く阻害する、項目38〜50のいずれかに記載の方法。
(項目52)
前記化合物がHERG媒介電流を10マイクロモルよりも大きいIC50で阻害する、項目38〜51のいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記化合物がTRPV3媒介電流を10マイクロモルよりも大きいIC50で阻害する、項目38〜52のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記化合物が、10マイクロモルの濃度で投与された場合にはHERG媒介電流を実質的に阻害しない、項目38〜53のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記化合物が、10マイクロモルの濃度で投与された場合にはTRPV3媒介電流を実質的に阻害しない、項目38〜54のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記化合物が、TRPA1媒介電流を、TRPV5機能、TRPV6機能、TRPC6機能、ミトコンドリアユニポーター機能、NaV1.2、CaV1.2機能、CaV3.1機能及びHERG機能のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての前記低分子のIC50よりも少なくとも1桁小さいIC50で阻害する、項目38〜55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記化合物が、TRPA1媒介電流を、TRPV1媒介電流、TRPV2媒介電流、TRPV3媒介電流、TRPV4媒介電流又はTRPM8媒介電流のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての前記化合物のIC50の少なくとも2分の1のIC50で阻害する、項目38〜56のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記化合物が、TRPA1媒介電流を、TRPV5機能、TRPV6機能、TRPC6機能、ミトコンドリアユニポーター機能、CaV1.2機能、CaV3.1機能、NaV1.2及びHERG機能のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての該化合物のIC50の少なくとも2分の1のIC50で阻害する、項目38〜57のいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記化合物がTRPA1に結合する、項目38〜58のいずれかに記載の方法。
(項目60)
疼痛の症状又は接触に対する感受性を予防、治療又は軽減するのに使用される項目38〜59のいずれに記載の方法。
(項目61)
前記疼痛が口腔内疼痛である、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記化合物がTRPA1媒介電流の阻害についてのIC50を有しかつその濃度で投与された場合には該化合物が患者においてQT間隔の延長を生じない、項目38〜61のいずれかに記載の方法。
(項目63)
前記疼痛が術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛又は側頭下顎関節痛である、項目60に記載の方法。
(項目64)
炎症の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目38〜62のいずれかに記載の方法。
(項目65)
膀胱炎又は過敏性腸管症候群の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目38〜62のいずれかに記載の方法。
(項目66)
糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、疱疹後神経痛(帯状疱疹)、片頭痛、失禁、発熱、顔面紅潮、変形性関節炎、膵炎、慢性局所疼痛症候群、関節リウマチ及び咳からなる群から選択される障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される、項目38〜62のいずれかに記載の方法。
(項目67)
失禁の症状を予防、治療又は軽減するのに使用される項目38〜62のいずれかに記載の方法。
(項目68)
失禁が、全体的に又は部分的に、妊娠、前立腺肥大又は前立腺過形成によって引き起こされる、項目67に記載の方法。
(項目69)
疼痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式I:
の化合物又はその塩、あるいは該化合物又はその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグを投与する工程を包含し、
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目70)
疼痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に有効量の式II:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目71)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目70に記載の方法。
(項目72)
疼痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式III:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目73)
疼痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目74)
失禁を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式I:
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目75)
失禁を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式II:
式中、nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目76)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目75に記載の方法。
(項目77)
失禁を治療する方法であって、前記治療を必要とする被験体に有効量の式III:
式中、nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目78)
失禁を治療する方法であって、該治療を必要とする被験体に有効量の式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、方法。
(項目79)
ヒト患者での使用又は家畜用途に適した、TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防するための医薬製剤であって、有効量の式I:
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、医薬製剤。
(項目80)
ヒト患者での使用又は家畜用途に適した、TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防するための医薬製剤であって、有効量の式II:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、医薬製剤。
(項目81)
ヒト患者での使用又は家畜用途に適した、TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防するための医薬製剤であって、有効量の式III:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、医薬製剤。
(項目82)
ヒト患者での使用又は家畜用途に適した、TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防するための医薬製剤であって、有効量の式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、医薬製剤。
(項目83)
TRPA1の活性化を伴う状態又は低下したTRPA1活性が重症度を軽減できる状態を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式II:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目84)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目83に記載の使用。
(項目85)
TRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する低分子と;製薬学的に許容し得る賦形剤又は溶媒とを含有する医薬製剤であって、前記製剤が患者においてTRPA1の活性にある程度依存する疾患、障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減する有効量を提供する剤形で提供されるが、QT間隔の延長を生じない、医薬製剤。
(項目86)
患者においてTRPA1の活性にある程度依存する疾患、障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における、TRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する低分子剤の使用。
(項目87)
患者においてTRPA1の活性にある程度依存する疾患、障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における、TRPV5機能、TRPV6機能、ミトコンドリアユニポーター機能、Cav2.1機能、CaV3.1機能、NaV1.2機能及びHERG機能のうちの一つ又はそれ以上の阻害についての低分子剤のIC50よりも少なくとも1桁小さいIC50でTRPA1媒介電流を阻害する低分子剤の使用。
(項目88)
患者においてTRPA1の活性にある程度依存する疾患、障害又は状態の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における、カラシ油誘導TRPA1媒介電流を10マイクロモル以下のIC50で阻害する低分子剤の使用。
(項目89)
疼痛、接触感受性、炎症、失禁、発熱、顔面紅潮、膀胱炎、過敏性腸管症候群、及び/又は咳の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における項目83〜84又は86〜88のいずれかに記載の使用。
(項目90)
前記疼痛が癌性疼痛である、項目89に記載の使用。
(項目91)
増殖を阻止し、それによって癌の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における項目83〜84又は86〜88のいずれかに記載の使用。
(項目92)
前記癌が脂肪肉腫である、項目91に記載の使用。
(項目93)
前記薬剤がTRPA1に結合する、項目83〜84又は86〜92のいずれかに記載の使用。
(項目94)
失禁の症状を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における項目83〜84又は86〜88のいずれかに記載の使用。
(項目95)
TRPA1媒介電流を10マイクロモル以下のIC50で阻害する薬剤と、経口に許容し得る製薬キャリアとを含有する経口投与用鎮咳組成物であって、シロップ、エリキシル、懸濁液、スプレー、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ、散剤及びチュアブル錠剤からなる群から選択される水性液体又は口内で溶解する固体の形態の経口投与用鎮咳組成物。
(項目96)
前記組成物が、前記薬剤の他に、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H3阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体作動薬、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性受容体作動薬、マスト細胞安定剤、去痰剤、NK1タキキニン受容体拮抗薬、NK2タキキニン受容体拮抗薬及びNK3タキキニン受容体拮抗薬、ならびにGABAB作動薬からなる群から選択される咳、アレルギー又は喘息症状を治療するための1種又はそれ以上の追加の薬剤を含有する、項目95に記載の鎮咳組成物。
(項目97)
TRPA1媒介電流を10マイクロモル未満のIC50で阻害する薬剤を含有する肺送達用又は経鼻送達用エアロゾル医薬組成物を含有する定量エアロゾルディスペンサー。
(項目98)
定量吸入器、乾燥散剤吸入器又はエアージェット噴霧器に入れた項目95に記載の組成物。
(項目99)
疼痛を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式I:
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目100)
疼痛を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式II:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目101)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目100に記載の使用。
(項目102)
疼痛を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式III:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目103)
疼痛を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目104)
失禁を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式I:
式中、
WはO又はS、好ましくはSを表し;
Rは、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキル、好ましくはHを表し;
R’は置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のアリールを表し;
Eはカルボン酸(CO2H)、エステル又はアミドを表し;そして
Arは置換又は非置換のアリール環を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目105)
失禁を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式II:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目106)
R2が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、又は必要に応じて置換されたヘテロアラルキルを表す、項目105に記載の使用。
(項目107)
失禁を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式III:
式中、
nは1〜3の整数であり;そして
R2は置換基を表し、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目108)
失禁を治療又は予防するための医薬の製造におけるTRPA1阻害剤の使用であって、前記TRPA1阻害剤が式IV:
式中、
R1は、示されるそれぞれについて独立して、H又は低級アルキルを表し;
R2の示される一つは存在せずかつR2の示される一つはMmR3であり;
R3は置換又は非置換のアリールを表し;
Mは、示されるそれぞれについて独立して、置換又は非置換のメチレン基、NR1、O、S、S(O)、又はS(O2)を表し、好ましくは2個のヘテロ原子が互いに隣り合わないように選択され;そして
mは0〜10の整数であり、
前記化合物がTRPA1媒介電流又はTRPA1媒介イオン流束を10マイクロモル未満のIC50で阻害する、使用。
(項目109)
配列番号1に示すアミノ酸配列を含有する単離されたポリペプチド。
(項目110)
配列番号2に示すヌクレオチド配列を含有する核酸配列によってコードされる単離されたポリペプチド。
(項目111)
配列番号2に示すヌクレオチド配列を含有する単離された核酸。
(項目112)
配列番号1に示すアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有する単離された核酸。
(項目113)
原核細胞及び真核細胞のうちの少なくとも一つで複製する発現ベクターであって、項目111又は112の核酸を含有する発現ベクター。
(項目114)
項目113に記載のベクターを含有しかつ前記ポリペプチドを発現する細胞。
(項目115)
ポリペプチドの製造方法であって、項目114に記載の細胞を細胞培養培地で培養して前記ポリペプチドを発現させる工程を包含する、ポリペプチドの製造方法。
表1は、典型的な式Iの化合物を、パッチクランプ実験で評価されるようなその対応する生体外活性と共に提供する。表はまた、他のイオンチャネルの阻害と比較したTRPA1活性を阻害するための種々の試験化合物の特異性を示すデータを含む。他のイオンチャネルとの比較データは、パッチクランプ法で評価した。
細胞恒常性は、特に、イオン流速及び膜電位の調節に関与する複数の調節系の総和の結果である。細胞恒常性は、少なくとも部分的には、形質膜を横切って細胞の中に及び外へのイオンの移動によって及び細胞内で細胞内小器官、例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシス小器官、例えばエンドソーム及びリソソームの膜を横切るイオンの移動によって達成される。
「拮抗物質」及び「阻害剤」という用語は、例えばTRPA1のようなイオンチャネルの活性を阻害するために生物活性を低下させるか又は阻害する薬剤を指すために、同じ意味で使用される。TRPA1阻害剤は、本明細書に開示した構造特性及び/又は機能特性の組み合わせを有する阻害剤を包含する。
Chemistryの各巻の第一版に出ている;このリストは、典型的にはStandard List of Abbreviationsという表題の表に示されている。上記リストに含まれる略語、及び当該技術において通常の技能を有する有機化学者によって用いられる略語は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、本発明は、TRPA1チャネルの機能を生体外で又は生体内で阻害する方法及び組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPA1媒介電流が挙げられるが、これに限定されない。ある実施形態において、本発明は、TRPA1タンパク質の量及び/又は活性を調節する薬物を投与することによって疾患又は障害又は状態を予防又は治療する方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、TRPA1タンパク質の発現量及び/又は活性を選択的に阻害する。すなわち、ある実施形態において、化合物は、TRPA1タンパク質の活性を、一つ又はそれ以上の他のイオンチャネルの活性に比べて選択的に阻害する。
本明細書において提供される組成物及び方法は、疼痛又は疼痛及び接触に対する感受性の予防又は治療に関連して使用し得る。疼痛又は疼痛及び接触に対する感受性は、種々の疾患、障害又は状態、例えば、以下に限定されないが、糖尿病性神経障害、胸痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、熱傷、疱疹後神経痛(帯状疱疹)、侵害受容性疼痛、末梢神経障害性及び中枢神経因性疼痛、慢性疼痛、癌及び腫瘍疼痛、脊髄損傷、圧挫傷及び外傷誘発性疼痛、片頭痛、脳血管及び血管痛、鎌状赤血球症痛、関節リウマチ痛、筋骨格疼痛、例えば変形性関節炎及び関節リウマチの治療兆候及び症状、口腔顔面及び顔面痛、例えば歯牙障害、顎関節障害、及び癌関連の腰痛又は骨盤痛、外科切開関連痛、炎症性及び非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛及び軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症関連疼痛、及び反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに腎臓結石又は尿路感染症に起因する疼痛において示され得る。本発明の化合物及び方法は、慢性及び急性疼痛の治療に使用し得る。慢性の又は急性疼痛は、外傷、老齢又は疾患の結果であり得る。
皮膚細胞の形質膜を横切るカルシウムの流入は、皮膚表皮における細胞分化に関与する臨界的シグナリング要素である(Dotto、1999 Crit Rev Oral Biol Med 10:442−457)。カルシウム流入経路の制御又は調節、従って皮膚細胞成長の重要管理点は、表皮過形成に特徴がある皮膚疾患又は障害、皮膚細胞があまりにも急速に増殖しかつ余り分化しない状態を治療又は予防することができる。このような疾患としては、乾癬、ならびに基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。乾癬(最大で7百万人のアメリカ人を罹患していると推定される)は、軽度〜極度の不快感、続発性感染症に対して高められた感受性、及び患部の傷(disfigurement)による心理的影響を有する患者を苦しめている(Lebwohl及びAli、2001 J Am Acad Dermatol 45:487−498)。皮膚の基底細胞癌(BCC)及び扁平上皮癌(SCC)は、米国で毎年診断される全ての癌の少なくとも3分の1に相当する。百万を越える新しい症例が、毎年報告され、発生数は上昇しつつある。比較的非侵襲性で増殖の遅い癌であるにもかかわらず、BCCは、著しい局部組織破壊の可能性がありかつ外観を損なう可能性がある。SCCはより侵襲性であり、従ってより大きな合併症を示す場合さえある。また、病巣の80%が頭部及び頸部にあり、別の15%が肩、背中又は胸部にあることを考慮に入れると、皮膚のBCC及びSCCは、罹患患者の外見及び生活の質に著しい影響を及ぼすことができる。
神経変性疾患及び障害としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び外傷又は老化を含めた他の傷害によって引き起こされるその他の脳障害が挙げられる。
本明細書において提供される組成物及び方法はまた、炎症性疾患の治療に関連して使用し得る。これらの疾患としては、以下に限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、及び免疫系の障害が挙げられる。
本明細書において提供される組成物及び方法はまた、悪性腫瘍、例えば、以下に限定されないが、上記の皮膚癌の他に、リンパ網内系起源の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮体癌、頭頸部癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌の治療に関連して使用し得る。細胞内カルシウムレベルは、癌細胞の細胞増殖において重要な役割を果たし得る(Weissら、(2001)International Journal of Cancer 92(6):877−882)。
失禁は、男性及び女性の両方に影響を及ぼす重大な社会的及び医学的問題である。失禁は、以下に限定されないが、年齢、妊娠、放射線被曝、外科手術、負傷、癌、前立腺の肥大、前立腺過形成、及び尿道を支持する膀胱又は筋組織の疾患を含む多数の原因を有する。本発明は、前述の原因のいずれかに起因する失禁、及び原因不明の失禁、あるいは不安、ストレス又は鬱病に起因する失禁を治療する方法を意図する。
動脈の緊張及び弛緩に対するイオン流束の影響により、本化合物はまた、温度感受性に影響を及ぼすのに使用できる。また、TRPA1チャネルが、寒冷刺激の受容及び知覚に関与する熱応答性チャネルであり、TRPA1拮抗物質は、痛みを伴う場合が多い涼しい、寒い及び温度低下の知覚を調節するのに使用できる。
電位依存性カルシウムチャネルの遮断薬は、高血圧症を治療するために最初に開発された医薬の分類に属する。このような遮断薬は、心臓及び動脈の筋細胞内へのカルシウムの移動を阻害する。カルシウムはこれらの筋肉が収縮するのに必要とされることから、このような遮断薬は、心臓収縮応答の力を低下させることによって及び動脈の筋肉壁を弛緩させることによって血圧を下げる。TRPA1は、電位依存性カルシウムチャネルではないが、細胞及び組織においてカルシウム恒常性、及びその他のイオンのバランスを調節することにおいて未だ手段となる。従って、本発明のTRPA1拮抗物質は、高血圧症を治療するのに使用し得る。本化合物のさらなる用途としては、血管の筋肉壁を弛緩させることによって全体的に又は部分的に軽減し得るその他の状態が挙げられる。典型的な状態としては、頭痛及び片頭痛発作が挙げられる。
手足の疼痛の漠然とした病訴が、主要な特徴であり得る。これらの症状は、疾患の頻繁な症状である末梢神経障害をもたらすので、先端異常感覚と呼ばれる。この疼痛は、エピソード性及び慢性であり得る。急性発症は、温度の極限、ストレス、感情、及び/又は疲労に曝されることによって誘発され得る。
線維筋痛症(FMS;線維筋痛症候群)は、広い範囲に及ぶ筋骨格痛及び疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯、及び腱の疼痛に特徴がある。この状態は、男性よりも女性に罹患し、全ての年代の人々に生じる。全体として、FMSは、人口の3〜6%に罹患していると推定される。
口腔粘膜炎(口内炎としても知られている)は、多くの癌治療の一般的な合併症である。全身化学療法及び/又は局所放射線療法を受けている患者は、口腔粘膜の極めて痛みのある潰瘍を発症する場合が多い。この副作用は、頭頸部の癌を患っている患者に限定されないが、むしろ化学療法患者全体の約40%を苦しめる衰弱性副作用である(Prevention and Treatment of Oral Mucositis in
Cancer Patinets,1998,Best Practice:2,pages 1−6.)。
口唇潰瘍(アフタ性潰瘍(アフタ)としても知られている)は、比較的小さく、人目に付かないものであり得る。しかし、口唇潰瘍は、痛みがあり、持続性であり、厄介である場合が多い。口唇潰瘍は、食事及び会話を不快にし得る口内の浅い潰瘍である。口唇潰瘍は、舌、軟口蓋、頬の内部又は唇、あるいは歯茎の基部に生じ得る。口唇潰瘍は、口の内部軟組織に生じ、接触感染性でないという点で、口唇ヘルペスと異なる。反対に、口唇ヘルペスは、ほとんどの場合に唇で始まり、口の軟組織に広がらない場合が多い。また、口唇ヘルペスは、これを極めて接触感染性にするヘルペスウイルスの形態によって引き起こされる。
感染症又はう蝕は、膿瘍を招き得る。膿瘍は、深刻な歯科及び医学的結果を有し得る。例えば、歯性膿瘍によって引きこされる重度感染症は、副鼻腔感染症又は全身感染症を招き得る。また、膿瘍は、1個又はそれ以上の歯を抜く必要を招き得る。抜歯は、著しい虫歯に起因して必要であり得るし、又は感染症があまりにも重篤であり原因となっている歯の存在下では十分に治療することができないという理由から必要であり得る。
胃食道逆流性疾患、すなわちGERDは、下部食道括約筋(LES)が適切に閉じない場合及び胃内容物が食道に逆流する場合に生じる。LESは、食道と胃の間で弁のように働く食道の下部の筋肉の輪である。逆流した胃酸は、食道の内層に接触すると、胸又は咽頭に灼熱感を生じる。これは、胸やけとして経験される場合が多い。逆流液は、口の奥深くで、胃酸過多と一般に呼ばれる感覚を経験される場合さえあり得る。
歯肉口内炎は、ウイルス性感染症に起因する口及び歯茎のびらんを伴う障害である。歯肉口内炎は、歯茎及び粘膜の炎症ならびに多発性口腔潰瘍に特徴がある。炎症及び潰瘍は、ウイルス性感染症、特に一般的な小児期疾病、例えばヘルペスウイルス(口唇ヘルペス及び急性ヘルペス口内炎)、及びコクサッキーウイルス(手、足及び口腔疾患及びヘルパンギーナ)を引き起こすウイルス性感染症である。これらのウイルスは、灰色又は黄色の基部及び微赤色の縁を有する浅い潰瘍を、歯茎(歯肉)の組織、頬の内層(頬粘膜)、又は口の他の軟組織に生じる。この状態はどの年代の患者でも生じ得るが、特に子供において一般的である。
口腔鵞口瘡は、一般に、口の粘膜にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)によって引き起こされる真菌性感染症である。厳密に言えば、鵞口瘡は、乳児の口腔の一時的なカンジダ感染症のみである。しかし、この用語は、一般に子供及び成人の口及び咽喉の真菌性感染症を指すのに使用される。
舌炎は、炎症に起因する舌の異常である。舌炎は、舌の急性又は慢性炎症が存在する場合に生じる。舌炎は、舌を腫脹及び変色させる。舌の表面の指様突起(乳頭)が喪失し、舌を滑らかに見えるようにする。舌炎は、多くの原因、例えば、以下に限定されないが、次の疾患又は障害:すなわち細菌感染症;ウイルス感染症(口腔単純ヘルペス);損傷又は外傷;刺激物(例えば、タバコ、アルコール、熱い食物、スパイス)に対する曝露;アレルギー反応;ビタミン又はミネラルの欠乏(例えば、鉄欠乏性貧血、悪性貧血及びその他のBビタミン欠乏症)を有するか、あるいはその他の疾患又は障害の副作用として有する。
口腔潰瘍は、多数の皮膚疾患に起因し得る。例えば、扁平苔癬、天然痘、類天疱瘡、及び多形性紅斑は、口腔潰瘍を招き得る。このような口腔潰瘍は、本発明の化合物を使用して治療することができる著しい疼痛を引きこし得る。
口腔潰瘍は、多数の胃腸疾患に起因し得る。適切な消化、胃酸及びその他の消化酸の管理及び流れ、運動性、ならびに排出を妨害する状態は、口腔潰瘍及びその他の病変を招き得る。ある場合には、口腔潰瘍は、食道に逆流する酸又は部分消化された食物の結果である。別の場合には、口腔潰瘍は、頻繁な嘔吐に起因する。さらに別の場合には、口腔潰瘍は、胃腸疾患に続発するビタミン欠乏症、ミネラル欠乏症又はその他の栄養欠乏症により生じる。さらに別の場合には、口腔潰瘍は、胃腸疾患を特徴付ける複合原因の一部である。
幾つかのリウマチ様疾患の結果が、口腔潰瘍である。例えば、狼瘡、ベーチェット症候群、スウィート症候群、及びライター病は、全て口腔潰瘍を招き得る。このような口腔潰瘍は、本発明の化合物を使用して治療することができる著しい口腔内疼痛を引き起こし得る。
口内乾燥は、シェーグレン症候群に付随する一般的な症状である。口内乾燥は、唾液の生成の減少によって引き起こされる。唾液は、口腔及び口腔機能の保護及び保存のための必須体液である。唾液は大部分が水分であるが、唾液はまた、以下の重要な機能:すなわち口腔粘膜の保護、潤滑及び浄化;咀嚼、飲み込み及び会話の目的;う蝕に対する歯の保護;細菌、酵母、及びウイルスによる感染症から口、歯及び咽頭の保護 ;味覚の支持及び促進に役立つ60種類を越える物質を含有する。
ビタミン又はミネラルの欠乏
ある場合には、ビタミン又はミネラルの欠乏が、口内の潰瘍又はその他のびらんを招き得る。例えば、ビタミンCの欠乏は、壊血病に特有の口腔病変を招き得る。ビタミンB1、B2、B6、又はB12の欠乏もまた、口腔病変を招き得る。さらにまた、亜鉛、葉酸、鉄、セレン又はカルシウムの欠乏が、口腔病変を招き得る。
アレルギーは、時には、口唇潰瘍及びその他の口腔病変を招き得る。アレルギーに起因する口腔病変は、おそらくは人の口腔組織が原因アレルゲンと接触する場合に起こり得る。しかし、アレルゲンと口腔組織の間の接触は、口腔病変を生じるのに必ずしも必要でない。口腔病変を招き得る典型的なアレルゲンとしては、食物アレルゲン、例えば果物及び野菜(例えば、イチゴ、レモン、オレンジ、パイナップル、リンゴ、イチジク、トマト);甲殻類;チョコレート;ナッツ類;乳製品(例えば、牛乳及びチーズ);穀物(例えば、ソバ、コムギ、オートムギ、ライムギ、オオムギ、穀粒に見出されるグルテンタンパク質);添加物(例えば、シナモンアルデヒド(着香剤)、安息香酸(防腐剤);練り歯磨き(例えば、ある人は、ある種の練り歯磨き及びマウスガードに認められるラウリル硫酸ナトリウムに感受性を有する);非ステロイド系抗炎剤(NSAID;ある人は、この分類の薬剤に反応して口唇潰瘍を招く感受性を有する)が挙げられる。
前述の疾患及び状態は、炎症、病変、潰瘍、又はその他の起源の口腔内疼痛を引き起こすか又は招く疾患及び状態の単なる例である。別の実施形態において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎又は歯に対する損傷に起因する。別の実施形態において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、又は顎の再形成のための手術に起因する。口腔潰瘍、従って口腔内疼痛を招き得るその他の状態としては、以下に限定されないが、水痘、帯状疱疹、感染性単核球症、梅毒、結核、急性壊死性歯肉炎、及び口内灼熱症候群が挙げられる。さらに、免疫不全を招く状態は、患者をその他の合併症の中で口腔炎症、病変又は潰瘍の危険にさらす。HIV感染症、AIDS、及び肝炎は、免疫系を徐々に損ないかつ口腔病変又は潰瘍を招き得る全ての状態である。さらに、免疫抑制剤を服用している人(例えば、臓器移植受容者、骨髄受容者、幹細胞受容者、自己免疫疾患を有する患者)は、痛みのある口腔病変を発症する危険性が高い。
TRPA1機能を拮抗する化合物は、前述の損傷、疾患、障害又は状態のいずれかの予防及び治療に有用であり得る。これらの化合物の活性の生体外アッセイの他に、これらの効果は、一つ又はそれ以上の動物モデルで容易に試験することができる。例として、多数の周知の動物モデルが存在する。一つ又はそれ以上の適当な動物モデル(例えば、具体的な指標に照らして適している)が選択できる。
55:949−965。神経因性疼痛とは、神経系(例えば、神経、脊髄、CNS、PNS)に対する損傷(例えば、疾患、損傷、年齢に由来)に起因する疼痛を指す。癌関連疼痛は、腫瘍浸潤、神経圧迫、腫瘍によって分泌される物質によって、又は具体的な治療計画(例えば、放射線、化学療法剤、外科手術)によって引き起こされ得る。
炎症性疼痛の典型的なモデルとしては、足底内ブラジキニン注射のラットモデルが挙げられる。手短に言えば、動物の基本温度感受性は、Hargreave装置を用いて評価される。次いで、TRPA1遮断薬が全身投与される。ブラジキニンがその後に足に注射され、痛覚過敏が発症させられる。次いで、熱逃避潜時が、次の数時間にわたって多数の時間点で測定される(Chuangら、2001;Valeら、2004)。
原発性及び転移性骨癌は、猛烈な痛みを伴う。骨癌性疼痛の幾つかのモデル、例えばマウス大腿骨癌性疼痛モデル(FBC)、マウス踵骨癌性疼痛モデル(CBC)、及びラット脛骨癌モデル(TBC)が存在する。(同文献)
疼痛の別のモデルは、ホルマリンモデルである。カラゲニン及びCFAモデルのように、ホルマリンモデルは、動物への刺激物質の皮内又は腹腔内注射を伴う。ホルマリン(ホルムアルデヒドの37%溶液)は、足の皮内注射のために最も一般的に使用される薬剤である(ホルマリン試験)。ホルマリン0.5〜15%溶液(通常は、約3.5%)の前足又は後足の背面又は足底面への注射は、注射後約60分間、強さを増大させ、減少させるという二相性疼痛反応を生じる。典型的な反応としては、足を持ち上げる、嘗める、かじる、又は震わせることが挙げられる。これらの反応は、侵害受容性とみなされる。3〜5分持続する反応の初期相(初期としても知られている)は、おそらくは侵害受容器の直接化学刺激に起因する。これは、10〜15分続き、その間に動物は痛覚を思わせる行動をほとんど示さない。この反応の第二相(後期としても知られている)は、ホルマリン注射約15〜20分後に開始し、20〜40分持続し、最初に侵害受容行動の数及び頻度の両方を増大し、ピークに達し、次いで衰える。これらの侵害受容行動の強さは、使用するホルマリンの濃度に依存する。第二相は、感作の期間を含み、その間に炎症現象が生じる。ホルマリン注射に対する反応性の2つの相は、侵害受容性及び急性の炎症疼痛を研究するための適切なモデルとする。それはまた、幾つかの点で、神経因性疼痛のモデルであり得る。
本発明のTRPA1阻害剤は、種々の損傷、疾患、状態、及び障害の治療において使用できる。TRPA1阻害剤のための一つの重要な治療用途は、疼痛の治療である。疼痛が著しい症状であり及び時には衰弱性の症状である損傷、状態、及び疾患の広範な列挙によって例示されるように、疼痛の治療において使用するための改良された方法及び組成物は、広い範囲の患者に多くの利点を提供する。このような方法及び組成物は、多様な範囲の損傷、疾患、及び状態に冒されている患者の治療の質及び生活の質を向上させる可能性を有する。本出願は、TRPA1を阻害する化合物が前述の損傷、状態、又は疾患のいずれかの治療に使用できることを意図する。
本発明の別の態様は、一つ又はそれ以上の別の治療薬がTRPA1調節剤と組み合わせて投与される同時療法を提供する。このような同席治療は、治療の特定の成分の同時投与、連続投与又は別々の投与によって達成し得る。
本発明の化合物は単独で投与することができるが、該化合物を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。本発明の化合物は、ヒト用医薬又は動物薬に使用するのに都合のよい方法で投与するために製剤し得る。ある実施形態において、医薬製剤に含有される化合物は、それ自体活性であってもよいし、又は例えば生理学的環境で活性化合物に転化されることができるプロドラッグであってもよい。
別の態様において、本発明は、特定のTRPA1ポリペプチド及び核酸を含有するか、これらのみからなるか、又はこれらから本質的になる組成物及び医薬組成物を提供する。このようなポリペプチド及び核酸は、例えば、薬物スクリーニングアッセイにおいて使用できるし、あるいは細胞、組織、又は生物におけるTRPA1の発現又は活性を研究するためにプライマー又はプローブを調製するのに使用できる。本明細書で使用されるように、「単離される」という用語は、核酸及びポリペプチド組成物に言及するのに使用される場合には、天然に存在する状態以外の状態で存在する核酸又はポリペプチドを指す。すなわち、この用語は、その他のタンパク質から及び細胞成分であってそれと共にタンパク質が内生的に見出される細胞成分からある量の分離を表すのに使用される。単離されるとは、これに関して使用される場合に、必ずしも、タンパク質又は核酸が精製された形で提供されることを意味しない。さらに、「単離される」という用語は、ポリペプチド又は核酸が生物から単離されることを暗示することを意図しない。それよりはむしろ、この用語はまた、組換え的に生成された核酸及びポリペプチドも包含する。
Expression Technology:Methods in Enzymotology(Academic Press、San Diego、CA(1990))に記載されている。例えば、それに操作的に連結された場合にはDNA配列の発現を制御する種々様々な発現制御配列のいずれかを、イオンチャネル及び検出可能マーカーをコードするDNA配列を発現させるためにこれらのベクターに使用し得る。このような有用な発現制御配列としては、例えば、SV40の早期及び後期プロモーター、β2チューブリン、アデノウイルス又はサイトメガロウイルス即時型初期プロモーター、lac系、trp系、TAC又はTRC系、その発現がT7 RNAポリメラーゼによって指示されるT7プロモーター、3−ホスホグリセリン酸キナーゼ又はその他の糖分解酵素用のプロモーター、酸性ホスファターゼ、例えばPho5のプロモーター、ならびに酵母α−接合因子及び原核生物又は真核細胞又はこれらのウイルスの遺伝子の発現を制御することが知られているその他の配列のプロモーター、ならびにこれらの種々の組み合わせが挙げられる。発現ベクターの設計は、形質転換されるべき宿主細胞の選択のような因子に依存し得ることが理解されるべきである。また、ベクターのコピー数、ベクターによってコードされるその他のタンパク質、例えば抗生物質マーカーのコピー数及び発現を制御することができる能力もまた考慮されるべきである。
組み合わせライブラリー
本発明の化合物、特に種々の典型的な分類の置換基を有するライブラリーは、コンビナトリアル・ケミストリー及びその他の平行合成スキームに従うことができる(例えば、PCT公開WO94/08051号明細書参照)。その結果は、関連化合物の大きなライブラリー、例えば上記に示した化合物の変化に富んだライブラリーは、可能なTRPA1作動物質又は拮抗物質リード化合物を同定するために及びリード化合物の特異性、毒性、及び/又は細胞障害性−動力学プロファイルを改善するために、高速大量処理アッセイにおいて迅速に選別することができる。例えば、TRPA1生物活性アッセイ、例えば本明細書に開示のアッセイは、化合物のライブラリーをTRPA1に対する作動物質活性又は拮抗物質活性を有する化合物について選別するのに使用できる。
アッセイは、TRPA1チャネルを誘導的に発現する細胞におけるチャネル活性化の後の細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇の検出に依存している。Ca2+の上昇は、細胞内に取り込まれ、その後に[Ca2+]iを示す蛍光Ca2+指示薬を用いて定量した。Ca2+流入が、TRPA1チャネルの活性化の後に続いた。[Ca2+]i上昇を阻害する化合物は、さらに調査するためのヒットとみなした。
パッチクランプ実験は、細胞系のTRPA1チャネルを通る電流の検出を可能にする。安定なレベルで電流の記録を可能にしかつ別の研究室で観察された「ランダウン」を防止するために、細胞質の透析を、ピペット溶液を用いて防止する穿孔パッチ法を使用することが必要である。標準的なホールセルパッチクランプ記録においては、ガラス電極を単一細胞と接触させ、高抵抗(ギガオーム)シールを細胞膜ついて確立する。次いで、膜を破り、細胞膜の電圧の調節及び電極に取り付けた増幅器を使用して膜を横切って流れる電流の測定を可能にしかつピペット溶液による細胞質の置換をもたらすホールセル配置を得る。これに対して、穿孔パッチ様式においては、抗生物質、アンホテリシンがピペット溶液中に存在し、シールが得られた後の細胞と接触して数分間にわたって拡散する。アンホテリシンは、幾つかのイオンの通過を可能にするが大部分の固有の細胞質ゾル成分を維持するイオン透過性細孔をピペットの下の膜に形成する。潅流系は、細胞外溶液の制御、例えば電流の遮断薬及び活性化剤の添加を可能にする。電流は、5μMのAITCを溶液に加えることによって活性化することができる。
本明細書において提供される典型的なTRPA1阻害剤は、実施例1及び2に記載のアッセイを使用して同定されるが、その他の細胞に基づいたアッセイが、TRPA1阻害剤を同定及び/又は特定するのに使用できる。一つのこのようなアッセイは、2005年3月11日付けで出願された米国特許出願第11/078,188号明細書に記載されており、その内容はその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。TRPA1タンパク質は、米国特許出願第11/078,188号明細書に記載の原核細胞系で発現させることができ、この系はTRPA1タンパク質の活性を調節する化合物を選別するのに使用できる。あるいは、TRPA1以外のイオンチャネルを原核細胞系で発現させることができ、この系は他のイオンチャネルに関して同定されたTRPA1阻害剤の活性プロフィールを評価するのに使用できる。
化合物200は、ラットの血漿中で、37℃で≧1時間安定であった。
失禁の治療におけるTRPA1阻害剤化合物(化合物200)の有効性を試験するために、種々の濃度の化合物(例えば、低濃度(2.2マイクロモル濃度)、中間濃度(6.6マイクロモル濃度))、及び高濃度(20マイクロモル濃度))を、外科的部分膀胱出口閉塞(BOO)後のラットに投与した。種々の用量のTRPA1阻害化合物の効力を、賦形剤を単独で投与した対照(擬似対照)と比較した。効力はまた陽性対照、例えばアトロピンを投与したラットと比較した。アトロピンは、TRPA1阻害剤ではないが、BOOモデルにおいて部分膀胱出口閉塞後の膀胱過活動を低下させる。
上記で概説したように、ブラジキニンモデルは、ブラジキニンの5ng/uL溶液の足底内注射を伴う。ブラジキニン溶液の注射は、典型的には急速感作を生じる。感作は、部分変更Hergreaves装置で送った軽度の熱刺激に反応して注射した足の熱逃避潜時を評価することによって測定される。
上記で概説したように、カラゲニンモデルは、急性炎症性疼痛のモデルである。カラゲニンモデルは、それ自体、によって引き起こされる疼痛、例えば関節炎に起因する疼痛の軽減における有効性を評価するのに使用し得る。
上記で概説したように、完全フロイントアジュバント(CFA)モデルは、炎症性疼痛のモデルである。これは、それ自体炎症によって引き起こされる疼痛、例えば関節炎及びその他の炎症状態に起因する疼痛の軽減における有効性を評価するのに使用し得る。
熱傷モデルは、侵害受容性疼痛の治療における典型的なTRPA1阻害剤の有効性を評価するのに使用できる。
手短に言えば、雄性スプレーグ・ドーリーラット(約175g)をL4/5神経根の結紮を用いて調製した。5〜8日後に、動物をフォン・フレイ(von Frey)の毛を使用して触覚異痛について試験する。閾値を「アップダウン」法を用いて評価する。薬物又はビヒクルを投与し、動物を次の4時間にわたって周期的に試験した。
2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド(200):
テオフィリン−7−酢酸(2ミリモル)、DMAP(2ミリモル)、置換フェネチルアミン(2ミリモル)及びDIPEA(4ミリモル)のDMF(20mL)中の混合物に、EDCI(2ミリモル)を加えた。反応混合物を、40℃に加熱し、一夜攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、H2O、クエン酸(10%)、NaHCO3(飽和溶液)及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてMeOH/EtOAc(1〜8%)で溶出することにより精製した。
テオフィリン−7−酢酸(2ミリモル)をCHCl3(15mL)及びMeCN(15mL)に懸濁した懸濁物を、氷水浴中で冷却した。次いで、塩化オキサリル(2.2ミリモル)を滴加した。触媒量のDMF(〜25μL)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、得られた溶液を氷水浴中で冷却し、DMAP(2.5ミリモル)を一度に加えた。置換フェネチルアミンを滴加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。CHCl3(50mL)を用いて希釈した後に、混合物をH2O、クエン酸(10%H2O溶液)、NaHCO3(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてMeOH/EtOAc(1〜8%)で溶出することにより精製した。
112(2.0g、10ミリモル)をTHF(10mL)に溶解し予め冷却した0℃溶液に、(Boc)2O(2.2g、10ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、113(3g、100%)を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
化合物113(530mg、1.8ミリモル)を乾燥DMF(17mL)にN2下で溶解した。Zn(CN)2(416mg、3.6ミリモル)及びPd(PPh3)4(200mg、0.18ミリモル)を加えた。反応混合物を攪拌し、マイクロ波装置(CEM Discover(登録商標))中で、150℃で20分間加熱し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン(20〜80%)で溶出することにより精製して、114(540mg、31%)を白色固体として得た。MS(ASCI、ネガティブ):m/z 245[M+H]+。
化合物114(308mg、1.25ミリモル)をDCM(4mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。次いで、TFA(3.5mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解した。得られた溶液をK2CO3(飽和溶液、3×)、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、115(175mg、95%)を淡黄色油状物として得た。MS(ASCI):m/z 147[M+H]+。
化合物409(93mg、21%)を101(300mg、1.3ミリモル)及び115(175mg、1.2ミリモル)から一般操作Bに従って製造した。
1−メチルキサンチン(120、1g、6.01ミリモル)のDMF溶液に、炭酸カリウム(0.91g、6.6ミリモル)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、1時間攪拌した。次いで、ClCH2COOEt(0.36g、3.0ミリモル)のDMF溶液を反応物に45分にわたって滴加した。さらに15分間攪拌した後に、反応を室温まで冷却し、氷冷1N HCl(50mL)に注いだ。次いで、反応物をクロロホルム(50×2mL)で抽出した。一緒にした有機層を、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固形物に、30%ジクロロメタンのヘキサン溶液(400mL)を加え、得られた混合物を15分間攪拌し、濾過して、化合物121を黄色固体として得た(0.6g、40%)。MS(ASCI):m/z 253.32[M+H]+。
エステル121(0.6g、2.4ミリモル)を2N HCl(25mL)に溶解し、2時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで室温まで温めた。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体122(0.23、45%)を得た。MS(ASCI):m/z 224.2[M+H]+。
酸122(0.2g、0.89ミリモル)をクロロホルム(35mL)に溶解した0℃溶液に、塩化オキサリル(0.67g、5.3ミリモル)及び触媒量のDMFを加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた物質をCHCl3(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、4−イソプロピルアニリンを加え、反応物を一夜攪拌して室温まで温めた。反応混合物を、CHCl3(50mL)で希釈し、1N HCl(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン及びEtOAc/MeOHで溶出することにより精製して、391(0.089g、33%)を白色固体として得た。
テオフィリン(101、2g、11.10ミリモル)のDMF溶液に炭酸カリウム(1.84g、13.32ミリモル)を加え、反応物を90℃に加熱し、1時間攪拌した。次いで、DMFに溶解した2−ブロモイソ酪酸エチル(2.59g、13.32ミリモル)を10分間にわたって滴加した。得られた反応混合物を90℃で16時間攪拌した。得られた反応物を室温まで冷却し、氷冷1N HCl(50mL)に注ぎ、クロロホルム(100×2mL)で抽出した。一緒にした有機層を、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製123が淡黄色固体(1.1g、34%)、MS(ASCI):m/z 295.5[M+H]+ として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
エステル123(1g、3.39ミリモル)を2N HCl(25mL)に溶解し、反応物を30時間還流した。反応物を0℃に冷却し、次いでそれを温めた。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して124を白色固体として得た(0.55、55.5%)。MS(ASCI):m/z 267.4[M+H]+。
酸124(0.2g、0.75ミリモル)をCHCl3(30mL)に溶解した溶液に、0℃で、塩化オキサリル(0.57g、4.5ミリモル)と触媒量のDMFを加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、真空中で濃縮し、次いでCHCl3に再度溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、次いで4−イソプロピルアニリンを加え、反応混合物を室温まで温め一夜攪拌した。反応混合物を、CHCl3(30mL)で希釈し、1N HCl(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を、水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン及びEtOAc/MeOHで溶出することにより精製して、387を白色固体として得た(0.19g、58.8%)。
シクロペンチルベンゼン126(5g、34.2)を無水酢酸(50mL)に溶解し攪拌した溶液に、10℃で、70%硝酸(2.99g、34.2ミリモル)を滴加した。得られた黄色均質混合物を、10℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、冷却濃NaOHで中和し、濃縮し、エチルエーテルで数回抽出した。エーテル層を一緒にし、過剰の水性炭酸カリウム(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して化合物127aと化合物127bとの混合物を得た(6.4g)。この混合物を、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
粗生成物127a及び127b(2.5g)をEtOH(100mL)に溶解した溶液に、10%Pd/C(0.9g、3.5モル%)を加え、反応物を水素風船下で3時間攪拌した。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサンで溶出することにより精製して、オルト化合物128a(0.5g、23.8%)、MS(ASCI):m/z 162.3[M+H]+と、パラ化合物128b(1g、47.6%)、MS(ASCI):m/z 162.3[M+H]+とを得た。
酸129(2.1ミリモル)をCHCl3(10mL)及びCH3CN(10mL)に溶解した0℃溶液に、塩化オキサリル(12.6ミリモル)及び触媒量のDMFを加えた。得られた溶液を、室温で2時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をCHCl3に再度溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、シクロペンチルアミン128aを加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで、反応物を、CHCl3(30mL)で希釈し、1N HCl(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を、水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン及びEtOAc/MeOHで溶出することにより精製して、394を淡黄色固体として得た(22%)。mp:295〜300℃。
酸130(2.1ミリモル)をCHCl3(10mL)及びCH3CN(10mL)に溶解した溶液に、0℃で、塩化オキサリル(12.6ミリモル)及び触媒量のDMFを加えた。得られた溶液を、室温で2時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をCHCl3に再度溶解し、0℃に冷却した。この溶液にシクロペンチルアミン128bを加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで、反応物を、CHCl3(30mL)で希釈し、1N HCl(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を、水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン及びEtOAc/MeOHで溶出することにより精製して、明赤色固体として395(31%)Mp:260〜262℃。
キサンチン(4.8g、31.5ミリモル)を水及び2M水酸化ナトリウム(50mL)に懸濁し、得られた懸濁物を30分間攪拌した。次いで、クロロ酢酸(3g、31.5ミリモル)を加えた。得られた溶液を5時間還流し、室温まで冷却し、一夜攪拌した。沈殿物を濾過し、次いで得られた水溶液を12M HClで酸性にした(pH3)。得られた沈殿物を濾過し、次い加熱EtOH、次いで加熱ヘキサンで洗浄して、粗生成物131と132との混合物を得た。これらの粗生成物に水(65mL)を加え、得られた混合物を30分間還流した。得られた溶液を加熱濾過し、沈殿物を回収した。次いで、沈殿物を加熱エタノール及びヘキサンで洗浄して、131を白色固体として得た(0.9g、13.4%)。
酸131(0.05g、0.23ミリモル)をDMF/DMSO(1:1、10mL)に溶解した0℃溶液に、HATU(0.13g、0.35ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに15分間攪拌した。次いで、反応液を0℃に戻し、4−イソプロピルアミン(0.042g、0.31ミリモル)を加えた。次いで、反応液を室温で一夜攪拌した。DMFを蒸発させ、水を加えた。得られた生成沈殿物を、酢酸エチルで洗浄し、次いでエタノールに溶解し、20分間還流した。得られた溶液を熱濾過し、真空中で濃縮して、399を白色固体として得た(0.025g、32.4%)。mp:320〜325℃。
4−ブロモアニリン(133、10g、58.1ミリモル)を濃HCl(11.7mL)に溶解した0℃溶液に、NaNO2(4g、57.9ミリモル)をH2O(5mL)に溶解した溶液を滴加した。次いで、添加後に、反応物をさらに0℃で10分間攪拌した。得られたジアゾニウム塩溶液を、ピロリジン(4.54g、63.9ミリモル)を1M KOH(50mL)に溶解した溶液に一度に加えた。反応混合物を0〜10℃で30分間攪拌した。次いで、生成した沈殿物を濾過し、無水エタノール(50mL)から再結晶化させて、化合物134(6.8g、46.2%)を淡黄色結晶として得た。
化合物134(1g、3.95ミリモル)をエーテル(20mL)に溶解した−78℃溶液に、sec−BuLi(1.4Mヘキサン溶液、0.62g、9.67ミリモル)を加えた。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いでアセトン(0.91g、15.81ミリモル)を−78℃で滴加した。反応混合物を、室温に一夜温めた。反応混合物を水とエーテルの間で分配し、二層を分離した。水性層をエーテルで再度抽出した。エーテル層を一緒にし、真空中で濃縮して粗製135(0.33g、55.9%)を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
酸101(0.32g、1.34ミリモル)をDMF/DMSO(1:1、20mL)に溶解した0℃溶液に、HATU(0.0.76g、2.01ミリモル)を加えた。次いで、反応物を室温でさらに15分間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、アミン135(0.30g、2.01ミリモル)を加えた。次いで、反応物を室温で一夜攪拌した。DMFを真空中で蒸発させ、得られた反応物に水を加えた。水性層をEtOAcで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水で再度洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン及びEtOAc/MeOHで溶出することにより精製して、402を純粋な淡褐色半固体として得た(0.086g、17.5%)。
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許明細書は、それぞれ特定の刊行物及び特許明細書が具体的に及び独立して参照することにより組み込まれることを示すかのように、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
当業者は、日常実験のみを使用して、本明細書に記載された発明の具体的実施形態に対して多数の均等物を認めるか又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
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- 本願明細書に記載された発明。
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