NO323129B1

NO323129B1 - Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-1,3,4-oksdiazol-2-oner, fremgangsmate for frmstilling derav, deres anvendelse som lipasehemmere samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse.

Info

Publication number: NO323129B1
Application number: NO20021007A
Authority: NO
Inventors: Guenter Mueller; Karl-Heinz Baringhaus; Stefan Petry; Karl Schoenafinger
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1999-09-04
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2007-01-08
Also published as: EE200200109A; SK3012002A3; PL197314B1; HK1048318B; NO20021007L; EE04811B1; SK285924B6; NO20021007D0; PL353214A1; DE19942354A1; DE50004274D1; AR032430A1; US6596742B1; WO2001017981A1; AU781330B2; RU2265600C2; HRP20020187A2; NZ517551A; IL148275A; TR200200553T2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksazol-2-oner som viser en hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene samt et legemiddel inneholdende en slik forbindelse.

Bestemte 5-alkoksy-l,3,4-oksadiazol-2-oner med en ortosubstituert fenylring som substituent eller med påkondenserte 5- eller 6-leddede ringer har antelmintisk virkning (DE-A 26 04 110) og insikticidvirkning (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).

Bestemte 5-fenoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med en ortosubstituert fenylring som substituent viser endoparasitticidvirkning (EP-A 0 419 918).

Mål for oppfinnelsen var å finne forbindelser som viser en hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med generell formel 1

hvori

R<1> betyr Ci-C6-alkyl, Ca-Cg-cykloalkyl, hvorved begge grupper eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med fenyl, som igjen kan være substituert en eller flere ganger med halogen, Ci-C4-alkyl, O-Ci-Gt-alkyl, nitro, CF3, 0-Ci-C4-alkyl, S-Ci-C4-alkyl, N(Ci-C4-alkyl)2 og

R2 og R<3> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, C6-Cio-aryl, C3-Cg-cykloalkyl,

eventuelt med Ci-C4-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, eventuelt med halogen, CF3 eller Ci-C^-alkyl en eller flere ganger substituert O-benzyl, 0-C6-Cio-aryl eller O-Ca-Cg-cykloalkyl, en eller flere ganger med fluor,

C6-Cio-aryl eller amino substituert O-Ci-Cé-alkyl, hvorved amino i sin tur kan være substituert en eller flere ganger med Ci-C4-alkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt med N(Ci-C6-alkyl)2 substituert S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl), S02-NH-C3-C8-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl en eller flere ganger substituert S02-N(Ci-C6-alkyl)2 eller COX,

hvorved X står for 0-Ci-C6-alkyl, NH-Ci-C6-alkyl, NH-C3-C8-cykloalkyl eller N(C,-C6-alkyl)2, og

N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-CValkyl, benzyl, Ce-Cio-aryl, CO-Ci-C4-alkyl, CO-C6-Ci0-aryl, CO-0-Ci-C4-alkyl, S02-Ci-C4-alkyl eller S02-C6-Cio-aryl,

under den forutsetning av R<2> og R<3> ikke samtidig kan bety hydrogen,

samt dere fysiologisk godtagbare salter og optiske isomerer.

Foretrukket er substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1 hvor i restene R<2> og R<3> betyr hydrogen.

Spesielt foretrukne er substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel i, hvor i

R<1> betyr Ci-C6-alkyl, som eventuelt kan være substituert med fenyl.

Spesielt foretrukket er videre substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel \, hvor i

R<2> og R<3> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, C6-Cio-aryl, C3-C8-cykloalkyl,

eventuelt med Ci-CU-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl eller halogen en eller flere ganger substituert O-benzyl O-C6-C10-aryl eller O-C^-Cg-cyklalkyl, en eller flere ganger med fluor, CVCio-aryl eller amino substituert 0-Ci-C6-alkyl, hvor ved amino i sin tur kan være en eller flere ganger substituert med Ci-Oalkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med N(Ci-C6-alkyl)2, S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl), S02-NH-C3-Cg-cykloalkyl, substituert med CrC4-alkyl, S02-N(Ci-C6-alkyl)2 eller CO-N(Ci-C6-alkyl)2, og

N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for piperidino, morfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-Gj-alkyl.

Helt spesielt foretrukket er 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel i, hvor i

R<2> betyr hydrogen, C6-C i o-aryl, 0-C6-C i o-aryl, eventuelt med C i -C4-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, O-benzyl, en eller flere ganger med fluor eller amino substituert 0-Ci-C6-alkyl, hvorved amino i sin tur kan være substituert en eller flere ganger med Ci-CU-alkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl en eller flere ganger substituert 0-C3-C8-cykloalkyl og

R<3> betyr hydrogen, C6-C1 o-aryl, C^-Cg-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl eller halogen en eller flere ganger substituert 0-C6-Cio-aryl eller 0-C3-Cg-cykloalkyl, en eller flere ganger med fluor substituert 0-Ci-C6-alkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt medN(Ci-C6-alkyl)2 substituert, S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl), S02-NH-C3-C8-cykloalkyl, substituert en eller flere ganger med C1-C4-alkyl, S02-N(C1-C6-alkyl)2 eller CO-NCd-Ce-alkytø, og

N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for piperidino, morfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-C4-alkyl.

Helt spesielt foretrukket er substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel \, hvor i

R<1> står for metyl, etyl, butyl, isopropyl eller benzyl og

R<2> står for hydrogen, trifluormetoksy, trifluorbutoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy, benzyloksy, fenoksy, fenyl, 2-dietylamino-etyloksy eller 3-metyl-fenoksy-metyl, og

R<3> står for hydrogen, trifluormetoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy, fenoksy,

4-klorfenoksy, cykloheksyl, fenyl, morfolinosulfonyl, 3,3,5-trimetylcykloheksyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl-aminosulfonyl, 2-(diisopropyl-aminoetyl)aminosulfonyl, 4-metyl-piperazin-l -yl-sulfonyl, 3,3-dimetyl-piperidino-karbonyl eller 3,5-diklorfenoksy.

Helt spesielt foretrukket er videre substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1, hvori

R<1> står for metyl, etyl, butyl, isopropyl eller benzyl og

R<2> står for hydrogen, trifluormetoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy,

benzyloksy eller fenoksy og

cykloheksyl, fenyl, morfolinosulfonyl eller 3,3,5-trimetylcykloheksylamino-sulfonyl.

Forbindelsene med generell formel \ ifølge oppfinnelsen har en overraskende hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL, et allosterisk enzym i adipocytter, som hemmes ved insulin og som er ansvarlig for nedbrytning av fett i fettceller og dermed for overføringen av fettbestanddeler i blodbanen. En hemming av dette enzymet tilsvarer følgelig en insulinlignende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som derved fører til en reduksjon av frie fettsyrer i blod og av blodsukker. De kan følgelig anvendes ved utligningen av stoffskiftet, som f.eks. ved ikke insulin-avhengig diabetes mellitus, ved diabetisk syndrom og ved direkte skade på bukspytt-kjertelen.

Fremstillingen av forbindelsen med generell formel l ifølge oppfinnelsen kan foregå på i og for seg kjente metoder ved forskjellige fremgangsmåter.

Ifølge oppfinnelsen foregår fremstillingen av disse substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-onene med generell formel 1 ved omsetning av hydraziner med generell formel 2 med klormaursyreestere med formel 3 eller andre reaktive karbonsyreesterderivater, hvor i R<1>, R<2> og R<3> er definert som ovenfor, til forbindelsene med formel 4, som acyleres med fosgen, karbonyldiimidazol eller difosgen og ringsluttes til forbindelsene med formel i.

Idet det ved disse reaksjonene som regel settes fri syrer er det å anbefale for akselrasjon og tilsette baser som pyridin, trietylamin, natriumlut eller alkalikarbonat. Reaksjonene kan gjennomføres innenfor vide temperaturområder. Som regel har det vist seg fordelaktig å arbeide ved 0°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kommer eksempelvis metylenklorid, THF, DMF, toluen, eddikester, n-heptan, dioksan, dietyleter til anvendelse.

Hydrazinene med formel 2 er kommersielt tilgjengelige eller lar seg fremstille ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved diazotering av de tilsvarende anilinene med etterfølgende reduksjon eller ved nukleofil substitusjon av tilsvarende substituerte fenylderivater 6 (X = F, Cl, Br, I, OS02CF3) med hydrazinhydrat.

Slike egnede fenylderivater kan være nitrosubstituerte halogenbenzener, fortrinnsvis fluor- og klor-nitrobenzener, hvorfra forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille på en egnet sted i synteseveien ved reduksjon og omsetning med acylerings- eller alkyleringsmidler, som eksempelvis syreklorider, anhydrid, isocyanater, klormaursyreestere, sulfonsyreklorider eller alkyl- og arylalkylhalogenider.

Virkningen av forbindelsene med formel \ ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i det følgende enzymteststystemet:

Enzympreparering:

Preparering av det delvis rensede HSL:

Isolerte rottefettceller utvinnes fra bitestikkelfettvev fra ikke-behandlede hannrotter (Wistar, 220-250 g) ved kollagenesebehandling ifølge publiserte fremgangsmåter (B.S. Nilsson et al., Anal. Bichem. 148, 1986, 399-407; G. Fredsikson et al., J. Biol. Chem. 256,1981,6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251,1976, 813-819). Fettcellene fra 10 rotter vaskes tre ganger ved flotasjon med i hvert tilfellet 50 ml homogeniseringsbuffer (25 ml Tris/HCl, pH 7,4,0,25 M sukrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 ug/ml leupeptin, 10 ug/ml antipain, 20 ug/ml pepstatin) og opptas endelig i 10 ml homogeniseirngsbuffer. Fettcellene homogeniserres i teflon-i-glass homogenisator (Braun-Melsungen) ved 10 slag ved 1500 opm og 15°C. Homogenisatet sentrifugeres (Sorvall SM24-rør, 5000 opm, 10 minutter, 4°C). Supernatanten mellom det øverst-liggende fettsjiktet og pelleten fjernes og sentrifugeringen gjentas. Den derved resulterende supernatanten sentrifugeres på nytt (Sorvall SM24-rør, 20.000 opm, 45 minutter, 4°C). Supernatanten fjernes og blandes med 1 g heparin-sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 x vasket med 25 mM Tris/HCl, pH 7,4,150 mM NaCl). Etter inkubering i 60 minutter ved 4°C (opplistet i intervaller på 15 minutter) sentrifugeres blandingen (Sorvall SM24-rør, 3000 opm, 10 minutter, 4°C). Supernatanten bringes til pH 5,2 ved tilsats av iseddik og inkuberes i 30 minutter ved 4°C. Presipitatene samles ved sentrifugering (Sorvall SS34,12000 opm, 10 minutter, 4°C) og suspenderes i 2,5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7,0,1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sukrose, 1 mM DTT, 10 ug/ml Leupeptin/pepstatin/antipain. Suspensjonen dialyseres over natten ved 4°C mot 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 50% glyserol, 1 mM DTT, 10 ug/ml leupeptin, pepstatin, antipain og påføres så på en hydroksyapatittsøyle (0,1 g per 1 ml suspensjon, ekvillibrert med 10 mM kaliumfosfat, pH 7,0, 30% glyserol, 1 mM DTT). Søylen vaskes med 4 volumdeler ekvilibreirngsbuffer ved en strømnings-hastighet på 20 til 30 ml/time. HSL elueres med et volum kvilibreirngsbuffer som inneholder 0,5 M kaliumfosfat, dialyseres deretter (s.o.) og konsentreres 5 til 10 ganger ved ultrafiltrering (Amicon Diaflo PM 10 filter) ved 4°C. Det partielt rensede HSL kan oppbevares 4 til 6 uker ved -70°C.

Analyse:

For fremstillingen av substratet blandes 25-50 uCi [<3>H]trioleylglyserol (i toluen), 6,8 umol umerket trioleylglyserol og 0,6 mg fosfolipider (fosfatidylkolin/fosfatidylinositol 3:1 vekt/volum), tørkes over N2 og opptas så i 2 ml 0,1 M KP; (pH 7,0) ved ultralydsbehandling (Branson 250, mikrosprøyte, innstilling 1-2, 2 x 1 minutt i 1 minutts intervall). Etter tilsats av 1 ml KP; og fornyet ultralydsbehandling (4 x 30 sekunder på is i 30 sekunders intervaller) tilsettes 1 ml 20% BSA (i KPj) (sluttkonsentrasjon trioleylglyserol 1,7 mM). For reaksjonen pipeteres 100 fil substratoppløsning til 100 ul HSL-oppløsning (HSL preparert som ovenfor, fortynnet i 20 mM KPj, pH 7,0,1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,02% BSA, 20 ug/ml pepstatin, 10 ug/ml leupeptin) og inkuberes i 30 minutter ved 37°C. Etter tilsats av 3,25 ml metanol/klorofonn/heptan (10:9:7) og av 1,05 ml 0,1 M K2C03,0,1 M borsyre (pH 10,5) blandes det godt og sentrifugeres endelig (800 x g, 20 minutter). Etter faseadski Helse tas det ut en ekvivalent av den øvre fasen (1 ml) og radioaktiviteten bestemmes ved væskesintillasjonsmåling.

Bedømmelse:

Stoffene undersøkes vanligvis i 4 uavhengige blandinger. Hemmingen av den enzymatiske aktiviteten av HSL ved et forsøksstoff bestemmes ved en sammenligning med en ikke-hemmet kontrollreaksjon. Beregningen av ICso-verdien foregår ved hjelp av en hemmekurve med minst 10 konsentrasjoner av forsøksstoffet. For analysen av dataene anvendes softwarepakken GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

I denne testen viste forbindelsen følgende virkning:

De etterfølgende eksemplene beskriver fremstillingsmetodene nærmere.

Eksempler:

Eksempel 1:

4-fluor-benzensulfonsyre-morfolid (mellomprodukt)

Til isavkjølt oppløsning av 19,5 g 4-fluor-benzensulfonsyreklorid i 100 ml toluen tildryppes 20 g morfolin og blandingen oppvarmes i 1 time ved tilbakeløp. Etter avkjøling ble det inndampet i vakuum, utrørt med vann, bunnfallet ble frasuget, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte: 16,9 g Frysepunkt: 140°C.

Eksempel 2:

4-hydrazino-benzensulfonsyre-morfolid (mellomprodukt)

5 g 4-fluor-benzensulfonsyremorfolid ble oppløst i 15 ml N-metylpyrrolidon, blandet med 2,5 hydrazinhydrat og oppvarmet i 1 time til 100°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 75 ml vann og omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble faststoffet frasuget og omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte: 3,2 g Frysepunkt 164°C.

Analogt ble det følgende eksempler fremstilt:

Eksempel 3:

4-hydrazino-benzensulfonsyre-(3,3,5-trimetyl-cykloheksyl)-amin (mellomprodukt)

Frysepunkt: 129°C.

Eksempel 4:

4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl-oksi)nitrobenzen (mellomprodukt)

Til oppløsning av 7,8 g 3,3,5,5-tetrametylcykloheksanol i 50 ml dimetylformamid tilsettes 1,3 g natriumhydrid og blandingen omrøres i 30 minutter ved 40-50°C. Deretter tilsettes porsjonsvis totalt 7,0 g 4-fluor-nitrobenzen og blandingen oppvarmes i 3 timer til 100°C og avkjøles til romtemperatur. Etter tilsats av 250 ml isvann utrøres det og det dannede faststoffet frasuges og tørkes i vakuum.

Utbytte: 8,6 g Frysepunkt: 70°C

Eksempel 5:

4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)-anilin (mellomprodukt)

8,3 g 4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy)-nitrobenzen hydreres i 500 ml metanol i nærvær av 400 mg platinadioksyd under normaltrykk inntil avslutning av hydrogen-opptaket. Etter frafiltreringen av katalysatoren innroteres oppløsningen og resten, en gradvis størknende brunaktig olje anvendes uten ytterligere rensing for de ytterligere omsetningene.

Utbytte: 7,3 g

Eksempel 6:

4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl-oksi)-fenylhydrazin-hydroklorid (mellomprodukt)

Til en omrørt blanding, avkjølt til -10°C, bestående av 3,7 g 4-(3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksyl-oksi)-anilin, 7,5 ml vann og 15,5 ml konsentrert HC1 tildryppes oppløsningen av 1,13 g natriumnitritt i 7,5 ml vann og blandingen etteromrøres ved - 10°C i 45 minutter og tildryppes deretter til en suspensjon av 9,3 g tinndikloriddihydrat i 7 ml konsentrert HC1. Bunnfallet frasuges, vaskes med vann, oppslemmes under nitrogen i 200 ml vann og blandes med 100 ml 30% natronlut ved 10-15°C. Bunnfallet som på nytt dannes frasuges, vaskes med vann, opptas i 200 ml eter og tørkes med natrium-sulfat. Deretter utfelles produktet med eterformig HC1, frasuges og tørkes i vakuum.

Utbytte: 2,1 g, Frysepunkt: 171°C

Eksempel 7:

N'-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-hydrazino-maursyreetylester (mellomprodukt)

Til blanding bestående av 0,275 g 4-hydrazino-benzensulfonsyremorfolid, 5 ml metylenklorid og 1 ml pyridin ble det forsiktig, under isavkjøling, tildryppet 114 mg klormaursyreetylester og deretter ble det omrørt under langsom oppvarming til rt. Etter fortynning med 100 ml vann ble produktet utristet med eddikester, eddikesterfasen ble vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det derved oppnådde oljeformige råproduktet ble omsatt uten videre ytterligere rensing.

Utbytte: 0,25 g

Eksempel 8:

3-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-5-etoksy-l,3,4-oksodiazol-2-on

Oljen fra eksempel 3 ble opptatt i 5 ml metylenklorid og under omrøring og isavkjøling blandet med 1 ml av en 20% toluenisk fosgenoppløsning. Denne blandingen sto over natten ved romtemperatur og ble fortynnet med ytterligere 10 ml metylenklorid og deretter vasket 3 ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen inndampet i vakuum og produktet ved søylekromatografi (kiselgel, oppløsningsmiddel: metanohmetylenklorid - 2:98).

Utbytte: 130 mg Frysepunkt: 195°C.

De følgende eksemplene ble fremstilt analogt eksempel 4:

Eksempel 9:

3-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 164°C

Eksempel 10:

3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 52°C

Eksempel 11:

3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-5-etoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 63°C

Eksempel 12:

3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4,-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 13: 3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-5-butoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 14: 3 -(4-trifluormetoksy-fenyl)-5 -benzyloksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 15: 3-(4-(3,3,5-trimetyl-cykloheksyl-amino-sulfonyl)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 164°C

Eksempel 16: 3-(4-(3,3,5,5 -tetrametylcykloheksyl-oksi)-fenyl)-5-etoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 111°C

Eksempel 17: 3-(3-benzyloksy-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 18: 3-(3-benzyloksy-fenyl)-5-etoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 85°C

Eksempel 19: 3-(3-trifluormetoksy-fenyl)-5-etoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 20:

3-(3-trifluormetoksy-fenyl)-5-metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: Olje

Eksempel 21:

3-(3-trifluormetoksy-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 22: 3-(4-(2,2,6,6-tetrametyl-piperidin-4-yl-amino-sulfonyl)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 23: 3-(4-(2,2,6,6-tetrametyl-pipeirdin-4-yl-amino-sulfonyl)-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 24: 3 -(4-(2-(diisopropylaminoetyl)amino-sulfonyl)-fenyl)-5 -metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 25: 3-(4-(2-(diisopropylaminoetyl)amino-sulfonyl)-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: Olje

Eksempel 26: 3-(4-(4-metyl-piperazin-l-yl-sulfonyl)-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 27: 3 -(4-(4-metyl-piperazin-1 -yl-sulfonyl)-fenyl)-5 -metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 28: 3-(3-(4,4,4-trifluor-butyl-oksy)-fenyl)-5-etoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 29: 3-(3-(2-dietylamino-etyl-oksy)-fenyl)-5-etoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 30:

3-(4-(4-klorfenoksy)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 68°C

Eksempel 31: 3 -(4-(4-klorfenoksy)-fenyl)-5 -isopropoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Olje

Eksempel 32: 3-(4-(3,3,5-trimetyl-cykloheksyl-amino-sulfonyl)-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2- on

Frysepunkt: Olje

Eksempel 33:

3- (3-fenoksy-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 89°C

Eksempel 34:

3-(3-fenoksy-fenyl)-5-etoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 50°C

Eksempel 35: 3-(3-fenoksy-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 58°C

Eksempel 36:

3-(4-fenoksy-fenyl)-5-metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 83°C

Eksempel 37: 3 -(4-cykloheksyl-fenyl)- 5 -metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 38: 3-(3-(3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksyl-oksy)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 68°C

Eksempel 39:

3-(4-fenyl-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: >260°C (Dekomp.)

Eksempel 40: 3-(3-(3-metylfenoksy-metyl)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: 47°C

Eksempel 41:

3-(3-fenyl-fenyl)-5-metoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on

Frysepunkt: 80°C

Eksempel 42: 3-(4-(3,3-dimetylpiperidon-karbonyl)-fenyl)-5-metoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Eksempel 43: 3-(4-(3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksyloksy)-fenyl)-5-isopropoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on Frysepunkt: Harpiks

Claims

1. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med generell formel 1 hvori R<1> betyr Ci-C6-alkyl, C3-C9-cykloalkyl, hvorved begge grupper eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med fenyl, som igjen kan være substituert en eller flere ganger med halogen, Ci-C4-alkyl, 0-Ci-C4-alkyl, nitro, CF3, 0-Ci-C4-alkyl, S-CrC4-alkyl, N(Ci-C4-alkyl)2 og R<2> og R<3> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, CVCio-aryl, C^-Cg-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, eventuelt med halogen, CF3 eller Ci-C4-alkyl en eller flere ganger substituert O-benzyl, O-C6-C1 o-aryl eller 0-C3-C8-cykloalkyl, en eller flere ganger med fluor, C6-C1 o-aryl eller amino substituert 0-Ci-C6-alkyl, hvorved amino i sin tur kan være substituert en eller flere ganger med Ci-C4-alkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt medN(Ci-C6-alkyl)2 substituert S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl), S02-NH-C3-C8-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl en eller flere ganger substituert S02-N(Ci-C6-alkyl)2 eller COX, hvorved X står for 0-Ci-C6-alkyl, NH-Ci-C6-alkyl, NH-C3-C8-cykloalkyl eller N(Ci-C6-alkyl)2, og N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-C4-alkyl, benzyl, Ce-Cio-aryl, CO-Ci-C4-alkyl, CO-C6-Ci0-aryl, CO-0-Ci-C4-alkyl, SO2-C1-C4-alkyl eller S02-C6-Cio-aryl, under den forutsetning av R<2> og R3 ikke samtidig kan bety hydrogen, samt dere fysiologisk godtagbare salter og optiske isomerer.

2. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1 ifølge krav 1, hvori en av restene R eller R betyr hydrogen.

3. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1 ifølge kravene 1 til 2, hvori R<1> betyr Ci-C6-alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl.

4. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1 ifølge kravene 1 til 3, hvori R<2> og R<3> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, C6-Cio-aryl, C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, eventuelt med Q-CValkyl eller halogen en eller flere ganger substituert O-benzyl O-C6-C10-aryl eller 0-C3-Cg-cykloalkyl, en eller flere ganger med fluor, C6-Cio-aryl eller amino substituert 0-Ci-C6-alkyl, hvorved amino i sin tur kan være en eller flere ganger substituert med Ci-C4-alkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med N(Ci-C6-alkyl)2, S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpipeirdin-4-yl), S02-NH-C3-Cg-cykloalkyl, substituert med Ci-C4-alkyl, S02-N(Ci-C6-alkyl)2 eller CO-N(Ci-C6-alkyl)2, og N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for piperidino, morfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-C4-alkyl.

5. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel I ifølge kravene 1 til 4, hvori R<2> betyr hydrogen, C6-Cio-aryl, O-C6-C1 o-aryl, eventuelt med Ci-C4-alkyl substituert C6-Cio-aryloksymetyl, O-benzyl, en eller flere ganger med fluor eller amino substituert 0-Ci-C6-alkyl, hvorved amino i sin tur kan være substituert en eller flere ganger med Ci-CValkyl, eventuelt med Ci-CValkyl en eller flere ganger substituert O-OCg-cykloalkyl og R<3> betyr hydrogen, C6-Cio-aryl, C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt med Ci-Oalkyl eller halogen en eller flere ganger substituert 0-C6-Cio-aryl eller 0-C3-Cg-cykloalkyl, en eller flere ganger med fluor substituert O-Ci-Cé-alkyl, S02-NH-Ci-C6-alkyl, eventuelt med N(Ci-C6-alkyl)2 substituert S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl), S02-NH-C3-Cg-cykloalkyl, substituert en eller flere ganger med C1-C4-alkyl, S02-N(Ci-C6-alkyl)2 eller CO-N(C,-C6-alkyl)2, og N(Ci-C6-alkyl)2 kan også stå for piperidino, morfolino eller piperazino, som eventuelt kan være substituert med Ci-C4-alkyl.

6. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel I ifølge kravene 1 til 5, hvori R<1> står for metyl, etyl, butyl, isopropyl eller benzyl og R<2> står for hydrogen, trifluormetoksy, trifluorbutoksy, 3,3,5,5-tetrametylcyklo heksyloksy, benzyloksy, fenoksy, fenyl, 2-dietylamino-etyloksy eller 3-metyl-fenoksy-metyl, og R<3> står for hydrogen, trifluormetoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy, fenoksy, 4-klorfenoksy, cykloheksyl, fenyl, morfolinosulfonyl, 3,3,5-trimetylcykloheksyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6-tetrametylpipeirdin-4-yl-aminosulfonyl, 2-(diisopropyl-aminoetyl)aminosulfonyl, 4-metyl-piperazin-1 -yl-sulfonyl, 3,3-dimetyl-piperidino-karbonyl eller 3,5-diklorfenoksy.

7. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel \ ifølge kravene 1 til 6, hvori R<1> står for metyl, etyl, butyl, isopropyl eller benzyl og R står for hydrogen, trifluormetoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy, benzyloksy eller fenoksy og R<3> står for hydrogen, trifluormetoksy, 3,3,5,5-tetrametylcykloheksyloksy, fenoksy, cykloheksyl, fenyl, morfolinosulfonyl eller 3,3,5-trimetylcykloheksylamino-sulfonyl.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel I ifølge kravene 1 til 7, karakterisert ved omsetning av hydraziner med generell formel 2 med klormaursyreestere med formel 3 eller andre reaktive karbonsyreesterderivater, hvori R , R og R er som definert i kravene 1 til 7, til forbindelser av formel 4, som acyleres med fosgen, karbonyldiimidazol eller difosgen og ringsluttes til forbindelsene med formel l.

9. Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel \ ifølge kravene 1 til 7 med hemmende virkning på den hormonsensitive lipase HSL.

10. Legemiddel, inneholdene en substituert 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on med formel i ifølge kravene 1 til 7.

11. Anvendelse av substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel 1 ifølge kravene 1 til 7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hemming av hormonsensitiv lipase HSL.