CS219885B2 - Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide - Google Patents

Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide Download PDF

Info

Publication number
CS219885B2
CS219885B2 CS774811A CS481177A CS219885B2 CS 219885 B2 CS219885 B2 CS 219885B2 CS 774811 A CS774811 A CS 774811A CS 481177 A CS481177 A CS 481177A CS 219885 B2 CS219885 B2 CS 219885B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethoxy
allyl
compound
group
sulfamoylbenzamide
Prior art date
Application number
CS774811A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel L Thominet
Jacques Perrot
Original Assignee
Scientif Et Ind De L Ille De F
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scientif Et Ind De L Ille De F filed Critical Scientif Et Ind De L Ille De F
Publication of CS219885B2 publication Critical patent/CS219885B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se 'týká způsobu výroby derivát N- (r-állyl-2‘-pyrr olidylmethyl) -2,3-dimctboxy-S-aulíamc^lbenzamHu. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou zejména účinné v terapii psychoneurcvegetativního syndromu provázejícího přirozenou nebo chirurgicky vyvolanou menopauzu.
Je zcela nečekaný že N((.‘-allyl-2*-pyrrolidylmethyy) -2,3-diméthoxy-5-sulf amoyL benzamíd má jedinečné vlastnosti, umožňující zejména léčbu psychoneurovegetativního syndromu provázejícího' přirozenou nebo 'chirurgicky vyvolanou menopausu.
Sloučenina podle vynálezu nmže být podávána jako kapsle, tablety nebo roztoky pro injekční i perorální aplikaci, přičemž preferovanou lékovou formou jsou kapsle a injekce. Denní dávka se může pohybovat: od 100 do 600 mg.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N- (r-allyl-2‘-pyrrolidylmethýl) -2,3-dimethoxy-3-sulfamoylbenzamidu vzorce I í|T0CHa . 1
Η^Ο^—μχ- ocH3 CHzCH=CHí (I) jeho kvartérních amoniových solí, jeho· .oxidu, jeho· 'farmakologicky přijatelných solí s kyselinami a jeho pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že .se působí na sloučeninu obecného^ vzorce II cox f^T-OCH3 —осн5 (II) kde
X znamená atom 'halogenu, hydroxylovou skupinu .nebo .organický Zbytek, jako alkoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, imidazolyloxyskupinu, sukcinimidoxyskupinu, ftalimidoxyskupinu nebo N-ethyl-m-sufOcinnamamidyl-(3-oxyskupmu l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinem nebo .některým z jeho· reaktivních derivátů a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji kvartérní amoniovou sů1, -oxid a/neM farmakoiogicky přijatelnou sůi a/nebo se poprípadě rozdílí .na své pravotočivé nebo levotočivé isomery.
Ve výchozí sloučenině organický zbytek obsahuje skupiny, schopné vytvářet reaktivní deriváty kyselmy. Tyto sloučeniny mohou tedy 'zahrnovat nižší jako methyl-, ethyl-, piropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- nebo isópentýlester, reaktivní kyselé estery jako methoxymethyl- nebo kyanométhylester, substituované nebo nesubstituované aromatické nebo N-hydroxyimidové estery, kyselé amidy, kyselé hydrazidy, symetrické anhydridy, směsné anhydridy, tj. takové, které jsou tvořeny z esterů karbo xylových kyselin a esterů kyseliny halogenmravenčí, azolii-dy jako- triazolidy, tetrazolidy a zejména imidazolidy, substituované ω-trihaloigenacetofenony, substituované a-oxobenzenacetonitrily, benzamidy, substituované na jádře nebo ostatní ekvivalentní látky nebo sloučeninu vzorce
vytvořenou z kyseliny 2,3-dimé'thoxy-5-sulfamoylbenzoové a Isoxazoliové soli.
Podle tohoto způsobu amin může reagovat ve formě jednoho ze svých reaktivních derivátů. Některými -příklady jsou reakční produkty -aminů se sloučeninami, jako jsou chloridy fosforu, -oxychloirid fosforečný, dialkyl, diaryl nebo orthofenylen chlorfosfity, alkyl nebo aryl dichlorfosfity, l-allyl-2-am.inomethylpyrrolidinisot-hiokyanát, nebo -symetrické nebo nesymetrické N-(l-allýl-2-pyrrolidylmethyljsulfamidy, nebo N,N‘-bis- (l-állyl^-žpyrroli-dy 1 m e thy 1) močoviny, nebo N-(l-allyl-2-pyrroliclylmethyl]enainm, nebo -jakákoli další ekvivalentní substance.
Svrchu vyjmenované reaktivní deriváty mohou s kyselinou reagovat in šitu nebo po předběžné izolaci. Vynález však není omezen na svrchu uvedené deriváty.
Je rovněž možné provést reakci - mezi volnou kyselinou a volným aminem v přítomnosti kondenzačního činidla, například chloridu křemičitého, anhydridu kyseliny - fosforečné -ne‘bo- karbodiimidu, jako je dicyklohexylkar-bodiimi-d, nebo -alkoxyacetylenů, jako- jsou methoxy- nebo ethoxyacetylen.
Amidační reakce může být provedena s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla.
Některými příklady systémů užitých jakorozpouštědla, která jsou vzhledem k amidační reakci inertní, jsou alkoholy, polyoly, benzen, toluen, dioxan, chloroform a diethylenglykoldimethylether. Přebytek aminu je možno- rovněž užít jako rozpouštědlo. Může být výhodné reakční směs v -průběhu amidace zahřívat, například na teplotu varu svrchu zmíněných rozpouštědel.
Sloučenina získaná způsobem podle vynálezu může, 'je-li to- zapotřebí, reagovat s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo -organickými kyselinami, jako -jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírováfosforečná, šťavelová, octová, vinná, citrónová nebo kyselina methansulfonová za vzniku -adičních solí.
Stejně může reagovat s -alkylhalogenidy nebo sírany -za vzniku kvartérní-ch amoniových solí.
K ilustraci technických vlastností vynálezu budou uvedeny následující příklady.
Příklad 1
7,8 g (0,03 mol) kyseliny 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoové, 200 ml tetrahydrofuranu a 7,3 g (0,045 mol) karbonyldiimidazolu se -vloží do -500 ml baňky opatřené míchadlem, teploměrem -a chladičem.
Směs- se míchá po 30 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 6,7 g (0,048 mol) 1-ailyl-2-aminO'methylpyrrolidonu. Směs se míchá 5 hodin při 20 °C, pak se rozpouštědlo odpaří -ve vakuu a zbytek -se smísí se 150 ml vody. Krystaly se promyjí a usuší.
Získá se 6,9 g N-l‘-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl) -2,3-dimcthoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 60 % a teplota tání 113 až 114 °C.
Příklad 2
Použije se 250 ml baňky opatřené míchadlem, -teploměrem a kapací nálevkou. Do baňky -se vloží 10,15 g (0,04 mol) N-ethyl-5-fenylisoxazoiium-3‘-sulfonátu, 100 -ml acetonitrilu a po -malých množstvích se přidá při 0OC směs 10,4 g (0,04 mol) 2,3-dimethoxy-5-suIfamoylbenzoové kyseliny, 4,1 g (0,04 mol) triethylaminu a 80 ml acetonitrilu.
Směs se ponechá stát jednu hodinu při 0°C a pak další 2 hodiny při teplotě místnosti. 11,2 g (0,08 mol) l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu -se přidá po -kapkách při 20° Celsia a směs -se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou -a suší při 50 °C. Po krystalizacl -z ethylacetátu se získá 9,3 g N-T-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5sulfamoylbenz^amidu. Výtěžek je 61 % a teplota tání 117 -až 118 °C.
P ř í k 1 a -d 3 g (0,2 mol) mé'thyl-2,3-dimethyl-5-sulfamoylbe-nzoátu a 275 ml glykolu se vlije do5 500 ml 'baňky opatřené míchadlem -a tep loměrem. Rozpuštění se dosáhne kolem 85° Celsia, pak se směs ochladí na 50 °C. Přidá se 35 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu a reakční směs se zahřeje na 50 °C, dokud se zkoušený vzorek úplně nerozpustí v 'zředěné kyselině chlorovodíkové.
Když je reakce ukončena, přidá se 1 litr vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Po odpaření rozpouštědla se získaná pevná látka vysuší, promyje vodou a nechá pak překrystalizovat v 50% alkoholu. Získá se 50,5 g N-(‘ť-anyl^Upyrrolidylméthyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylmethylbenzamiduě Výtěžek je 66 % a teplota tání 108 až 110 °C.
Příklad 4
N-oxid-N-(.ť-aiiyi-2‘-pyrrolidylmethyl )-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
200 ml acetonu a 28 g 1-allylaminomethylpyrrolidmu se vlije do 500 ml baňky opatřené teploměrem a míchadlem. 50 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorldu se vmíchá do baňky, přičemž se teplota udržuje na 10 až 15 °C. V míchání směsí se pokračuje 1 hodinu při —10 °C, potom se přidá 10 ml ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové (30 g./100 ml). Když se míchání zastaví, aceton se slije a přidá se 100 ml absolutního alkoholu. Směs se ponechá stát 1 hodinu, vytvořené krystaly se filtrují, promyjí 20 ml absolutního ethanolu a pak suší při 50 °C.
Získá se 56,3 g hydrochloridu N-(l‘-allyl-2<-pyrrolidyl:m ethyl) -2,3-dimethoxy-5-sulf amoylbenzamidu (výtěžek je 75 %). Ten se rozpustí v 170 ml vody. Směs se zahřeje na asi 40 °C a přidá se 600 g aktivního uhlí (Acticarbone 3 S). Po 10 minut se pokračuje v míchání směsi a po odfiltrování se přidá 110 ml ethanolu. Na roztok se působí 25 ml amoniaku specifické hmotnosti 0,89.
Sraženina vytvořená ochlazením na 10 °C se odfiltruje, promyje se vodou a suší při 50 °C. Po rekrystalizaci v absolutním ethanolu se získá 45 g N-(l‘-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl)-a,3-dimethoxy-5-iSul-fa.moylbenzamidu (výtěžek: 65,6 %), teplota tání 112 až 114 °C.
Získaný benzamíd se vmíchá do 150 ml absolutního eethanolu a pak se přidá 25 ml peroxidu vodíku objemové koncentrace 110 proč. Směs se zahřívá na 30 °C po 20 hodin, pak se po malých množstvích přidá 1 g kysličníku manganiči-tého a směs se současně chladí. Směs se protrepává 30 minut á filtruje se po dalším přidání 4 g aktivního uhlí [Acticarbone 3 S).
Po přidání 250 ml acetonu sloučenina vykrystalizuje při teplotě místnosti. Po rekrystalizaci ve vodě, se získá 27,5 g N-oxidu N-(1‘-ally 1-2 ‘-py.r го-lidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 59 proč, a 'teplota tání 170 °C za rozkladu.
Příklad 5
7,2 g sukcimid-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoátu a 50 ml dimethylformamidu se vlije do 250 ml baňky opatřené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou s bromem, pak se vkape 3,7 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Teplota směsi se zvyšuje a dosahuje 36 °C v době po zavedení všeho- aminu. Po jednohodinGivé reakci se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a zbytek se rozpustí za horka v 50 ml N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zalkaliizuje 12 ml 33% hydroxidu sodného. Krystaly získané ochlazením se filtrují, promyjí vodou a suší v sušárně při 50 CC. Po- rekrystalizaci z absolutního ethanolu, se získá 4,4 g N-(l‘-allyl-2‘-pyr'rolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 57,4 %, teplota tání 128° Celsia.
Příklad 6
20,3 g ftalimid-2,3-dimethoxy-5-:sulfamoylbenzoátu a 110 ml dimethylformamidu se vlije do 500 ml baňky opatřené míchadlem, teploměrem a nálevkou s bromem a pak se přidá po kapkách 9,1 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Po reakci trvající 1 hodinu se rozpouštědlo' ve vakuu odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml za varu v normální kyselině chlorovodíkové. Roztok se za horka zfiltruje. Filtrát se zajkalizuje 23% amoniakem (pH 9 až 10). Krystaly, které se objeví po ochlazení se odfiltrují, promyjí ve vodě a usuší při 50 °C. Po rekrystalizaci z absolutního ethanolu, se získá 13,3 g Ν-(Γ-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 69,4 %, teplota varu 128 °C.
Příklad 7
N- (ll-allyl-2<-pyrrolidylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-sul,’famoylbenzalmidibrommethylát g kyanomethylesteru kyseliny 2,3-dimethoxy-5-sulfa;moylbenzo'Ové, 140 ml xylenu a 23 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu se vlije do 250 ml baňky opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem. Směs se na 15 minut zahřeje pod zpětným chladičem a organická fáze se třikrát extrahuje 100 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Výsledný produkt precipitovaný přidáním 23% amoniaku к -vodné fázi se odfiltruje, promyje se vodou a suší při 50 °C. Pol rekrystalizaci v ethylacetátu se získá 29,9 g N- (lť-allyl-2‘-pyrr olidylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 72,8 proč., teplota varu 117 až 118 °C.
Benzamíd se rozpustí ve 110 ml acetonu. Po ochlazení na 13 °C se přidá roztok 7,5 g methylbromidu ve 20 ml acetonu. S-měs se nechá stát při teplotě místnosti. Vytvořené krystaly se izolují, promyjí acetonem a usuší při ' 50 °C v sušárně.
Získá se 20 g brommethylátu N--l‘-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu. Výtěžek je 57,3 %, teplota varu 125 cc.
Příklad 8
Pravotočivý N- (l‘-allyl-2‘-pyfrolidylm(^1thyl) -2,3-dimethjOxy-5-sulf'amoylbenzamid
135 g 'methyl-^.S-dlmethoxy-S-sulfamoylbenzoátu a 670 ml ethylenglykolu se vlije do 2H>trové baňky. Rozpouštění se dosáhne při 85 °C, pak se směs ochladí na 55 °C.
Přidá se 82,5 g pravotočivého· l-allyl-2-amřnomi^-thylpyrirolidinu a reakční směs se zahřeje na 50 ’C, dokud se testovaný vzorek úplně nerozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové.
Když reakce proběhne, přidá se 3,5 litrů vody a smiěs se extrahuje methylenchloridem. Po odpaření rozpouštědla se vytvořená sraženina vysuší, promyje vodou, nechá překrystalov-at z absolutního alkoholu a suší při 40 °C.
Získá se 128 g pravotočivého N-(l‘-allyl-2‘-pynr olidylméthyi) -2,3-dimethoxy-5-sulf amoylbenzamidu. Výtěžek je 68 °/o, teplota tání 144 až 145 °C. = +63° (roztok obsahující 5 % dimethylformam-idu).
Příklad 9
Levotočivý N- (l‘-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl )-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
135 g methyl-2,3-dimethoxy-5-sulfamioylbenzoátu a 675 ml ethylenglykolu se nalijí do· 2Utrové baňky. Při 85 °C se směs rozpustí a pak se ochladí na 55 °C. Přidá se 83 g levotočivého· l-aHyl-Z-aminomethyl-pyrrolidinu a reakční směs se zahřeje na 50 °C, dokud se 'testovaný vz-orek úplně nerozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové.
Když reakce pomine, přidá se 3,5 litru vody a. směs· se extrahuje methylenchloridem. Po> odpaření rozpouštědla se vytvořeřená pevná látka vysuší, promyje vodou, nechá překrystalovát z absolutního alkoholu a suší při 40 °C.
Získá se 120 g levotočivého N--l‘-allyl-2‘-pyrrolidylmethy)-^,3-0^0111(^-5^0^moyl'b·en.zaпidu. Výtěžek je 54 °/o, teplota tání 144 až 145 °C. [aJo20 = —62,8° (roztok obsahující 5 % 'dimethylformaпidu).
Výsledný produkt vyrobený způsobem podle vynálezu může být používán jako kapsle, tablety, cukrem potahované dražé, granule, injekční roztoky, což jsou preparáty, jejíchž . příprava je známá. Mohou 'být užity takové substance, které freagují se sloučeninou podle vynálezu, jako je například laktóza, stearan hořečnatý, škrob, mastek, celulóza, levilit, laurylsulfáty alkalických kovů a .běžná vehikula, používaná v léčivých přípravcích.
Sloučenina podle vynálezu může být aplikována v 'dávkách od 50 do 300' mg denně a výhodná denní dávka je asi 100 mg.
Následující příklady se týkají farmaceutických preparátů, které se připraví běžnými způsoby .s .použitím sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 10
Kapsle
N- (l-allyl-2*-pyrir olidylméthy 1) -2,3-0™ο01ιώχυ-5-s ulfamoylbenzamid 100,00mg laktóza 60,00mg škrob 29,00mg пikrokrystalická celulóza 46,00mg laurylsulfát sodný 1,00mg ^^thylcelulóza 1500 1,00mg mastek 6,40mg síran hořečnatý na 1 kapsli 6,60mg
Příklad 11
Injekční roztok
N- (l‘-allyl-2‘-pynrolidylпethyl J -2,3-^dij^ethoxy-5-suífamo^ylbenzamid 100 mg isopropylether propylenglykolu do 2 ml
P ř í k 1 a d 12
Injekční roztok
N- (l‘-allyl-2‘-pyrιrolidylпethy 1) -2,3-diIпethoxy-5-sul·fa'Πoylbtnzaпid 100 mg triethylenglykol do 2 ml
P ř í k 1 a d 13
Injekční roztok
N- (r(-allyl(2‘-p.yrιrolidylпtthyl )-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100 mg propylenglykol do 2 ml
K přípravě injekčních roztoků je rovněž možné rozpustit sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu v. následujících kyselinách, v kyselině 'chlorovodíkové, kyselině levulinové, kyselině gukonové nebo kyselině glukoheptonové. Sterilně připravený roztok se učiní isotonickým přidáním chloridů alkalických kovů, jako je například chlorid sodný, pak se přidají konzervační látky.
Je rovněž možné připravit .stejný roztok bez přidání konzervačních činidel: ampule se plní pod dusíkem a sterilizují půl hodiny při 100 °C.
210885
Příklad 14
Kapsle
N- (l<-allyl-2<-pyrirolidylmethyl ] -2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 50,00mg laktóza 30,00mg škrob 14,50Bág mikrokrystalická celulóza 23,00mg laurylsulfát sodný 0,50mg methylcelulóza 1500 cps 0,50mg maštek 3,20mg magnesiumstearát na 1 khpsli 3,30mg
Příklad 15
Tablety
N- (r-allyl-2‘-pyrrolidylme'thyl) -2,3-dimethoxy-4-sulfamoyl-
benzamid 100,00 mg
sušený škrob 2'6,68 m;g
laktóza 11,50 mg
methylcelulóza 1500 cps 1,32 mg
magnesiumstearát 2,00 mg
mastek 1,00 mg
kysličník křemičitý 7,50 mg
К přípravo tablet se smísí N- (l‘-ally: L-2£-
-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid se sušeným škrobem a laktózou postupnou diluční metodou. Směs se granuluje s methylcelulózou. Levilit, magnesium stearát a mastek se připraví ke granulátu před lisováním tablet.
Místo methylcelulózy je možné vzít jakékoli jiné gnanulační činidlo, například ethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, škrobovou pastu, arabskou gumu atd. Škrob může být také nahrazen různými diesinte,gračnímí činidly jako kukuřičný škrob, karboxymethylový škrob, alginát, mikrokrystalická celulóza atd.
P ř í к lad 16
Tablety
N- (l‘-allyl-2<-pyrrolidylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-
benzamid 100,00 mg
mikrokirystalická celulóza (su-
šený Avicel PH 102) 180,00 mg
25% vodný roztok
sušeného PH 102
Avicel 46,31 mg
mastek 7,50 mg
levilit 17,50 mg
ma g ne s iu m s t e ar á t 8,69 mg
Příklad 17
Granule
N-(l‘-allvI-2‘-pyM01í'ůylmet]iyl)·
-2,3-dimethoxy-5-'Sulfamoylbenzamid 100,00 mg
sušený škrob 26,68 mg
laktóza 11,50 mg
methylcelulóza 1500 cps 1,32 mg
magnesiumstearát 2,00 mg
mastek 1,00 mg
levilit 7,50 mg
Místo mikrokrystalické celulózy je možné použít jakéhokoli zahušťujícího· činidla.
Sloučenina podle vynálezu existuje v pěti allotropických formách, které byly charakterizovány svým infračerveným spektrem a teplotou tání.
Krystalická Teplota tání °C forma
117 až 118
102 až 114
128,5 až 129,5
112,5 až 115
96,5 až 99
Teploty tání byly měřeny na přístrojích BUCHI SMP-20, vzestup teploty byl naprogramován na l°C/min a předehrívací teplota na 100 až 105 CC).
Benzamid vyrobený způsobem podle vynálezu má význačné farmakologické vlastnosti v oblasti endokrinologie a velmi nízká toxicita produktu dovoluje, aby v této oblasti byl využit.
Byla studována akutní toxicita benzamidu vyrobeného podle vynáleizu na myších „Swiss mouše“ v parenterální nebo orální aplikaci. Střední účinná dávka (LDso) u myší je uvedena v následující tabulce:
LD50 myší aplikováno intravenózně 124—129 mg/kg aplikováno intraperitoneálně 320 mg/kg aplikováno podkožně 465—518 mg/kg aplikováno per os 1300 mg/kg
U krys nízká toxicita produktu nedovoluje stanovení střední smrtelné dávky, při dávce 4 g/kg, což je maximální dávka, která může být aplikována zvířatům perorálně, byla ještě pod LD.100. Avšak LDo se přibližně pohybuje kolem 1,5 g/kg. Semichronická toxicita benzamidu vyrobeného podle vynálezu byla studována na krysách kmene Wistar a na loveckých psech kmene Beagl při čtyřtýdenní per orální aplikaci.
U krys sloučenina podle vynálezu byla aplikována v dávkách 0,5 1 a 2 g/kg/24 hodin. Bylo zjištěno, že je relativně nebo kompletně netoxická do dávky 1 g/kg/24 'hodin.
U psů kmene Beagl terapei v dávkách 50 a 100 mg/kg/24 hodin byla dobře tolerována.
Uvedené výsledky dokazují, že toxicita sloučeniny podle vynálezu je značně nízká.
Benzamid vyrobený způsobem podle vynálezu je prakticky bez kataleptického působení. Benzamid vyrobený podle vynálezu byl aplikován podkožně krysím samcům.
Měřítkem kataleptickéh-o· stavu byla 30vteřinová nepohyblivost zvířete umístěného s nataženými předními končetinami pečlivě umístěnými na dřevěných kostkách vysokých 4 cm, čímž se izvíre dostane do nezvyklé a nepohodlné pozice. Kataleptické působení bylo měřeno v maximu svého účinku, tj. 5 až 6 hodin po aplikaci produktu. Bylo zjištěno, že v dávkách ve výši 200 mg/kg při podkožní aplikaci se vytváří kataleptický stav pouze u 30 % zvířat.
Tato vlastnost poskytuje v klinickém použití benzamidu vyrobeném podle vynálezu dobrou toleranci s ohledem na extrapyramidový systém. Testy provedené na několika zvířecích druzích se sloučeninou vyrobenou způsobem podle vynálezu upozornily na vlastnosti vhodné pro terapeutickou aplikaci v endokrinologii pohlavní oblasti.
Byly provedeny pokusy na samicích krys a křečků. Změny vyvolané sloučeninou vyrobenou podle vynálezu vyvolané na ovariích a ve vaginální cytologii umožňovaly předpovídat místo zásahu, lokalizované v úro-vni hypothalami-hypofyso-ovariální osy.
Aplikace sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v podkožních injekcích v dávkách 3, 5 a 10,0 mg/kg samicím krys a křečků způsoobuje, že žlutá tělíska secernují zvýšené množství progesteronu.
U krysích samic je vaginální cyklus blokován v diesteru, ačkoli jsou jen nepatrné zrněny na uteru. Vaginální epithelium je prismatické, indikující převahu progeteronu nad estrogeny.
U krys a křečků byl pozorován vývoj mléčných žláz se známkami sekreční aktivity v nejvyšších dávkách. Krysy se jeví být mnohem vnímavější než křečci.
Zajímavé vlastnosti prokázané pokusy provedenými na laboratorních zvířatech byly dobře ověřeny, když byla sloučenina vyrobená podle vynálezu vyzkoušena v humánní medicíně.
Téměř 300 pozorování umožnilo stanovit klinickou snášenlivost a hlavní indikace klinického použití sloučeniny podle vynálezu. U 286 pacientů byla klinická a biologická tolerance výborná. Vedlejší účinky [napětí v prsou, galaktorhea, sucho v ústech ...) byly nalezeny v méně než 80 % případů.
Asi ve 20 případech dlouhodobého- podávání (100 až 200 mg/24 hodin), z nichž polovina trvala více než 6 měsíců, byla potvrzena dobrá dlouhodobá tolerance.
Osm pacientů dostávalo dávky od 300 do 600 mg na den po· sedm až osm měsíců. V žádném případě nebylo pro vedlejší příznaky nutné zastavit terapii.
Předběžné testy vyzdvihly důležitost sloučeniny podle vynálezu při léčbě psychoneurovegetativního syndromu v menopauze, zejména návaly horka, pruritus vulvy a vaginálně indukované zažívací potíže, jež provázejí toto období ženského pohlavního života (84 % všech léčených případů).
Působení sloučeniny podle vynálezu na psychoneurovegetativní potíže provázející menopauzu bylo studováno dvojitým slepým testem s placebem. 40 pozorování dostatečněn prokázalo výhodnost sloučeniny proti placebu velmi signifikantní diferencí, mezi nimi náhodná pravděpodobnost se pohybuje od 1:100 do 1:1000).
Jedním příkladem může být případ jednapadesátileté pacientky trpící značnými neurovegetativními potížemi v průběhu přirozené menopauzy hlavně s ataky pocení a návali horka (30 až 40 za den). Pacientka byla léčena perorálmě produktem podle vynálezu v dávce 100 mg/den.
Od počátku léčení do dvou dnů byl pozorován velmi značný pokles pocení a návalů horka (8 za den). Tyto symptomy vymizely v průběhu osmidenního užívání. Funkční potíže byly očíslovány takto: (od 0 do 3 žádné — lehké — střední — těžké):
návaly horka:
Před aplikací
Po- aplikaci frekvence (0 až 3)3 intenzita (0 až 3)3 bolest hlavy (0 až 3)2 úzkost (0 až 3)1 dráždivost (0 až 3)3
Pacientka byla léčena produktem podle vynálezu dvacet dní. Tolerance byla perfektní a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.
Třiapadesátiletá pacientka s menopauzál ním neilrovegetativnrm syndromem projevujícím se hlavně návaly horka, které začaly po hysterektomii ppr-o enormní fibroidní nádor s haemorhagií a salpin;go.-oopho:riti-dou.
Funkční potíže jsou vyčísleny v tabulce:
návaly horka
Před aplikací
Po aplikaci frekvence (0 až 3)3 intenzita (0 až 3)3 bolest hlavy (0 až 3)3 úzkost (0 až 3)2 dráždivost (0 až 3)3
Ctyřicetipětiletá pacientka měla značné neurovegetativní potíže s přirozenou menopauzou, vyznačené hlavně návaly horka s bolestmi hlavy. Pacientka byla léčena peroirálne přípravkem podle vynálezu v WO mg/ /den po 20' dní. Návaly horka vymizely úplně v průběhu 8denního léčení. Tolerance byla perfekt.m a výsledky léčby výborná Funkční _ poruchy jsou vyčísleny v tabulce:
návaly horka: Před aplikací Po aplikaci
frekvence (0 až 3) 3 0
intenzita (0 až 3) 3 0
bolest hlavy (0 až 3) 2 0
dráždivost (0 až 3) 3 1
Pětapadesátiletá pacientka měla menopauzální neurovegetativní syntdrom charakterizovaný zejména .návaly horka, které následovaly operaci pro menopauzální menometrorhagli.
Pacientka. byla léčena perorálně přípravkem podle vynálezu v dávce 100 mg/den po- 20 dní. Náva-ly horka vymizely v průbě hu pětidenní aplikace. Snášenlivost byla perfektní a žádné vedlejší účinky nebyly pozorovány.
Funkční potíže byly vyčísleny takto·:
(0 až 3 = — žádné—lehké—střed.ní—těžké) [0 nebo 1 = ano nebo. ne) návaly horka:
Před aplikací
Po aplikaci frekvence (0 až 3)3 intenzita (0 až 3)3 úzkost (0 nebo 1)1 abdomi-nální meteorlsmus) (0 nebo 1)1
Návaly horka a pocern se objevHo opět za 4 dny po konci léčby. Potíže byly stejně nepříjemné jako před začátkem léčby. Pacientka byla opět léčena přípravkem podle vynálezu v dávce 100 mg pro· den po 20 dnrn Omnnost byla stejná jako pn prvé léčebné kůře. Klirncká snášenlivost byla stejná. Žádné vedlejší účinky nebyly pozorovány a výsledky léčby 'byly výborné. w 'Třicetidevítiletá pacienta trpto neurove-® getativními potížemi po chirurgické meno pauze, zejména návaly horka, jež následovaly hysterektomii pro fibroidní nádor, byla léčena perorálně sloučeninou podle vynálezu v dávce 100 mg/den. Raci-entl^a byla. téčena 20 dní. Tolerance byla perfektní, žádné vedlejší účinky .nebyly pozorovány a výsledek léčebné kůry byl výtečný.
. Poruchy funkce byly vyčísleny takto:
(0 .až 3: žádn^lehké—středrn—těžk^ 0 nebo 1: ano. nebo ne) návaly horka:
Před aplikací
Po aplikaci frekvence (0 až 3)2 intenzita (0 až 3)2 úzkost (0 nebo 1)1 dráždivost (0 nebo. l)1
Padesáto-osmiletá pacientka trpící neurove.getativním syndromem provázejícím přirozenou menopauzu charakterizovaným návaly horka, de^es^ atak^ pocený byla, léčena pero«rálně .pnpravkem podte vy.nálezu v dávce 100 m;g/den po 20 drn.
Funkční potíže byly hodnoceny takto:
(0 až 3 = žádné—lehké—střední—těžké, 0 nebo. 1 = ano nebo ne) návaly horka:
Před aplikací
Po. aplikaci:
frekvence (0 až 3) 3 intenzita (0 až 3) 3 úzkost (0 nebo 1) 1 dráždivost . (0 nebo 1) 1 deprese (0 nebo. 1) 1 změny libida (0 nebo. * 1) 1
213885
Získané výsledky byly velmi dobré, protože sečtená vyčíslení před aplikací dávají 10 a po aplikaci 4. Rozdíl se rovná 6. Návaly horka a pocení se objevují opět za 3 dny po konci prvé léčebné kůry. Pacientka byla opět léčena sloučeninou vyrobenou způsobem podle vynálezu v dávce 100 mg pro den dvacet dnů. Účinnost léčby byla vynikající. Tolerance byla perfektní a žádné vedlejší účinky .nebyly pozorovány.
Níže uvedená tabulka uvádí výsledky pro každý z obou symptomů získané se sloučeninou vyrobenou způsobem podle vynálezu ve 243 pozorováním.
Symptom Počet případů Výsledky % velmi idobrých a dobrých
velmi dobré a dobré průměrná a nulová
návaly horka 211 156 55 73,9 %
podráždění vulvy 32 27 5 84 %
Podle 'této- studie a podle této sady výsledků, sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu má dosti významné vlastnosti, jelikož při terapii psychoneuro,vegetativního syndromu provázejícího přirozenou nebo, chirurgicky vyvolanou menopauzu, ze 200 shromážděných a srovnávaných případů byla jeho účinnost výborná nebo dobrá v 74 % případů návalů horka, podráždění vulvy bylo eliminováno v 84 °/o případů a zároveň bylo pozorováno paralelní zlepšení psychického stavu pacientů.
Konečně perfektní přijatelnost léčby, usnadněná perorální aplikací a výtečnou obecnou tolerancí přípravku ukazuje, že přináší dostatečné záruky jeho, úspěchu. V žád ném případě nebyl průběh léčení přerušen předčasně, protože by u pacientek vznikl odpor к přípravku nebo by se znenadání objevily nepříjemné vedlejší účinky.
Konečně konstantní, reprodukovatelná povaha popsaných účinků zdá se být o to· novější, že struktura sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je fundamentálně odlišná od přirozených estrogenních steroidů nebo od známých syntetických esterogenů. Sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu může být proto užita bez strachu z kcntraindikací s ohledem na nebezpečí rakoviny, které, jak je známo, je přítomno u estrogenů a u látek s estrogenním působením.

Claims (1)

  1. Způsob výroby N-(l<-allyl-2‘-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamidu vzorce I (П jeho kvartér nich amoniových solí, jeho oxidu, jeho farmakologicky přijatelných edičních solí s kyselinami a jeho, pravotočivých a levotočivých isomerů, -vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II kde
    X znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo organický zbytek, jako alkoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, imidazolyloxyskupinu, sukcinimidoxyskupinu, ftalimidoxyskupinu nebo N-ethyl-m-sulfocinnamamidyl-^-oxyskupinu působí l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinem, nebo· některým z jehoreaktivních derivátů a získaná sloučenina se popřípadě převede na svo'ji kvartérní amoniovou sůl, oxid a/nebo farmakologicky přijatelnou sůl a/nebo se popřípadě rozdělí na své pravotočivé a levotočivé isomery.
CS774811A 1976-07-19 1977-07-19 Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide CS219885B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7622180A FR2358892A1 (fr) 1976-07-19 1976-07-19 N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219885B2 true CS219885B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=9175947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS774811A CS219885B2 (en) 1976-07-19 1977-07-19 Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4499019A (cs)
JP (1) JPS5338631A (cs)
AR (1) AR214330A1 (cs)
AT (1) AT365570B (cs)
AU (1) AU509291B2 (cs)
BE (1) BE856289A (cs)
CH (1) CH627162A5 (cs)
CS (1) CS219885B2 (cs)
CY (1) CY1036A (cs)
DD (2) DD137670A5 (cs)
DK (1) DK156646C (cs)
EG (1) EG12911A (cs)
ES (1) ES460621A1 (cs)
FI (1) FI67213C (cs)
FR (1) FR2358892A1 (cs)
GB (1) GB1539319A (cs)
GR (1) GR60836B (cs)
HK (1) HK17880A (cs)
HU (1) HU174981B (cs)
IE (1) IE46171B1 (cs)
IL (1) IL52547A (cs)
IN (1) IN146993B (cs)
LU (1) LU77782A1 (cs)
MC (1) MC1153A1 (cs)
MX (1) MX4711E (cs)
NL (1) NL174347C (cs)
NO (1) NO146598C (cs)
NZ (1) NZ184634A (cs)
OA (1) OA05704A (cs)
PH (1) PH12838A (cs)
PL (1) PL104244B1 (cs)
PT (1) PT66819B (cs)
RO (1) RO71691A (cs)
SE (1) SE425243B (cs)
SU (1) SU695556A3 (cs)
YU (1) YU40677B (cs)
ZA (1) ZA774256B (cs)
ZM (1) ZM5477A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire
JPS5639431A (en) * 1979-09-06 1981-04-15 Susumu Yagyu Colorimeter having two-light pass length and two-wave length
FR2478093A1 (fr) * 1980-03-12 1981-09-18 Ile De France Nouveau procede de preparation de n-(1-alkyl (ou allyl) 2-pyrrolidinyl-methyl)2-methoxy (ou 2,3-dimethoxy) 5-sulfamoyl (ou sulfamoyl substitue)
FR2550447B1 (fr) * 1983-08-10 1986-01-17 Ile De France Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire
FR2584605B1 (fr) * 1985-07-15 1988-06-17 Ile De France Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson
US7645750B2 (en) * 2006-12-13 2010-01-12 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Method of treating symptoms of hormonal variations
US8420624B2 (en) * 2007-12-04 2013-04-16 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations
CN105481733A (zh) * 2015-12-30 2016-04-13 苏州诚和医药化学有限公司 一种一步法合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU509291B2 (en) 1980-05-01
CH627162A5 (cs) 1981-12-31
CY1036A (en) 1980-08-01
DD132492A5 (de) 1978-10-04
PH12838A (en) 1979-09-05
FI67213C (fi) 1985-02-11
FI67213B (fi) 1984-10-31
DD137670A5 (de) 1979-09-19
RO71691A (ro) 1982-09-09
NO146598C (no) 1982-11-03
IE46171B1 (en) 1983-03-23
AU2702677A (en) 1979-01-18
SE7708176L (sv) 1978-01-20
ES460621A1 (es) 1978-05-01
DK156646C (da) 1990-02-05
FR2358892A1 (fr) 1978-02-17
NL174347C (nl) 1984-06-01
FI772214A (cs) 1978-01-20
SE425243B (sv) 1982-09-13
PL199723A1 (pl) 1978-04-24
PL104244B1 (pl) 1979-08-31
ATA511677A (de) 1981-06-15
PT66819B (fr) 1978-12-22
ZM5477A1 (en) 1978-05-22
ZA774256B (en) 1978-06-28
AR214330A1 (es) 1979-05-31
IL52547A0 (en) 1977-10-31
US4499019A (en) 1985-02-12
AT365570B (de) 1982-01-25
OA05704A (fr) 1981-05-31
NL174347B (nl) 1984-01-02
IL52547A (en) 1980-01-31
NO772530L (no) 1978-01-20
YU40677B (en) 1986-04-30
JPS554724B2 (cs) 1980-01-31
NO146598B (no) 1982-07-26
MC1153A1 (fr) 1978-04-17
JPS5338631A (en) 1978-04-08
NZ184634A (en) 1978-11-13
SU695556A3 (ru) 1979-10-30
IE46171L (en) 1978-01-19
HK17880A (en) 1980-04-11
IN146993B (cs) 1979-10-20
NL7707982A (nl) 1978-01-23
DK326377A (da) 1978-01-20
BE856289A (fr) 1977-12-30
GB1539319A (en) 1979-01-31
EG12911A (en) 1980-12-31
MX4711E (es) 1982-08-11
DK156646B (da) 1989-09-18
GR60836B (en) 1978-08-31
HU174981B (hu) 1980-04-28
LU77782A1 (cs) 1977-10-17
PT66819A (fr) 1977-08-01
YU173977A (en) 1983-01-21
FR2358892B1 (cs) 1978-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
JPH0662568B2 (ja) 新規化合物、その調製方法および筋肉弛緩剤としての使用
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
IE44280B1 (en) 2,3-dihydro-imidazo/2,1-b-thiazole derivatives and process for their preparation
JPH0428269B2 (cs)
CS219885B2 (en) Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US3265691A (en) 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles
DE3233424A1 (de) Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
CS221527B2 (en) Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide
SK278141B6 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
US3005818A (en) 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds
IE45144B1 (en) Aminoalkyl esters of carbamimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity
US3586675A (en) Fused thiazines
DE2734270C2 (cs)
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体
CS208658B2 (en) Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostane
US4100287A (en) Pyrimidine derivative
CS208131B2 (en) Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione
US4853415A (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers
US3468889A (en) O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same