FI67213B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI67213B FI67213B FI772214A FI772214A FI67213B FI 67213 B FI67213 B FI 67213B FI 772214 A FI772214 A FI 772214A FI 772214 A FI772214 A FI 772214A FI 67213 B FI67213 B FI 67213B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- allyl
- dimethoxy
- pyrrolidylmethyl
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RSr^l M flftWUtUTUIJUUAIIU 6 791 X
JMTä 1 J 1 ' UTLÄGGNtNGSSIClUFT Ο / Z I 6 2¾¾ c Patentti eyS.»nstty 11 ¢2 1925 *42V2f ^ Patent niddelat ^ ’ (51) KvJlu/IncCL3 CO 7 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) 772214 (22) HakWMkr>M—AiHBMac^g 18.07.77 (23) ANmpflM—GtMglMCadac 1 8.07.77 (41) TbHkc luttlMti — Ww* offaMftj 20.01.78 ^Mäntti- ia rekisteri halittu· ...................
- . . (44) ΝΛ*·*ϋαΙρ·«οι» )a kuuLjutioiMi pvm. — TOW*· och regtsterrtyrslwu v AmBkM adapt odt utLskrtftwi paMcand 31.10.84 (32)(33)(31) srtortwt 19-07.76
Ranska-Frankrike(FR) 7622180 (71) Societe d'Etudes Scientifiques et industrielles de 1 ' Ue-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 75340 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Leon Thominet, Paris, Jacques Perrot, Paris, Ranska-Frankr i ke(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1 1-ailyyli-21-pyrroli-dyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5~sulfamoyy1ibentsamidin valmistamiseksi - Förfarande för framstallning av terapeutiskt anvandbar N-(11-a 11y1 — -21-pyrroli dylmety1)-2,3_dimetoxi-5~sulfamoylbensamid
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N- (1 ’-ailyyli-2'-pyrrolidyylimetyy1i)-2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on CO - NH - CH? f***^^.— och3 CH?-CH = CH2 H2N02S--0CH3 ja sen kvaternääristen ammoniumsuolojen, oksidin, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen sekä d- ja 1-isomeerien valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erityisen tehokkaita hoidettaessa luonnollisen tai kirurgisista syistä johtuvan menopaussin psyko-neuro-vegetatiivista oireryhmää.
FI-patentista 48273 tunnetaan tapa valmistaa heterosyklisiä 2 6721 3 bentsamideja, jotka ovat aktiivisia antiemeettisinä aineina ja trankvillaattoreina.
Oli täysin yllättävää, että N-(1'-allyyli-2’-pyrrolidyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidilla oli tällaiset ainutlaatuiset ominaisuudet varsinkin luonnollisen tai kirurgisista syistä johtuvan menopaussin psyko-neuro-vegetatiivisen oireryhmän käsittelyssä.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältävä koostumus voi olla kapseleina, tabletteina tai liuoksina, jotka voivat olla injisottavia tai oraalisti otettavia. Edullisia lääkemuotoja ovat kapselit ja injektioliuokset. Vuorokausiannos voi vaihdella 100 mg:sta 600 mg:aan.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsoehappojohdannainen, jonka kaava on
COX
—och3 h2no2s _och3 jossa X on hydroksyyli, halogeeni tai orgaaninen tähde, saatetaan reagoimaan l-allyyli-2-aminometyylipyrrolisiinin tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, oksidiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lähtöaineen orgaaninen tähde on ryhmä, joka pystyy muodostamaan reaktiokykyisiä happojohdannaisia. Näitä ovat alemmat alkyy-liesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyy- li-, pentyyli- tai isopentyyliesterit, reaktiokykyiset happoesterit, kuten metoksimetyyliesteri tai syaanimetyyliesteri, substituoidut tai substitucimattomat aromaattiset tai N-hydroksi-imidiesterit, happoatsidit, happohydratsidit, symmetriset happoanhydridit, seka-anhydridit, esim. karboksyylihapon ja halogeenimuurahaishapon estereistä muodostetut, atsolidit, kuten triatsolidit, tetratsolidit ja varsinkin imidatsolidit, substituoidut co-trihalogeeniasetofenonit, 6721 3 substituoidut ot-oksobentseeniasetonitriilit; renkaaseen substi-tuoidut bentsamidit ja muut samanarvoiset aineet, tai lähtöaine voi olla yhdiste, jonka kaava on
HgNOgS-—" ^"CE-CO-NII-CgHj
OCILj L J-SOjU
ja joka on muodostettu 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoehaposta ja isoksatsoliumsuolasta.
Tässä menetelmässä amiini voidaan saattaa reagoimaan jonakin reaktiokykyisenä johdannaisenaan. Esimerkkejä näistä ovat amiinin reaktiotuotteet, fosforikloridien, fosforioksikloridin, di-alkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiittien, alkyyli-tai aryylidikloorifosfiittien, l-allyyli-2-aminometyylipyrroli-diini-isotiosyanaatin tai symmetristen tai epäsymmetristen N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-sulfamidien tai N,N*-bis-(l-allyy-li-2-pyrrolidyylimetyyli)urean tai N-(l-allyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)enamiinin tms. kanssa.
Yllä mainittu reaktiivinen johdannainen voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa in situ tai ensin eristämällä johdannainen. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu yllä mainittuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin.
On aivan yhtä hyvin mahdollista suorittaa reaktio vapaan hapon ja vapaan amiinin kesken kondensointiaineen läsnäollessa, esim. piitetrakloridin, fosforihappoanhydridin tai karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarboidi-imidin, tai alkoksiasetyleenien, kuten metoksi- tai etoksiasetyleenin läsnäollessa.
4 67213
Amidointireaktio voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman liuotinta.
Amidointireaktion suhteen inerteistä liuotinsysteemeistä voidaan esimerkkeinä mainita alkoholit, polyolit, bentseeni, to-lueeni, dioksaani, kloroformi ja dietyleeniglykolidimet yylieet-teri·Liuottimena voidaan myös käyttää amiinireaktantin ylimäärää. Saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta amidointireaktion aikana esim. liuottimen kiehumapisteeseen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatu yhdiste voidaan muuttaa haluttaessa happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävällä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloori-vety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, oksaali-, etikka-, viini-, sitruuna tai metaanisulfonihapolla.
Yhdiste voidaan myös haluttaessa saattaa reagoimaan alkyyli-halogenidien tai -sulfaattien kanssa kvaternääristen ammoniumsuclo-jen muodostamiseksi.
Seuraavassa esitetään joitakin esimerkkejä keksinnön teknisestä soveltamisesta.
Esimerkki 1 500 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttä-jällä varustettuun kolviin pannaan 7,8 g (0,03 moolia) 2,3-dimetok-si-5-sulfamoyylibentsoehappoa, 200 ml tetrahydrofuraania ja 7,3 g (0,045 moolia) karbonyylidi-imidatsolia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten siihen lisätään 6,7 g (0,048 moolia) l-allyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia 20°C:ssa, sitten liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännökseen lisätään ISO ml vettä. Kiteet pestään ja kuivataan.
Saadaan 6,9 g (saanto 60 %) N-l-allyyli-2*-pyrrolidyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 113-114°C.
Esimerkki 2
Sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin pannaan 10,15 g (0,04 moolia) N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3’-sulfonaattia, 100 ml asetonitriiliä ja 0°C:ssa pieninä annoksina 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoehapon (10,4 g, 0,04 moolia) ja trietyyliamiinin (4,1 g, 0,04 moolia) seosta 80 ml: ssa asetonitriiliä.
5 67213
Seos saa seistä 0°C:ssa tunnin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisätään tipoittaan 11,2 g (0,08 moolia) l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia 20°C:ssa ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 9,3 g (saanto 61 %) N-(1 *-allyyli-2’-pyrrolidyyllmetyyli) -2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, sp. 117-118°C.
Esimerkki 3 500 ml:n sekoittajalla ja lämpömittarilla varustettuun kolviin pannaan 55 g (0,2 moolia) metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsoaattia ja 275 ml glykolia, ja seosta kuumennetaan 85°C:ssa, kunnes on saatu liuos, sitten jäähdytetään 50cC:seen. Lisätään 35 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia, ja reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ss'a, kunnes siitä otettu näyte liukenee täysin laimeaan suolahappoon.
Reaktion päätyttyä lisätään 1 litra vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu jäännös pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen 50-%:isesta alkoholista. Saadaan 50,5 g (saanto 66 %) N-(1'-allyyli-2 ’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-di-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 108-110°C.
Esimerkki k N-(1'-allyyli-2’-pyrrolidyyllmetyyli)-2,3~dimetoksi-5-sulfa-moyylibentsamidin N-oksidi 500 ml:n lämpömittarilla ja sekoittajalla varustettuun kolviin pannaan 200 ml asetonia ja 2 8 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidii-nia. Kolviin lisätään sekoittaen 10-15°C:ssa 50 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoyylikloridia. Sekoitusta jatketaan tunnin ajan +10°C:ssa, sitten lisätään 10 ml kloorivedyn etanoliliuosta (30 g/ 100 ml). Sekoitus keskeytetään, asetoni dekantoidaan, ja seokseen lisätään 100 ml absoluuttista etanolia. Seos saa seistä tunnin ajan, sitten kiteet suodatetaan, pestään 20 ml :11a absoluuttista etanolia ja kuivataan 50°C:ssa.
Saadaan 56,3 g N-(1'-allyyli-2 1 -pyrrolidyyllmetyy li)-2,3-dimetoksi- 5-sulfamoyylibentsamidihydrokloridia (saanto 75 %). Tämä yhdiste liuotetaan 170 ml:aan vettä. Seosta kuumennetaan noin k0°C:ssa, ja siihen lisätään 600 g aktiivihiiltä (Acticarbone 3S). Sekoitetaan 6 6721 3 10 minuuttia, suodatetaan ja suodokseen lisätään 110 ml etanolia. Sitten lisätään 25 ml ammoniumhydroksidia (om.p. 0,89).
Jäähdytettäessä 10°C:een muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyt-tämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 45 g (saanto 65,9 %) N-(1'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, sp. 112-114,5°C.
Saatu bentsamidi sekoitetaan 150 ml:aan absoluuttista etanolia, sitten lisätään 25 ml vetyperoksidia (d = 333 g/1). Seosta kuumennetaan 30°C:ssa 20 tuntia, siihen lisätään 1 g mangaanidioksidia pieninä annoksina samalla jäähdyttäen seosta. Seokseen lisätään 4 g aktiivihiiltä (Acticarbone 3S), sekoitetaan 30 minuuttia, sitten suodatetaan.
Lisätään 250 ml asetonia, jolloin yhdiste kiteytyy huoneen lämpötilassa. Uudelleenkiteyttämällä vedestä saadaan 27,5 g N-(l'-allyyli-2’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibents-amidin N-oksidia, saanto 59 %, sp. 170°C, hajoaa.
Esimerkki 5 250 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin viedään 7,2 g sukkinimidi-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia, 50 ml dimetyyliformamidia, ja seokseen tiputetaan 3,7 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seoksen lämpötila kohoaa, ja kun kaikki amiini on lisätty lämpötila on 36°C. Tunnin reaktioajan jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa 1-n kloorivetyhappoa. Liuos tehdään alkaliseksi 12 ml:11a 33 %:ista natriumhydroksidia. Jäähdytettäessä saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 4,4 g (saanto 57,4 %) N-(lr-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 128°C.
Esimerkki 6 500 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin viedään 20,3 g ftaali-imidi-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 110 ml dimetyyliformamidia, sitten seokseen tiputetaan 9,1 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Tunnin reaktioajan jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa 1-n kloorivetyhappoa. Liuos suodatetaan kuumana. Suodos tehdään alkaliseksi 23 %:sella ammoniumhydrok- 7 6721 3 sidilla (pH 9-10). Jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleen-kiteyttämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 13,3 g (saanto 69,4 %) N-(1f-allyyli-2’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 128°C.
Esimerkki 7 N-(1 *-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5- sulfamoyylibentsamidibromimetylaatti 250 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttä-jällä varustettuun kolviin pannaan 30 g 2,3-diinetoksi-5-sulfamo-yylibentsoehapon syaanimetyyliesteriä, 140 ml ksyleeniä ja 28 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 15 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 100 ml:11a 20 %:ista kloori-vetyhappoa. Vesifaasiin lisätään 23-%:ista ammoniumhydroksidia, saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa lämpökaapissa. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 27,9 g (saanto 72,8 %) N-(1’-allyyli-2*-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 117-118°C.
Saatu bentsamidi liuotetaan 110 ml:aan asetonia. Liuos jäähdytetään 15°C:een, ja siihen lisätään 7,5 g metyylibromidia 20 ml: ssa asetonia. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan, pestään asetonilla ja kuivataan 50°C:ssa, sitten ne liuotetaan 20 ml:aan metanolia, liuosta käsitellään hiilellä ja suodatetaan.
Asetonia lisättäessä muodostuneet kiteet erotetaan, pestään asetonilla ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa.
Saadaan 20 g (saanto 57,3 %) N-(1’-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidibromimetylaattia, sp. 125°C.
Esimerkki 8
Oikealle kiertävä N-(1 *-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidi 2 litran kolviin pannaan 135 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 670 ml etyleeniglykolia. Kuumennettaessa noin 85°C:ssa saadaan liuos, sitten seos jäähdytetään noin Sö^seen.
Lisätään 82,5 g oikealle kiertävää l-allyyli-2-aminometyyli- 8 67213 pyrrolidiinia, ja seosta kuumennetaan 50°C:ssa, kunnes siitä otettu näyte liukenee täysin laimeaan kloorivetyhappoon.
Reaktion päätyttyä seokseen lisätään 3,5 litraa vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu kiinteä aine erotetaan ja pestään vedellä sekä kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja kuivataan 40°C:ssa.
Näin saadaan 128 g (saanto 68 %) oikealle kiertävää N-(l'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfaraoyylibents-amidia, sp. 144-145°C, /o(,/p° = +63° (5 % dimetyyliformamidissa).
Esimerkki 9
Vasemmalle kiertävä N-(l’-allyyli-2*-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidi 2 litran kolviin pannaan 135 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 675 ml etyleeniglykolia. Kuumentamalla 85°C:een saadaan liuos, joka jäähdytetään sitten noin 55°C:seen.
Lisätään 83 g vasemmalle kiertävää l-allyyli-2-aminometyylipyrro-lidiinia, ja reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa, kunnes seoksesta otettu näyte liukenee täysin laimeaan kloorivetyhappoon.
Reaktion päätyttyä seokseen lisätään 3,5 litraa vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu kiinteä jäännös pestään vedellä, kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja kuivataan 40°C:ssa.
Saadaan 120 g (saanto 54 %) vasemmalle kiertävää N-(l'-allyy-li-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 144-145°C, = -62,8° (5 % dimetyyliformamidissa).
Keksinnön mukaista tuotetta voidaan käyttää sinänsä tunnettujen valmisteiden, kuten tablettien, päällystettyjen pillereiden, rakeiden injektioliuosten muodossa. Niissä voidaan käyttää mukana keksinnön yhdisteen kanssa reagoimattomia aineita, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, tärkkelystä, talkkia, selluloosajohdannaisia, leviliittiä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkaroosia ja tavallisia farmaseuttisten valmisteiden kataja-aineita.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa lääkkeeksi annoksena 50-300 mg/vrk. edullisesti 100 mg/vrk.
Keksinnön mukainen yhdiste voi olla viitenä eri allotropia- muotona, jotka on karakterisoitu infrapunaspektrin ja sulamispisteen avulla: 9 6721 3
Kidemuoto_Sulamispiste
06 117-118°C
β 102-114°C
128,5-129,5°C S 112,5-115°C
£. 96,5-99°C
(sulamispisteet mitattiin Buchi SMP-20-laitteella, jossa lämpötilan korotus oli ohjelmoitu l°:ksi/min. ja esilämmitys oli 100-105°C: een).
Keksinnön mukaisella bentsamidilla on huomattavaa farmakologista vaikutusta endokrinologian alalla, ja sen alhainen myrkyllisyys mahdollistaa sen käytön.
Keksinnön mukaisen bentsamidin akuutti myrkyllisyys mitattiin sveitsiläisillä hiirillä antamalla niille yhdistettä parente-raalisti ja oraalisti sekä Wistar-rotilla oraaliantona. Seuraa- vassa taulukossa on hiirillä saatu LD.-n: o u LDgg hiirellä
Intravenöösi anto 124-129 mg/kg
Intraperitoneaali anto 320 mg/kg
Subkutaani anto 465-518 mg/kg
Oraali anto 1300 mg/kg
Rotalla ei voitu määrittää LD,-0 alhaisen myrkyllisyyden vuoksi. Annos 4 g/kg, joka on eläimille oraalisti suurin mahdollinen annettava annos, osoittautui olevan alle LD^qq. LD^rn voidaan kuitenkin sanoa olevan noin 1,5 g/kg.
Keksinnön mukaisen bentsamidin puolikroonista myrkyllisyyttä tutkittiin Wistar-rotilla ja Beagle-koirilla antamalla niille oraalisti yhdistettä 4 viikon ajan.
10 6721 3
Rotalle annettiin keksinnön mukaista yhdistettä annoksina 0,5, 1 ja 2 g/kg/vrk. Sen todettiin olevan suhteellisen tai täysin myrkytöntä aina annokseen 1 g/kg/vrk asti.
Beagle-koira sieti hyvin annokset 50 ja 100 mg/kg/vrk.
Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisen yhdisteen myrkyllisyys on huomattavan alhainen.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä ei käytännöllisesti katsoen ole lainkaan kataleptista vaikutusta. Bentsamidia annettiin subku-taanisti urosrotille. Kriteerinä katalepsisestä vaikutuksesta oli eläinten liikkumattomuus 30 sekunnin ajan etujalat haralleen huolellisesti asetettuina 4 cm:n korkuisille puukuutioille, mikä on eläimille tottumaton ja epämukava asento.
Kataleptinen vaikutus mitattiin maksimivaikutuksen ajankohtana, so. 5-6 tuntia yhdisteen antamisesta. Havaittiin, että subku-taanisti annettuna niinkin korkea annos kuin 200 mg/kg sai aikaan vain 30 %:lla eläimistä kataleptisen vaikutuksen 6 tunnin kuluttua.
Tämän ominaisuuden vuoksi keksinnön mukaisen bentsamidin vaikutusta voitiin kokeilla kliinisesti ekstrapyramidaalisysteemiin.
Keksinnön yhdisteillä eri eläinlajeilla suoritetuissa kokeissa kiinnitettiin huomiota ominaisuuksiin, joiden perusteella se sopii terapeuttisesti käytettäväksi umpieristys-genitaalialalla.
Kokeita suoritettiin naarasrotilla ja naarashamstereilla. Keksinnön yhdisteen munasarjojen ja emättimen sytologiassa aiheuttamat muutokset ennustavat sen käyttömahdollisuutta hypoftalamus-aivolisäkemunasarj at-alueella.
Annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä subkutaanisti annoksina 3,5 ja 10 mg/kg naarasrotille ja naarashamstereille, ne aiheuttavat munasarjojen keltarauhasen säilymisen. Keltarauhanen jatkaa siten lisääntyvässä määrin progesteronin eritystä.
Naarasrotan vaginasykli salpautuu kiima-aikojen välillä, vaikka kohdussa on vain vähän muutosta. Vaginan epiteeli on prismaatti-nen, mikä osoittaa, että progestronin vaikutus on estrogeenin vaikutusta suurempi.
Rotalla ja hamsterilla havaitaan rintarauhasen kehittymistä, mikä on merkkinä umpierityksen korkea-asteisuudesta. Rotta näyttää tässä suhteessa olevan hamsteria herkempi.
11 6721 3
Laboratorioeläimillä suoritettujen kokeiden herättämän kiinnostuksen vuoksi tuntui oikealta kokeilla keksinnön mukaista yh- * distettä ihmislääketieteessä.
Yhdisteen kliinisen siedettävyyden ja yleisen kliinisen vaikutuksen toteamiseksi tehtiin lähes 300 havaintoa.
286 potilaalla kliininen ja biologinen sieto oli erinomainen. Sivuvaikutuksia (rintojen kiristystä, galakturiaa, uneliaisuutta) havaittiin alle 8 %:ssa tapauksista.
20 potilaalla pitkäaikaisessa käsittelyssä (100-200 mg/vrk), joista yli puolet kestivät yli 6 kuukautta, todettiin hyvä pitkäaikaisen käytön sieto.
8 potilasta sai 300-600 mg/vrk 7-8 kuukauden ajan. Missään tapauksessa eivät sivuvaikutukset pakottaneet lopettamaan hoitoa.
Alustavat kokeet osoittivat keksinnön mukaisen yhdisteen merkityksen menopaussin psyko-neuro-vegetatiivisessa oireyhtymässä, varsinkin vaikutuksen (84 %:ssa käsitellyistä tapauksista) naisen tämän ajanjakson sukupuolielämään liittyviin kuuma-aaltoihin, vulvan punotukseen, vaginan kuivumiseen.
Keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutusta menopaussin psyko-neurovegetatiisiin vaivoihin on tutkittu kaksoissokkokokeessa käyttäen plaseboa. MO havaintoa riitti osoittamaan yhdisteen paremmuuden placeboon nähden eron ollessa merkitsevä (paremmuuden sattuman todennäköisyyden mahdollisuus oli 1/100-1/1000).
Yksi esimerkki näistä kokeista oli 51 vuotias luonnollisessa menopaussissa oleva, huomattavista neuro-vegetatiivisista vaivoista kärsivä nainen, jolla oli hikoilu- ja kuuma-aaltokohtauksia (30-40 kertaa päivässä). Potilasta käsiteltiin oraalisti keksinnön yhdisteellä annoksella 100 mg/vrk.
2 päivän kuluttua käsittelvn alkamisesta havaittiin erittäin selvä kuuma-aaltoien ia hikoilukohtausten väheneminen (8 kertaa Häivässä). 8 Häivän käsittelvn iälkeen nämä oireet hävisivät.
Funktionaalisten vaivoien numeroarvot olivat seuraavat: (0 - 3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti) 12 6721 3
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0 päänsärky (0-3) 2 0
Tuskaisuus (0-3) 1 0 Ärtyvyys (0-3) 3 1 53-vuotiaalta potilaalta oli valtavan fibroidin aiheuttaman verenvuodon ja munanjohdin-munasarjantulehduksen vuoksi poistettu kohtu ja tästä aiheutui menopaussin neuro-vegetatiivisia oireita, pääasiassa kuuma-aaltoja.
Kun potilasta käsiteltiin oraalisti keksinnön mukaisella yhdisteellä annoksella 100 mg/vrk, tulos 8 vrk. hoidosta oli erinomainen. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä, eikä sivuoireita havaittu.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat:
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuma-aallot: Frekvenssi (0-3) 3 0
Intensiteetti (0-3) 3 0
päänsärky (0-3) 3 I
Tuskaisuus (0-3) 2 I
Ärtyvyys (0-3) 3 I
45 vuotiaalla potilaalla oli huomattavia luonnolliseen menopaussiin liittyviä neuro-vegetatiivisia vaivoja, yleensä kuuma-aaltoja ja päänsärkyä. Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk.
Kuuma-aaltojen todettiin täysin hävinneen 8 vrk, käsittelyn aikana. Lääkkeen siedettävyys oli erittäin hyvä ja käsittelyn tulokset erinomaiset.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat:
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0 Päänsärky (0-3) 2 0
Ärtyvyys (0-3) 3 I
13 6721 3 55 vuotiaalla potilaalla oli runsaan kohtuverenvuodon vuoksi suoritetun leikkauksen menopaussiin liittyviä neuro-vegetatiivisia oireita, pääasiassa kuuma-aaltoja.
Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti 20 vrk ajan keksinnön mukaista yhdistettä annoksena 100 mg/vrk. Kuuma-aaltojen havaittiin hävinneen 5 vrk. käsittelyn aikana. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä, eikä sivuvaikutuksia havaittu.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I = kyllä tai ei).
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuna-aaltoja: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0
Tuskaisuus. (0 tai 1)1 I
Ilmavaivat (0 tai 1)1 0
Kuuma-aallot ja hikoilu palasivat jälleen ä vrk kuluttua käsittelyn päättymisestä. Vaivat olivat yhtä epämiellyttävät kuin ennen ensimmäistä käsittelyä. Potilasta käsiteltiin uudelleen antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk ajan.
Teho oli yhtä hyvä kuin ensimmäisessä käsittelyssä. Kliininen siedettävyys oli sama. Sivuoireita ei havaittu ja käsittelyn tulos oli erinomainen.
Fibroidin vuoksi suoritetun kohdun poiston aiheuttaman kirurgisen menopaussin vuoksi 39 vuotias potilas kärsi neurovegeta-tiivisista vaivoista, pääasiassa kuuma-aalloista. Kun potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista yhdistettä annoksena 100 mg/vrk, vaivat hävisivät 3 vrk. kuluessa. Potilasta käsiteltiin 20 vrk. Siedettävyys oli hyvä, eikä sivuvaikutuksia havaittu, ja tulos oli erinomainen.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3: ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I : kyllä tai ei) 111 6721 3
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 2 0 intensiteetti (0-3) 2 0
Tuskaisuus (0 tai I) I 0 Ärtyvyys (0 tai I) I 0 58-vuotiaalla potilaalla oli luonnollisen menopaussin aiheuttama neuro-vegetatiivinen oireyhtymä, jossa oli pääasiassa kuuma-aaltoja, masennusta, hikoilukohtauksia. Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk aj an.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I = kyllä tai ei)
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 I
intensiteetti (0-3) 3 I
Tuskaisuus (0 tai I) I 0
Ärtyvyys (0 tai 1)1 I
Masennus (0 tai I) I 0
Sukuvietin muutos (0 tai I) I I
Saadut tulokset olivat hyvät, kuten voitiin todeta laskemalla yhteen ennen käsittelyä olevat numerot (10) ja käsittelyn jälkeen saadut numerot (4). Erotus oli 6. Kuuma-aallot ja hikoilu ilmaantuivat jälleen 3 vrk. ensimmäisen käsittelyn päätyttyä, ja potilasta käsiteltiin jälleen keksinnön mukaisella tuotteella annoksella 100 mg/vrk. 20 vrk. ajan. Teho oli yhtä hyvä kuin ensimmäisessä käsittelyssä. Vaivat palasivat 5 vrk. toisen käsittelyn päätyttyä. Potilasta käsiteltiin jälleen samalla annoksella ja yhtä pitkän ajan. Käsittelyn teho oli erittäin hyvä. Siedettävyys oli hyvä eikä sivuvaikutuksia havaittu.
Alla olevaan taulukkoon on koottu keksinnön mukaisella yhdisteellä 243 havainnossa kunkin oireen suhteen saadut tulokset.
Oire Tapausten ____Tulokset_ lukumäärä Erittäin Keskinkertainan Erittäin hyvä ja _hyvä_ja nolla_hyvä_,
Kuuma-aallot 211 156 5b 73,9 %
Vuivan ärsyyntyminen 32 27 5 84 % 15 6721 3
Siten näiden tutkimusten ja esitettyjen tulosten mukaan keksinnön mukaisella yhdisteellä on saatu erittäin hyviä tuloksia sillä käsiteltäessä luonnollisen tai kirurgisen menopaussin aiheuttamaa psyko-neuro-vegetatiivista oireyhtymää, 200 havainnosta koottujen ja verrattujen tulosten perusteella sen teho on erinomainen tai hyvä kuuma-aaltoihin 74 %:ssa tapauksista ja vulvan ärsyyntymiseen 84 %:ssa tapauksista, ja samalla havaittiin potilaan mielentilassa paranemista.
Käsittely oli täysin hyväksyttävä, oraali lääkeanto helppo ja yleinen siedettävyys erinomainen, joten lääkkeen merkitys tulee olemaan suuri. Missään tapauksessa käsittelyä ei jouduttu keskeyttämään ennenaikaisesti potilaassa kehittyneen vastenmielisyyden vuoksi tai haitallisten sivuvaikutusten vuoksi.
Lisäksi tasaisena pysyvät, toistettavat vaikutustulokset ovat luonteeltaan uudenlaisia ja keksinnön mukaisen yhdisteen rakenne on perusluonteeltaan erilainen kuin estrogeeni-steroideilla tai tunnetuilla synteettisillä estrogeeneilla. Yhdistettä voidaan sitten käyttää ilman että olisi pelkoa vastaindikaatioista, kuten syövästä, jota estrogeenit ja estrogeenisestä vaikuttavat aineet tunnetusti voivat aiheuttaa.
Claims (2)
- 6721 3 16 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on | Ί CO - NH - CH„_· i I
- 2 X I ^ —OCHg CH2-CH = CH2 H2N02S-^^JL 0CH3 ja sen kvaternääristen ammoniumsuolojen, oksidin, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen sekä d- ja 1-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappojohdannainen, jonka kaava on COX r^\|—och3 H2N02S_l^^.— OCHg jossa X on hydroksyyli, halogeeni tai orgaaninen tähde, saatetaan reagoimaan l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin tai sen reaktio-kyky isen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kvaternääriseksiammoniumsuoläksi, oksidiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7622180A FR2358892A1 (fr) | 1976-07-19 | 1976-07-19 | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
| FR7622180 | 1976-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772214A FI772214A (fi) | 1978-01-20 |
| FI67213B true FI67213B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67213C FI67213C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=9175947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772214A FI67213C (fi) | 1976-07-19 | 1977-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499019A (fi) |
| JP (1) | JPS5338631A (fi) |
| AR (1) | AR214330A1 (fi) |
| AT (1) | AT365570B (fi) |
| AU (1) | AU509291B2 (fi) |
| BE (1) | BE856289A (fi) |
| CH (1) | CH627162A5 (fi) |
| CS (1) | CS219885B2 (fi) |
| CY (1) | CY1036A (fi) |
| DD (2) | DD137670A5 (fi) |
| DK (1) | DK156646C (fi) |
| EG (1) | EG12911A (fi) |
| ES (1) | ES460621A1 (fi) |
| FI (1) | FI67213C (fi) |
| FR (1) | FR2358892A1 (fi) |
| GB (1) | GB1539319A (fi) |
| GR (1) | GR60836B (fi) |
| HK (1) | HK17880A (fi) |
| HU (1) | HU174981B (fi) |
| IE (1) | IE46171B1 (fi) |
| IL (1) | IL52547A (fi) |
| IN (1) | IN146993B (fi) |
| LU (1) | LU77782A1 (fi) |
| MC (1) | MC1153A1 (fi) |
| MX (1) | MX4711E (fi) |
| NL (1) | NL174347C (fi) |
| NO (1) | NO146598C (fi) |
| NZ (1) | NZ184634A (fi) |
| OA (1) | OA05704A (fi) |
| PH (1) | PH12838A (fi) |
| PL (1) | PL104244B1 (fi) |
| PT (1) | PT66819B (fi) |
| RO (1) | RO71691A (fi) |
| SE (1) | SE425243B (fi) |
| SU (1) | SU695556A3 (fi) |
| YU (1) | YU40677B (fi) |
| ZA (1) | ZA774256B (fi) |
| ZM (1) | ZM5477A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| JPS5639431A (en) * | 1979-09-06 | 1981-04-15 | Susumu Yagyu | Colorimeter having two-light pass length and two-wave length |
| FR2478093A1 (fr) * | 1980-03-12 | 1981-09-18 | Ile De France | Nouveau procede de preparation de n-(1-alkyl (ou allyl) 2-pyrrolidinyl-methyl)2-methoxy (ou 2,3-dimethoxy) 5-sulfamoyl (ou sulfamoyl substitue) |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2584605B1 (fr) * | 1985-07-15 | 1988-06-17 | Ile De France | Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US7645750B2 (en) * | 2006-12-13 | 2010-01-12 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Method of treating symptoms of hormonal variations |
| US8420624B2 (en) * | 2007-12-04 | 2013-04-16 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations |
| CN105481733A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-13 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种一步法合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法 |
-
1976
- 1976-07-19 FR FR7622180A patent/FR2358892A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-24 GB GB21883/77A patent/GB1539319A/en not_active Expired
- 1977-05-24 CY CY1036A patent/CY1036A/xx unknown
- 1977-06-30 BE BE1008238A patent/BE856289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 OA OA56219A patent/OA05704A/xx unknown
- 1977-07-05 MC MC771249A patent/MC1153A1/xx unknown
- 1977-07-08 PH PH19975A patent/PH12838A/en unknown
- 1977-07-08 ZM ZM54/77A patent/ZM5477A1/xx unknown
- 1977-07-11 ES ES460621A patent/ES460621A1/es not_active Expired
- 1977-07-11 AR AR268387A patent/AR214330A1/es active
- 1977-07-11 EG EG413/77A patent/EG12911A/xx active
- 1977-07-12 GR GR53944A patent/GR60836B/el unknown
- 1977-07-13 NZ NZ184634A patent/NZ184634A/xx unknown
- 1977-07-13 CH CH867977A patent/CH627162A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 YU YU1739/77A patent/YU40677B/xx unknown
- 1977-07-14 SE SE7708176A patent/SE425243B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 AU AU27026/77A patent/AU509291B2/en not_active Expired
- 1977-07-15 PT PT66819A patent/PT66819B/pt unknown
- 1977-07-15 AT AT0511677A patent/AT365570B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 MX MX775905U patent/MX4711E/es unknown
- 1977-07-15 JP JP8552977A patent/JPS5338631A/ja active Granted
- 1977-07-15 NO NO772530A patent/NO146598C/no unknown
- 1977-07-15 DD DD77207969A patent/DD137670A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 HU HU77SO1193A patent/HU174981B/hu unknown
- 1977-07-15 LU LU77782A patent/LU77782A1/xx unknown
- 1977-07-15 DD DD7700200091A patent/DD132492A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 IE IE1482/77A patent/IE46171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 DK DK326377A patent/DK156646C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 IL IL52547A patent/IL52547A/xx unknown
- 1977-07-18 FI FI772214A patent/FI67213C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 PL PL1977199723A patent/PL104244B1/pl unknown
- 1977-07-18 NL NLAANVRAGE7707982,A patent/NL174347C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 CS CS774811A patent/CS219885B2/cs unknown
- 1977-07-19 RO RO7791091A patent/RO71691A/ro unknown
- 1977-07-19 SU SU772504152A patent/SU695556A3/ru active
- 1977-08-23 IN IN1318/CAL/77A patent/IN146993B/en unknown
-
1978
- 1978-05-12 ZA ZA00774256A patent/ZA774256B/xx unknown
-
1980
- 1980-04-03 HK HK178/80A patent/HK17880A/xx unknown
-
1983
- 1983-10-13 US US06/540,918 patent/US4499019A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3239417A (en) | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis | |
| US11420949B2 (en) | Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| FI67213B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid | |
| PT723544E (pt) | Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas | |
| FI85269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat. | |
| IE54896B1 (en) | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity | |
| DK171789B1 (da) | 4-Thiazolidincarboxylsyrederivat, dets fremstilli ng og lægemidler, der indeholder det | |
| WO2019031472A1 (ja) | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| US4258047A (en) | Pyrazole derivatives, pharmaceutical formulations thereof | |
| US10759809B2 (en) | Deuterated compound and medical use thereof | |
| JPS6242905B2 (fi) | ||
| PH26024A (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| WO2018068696A1 (zh) | 一种青藤碱及其衍生物的peg修饰物、其制备方法和用途 | |
| GB2033900A (en) | Sulphonamides | |
| US3592852A (en) | Substituted benzylideneamino guanidine | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US3925552A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-carboxamidine pyrozoles and their acid addition salts and use of same | |
| US3833605A (en) | Substituted 1-carboxamidine-pyrazoles and their acid addition salts | |
| KR800001180B1 (ko) | N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 제조방법 | |
| US3882127A (en) | 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |