JPH0518809B2

JPH0518809B2 -

Info

Publication number: JPH0518809B2
Application number: JP62327831A
Authority: JP
Inventors: Nobuyoshi Iwata; Toshuki Tonohiro; Takao Hara; Mitsuo Nagano
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-12-26
Filing date: 1987-12-24
Publication date: 1993-03-15
Also published as: JPS63264417A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は後期一般式（Ｉ）で表わされるイソオ
キサゾリン−３−オン誘導体を有効成分とする中
枢性筋弛緩剤に関する。〔従来の技術〕脳卒中等の脳循環障害の後遺症、あるいは頭部
外傷の後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮
を発症し、リハビリテーシヨンを困難にしてい
る。このために、これらの筋強硬又は痙縮を緩解
する、眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開発が
望まれている。〔発明が解決しようとする問題点〕本発明者らは、このような目的に沿つた化学物
質の探索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイ
ソオキサゾリン−３−オン誘導体が強い中枢性筋
弛緩作用をもつことを発見し、中枢性筋弛緩剤と
して有用であることを確認して本発明を完成する
に至つた。〔発明の構成〕本発明の新規な中枢性筋弛緩剤は一般式（式中、R¹は水素原子またはハロゲン原子を
示し、R²は低級アルキル基、アリール基または
異項環式基を示し、またR¹とR²はそれぞれ隣接
する炭素原子と共に炭化水素環を形成してもよ
く、R³は水素原子または低級アルキル基を示し、
R⁴は低級アルキル基を示す。またR³とR⁴は一緒
になつてそれぞれ隣接する窒素原子と共に脂環状
アミノ基を形成してもよい。）を有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体また
はその薬理上許容される酸付加塩を有効成分とす
る。本発明において用いられる好適な化合物として
は、前記一般式（Ｉ）において、好適にはR¹は
水素原子、例えばフツ素、塩素、臭素のようなハ
ロゲン原子を示し、R²は例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎーブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有
枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基ま
たは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎーブチル、イソブチルのような炭素
数１乃至４個を有するアルキル基、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシのような炭素数１乃至４個を有する
アルコキシ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基または
ニトロ基を有するか有しないフエニルなどのアリ
ール基を示す。R³は水素原子または例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎー
ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基を示し、R⁴は例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎーブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有
枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基を
示すか、またはR³とR⁴が一緒になつてそれぞれ
隣接する窒素原子と共に形成する例えばモルホリ
ノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メ
チル−１−ピペラジニル、４−イソプロピル−１
−ピペラジニルなどの４−低級アルキル−１−ピ
ペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノのよ
うな５乃至６員脂環状アミノ基を示してもよい。前記一般式（Ｉ）を有するさらに好適な化合物
としては、R¹が水素原子またはハロゲン原子を
示し、R²が炭素数１乃至４個を有するアルキル
基または芳香環に上記の置換基を有していてもよ
いフエニル基を示し、R³が水素原子または炭素
数１乃至４個を有するアルキル基を示し、R⁴が
炭素数１乃至４個を有するアルキル基を示すか、
またはR³とR⁴が一緒になつて形成する上記の５
乃至６員脂環状アミノ基を示すものをあげること
ができる。前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−
３−オン誘導体の薬理上許容される酸付加塩とし
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のよ
うな鉱酸塩または例えばシユウ酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような
有機酸塩をあげることができる。なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
ては、不斉炭素原子が存在するために光学異性体
を含むものである。本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有する
イソオキサゾリン−３−オン誘導体は、特開昭56
−34674号公開公報明細書に記載されている方法
に従つて製造される。〔発明の効果〕本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、
薬理試験および毒性試験によれば、優れた中枢性
筋弛緩作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
るが、以下にそれらの試験について具体的に説明
する。１除脳固縮緩解作用（ラツト）方法：ラツトをハロセン麻酔下に脳定位固定装
置（SR−５、成茂）上に固定した上、中脳網様
体（AP：０，Ｌ：±1.5，Ｈ：−3.0）に、直径
0.7mmで先端１mm以外を絶縁した電極を
Pellegrinoらの脳地図〔L.J.Pellegrino，A.S.
Pellegrino and A.J.Cushman：Ａ Stereotaxic
Atlas of the Rat Brain.Plenum Press，New
York and London（1967）〕に従つて両側性に挿
入した。この電極を介してリージヨンジエネレ
ーター（グラス社製、LA4A）から高周波（100k
Hz、10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、この
部位を電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極として頭皮内膜にクリ
ツプをはさんで用いた。その後直ちに動物を脳定
位固定装置からはずし、十二指腸内にポリエチレ
ン製カニユーレ（Fr.3）を挿入し、接着剤で固定
した。これらの手術が終了したのち、直ちにハロ
セン麻酔を停止し、1.5時間経過して動物が麻酔
から覚醒するのを待つて、自家製の後肢固定装置
上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根を
固定したうえ、両側足蹠部を１分間に６秒間、４
mmの長さだけ押し、その際に生ずる反発力をFD
ピツク・アツプ（日本光電）を介してポリグラフ
上に描記した。被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、予め挿
入しておいたカニユーレを介して十二指腸内（l.
d.）または胃内（p.o.）あるいは腹膣内（i.p.）に
投与した。成績：成績を第１表にまとめた。

【表】

【表】即ち、化合物１乃至７は、いずれもラツト除脳
固縮を緩解させるが、とりわけ化合物１および２
は中枢性筋弛緩剤、例えば脳循環障害等の後遺症
治療剤として既に臨床上用いられている
Eperisone・HCl塩（化合物８）および
Afloqualone（化合物９）と同等又はそれ以上に
ヒトの痙縮のモデルと云われるラツトの除脳固縮
を緩解させることが明らかにされた。２ネコ除脳固縮に対する作用方法：成熟ネコ（体重3.0〜4.5Kg）を使用し
た。エーテル麻酔下に気管カニユーレを装着、両
側総頸動脈を結紮した後、頭皮を切開、頭蓋骨に
穴をあけ、四丘体の前端で吸引により除脳した。
その後直ちにエーテル麻酔を停止し、筋放電を記
録するために一対の針電極を頸部板状筋に刺入し
た。麻酔停止後少なくとも２時間を経過して記録
を開始した。即ち、筋放電を前置増幅器で増幅後
ペン書きレコーダー上に描記した。同時に積分計
を介して筋放電の積分波形も同様に描記した。
尚、血圧を股動脈から誘導し、体温並びに心拍数
と共に常時記録、監視した。又、0.5％CMC溶液
に懸濁した被検化合物を、予め挿管したカニユー
レを介して、安定した筋放電が得られることを確
認した後に十二指腸内に投与した。被検化合物の
作用を、投与前の積分した筋放電の値に対する比
率で表示した。結果：化合物１および２は何れも100mg／Kgの
用量を十二指腸内に投与することによつて、投与
後２〜３分で除脳固縮を緩解させ始め、投与後５
分では約30％、また、１時間では約65％抑制し、
この状態が観察した２時間にわたつて持続した。
また、対照薬剤であるEperisone・HCl塩（化合
物８）50mg／Kgを同様に投与すると、投与直後に
動物は嘔吐し、それに伴つて血圧、心拍数も変
動、除脳固縮は抑制されたものの、投与後30分に
は回復し、その作用持続時間はラツト除脳固縮に
対する作用と同様に短かつた。即ち、化合物１及び２は、ネコに於いても同様
に、脳卒中後遺症である筋強硬のモデルといわれ
る除脳固縮を緩解させたが、現在臨床上この種の
症患に治療薬として用いられているEperisone・
HCl塩（化合物８）より副作用が弱く、且つ、長
時間有効であることが判明した。３ネコ脊髄反射に対する作用方法：成熟ネコ（体重3.0〜4.5Kg）を使用し
た。エーテル導入麻酔の後、α−クロラロース
（50mg／Kg，i.v.）で麻酔し、気管カニユーレを装
着の後、動物を脳定位固定装置上に固定、腰仙髄
部（L₄〜S₃）脊髄を露出した。硬膜を切開した
後、右側L₆〜S₁前根を切断、断端をリンゲル氏
液に浸した木綿糸で結紮した。露出した脊髄を予
め37℃温めた流動パラフインで覆い、そのプール
温をサーミスタおよびヒーターで37℃に保持し
た。L₇またはS₁前根を一対の双極白金電極上に
固定した。又、別の右側後肢脛骨筋神経並びに伏
存神経に各一対のカラー型を装着した。全ての手
術が終了した後、動物を臭化パンクロニウム
（0.5mg／Kg，i.v.）で不動化し、人工呼吸（40／
分）により動物を維持した。導入に使用したエー
テル麻酔を停止後少なくとも２時間を経過して記
録を開始した。電子管刺激装置（SEN−7103、
日本光電）を介して持続0.01〜01ミリ秒、超最大
（50V）の矩形波パルスを前記の末梢神経に0.3Hz
の頻度で与え、前記前根から誘導される脊髄単シ
ナプス反射、多シナプス反射および脊髄−延髄−
脊髄反射を前置増幅器で増幅後オシロスコープ
（VC−10、日本光電）上に挿引、その出力をシグ
ナルプロセツサー（7T−07A、日本電気−三栄）
上に投射し、10回の加算平均を行なつた。尚、動
物の血圧、心拍数及び体温を前記ネコ除脳固縮の
実験の際と同様に監視、記録した。また、被検化
合物も同様に投与した。結果：化合物１及び２・HCl塩は100mg／Kgの
用量で単シナプス反射を殆ど抑制すること無く、
多シナプス反射を顕著に、脊髄−延髄−脊髄反射
を略完全に消失した。この作用は投与後５分で現
われ始め、30分で最大に達した後、約２時間まで
持続した。現在臨床上、中枢性筋弛緩剤として用
いられているChlorphenesin carbamate100mg／
Kgの同様投与によつて、類似の作用を示した。即
ち、１及び２の化合物は、Chlorphenesin
carbamateと同様な介在ニユーロンブロツカー
であることが判明した。４チオペンタール麻酔増強（マウス）方法：１群５〜７匹のDDY系雄性成熟マウス
（体重20〜30ｇ）を使用した。マウスに被検化合
物（0.5％CMC溶液に懸濁）を経口的に投与した
１時間後に、チオペンタール（30mg／Kg）を尾静
脈から注射し、マウスの正向反射が回復するまで
の時間を計測した。成績：成績を第２表にまとめた。

【表】即ち、化合物１および２は、中枢性筋弛緩剤と
して既に臨床上使用されているEperisone・HCl
塩（化合物８）と同様に、チオペンタール麻酔時
間を有意に延長しなかつたが、同目的で使用され
ているAfloqualone（化合物９）は薬効用量（30
mg／Kg）で有意に麻酔時間を延長した。このこと
は、化合物１はAfloqualone（化合物９）より副
作用である眠気を生じさせないことを意味してい
る。５急性毒性化合物１を0.5％CMC溶液に懸濁し、1000mg／
Kgを５匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜25
ｇ）に経口投与し、５日間の観察を行つたが、薬
効に基づく体緊張低下が投与後約３時間まで認め
られたものの全例生存した。また、化合物２およ
びそのHCl塩を500mg／Kg同様に投与すると、薬
効に基づく体緊張低下が投与後３時間まで認めら
れたものの５日間の観察の間、全例生存した。以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物は、眠気を誘発することなく、極めて低
毒性で且つ中枢性筋弛緩作用を有し、経口投与ま
たは十二指腸内あるいは腹腔内投与法によつても
すみやかに吸収されて、作用を発現するに至るも
のである。上記の動物実験から、臨床的には経口
投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤とし
て、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用
である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頸部脊椎症
術後後遺症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症
（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳
性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、ス
モン（SMON）、潜水病、その他の脳脊髄疾患に
よる痙性麻痺および全身こむら返り病ならびに肩
こり等の筋緊張亢進にも有用である。その投与形
態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロツプ剤などによる経口投与方法、注射
剤、坐剤などによる非経口投与方法があげられ
る。これらの各種製剤は、常法に従つて目的に応
じて主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯
味剤など医薬の製剤技術分野において通常使用し
うる既知の補助剤を用いて製剤化することができ
る。その使用量は症状、年令、体重等によつて異
なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、１
回５mg乃至50mgを１日１乃至３回投与することが
できる。次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。製剤例１（錠剤）２−（２−ヒドロキシ−３−モノホリノプロピル）
−５−フエニル−４−イソキサゾリン−３−オン 10.0mg トウモロコシ澱粉 25.0 乳糖 83.3 HPC（日本曹達製造） 1.2ステアリン酸マグネシウム 0.5 計120mg 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１
錠120mgの錠剤とした。製剤例２（カプセル剤）４−クロル−２−（２−ヒドロキシ−３−モノホ
リノプロピル）−５−フエニル−４−イソオキサ
ゾリン−３−オン 25.0mg 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0ステアリン酸マグネシウム 1.4 計280mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシユのふる
いを通した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカ
プセルに入れ、カプセル剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子またはハロゲン原子を
示し、R²は低級アルキル基またはアリール基を
示し、R³は水素原子または低級アルキルを示し、
R⁴は低級アルキル基を示す。またR³とR⁴は一緒
になつてそれぞれ隣接する窒素原子と共に脂環状
アミノ基を形成してもよい。）で表わされるイソ
オキサゾリン−３−オン誘導体またはその薬理上
許容し得る酸付加塩を有効成分とする中枢性筋弛
緩剤。