JPH0149124B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、公知であり且つ本明細書及び特許請
求の範囲を通してグアンフアシンとして言及され
る式 の化合物、Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロ
ルフエニル）アセトアミドの新規な使用法に関す
る。 グアンフアシン及びその製造法は、例えば米国
特許第3632645号から公知である。この化合物は
Estulicの名で市販されている血圧降下剤である。 本発明によれば、今回グアンフアシンは、麻薬
の耽溺、例えばモルヒネ、メサドン、ヘロイン又
は他の麻薬誘導体と組合せて投与されるヘロイ
ン、バルビツレート、アンフエタミン或いはトラ
ンキライザーに対する耽溺の処理において、誤用
性のない（即ち非耽溺性の）麻薬代替物として使
用しうることが発見された。特に、麻薬耽溺者に
投与したとき、グアンフアシンは耽溺者の肉体的
必要条件を満足させ又は補償し及び禁断症状の起
こるのを最小にし又は防止さえもするということ
が発見された。同時に、グアンフアシンはそれ自
体肉体的な従属性を誘発しないということが発見
された。従つてグアンフアシンは麻薬耽溺者の代
替物治療による処置に対して許容しうる代替物と
して使用することができる。更に適当な期間の後
グアンフアシンを用いる代替物治療は、本化合物
の１日の投薬量を禁断症状又は他の負の副作用が
最少に起こるようにして連続的に減少させ、麻薬
耽溺者を麻薬従属性から引き離すという薬剤の投
与量減少期を経ることにより、断ちきることがで
きる。 グアンフアシンは、代替物治療中に良く許容し
うるが、最小の鎮静、抑圧症及び取るに足らない
又は許容しうる程度の低血圧症の徴候を誘発する
ことがある。 従つて、本発明は、有効量のグアンフアシン
を、遊離の塩基の形態で又は薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態で麻薬耽溺者に投与することを特
徴とする、麻薬耽溺者に対する麻薬の投与の停止
に伴なつて生ずる症状を処理する方法を提供す
る。 麻薬耽溺者の処置におけるグアンフアシンの効
果は、例えば次の一般的な方法によつて行なわれ
る臨床的試行によつて示すことができる： 一連の試行においては、長期のヘロイン耽溺者
を含む公知の病歴の病院患者から約10人の試験対
象者群を選別する。試行期間中及び後、この対象
者を厳重な観察下に置く。彼らはヘロインに近づ
けないようにし、彼らの肉体的及び生理学的状態
を規則的に監視する。 グアンフアシンは、試行の開始のある日から続
けて、それぞれ禁断症状の起こつたときに、各試
験対象者に投与される。投与の最初の投薬量及び
頻度は公知の耽溺の深さに基づいて決められ、投
与は禁断症状が起こる度に繰返えされる。用いる
投薬量は、一般に許容できない程度の低血圧症が
起こらないような量である。一般に最初の投薬量
は、各対象者に対して、0.01〜0.25mg／日の１日
投薬量を与える、或いはそれ以上の薬剤耐性を示
す対象者の場合には0.5又は１mg或いは４mg／日
までの１日投薬量を与えるように選択され、続い
て標準化される。 投与は、禁断症状の起こる頻度に依存して、１
日１〜５回に亘り、単位投薬形で経口的に又は静
脈内的に行なうことができる。そのような症状は
公知であり、）精神的感情、例えば不安又は恐
怖及び麻薬の熱望、）一般的な内因症状、例え
ば欠伸、発汗、流涙、鼻漏、散瞳、心臓の動悸、
熱及び冷「フラツシユ（flashes）」、とり肌、及
び自然の性感極期又は射精、）神経筋症状、例
えば無休止、骨及び筋肉痛、振顫及び衰弱、）
胃腸症、例えば腹部痙攣、下痢、吐き気、及び食
欲のそう失、及び）睡眠の撹乱、例えば浅い眠
り及び眠りの中断、の重大な症状を含む。対象者
の、グアンフアシンの治療、例えば禁断症状が起
こるのを排除する程度の治療に対する応答は、標
準的なチエツク・リストによつて決定され及び監
視される。例えば麻薬の禁断症状に関するチエツ
ク・リストはSandozが開発したものであり、重
大な症状及び禁断症状の存在及び強さを特に監視
する。これは公知の21項目の禁断症状の指標及び
徴候及び４項目の生理学的因子（血圧、脈はく、
体温及び呼吸数）を記録する。チエツク・リスト
の記録の頻度は、評価する禁断症状に依存して１
日１〜７回であつてもよい。これは単独で使用で
きるが、他の公知のチエツク・リスト、例えば麻
薬の禁断症状に関係しない症状に対する対照のた
めに、総合的印象の及び／又はFisherSympton
のチエツク・リストを併用してもよい。 治療は約５日間〜２週間に亘つて続けられる。
この期間中、最初に投与した投薬量を連続的に減
少させる。この減少の速度は、各試行期間におい
て観察される治療効果に基づき、各対象者に対し
て決定される。治療は終局的に終りとすることが
できる。対象者の状態の監視、特に麻薬或いは治
療に用いる代替物グアンフアシンを停止すること
に帰せられる禁断症状の起こることを検知するた
めの監視を、試行を通して、約５日間〜約２−３
週間の期間継続する。所望により、ある禁断症
状、例えば睡眠の撹乱が減少しないならば、グア
ンフアシンを他の薬剤と共に投与することができ
る。 １回の試行を９人のヘロイン耽溺者に対して行
なつた。平均年令26才の５人の男及び４人の女
は、１日400mg〜４ｇの投与量で１年以上ヘロイ
ンを注射していた者であつた。処置直前の週に関
して報告された最高投与量は３〜４ｇであつた。
彼らは１〜10年間ヘロインに耽溺していた。グア
ンフアシンを朝と夜に投与した。患者は、第１日
目0.55mg、２日目0.85mg、３日目0.95mg、４日目
0.7mg、５日目0.9mg、６日目0.1mg及び７日目0.05
mgの平均投薬量を受けた。平均的な処置期間は
4.4日であつた。病院に入院している平均期間は
8.1日であつた。眠りの撹乱は、100mgのドキセピ
ン（doxepin）で及び更に最初の３日間100mgの
オキサゼパン（oxazepam）で処理した。試行
中、患者は48項目の症状のチエツク・リストを完
成した。この症状は、頭痛、疲労感、平衡の撹
乱、呼吸困難、窒息の感じ、呼びたい傾向、食欲
の欠如、しやつくり、心臓の動悸、容易な排気、
恐怖、腹痛、便秘、活力の欠如、骨及び筋肉痛、
集中力のなさ、コールド・フイード（coldfeed）、
性的興奮の欠如、赤面の傾向、振顫、シート・ウ
エイブ（heatwaves）、悲想感、内部緊張、昏恍、
のどのしめつけ、短かい呼吸、衰弱、飲みこみの
困難さ、胸の痛み、圧迫感及び満腹感、吐き気、
胸やけ、いらいら、ブルーデイング
（brooding）、ひどい発汗、背中の苦痛、内的不
安、足の疲労感、足の無休息感、熱に対する感
性、冷たさに対する感性、眠りの異常なほどの必
要性、不眠症、めまい、ふるえ、首及び肩の苦痛
及び体重の減少、であつた。更に、すべての患者
は一般的な安定性の自己評価温度計尺度及び情緒
傾向を作成完成した。血圧を１日３回測定した。
また試行前及び終了時に実験室での試験を行なつ
た。２〜４日目に増大する筋骨格の苦痛は試行の
終了時において強度が著るしく減少した。麻薬停
止の２日、３日及び４日目において、胃腸の症状
（苦痛、吐き気）が存在したが、これらは試行の
終了時には殆んど消失した。本薬剤の投与中血圧
の変動は存在しなかつた。実験室の試験は正常の
範囲内であつた。中でも内的不安、内的緊張、活
力の欠如、疲労、めまい及び悲そう感が顕著に減
少した。 同様の方法で行なつた第２の試行において、グ
アンフアシンを、２時間毎に0.01mgのカプセル８
回又は１日当り３回0.1mgの投与量で使用した場
合に満足できる結果が得られる。 第３の試行において、30人の入院患者のうち11
人がヘロインに、６人がヘロイン及び麻薬誘導体
に、10人がヘロイン及びバルビツレート、アンフ
エタミン又はトランキライザーに及び３人がメサ
ドンに耽溺していた。彼らは３〜５年間麻薬に耽
溺していた。そのうち12人が女性であつた。平均
年令は25才であつた。彼らのうち24人は麻薬を断
ち切ることに自発的に興味を示し、２人は医学的
な病気を有しており、及び４人は裁判上の及び家
族的な理由から麻薬を中止した。試行の期間は平
均７日間であつた。 11人の患者はいろいろな理由から試行を中断し
た。19人の患者は麻薬の中止の試行を完了した。 最初の３日間、１群の患者に対してグアンフア
シンを４時間毎に0.5mgの投薬量で投与した。こ
の投薬量を漸次減少させた。他の患者群には、５
日間、６時間毎にグアンフアシンを0.5mgを投与
し、３日間、投薬量を減少させた。２日目又は３
日目において、17人の患者は要求に応じて鎮痛剤
が与えられた。すべての患者はトランキライザー
及び催眠薬を飲んだ。面倒にも、副作用はグアン
フアシンの投与の中断を決して誘導しなかつた。
21人の患者において、血圧は適度に低下した（１
〜２ポイント）。この減少は、第１日間から続い
て17人の患者に観察されたが、２日目に正常にな
つた。４人の患者に対して、正常化は長く、例え
ば試行の終りまで、７日又は８日目までかかつ
た。８人の患者は傾眠を示さなかつた。残りの22
人の患者の場合、傾眠は適度であつた。すべての
患者は、催眠薬の投与によつて軽減されるような
眠りに関する問題点をもつていた。 30人の対象者のうち19人に関して、成功裏に麻
薬が中止できた。 結果はグアンフアシンが有効な非耽溺性麻薬代
替物として有用であることを示す。適当な投薬量
において、禁断症状のひどさは許容限界内にする
ことができ、或いはその症状の発生が防止され
る。グアンフアシンは治療を受けるすべての患者
に対して良く許容され、重大な欠点となる副作
用、例えば鎮静、抑圧性又は許容しえない低血圧
は観察されない。後者との関連において、グアン
フアシンの投与の不連続的減少によつて直接引き
起こされる禁断症状のないことは、特記する価値
がある。 本発明の方法によつて使用される投薬量は、勿
論中でも投薬方法、処置すべき対象者の状態、特
に耽溺の強さ及び前病歴（公知の場合）、及び治
療期間に従つて変化しよう。特に薬剤従属性から
の究極的な開放に通じる代替物治療に対して適当
な過程の選択、例えば１日の投薬量を減ずる速度
及び治療の終了の時期は、対象者の一般的な、例
えば物理的及び生理学的応答に対応して変化しよ
う。 しかしながら、一般にグアンフアシンは、許容
しえない低血圧に通じるために必要量以下の１日
の投薬量で投与されるであろう（例えば正常以下
10〜20mmHg）。適当な１日の投薬量は、一般に約
0.01〜約４mg、例えば約0.01〜約２mg、更に普通
には約0.03〜約２mg、或いは例えば約0.08〜約4.0
mgの範囲である。この高い方の投薬量は処置の開
始時に使用される。本化合物は、単位投薬形で、
１日１〜５回に亘り経口又は静脈内に投与するこ
とができる。適当な単位投薬形は単位投薬当り約
0.002〜約４mg、普通約0.002〜約１mgのグアンフ
アシンを含有する。便宜上、グアンフアシンは約
0.01〜約0.25mgを含有する単位投薬形で、特に経
口的に投与される。 本発明によれば、グアンフアシンは遊離の塩基
の形態で又は薬学的に許容しうる酸付加塩の形態
で投与することができる。そのような酸付加塩の
形は、公知であり、塩酸塩及びシユウ酸塩を含
む。好ましくは塩酸塩が使用される。 そのような薬学的に許容しうる塩形の活性は、
一般に各遊離の塩基形のそれと同程度である。本
明細書に用いる如き、上述のような化合物のすべ
ての量は、断らない限り遊離の塩基形の量に関す
るものである。 本発明の方法で使用するための薬学的組成物
は、標準法に従つて、例えば活性成分を通常の適
合しうる薬学的に許容される希釈剤又は担体と混
合して、例えばカプセルの如き固体調製剤或いは
静脈内投与に適当な注射しうる溶液又は懸濁液を
製造することによつて調製しうる。カプセル処方
物は、グアンフアシンをそれ自体で又は不活性な
固体希釈剤、例えばラクトース、殿粉、コロイド
状二酸化珪素と一緒に含有しうる。溶液又は懸濁
液は、例えば懸濁剤例えばメチルセルロース、ト
ラガカント及びアルギン酸ナトリウム、湿潤剤例
えばレクチン、ポリオキシエチレンステアレート
及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト及び保存剤例えばエチル−ｐ−ヒドロキシベン
ゾエートを含有しうる。それらは一般に注射に適
当な無菌アンプル形で製造される。そのような形
は、例えば公知の使い捨て注射器形も含む。次の
実施例は本発明の方法で用いるのに適当な組成物
を例示する：以下で使用するアビセルは微結晶セ
レロースの形である。以下で使用するエーロシル
はコロイド状シリカの形である。これらの製造者
及びその性質は、H.P.Fielder著、Lexikon der
Hilfsstoffe fu¨ur Pharmazie，Kosmetik，und
angrenzende Gebiete，第２版、Aulendorf，W.
Germany，に記述されている。 実施例 １ 経口投与に適当なカプセル剤 下記の成分を含有するカプセル剤は常法により
製造することができた。

【表】 他のカプセル処方物は以下の通りであつた：

【表】 実施例 ２ 注射用の無菌溶液剤 下記の成分を含有する注射用液剤を常法で調製
し、殺菌し、注射に適当な容量２mlの予備殺菌し
たアンプル中に満した。

【表】 蒸留水 １mlとする量
グアンフアシンの毒性は次の通りである：

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式１ のグアンフアシンを遊離の形態で又は薬学的に許
   容しうる酸付加塩の形態で含有することを特徴と
   する、麻薬耽溺者から麻薬の投与を中止した際に
   生ずる症候を処置するための組成物。 ２ グアンフアシンを0.01〜0.25mgで含有する単
   位投薬形態にある、特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。