SE425166B - Pyridinforening till anvendning sasom mellanprodukt for framstellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridiner - Google Patents

Description

i7712e77é9 2 Ho /_ Hocn \N cn/ 2 Nncmflg) 2 i _ 3 _ 'on Förfarandet enligt det ovannämnda svenska patentet avser ett i den amerikanska patentskriften 3.700;68l icke föreslaget för- farande för framställning av t-butylformen av nämnda pyridiner och är av särskilt intresse, eftersom det oväntat visade sig att t-butyl- formen av nämnda pyridiner kan framställas med ett tvåstegsförfarande i motsats till de många reaktionssteg som erfordras enligt den ameri- kanska patentskriften 3.700.681. Det har vidare helt oväntat visat sig att förfarandet enligt det ovannämnda svenska patentet ger .produkten i högt utbyte och med hög renhet.

Enligt uppfinningen åstadkommes 2-hydroximetyl-3-bensylexi- pyridin-6-epoxietan, 2-fenyl-4H-pyrido/3,2-d/-1,3-dioxiniö-epoxietan och 2,2-disubstituerade 4H-pyrido/3,2-d/-l,3-dioxin-6-epoxietaner.

Dessa visade sig kunna avändas såsom utomordentliga mellanprodukter vid förfarandet enligt det ovannämnda svenska patentet.

Intermediaten enligt uppfinningen kan användas vid tre besläktade reaktionsserier, av vilka varje serie ger den önskade 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(l=hydroxi42~tert.butylaminometyl)-pyri- dinen. Den första serien av reaktionssteg omfattar upphettning av 2-hydroximetyl-3-bensyloxipyridin-6-epoxietan med en åtminstone molär mängd t-butylamin, varefter den bildade produkten hydreras i närvaro av en palladiumkatalysator för bildning av 2-hydroximetyl-3~hydroxi- -63(l-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin eller dess syraadditions- salter. Denna syntes åskâdliggöres medelst följande schema: 7712677~9 (cn3)3cNH2 1 w 1' -i I //cH\\\ H2 J . - CH NHC(CH ) fe-q- _ HOCH2 \\N ÖH 3 3 ed xetalysauàr HO /// CH \ I 3:a/ Ämne (m3) 3 ¿n0cH2 N OH ¶ vad beträffar den andra reaktiønsserien för framställning av samma t-butylform upphettas 2-fenyl-4H-pyrido/3,2-d/-1,3-dioxin~6- epoxietan med en åtminstone molär mängd t-butylamin, varefter den bildade produkten hydrelyseras vid ett pH av ungefär 1-6 för bildning av föreliggande produkt. Denna serie kan åskådliggöras på följande sätt: (cH3)3cNH¿_Ä '”“““°' I Ho - CH\\\ fl Hocn, \\N cnlz 2 NHC(cH3)3 Jm 77i2577~§ ¶ Enligt den tredje reaktionsserien för framställning av samma t-butylform upphettas en 2,2-disubstituerad 4H-pyrido/3,2-d/- 1,3-dioxin-6-epoxietan med en åtminstone molär mängd t-butylamin, -varefter den bildade produkten syrahydrolyseras vid ett-pH av ungefär l-6 för'bi1dning av föreliggande produkt. Denna serie kan åskådlig- 'göras på följande sätt: .f n' 4 O R / I _ (cH3)3NH2 H i R' 0 I / * R /// 1 H+ C ï-Rzco i \\ ïH// 2 NHC(CH3)3 OH HO 1/f | ca ' /K 2 .N vari R och R' är fenyl eller metyl.

Uppfinningen omfattar sålunda mellanprodukter användbara .vid nämnda reaktionsserier, nämligen 2-hydroximetyl-3-bensyloxi-pyri- din-6-epoxietan, 2-fenyl-4H-pyrido/3,2-d/~l,3-dioxin-6-epoxietan och 2;2-disubstituerad 4H-pyrido/3,2-d/-1,3~dioxin-6-epoxietan, särskilt 2,2-dimetyl-4H-pyrido-/3,2-d/-1,3-dioxin-6-epoxietan. Framställningen av dessa föreningar beskrivas i de följande exemplen. r Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

V _. _ ...___ V 7712677-9 Exemnel l. 2-hvdroximetvl-3-nydroxi-§-(1-hvdroxi-2~t-butylaminoetyl)-ovridin- -dinvdroklorid A. 2-hvdroximetvl-3-bensyloxioyridin-6-enoxietan _ En lösning av 700 g (2,88 mel) 2-hydroximetyl-3-bensyloxi-' -pyridin-6-karboxaldehyd (amerikanska patentskriften 3.700.651) i 6,5 liter torr tetrahydrofuran omröres under kväveatmosfär vid 150 i 20, medan_38l ml (3,02 mol) trimetylklorsylan tillsättes under en tiàrymd av fem minuter. Omröringen fortsättes ytterligare 15 minuter, varefter ll a. man tillsätter 417 ml trietylænin. Eeaktionsblandningen uppvärmes ti 25° och trimetylamin~hydrokloriden avfiltreras. ' Det erhållna filtratet sattes därefter droppvis till en suspension av 3,16 mol natriumhydrid (128 g 57%-ig natriumhydrid i olje- suspension, tvättad med torr tetrahydrofuran) i 4,67 liter torr dimetyl- sulfoxid, kyld till O-50. Efter tillsatsen, vilken erfordrar 20 minu- ter, tillsättes 676 g (3,3l mol) pulvriserad trimetylsulfoniumjodid och blandningen får antaga rumstemperatur. 108 ml vatten tillsättes under en timme droppvis för sönder- delning av överskottet hydrid och blandningen omröres ytterligare en timme. Denna sattes till 43 liter isvatten och extrahera: flera gånger med isopropyleter. De kombinerade extrakten tvättas med mättad natrium- kloridlösning i vatten och torkas över vattenfritt natriumsulfat. Eli- minering av lösningsmedlet under reducerat tryck ger mellanprodukten i form av en olja, 575 g (utbyte 78 %).

HER-analys (CDCl3): toppar - ppm (S ): 3,0 (2H från epoxid); 3,9 (lH fran epoxid); 4,3 (lH från 0H); 4,8 (EH från CH2OH); 5,0 (2H från ben- syl); 7,05 (2H - G4, 05 från pyridin) och 7,3 (5H från fenyl).

BG 2-hydroximetvl-1~bensvloxi-6-(1-hydroxi-2~t-butylaminoetgl)~nyri- f. ilí-'l IhX-'årükàgïià 3,6 liter t-butylænin försattes med 732 g (2,85 mel) 2-hydroximetyl-3-bensyloxipyridin-6~epoxietan och den bildade blandnin- gen återflödesupphettas vid atmosfärstryck under 47 timmar. Reaktions- blandningen indunstss till en olja, som behandlas med l liter tetra- hydrofuran och koncentreras under reducerat tryck till torrhet. Den såsom återstod erhållna oljan löses åter i 4,32 liter tetrahydrofuran och behandlas därefter med 592 ml (7,1 mol) l2N saltsyra under en timaes omröring. volymen reduceras genom koncentrering till ungefär hälften och den kristalliserade 2-hyåroximetyl-3-bensyloxi-6-(1-h3droxi- -?~1-butylaminoety])~pyridin-dihydrokloriden avfiltrerae och torkas i vaxuum, l,l kg (utbyte nu W), smaltpunnt low-lb) . - 7712677-9 0 0 5 C. Eghvdroximety1-ï-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butvlaminoetvl\-nyridin- -aiewarbkloria 1 ._ ” - 7 0 5,5 liter absolut metanol försattes med 575 g (1,67 mol) av nämnda beneyloxiförening, 199 ml destillerat vatten och 347,4 g vått 5%-igt pallaáium/kol (50 % katalysator, 50 % vatten) och blandningen omröres i en 7,5 liters hydreringsautoklav vid rwnstemperatur och ett vätetryck av 3,5 kp/cm2._Efter 3;75 minuter upphör väteupptagningen och den-förbrukade katalysatorn avfíltreras från hydreringsblandningen.

Filtratet koncentreras i vakunm till en olja, vilken löses i 3 liter absolut etanol. Vattnet azeotropdestillerad genom koncentrering till en olja, vilken därefter löses i 1 liter metanol, innehållande 47 ml H01/etanol. Efter 30 minuters omröring av lösningen tillsättes 4 liter isopnopyleter och den bildade fällníngen omröres över natten vid rums- temperatur. Produkten avfiltreras, tvättas med isopropyleter ooh torkas i vakuum, 509 g (utbyte 97,5 %). Ytterligare rening av slutprodukten utföres genom omkristallisation ur metanol/aceton, 470 g, smältpunkt 185-1870, sönderdelning.

Produkten är identisk med den som rapporteras i_den ameri- kanska patentskriften 3.700.681.

Exemoel 2¿ 2-hvâroximetyl~Å-hvdroxi~6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetvl)-nïridin- -dinvaroklorid ' A. 5-hydroximetvl-2-fenyl-4Hfpyridof3,2-dl-1,3-dioxin , En omrörd suspension av 31 g (0,2 mol) 2,6-bis~(hydroxi- metyl}è3-hydroxipyridin (amerikanska'patentskrifen 3.700.651) i 101 ml (1 mol) bensaldehyd försattes vid 20-250 under 45 minuter droppvis med 56,7 g (0,4 mol) bortrifluorideterat. Blandningen omröres två timmar vid rumstemperatur och överskottet bensaldehyd avlägsnas under reducerat tryck. Efter förvaring vid rumstemperatur sättes återstoden _ till 75 ml 10M vattenlösning av natriumhydroxid och produkten extre- heras med metylendikloriä. Den organiska fasen avskiljes, koncentreras 1 vakuum till 100 ml och metylendikloriden utspädes med n-hexan. Den arena x utkristalliserade produkten avfiltreras och torkas, 37,4 g (utbyte 77 $; smâltpunkt 85-890. Ytterligare rening-utföres genom omkristallisation ur aceton/n-hexan, 22,1 g, smältpunkt 114-l18°. ' ol4Hl3o3N Beräknat: C 69,13 H 5,39 N 5,76 % Funnet: C 69,21 H 5,43 N 5,70 % 7712677-9 7 B. 6-formyl-2-fenï1-4H-uyridof3,2-dl-l,3-dioxin I En suspension av 38,8 g (0,4 mol) aktiverad mangandioxid i 400 ml bensen föreättes med 48,6 g (0,2 mol) 6-hydroximetyl-2~fenyl~ -4HÅpyrido[3,2-d]-1,3-dioxin i 250 ml av samme lösningsmedel och bland- ningen omröres över natten under återflöde. Blandningen filtreras i varmt tillståná (500) och filtratet koncentreras under vakuum till ett oljeartat sxum, 49,7 g. Mellanprodukten renas krometogrefiskt på en silikagelpelere (l kg, 60-200 mesh; 8 x 75 cm), varefter produkten elueras med etylacetat. Eluaten kombineras och indunstas till torrnet, 11,75 g, smäifipunkt 110-114°. cl4Hllo3N Beräknat: C 69,71 H 4,60 N 5,80-% Funnet: C 69,57 H 4,69 N 5,73 C. Qßfenyl-43-nvriâofß.2-dl-l,3-dioxin-5~enoxietsn En blandning av dinetyloxosulfoniummetylid, frænställd genom áterflödesupphettning av en blanäning av 132 mg (13 mmol) natrium- 4hvdrid och 1,67 g (13 mmol) trimetylsulfoniumklorid i 20 ml tetrahyšro- furen [E.J. Corey et al, JACS, §1 (1965), 1353] försättes droppvis med 2,4 g (10 mmol) 6-formyl-2-fenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,2-dioxin i 10 ml torr tetrahyärofuran, medan blandningen upprätthâlles vid 550 i 2°.

E ter tillsatsen, vilken erfordrar en timme, omröres blandningen ytter- ligare en timme vid 550. Reaktionsblanâningen koncentreras i vakuum till l0 ml, 25 ml vatten tillsättes droppvis under kväve och mellanprodukten extraneras meä etylacetet. Extraktet separeras, torkas över magnesium~ sulfat och koncentreras under reducerat tryck för bildning av den av- seède produkten i form av en oljeartad återstod, 2,45 g.

. NHR-analys (CDCl3): toppar - ppm ( 3): 3,1 (ZH från opoxid); 4,0 (ln från ep0xia); 5,19 (es från 1,3-aioxin); 6,1 (in från a1øx1n); 7,2 (G4 och 05 fràn pyridin); och 7,28 (SH från fenyl).

D. 5?(1-hvdroxi-2-t-butvleminoetyl)-2-fenvl~4H-nyridof1,2-å7~l,1~dioxin 2,3 g (9 mmoi) 2-fenyi-4H-pyria0[3,2-a]4i,3~a1ex1n-5-epox:- etan i025 ml etanol försättes med 0,95 ml t-butylamin och den bildade reaktionsblandningen àterflödesupphettas två timmar. Ytterligare l ml t-butylemin tillsättes och blandningen upprättnålles tre timmar vid EGO.

Löeningsmedel och överskottet amin avlägsnas i vakuum för bildning ev 2.21 grav den önskade mellanprodukten. 7712677-9 8 E. 2-hvdroximetyl43-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-n3ridin- -dihvdroklorid 7 _ 7 - Z 1,5 g (4,8 mmol) av nämnda mellanprodukt, 6~(1-hydrcxi-2-t- -butyieminoetyi)-2-fenyl-4H-pyriao[3,2-dj-1,3-dioxin, löses 1 20 mi aceton/vatten (volym 1:1) och behandlas med l ml l2N ealtsyra. Efter fem timmars àterflödesupphettning koncentreras blandningen till en olja 5 och löses i 100 ml etanol. Vattnet azeotropdestilleras med 3 x lOO ml etanol och den-fria basen av produkten erhålles genom tillsats av tríetylamin. Lösningen koncentreras i vakuum till en oljeartad uppslam- ning och den fria basen extraheras från trietylaminshydrokloriden med aceton. Acetonektrakten kombineras, koncentreras till en olja och denna löses i 10 ml torr etanol. 0,184 ml etanol, innehållande klorväte _ (188 g H01/ml etanol) tillsättes och lösningen sattes droppvis till 2 liter torr isopropyleter. Produkten avfiltreras och torkas, 1,05 g.

Ytterligare rening genom omkristallisation ur metanol/aceton ger 950 mg av produkten, vilken enligt IRf och NHR-spektroskopering och tunn- skiktskromatografering är identisk med den i den amerikanska patent- skriften 3.700.681 beskrivna produkten. ' Exemnel 3. 2-hvdroxímetylå3-hydroxi-5-(l-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-nïridin- -dinvdroklorid ~ A. 2,2-dimetyl-6-hydroximetyl-4H-nyridof3.2-d]-1,3~dioxin I en 250 ml kolv, försedd med kylare, torkrör, termometer och magnetisk omröringsstav, nedföres 3,0 g (l9,3 mmol) 2,6-bis(hyd- reximëtyi)-3-hyaroxipyriain, 45 mi (362 moi) 2,2-eimetoxiprøpen, so mi dimetylformemid och 30 ml p-toluensulfonsyraemonohydrat och den bildade reaktionsblandningen upphettas 2,5 timmar vid llO-ll5°. 500 mg natrium- vätekarbonat tillsättes och den gula reaktionsblandningen kyles till rumstemperatur. Blandningen filtreras och filtratet sattes till 100 ml vatten/100 ml etylacetat och omröres 20 minuter. Det organiska skiktet avskiljes och vattenskiktet mattas med natriumklorid och extraheras ytterligare med etylacetat. De kombinerade etylacetatextrakten torkas över magnesiumsulfat och koncentreras till en gul olja, 3,47 5.

Ett prov om 514 mg av den såsom återstod erhållna oljan i 15 ml etanol/vatten (l:l) behandlas med 1 ml 5%-ig ättiksyralösning 7712677-9 och omröres tre timmar. Lösningen göres basiek (pH 8) med en 5%-ig natriumvätekarbonatlöening och huvuddelen av etanolen avlägsnas under reducerat tryck. Återstoden mättas med natriumklorid och extraheres flera gånger med metylenklorid. De kombinerade, torkade (MgSO4) extrak~ ten koncentreras till torrhet för bildning av den önskade produkten (332 mg) i form av en gul olja- ' NER-analys (CDCl3): toppar - ppm ( 5): 1,5 (68 från 2 CH3); 4,6'(2H från CH2); 4,8 (ZH - CH2 från dioxin) och 7,0 och 7,25 (ZH - C4, 05 från pyridin).

B. 2.2-dimetyl-4H-nyridoF3,2-dl-l,3-dioxin~6~karboxaldehyd En blandning av 4,55 g (52,5 mmol) aktiverad mangandioxid i l60 ml bensen i en kolv, försedd med en äterflödeskylare och en Dean- Stark-destillationsfälla, återflödesupphettas, tills ungefär 80 ml av beneen_avlägsnats genom fällan. Den i kolven kvarvarande suspensionen försattes med 2,06 g (lO,5 mmol) 2,2-dimetyl-6-hydroximetyl-4H~p;rido- ~[3,2-d]-1,3-dioxin i 20 ml bensen och àterflödesupphettningen fort- sattes tre timmar. Blandningen filtreras och filtretet koncentreras i vakuum till en olja, som kristalliserar, l,85 g. Produkten renas ytter- ligare genom omkristallisation ur hexan, 1,3 g, smältpunkt 78,5-79°.

Cl0hllO3N Beräknat: C 62,2 H 5,7 N 7,3 % Funnet: C 62,1 H 5,8 N 7,2 % NM,-analys (CDCl3): toppar ~ ppm (g'): 1,6 (6H från 2 CH3); 4,9_(2H-c:12); 7,2 och 7,8 (en o4, 05 från pyriairn; ooh 9,9 (in - oHo).

C. 2.2-dimetvl-4H-pyridof3,2-d]-l,3~dioxin~6-enoxietan Ett prov om 384 mg 50%4ig natriumhydrid i en oljesuspension tvättas.till oljefritt tillstànd med pentan under kväveatmosfär. Den o1jefria_natriumhydriden försattes med 10 ml dimetylsulfoxid och den ebildede suspensionen upphettas 45 minuter vid 65-790. Den erhållna, gràfi lösningen kyles till mellan -5 och 80 och 20 ml tetrahydrofuran till» sättas. Denna försattes därefter med l,92 g (9,5 mmol) trimetylsulfonium- jodid i 15 ml dimetylsulfoxid och efter ungefär en minut med 1,3 g (6,7 mmol) 2,2-dimetyl-4H-pgridofß,2-d]-dioxin i 15 ml tetrehgdrofuran.

Efter 10 minuter avbrytas kylningen och reaktionsblandningen får antaga rumstemperatur. 30 ml vatten och 40 ml dietyleter tillsättes, varefter vatten/dimetylsulfoxidskiktet avskiljes för ytterligare extraktioner med eter. Eterextrekten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras för bildning av l,ll g av produkten i fonn av en gul olja. 07712677-9e _ io cllnlzoån -e Beräknat: 0'63,8 H 633 N 6,8 % Funne:;_ - lc.63,2 'H 6,3 N 6,6 % NMR-analys (CDCl3): toppar - ppm ( $): 1,56 (EH från 2 CH3);- 3,03 (as epoxia); 3,9 (ia ep@x1q); 4,87 (zu cH¿); och 7,05 (zn C4, 05 från pyridin). ' 0 b ' - ' _D; 2,2-dimetyl-6-(l-hydroxi-2-t~butylaminoetyl)-4H~nvridoF1,2fd1-1,Ze -dioxin i,o g (4,8 mmoi) 2,2-aimetyi-4H-pyr1d0[3,2-a]-1,3-a1oxin- -6-epoxietan försattes med 20 ml t-butylamin och reaktionsblandningen upphettas till återflöde, varvid t-butylamin tillsättes periodiskt för att ersätta eventuellt avdunstade mängder därav, tills totalt 80 ml förbrukats. Efter 90 minuter avbrytes upphettningen och överskottet amin avlägsnas under reducerat tryck. Produkten isoleras i form av en gul, fiast.substans, 1,168 g, smältpunkt 89,5-920. Produkten renas ytter- ligare genom omkristallisation ur petroleumeter, smältpunkt 99-1000.

C15H24°3N2 Beräknat: C 64,3 H 8,6 N l0,0 % ~ Funneni c 64,1 H 8,5 N 9,9 % « Nta-analys (cnci3)= toppar - ppm ( §): 1,1 (9H från c(cH3)3I 1,6 (EH från 2 CH3); 3,13-2,46 (4H); 4,6 (1H); 4,83 (23 CH2 från dioxin);» och 7,03 och 7,23 (2H c4,'c5 från pyriain).

E.d2-hydroximetvl-3-hydroxi-6-(l-hydroxi-2-t-butvlaminoetyl)-nvridin- -d1nvàróx1o;¿g 2 10 ml metanol och 10 ml l0%-ig seltsyra fërsättes med 227 mg 2,2-dimetyl-6-(l-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-43-tyridofß,2-d]- -l,§-dioxin och den bildade reaktionsblandningen omrëres 1,5 timmar vid rumstemperatur. Eliminering av lösningsmedlen under vskuum vid 70° ger 230 mg av den'önskade produkten, vilken enligt NHR-sp ktroskopering är identisk med produkten enligt den anerikanska patentskriften 3.700.581.

Exemnell4. fian utgår från bensbfenon och acetofencn i stället för bensaldehyd vid försöket enligt exempel 2A-C och erhåller 2,2~difenyl- -4H-pyrido[3,2~d]-l,3-dioxin-6-epoxietan resp. 2-metyl~2~fenyl-4H-pyri- do[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxietan. Med användning av dessa reaktanter i stället för 2-fenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epcxietan vid för» söket enligt exempel 2D-E erhåller man 2-hydroximetyl-3-hydroxi~6-(1- «hydrøxi-2ft-butyleminoetyl)-pyridin-dihydroklorid, identisk med produk- ten enligt den amerikanska patentskriften 3.700.581. 7712677-9 ll ' 4A. 6~hydroximetylQ2,2-dífenyl-4H~nyrido[3,2~d]-l,3-dioxin smäitpunxt 112-113°; 29 % utbyte °2oH1v°3N _Beräxnet= c 52,22 H 5.37 N 4;38 Funnet= c 75,36 H 5,46 N 4,20 4B. 6-formyi-2,2-aifenyi-4H-pyriao[3,2-a]-1,3-dioxin smeiepunke 137-138°; 98 % utbyte o ïRfSPekfiTum (KBT)- ß= 3,5 (CH0), 5,3 (CH0), 6,35, 6,8, 6,9, 7,95, 8,3, 8161 920» 9121 918: 1Ow4v 10151 1019; 1119: 12,7» 1313, 1315 och 14,3. 40. 2.2~difenvl-4H-pyrido[3,2-dl-1.3~dioxin-6-enoxietan Erhållen i form av en oljig, fast substans i 99%-igt utbyte.

H-NMR (CDCl3) ppm ( ): 2,7~3;2 (muitipiett 2H) 3,8~4,0 (kvartett lH) 5,0 ' (aubiett an) 6,8-7,8 (multiplett, l2H - aromatiska protoner). 1 Exemnel 5. 2-hyâroximetvl-3~bensv1oxi~6-(l-hydroxiëâ-t-butglaminoetgl)-nyridin- -dihïdroklorid i _ I en 500 ml Parr-flaska nedföres 3,7 g (0,0l437 mol) 2-hyâroximetyl-3-bensyloxipyridin-ê~epoxietan-och 20 ml t-butylamin under ett kvävetryck av 2 kp/cmz och blandningen skakas vid 750 under ¿,5 timmar. Efter kylning avlägsnas t-butylaminen under reáuoerat tryck, ien bildade oljan löses i 57 ml metanol och denna lösning omrörcs, meeen 13,0 mi 2,25m Hcl/metanol långsamt tillsattes. Temperaturen 1 ise- ningen stiger till 50° och lösningen kyles till 30° med ett isbad. Där- efter tillsättes 70 ml diisopropyleter. En uppslamning erhålles och denna omröres 30 minuter vid rumstemperatur, innan den filtreras. Den tillvaratagna fasta substansen tvättas med diisopropyleter och torkas f) ärefter unâer högvakuum över natten för bildning av 3,99 g (68,7 ä) (D v titelföreningen. \ " cH HÛCHZ N cn/ “reH-cmásb-san ou ~ '7712s77-9 Proçicnat f cetat- I: "enylašetet lg| UI cl' earat ucnanoat Dekanoat 12 smältnunkz ° 12o,5~124e 121,5-122,5 134,3-135,5 141,0-142,5 157,o-159,0 166,5-168,0 l25,5rl26,5 131,5-132,5 124,0-125,0 158 -160 C _ 198 (sönderdelning) Safimenställning av ütbyten erhållna steg för steg enligt den amerir kanska patentskriften 3.700.681 och medelst fenylacetat- och dimetyl- Zetalmetbderna enligt uppfinningen: 7712677+9 l3¶ Svntesväg I (amerikanska patentskriften 5.700.681) Reaktíoner Utbyte, % 2:a \¿w ccnzc L* -ï---> \\ J\' bl N* _ f: . _ nous” cnznn 1. øcufiq / ' ¿ »w n ¶ _ nøcm, :: -cno . > 2 _ ('01 O__ f- _ _ ____ Å v? .O :so " __ \ Ä l m HÛCH: 3 \|//\::xxc(cu3)3 o^cu fi 3 o i _ øcn2o\ / L f ° å! --> \_' |\ 55 noen, " Nuc(cu3)3 4 op . ycnzo Ä Émcllz " NHc(cu3)3' 5 ou I uo\ ,/-\ i __ > f: ll - sz. /\.-/“ 10.1, -- * “z \í/\z-zaxq í onï “ J É/ -2uc1 totalutbyte 1,5 S 7712577-9 14 Syntesväg II (fenylacetatrnetoden) Rss-aktioner i _ Utbyte, % . ' ' __ no 0 / . / r - _ . x | ______> - \ .I í _ 71 “ í _ “Ûcflz- N cuzou ¶ > 1 _ _ í í . /ß/ ' øw/ «/ ]_ > ' Û \N I . 77 'V CIIZOII 2 'AJ ø o / z > K l 24 :bl \ N \ CHO . I } ø O / } l "_*ø";> /03 í 94 . _ I, _ 0 øw/ «/, j, > \N í 70 NHC(CH3)3 i OH HO 5 ___-___, -2Hc1 . 70 »v - HÜCII _ . ~ ' On NIlC(_CIl3)3 toífialutbyce 5,9 z 7712677 15 Syntesväg III (dimetylketalmetoden) Reaktioner Utbyte, % nu “Q /' ' \ /z | 71 | __;_;__ . Ü: > Ilomïz/ m \cu2ox1 I 1 AZ cu3 auf/O / ' - _ \ I ' 1. ß---» 7 UV ~N \ »¿ cn,on _ 2 Å' ' . A/ cu3 V I 0\ /I . Q 2 ___I_V____> Cufi/ Û . va. , fw * °*~”'\} \ cno ' 3 I A, _ cH3 - _ 0 , _ 2 - CNS-kß? 83 3 _'__'*'""> 0 \u ”/O . 4 I I .» cu3 ' ”fl/ß / | .v 4 V > 0 \N S: "' I ¶ 4 Nnc(cu3)3 5 on _ . _ 4/ W I no \\// ii.---> ,Qwl¿ï/«\ -mml N noen nnc(cu.) 2 ou J 3 E, totalutbyte 25 % _ .__,._.._..__......_._._.. . _._...:._.______.__. »V --~ - -9

Claims (3)

7712677-9 . _ 16
1. PATENTKRAv _ En förening till användning såsom mellanprodukt för fram- ställning av
2. 2-hydroximetyl~
3. 3-hydroxi-6-(l-hydroxi-2-t-buryl4l aminoetyl)-pyridiner, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har den allmänna formeln l .WD \ ï/ ZOCH N CH-CH 2 \/2 vari W är bensyl och Z är väte eller när W och Z tages till- sammans med de syreatomer, vartill de är bundna, bildar gruppen vari R och R' vardera betecknar metyl eller fenvl eller R är väte och R' är fenyl. ANFURDA PUBLIKATIONER: FR T 5è7 967 (C07d 31/28) US_3 700 681 (260-296)