Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-hydroksymeitylo-3-hy -IIIrzed,-butyloaminoetylo-pirydyny i jej addy¬ cyjnych soli (kwasowych, dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie, które mozna stosowac jako /?-adrenergiez- ne, skuteczne srodki powodujace rozszerzenie oskrzeli u ssaków.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 $81 znane sa srodki powodujace rozszerzenie oskrzeli u ssaków nalezace do grupy 2-hydroksymetylo-3-hydroksy- 6 - <1 -hydroksy-2- -aminoetyjo)-pirydyn, obejmujace równiez pochodna Ill-rzed.-butylowa i sposób ich wytwarzania.Znany z opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 700 681 sposób wytwarzania pochodnych 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-G- pod¬ stawionej pirydyny polega na przeprowadzeniu szesciu etapów reakcji, w których dokonuje sie konwersacji 3-hydroksypirydyny w produkt final¬ ny. Calkowita wydajnosc procesu jest bardzo ni¬ ska, gdyz wynosi 1,5%, co stanowi bardzo powaz¬ na wade tego sposobu wytwarzania pochodnych pirydyny. Ponadto znany sposób wymaga uzycia tak niebezpiecznego substratu jak dwuboran, sto¬ sowany jako paliwo rakietowe.Z powodu wymienionych wad znanego sposobu wytwarzania pochodnych 2-hydroksymetylo-3-hy- droksy-6-podstawionej pirydyny podjeto prace zmierzajace do znalezienia nowego sposobu wy¬ twarzania zwiazków tego typu, który nie wyma- 2 galfoy stosowania wybuchowych substratów, a przy tym gwarantujacego otrzymanie produktu z wy¬ soka wydajnoscia. Stwierdzono, ze wymagania te spelnia nowy sposób wedlug wynalazku.Przedmiotem wynalazku jest nowy spoteób wy¬ twarzania III-rzed.-butylowej pochodnej o wzo** rze 1. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze pozadana pochodna mozna otrzymac na drodze dwuetapowej reakcji, w odróznieniu od wieloetapowego uciazli¬ wego procesu znanego z przytoczonego wyzej opi¬ su patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 681. Podatkowa korzysc stanowi mozliwosc uzyskiwania produktu o znacznie wyzszej czystos¬ ci i ze znacznie wyzsza wydajnoscia mi dotych¬ czas.Sposób wedlug wynalazku mozna zrealizowac na drodze trzech analogicznych idwuetapowycJi reak¬ cji, z których kazda prowadzi do otrzymania po^ zadanej postaci zwiazku o wzorze 1, przy czym ja¬ ko zwiazki wyjsciowe stosuje sie korzystnie 2-fcy- droksymetylo-3-benzyloksy - pirydyno-6-epoksyetan, 2-fenylo-4H-pirydo [3,2-dJ -l;3-dioksyno-6-epoksy^ etan i 2,2-dwupodstawione-£H-pirydo (3,2-d] 1,3- -dioksyno-6-epoksyetany.W reakcji przedstawionej na schemacie i pierw¬ szy etap polega na ogrzewaniu 2-hydroksymetylo-3- -benzyloksy-pirydynoH6-epok!sye$anu p wzorze 2 z co najmniej równomolowa ttofccia m-rzecL*luty-- loaminy, po czym w drugim etapie, pltrzymany produkt poddaje sie uwodornieniu w obecnosci ka- 102 733102 733 3 talizatora palladowego uzyskujac 2-hydroksymety- lo-3-hydroksy- 6 - (1 - hydroksy-2-III-rzed.-butyloa- minoetylo)-pirydyne lub jej kwasowa sól addycyj¬ na o wzorze 3.Schemat 2 ilustruje przebieg drugiej z propo¬ nowanych dwuetapowych reakcji prowadzacej do otrzymania tej samej pochodnej Ill-rzed.-butylo- wej. 2-Fenylo-4H-pirydo-'[3,2-d]-l,3-dioksyno-6-epo- ksyetan ogrzewa sie z co najmniej równomolowa iloscia Ill-rzed.-butyloaminy, a nastepnie otrzy¬ many produkt poddaje sie hydrolizie przy wartos¬ ci równej pH 1^8, uzyskujac pozadany zwiazek a wzorze 1.Schemat 3 przedstawia proces otrzymywania zwiazku o wzorze 1 na drodze reakcji 2,2-dwupoti- stawionego 4H-pirydo[3,2-d]-l,3-dioksyno-0-epoksy- etanu o wzorze 4 z co najmniej równomolowa ilos¬ cia Ill-rzed.-butyloaminy, a nastepnie hydrolizie otrzymanego produktu przy wartosci pH równej 1^-tf (R i R* w pozycji 2 zwiazku wyjsciowego oznaczaja grupe fenylowa lub metylowa).Przedmiotem wynalazku jest takze sposób wy¬ twarzania jedno- i dwukwasowych soli addycyj¬ nych zwiazku o wzorze 1, które sa w wysokim stopniu przyswajalne jako.srodki powodujace roz¬ szerzenie oskrzeli u ssaków. Sole te moga byc otrzymywane miedzy innymi w wyniku dodania odpowiedniego kwasu, takiego jak np. HC1, do produktu pierwszego etapu procesu przedstawio¬ nego na schemacie 1, lub przez dodanie HC1 do produktu otrzymywanego w sposób przedstawiony na schemacie 2 i 3. Ponizej wymieniono odpowied¬ nie kwasy, które moga byc stosowane do wytwa¬ rzania soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1.Czwartym procesem alternatywnym jest otwar¬ cie pierscienia epoksydowego chlorowcowodorem, a nastepnie traktowanie otrzymanej chlorowcohy- dryny Hl-rzed.-butylo-amina z wytworzeniem po¬ sredniego arainoalkohodu, który odblokowuje sie nastepnie stosujac odpowiednia, opisana nizej tech¬ nike.Zwiazki wyjsciowe stosowane w procesie pro-* wadzonym sposobem wedlug wynalazku o wzo¬ rach 2 i .4 oraz zwiazek o wzorze 5 stanowiacy szczególny przypadek zwiazku o wzorze 4 sa zwiazkami nowymi.Podkreslic nalezy, ze katalityczne uwodornienie w drugim etapie procesu przedstawionego na sche¬ macie 1 mozna prowadzic w dowolnych warun¬ kach cisnienia w granicach od cisnienia atmosfe¬ rycznego do okolo 4 kG/cm* i w temperaturze okolo 20°C. Warunki cisnienia dobiera sie odpo¬ wiednio w zaleznosci od pozadanej szybkosci reakcji.IW celu zmniejszenia do minimum mozliwosci zachodzenia wodorolizy grupy hydroksylowej w glównym lancuchu bocznym, reakcje uwodornie¬ nia prowadzi sie zgodnie ze sposobem wedlug wy¬ nalazku w obecnosci wody, w ilosci od sladów az do 30-krotnego nadmiaru molowego. Ograniczenie tej ilosci wynika z wystepowania efektu rozcien¬ czenia dodana woda, majacego wplyw na szybkosc reakcji odbenzylowania. Korzystna ilosc wody wy¬ nosi od ilO do 20-krotnego nadmiaru molowego.Jako katalizator palladowy mozna stosowac 4 pallad, a korzystnie pallad osadzony na weglu drzewnym, zwlaszcza 59/o palladu osadzonego na weglu drzewnym. Ponadto jako katalizator pro¬ cesu uwodornienia moze byc równiez stosowany s pallad na siarczanie baru, jak równiez czern palla¬ dowa oraz tlenek palladu, który w warunkach procesu ulega redukcji do palladu. Nikiel Raneya jest równiez korzystnym katalizatorem procesu.Warunki ogrzewania lub temperature w pierw- io szym etapie procesów przedstawionych na schema¬ tach 1, 2 i 3, to jest w czasie reakcji z III-rzed.- -butyloamina dobiera sie w dowolny s!posób, glów¬ nie pod katem utrzymania pozadanej szybkosci reakcji. W otwartych ukladach reakcyjnych ko- rzystnie stosuje sie temperature zawarta W prze¬ dziale od 35°C do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, natomiast w ukladach zamknietych za korzystna uwaza sie temperature wrzenia pod chlodnica zwrotna nie przekraczajaca 85°C. W na- czyniach zamknietych, w temperaturze 75°C wy¬ magany jest czas reakcji rzedu' 1—3 godzin.Etap hydrolizy w srodowisku kwasnym w pro¬ cesach wedlug schematów 2 i 3 prowadzi sie przy wartosci pH zawartej w granicach 1—6, a korzy- stnie 2—4, w znany sposób. Wszystkie kwasy mi¬ neralne stosowane zazwyczaj w procesach hydro¬ lizy kwasnej moga byc stosowane w procesach prowadzonych sposobem wedlug wynalazku. Ko¬ rzystnie stosuje sie kwasy chlorowodorowy, siar- kowy, fosforowy i azotowy ze wzgledu na ich do¬ stepnosc.Wytwarzanie addycyjnych chlorowodorków zwiazków o wzorze 1 lub innych addycyjnych soli jedno- i dwukwasowych jest równiez objete za- kresem wynalazku oraz moze byc przeprowadzone, miedzy innymi, przez dodanie do produktu pierw¬ szego etapu procesu wedlug schematu 1, lub do produktu drugiego etapu procesu wedlug schema¬ tów 2 i 3, odpowiedniej ilosci kwasu nalezacego 40 do grupy obejmujacej kwasy o farmaceutycznie dopuszczalnych anionach, takich jak kwas bromo- wodorowy, jonowodorowy, azotowy, sulfonowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy i glukohowy. Je- 45 zeli pozadane jest otrzymanie wolnej, zasadowej formy zwiazku o wzorze 1, to po wytworzeniu soli addycyjnej nalezy zobojetnic addycyjna sól kwaso¬ wa zwiazku o wzorze 1, takim silnie alkalicznym zwiazkiem, jak wodorotlenek sodu. Zwiazek o 50 wzorze 1 mozna nastepnie przeprowadzic w inna dowolna sól addycyjna. Podkreslic nalezy, ze naj¬ korzystniejsza postacia N-III-rzed.-butylowanej pirydyny jest jej dwukwasowa sól addycyjna.Reszty fenylowe moga zawierac niereaktywne 55 podstawniki przeszkadzajace lub blokujace. Takie podstawniki moga wystepowac w podstawnikach: benzoksylowym w pozycji 3 zwiazku wyjsciowego stosowanego w procesie wedlug schematu 1 oraz fenylowym w pozycji 2 zwiazku wyjsciowego sto- 60 sowanego w^ procesie wedlug schematu 2 lub 3.Korzystnymi .grupami blokujacymi sa: grupa p- -nitrobenzoksylowa w procesie wedlug schematu 1 oraz p-nitrofenylowa w procesach wedlug sche¬ matów 2 i3. v 65 Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-hydroksy-102 733 metylo-3-hydroksy-6- (l-hydroksy-2-III-rzed.-buty- loaminoetylo)-pirydyny.A. Dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3-ben- zyloksy-6 - (l-hydroksy-2-III-rzed.Jbutyloaminoety- lo)-pirydyny.Do 3,6 1 Ill-rzed.-butyloaminy dodano 732 g (2,85 mola) 2-hydroksymetylo-3-benzyloksypirydyno-6- -epoksyetanu i ogrzewano otrzymana mieszanine pod chlodnica zwrotna przez 47 godzin przy cis¬ nieniu atmosferycznym. Nastepnie mieszanine od¬ parowano a otrzymany olej rozcienczono 1 litrem czterowodorofuranu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszczono w nastepnej porcji czterowodorofuranu (4,32 1) i otrzymany roztwór zakwaszono 592 ml 12 N kwasu solnego (7,1 mola) i mieszano przez okres jednej godziny. Roztwór zatezono do okolo polowy objetosci. Wytracony osad dwuchlorowo- dorku 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-(l-hydrofc- sy-2-III-rzed.-butyloaminoetylo)*pirydyny odsaczo¬ no i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 1,1 kg (3<8e/» wydajnosci) zwiazku o temperaturze topnienia 188—189°C.B. Dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3-hy- droksy-6- (1 - hydToksy-2-III-rzed.-butyloaminoety- lo)-pirydyny.W 5,5 litrach absolutnego metanolu rozpuszczo¬ no 675 g (1,67 mola) zwiazku benzyloksylowego otrzymanego w wyzej opisany sposób, po czym do¬ dano 100 ml wody destylowanej i 347 g mokrego 5f/t palladu osadzonego na weglu drzewnym (50^/t katalizatora, 50^/e wody) i otrzymana mieszanine poddano uwodornieniu w okolo 10 litrowym auto¬ klawie do uwodornienia, zaopatrzonym w miesza¬ dlo, w temperaturze okolo 20°C przy cisnieniu wodoru 3,5 kg/cmf. Po 3 godzinach i 45 minutach zakonczylo sie zuzywanie wodoru. Zuzyty kataliza¬ tor oddzielono od uwodornionej mieszaniny przez odfiltrowanie. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w 1 lit¬ rze metanolu zawierajacym 47 ml etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Roztwór mieszano przez 30 minut po czym dodano 4 litry eteru izopropylo¬ wego w wyniku czego wytracil sie osad. Otrzyma¬ na zawiesine mieszano przez okolo 12 godzin w temperaturze okolo 20°C. Produkt odsaczono, prze¬ myto eterem izopropylowym i suszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano 509 g (97,5f/t wy¬ dajnosci). Dalsze oczyszczanie na drodze rekrysta¬ lizacji z mieszaniny metanol - aceton prowadzi do otrzymania 470 g zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 185—187°C. Produkt jest identyczny z produk¬ tem otrzymanym wedlug opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 681.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-hydroksy- metylo-3-hydroksy-6- (l-hydrofcsy-2-III-rzed.-buty- loaminoetylo)-pirydyny. .A. 6-(l-foydroksy-2-III-rzed.-butyloammoetyIo)- -2-fenylo-4H-pirydo[3,2-d]-l,3-dioksyna.Do 2,3 g (9 moli) 2-fenylo-4H-pirydo[3l2-d]-l,3- -dioksyno-6-epoksyetanu w 25 ml etanolu dodano 0,95 ml Ill-rzed.-butyloaminy i otrzymana miesza¬ nine ogrzewano do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 2 godziny. Dodatkowo wprowa¬ dzono do mieszaniny 1 ml Ill-rzed.-ibutyloaminy 6 i utrzymywano roztwór w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar aminy usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 2,21 g pozadanego zwiazku.B. Dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3-hy- droksy-6-(l-hydroksy-2-III-rzed.-butyloaminoetylo)- -pirydyny. 1,5 g (4,8 mola) otrzymanej w wyzej opisany sposób 6-(l-hydroksy-2-III-rzed.-butyloaminoety- lo)-2-fenylo-4H-,pirydo[3,2-d]-l,3-dioksyny rozpusz* czono w 20 ml mieszaniny aceton - woda w stosunku objetosciowym 1:1 i potraktowano 1 ml 112 N kwa¬ su solnego. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, po czym zate- zono, a otrzymany olej rozpuszczono w 100 ml etanolu. Wode usunieto na drodze trójkrotnego azeotropowego odparowywania oleju z kolejnymi ml porcjami etanolu, a niezwiazana zasade wy¬ tworzono przez dodanie trójetyloaminy. Roztwór za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac oleista pozostalosc i wyekstrahowano wolna zasa¬ de z chlorowodorku trójetyloaminy do acetonu, Polaczone ekstrakty acetonowe zatezono otrzymu¬ jac olej, który rozpuszczono w 10 ml suchego eta- nolu. Nastepnie dodano 184 g etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru 188 g HCl/ml etanolu i otrzy¬ mana mieszanine wkroplono do 2 litrów suchego eteru izopropylowego, produkt odsaczono, osuszo¬ no i otrzymano 1,05 g zwiazku. Dalsze oczyszcze- nie na drodze rekrystalizacji z mieszaniny metanol —aceton prowadzi \do otrzymania 950 mg zwiazku, którego budowa potwierdzona widmami w pod¬ czerwieni i NMR oraz wynikami chromatografii cienkowarstwowej, okazala ma identyczna z bu- dowa zwiazku znanego z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 681.Przyklad III. Dwuchlorowodorek 2-hydro- ksymetylo-3-hydroksy - 6- (1 - hydroksy-2-III-rzed.- -butyioaminoetylo)-pirydyny. *o A. 2,2-dwumetylo-6-(l-hydroksy-2-III-rzed.-buty- loaminoetylo)-4H-pirydo[3,2-d]-l,3-dioksyna.Do 0,1 g (4,8 mmoli) 2,2-dwumetylo-4H-pirydo[3,2- ^d]-l,3-dioksyno-6-epoksyetanu dodano 20 ml III- -rzed.-butyloaminy i (mieszanine reakcyjna ogrze- 41 wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym co pewien czas dodawano kolejno porcje Ill-rzed.-butyloaminy tak dlugo, az wprowadzono ogólem 80 ml tej substancji. Po 90 godzinach przerwano ogrzewanie i nadmiar aminy usunieto 50 przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Wyizolowano 1,166 g zóltego stalego produktu o temperaturze topnienia 89,5—92°C. Produkt oczyszczano dalej na drodze rekrystalizacji z ete¬ ru naftowego. Temperatura topnienia oczyszczo- 55 nego produktu wynosila 99i—'100°C.Analiza dla C1SH2/)3N: obliczono: C 64,3 H 8,6 N 10,0Vt znaleziono: C 04,1 H 8,5 N 9,9V«.W NMR obserwuje sie (w CDC13) piki o naste- 60 pujacych przesunieciach — ppm (<5):1,1 (9H III- -rzed.-grupy butylowej), 1,6 (6H dwóch grup me¬ tylowych), 3,13 — 2,46 (4H i H), 4,83 (2H grupy CH2 pierscienia dioksynowego) oraz 7,03 i 7J23 (2H przy weglach C4 i C5 pirydyny).C5 B. Dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3-hy- \102 733 7 drdtesy- 6- (l-hydroksy-2^tIf-rzed.-butyloaminoety- lo)-pirydyny. ftó 10 mi metanolu i 10 mi 10*/o kwasu solnego dodano 227 mg ^-dwumetylo-Ó-fl^hydroksy-z- -mrzedbutyloaminoetylo) -4H-pirydo [3,2-d] -1,3- -dioksyny i calosc mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze okolo 20°C. Po usunieciu rozpusz¬ czalnika przez odparowanie pod obnizonym cisnie¬ niem w temperaturze 7o°C otrzymano 280 mg po¬ zadanego ptoduktu o budowie identycznej z budo¬ wa produktu znanego z opisu patentowego Sta- n(m Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 681, co po¬ twierdzaja widma NMR.Przyklad IV. Stosujac jako substancje wyj¬ sciowe 2dWUfenyló-4H-pirydo[3,2-dH,3-dioksyno- -d-epoksyetan i Z-metylo-2*fettylo*4H-pirydo[3,2-d]- *l,3-dioksyno-6-ep6ksyetan i zastepujac tymi zwiazkami 2-fenyló-4H-pirydó[3,2'-d]*l,3-dioksyno- -6*epoksyetan w procesach przedstawionych w przykladach HA —IfB otrzymano i wyizolowano dwudilorowodórek 2-hydraksymetylo-3-hydroiksy-6- -(l*hydfoksy-2«-ni-fzed.-bUtyloaminoetylo) -pirydy¬ ny, Identyczny ze znanym z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 700 661.Przyklad Vi Dwuchlorowodorek 2-hydroksy- metylo-3-benzylo'ksy-6- (l-hydroksy-2-IIl-rzed.-bu- tyloaminoetylo)-pirydyny.Do 500 mi kolby stozkowej .Earra wprowadzono 3,7 g (0,01437 mola) 2-hydroksymetylo-3-benzylo- ksyjpirydyno-6-epokByetanu i 20 ml IIl-rzed.-bu- tyloaminy pod cisnieniem 2,1 kG/cm2. W atmosfe¬ rze azotu wytrzasano te mieszanine w tempera¬ turze 756C przez 4,5 godziny. Po ochlodzeniu nadmiar Ill-rzed.-butyloaminy usuwano przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy¬ many olej rozpuszczono w 57 ml metanolu. Do roztworu powoli dodano 13,0 ml (2,25 mola) meta¬ nolowego roztworu chlorowodoru. Mieszanina ogrzala kie przy tym do temperatury SO^KZ.W celu chlodzenia mieszaniny do temperatury °C zastosowano kapiel lodowa. Nastepnie doda¬ no 70 ml eteru dwuizopropylowego w wyniku cze¬ go wytworzyla sie papka, która mieszano przez dalsze 30 minut po czym odsaczono osad. Otrzy¬ mana stala substancje przemyto eterem dwuizo- propylowym i suszono w ciagu 12 godzin w wa¬ runkach bardzo obnizonego cisnienia. Uzyskano 3,80 g (wydajnosc 66,7%) dwuchlorowodorku 2-hy- droksymstylo-S-benzyloksy - 6 - (1 - hydroksy-2-III- -rzed»-butyloaminoetylo)-ipirydyny.T a b 1 i ca S61 laurynian palmitynian kfcpronian propionian octan fenylooctan stearynian pelargonian kaprynian Temperatura topnienia °C 120,5^424 121,5—jib£,5 134,5—135,5 141 —442,5 157 —*159 166,5—168 125,5^126,5 131,5-432,5 124 —125 8 Przyklad VI. Otrzymano w znany sposób nastepujace sole o wzorze 3, w którym X oznacza anion kwasu tworzacego sól. Zestawione w tablicy sole nie sa wymienione, z wyjatkiem octanu, w za- strzezeniach, ale podano ich dane charakterystycz¬ ne uzyskane w czasie prac nad wynalazkiem, po¬ niewaz moga byc uzyteczne dla fachowców zaj¬ mujacych sie podobnymi zagadnieniami. io PL