FI58916B - Foerfarande foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)pyridin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)pyridin Download PDFInfo
- Publication number
- FI58916B FI58916B FI3684/74A FI368474A FI58916B FI 58916 B FI58916 B FI 58916B FI 3684/74 A FI3684/74 A FI 3684/74A FI 368474 A FI368474 A FI 368474A FI 58916 B FI58916 B FI 58916B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- formulation
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
R3Sr7| Μ „„kuulutusjulkaisu 5391 £ <®Πα l J l 'utläggninosskmft Duy C (45} Patentti /nyönnotty 11 05 1931 jö»je Patent raeddelit V y / (51) Kv.ik.3(kKa3 C 07 D 213/65
SUOMI—Fl N LAN D pi) Pe»»ah»k#iiM—λμλμλμιλι 368U/7U
(22) Hakamlipilvt — Aniöknln|td»| 19· 12.7^ (Fl) (23) AlkvpCIvi—Gllclfh«tadag 19-12.7^ (41) Tullut |ulklMkil — Blivlt offmtllg 27-06.75 FMMttl- j. r.ki.t«Hh.llltu. (+l) Nlhartk.!^ * ----
Patent- och regi«t*r*tyr*l**n Amekm uthgd och utl.«krtft«n publkmd 30.01.81 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkMi —Buglrd prloritn 20.12.73 09.10.7U USA(US) U28U51, 513213 (71) Pfizer Inc., 235 East l*2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Susumu Nakanishi, Niantic, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab • (5U) Menetelmä 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyli-aminoetyyli)pyridiinin valmistamiseksi - Förfarande for fram-ställning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(l-hydroxi-2-t-butylamino-etyl)pyridin Tämä keksintö koskee menetelmää 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-( 1-hyö.roksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia nisäkkäillä y3-aärenergisina keuhkoputkea laajentavina aineina.
US-patenttijulkaisussa 3 700 681, julkaistu 2t.10.1972, on kuvattu keuhkoputkea laajentavia aineita käytettäväksi nisäkkäillä, jotka aineet ovat 2-hydroksi-metyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-aminometyyli)pyridiinejä. Tähän US-patentti-julkaisussa 3 700 681 kuvattujen pyridiinien ryhmään kuuluu edellä mainittujen pyridiinien t-butyylimuoto, jota esittää seuraava kaava: 2 5891 6
Yji ch^
2 NHC (CI!3> 3 OH
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää kysymyksessä olevien pyridiinien t-butyy-limuodon valmistamiseksi, jota menetelmää ei ole kuvattu eikä ehdotettu mainitussa U3-patenttijulkaisussa. Keksinnön mukainen menetelmä on erikoislaatuinen siinä suhteessa, että yllättäen todettiin, että kysymyksessä olevien pyridiinien t-bu-tyylimuoto voidaan valmistaa 2-vaiheisella reaktiolla US-patenttijulkaisussa 3,700,681 käytettyjen useiden reaktiovaiheiden asemesta. Lisäksi todettiin, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan yllättäen erittäin puhdas tuote suurella saannolla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät välituote-yhdisteet ovat 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksipyridiini-6-epoksietaani, 2-fenyyli-l+H-pyrido/3,2-^7-1,3-dioksiini-6-epoksietaani ja 2,2-disubstituoitu-l+H-pyrido/3,2-d7~1,3-dioksiini-6-epoksietaanit. Nämä yhdisteet ovat erittäin hyviä lähtöaineita keksinnön mukaisessa menetelmässä.
Keksinnön mukainen menetelmä käsittää kolme vaihtoehtoista suoritusmuotoa, jolloin kussakin tapauksessa saadaan yhdisteen haluttu muoto. Ensimmäisen suoritusmuodon mukaan kuumennetaan 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksipyridiini-6-epoksietaania ainakin ekvimolaarisen määrän kanssa t-butyyliamiinia, minkä jälkeen saatu tuote hydrataan palladiumkatalyytin läsnäollessa 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiinikei tai sen happoadditioeuolaksi.
Tätä synteesiä kuvaa seuraava reaktiokaavio: C6H5CH20^ I I (ch3) 3cnh2 -CH 2 C6H5CH20s>^ Γ \\ h-2 I Jj—ch NHC(CH3)3 kataiyyHr-> HOCHj^N/ oh
HO
n ^ch^ I l)__CH NHC (CH3) 3 oh 3 58916
Toisen suoritusmuodon mukaan saman t-butyylimuodon valmistamiseksi 2-fenyyli-UH“pyrido^3,2-(^-1,3~dioksiini-6-epoksietaania kuumennetaan ainakin ekvimolaarisen määrän kanssa t-butyyliamiinia, minkä jälkeen saatu tuote hydrolysoidaan hapolla pH-arvossa noin 1-6 halutun tuotteen saamiseksi. Näitä vaiheita kuvaa seuraava reaktiokaavio: 1 n n t °\ΑΛ|6Ν!ί *
H
ΥΥΊ —►
o Jk 1 "CcKcCHO
'v^/^.N/SCIT 2 NHC(CH-), 6 5 I 33
OH
(CH3) 3
L
Menetelmän kolmannen suoritusmuodon mukaan saman t-butyylimuodon valmistamiseksi 2,2-disubstituoitu-UH-pyrido/3»2~47_1>3-dioksiini-6-epoksietaania kuumennetaan ainakin ekvimolaarisen määrän kanssa t-butyyliamiinia, minkä jälkeen saatu tuote hydrolysoidaan hapolla pH-arvossa noin 1-6 halutun tuotteen saamiseksi.
Näitä vaiheita kuvaa seuraava reaktiokaavio: * 58916 R'
3 .. 0 (CH ) NH
_3,,3 _2_v ^ NC->CH. ' I 2
H
R’ B-f°ri _^CH, h®_^
Ns/^\N/\(.H 2 ,NHC(CH K R2C0 I 3 3
OH
HC\^X
HOCH-^^N^X ^^CH2\.
2 CH ä ^NHC(CH3)3
OH
jossa R ja R' ovat fenyyli tai metyyli.
Keksintöön sisältyy myös keksinnön mukaisten yhdisteiden t-butyylimuodon mono- ja dihappoadditiosuolojen valmistus, jotka suolat ovat erittäin hyviä keuhkoputken läajentamisaineita nisäkkäillä. Ne voidaan valmistaa esim. lisäämällä haluttua happoa, kuten HCl:ää ensimmäisen suoritusmuodon ensimmäisessä vaiheessa saatuun tuotteeseen tai lisäämällä HClrää toisen suoritusmuodon tuotteeseen.
Muita käyttökelpoisia happoja on kuvattu myöhemmin.
Edellä kuvatuissa reaktioissa käytettyjen lähtöaineiden valmistus on kuvattu suoritusesimerkeissä.
Ensimmäisen suoritusmuodon mukaisessa katalyyttisessä hydrausvaiheessa 2 paineolosuhteet voivat vaihdella ilmakehän paineesta paineeseen noin U,2 kg/cm huoneen lämpötilassa. Olosuhteet eivät ole kriitillisiä ja ne valitaan halutun reaktionopeuden mukaan.
Emäksisessä sivuketjussa olevan hydroksyyliryhmän hydrautumisen saamiseksi mahdollisimman pieneksi on edullista, että vettä on läsnä hydrausreaktion aikana. Veden määrä voi vaihdella hivenestä vettä määrään noin 30 ekvivalenttimoolia saakka, jolloin rajoittavana tekijänä on lisätyn veden laimennusvaikutus debentsy- 5 58916 loimisreaktion nopeuteen. Edullinen määrä vettä tässä reaktiossa on 10-20 ekvi-valenttimoolia.
Palladiumkatalyyttiä voidaan käyttää sellaisenaan; kuitenkin edullisesti käytetään hiilellä olevaa palladiumia ja edullisesti käytetään 5 % palladiumia hiilellä. ffyös voidaan käyttää palladiumia bariumsulfaatilla esillä olevassa keksinnössä. Sopivaksi on myös todettu palladiumista, joka on punaista palladiumia, ja palladiumoksidi, joka pelkistetään palladiumiksi hydrausolosuhteissa. Raney-nikkeliä voidaan myös käyttää katalyyttinä menetelmässä.
Ensimmäisen vaiheen kuumennus- tai lämpötilaolosuhteet eivät ole kriitillisiä . . . . .o ja riippuvat kokonaan halutusta reaktionopeudesta. Lämpötilat 35 C:sta paluu- jäähdytyslämpötilaan ovat edullisia avoimessa reaktiojärjestelmässä. Kuitenkin suoritettaessa reaktio suljetussa järjestelmässä on edullista käyttää paluujääh-dytyslämpötiloja aina 85°C:seen saakka. Lämpötilassa T5°C suljetussa astiassa reaktioajat ovat noin 1-5 tuntia.
Toisen ja kolmannen suoritusmuodon mukaisessa happamessa hydrolyysivaiheessa edellisestä vaiheesta saatu tuote hydrolysoidaan pH-arvossa noin 1-6, edullisesti 2-b. Hydrolyysi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja kaikki mineraalihapot, joita tavanomaisesti käytetään happohydrolyysiä varten, ovat sopivia. Edullisia happoja ovat kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja typpihappo johtuen niiden helposta saatavuudesta.
Keksintöön kuuluu luonnollisesti myös hydrokloridi- tai muiden happojen happoadditiosuolojen, jotka ovat mono- tai dihappo-lajia, valmistus. Ne voidaan valmistaa esim. lisäämällä sopivaa happoa, kuten kloorivetyhappoa ensimmäisen suoritusmuodon ensimmäisestä vaiheesta saatuun tuotteeseen tai lisäämällä kloorivetyhappoa toisen suoritusmuodon toisesta reaktiovaiheesta saatuun tuotteeseen. Esimerkkejä muista sopivista hapoista, joiden avulla aikaansaadaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, ovat bromivety-, jodivety-, typpi-, sulfoni-, rikki-, fosfoni-, etikka-, maito-, sitruuna-, viini-, meripihka-, maleiini- ja glykoni- 6 5 891 6> hapot. Mikäli halutaan valmistaa vapaa emäs sen jälkeen kun happosuolayhdiste on valmistettu, niin happosuola voidaan neutraloida antamalla yhdisteen reagoida emäksen, kuten natriumhydroksidin kanssa. Sen jälkeen vapaa emäs voidaan muuttaa miksi muuksi halutuksi happoadditiosuolaksi tahansa. On todettava, että dihappo-additiosuola on näiden t-butyyli-pyridiiniyhdisteiden edullinen muoto.
Fenyyliyksiköt voivat sisältää ei-reaktiokykyisiä tai suojaavia substitu-entteja. Tämän alan ammattimiehelle on selvää, että lähtöaineen 3-bentsyylioksi-substituentti ensimmäisessä suoritusmuodossa ja lähtöaineen 2-fenyyli-substituent-ti toisessa ja kolmannessa suoritusmuodossa voi olla substituoitu millä tahansa halutulla ei-reaktiokykyisellä substituentilla. Edullinen suojaryhmä tässä mielessä on p-nitrobentsyylioksi ensimmäisessä suoritusmuodossa ja p-nitrofenyyli toisessa ja kolmannessa suoritusmuodossa.
Esimerkki 1 2-hydroksimetyyli-3~hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyri- diini-dihydrokloridi A. 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksipyridiini-6-epoksietaani
Liuosta, jossa on JOO g (2,88 moolia) 2-hydroksimetyyli-3”bentsyylioksi-pyridiini-6-karboksialdehydiä (US-patentti 3,700,681) 6,5 litrassa kuivaa tetra-hydrofuraania, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 15 - 2°C:ssa samalla kun lisätään 3Ö1 ml (3,02 moolia) trimetyylikloorisilääniä 5 minuutin aikana. Sekoittamista jatketaan vielä 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään U17 ml trietyyliamiinia. Reaktio-seos lämmitetään 25°C:seen ja trimetyyliamiinihydrokloridisuola suodatetaan.
Saatu suodos lisätään sitten pisaroittain natriumhydridin suspensioon (128 g 57 £:sta natriumhydridiä öljysuspensiossa, joka on pesty kuivalla tetra-hydrofuraanilla; 3,16 moolia) 1* ,67 litrassa kuivaa dimetyylisulfoksidia jäähdytettynä 0-5°C:seen. Lisäyksen jälkeen, joka vaatii 20 minuuttia, lisätään 676 g (3,31 moolia) jauhettua trimetyylisulfoniumjodidia ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
Lisätään 108 ml vettä pisaroittain 1 tunnin aikana hydridin ylimäärän hajottamiseksi ja seoksen annetaan seistä vielä tunti. Sitten seos lisätään J+3 litraan jäävettä ja uutetaan useita kertoja isopropyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin vähennetyssä paineessa saadaan välituote öljynä, 575 g (78 % saanto).
7 58916 NMR-analyysi (CDCl^): piikit - ppm (<?): 3,0 (2H epoksidissa); 3,9 (1H epoksidissa); U,3 (1H 01i:ssa); U,8 (2H CH^OHissa); 5,0 (2H bentsyyIissä); 7,05 U2H - C^, pyridiinissä) ja 7,3 (5H fenyylissä).
β. 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksi-6-(l-hydroks i-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyridiini-dihydrokloridi 3,6 litraan t-butyyliamiinia lisätään 732g (2,85 moolia) 2-hydroksi-metyyli-3_bentsyylioksipyridiini-6-epoksietaania ja saatua seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen ilmakehän paineessa bf tuntia. Reaktioseos haihdutetaan öljyksi, jota käsitellään 1 litralla tetrahydrofuraania ja väkevöidään vähennetyssä paineessa kuiviin. Jälelle jäänyt öljy liuotetaan uudelleen tetrahydrofuraaniin (b,32 l) ja sen jälkeen käsitellään 592 ml:lla 12N kloorivetyhappoa (7,1 moolia) samalla sekoittaen 1 tunnin aikana. Tilavuus pienennettiin suunnilleen puoleen väkevöimällä ja kiteytynyt 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiini-dihydrokloridi suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, 1,1 kg (68 % saanto), sp. l86-l89°C.
C. 2-hydroksimetyyli-3~hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyridiini-dihydrokloridi 5,5 litraan absoluuttista metanolia lisättiin 675 g (1,67 moolia) edellä saatua bentsyylioksiyhdistettä, 199 ml tislattua vettä ja 3^7,^ g märkää 5 J'.lla palladiumia hiilellä (50 % katalyytti; 50 % vettä), ja seosta sekoitetaan 6,6 litran 2 hydrausautoklaavissa huoneenlämpötilassa ja vetypaineessa 3,5 kg/cm . 3 tunnin ja U5 minuutin kuluttua vedyn absorboituminen päättyy ja käytetty katalyytti suodatetaan pois hydrausseoksesta. Suodos väkevöidään tyhjössä öljyksi, joka liuotetaan 3 litraan absoluuttista etanolia. Vesi tislataan pois atseotrooppisesti väkevöi-mällä öljyksi, joka sitten liuotetaan 1 litraan metanolia, joka sisältää U7 ml etanolipitoista kloorivetyä. Sen jälkeen kun liuosta on sekoitettu 30 minuuttia lisätään U litraa isopropyylieetteriä ja saadun sakan annetaan seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Tuote suodatetaan, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä, 509 g (97,5 % saanto). Lopputuotteen lisäpuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen metanoli/asetonista, jolloin saadaan U70 g tuotetta, sp. l85-l87°C (hajoaa).
Tuote on identtinen US-patentissa 3,700,681 kuvatun tuotteen kanssa.
Esimerkki 2 2-hydroksimetyyli-3~hydroksi-6- (l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli )pyri- diini-dihydrokloridi A. 6-hydroksimetyyli-2-fenyyli-^H-pyrido/3,2-d7~l,3~dioksiini
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 31 g (0,2 moolia) 2,6-bie-(hydrokeime- 8 58916 tyyli)-3"hydroksipyridiiniä (US-patentti 3,700,681) 101 ml:esa (l moolia) bentsal-dehydiä 20-25°C:ssa, lisätään pisaroittain 45 minuutin aikana 56,7 g (0,4 moolia) booritrifluoridieteraattia. Seoksen annetaan olla huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja ylimäärä bentsaldehydiä poistetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös lisätään 75 ml:aan 10N natriumhydroksidiliuosta ja tuote uutetaan metyleenidikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan, väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 100 ml ja metyleeni-dikloridi laimennetaan n-heksaanilla. Kiteytynyt raakatuote suodatetaan ja kuivataan 37,4 g (77 % saanto), sp. 85~39°C. Lisäpuhdistaminen suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetoni/heksaanista, 22,1 g, sp. ll4-ll8°C.
Anal.
Laskettu yhdisteelle c» 69,13» H, 5,39; N, 5,76 Löydetty: C, 69,21; H, 5,43; N, 5,70.
3. 6-formyyli-2-fenyyli-4H-pyrido^3.2-d7-1.3-dioksiini
Suspensioon, jossa on 38,8 g (0,4 moolia) aktivoitua mangaanidioksidia 400 ml:ssa bentseeniä, lisätään 48,6 g (0,2 moolia) 6-hydroksimetyyli-2-fenyyli-4H-pyrido^3,2-^7-1,3-dioksiinia 250 ml:ssa samaa liuotinta ja seosta sekoitetaan paluujäähdyttäen yli yön. Seos suodatetaan vielä kuumana (50°C) ja suodos väkevöidään tyhjössä öljymäiseksi vaahdoksi, 49,7 β· Välituoteyhdiste puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä (1 g 60-200 mesh'in silikageeliä; 8 cm x 75 cm kolonni), ja tuote eluoidaan etyyliasetaatilla. Eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, 11,75 g, sp. 110-ll4°C.
Anal.
Laskettu yhdisteelle C^H^O^ii: C, 69,71; H, 4,60; N, 5,80 Löydetty: C, 69,57; H, 4,69; N, 5,73.
C. 2-fenyyli-4h-pyrido^3,2-d7~l,3~ dioksiini-6-epoksietaani
Dimetyylioksosulfoniummetylidin seokseen /valmistettu kuumentamalla paluu-jäähdyttäen seosta, jossa on 132 mg (13 millimoolia) natriumhydridiä ja 1,67 g (13 millimoolia) trimetyylisulfoniumkloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania (E.J. Corey, et ai., J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 ^i?6ä7), lisätään pisaroittain 2.4 g (10 millimoolia) 6-formyyli-2-fenyyli-4H-pyrido/*3,2-(^7-1,3-dioksiinia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania samalla kun seosta pidetään lämpötilassa 55 * 2°C. Tunnin kestäneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 55°C:ssa vielä 1.5 tuntia. Heaktioseos väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 10 ml, lisätään pisaroit-tain 25 ml vettä typpiatmosfäärissä ja välituote uutetaan etyyliasetaatilla. Uute erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vähennetyssä paineessa, jolloin tuote saadaan öljymäisenä aineena, 2,45 g.
9 58916 NMR-analyysi (CDCl^): piikit - ppm (¢): 3,1 (2H epoksidissa); k,0 (1H epoksidissa); 5,19 (2H 1,3-dioksiinissa); 6,1 (1H dioksiinissa); 7,2 (ja pyridiinissä) ja 7,2Ö (5H fenyyIissä).
D. 6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-2-fenyyli-^H-pyrido/3,2-1,3-dioksiini 2,3 g: aan (9 millimoolia) 2-fenyyli-LH-pyrido^3,2-d7-l ,3“dioksiini-6-epoksi-etaania 25 ral:ssa etanolia lisätään 0,95 oi t-butyyliamiinia ja saatua reaktioseos-ta kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Lisätään vielä 1 ml t-butyyliamiinia ja • M O , ...
seosta pidetään 50 C:ssa 3 tuntia. Liuotin ja ylimäärä amiinia poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,21 g haluttua välituotetta.
E. 2“hydroksimetyyli-3~hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyridiini-dihydrokloridia 1 5/10 g (h,8 millimoolia) edellä mainittua välituotetta 6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-2-fenyyli-l*H-pyrido^3,2-^7-1,3-dioksiinia liuotetaan 20 ml:aan asetoni-vettä (l:l) til./til.) ja käsitellään 1 ml:11a 12N kloorivetyhappoa.
Sen jälkeen kun liuosta on kuumennettu paluujäähdyttäen 5 tuntia seos väkevöidään öljyksi ja liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Vesi tislataan aseotrooppisesti käyttäen 3 x 100 ml:n eriä etanolia ja tuotteen vapaa emäs saadaan lisäämällä trietyyliamii-nia. Liuos väkevöidään tyhjössä öljymäiseksi lietteeksi ja vapaa emäs uutetaan trietyyliamiinihydxokloridista uuttamalla asetonilla. Asetoniuutteet yhdistetään, väkevöidään öljyksi ja öljy liuotetaan 10 ml:aan kuivaa etanolia. Lisätään etanolia (0,8L ml), joka sisältää kloorivetyä (l88 g HCl/ml etanolia), ja liuos lisätään pisaroittain 2 litraan kuivaa isopropyylieetteriä. Tuote suodatetaan ja kuivataan, 1,5 g. Lisäpuhdietus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen metanoli/asetonista, jolloin saadaan 950 mg tuotetta, joka infrapuna- ja ydinmagneettisen resonanssi-spektrin ja ohutkerros-kromatografian mukaan on identtinen US-patentin 3,700,681 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 2-hydroksimetyyli-3~hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyri- diini-dihydrokloridi A. 2,2-dimetyyli-6-hydroksimetyyli-UH-pyrido^.2-d7-l. 3~ di oksiini 250 ml:n pulloon, joka on varustettu lauhduttajalla, kuivausputkella, lämpömittarilla ja magneettisella sekoittajasauvalla, lisätään 3,0 g (19,3 millimoolia) 2,6-bis(hydroksimetyyli)-3-hydroksipyridiiniä, U5 ml (362 moolia) 2,2-di-metoksipropaania, 60 ml dimetyyliformamidia ja 30 mg p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia ja saatua reaktioseosta kuumennetaan 110-115°C:ssa 2,5 tuntia. Lisätään 10 natriumbikarbonaattia (500 mg) ja keltainen reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan ja suodos lisätään 100 ml:aan vettä/100 ml etyyliasetaattia ja annetaan seistä 20 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan ja kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöidään keltaiseksi öljyksi, 3,1*7 g.
5lU mg jäännösöljyä 15 ml:ssa etanoli/vettä (1:1) käsitellään 1 ml:11a 5 £:sta etikkahappoliuosta ja annetaan seistä 3 tuntia. Liuos tehdään emäksiseksi (pH 8) 5 /0:11a natriumbikarbonaattiliuoksella ja suurin osa etanolista poistetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan useita kertoja metyylikloridilla. Yhdistetyt, kuivatut (MgSO^), uutteet väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 332 mg haluttua tuotetta keltaisena öljynä.
JMR-analyysi (CDCl^): piikit - ppm (<i): 1,5 (6li 2 CH^:ssa); 1* ,6 (2K CH2:ssa); 1*,8 (2H - CHg dioksiinissa) ja 7,0 ja 7,25 (2H - C^, C,_ pyridiinissä).
B. 2^-dimetyyli-UH-pyrido/^^-d^-l,3-dioksiini-6-karboksialdehydi
Seosta, jossa on L-,55 g (52,5 millimoolia) aktivoitua mangaanidioksidia l60 ml:ssa bentseeniä pullossa, joka on varustettu paluujäähdyttäjällä ja Dean-Stark-tislauslaitteella, kuumennetaan paluujäähdyttäen siihen saakka kunnes suunnilleen 80 ml bentseeniä on poistunut. Saatuun suspensioon pullossa lisätään 2 ,06 g (10,5 millimoolia) 2 ^-dimetyyli-ö-hydroksimetyyli-UH-pyrido^,2-^7-1,3-dioksiinia 20 ml:ssa bentseeniä ja paluujäähdyttämistä jatketaan 3 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjöseä öljyksi, joka kiteytyy, 1,85 g· Tuote puhdistetaan edelleen kiteyttämällä uudelleen heksaanista, 1,3 g, sp. 79,5~79°C.
Anal.
Laskettu yhdisteelle CioHu°3N: C» ^2,2; 5»7* N, 7,3 Löydetty: C, 62,1; H, 5,8; N, 7,2.
NMR-analyysi (CDCl^)1 piikit - ppm (<f): 1,6 (6h 2 CH^ssa); 1+ ,9 (2H-CHg); 7,2 ja 7,8 (2H C^, C? pyridiinissä); ja 9,9 (1H - CH0).
C. 2,2-dimetyyli-UH-pyrido/5,2-d^-l,3~dioksiini-6-epoksietaani 38U mg 50 ^:sta natriumhydridiä öljysuspensiossa pestään vapaaksi öljystä pentaanilla typpiatmosfääriseä. Öljystä vapaaseen natriumhydridiin lisätään 10 ml dimetyylisulfoksidia ja saatua suspensiota kuumennetaan 65~70°C:ssa U5 minuuttia. Saatu harmaa liuos jäähdytetään ~5 “ -8°C:seen ja lisätään 20 ml tetrahydrofu-raania. Tähän lisätään senjälkeen 1,92 g (9,5 millimoolia) trimetyylisulfonium-jodidia 15 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen noin minuutin kuluttua 1,3 g (6,7 millimoolia) 2,2-dimetyyli-UH-pyrido£5,2-^-dioksiinia 15 ml:ssa 11 5891 6 tetrahydrofuraania. 10 minuutin kuluttua jäähdyttäminen keskeytetään ja reaktio-seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Lisätään vettä (30 ml) ja dietyyli-eetteriä (Uo ml) ja vesipitoinen dimetyylisulfoksi dikerros erotetaan uuttamista varten eetterillä. Eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 1,11 g tuotetta keltaisena öljynä.
Anal.
Laskettu yhdisteelle C^H^gQ^N: C, 63*8* H, 6,3; N, 6,8 Löydetty: C, 63,2; H, 6,3; H, 6,6 NMR-analyysi (CDCl^: piikit - ppm (S): 1,56 (6h 2 CH^-ssa); 3,03 (2H epoksidissa); 3,9 (1H epoksidissa); U,87 (2H CHg); ja 7,05 (2H C^, pyri-diinissä).
D. 2,2-dimetyyli-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-frH-pyrido/3,2-(^-1,3-dioksiini 1,0 g:aan (U,8 millimoolia) 2,2-dimetyyli-l*H-pyrido£3,2-47-l,3-dioksiini-6-epoksietaania lisätään 20 ml t-butyyliamiinia ja reaktioseosta kuumennetaan paluu-jäähdyttäen samalla kun lisätään t-butyyliamiinia sen määrän korvaamiseksi, joka haihtuu, siihen saakka kunnes kaikkiaan on käytetty 80 ml. 90 tunnin kuluttua kuumentaminen keskeytetään ja ylimäärä amiinia poistetaan vähennetyssä paineessa. Tuote erotetaan keltaisena öljynä, 1,168 g, sp. 89»5"92°C. Tuote puhdistetaan uudelleen kiteyttämällä uudelleen petrolieetteristä, sp. 99~100°C.
Anal.
Laskettu yhdisteelle Ci5H2U°3W2: C* ^*3» H» 86; Löydetty: C, 6k, 1; H, 8,5; N, 9,9.
iiMR-analyysi (CDCl^): piikit - ppm (5): 1,1 (9H C(CH^)^:ssa; 1,6 (6H 2 CH3:ssa); 3,13-2 ,U6 (Uh); U,6 (1H); U,83 (2H CHg dioksiinissa); ja 7,03 ja 7,23 (2H C^, C,_ pyridiinissä).
E. 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyri diini-dihydrokloridi 10 ml:aan metanolia ja 10 ml;aan 10 £:sta kloorivetyhappoa lisätään 227 mg 2,2-dimetyyli-6-(l-hydroksi^-t-butyyliaminoetyyliJ-lH-pyrido^,2-<^-l ,3-dioksiinia ja saadun reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu vähennetyssä paineessa 70°C:ssa saadaan 230 mg haluttua tuotetta, joka on identtinen ydinmagneettisen resonanssispektrin mukaan US-patentissa 3,700,681 kuvatun tuotteen kanssa.
5891 6
Esimerkki U
Lähtemällä hentsofenonista ja asetofenonista bentsaldehydin asemesta esimerkin 2A-C mukaisessa menetelmässä valmistetaan 2,2-difenyyli-i+H-pyrido[3,2-d}-l,3-dioksiini-6-epoksietaani ja 2-metyyli-2-fenyyli-l*H-pyrido [3,2-dJ-l,3-dioksiini-6-epoksietaani vastaavasti. Käyttämällä näitä reagensseina 2-fenyyli-I+H-pyrido[3,2-dJ-l,3-dioksiini-6-epoksietaanin asemesta esimerkin 2D-E menetelmässä saadaan 2-hydrok-si-metyyli-3~hydroksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)pyridiini-dihydrokloridi, joka on identtinen US-patentin 3,700,681 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 5 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)- pyridiini-dihydrokloridi 500 ml:n Parr-pulloon pannaan 3,7 g (0,01^37 moolia) 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksipyridiini-6-epoksietaania ja 20 ml t-butyyliamiinia typpiatmosfäärissä paineessa 2,1 kg/cm^ ja. seosta ravistellaan 75°C:ssa 1*,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen t-butyyliamiini poistetaan vähennetyssä paineessa, saatu öljy liuotetaan 57 ml:aan metanolia ja tätä liuosta sekoitetaan samalla kun lisätään hitaasti 13,0 ml 2,25 molaarista metanolipitoista kloorivetyä. Liuoksen lämpötila nousee 50°C:seen ja liuos jäähdytetään 30°C:seen jäähauteella. Sen jälkeen lisätään 70 ml di-iso-propyylieetteriä. Saadaan liete ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ennen suodattamista. Talteenotettu kiinteä aine pestään di-isopropyylieetterillä ja sen jälkeen kuivataan suurtyhjössä yli yön, jolloin saadaan 3,99 g (68,7 %) 2-hydroksimetyyli-3-bentsyylioksi-6-(l-hydroksi-2-t-butyyliaminoetyyli)-pyridiini-dihydroklori di a.
Taulukossa 1 esitetään joitakin valmistettuja suoloja sulamispisteineen.
Taulukko 1
HO
Jl /CH2 χ hoch2^n ^N:h nh-c(ch3)3.suola
OH
Suola Sp. °C
Lauraatti 120.5-12U
Palmitaatti 121.5-122.5
Kaproaatti 13^.5-135·5
Propionaatti lUl-lU2.5
Asetaatti 157-159
Fenyyliasetaatti l66.5~l68
Stearaatti 125.5-126.5
Nonanoaatti 131.5-132.5
Dekanoaatti 12U-125
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan HO I JL , HOCh/^ N fH ^HC(CH3)3 OH mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jonka kaava on ^ ^—ch2o II HOCH/^ N ^ \ CH-CH2 0 tai R1 R -/'0'Ns-i^Vxj III °v^A„Ac \/ 2 o jossa R on vety, metyyli tai fenyyli ja R^ on metyyli tai fenyyli, sillä edellytyksellä, että R^ on fenyyli, kun R on vety vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa t-butyyliamiinia, ja saatu yhdiste tai sen happoadditiosuola muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla suojaryhmät sinänsä tunnetulla tavalla (a) katalyyttisen hydrauksen avulla palladiumkatalyytin läsnäollessa, kun lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, tai (b) happaman hydrolyysin avulla pH-arvossa 1-6, kun lähtöaineena käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan lk 5891 6 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennusvaihe suoritetaan lämpötilassa 35°C:sta paluujäähdytyslämpötilaan.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennusvaihe suoritetaan suljetussa järjestelmässä paluujäähdytyslämpötilassa aina noin 85°C:seen saakka. 15 5891 6
1. Förfarande för framställning av en förening med formeln H0 HOCHg^^ N Clf^ (CH3) 3 OH och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt därav, kännetecknat därav, att man uppvärmes en förening med formeln Oy. H0CH2/k»Ac^H2 0 eller R1 R—III 0 NCH-^H2 väri R är väte, metyl eller fenyl och R^ är metyl eller fenyl, förutsatt att, R1 är fenyl, da R är väte, med minst en ekvimolar mängd t-hutylajnin och den erhällna föreningen eller ett syraadditionssalt därav omvandlas tili en förerting med formeln I genom att avlägsna skyddsgrupperna pä i och för sig känt sätt med hjälp av (a) katalytisk hydrering i närvaro av en paliadiumkatälyt, da man som utgängs-ämne använder en förening med formeln II, eller (b) sur hydrolys vid ett pH-värde 1-6, da man som utgangsämne användes en förening
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801605A FI63235C (fi) | 1973-12-26 | 1980-05-19 | 2-substituerat 4h-pyrido(3,2-d)-1,3-dioxin-6-epoxi-etanderivatanvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av 2-hyd roimetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin |
| FI820451A FI62534C (fi) | 1973-12-26 | 1982-02-11 | Som mellanprodukt vid framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin anvaendbar 2-hydroximetyl-3-benzyloxipyridin-6-epoxietan |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42845173A | 1973-12-26 | 1973-12-26 | |
| US42845173 | 1973-12-26 | ||
| US51321374 | 1974-10-09 | ||
| US05/513,213 US3948919A (en) | 1973-12-26 | 1974-10-09 | 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI368474A FI368474A (fi) | 1975-06-27 |
| FI58916B true FI58916B (fi) | 1981-01-30 |
| FI58916C FI58916C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=27027763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3684/74A FI58916C (fi) | 1973-12-26 | 1974-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3948919A (fi) |
| JP (1) | JPS6037096B2 (fi) |
| AR (3) | AR207639A1 (fi) |
| BG (2) | BG26194A3 (fi) |
| CA (1) | CA1037047A (fi) |
| CH (1) | CH605765A5 (fi) |
| CS (1) | CS198157B2 (fi) |
| DD (2) | DD119421A5 (fi) |
| DE (1) | DE2461307C3 (fi) |
| DK (1) | DK146158C (fi) |
| ES (2) | ES432891A1 (fi) |
| FI (1) | FI58916C (fi) |
| FR (1) | FR2256160B1 (fi) |
| GB (1) | GB1435270A (fi) |
| HU (2) | HU169379B (fi) |
| IE (1) | IE40446B1 (fi) |
| IL (1) | IL46195A (fi) |
| LU (1) | LU71547A1 (fi) |
| NL (1) | NL7416112A (fi) |
| PL (2) | PL102733B1 (fi) |
| RO (2) | RO64493A (fi) |
| SE (2) | SE418858B (fi) |
| SU (2) | SU683614A3 (fi) |
| YU (2) | YU36502B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4175128A (en) * | 1979-01-03 | 1979-11-20 | Pfizer Inc. | Method for treating congestive heart failure |
| US4632992A (en) * | 1981-02-09 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Intermediates for preparing pirbuterol and analogs |
| SU1194273A3 (ru) * | 1981-02-09 | 1985-11-23 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени пирбутерола или его аналогов |
| US4477671A (en) * | 1981-02-09 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates |
| DE102010015151A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Knorr-Bremse Systeme für Schienenfahrzeuge GmbH | Verdichterflansch für Schraubenverdichter |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1275069B (de) * | 1960-02-15 | 1968-08-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE626435A (fi) * | 1961-12-22 | |||
| GB1038333A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB1038332A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | 1,4-benzodioxan derivatives |
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR257009A patent/AR207639A1/es active
- 1974-10-09 US US05/513,213 patent/US3948919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-02 IE IE2482/74A patent/IE40446B1/xx unknown
- 1974-12-02 SE SE7415087A patent/SE418858B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 CA CA215,284A patent/CA1037047A/en not_active Expired
- 1974-12-05 IL IL46195A patent/IL46195A/xx unknown
- 1974-12-11 NL NL7416112A patent/NL7416112A/xx active Search and Examination
- 1974-12-13 ES ES432891A patent/ES432891A1/es not_active Expired
- 1974-12-18 GB GB5475874A patent/GB1435270A/en not_active Expired
- 1974-12-18 YU YU03371/74A patent/YU36502B/xx unknown
- 1974-12-19 FI FI3684/74A patent/FI58916C/fi active
- 1974-12-19 FR FR7442097A patent/FR2256160B1/fr not_active Expired
- 1974-12-20 CH CH1709674A patent/CH605765A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 RO RO7480893A patent/RO64493A/ro unknown
- 1974-12-20 CS CS748842A patent/CS198157B2/cs unknown
- 1974-12-20 LU LU71547A patent/LU71547A1/xx unknown
- 1974-12-20 RO RO88391A patent/RO69276B/ro unknown
- 1974-12-20 DK DK672374A patent/DK146158C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 HU HUPI439A patent/HU169379B/hu unknown
- 1974-12-20 HU HUPI486A patent/HU170619B/hu unknown
- 1974-12-21 PL PL1974176734A patent/PL102733B1/pl unknown
- 1974-12-21 BG BG028519A patent/BG26194A3/xx unknown
- 1974-12-21 PL PL1974184507A patent/PL106207B1/pl unknown
- 1974-12-21 BG BG029932A patent/BG27747A3/xx unknown
- 1974-12-21 JP JP49147520A patent/JPS6037096B2/ja not_active Expired
- 1974-12-23 DD DD183354A patent/DD119421A5/xx unknown
- 1974-12-23 DD DD190691A patent/DD122976A5/xx unknown
- 1974-12-23 DE DE2461307A patent/DE2461307C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261075A patent/AR208336A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261076A patent/AR208337A1/es active
- 1975-10-24 SU SU752183157A patent/SU683614A3/ru active
- 1975-10-27 SU SU2184060A patent/SU552897A3/ru active
-
1976
- 1976-04-13 ES ES446982A patent/ES446982A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-11-09 SE SE7712677A patent/SE425166B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-04 YU YU03073/80A patent/YU36503B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2632889B1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod | |
| FI58916B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)pyridin | |
| EP0665208A1 (en) | 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOL DERIVATIVE | |
| Liebeskind et al. | Synthesis of substituted benzocyclobutenediones | |
| JPS6141917B2 (fi) | ||
| EP2726458B1 (en) | Synthesis of cleistanthin a and derivatives thereof | |
| Davydova et al. | Eleuthesides and their analogs: IX. Synthesis of CC eleutheside block from levoglucosenone. | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| DK152672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf | |
| EP3521293B1 (en) | Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4 | |
| EP2060557B1 (en) | Intermediate compounds useful to prepare dolasetron | |
| Urones et al. | Chemistry of zamoranic acid. Part 10. Homochiral hemisynthesis of pereniporin A | |
| AU2009262107B2 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| FI63235C (fi) | 2-substituerat 4h-pyrido(3,2-d)-1,3-dioxin-6-epoxi-etanderivatanvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av 2-hyd roimetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin | |
| JP2011526297A5 (fi) | ||
| Sicherer‐Roetman et al. | Investigations into the total synthesis of momilactones. Stereoselective preparation of (±)‐4, 4‐dinor‐9βH‐pimara‐7, 19‐diene | |
| FI62534C (fi) | Som mellanprodukt vid framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin anvaendbar 2-hydroximetyl-3-benzyloxipyridin-6-epoxietan | |
| WO2004007460A1 (ja) | ２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の製造法 | |
| FI78075B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. | |
| Krasnoslobodtseva et al. | Inhibition of intramolecular reactions of (+)-δ-cadinol | |
| JPS6261578B2 (fi) | ||
| Lerman et al. | Synthesis of adamantylbisphenols | |
| JPS58110536A (ja) | ナフタセンキノン誘導体 | |
| JPH0159266B2 (fi) | ||
| GB2227486A (en) | Bicyclic ether compounds |