PL106207B1 - Sposob wytwarzania 2-podstawionych pochodnych 4-h-pirydo/3,2-d/-1,3-dioksyno-6-epoksyetanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-podstawionych pochodnych 4-H-pirydo[3,2]- -d-l,3-dioksyno-6-epoksyetanu, uzytecznych jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania 13-adrener- gioznych agonistyczinych srodków rozszerzajacych oskrzela. y Wytwarzanie epoksydów zwiazków aromatycz¬ nych przy uzyciu soli trójalkilosulfoniowych w ce¬ lu otrzymania stabilizatorów lub zwiazków stoso- "wanych w syntezie plastyfikatorów i przeciw- utleniaczy znane jest z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3442912. Opisany tam sposób polega na poddaniu soli trójalitalo-siulfonio- wej reakcji z aldehydem aromatycznym w obec¬ nosci stezonego roztworu wodnego (mocnej zasady.Stwierdzono jednak obecnie, ze najdogodniejsza metoda postepowania jest wytwarzainie 2-podsta¬ wionych pochodnych 4H-pirydo[3,2-d]-l,3-dio- ksyno-6Hepokisyetaaiu ze zwiazku wyjsciowego za¬ wierajacego rdzen pirydynowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 2-pod- ^taiwionyich pochodnych 4H-piirydo[3,2-d]-l,2-dio- l^syno-6-epoksyetanu polega na tym, ze w przy¬ padku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja grupe metylowa i fenyIowa albo R i R' oznaczaja griupy metylowe, zwiazek o wao- rze 2, w którym R i R' maja poprzednio podane zna'czenie, poddaje sie reakcji^ z jod¬ kiem lub chlorkiem trójimetyiosulfoniowym, w ' obecnosci wodorku sodu oraz dwumetylosulfo- tlenku i/lub ozterowodorofuranu, po czym otrzy¬ mana mieszanine traktuje sie woda, natomiast w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atom wodoru i grupe fe¬ nyIowa, zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z jodkiem lub chlorkiem trójmetylosulfoniowym, w obecnosci wodorku sodu, po czym, podobnie jak w poprzednim przypadku, mieszanine traktuje sie woda.Nastepujace przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku.P r m y k l :a cl I. 2-Fenyao-4H-pirydo[3J2-d]^l,3- -dioksyno-6-epoksyetari.A. 6-Hydiroksyimetyio-2-feny,lo-4H-piryido-[3,2-d] -1,3-dioksyna.Do zawiesiny 31 g (0,2 mola) 2,6-dwu/hydroksy- metylo/-3-hydroksypirydyny (otrzymanej wedlug patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3700681) w 101 ml (1 mol)"benzaldehydu, dodano w trakcie mieszania, w temperaturze 20—25°C, po kropli, w ciagu ponad 45 minut, 56,7 g (0,4 mola) eteratu trójfluorku boru. Calosc mieszano przez dalsze 2 godziny, po czym usuwano nadmiar benz¬ aldehydu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po osiagnieciu temperatury otoczenia, wymieszano z 75 ml 10 wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu, a otrzymany produkt wyekstrahowano do dwuchlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, zatezono do objetosci 106 207106 207 3 100 min jpod v izmniiejszonyim cdisnieniem i chlorek metylenu rozcienczono n-heksanem.Wytracony^ surowy produkt odsaczono i wysu¬ szono otrzymujac: 37,4 g (77% wydajnosci) produk¬ tu o temperatunze topnienia 85—89°C. Dalsze o- czyszczaniie na drodze rekrystalizacji z mieszani¬ ny aceton-—' n-peksan prowadzi do uzyskania 22,1 g pirddi|gt&jo temperaturze topnienia 114— M8°C.Analiza dla C14H1303N: obliczono: C 60,13 , H 5,39 N 5,76 znaleziono: C 69,21 H 5,43 N 5,70 B. 6-Formylo-2-fenylo-4'H-pirydo 3,2-d-l,3 ^diofcsyina.Do saiwielsdiny 28,8 g (0,4 imola) akitywoiwaniego dwutlenku manganu w 400 ml benzenu dodano 48,6 g (0,2 mola) 6-hydrdksyimetyio-2-fenylo-4H-pi- rydo [3,2-d]-l,3-dioksyny w 250 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszanine ogrzewano pod chlód- dmica awrotna' mieszajac przez okolo 12 godzin, po czyim przesa<3zono na goraco w temjperaitiurze 50°C i (przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otazymujac oleista pianke w dlosci 49,7 g. Zwiazek posredni oczyszczano chromatograficznie na kolum- A nie wypelnionej zelem krzemionkowym (1 kg zelu o uziarnieniu 60—200 mesh, kolumna o wymiarach 8 cmX75 cm). Produkt wymywano octanem etylu.Eluaty polaczono i odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 11,75 g zwiazku o temperatunze v 110—114°C.Amafliiza dla CuHuOsN: obliczono: C 69,71 H 4,60 N 5,8D znaleziono: C 69,57 H 4,69. N 5,73 C. 2-Fenyao-4iH-(pirydio[3,2-d]^l,3-da.oksyno-6- -epoksyetan.Do mieszaniny metylidu dwumetyloksoisulfoniowe- go otonzymatoego iw wyndlku ogrzetweinia do wrzenia 132 mg (13 moli) wodorku sodu i 1,67 g (13 mmoli) chlorku trójmetylosulfoniowego w 20 ml czterowo- doirofur«inu (B. J. Corney i dn., J. Am. Ghem. Soc. 87, 13Bd x. 1965,, dodano sitopniowo 2,4 g (10 irrjmoli) 6-form5nlo^Hfenylia-4H-|piiiryidJo [3,2-dl]-l,3-diioksy- ny w 10 ml suchego ozterowodorocfuranu utrzymu¬ jac temperature 55 + 2°C, w ciagu 1 godziny. iNa- stepnie calosc mieszano przez nastepne 1,5 godzi¬ ny w tej samej temperaiturze, -po czym zatezano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 10 ml i w atmosferze azotu do zatezoriego roztworu doda¬ no stopniowo 25 ml wody i otrzymany zwiazek wyekstrahowano do octanu etylu.Ekstrakt oddzielono, wysuszono siarczanem ma¬ gnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pólplynny produkt w ilosci 2,45 g.Analiza NMR w srodowisku CHC13 dala naste¬ pujace pika — [ppm <5):3,1 <2H grupy epoksydo¬ wej), 4,0 (1H grupy epoksydowej), 5,19 (2H pier¬ scienia 1,3-dioksynowego), 6,1 (1H pierscienia dioksynowego), 7,2 (2H przy atomach C4 i C5 pi¬ rydyny) oraz 7,28 (5H grupy fenylowej).Przyklad II. 2,3-Dwumetylo-4-piryó*o-[3,2-d]- -l,3-dioksyno-6-epoksyetan.A. 2,2-Dwumetylo-6-hydroksymetylo-4-H-piry- do-[3,2-d]-l,3-dioksyna.Do kolby o pojemnosci 250 vml wyposazonej w chlodnice zwrotna, termometr, nasadke do susze- nia i mieszadlo magnetyczne wprowadzono 3,0 g; (19,3 mola) 2,6-dwu/hydroksymetylo-3-hydroksypi- rydyny, 4,5 ml (362 mole) 2,2-dwumetoksypropanu, 60 ml dwumetyloformamidu i 30 mg jednowodzianu kwasu p^toluenoisulfonoweigo i otrzymana miesza¬ nine ogrzewano do temperatury 110—115QC przez 2,5 godziny. Nastepnie dodano 500 mg dwuweglanu sodu i oziebiono zólta mieszanine reakcyjna do temperatury okolo 20°C. Osad odsaczono a prze¬ sacz wymieszano z mieszanina 100 ml wody/100 ml octanu etylu, kontynuowano mieszanie przez 20 minut. Oddzielono warstwe organiczna a faze wod¬ na nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne wy¬ suszono siarczanem sodu i nastepnie zatezono, otrzymujac 3,47 g oleistej pozostalosci. 514 mg próbke oleistej pozostalosci rozpuszczo¬ na w 15 ml mieszaniny etanol-woda (w stosunku 1:1) zakwaszono V ml 5% roztworu kwasu octowe¬ go i mieszano przez 3 godziny, Nastepnie roztwór zadikadliizowano ido wartosicii pH 8, roztworem 5% dwuweglanu sodu i usunieto etanol odparowujac go prawie calkowicie pod zmniejiszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc nasyco"no chlorkiem sodu i kil¬ kakrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu.Polaczone ekisitrakty cirgianiczine, oisusizone MgSÓ4, odparowano do sucha otrzymujac 332 mg produktu w postaci zóltego oleju.Analiiza NMR w srodoiwiiislku CHC13 dala naste¬ pujace (pilki — ppm (S):l,5 6H diwóch grup mety¬ lowych, 4,6 (2H grupy metylenowej), 4,8 (2H v grupy CH2 pierscienia dioksynowego) oraiz 7,0 i 7,25 (2H przy atomach C4 i C5 pirydyny).B. 2,2-dwumetylo-4H-pirydo[3,2-d]-l,3-dioksyno- -6-karboksyaldehyd.Mieszanine 4,55 g (52,5 mola) aktywowanego dwutlenku manganu w 160 ml benzenu umieszczo¬ no w kolbie wyposazanej w chlodnice zwrotna i nasadke Deana-Sterka do destylacji azeotropo- wej i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot- 40 na tak dlugo, az oddestylowano okolo 80 ml ben- Benu. Do pozostalosci dodano roztwór 2,06 g (10,5 mmola) 2,8-dwumetylo-6-hydroksymetylo-4H-piry- do[3,2-d]-l,3-dioksynu w 20 ml benzenu i kon¬ tynuowano ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica 45 zwrotna przez dalsze 3 godziny. Mieszanine prze¬ saczono, przesacz zatezono pod .zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymujac krystalizujacy olej w ilosci 1,85 g. Produkt oczyszczono na drodze rekrystali¬ zacji z heksanu. Ostatecznie otrzymano 1,3 g pro- 50 duktu o temperaturze topnienia 78.5—7Q°P Analiza dla Ci0HnO3N: obliczono: C 62,2 H 5,7 N 7,3 znaleziono: C 62,1 H 5,8 N 7,2 Analiiza NMCR w sirodOfwiskiu CHCI3 dala naste- 55 pujace piki — ppm (8): 1,6 (6H dwóch grup mety¬ lowych), 4,9 (2H grupy metylowej), 7,2 (2H przy atomach C4 i C5 pirydyny) i 9,9 (1H grt]n'v alde¬ hydowej).C. 2,2-Dwumetylo-4H-pirydof3.2-dl-1 3-Hio- 60 ksynoi-6^epokisyetan. 384 mg wodorku sodu w postaci 50% zawiesiny w oleju odmyto od oleju pentanem w atmosferze azotu. Do wodorku sodu, który nie zawieral juz 65 olejiu, idodaino 10 ml idiwuimeitylosuMoitleiniku106 207 i otrzymana mieszanine ogrzewano w temperatu¬ rze 65—7*0°C przez 45 minut. Otrzymany szary roztwór oziebiono do (temperatury (-5°C—i(-8°C) i dodano 20 ml czterowodorofuiranu, a nastepnie 1,92 g (9,5 mmola) .jodku trójmetylosulfoniowego w 15 ml dwumatylosulfotlenku, a po okolo 1 mi¬ nucie 1,3. g (6,7 mola) 2,2-dwuimetylo-4H-piry- do![3,2Hd]-dioksyno-6-kanboiksyaldehyd w 15 mim czterowodorofuranu. Po 10 minutach przerwano ochladzanie i mieszanina ogrzala sie do tempera¬ tury pokojowej. Dodano 30 ml wody i 40 ml eteru dwuetyloiwego i oddzielono warstwe wodno-dwu- metyloisulfotlenkowa, która ponownie kilkakrotnie ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe polaczo¬ no, wysuszono siarczanem magnezu i zatezono, otrzymujac 11 g produktu w postaci zóltego oleju.Amaliiza CnH^O^N: obliczono: C 63,8 zinalazioino: C 63,2 H 6,3 H 6,3 N 6,8 N 6,6 Analiza NMR w sirodowiiskiu CHC13 dala naste¬ pujace piki — ppm (8):1,56 (6H dwóch grup me¬ tylowych), 3,03 i(2H (grupy epoksydowej), 3,9 (1H grupy epoksydowej), 4,87 (2H grupy metyleno¬ wej) i 7,05 (2H przy atomach C4 i C5 pirydyny). r Przyklad III. Stosujac acetofenon jako sub¬ stancje wyjsciowa i postepujac w sposób opisany w przykladzie I punkty A, B i C, otrzymano od¬ powiednio 2nme!ty1kH2-feinylo-'4H-piir ydfo( 3,2-d ]- -1,3-dioksyno-6-epokisyeitan. 6 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.