CN117924306A - 蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药植物化学技术领域，具体涉及蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法；使用原料(6‑羟基苯并[2,1‑d][1,3]二氧杂环戊熳‑5‑基)乙酸甲酯、2,4,6‑三甲氧基苯甲酸进行合成得到中间体化合物，通过中间体化合物分别合成蟛蜞菊内酯及去甲蟛蜞菊内酯；本发明的制备方法避免使用金属催化剂（钯催化剂、铜催化剂等），降低成本，反应简单，路线短，为后续进一步对蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的功效研究提供了方便。
Description
技术领域
本发明属于中药植物化学技术领域，具体涉及蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法。
背景技术
旱墨莲为菊科鳢肠属植物鳢肠的地上干燥部分，是较为常见的中药之一。它本身具有较多的天然活性成分，在传统中医上具有保肝(Am J Chin Med.2018.46(4):819-833.)、抗蛇毒(Basic Clin Pharmacol Toxicol.2009.104(4):293-9.)等作用。通过近代的研究发现，蟛蜞菊内酯、去甲蟛蜞菊内酯具有抗肿瘤、抗免疫抑制等作用，且蟛蜞菊内酯及其衍生物去甲蟛蜞菊内酯有些功效需进一步进行研究。
但是蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯在旱墨莲及其他天然植物中含量少，用传统提取方法仍有困难，且会存在纯度不足的现象。因此通过高效的化学方法进行合成得到蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯是非常有必要的，可以大大降低成本，提高纯度，为后续进行生物学活性研究提供便利。
然而，目前已发表的关于天然产物蟛蜞菊内酯的合成方法主要有以下两种：以苯基乙炔为原料进行合成(J Org Chem.2003.68(22):8500-4.)；以均苯三酚为原料进行合成(Tetrahedron.2008.64(17):3661-3666.；Molecules.2019.24(22):4130.)。
由苯基乙炔进行合成的方法受限于苯基乙炔合成困难，实际反应路线长，存在一定的局限性。而用均苯三酚为原料进行反应的过程中使用了贵金属催化剂，导致在实际生产成本上升，并且此方法在进行优化后形成了更长的反应路线，更加不适合运用于工业生产。以上方法存在的原料制备困难、使用金属催化剂、反应路线长、成本高且难以达到工业化生产水平等问题，对合成的进展及环保会造成一定影响。
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在的问题提供天然产物蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，提供一种制备蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的中间体化合物，所述中间体化合物为6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，其结构式如下：
所述制备方法具体如下：
步骤A：按照摩尔比，化合物1：化合物2：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：4-二甲氨基吡啶＝1:1:1:0.05，将化合物1、化合物2、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶用二氯甲烷溶解，60℃反应12小时；通过柱层析分离纯化，得到化合物3；
步骤B：按照摩尔比，化合物3：叔丁醇钾＝1:5，将化合物3用四氢呋喃溶解后置于-78℃下，并加入叔丁醇钾，2小时后取出室温过夜；用1M盐酸溶液调节pH，使pH≤7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4；
步骤C：将化合物4用甲醇溶解后，加入硫酸，90℃搅拌8小时；加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为7，减压蒸馏除去溶液甲醇，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得化合物5，即6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯；
反应路线如下：
化合物1为(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
化合物2为2,4,6-三甲氧基苯甲酸；
化合物3为(6-{[(2,4,6-三甲氧基苯基)羰基]氧基}苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
化合物4为7-[(Z)-羟基(2,4,6-三甲氧基苯基)甲亚基]呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-6-酮。
第二方面，本发明提供制备蟛蜞菊内酯的方法，所述方法具体如下：按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下搅拌，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，-20℃搅拌40分钟；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷；用二氯甲烷和石油醚重结晶后，过滤得滤饼，红外下烘干得终产物6，即蟛蜞菊内酯。
第三方面，本发明提供制备去甲蟛蜞菊内酯的方法，所述方法具体如下：
按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，升温至40℃回流8小时；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷，层析柱分离纯化，减压浓缩后获得终产物7，即去甲蟛蜞菊内酯。
本发明具有以下技术效果：(1)本发明天然产物蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法，使用了更易得的原料(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯制备得到6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，在通过其制备蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯，解决了原料获得困难、使用贵金属催化剂(钯催化剂、铜催化剂等)成本高、反应路线长等问题；同时，为后续进一步对蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的功效研究提供了方便。
(2)本发明天然产物蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法相比于从中药中提取纯度高，从中药中提取会有其他的产物存在，而通过化学合成的方法只有可能得到这一种产物。
附图说明
图1为中间化合物的反应路线图；
图2天然产物蟛蜞菊内酯的反应路线图；
图3为去甲蟛蜞菊内酯的反应路线图。
具体实施方式
下面将对本发明的内容和附图作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，涉及到详细的实施方案与操作过程，但本发明的保护范围不仅限于下列的具体实施例，在本发明中使用的术语仅仅是出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。
实施例1天然产物蟛蜞菊内酯的制备方法
步骤A：将化合物1[(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯](210mg,1mmol)、化合物2[2,4,6-三甲氧基苯甲酸](212mg,1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191.7mg,1mmol)、4-二甲氨基吡啶(6.1mg,0.05mmol)用二氯甲烷(5ml)溶解，60℃反应12小时。通过柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷)，得到化合物3[(6-{[(2,4,6-三甲氧基苯基)羰基]氧基}苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯](210mg,51.98％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.83(s,1H),6.75(s,1H),6.17(s,2H),6.01(s,2H),3.88(d,J＝6.5Hz,9H),3.69(d,J＝3.3Hz,5H).
步骤B：将化合物3(404mg,1mmol)用四氢呋喃(20ml)溶解后置于-78℃环境下加入叔丁醇钾(560mg,5mmol)，-78℃反应2小时后取出室温(25℃)过夜。用1mol盐酸溶液调节pH，使pH≤7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到化合物4[7-[(Z)-羟基(2,4,6-三甲氧基苯基)甲亚基]呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-6-酮](213mg,50.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.23(s,1H),6.87(s,1H),6.29(s,2H),6.00(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,6H).
步骤C：将化合物4(213mg,0.505mmol)用甲醇(5mL)溶解后，加入催化量的硫酸，90℃搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为7，减压蒸馏除去溶液甲醇，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷)，得化合物5[6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯](146.3mg,74.8％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47(s,1H),7.03(s,1H),6.21(s,2H),6.02(s,2H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,6H).
步骤D：将体化合物5(38.6mg,0.1mmol)用二氯甲烷(10mL)溶解后置于-20℃环境下，将三溴化硼(250mg,1mmol)用2ml二氯甲烷稀释后加入反应液中，-20℃搅拌40分钟。加入少量甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷。用二氯甲烷和石油醚重结晶后，过滤得滤饼，红外下烘干得终产物6(蟛蜞菊内酯)(26.8mg,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.43(s,1H),9.38(s,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),6.47(d,J＝2.3Hz,1H),3.83(s,3H).
反应路线如图2所示。
实施例2去甲蟛蜞菊内酯的制备方法
步骤A：将化合物1[(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯](210mg,1mmol)、化合物2[2,4,6-三甲氧基苯甲酸](212mg,1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191.7mg,1mmol)、4-二甲氨基吡啶(6.1mg,0.05mmol)用二氯甲烷(5ml)溶解，60℃反应12小时。通过柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷)，得到化合物3(210mg,51.98％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.83(s,1H),6.75(s,1H),6.17(s,2H),6.01(s,2H),3.88(d,J＝6.5Hz,9H),3.69(d,J＝3.3Hz,5H).
步骤B：将化合物3(404mg,1mmol)用四氢呋喃(20ml)溶解后置于-78℃环境下加入叔丁醇钾(560mg,5mmol)，-78℃反应2小时后取出室温(25℃)过夜。用1mol盐酸溶液调节pH，使pH≤7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到化合物4(213mg,50.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.23(s,1H),6.87(s,1H),6.29(s,2H),6.00(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,6H).
步骤C：将化合物4(213mg,0.505mmol)用甲醇(5mL)溶解后，加入催化量的硫酸，90℃搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为7，减压蒸馏除去溶液甲醇，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷)，得化合物5(146.3mg,74.8％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47(s,1H),7.03(s,1H),6.21(s,2H),6.02(s,2H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,6H).
步骤E：将化合物5(38.6mg,0.1mmol)用二氯甲烷(10mL)溶解后置于-20℃环境下，加入用二氯甲烷稀释后的将三溴化硼(250mg,1mmol)用2ml二氯甲烷稀释后加入反应液中，升温至40℃回流8小时。加入少量甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷，层析柱分离纯化(二氧化硅，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，减压浓缩后获得得终产物7(去甲蟛蜞菊内酯)(4.7mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.41(s,1H),9.36(d,J＝16.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H).
反应路线如图2所示。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够使用本发明。同时以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (4)
1.一种制备蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物为6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，其结构式如下：
2.权利要求1所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体如下：
步骤A：按照摩尔比，化合物1：化合物2：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：4-二甲氨基吡啶＝1:1:1:0.05，将化合物1、化合物2、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶用二氯甲烷溶解，60℃反应12小时；通过柱层析分离纯化，得到化合物3；
步骤B：按照摩尔比，化合物3：叔丁醇钾＝1:5，将化合物3用四氢呋喃溶解后置于-78℃下，并加入叔丁醇钾，2小时后取出室温过夜；用1M盐酸溶液调节pH，使pH≤7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4；
步骤C：将化合物4用甲醇溶解后，加入硫酸，90℃搅拌8小时；加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为7，减压蒸馏除去溶液甲醇，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得化合物5，即6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯；
反应路线如下：
化合物1为(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
化合物2为2,4,6-三甲氧基苯甲酸；
化合物3为(6-{[(2,4,6-三甲氧基苯基)羰基]氧基}苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
化合物4为7-[(Z)-羟基(2,4,6-三甲氧基苯基)甲亚基]呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-6-酮。
3.利用权利要求1所述的中间体化合物制备蟛蜞菊内酯的方法，其特征在于，所述方法具体如下：按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下搅拌，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，-20℃搅拌40分钟；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷；用二氯甲烷和石油醚重结晶后，过滤得滤饼，红外下烘干得终产物6，即蟛蜞菊内酯。
4.利用权利要求1所述的中间体化合物制备去甲蟛蜞菊内酯的方法，其特征在于，所述方法具体如下：
按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，升温至40℃回流8小时；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷，层析柱分离纯化，减压浓缩后获得终产物7，即去甲蟛蜞菊内酯。
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