CN103709221A - 一种虫草素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种虫草素的制备方法，包括以下步骤：先向腺苷中加入溶剂，然后加入水，室温下滴加乙酰氧基异丁酰溴，滴加完后搅拌0.8-1.2小时，减压浓缩，搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，取萃取相，洗涤，干燥，抽滤，减压浓缩，得化合物Ⅰ；向化合物Ⅰ中加入溶剂，在冰浴下冷却，氮气保护下加入还原剂，于3-5℃搅拌0.8-1.2小时，然后升温至室温搅拌11-13小时，减压浓缩，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品虫草素，用乙醇重结晶，即成。本发明工艺简单，合成路线短，试剂安全，成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种虫草素的制备方法。
背景技术
虫草素（cordycepin）又称3-脱氧酰苷、冬虫夏草素、虫草菌素、蛹虫草菌素，是蛹虫草中（尤其是核苷类）主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。虫草素一种天然来源的药物，具有抗肿瘤、抗菌抗病毒、免疫调节、清除自由基等多种药理作用，有良好的临床应用前景。目前，虫草素的研究正成为药物化学中一个极其活跃的领域。
虫草素具有三个手性中心，化学名为（2R，3S，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-5-羟甲基-四氢呋喃-3-醇，其结构式为：
。
文献（Tetrahedron Letters，2004，vol.45，#1p.137-140）中有关虫草素制备方法的报道，该方法存在的问题是工艺步骤长，收率低，而且使用了三乙基硼氢化锂，容易自燃还有一定的毒性。
文献（Synlett，2008，#16p.2461-2464）中采用乙酰氧基进行溴代，然后用离子交换树脂处理变成环氧化合物，再用氢化铝锂还原得到虫草素，该法虽然收率较高，但是氢化铝锂的使用存在安全隐患，并且后处理麻烦，成本也很高，不适合工业化生产。
综上所述，现有的虫草素制备存在工艺路线长，操作复杂，收率低等缺点，并且用到了有毒有害、价格昂贵的试剂，不利于环保。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种工艺简单，操作简便，收率较高，环境污染小，成本低的虫草素的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种虫草素的制备方法，包括以下步骤：
（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇的制备（以下简称化合物Ⅰ）
先向腺苷中加入溶剂乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃等，然后加入水，室温下滴加乙酰氧基异丁酰溴，所述腺苷与乙酰氧基异丁酰溴的摩尔比为1.0:1.0-1.5，滴加完后搅拌0.8-1.2小时，溶液变清，减压浓缩掉溶剂，搅拌下加入饱和碳酸钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，取萃取相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再用布氏漏斗抽滤，再减压浓缩，得白色泡沫状化合物Ⅰ；
（2）虫草素的制备
向化合物Ⅰ中加入溶剂甲醇、乙醇或四氢呋喃等，在冰浴下冷却，氮气保护下加入还原剂二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠（红铝）或氢气等，于3-5℃搅拌0.8-1.2小时，然后升温至室温搅拌11-13小时，减压浓缩掉溶剂，然后加入饱和氯化铵溶液，搅拌，再用二氯甲烷萃取2-4次，然后用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得粗品虫草素，再用乙醇重结晶，得到纯品虫草素；所述化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1.0:0.5-0.6；
或向化合物Ⅰ中加入溶剂甲醇、乙醇或四氢呋喃等，并加入金属催化剂雷尼镍或Pd/C等，所加入的金属催化剂与化合物Ⅰ的摩尔比为0.5-0.6:1.0，室温下搅拌过夜，过滤掉Pd/C，减压浓缩掉溶剂，得虫草素粗品；加入乙醇加热溶解后，冷却析晶，得纯品虫草素。
进一步，步骤（1）中，所述乙酰氧基异丁酰溴可用乙酰氧基异丁酰氯替代。
进一步，步骤（1）中，所述腺苷的质量与溶剂的体积比为1:10-20，单位为g/mL或kg/L。
进一步，步骤（2）中，所述化合物Ⅰ的质量与溶剂的体积比为1:3-10，单位为g/mL或kg/L。
进一步，步骤（2）中，所述还原剂二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠以二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液方式加入。
本发明采用腺苷和乙酰氧基异丁酰溴为起始原料进行半合成，二者反应得到（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇，（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇再用二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠还原得到虫草素。
本发明路线如下：
本发明工艺简单，合成路线短，试剂安全，成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，制备得到的产品收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本实施例之虫草素的制备方法，包括以下步骤：
（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇）的制备（以下简称化合物Ⅰ）
在500mL三口烧瓶中加入25g（52.5mmol）腺苷，400mL乙腈，并加入2mL水，室温下滴加乙酰氧基异丁酰氯（10.9mL，76mmol），滴加完后搅拌1小时，溶液变清，减压浓缩掉溶剂，搅拌下加入饱和碳酸钠溶液400mL，用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯500mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再用布氏漏斗抽滤，再减压浓缩，得白色泡沫状固体粗品14g，收率82%；
（2）虫草素的制备
在250mL三口瓶中加入化合物Ⅰ5g，加入甲醇25mL，在冰浴下冷却，氮气保护下加入质量浓度为70%的二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠的甲苯溶液5mL，于4℃搅拌1小时，然后升温至室温搅拌12小时，减压浓缩掉溶剂，然后加入饱和氯化铵溶液，搅拌，再用二氯甲烷萃取三次，每次用二氯甲烷250mL，然后用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，乙醇重结晶，得虫草素3.7g，总收率89%。
实施例2
本实施例之虫草素的制备方法，包括以下步骤：
（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇的制备（以下简称化合物Ⅰ）
在500mL三口烧瓶中加入25g（52.5mmol）腺苷，400mL乙腈，并加入2mL水保持潮湿，室温下滴加乙酰氧基异丁酰溴（11.1mL，76mmol），滴加完后搅拌1小时，溶液变清，减压浓缩掉溶剂，搅拌下加入饱和碳酸钠溶液400mL，用乙酸乙酯500mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再用布氏漏斗抽滤，再减压浓缩，得白色泡沫状固体粗品16.6g，收率96%；
（2）虫草素的制备
在250mL三口瓶中加入化合物Ⅰ10g，加入四氢呋喃50mL，在冰浴下冷却，氮气保护下加入质量浓度为70%的二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液10mL，于4℃搅拌1小时，然后升温至室温搅拌12小时，减压浓缩掉溶剂，然后加入饱和氯化铵溶液，搅拌，用二氯甲烷萃取三次，每次用二氯甲烷250mL，然后用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得粗品虫草素8.1g，收率97%，再用乙醇重结晶，得到纯品虫草素7.8g，收率为93.4%。
实施例3
本实施例之虫草素的制备方法，包括以下步骤：
（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇的制备（以下简称化合物Ⅰ）
在500mL三口烧瓶中加入12.5g（26mmol）腺苷，200mL乙腈，并加入1mL水，室温下滴加乙酰氧基异丁酰溴（5.5mL，38mmol），滴加完后继续搅拌1小时，溶液变清，减压浓缩掉溶剂，搅拌下加入饱和碳酸钠溶液200mL，再用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯500mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再用布氏漏斗抽滤，再减压浓缩，得白色泡沫状固体粗品8.4g，收率97%；
（2）虫草素的制备
在250mL三口瓶中加入化合物Ⅰ5g，加入甲醇50mL，并加入Pd/C 250mg，室温下搅拌过夜，过滤掉Pd/C，减压浓缩掉溶剂，得虫草素粗品3.8g；加入乙醇加热溶解后，冷却析晶，得纯品虫草素3.5g，收率86%。
Claims (5)
1. 一种虫草素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羟甲基）四氢呋喃-3-醇的制备
先向腺苷中加入溶剂乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃，然后加入水，室温下滴加乙酰氧基异丁酰溴，所述腺苷与乙酰氧基异丁酰溴的摩尔比为1.0:1.0-1.5，滴加完后搅拌0.8-1.2小时，减压浓缩掉溶剂，搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，取萃取相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再用布氏漏斗抽滤，再减压浓缩，得白色泡沫状化合物Ⅰ；
（2）虫草素的制备
向化合物Ⅰ中加入溶剂甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃，在冰浴下冷却，氮气保护下加入还原剂二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠或氢气，于3-5℃搅拌0.8-1.2小时，然后升温至室温搅拌11-13小时，减压浓缩掉溶剂，然后加入饱和氯化铵溶液，搅拌，再用二氯甲烷萃取2-4次，然后用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得粗品虫草素，再用乙醇重结晶，得到纯品虫草素；所述化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1.0:0.5-0.6；
或先向化合物Ⅰ中加入溶剂甲醇、乙醇或四氢呋喃，然后加入金属催化剂雷尼镍或Pd/C，所加入的金属催化剂与化合物Ⅰ的摩尔比为0.5-0.6:1.0，室温下搅拌过夜，过滤掉Pd/C，减压浓缩掉溶剂，得虫草素粗品；加入乙醇加热溶解后，冷却析晶，得纯品虫草素。
2.根据权利要求1所述的虫草素的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述乙酰氧基异丁酰溴用乙酰氧基异丁酰氯替代。
3.根据权利要求1或2所述的虫草素的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述腺苷的质量与溶剂的体积比为1:10-20，单位为g/mL或kg/L。
4.根据权利要求1或2所述的虫草素的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述化合物Ⅰ的质量与溶剂的体积比为1:3-10，单位为g/mL或kg/L。
5.根据权利要求1或2所述的虫草素的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述还原剂二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠以二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液方式加入。
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