CN111943928A - 司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用 - Google Patents

司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用。司替戊醇中间体杂质的合成方法包括以下工艺步骤：a、将频呐酮和液溴于第一有机溶剂中进行溴代反应，生成α‑溴代频呐酮；b、将α‑溴代频呐酮和三苯基膦于第二有机溶剂中进行回流反应生成α‑溴代频呐酮三苯基膦盐；c、将α‑溴代频呐酮三苯基膦盐溶于水中，加入胡椒醛，回流反应生成司替戊醇中间体杂质。司替戊醇杂质的合成方法为将司替戊醇中间体杂质和硼氢化盐于第三有机溶剂中进行氢化反应得到。本发明得到的司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质可直接作为监控司替戊醇中间体或者司替戊醇产品中杂质含量检测的标准品，具有较高的应用价值。

Description

司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用。
背景技术
司替戊醇(tofacitinib)柠檬酸盐(商品名:DIACOMIT)在德国批准上市，该药用于婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的治疗，是一种新型α-乙烯醇类抗癫痫药物。
目前，司替戊醇的合成是以胡椒醛和频呐酮为起始物料，在氢氧化钠存在下发生缩合反应，生成(1E)-4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)苯基]-1-戊烯-3-酮(中间体)，然后继续与硼氢化钠反应而得。在司替戊醇的合成过程中中间体的纯度直接影响司替戊醇的纯度。胡椒醛和频呐酮发生缩合反应，生成司替戊醇中间体，既可以生成反式的中间体，也可能生成顺式的中间体杂质，接着与硼氢化钠反应，既可以生成司替戊醇，也可能生成顺式的司替戊醇杂质，具体反应式如下：
Figure BDA0002644608230000011
因此，如何更好地监控合成过程中司替戊醇中间体的纯度，以及如何监控优化所制备的司替戊醇的纯度已经成为司替戊醇品质判断的关键，目前还没有监控司替戊醇中间体和司替戊醇品质的有效方法或标准品。
发明内容
针对现有司替戊醇合成过程中产生的司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质还没有有效的监控和判断的方法及相应的标准品的问题，本发明提供一种司替戊醇中间体杂质和司替戊醇杂质的合成方法和应用。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种司替戊醇中间体杂质的合成方法，所述司替戊醇中间体杂质为(1Z)-4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)苯基]-1-戊烯-3-酮；
所述合成方法包括以下工艺步骤：
a、将频呐酮和液溴于第一有机溶剂中进行溴代反应，生成α-溴代频呐酮；
b、将所述α-溴代频呐酮和三苯基膦于第二有机溶剂中进行回流反应生成α-溴代频呐酮三苯基膦盐；
c、将所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐溶于水中，加入胡椒醛，回流反应生成所述司替戊醇中间体杂质，所述司替戊醇中间体杂质的结构式为：
Figure BDA0002644608230000021
本发明提供的司替戊醇中间体杂质的合成方法，通过将频呐酮先与液溴进行溴代反应生成α-溴代频呐酮，再通过α-溴代频呐酮与三苯基膦回流反应生成α-溴代频呐酮三苯基膦盐，最后由α-溴代频呐酮三苯基膦盐与胡椒醛回流反应生成顺式的司替戊醇中间体杂质。相对于现有技术，该合成方法的反应选择性高、操作简单，并使最终得到的产物均为顺式的司替戊醇中间体杂质。即本发明的合成方法最终可得到高纯度、高品质的司替戊醇中间体杂质，所得产物可直接作为监控司替戊醇中间体或者司替戊醇产品中杂质含量检测的优质标准品，具有较高的应用价值。
优选的，所述频呐酮与所述液溴的摩尔比为1:1-2。
优选的，所述三苯基膦与所述频呐酮的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，所述胡椒醛与所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇、丙酮、丙醇和异丙醇中的至少一种。
优选的，所述频呐酮在所述第一有机溶剂中的浓度为0.5-1g/mL。
优选的，所述第二有机溶剂为甲苯。
甲苯作为第二有机溶剂可以进一步提高α-溴代频呐酮和三苯基膦回流反应的效率。
优选的，所述第二有机溶剂的加入量为所述频呐酮质量的8-12倍。
优选的，步骤a中，所述溴代反应的反应温度为0-10℃、反应时间为16-20h。
在上述优选的溴代反应温度和时间下，可以提高溴代产物的得率。
优选的，步骤a中，所述溴代反应结束后通过萃取分离得到所述α-溴代频呐酮。
优选的，步骤b中，所述回流反应的时间为6-10h。
优选的，步骤b中，所述回流反应结束后通过萃取分离得到所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐。
优选的，步骤c中，所述回流反应的时间为6-10h。
优选的，步骤c中，所述回流反应结束后通过萃取分离得到所述司替戊醇中间体杂质。
本发明还提供所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法在制备司替戊醇杂质中的应用。
本发明还提供了利用所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法合成司替戊醇杂质的方法，具体为：用所述的合成方法合成所述司替戊醇中间体杂质，将所述司替戊醇中间体杂质和硼氢化盐于第三有机溶剂中进行氢化反应生成所述司替戊醇杂质。
本发明提供的司替戊醇杂质的合成方法先利用上述司替戊醇中间体杂质的合成方法合成司替戊醇中间体杂质，再通过所述司替戊醇中间体杂质和硼氢化盐于有机溶剂中进行氢化反应得到所述司替戊醇杂质。相对于现有技术，该合成方法操作简单，最终得到的产物均为顺式的司替戊醇杂质。即本发明的司替戊醇杂质的合成方法最终可得到高纯度、高品质的司替戊醇杂质，其可直接作为监控司替戊醇产品中杂质含量检测的优质标准品，具有较高的应用价值。
优选的，所述司替戊醇中间体杂质与所述硼氢化盐的摩尔比为1:1-5。
优选的，所述硼氢化盐为硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种。
优选的，所述第三有机溶剂为乙醇和甲醇中的至少一种。
优选的，所述氢化反应的温度为22-30℃、时间为1.5-2h。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1得到的司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢碳谱图；
图3是本发明实施例1得到的司替戊醇中间体杂质的液相色谱图；
图4是本发明实施例1得到的司替戊醇中间体杂质和司替戊醇中间体的液相色谱图；
图5是本发明实施例2得到的司替戊醇杂质的核磁共振氢谱图；
图6是本发明实施例2得到的司替戊醇杂质的核磁共振氢碳谱图；
图7是本发明实施例2得到的司替戊醇杂质的液相色谱图；
图8是本发明实施例2得到的司替戊醇杂质和司替戊醇的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种司替戊醇中间体杂质的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、取1L三口烧瓶，加入1mol频呐酮和100ml的甲醇，频呐酮充分溶解后，降温至10℃，慢慢滴加液溴滴加速度为0.25mol/h，共滴加1mol，滴加完毕后继续反应12h，接着蒸馏去溶剂，再加入400ml的硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌均匀，然后使用800ml二氯甲烷萃取2次，有机相旋蒸去溶剂，得粘稠的浅黄色液体即为反应生成的α-溴代频呐酮；
b、向步骤a得到的粘稠的浅黄色液体中加入1L甲苯，搅拌得浅黄色溶液，向该溶液中加入1mol三苯基膦，加热使其回流，并在回流下反应8h，降温，过滤得到固体，将得到的固体加入500ml二氯甲烷中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液200mL，25℃搅拌2h，静止分液，水相中加入500ml二氯甲烷，萃取分液，合并有机相，干燥后，旋蒸去溶剂，得浅黄色固体，并在40℃、-0.09Mpa下干燥，得α-溴代频呐酮三苯基膦盐；
c、在500ml的三口烧瓶中，加入步骤b得到的α-溴代频呐酮三苯基膦盐30g(0.067mol)，接着加入30g碳酸钾和600ml水，其中碳酸钾用于中和反应过程中生成的酸性物质，最后加入0.07mol胡椒醛，开始升温至回流，保持回流反应8h，自然降温后，使用1L二氯甲烷萃取反应液，有机相干燥后，旋蒸去溶剂，通过柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)得到无色透明液体，即司替戊醇中间体杂质。
对得到的司替戊醇中间体杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢谱图，如图1所示；以及司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢碳谱图，如图2所示；证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇中间体杂质。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图如图3所示，液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇中间体杂质，该司替戊醇中间体杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图如图4所示，液相色谱图中司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体具有较高的分离度，因此本实施例得到的司替戊醇中间体杂质可直接作为司替戊醇中间体或者司替戊醇品质监控的杂质标准品。
实施例2
一种司替戊醇杂质的合成方法，具体是向250ml圆底烧瓶中加入80ml无水乙醇，搅拌过程中，缓慢加入1g(0.004mol)实施例1得到的司替戊醇中间体杂质，25℃下加入硼氢化钠0.5g(0.013mol)，搅拌1.5h，旋蒸去溶剂，使用柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)提纯，得到司替戊醇杂质。
对得到的司替戊醇杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇杂质的核磁共振氢谱图，如图5所示；以及司替戊醇杂质的核磁共振氢碳谱图，如图6所示；证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇杂质。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图如图7所示，液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇杂质，该司替戊醇杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品和司替戊醇同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图如图8所示，液相色谱图中司替戊醇杂质产品和司替戊醇具有较高的分离度，因此本实施例得到的司替戊醇杂质可直接作为司替戊醇品质监控的杂质标准品。
实施例3
一种司替戊醇中间体杂质的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、取1L三口烧瓶，加入1mol频呐酮和80ml的乙醇，频呐酮充分溶解后，降温至5℃，慢慢滴加液溴滴加速度为0.25mol/h，共滴加1mol，滴加完毕后继续反应14h，接着蒸馏去溶剂，再加入400ml的硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌均匀，然后使用800ml二氯甲烷萃取2次，有机相旋蒸去溶剂，得粘稠的浅黄色液体即为反应生成的α-溴代频呐酮；
b、向步骤a得到的粘稠的浅黄色液体中加入800mL甲苯，搅拌得浅黄色溶液，向该溶液中加入1.1mol三苯基膦，加热使其回流，并在回流下反应6h，降温，过滤得到固体，将得到的固体加入500ml二氯甲烷中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液200mL，25℃搅拌2h，静止分液，水相中加入500ml二氯甲烷，萃取分液，合并有机相，干燥后，旋蒸去溶剂，得浅黄色固体，并在40℃、-0.09Mpa下干燥，得α-溴代频呐酮三苯基膦盐；
c、在500ml的三口烧瓶中，加入步骤b得到的α-溴代频呐酮三苯基膦盐30g(0.067mol)，接着加入30g碳酸钾和600ml水，其中碳酸钾用于中和反应过程中生成的酸性物质，最后加入0.07mol胡椒醛，开始升温至回流，保持回流反应6h，自然降温后，使用1L二氯甲烷萃取反应液，有机相干燥后，旋蒸去溶剂，通过柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)得到无色透明液体，即司替戊醇中间体杂质。
对得到的司替戊醇中间体杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢谱图和核磁共振氢碳谱图，证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇中间体杂质。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇中间体杂质，该司替戊醇中间体杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体具有较高的分离度，因此实施例得到的司替戊醇中间体杂质可直接作为司替戊醇中间体或者司替戊醇品质监控的杂质标准品。
实施例4
一种司替戊醇杂质的合成方法，具体是向250ml圆底烧瓶中加入80ml无水甲醇，搅拌过程中，缓慢加入1g(0.004mol)实施例3得到的司替戊醇中间体杂质，25℃下加入硼氢化钠0.16g(0.005mol)，搅拌1.5h，旋蒸去溶剂，使用柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)提纯，得到司替戊醇杂质。
对得到的司替戊醇杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇杂质的核磁共振氢谱图和司替戊醇杂质的核磁共振氢碳谱图，证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇杂质。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇杂质，该司替戊醇杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品和司替戊醇同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中司替戊醇杂质产品和司替戊醇具有较高的分离度，因此本实施例得到的司替戊醇杂质可直接作为司替戊醇品质监控的杂质标准品。
实施例5
一种司替戊醇中间体杂质的合成方法，包括以下工艺步骤：
a、取1L三口烧瓶，加入1mol频呐酮和50ml的乙腈，频呐酮充分溶解后，降温至0℃，慢慢滴加液溴滴加速度为0.25mol/h，共滴加1mol，滴加完毕后继续反应16h，接着蒸馏去溶剂，再加入400ml的硫代硫酸钠饱和水溶液搅拌均匀，然后使用800ml二氯甲烷萃取2次，有机相旋蒸去溶剂，得粘稠的浅黄色液体即为反应生成的α-溴代频呐酮；
b、向步骤a得到的粘稠的浅黄色液体中加入1L甲苯，搅拌得浅黄色溶液，向该溶液中加入1.2mol三苯基膦，加热使其回流，并在回流下反应10h，降温，过滤得到固体，将得到的固体加入500ml二氯甲烷中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液200mL，25℃搅拌2h，静止分液，水相中加入500ml二氯甲烷，萃取分液，合并有机相，干燥后，旋蒸去溶剂，得浅黄色固体，并在40℃、-0.09Mpa下干燥，得α-溴代频呐酮三苯基膦盐；
c、在500ml的三口烧瓶中，加入步骤b得到的α-溴代频呐酮三苯基膦盐30g(0.067mol)，接着加入30g碳酸钾和600ml水，其中碳酸钾用于中和反应过程中生成的酸性物质，最后加入0.07mol胡椒醛，开始升温至回流，保持回流反应10h，自然降温后，使用1L二氯甲烷萃取反应液，有机相干燥后，旋蒸去溶剂，通过柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)得到无色透明液体，即司替戊醇中间体杂质。
对得到的司替戊醇中间体杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇中间体杂质的核磁共振氢谱图和核磁共振氢碳谱图，证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇中间体杂质。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇中间体杂质，该司替戊醇中间体杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中司替戊醇中间体杂质产品和司替戊醇中间体具有较高的分离度，因此本实施例得到的司替戊醇中间体杂质可直接作为司替戊醇中间体或者司替戊醇品质监控的杂质标准品。
实施例6
一种司替戊醇杂质的合成方法，具体是向250ml圆底烧瓶中加入80ml无水乙醇，搅拌过程中，缓慢加入1g(0.004mol)实施例5得到的司替戊醇中间体杂质，25℃下加入硼氢化钠0.77g(0.02mol)，搅拌1.5h，旋蒸去溶剂，使用柱层析(200～300目硅胶柱层析，洗脱液为PE:EA＝10:1)提纯，得到司替戊醇杂质。
对得到的司替戊醇杂质产品进行检测，分别得到司替戊醇杂质的核磁共振氢谱图和核磁共振氢碳谱图，证明本实施例得到的产品确实是司替戊醇杂质。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中有且仅有一个峰，证明本实施例得到的产物均为司替戊醇杂质，该司替戊醇杂质具有极高的纯度。
对本实施例得到的司替戊醇杂质产品和司替戊醇同时进行液相色谱检测，得到的液相色谱图中司替戊醇杂质产品和司替戊醇具有较高的分离度，因此本实施例得到的司替戊醇杂质可直接作为司替戊醇品质监控的杂质标准品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种司替戊醇中间体杂质的合成方法，其特征在于：所述司替戊醇中间体杂质为(1Z)-4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)苯基]-1-戊烯-3-酮；
所述合成方法包括以下工艺步骤：
a、将频呐酮和液溴于第一有机溶剂中进行溴代反应，生成α-溴代频呐酮；
b、将所述α-溴代频呐酮和三苯基膦于第二有机溶剂中进行回流反应生成α-溴代频呐酮三苯基膦盐；
c、将所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐溶于水中，加入胡椒醛，回流反应生成所述司替戊醇中间体杂质。
2.如权利要求1所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法，其特征在于：所述频呐酮与所述液溴的摩尔比为1:1-2；和/或
所述三苯基膦与所述频呐酮的摩尔比为1-1.2:1；和/或
所述胡椒醛与所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐的摩尔比为1-1.2:1。
3.如权利要求1所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇、丙酮、丙醇和异丙醇中的至少一种；和/或
所述频呐酮在所述第一有机溶剂中的浓度为0.5-1g/mL；
所述第二有机溶剂为甲苯；和/或
所述第二有机溶剂的加入量为所述频呐酮质量的8-12倍。
4.如权利要求1所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述溴代反应的温度为0-10℃、时间为16-20h；和/或
步骤a中，所述溴代反应结束后通过萃取分离得到所述α-溴代频呐酮；和/或
步骤b中，所述回流反应的时间为6-10h；和/或
步骤b中，所述回流反应结束后通过萃取分离得到所述α-溴代频呐酮三苯基膦盐；和/或
步骤c中，所述回流反应的时间为6-10h；和/或
步骤c中，所述回流反应结束后通过萃取分离得到所述司替戊醇中间体杂质。
5.权利要求1～4任一项所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法在制备司替戊醇杂质中的应用。
6.利用权利要求1～4任一项所述的司替戊醇中间体杂质的合成方法合成司替戊醇杂质的方法，其特征在于：用权利要求1～4任一项所述的合成方法合成所述司替戊醇中间体杂质，将所述司替戊醇中间体杂质和硼氢化盐于第三有机溶剂中进行氢化反应生成所述司替戊醇杂质。
7.如权利要求6所述的合成司替戊醇杂质的方法，其特征在于：所述司替戊醇中间体杂质与所述硼氢化盐的摩尔比为1:1-5。
8.如权利要求6所述的合成司替戊醇杂质的方法，其特征在于：所述硼氢化盐为硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种。
9.如权利要求6所述的合成司替戊醇杂质的方法，其特征在于：所述第三有机溶剂为乙醇和甲醇中的至少一种。
10.如权利要求6所述的合成司替戊醇杂质的方法，其特征在于：所述氢化反应的温度为22-30℃、时间为1.5-2h。
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