CN109232515B - 新型冠醚类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种冠醚类化合物，所述的冠醚类化合物，其为式I所示化合物、或其异构体。本发明提供的冠醚类化合物不仅可与铵盐形成配合物，而且在光照和/或加热后，铵盐分子可与所述冠醚类化合物分离。如此，不仅丰富了冠醚的种类，而且拓宽了冠醚的应用领域。

式I中，R₁～R₆分别独立选自：C₁～C₃直链或直链的烷基，n为大于或等于5的整数。

Description

新型冠醚类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种冠醚类化合物及其制备方法；具体说，涉及一种含芳基烯烃基团的冠醚类化合物及其制备方法。

背景技术

冠醚是一种包含有多个醚基团的杂环有机化合物，其能络合碱金属离子(C.J.Pedersen，J.Am.Chem.Soc.，1967，89，7017)。现有冠醚除了可络合钾、钠等碱金属离子外，还可以作为主体分子，通过氢键与铵盐(客体分子)形成配合物。

然而，现有冠醚(如苯并24冠8等)一旦与铵盐形成配合物，较难再将铵盐分子脱离(包括采用光照和/或加热等方法)。如此，限制了冠醚的应用领域。

发明内容

本发明的发明人经广泛且深入的研究，设计并合成了一种结构新颖的冠醚类化合物。该类冠醚类化合物不仅可与铵盐形成配合物，而且在光照和/或加热后，铵盐分子可与所述冠醚类化合物分离。如此，不仅丰富了冠醚的种类，而且拓宽了冠醚的应用领域(本发明所述冠醚类化合物可用于分子识别和药物载体等领域)。

本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的冠醚类化合物。

本发明所述的冠醚类化合物，其为式I所示化合物、或其异构体(包括立体异构或顺反异构)：

式I中，R₁～R₆分别独立选自：C₁～C₃直链或直链的烷基，n为大于或等于5的整数。

本发明另一个目的在于，提供一种制备式I所示化合物的方法。

所述方法包括如下步骤：

(1)由式IIa所示化合物和式IIIa所示化合物反应(或式IIb所示化合物和式IIIb所示化合物反应)，得到式IVa所示化合物(或式IVb所示化合物)的步骤；

(2)式IVa所示化合物(或式IVb所示化合物)溴代，得到式Va所示化合物(或式Vb所示化合物)的步骤；

(3)式Va所示化合物与式Vb所示化合物经偶联反应，得到式VI所示化合物的步骤的步骤；

(4)由式VI所示化合物制备式VII所示化合物的步骤；

(5)式VII所示化合物制备式VIII所示化合物的步骤；和

(6)式VIII所示化合物与式IX所示化合物反应，制备目标物(式I所示化合物)的步骤。

其中，R₁～R₆和n的含义与前文所述相同，式IX所示化合物可由式X所示化合物与对甲基苯磺酰氯反应制得，具体可参见文献(J.Med.Chem.2016,59,17,7840-7855)。

附图说明

图1.为式I-1所示化合物核磁共振氢谱；

图2.为式I-2所示化合物核磁共振氢谱；

图3.为式I-1所示化合物及式I-1所示化合物与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1混合所得混合物的核磁共振氢谱(氘代氯仿)对比图；

其中，A为式I-1所示化合物的核磁共振氢谱，B为式I-1所示化合物与二苄铵六氟磷酸正离子(摩尔比为1:1混合)混合物核磁共振氢谱；

图4.为式I-2所示化合物及式I-2所示化合物与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1混合所得混合物的核磁共振氢谱(氘代乙腈)对比图；

其中，A为式I-2所示化合物的核磁共振氢谱，B为式I-2所示化合物与二苄铵六氟磷酸正离子(摩尔比为1:1混合)混合物核磁共振氢谱；

图5.为式I-1所示化合物与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1混合所得混合物在光照及加热前、后核磁共振氢谱(氘代乙腈)对比图；

其中，A为所述混合物未经光照及加热的核磁共振氢谱，B为所述混合物经光照及加热的核磁共振氢谱；

图6.为式I-2所示化合物与与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1混合所得混合物在光照及加热前、后核磁共振氢谱(氘代乙腈)对比图；

其中，A为所述混合物未经光照及加热的核磁共振氢谱，B为为所述混合物经光照及加热的核磁共振氢谱；

图7.为苯并24冠8(简记为：“DB24C8”，下同)、由DB24C8与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1组成的混合物在光照(310nm)和加热(65℃)前、后的核磁共振氢谱(氘代乙腈)对比图；

其中，A为DB24C8的核磁共振氢谱，B为DB24C8与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1组成的混合物未经光照(310nm)和加热(65℃)的核磁共振氢谱，C为DB24C8与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比1:1组成的混合物经光照(310nm)和加热(65℃)后的核磁共振氢谱。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，R₁～R₆分别独立选自：甲基，乙基或丙基中一种；

在一个更优选的技术方案中，R₁～R₆均为甲基。

在本发明另一个优选的技术方案中，n为5～7的整数。

本发明提供的制备式I所示化合物的方法，具体包括如下步骤：

(1)式IIa所示化合物(或式IIb所示化合物)和式IIIa所示化合物(或式IIIb所示化合物)于多聚磷酸中反应，反应温度为80℃～120℃，式IIa所示化合物(或式IIb所示化合物)与式IIIa所示化合物(或式IIIb所示化合物)的摩尔比为1:(1～1.5)，得到式IVa所示化合物(或式IVb所示化合物)；

(2)式IVa所示化合物(或式IVb所示化合物)与N-溴代丁二酰亚胺于由乙腈和15％硫酸组成的混合物中在70℃～85℃反应，其中，式IVa所示化合物(或式IVb所示化合物)与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)，得到式Va所示化合物(或式Vb所示化合物)；

(3)式Va所示化合物与式Vb所示化合物在锌粉和四氯化钛作用下进行McMurry偶联反应，其中四氯化钛和锌粉摩尔比为1:(2～3)，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为70℃～85℃，得到式VI所示化合物；

(4)在有钯催化剂和碱存在条件下，由式VI所示化合物与联硼酸频那醇酯在1,4-二氧六环中于90℃～120℃反应，得到式VII所示化合物；

其中，所述钯催化剂优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述的碱优选为醋酸钾，式VI所示化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比优选为1:(2.2～2.5)；

(5)在碱性条件下，由式VII所示化合物与双氧水在由10％氢氧化钠水溶液和四氢呋喃组成的化合物中，于20℃～30℃反应，得到式VIII所示化合物；

其中，式VII所示化合物与双氧水的摩尔比是1:(2～3)；和，

(6)在有碱存在条件下，将式VIII所示化合物与式IX所示化合物置于乙腈中，于70℃～85℃反应，得到目标物(式I所示化合物)；

其中，所述的碱优选为碳酸钾，式VIII所示化合物与式IX所示化合物的摩尔比为1:1，制备式IX所示化合物的主要步骤是：在有有机碱(如三乙胺等)存在条件下，由式X所示化合物与对甲基苯磺酰氯在四氢呋喃于0℃～25℃反应，得到式IX所示化合物，式X所示化合物与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:(4～5)。

下面通过实施例对本发明作进一步说明。其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不限制本发明的保护范围。

实施例1

式I-1所示化合物的合成：

(1)2,4,7-三甲基-1-二氢茚酮(式IVa-1所示化合物)的合成：

将对二甲苯(40g，0.377mol)置于反应瓶中，加入500g多聚磷酸，用电动搅拌是对二甲苯和多聚磷酸混合均匀，滴加2-甲基丙烯酸(32.4g，0.377mol)，100℃加热两小时。薄层色谱(TLC)跟踪监测反应，至原料耗尽。加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为：石油醚:乙酸乙酯＝300:1。v/v)，得到25g浅黄色油状液体(式IVa-1所示化合物)，产率38％。

(2)2,4,7-三甲基-6-溴-1-二氢茚酮(式Va-1所示化合物)的合成：

将式IVa-1所示化合物(25g，0.143mol)溶于300ml乙腈中，加入15％硫酸100ml和N-溴代丁二酰亚胺(33.2g，0.187mol)，80℃回流14h，，TLC跟踪监测反应，至原料耗尽。旋干乙腈，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝100:1，v/v)，得到10g浅黄色固体(式Va-1所示化合物)，产率27.6％。

(3)式VI-1所示化合物的合成：

取锌粉(10.27g，0.158mol)加入300ml无水四氢呋喃，在冰浴条件下，滴加四氯化钛(14.9g,0.079mol)，在75℃回流2小时

将式Va-1所示化合物(10g，0.0395mol)溶于四氢呋喃(THF)中，缓慢加入上述体系。75℃环流48h，TLC跟踪监测反应，至原料耗尽。再加入饱和氯化铵100ml，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为：石油醚:乙酸乙酯＝500:1，v/v)，得到白色固体，甲醇二氯甲烷重结晶，得7.9g的式VI-1所示化合物，产率85％。

(4)式VII-1所示化合物的合成：

将式VI-1所示化合物(7.9g，0.0166mol)，联硼酸频那醇酯(10.2g，0.04mol)溶于1，4-二氧六环(200ml)中；

将无水醋酸钾(9.79g，0.1mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.44g，0.0033mol)，加入到上述体系中，110℃回流2小时，TLC跟踪监测反应至原料耗尽。抽滤，旋蒸蒸除1,4-二氧六环，用饱和食盐水洗，二氯甲烷萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为：石油醚:乙酸乙酯＝100:1，v/v)，得到7.09g浅黄色粉末(式VII-1所示化合物)，收率75％。

(5)式VIII-1所示化合物的合成：

将式VII-1所示化合物(7.09g，0.0125mol)溶于四氢呋喃(100ml)中，加入30ml的10％氢氧化钠水溶液，再加入30ml的10％双氧水常温搅拌10分钟，TLC跟踪监测反应至原料耗尽，加入硫代硫酸钠，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为：石油醚:乙酸乙酯＝50:1，v/v)，得到3.5g浅白色粉末(式VIII-1所示化合物)，得率80％。

(6)目标物的合成：

将式X-1所示化合物(1g，3.54mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入三乙胺(1.79g，17.7mmol)，冰浴下滴加对甲苯磺酸酰氯(3.04g，15.9mmol)，滴加完后冰浴搅拌30min，再常温搅拌5h，TLC跟踪监测反应至原料耗尽，过滤滤去固体，旋干四氢呋喃，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到1.89g无色液体(式IX-1所示化合物)，得率90％；

将式VIII-1所示化合物(300mg，0.862mmol)和式IX-1所示化合物(509mg，0.862mmol)溶于300ml乙腈中，加入碳酸钾(714mg，5.17mmol)，75℃回流168h，TLC跟踪监测反应至原料耗尽，过滤滤去固体，旋干乙腈，加30ml去离子水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)，得到120mg浅白色固体(式I-1所示化合物，目标化合物)，得率25％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d(氘代氯仿))δ6.55(s,2H),4.18(ddd,J＝10.3,6.4,3.9Hz,2H),4.00(ddd,J＝10.3,7.1,4.2Hz,2H),3.94–3.81(m,4H),3.78–3.63(m,16H),3.33(p,J＝6.7Hz,2H),3.04(dd,J＝14.6,6.3Hz,2H),2.37(d,J＝14.6Hz,2H),2.24(s,6H),1.39(s,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,6H)；

HRMS(ESI)：FormulaCalc.Mass[M+Na⁺]＝617.3449(理论值)，实验值(Found)617.3458。

实施例2

式I-2所示化合物的合成：

除了以式X-2所示化合物替换实施例1中式X-1所示化合物外，其它步骤及所用试剂与实施例1相同。得到75mg浅白色固体(式I-2所示化合物，目标化合物)，得率25％。

¹H NMR(400MHz,Acetonitrile-d(氘代乙腈))δ6.68(s,2H),4.17(ddd,J＝10.4,5.8,4.4Hz,2H),4.00(ddd,J＝10.6,5.1,3.8Hz,2H),3.79(ddd,J＝5.2,4.0,1.6Hz,4H),3.68–3.63(m,4H),3.62–3.56(m,20H),3.38(p,J＝6.7Hz,2H),3.04(dd,J＝14.7,6.3Hz,2H),2.44(d,J＝14.7Hz,2H),2.26(s,7H),1.34(s,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,6H)；

HRMS(ESI)：FormulaCalc.Mass[M+Na⁺]＝705.3973(理论值)，实验值(Found)705.3975。

实施例3

(1)将式I-1所示化合物(主体分子)与二苄铵六氟磷酸正离子(客体分子)以摩尔比为1:1混合得化合物，然后在氘代氯仿中检测所得混合物的核磁共振氢谱，并与式I-1所示化合物核磁共振氢谱(氘代氯仿)对比，具体见图3(图3中，A为主体分子的核磁共振氢谱，B为混合物的核磁共振氢谱)。

同样，将式I-2所示化合物(主体分子)与二苄铵六氟磷酸正离子(客体分子)以摩尔比为1:1混合得化合物，然后在氘代乙腈中检测所得混合物的核磁共振氢谱，并与式I-2所示化合物核磁共振氢谱(氘代乙腈)对比，具体见图4(图4中，A为主体分子的核磁共振氢谱，B为混合物的核磁共振氢谱)。

由图3(或图4)可知：主客体分子相互结合后，图3(或图4)中，烷氧链部分(即A1和B1对比)显示氢谱变宽变矮，芳香氢A2和B2发生化学位移。据此说明式I-1所示化合物(或式I-2所示化合物)与二苄铵六氟磷酸正离子结合为了主客体分子。

(2)将式I-1所示化合物(或式I-2所示化合物)与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比1:1混合得混合物，分别检测所得混合物在光照(310nm)及加热(65℃)前、后的核磁共振氢谱(氘代乙腈)结果分别见图5(或图6)(图5(或图6)中，A为所述混合物未经光照及加热的核磁共振氢谱，B为所述混合物经光照及加热的核磁共振氢谱)。

由图5(或图6)可知，A2A3对应B2B3核磁部分显示光照后冠醚(式I-1或I-2所示化合物，下同)中芳基乙烯部分由CIS变成Trans构型，并且低场区的二苄铵六氟磷酸正离子上的芳香氢由原来的宽矮峰(A1)变成了尖高峰(B1)，这些证据显示，二苄铵六氟磷酸正离子(客体分子)随着冠醚中芳基乙烯部分的转动，与冠醚的结合能力减弱，从冠醚中脱离出来。

对比实施例

分别检测DB24C8(苯并24冠8)、由DB24C8与二苄铵六氟磷酸正离子以摩尔比为1:1组成的混合物在光照310nm和65℃加热前、后的核磁共振氢谱(氘代乙腈)，结果见图7。

由图7可知，B1B2相对于A1A2在高场都产生了新的峰，显示DB24C8与二苄铵六氟磷酸正离子结合，再由C1C2和B1B2对比发现光照后及加热后体系没有发生变化，说明在光照加热情况下，对DB24C8(现有冠醚)与对二苄铵六氟磷酸正离子结合力没有影响，换而言之，二苄铵六氟磷酸正离子在光照和加热后没有和DB24C8脱离。

Claims (9)

1.一种冠醚化合物，其为式I所示化合物：

式I中，R₁～R₆分别独立选自：C₁～C₃直链或直链的烷基，n为5～7的整数。

2.如权利要求1所述的冠醚化合物，其特征在于，其中R₁～R₆均为甲基。

3.一种制备权利要求1所述的冠醚化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)由式IIa所示化合物和式IIIa所示化合物反应，得到式IVa所示化合物的步骤；或，式IIb所示化合物和式IIIb所示化合物反应，得到式IVb所示化合物的步骤；

(2)式IVa所示化合物溴代，得到式Va所示化合物的步骤；或，式IVb所示化合物溴代，得到式Vb所示化合物；

(3)式Va所示化合物与式Vb所示化合物经偶联反应，得到式VI所示化合物；

(4)由式VI所示化合物制备式VII所示化合物的步骤；

(5)式VII所示化合物制备式VIII所示化合物的步骤；和

(6)式VIII所示化合物与式IX所示化合物反应，制备目标物的步骤；

其中，R₁～R₆和n的含义与权利要求1中所述相同。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(1)的主要步骤是：由式IIa所示化合物或式IIb所示化合物和式IIIa所示化合物或式IIIb所示化合物于多聚磷酸中反应，反应温度为80℃～120℃，得到式IVa所示化合物或式IVb所示化合物。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(2)的主要步骤是：由式IVa所示化合物或式IVb所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺与由乙腈和15％硫酸组成的混合物中在70℃～85℃反应，其中，式IVa所示化合物或式IVb所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(3)的主要步骤是：由式Va所示化合物与式Vb所示化合物在锌粉和四氯化钛作用下进行McMurry偶联反应，其中四氯化钛和锌粉摩尔比为1:(2～3)，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为70℃～85℃。

7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(4)的主要步骤是：在有钯催化剂和碱存在条件下，由式VI所示化合物与联硼酸频那醇酯在1,4-二氧六环中于90℃～120℃反应，得到式VII所示化合物。

8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(5)的主要步骤是：在碱性条件下，由式VII所示化合物与双氧水在由10％氢氧化钠水溶液和四氢呋喃组成的化合物中，于20℃～30℃反应，得到式VIII所示化合物。

9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤(6)的主要步骤是：在有碱存在条件下，将式VIII所示化合物与式IX所示化合物置于乙腈中，于70℃～85℃反应，得到目标物。

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