ES2894691T3 - Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo - Google Patents
Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2894691T3 ES2894691T3 ES16862109T ES16862109T ES2894691T3 ES 2894691 T3 ES2894691 T3 ES 2894691T3 ES 16862109 T ES16862109 T ES 16862109T ES 16862109 T ES16862109 T ES 16862109T ES 2894691 T3 ES2894691 T3 ES 2894691T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- compound
- cells
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 21
- -1 heterocyclic diamino-carboxamide compound Chemical class 0.000 title description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 68
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 claims description 16
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 16
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 13
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 59
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 18
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 15
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 9
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 4
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 101710132484 Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700027336 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700027337 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024779 Suppressor of cytokine signaling 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024283 Suppressor of cytokine signaling 3 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091005729 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer, comprendiendo la composición: 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer que contiene un compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
El sistema inmunitario excluye el cáncer mediante inmunovigilancia en la fase inicial del desarrollo del cáncer y mediante inmunidad antitumoral después de la manifestación del cáncer. Por otro lado, el cáncer en un microentorno canceroso adquiere un mecanismo de escape inmunitario afectando a un mecanismo de puntos de control inmunitario tal como la ruta de PD-1 (muerte celular programada-1)/PD-L1 (ligando-1 de muerte celular programada-1) o PD-L2, o la ruta de CTLA-4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos)/CD80 o CD86 y suprimiendo directamente las células T activadas, o suprimiendo indirectamente las células T activadas mediante la inducción de células T reguladoras o células reguladoras derivadas de médula ósea y la producción de un factor humoral inmunosupresor (IL-10, TGF-p, indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), o similar). El agente inmunoterápico contra el cáncer que usa un inmunomodulador que suprime estos mecanismos de escape inmunitario ha estado fuertemente en desarrollo clínico para su uso como agente terapéutico prometedor solo o en combinación con otros inmunomoduladores o agentes anticancerígenos existentes.
Se sabe que PD-1 se expresa en células T o similares y es responsable del punto de control inmunitario (Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2014; 7: 357-365, Current Opinion in Immunology, 2014; 27: 89 97). Cuando se unen PD-L1 y PD-L2, que son ligandos de PD-1, se suprime la activación de las células T y se obstaculiza de ese modo la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, las células T efectoras activadas reconocen las células cancerosas y producen citocinas inflamatorias tales como el interferón gamma. Por otro lado, las células cancerosas reaccionan a la citocina inflamatoria y aumentan la expresión de PD-L1 y, por tanto, suprimen la respuesta inmunitaria mediante las células T efectoras positivas para PD-1. Por tanto, las células cancerosas tienen la función de escape de la inmunvigilancia contra el cáncer utilizando la ruta de PD-1/PD-L1. Por tanto, la ruta de PD-1/PD-L1 se considera uno de los principales mecanismos moleculares de inmunosupresión en el microentorno del cáncer (Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2014; 7: 357-365, Current Opinion in Immunology, 2014; 27: 89-97).
Como anticuerpo que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1, el nivolumab, que es un anticuerpo anti-PD-1, se ha comercializado como agente terapéutico para el melanoma maligno y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y se ha comercializado el pembrolizumab como agente terapéutico para el melanoma maligno. También han estado en desarrollo clínico otros anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1 varios como agentes terapéuticos para el melanoma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma recidivante, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de células de Merkel, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, leucemia mieloide aguda o hepatitis C crónica. En el estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego Check Mate-066 en el que se usó el nivolumab como fármaco de primera línea contra el melanoma maligno, se notificó que se prolongó la supervivencia global en el 72,9% de un grupo de nivolumab; sin embargo, también se reconoció la existencia de pacientes que no respondieron.
Respecto a la inmunoterapia, se ha notificado el resultado de ensayo clínico de terapia combinada en la que se combinan fármacos que tienen diferentes mecanismos, por ejemplo, resultado de ensayo clínico de terapia combinada con nivolumab, que es el anticuerpo anti-PD-1 contra melanoma maligno, e ipilimumab, que es un anticuerpo anti CTLA-4 (Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2014; 7: 357-365, Current Opinion in Immunology, 2014; 27: 89-97).
Como anticuerpo que inhibe la unión de CTLA-4 y CD80 o CD86, el ipilimumab, que es el anticuerpo anti CTLA-4, se ha comercializado como agente terapéutico para el melanoma maligno y ha estado en desarrollo clínico como agente terapéutico para cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, y similares.
Con respecto a un inhibidor de IDO, INCB-024360 ha estado en desarrollo clínico como agente terapéutico para melanoma maligno, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de ovario, carcinoma peritoneal hasta ahora.
Se sabe que las células dendríticas presentes en la sangre y los tejidos linfáticos activan las células T a través de citocinas inflamatorias. Se notifica que AXL, MER y TYRO3, que son subfamilias de tirosina cinasas receptoras en células dendríticas, se unen al receptor de IFN tipo I (IFNAR) e inducen el supresor de la señalización de citocinas 1
y 3 (SOCS 1/3) para inhibir la señal del receptor tipo Toll 4 (TLR4) y suprime la expresión de citocinas inflamatorias y, de ese modo, se controla la respuesta inmunitaria para que esté regulada negativamente. Además, se notifica que la función inmunitaria se ve deteriorada por AXL (Cell. 14 de dic. de 2007; 131(6): 1124-36.).
AXL es una proteína que tiene un dominio transmembrana celular en el centro, un dominio tirosina cinasa en el lado carboxilo-terminal y un dominio extracelular en el lado amino-terminal. Hasta ahora, se ha notificado la sobreexpresión de AXL en leucemia aguda, astrocitoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de estómago, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, osteosarcoma, adenocarcinoma del conducto pancreático, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides y carcinoma de endometrio (Mol. Cancer Ther. Oct. de 2011; 10(10): 1763-73.).
MER es una proteína que tiene un dominio transmembrana celular en el centro, un dominio tirosina cinasa en el lado carboxilo-terminal y un dominio extracelular en el lado amino-terminal. Se ha notificado la sobreexpresión de MER en células de leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, glioma, osteosarcoma, cáncer de próstata, schwannoma, linfoma de células del manto y rabdomiosarcoma (Nat Rev Cancer. Dic. de 2014; 14(12): 769-85.).
Además, se notifica que MER reduce la función inmunitaria (J Clin Invest. 1 de agosto de 2013; 123(8): 3231-42.). Se notifica que MER inhibe la producción de citocinas inflamatorias tales como IL-12 en células dendríticas y suprime la activación de células T positivas para CD4 (para positivo, puede expresarse como “+” y el negativo puede expresarse como “-”) y células T CD8+. Se notifica que la expresión de IL-12, que son citocinas inflamatorias, se induce mediante trasplante tumoral en ratones deficientes en MER en comparación con ratones de tipo natural, y se suprime el crecimiento y la metástasis tumorales.
Se sabe que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida (denominada más adelante en el presente documento “compuesto A” en algunos casos) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tiene un efecto inhibidor sobre diversas cinasas, incluyendo AXL, e inhibe la proliferación de células tumorales en las que estas cinasas están involucradas y, por tanto, es útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar el cáncer (documentos de patentes 1 y 2).
El documento WO 2010/008411 A1 se refiere a métodos de uso de un inhibidor del receptor TAM para inmunopotenciación, por ejemplo, como adyuvante de vacuna, para el tratamiento de septicemia o para el tratamiento de un sujeto inmunodeprimido.
Técnica relacionada
Documentos de patentes
[Documento de patentes 1] Documento WO 2010/128659
[Documento de patentes 2] Documento WO 2015/119122
Divulgación de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Se proporciona un compuesto útil como principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han realizado intensos estudios con el propósito de crear una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que un compuesto A, es decir, 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tiene un excelente efecto de activación inmunológica, y se espera que una composición farmacéutica que contiene un compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se use un principio activo como composición farmacéutica para la inmunoterapia del cáncer basándose en el efecto descrito anteriormente, completándose de ese modo la presente invención.
Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer que comprende un compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, en un aspecto, una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer contra un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, que comprende el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. La divulgación también proporciona una composición
farmacéutica para activación inmunológica que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, una composición farmacéutica para activación inmunológica contra un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunológico debido a la expresión de AXL y/o MER, que comprende el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, y una composición farmacéutica para la activación inmunológica contra un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, mediado por un efecto de aumento del número de células positivas para CD8, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describirán aspectos a continuación.
(1) Una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer que comprende un compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. En un aspecto, una composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer contra un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, que comprende el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
(2) La composición farmacéutica para su uso según el aspecto (1) en la que la composición farmacéutica se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1.
(3) La composición farmacéutica para su uso según el aspecto (2) en la que el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1 es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, pidilizumab, avelumab o durvalumab.
(4) La composición farmacéutica para su uso según el aspecto (3) en la que la composición farmacéutica se administra de manera simultánea, separada, continua o intermitente con el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1.
(5) Una composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los aspectos (1)-(4) para el tratamiento de melanoma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma recidivante, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de células de Merkel, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, leucemia mieloide aguda o hepatitis C crónica. (6) La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de los aspectos (1)-(5) que comprende el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (7) La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de los aspectos (1)-(6), en la que el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es hemifumarato del compuesto A.
La presente divulgación también se refiere a un método para tratar el cáncer mediante inmunidad antitumoral, que comprende administrar una dosis eficaz del compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. En un aspecto, un método para tratar el cáncer mediante inmunidad antitumoral contra un cáncer adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, que comprende administrar una dosis eficaz del compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. En un aspecto, un método para tratar el cáncer mediante activación inmunológica, que comprende administrar una dosis eficaz del compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. En un aspecto, un método para tratar el cáncer mediante una activación inmunológica contra cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, que comprende administrar una dosis eficaz del compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. En un aspecto, un método para tratar el cáncer mediante una activación inmunológica contra cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER, mediado por un efecto de aumento del número de células positivas para CD8, que comprende administrar una dosis eficaz del compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
Obsérvese que “sujeto” es un humano u otros animales que necesitan prevención o tratamiento de los mismos y, en un aspecto, el sujeto es un humano que necesita prevención o tratamiento del mismo.
Efectos de la invención
El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un principio activo de una composición farmacéutica según la presente invención tiene un efecto de activación inmunológica y se espera que se use como agente de inmunoterapia del cáncer basándose en el efecto descrito anteriormente.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] La figura 1 es un diagrama que ilustra un volumen tumoral de un grupo en el que se administró un compuesto A (COMPUESTO A) a ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38 descritos en el ejemplo 1. El
COMPUESTO A 30 mg/kg bid (dos veces al día) representa un grupo en el que se administró hemifumarato del compuesto A por vía oral a una dosis de 30 mg/kg (en términos de forma libre) dos veces al día durante 17 días, el COMPUESTO A 60 mg/kg qd (una vez al día) representa un grupo en el que se administró hemifumarato del compuesto A por vía oral a una dosis de 60 mg/kg (en términos de forma libre) una vez al día durante 17 días y el control representa un grupo de control en el que no se administró el compuesto A. Además, un eje vertical representa el volumen tumoral (mm3) y un eje horizontal representa los días después de la administración.
[Fig. 2] La figura 2 es un diagrama que ilustra los volúmenes tumorales de individuos en los que se administró el compuesto A (COMPUESTO A) a los ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38 descritos en el ejemplo 2. COMPUESTO A 100 mg/kg qd-1, COMPUESTO A 100 mg/kg qd-2 y COMPUESTO A 100 mg/kg qd-3 representan tres ejemplos (COMPUESTO A 100 mg/kg qd) en los que se administró hemifumarato del compuesto A por vía oral a una dosis de 100 mg/kg (en términos de forma libre) una vez al día durante siete días, y que se extrajo del grupo al que se administró el compuesto A. Además, el control-1, el control-2 y el control-3 representan tres ejemplos de control en los que se administró metilcelulosa al 0,5% por vía oral en la misma administración que la del compuesto A (COMPUESTO A) una vez al día durante siete días, y que se extrajo de los grupos de control. Además, un eje vertical representa el volumen tumoral (mm3) y un eje horizontal representa los días después de la administración.
[Fig. 3] La figura 3 es el resultado del análisis de células T CD4+ (CD4+ en bazo) en el bazo del grupo en el que se administró el compuesto A (COMPUESTO A) al ratón portador de cáncer subcutáneo MC38 descrito en el ejemplo 2. El eje vertical representa la proporción del número de células de CD3+, CD4+ y CD8- (células T CD3+CD4+CD8-(%)), es decir, la proporción (%) de CD4+, y el eje horizontal representa los compuestos administrados (c Om PUESTO A 100 mg/kg qd y control) descritos en la figura 2.
[Fig. 4] La figura 4 es el resultado del análisis de células T CD8+ (CD8+ en bazo) en el bazo del grupo en el que se administró el compuesto A (COMPUESTO A) al ratón portador de cáncer subcutáneo MC38 descrito en el ejemplo 2. El eje vertical representa la proporción del número de células de CD3+, CD4- y CD8+ (células T CD3+CD4-CD8+ (%)), es decir, la proporción (%) de CD8+, y el eje horizontal representa los compuestos administrados (c Om PUESTO A 100 mg/kg qd y control) descritos en la figura 2.
[Fig. 5] La figura 5 es el resultado del análisis de células T CD8+ (CD8+ en tumor) en el tumor del grupo en el que se administró el compuesto A (COMPUESTO A) al ratón portador de cáncer subcutáneo MC38 descrito en el ejemplo 2. El eje vertical representa la proporción del número de células de CD3+, CD4- y CD8+ (células T CD3+CD4-CD8+ (%)), es decir, la proporción (%) de CD8+, y el eje horizontal representa los compuestos administrados (c Om PUESTO A 100 mg/kg qd y control) descritos en la figura 2.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
A continuación, se describirá con detalle la presente invención.
Tal como se describió anteriormente, el nombre químico del compuesto A es 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, y cuya estructura química se ilustra a continuación.
[Fórm. quím. 1]
En muchos cánceres, hay una parte llamada “estroma” además de las células cancerosas, y el microentorno del cáncer significa una parte del estroma, donde están presentes las células llamadas fibroblastos, así como los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido conjuntivo presentes entre estas células y forman una estructura distintiva. El punto de control inmunitario significa un mecanismo de control corporal que suprime una acción excesiva de una respuesta inmunitaria.
La inmunoterapia del cáncer significa reactivar las células inmunitarias, en particular, las células T activadas, cuya capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas o para reducir o eliminar las células cancerosas (denominada más adelante en el presente documento, actividad antitumoral) se deteriora y/o aumenta el número de células inmunitarias, particularmente, las células T activadas para realizar un tratamiento contra el cáncer.
El tratamiento del cáncer a través de la inmunidad del cáncer significa un tratamiento del cáncer con inmunidad en el cuerpo, en particular, un tratamiento del cáncer con células T activadas.
La activación inmunitaria significa reactivar las células inmunitarias, en particular, las células T activadas, cuya capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas o para reducir o eliminar las células cancerosas (denominada más adelante en el presente documento, actividad antitumoral) se deteriora y/o aumenta el número de células inmunitarias. células, en particular, las células T activadas.
El cáncer que adquiere el mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER significa un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario como resultado del deterioro de la capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas o reducir o eliminar las células cancerosas por las células inmunitarias, particularmente, las células T activadas, debido a la sobreexpresión de AXL y/o MER en las células inmunitarias en comparación con los asuntos normales. El cáncer al que se aplica la presente invención no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen melanoma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma recidivante, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de células de Merkel, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, leucemia mieloide aguda, hepatitis C crónica, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de ovario y peritoneal cáncer. En un aspecto, los ejemplos del mismo incluyen melanoma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma recidivante, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, carcinoma de células de Merkel, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, leucemia mieloide aguda y hepatitis C crónica. En un aspecto, los ejemplos del mismo incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon y cáncer de mama. En un aspecto, los ejemplos del mismo incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas y leucemia mieloide aguda.
En un aspecto, la composición farmacéutica según la presente invención se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1, y los ejemplos del anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1 incluyen un anticuerpo seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, pidilizumab, avelumab y durvalumab.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse de manera simultánea, separada, continua o intermitente con el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1.
En un aspecto, la composición farmacéutica según la presente invención se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1, y se espera que el efecto de combinación se ejerza sobre el cáncer en el que el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1 es eficaz. El cáncer para el que es eficaz el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1 incluye, por ejemplo, cáncer sólido. Los ejemplos de tal cáncer sólido incluyen melanoma maligno (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente al tratamiento hormonal), cáncer de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de vías biliares, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de esófago, carcinoma urotelial, cáncer de colon, cáncer de hueso, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma maligno de piel u orbitario, cáncer de útero, cáncer de recto, cáncer de ano, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de trompa de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma vulvar, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides , cáncer suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer sólido infantil, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma pélvico, tumor del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas, cáncer epidermoide, cáncer inducido por el entorno, incluido el cáncer inducido por amianto, y la combinación de los mismos. Los ejemplos del cáncer sólido en el que puede esperarse que se aplique la composición farmacéutica incluyen melanoma maligno (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales y carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente al tratamiento hormonal), cáncer de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de vías biliares, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de esófago, carcinoma urotelial y combinación de los mismos, y los ejemplos del cáncer sólido en el que puede esperarse todavía más que se aplique la composición farmacéutica incluyen melanoma maligno (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de células claras), cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de vías biliares y la combinación de los mismos.
Puede esperarse que la composición farmacéutica sea eficaz no sólo para pacientes con cáncer sólido sino también para pacientes con cáncer de la sangre. Los ejemplos de cáncer de la sangre incluyen linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de
células B grandes, leucemia prolinfocítica de células B, leucemia linfocítica aguda, linterna histiocítico, leucemia mieloide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, linterna indiferenciado de células grandes, linterna agudo de células T, leucemia linfoblástica, leucemia mielógena crónica, y la combinación de los mismos.
El compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede obtenerse según el método descrito en el documento de patentes 1 (documento WO 2010/128659) o mediante un método modificado del mismo.
Además, “la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A” significa la sal de adición de ácido del compuesto A, y específicamente, la sal de adición de ácido con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico.
Obsérvese que, en un aspecto, los ejemplos de “la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A” incluyen un compuesto A, en un aspecto, una sal de adición de ácido del compuesto A con ácido fumárico y, en un aspecto, hemifumarato del compuesto A.
Ejemplos del principio activo de la composición farmacéutica según la presente invención pueden ser un solvato del compuesto A, específicamente, por ejemplo, un hidrato o un solvato de etanol, y además puede ser un solvato de una sal de adición de ácido del compuesto A .
La composición farmacéutica que contiene el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse usando un excipiente usado habitualmente en este campo, es decir, un excipiente para productos farmacéuticos y un portador para productos farmacéuticos mediante los métodos usados habitualmente.
La administración puede ser cualquiera de administración oral con comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones, y similares, y administración parenteral con inyecciones tales como intraarticulares, intravenosas, intramusculares, y similares, supositorios, disoluciones transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, disoluciones transmucosas, parches transmucosos e inhalantes.
Como composición sólida para administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, uno o más principios activos se mezclan con al menos un excipiente inerte. La composición puede contener un aditivo inerte tal como un lubricante, un disgregante, un estabilizador y un agente solubilizante según el método convencional. Los comprimidos o las pastillas pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o una película de una sustancia que puede disolverse en el estómago o el intestino delgado, si es necesario.
La composición líquida para la administración oral incluye una emulsión, una disolución, una suspensión, un jarabe, un elixir y similares farmacéuticamente aceptables, e incluye además un diluyente inerte usado habitualmente, tal como agua purificada o etanol. La composición líquida puede incluir un adyuvante tal como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente de suspensión, un agente edulcorante, un aroma, un agente aromático y un conservante, además del diluyente inerte.
La inyección para administración parenteral incluye una disolución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa estéril. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Tal composición puede incluir además un agente isotonizante, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente solubilizante. Por ejemplo, estas composiciones se esterilizan mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un agente esterilizante o irradiación. Además, estas composiciones pueden usarse para preparar una composición sólida estéril, y la composición sólida estéril puede usarse una vez disuelta o suspendida en agua estéril o en un disolvente inyectable estéril.
En general, para la administración oral, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones independientes. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra de manera adecuada a desde aproximadamente 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, se administra un agente transmucoso a una dosis de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Las dosis se determinan, según sea apropiado, según el individuo, según los síntomas, la edad, el sexo, y similares. Aunque varía según las vías de administración, las formulaciones, los sitios de administración o los tipos de excipientes o aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 0,01% en peso al 99% en peso y, en un aspecto, del 0,01% en peso al 50% en peso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
La composición farmacéutica según la presente invención puede usarse en combinación con diversos agentes terapéuticos. La combinación puede administrarse simultáneamente, o por separado en sucesión, o en un intervalo de tiempo deseado. Para la coadministración, puede ser un agente de composición o formularse por separado. Los ejemplos de fármacos que pueden usarse particularmente en combinación incluyen una preparación de platino tal como cisplatino, carboplatino, antimetabolito tal como gemcitabina, pemetrexed, 5-fluorouracilo, capecitabina y bendamustina, un inhibidor de la polimerización de microtúbulos tal como paclitaxel y vinorelbina, inhibidores de la angiogénesis tales como bevacizumab, un inhibidor de la topoisomerasa tal como irinotecán y etopósido, una preparación de citocina tal como interferón, un inhibidor de cinasas tal como sunitinib, pazopanib, sorafenib y axitinib, un antiandrógeno tal como enzartamida y un agente alquilante como temozolzolomida, dacarbazina, ciclofosfamida e ifosfamida.
[Ejemplos]
Los efectos farmacológicos de la composición farmacéutica según la presente invención se confirmaron mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Evaluación antitumoral (in vivo) del compuesto A con respecto al modelo portador de cáncer MC38 de línea celular de carcinoma de colon
Se cultivaron células de la línea celular de cáncer de colon MC38 (Instituto Nacional del Cáncer) en medio esencial mínimo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS). Posteriormente, se prepararon ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38 mediante trasplante por víoa subcutánea de células MC38 en el lomo de ratones C57BL/6J (hembra, Charles River, Japón). Después de confirmar el injerto del tumor, se midió el cambio en el volumen tumoral de cada uno del grupo (COMPUESTO A 30 mg/kg bid) en el que se administra hemifumarato del compuesto A, que es un compuesto de prueba, disuelto en metilcelulosa al 0,5%, por vía oral a una dosis de 30 mg/kg (en términos de forma libre) dos veces al día durante 17 días, el grupo (COMPUESTO A 60 mg/kg qd) en el que se administra hemifumarato del compuesto A por vía oral a una dosis de 60 mg/kg (en términos de forma libre) una vez al día durante 17 días, y el grupo de control en el que no se administra el compuesto A, con una frecuencia de dos veces a la semana.
Se muestran los resultados en la figura 1. El grupo en el que se administró el compuesto de prueba (COMPUESTO A 30 mg/kg bid y COMPUESTO A 60 mg/kg qd) presentó un fuerte efecto de supresión del aumento del volumen tumoral en comparación con el grupo de control.
A partir de lo anterior, se confirmó que el compuesto A presentó un efecto antitumoral en un modelo singénico en el que se trasplantó la línea celular de carcinoma de colon MC38 en un ratón C57BL/6J que tenía una función inmunitaria normal.
Ejemplo 2
Evaluación de la activación inmunitaria del compuesto A con respecto al modelo portador de cáncer MC38 de línea celular de carcinoma de colon
Se prepararon ratones portadores de cáncer subcutáneo MC38 mediante trasplante por vía subcutánea de células MC38 en el lomo de un ratón C57BL/6J (hembra, Charles River, Japón). Después de confirmar el injerto del tumor, se administró hemifumarato del compuesto A, que es el compuesto de prueba, por vía oral a siete ratones a una dosis de 100 mg/kg (en términos de forma libre) una vez al día durante siete días. Como control, también se administró metilcelulosa al 0,5% por vía oral a siete ratones a la misma dosis de 100 mg/kg una vez al día durante siete días, que fue la misma administración que el grupo administrado a 100 mg/kg. Después de medir el cambio de volumen tumoral en el cuarto y séptimo días, se obtuvieron los bazos y tumores de un total de seis ratones de tres ejemplos (control-1, control-2 y control-3) extraídos del grupo de control y tres ejemplos extraídos de los grupos a los que se administró el compuesto A (COMPUESTO A 100 mg/kg qd-1, COMPUESTO A 100 mg/kg qd-2 y COMPUESTO a 100 mg/kg qd-3). Luego, se realizó la tinción con anticuerpo anti-CD3 (eBioscience), anticuerpo anti-CD4 (Biolegend), anticuerpo anti-CD8 (eBioscience), anticuerpo anti-CD45 (Biolegend), y se midió el número de células positivas de cada antígeno usando un citómetro de flujo (BD FACS Verse).
Se muestran los resultados del cambio en el volumen tumoral en la figura 2. En los grupos de control (control-1, control-2 y control-3), se observó un aumento del volumen tumoral a lo largo del tiempo; mientras que en el COMPUESTO A 100 mg/kg qd-2 y el COMPUESTO A 100 mg/kg qd-3 que son grupos a los que se administra el compuesto A, apenas se observó el aumento del volumen tumoral.
La proporción del número de células CD4+ en células CD45+ y CD3+ en bazo se muestra en la figura 3, y la proporción del número de células CD8+ en células CD45+ y CD3+ en bazo se muestra en la figura 4. En comparación con los grupos de control, en los grupos de ratón a los que se administró el compuesto A
(COMPUESTO A 100 mg/kg qd-1, COMPUESTO A 100 mg/kg qd-2 y COMPUESTO A 100 mg/kg qd-3), se observó el aumento del número de células CD4+ y células CD8+ en bazo.
La proporción del número de células CD8+ en células CD45+ y CD3+ en un tumor se muestra en la figura 5. Con respecto al número de células CD8+ en el tumor, en individuos (COMPUESTO A 100 mg/kg qd-2 y COMPUESTO A 100 mg/kg qd-3) en los que se suprimió el crecimiento tumoral debido a la administración del compuesto A, se observó el aumento del número de células CD8+.
Tal como se describió anteriormente, se demostró que el compuesto A fomentó el aumento de células positivas para CD4 y células positivas para CD8, activó la función inmunitaria y suprimió el crecimiento tumoral en individuos en los que se activó la función inmunitaria. Basándose en este resultado, se espera que el compuesto A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se use como principio activo de la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que obtiene el mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER. Ejemplo 3
Evaluación antitumoral en un modelo de ratón singénico y portador de cáncer en combinación con anticuerpo contra PD-1/PD-L1
Pueden confirmarse los efectos de la combinación de hemifumarato del compuesto A y el anticuerpo anti-PD-1, que es un compuesto de prueba según la presente invención, o la combinación de hemifumarato del compuesto A y el anticuerpo anti-PD-L1, que es un compuesto de prueba según la presente invención, evaluando el efecto antitumoral y el efecto de prolongación cuando se administra el compuesto anterior al modelo de ratón singénico y portador de cáncer. Los ejemplos de células derivadas de tumor de ratón incluyen CT26, A20, J558, 4T1 y MC38.
Aplicabilidad industrial
El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un principio activo de una composición farmacéutica según la presente invención, tiene un excelente efecto de activación inmunológica, y se espera que una composición farmacéutica que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo se use como agente de inmunoterapia del cáncer basándose en el efecto descrito anteriormente.
Claims (7)
1. Composición farmacéutica para su uso en inmunoterapia del cáncer, comprendiendo la composición:
6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo.
2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1,
en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica para la inmunoterapia del cáncer contra un cáncer que adquiere un mecanismo de escape inmunitario debido a la expresión de AXL y/o MER.
3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
en la que la composición farmacéutica se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1.
4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3,
en la que el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1 es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, pidilizumab, avelumab o durvalumab.
5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4,
en la que la composición farmacéutica se administra de manera simultánea, separada, continua o intermitente con el anticuerpo monoclonal que inhibe la unión de PD-1 y PD-L1.
6. Composición farmacéutica para su uso según cualquier reivindicación anterior, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Composición farmacéutica para su uso según cualquier reivindicación anterior,
en la que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015217152 | 2015-11-04 | ||
| PCT/JP2016/082536 WO2017078049A1 (ja) | 2015-11-04 | 2016-11-02 | ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とするがん免疫治療用、及び／又は、免疫活性化用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2894691T3 true ES2894691T3 (es) | 2022-02-15 |
Family
ID=58661957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16862109T Active ES2894691T3 (es) | 2015-11-04 | 2016-11-02 | Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10744134B2 (es) |
| EP (1) | EP3372231B1 (es) |
| JP (1) | JP6859954B2 (es) |
| ES (1) | ES2894691T3 (es) |
| WO (1) | WO2017078049A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2894691T3 (es) * | 2015-11-04 | 2022-02-15 | Astellas Pharma Inc | Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo |
| EP4370506A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-05-22 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of flt3 |
| WO2024032410A1 (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 哌嗪类化合物和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂的组合物以及其治疗肿瘤的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2703519C (en) * | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
| PT3009428T (pt) | 2009-05-08 | 2018-04-02 | Astellas Pharma Inc | Composto diamino-carboxamida heterocíclico |
| TWI649308B (zh) | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
| CA2917858A1 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
| WO2015054642A2 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 bromodomain inhibitors for cancer immunotherapy |
| MX2016005283A (es) * | 2013-10-25 | 2017-02-20 | Pharmacyclics Llc | Tratamiento que utiliza inhibidores de tirosina quinasa de bruton e inmunoterapia. |
| LT3103453T (lt) | 2014-02-04 | 2020-05-11 | Astellas Pharma Inc. | Vaisto kompozicija, apimanti diamino heterociklinį karboksamido junginį kaip aktyvų ingredientą |
| ES2894691T3 (es) * | 2015-11-04 | 2022-02-15 | Astellas Pharma Inc | Composición farmacéutica para propósitos de inmunoterapia y/o inmunoestimulación que contiene compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo |
-
2016
- 2016-11-02 ES ES16862109T patent/ES2894691T3/es active Active
- 2016-11-02 JP JP2017548795A patent/JP6859954B2/ja active Active
- 2016-11-02 US US15/773,225 patent/US10744134B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-11-02 EP EP16862109.2A patent/EP3372231B1/en active Active
- 2016-11-02 WO PCT/JP2016/082536 patent/WO2017078049A1/ja active Application Filing
-
2020
- 2020-04-28 US US16/860,322 patent/US20200289505A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6859954B2 (ja) | 2021-04-14 |
| EP3372231B1 (en) | 2021-09-15 |
| WO2017078049A1 (ja) | 2017-05-11 |
| JPWO2017078049A1 (ja) | 2018-08-23 |
| EP3372231A4 (en) | 2019-06-12 |
| US20180318295A1 (en) | 2018-11-08 |
| EP3372231A1 (en) | 2018-09-12 |
| US20200289505A1 (en) | 2020-09-17 |
| US10744134B2 (en) | 2020-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110475571B (zh) | 细胞免疫疗法前细胞毒性预调理的替代 | |
| AU2017345500B2 (en) | Dual inhibitors of vista and PD-1 pathways | |
| KR102705821B1 (ko) | 항암제 | |
| AU2018360386B2 (en) | Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways | |
| US20200289505A1 (en) | Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient | |
| WO2012166617A2 (en) | Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer | |
| CA3081675A1 (en) | Conjoint therapies for immunomodulation | |
| JP2023159392A (ja) | 癌の治療のための免疫原性組成物 | |
| BR112020018555A2 (pt) | Método de modulação das vias de sinalização de tigit e pd-1 usando compostos de 1,2,4-oxadiazol | |
| KR20230059792A (ko) | 암 치료를 위한 조합 | |
| JP2020169222A (ja) | 癌を治療するための方法 | |
| CA3116731A1 (en) | Combinations for immune-modulation in cancer treatment | |
| ES2905554T3 (es) | Agente para aumentar la inmunidad frente al cáncer utilizando antagonista de Alergina-1 | |
| EP3641767A1 (en) | Combination therapies comprising targeted therapeutics | |
| KR102624844B1 (ko) | 암의 향상된 치료 | |
| KR20200020918A (ko) | 암 수술 후의 재발 및/또는 전이 억제제 | |
| JP2016104704A (ja) | 抗腫瘍剤 |