KR20200020918A - 암 수술 후의 재발 및/또는 전이 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명자들은, β 차단약을 암 환자의 수술 주기에 투여함으로써, 암 수술 후의 재발 및/또는 전이가 억제되는 것을 알아냈다. 따라서, 본 개시는, 암 수술 주기에 투여되는 것을 특징으로 하는, β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제를 제공한다.
Description
본 특허출원은, 일본국 특허출원 제2017-128968호에 대해 우선권을 주장하는 것이고, 여기에 참조함으로써, 그 전체가 본 명세서 중에 삽입되는 것으로 한다.
본 개시는, β 차단약을 함유하고, 암 환자의 수술 주기에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제 (이하, 본 개시의 제 (劑) 라고 약기하는 경우가 있다.) 에 관한 것이다.
교감 신경의 항진은, 암 세포의 혈관 등에 대한 침윤이나 혈관 신생을 촉진하고, 암의 전이 가능성을 증대시킨다고 생각되고 있다 (비특허문헌 1 참조). 실제, 경구 β 차단약의 투여에 의한 영향을 조사한 레트로스펙티브 조사가, 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 난소암 및 악성 흑색종에 대해 실시되고 있고, β 차단약의 만성적인 복용에 의해 전체 생존 기간 (OS ; Overall Survival) 이나 무증악 생존 기간 (PFS ; Progression Free Survival) 의 연장이 확인되어, 장기 예후가 개선되는 것이 다수 보고되어 있다 (비특허문헌 2 ∼ 8 참조). 또, 메타 해석의 결과, 전체 사망에 대한 β 차단약의 장기 예후의 개선 효과가 높았던 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 9 참조). 또한, 경구 β 차단약과 COX-2 저해약의 병용에 의한 임상 시험 보고가 실시되고 있다 (비특허문헌 10 및 11 참조). 그 한편으로, 폐암 환자에 있어서 수술 주기에 β 차단약을 투여해도, 무재발 생존률이나 전체 생존률이 개선되지 않았던 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 12 참조).
한편, 란디올롤 염산염 (상품명 : 오노액트) 은, 특허문헌 1 에 기재된 화합물이며, 단시간 작용형 β1 선택적 차단약으로서 알려져 있다. 주로, 빈맥성 부정맥의 심박수를 조절하는 의약품으로 승인되어, 시판되고 있는 의약품이다.
네이처·리뷰즈·캔서 (Nature Reviews Cancer), 제15권, 제9호, 563-572 페이지, 2015년
저널·오브·클리니컬·온콜로지 (Journal of Clinical Oncology), 제29권, 제19호, 2635-2644 페이지, 2011년
애널스·오브·온콜로지 (Annals of Oncology), 제24권, 1312-1319 페이지, 2013년
저널·오브·클리니컬·온콜로지 (Journal of Clinical Oncology), 제29권, 제19호, 2645-2652 페이지, 2011년
온코타겟 (Oncotarget), 제1권, 제7호, 628-638 페이지, 2010년
온코·타겟츠·앤드·테라피 (OncoTargets and Therapy), 제8권, 985-990 페이지, 2015년
가니콜로직·온콜로지 (Gynecologic Oncology), 제127권, 제2호, 375-378 페이지, 2012년
캔서·에피데미올로지·바이오마커즈·앤드·프리벤션 (Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention), 제20권, 제10호, 2273-2279 페이지, 2011년
저널·오브·캔서·리서치·앤드·클리니컬·온콜로지 (Journal of Cancer Research and Clinical Oncology), 제140권, 1179-1188 페이지, 2014년
클리니컬·캔서·리서치 (Clinical Cancer Research), 제23권, 제16호, 4651-4661 페이지, 2017년
퓨처·온콜로지 (Future Oncology), Published Online : 6 Apr 2018, https://doi.org/10.2217/fon-2017-0635
저널·오브·클리니컬·아네스쎄시아 (Journal of Clinical Anesthesia), 제26권, 106-117 페이지, 2014년
본 개시는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, β 차단약을 암 환자의 수술 주기에 투여함으로써, 암 수술 후의 재발 및/또는 전이가 억제되는 것을 알아냈다.
따라서, 본 개시는,
암 수술 주기에 투여되는 것을 특징으로 하는, β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제,
암 수술 주기에 β 차단약을 포유 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제 방법,
암 수술 주기에 투여되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제에 사용되는 β 차단약,
암 수술 주기에 투여되는 암의 재발 및/또는 전이 억제제의 제조를 위한 β 차단약의 사용 등에 관한 것이다.
본 개시에 의하면, β 차단약을 암 환자의 수술 주기에 투여함으로써, 암 수술 후의 재발 및/또는 전이를 억제할 수 있다.
도 1 은, 란디올롤 염산염 투여군 및 란디올롤 염산염 비투여군의 폐암 수술 후의 무재발 생존 기간을 나타내는, 카플란 마이어 (Kaplan-Meier) 곡선이다. 가로축이 수술 후의 기간 (월) 을 나타내고, 세로축이 무재발 생존률 (RFS : Relapse Free Survival) 을 나타낸다.
도 2 는, 폐암 수술 후의 전체 생존 기간 (OS : Overall Survival) 을 나타내는, 카플란 마이어 곡선이다. 가로축이 수술 후의 기간 (월) 을 나타내고, 세로축이 무이벤트 생존률 (EFR : Event Free Rate) 을 나타낸다.
도 2 는, 폐암 수술 후의 전체 생존 기간 (OS : Overall Survival) 을 나타내는, 카플란 마이어 곡선이다. 가로축이 수술 후의 기간 (월) 을 나타내고, 세로축이 무이벤트 생존률 (EFR : Event Free Rate) 을 나타낸다.
특별히 구체적으로 정하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어는, 유기 화학, 의학, 약학, 분자 생물학, 미생물학 등의 분야에 있어서의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 이하에 몇 개의 본 명세서에서 사용되는 용어에 대한 정의를 기재하는데, 이들 정의는, 본 명세서에 있어서, 일반적인 이해에 우선한다.
본 명세서에서는, 수치가 「약」의 용어를 수반하는 경우, 그 값의 ±10 ％ 의 범위를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 「약 20」은, 「18 ∼ 22」를 포함하는 것으로 한다. 수치의 범위는, 양 끝점 사이의 모든 수치 및 양 끝점의 수치를 포함한다. 범위에 관한 「약」은, 그 범위의 양 끝점에 적용된다. 따라서, 예를 들어 「약 20 ∼ 30」은, 「18 ∼ 33」을 포함하는 것으로 한다.
본 개시에 있어서, β 차단약이란, 교감 신경의 아드레날린 수용체 중, β-아드레날린 수용체, β1, β2 및 β3 의 각 수용체의 어느 것을 차단하는 약제이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 란디올롤 (landiolol), 에스모롤 (esmolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 비소프로롤 (bisoprolol), 아세부톨롤 (acebutolol), 아테놀롤 (atenolol), 부페톨롤 (bufetolol), 아로티놀롤 (arotinolol), 카르테올롤 (carteolol), 핀도롤 (pindolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 소타롤 (sotalol), 나돌롤 (nadolol), 보핀도롤 (bopindolol), 티모롤 (timolol), 인데놀롤 (indenolol), 부니트롤롤 (bunitrolol), 펜부토롤 (penbutolol), 니프라디롤 (nipradilol), 틸리솔롤 (tilisolol), 세리프로롤 (celiprolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 프락토롤 (practolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 아모스라롤 (amosulalol), 라베탈롤 (labetalol), 베반토롤 (bevantolol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 레보부놀롤 (levobunolol), 또는 그들의 염을 들 수 있다. 또, 이 중, 단시간 작용형 β 차단약으로는, 예를 들어 란디올롤, 에스모롤, 또는 그들의 염, 특히 란디올롤 염산염 또는 에스모롤 염산염, 보다 바람직하게는 란디올롤 염산염을 들 수 있다. 또, 정맥 내 투여용 β 차단약으로는, 예를 들어 란디올롤, 에스모롤, 프로프라놀롤, 라베탈롤, 소타롤, 메토프롤롤 또는 그 염, 특히 란디올롤 염산염, 에스모롤 염산염, 프로프라놀롤 염산염, 라베탈롤 염산염, 소타롤 염산염 또는 메토프롤롤 타르타르산염, 보다 바람직하게는, 란디올롤 염산염 또는 에스모롤 염산염, 특히 바람직하게는 란디올롤 염산염을 들 수 있다. 경피 투여용 β 차단약으로는, 예를 들어 비소프로롤 또는 그 염을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 염이란, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 또 수용성의 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 염으로는, 알칼리 금속 (칼륨, 나트륨 등) 의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등) 의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민 (테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등) 의 염, 산 부가물염 (무기산염 (염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염 (아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.
상기 β 차단약은 모두 출시된 화합물이므로, 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
본 개시의 제는, 암 수술 주기에 투여를 실시하므로, 암 수술시에 있어서의 환자의 순환 동태를 고려하면, 단시간 작용형 β 차단약의 적용이 바람직하다. 또, 마취약과 동시에 투여 가능한 정맥 내 또는 경피 투여용 β 차단약의 적용도 바람직하다.
본 개시에 있어서, 암 수술 주기 (perioperative) 란, 암 수술 시행에 관련된 기간을 의미하고, 수술 전, 수술 중 및 수술 후의 기간이 포함된다. 구체적으로는, 수술 전으로서, 암 수술 (암 절제술) 을 위한 마취 도입 전 (예를 들어, 마취 도입 직전) 부터, 수술 후로서, 암 절제의 시술 후 안정될 때까지의 수술 후의 수일간 (예를 들어, 수술 후 1 ∼ 7 일간) 을 포함한다. 예를 들어, 암 수술 주기로는, 수술 전부터 적어도 마취 종료까지의 기간을 포함한다. 또, 수술 전이란 암 수술 시행 전이므로, 수술 침습에 의한 생체 반응, 예를 들어 혈압 상승, 빈맥 등이 일어나지 않은 상태이다.
본 개시에 있어서, 투여 기간으로는, 마취 도입 전부터 수술 후 7 일간, 마취 도입 전부터 수술 후의 6 일간, 마취 도입 전부터 수술 후의 5 일간, 마취 도입 전부터 수술 후의 4 일간, 또는 마취 도입 전 (예를 들어, 마취 도입 직전) 부터 수술 후의 3 일간의 기간이 바람직하다. 또, 수술 후의 투여 기간은 최대 기간을 설정한 후, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력 (旣往歷), 암의 종류, 병기 (病期), 진행, 전이능, 수술의 술식, 수술을 실시하는 기관, 병용 요법 등에 따라, 마취 도입 전부터 최대 기간의 전일, 전전일 등까지의 투여 기간으로 임의로 변경해도 되고, 예를 들어 수술 후 최대 3 일간이란, 마취 도입 전부터 수술 후 1 일, 혹은 마취 도입 전부터 수술 후 2 일까지의 투여 기간으로 임의로 변경해도 된다. 여기서, 마취 도입 전부터 수술 후 1 일이란, 마취 도입 전에 β 차단약을 투여하고 나서 약 24 시간 후까지를 의미한다. 동일하게, 수술 후 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일이란, 각각 마취 도입 전에 β 차단약을 투여하고 나서 약 48 시간 후, 약 72 시간 후, 약 96 시간 후, 약 120 시간 후, 약 144 시간 후, 약 168 시간 후를 의미한다.
본 개시에 있어서, 지속 투여란, 암 수술 후의 재발 및/또는 전이를 억제하는 효과를 발현하기 위해서 필요한 기간에 걸쳐, 유효 성분인 β 차단약이 유효 농도로 혈중에 존재하도록, β 차단약을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 정맥 내 지속 투여이면, β 차단약의 정맥 내 투여용 제제, 또는 동결 건조 제제를 주사용수에 녹인 용액을, 인퓨전 펌프, 시린지 펌프 등의 지속 주입 펌프를 사용하여, 유효한 용량으로 일정 기간 투여하는 것을 의미한다.
본 개시에 있어서, 지속 투여의 방법으로서, 원하는 바에 따라서는 적당한 휴약 기간을 두고, 간헐적으로 투여해도 상관없다.
본 개시에 있어서, 수술 주기에 투여를 실시함으로써, 그 효과 (암 수술 후의 재발 및/또는 전이를 억제하는 효과) 를 발휘할 수 있으므로, 수술 주기 이외에서의 β 차단약의 투여, 혹은 β 차단약의 경구 투여를 필수로 하지 않는 것도 특징이다.
본 개시에 있어서, β 차단약은, 공지된 유효량에 준하는 용량으로 투여할 수 있다. β 차단약의 지속 투여시에는 심박수, 혈압을 측정하면서, 일정한 범위 내에서 용량을 적절히 조절하는 것을 들 수 있다. 예를 들어, 란디올롤 염산염을 비경구 (예를 들어 정맥 내) 지속 투여할 때의 용량으로는, 약 0.1 ∼ 10 ㎍/㎏/분을 들 수 있다. 란디올롤 염산염의 구체적인 용량으로는, 약 0.1 ㎍/㎏/분, 약 0.2 ㎍/㎏/분, 약 0.3 ㎍/㎏/분, 약 0.4 ㎍/㎏/분, 약 0.5 ㎍/㎏/분, 약 0.6 ㎍/㎏/분, 약 0.7 ㎍/㎏/분, 약 0.8 ㎍/㎏/분, 약 0.9 ㎍/㎏/분, 약 1 ㎍/㎏/분, 약 1.5 ㎍/㎏/분, 약 2 ㎍/㎏/분, 약 2.5 ㎍/㎏/분, 약 3 ㎍/㎏/분, 약 3.5 ㎍/㎏/분, 약 4 ㎍/㎏/분, 약 4.5 ㎍/㎏/분, 약 5 ㎍/㎏/분, 약 6 ㎍/㎏/분, 약 7 ㎍/㎏/분, 약 8 ㎍/㎏/분, 약 9 ㎍/㎏/분, 약 10 ㎍/㎏/분, 약 20 ㎍/㎏/분, 약 30 ㎍/㎏/분, 약 40 ㎍/㎏/분을 들 수 있다. 본 개시에 있어서, 이들 용량 중, 어느 용량을 최저 용량과 최고 용량으로서 선택하고, 적절히 조합함으로써, 바람직한 범위의 용량을 적용할 수 있다. 그러한 용량의 일 양태로는, 예를 들어 약 0.2 ㎍/㎏/분 ∼ 8 ㎍/㎏/분, 약 0.3 ㎍/㎏/분 ∼ 5 ㎍/㎏/분, 약 0.4 ㎍/㎏/분 ∼ 3 ㎍/㎏/분, 약 0.5 ㎍/㎏/분 ∼ 2.5 ㎍/㎏/분, 약 0.2 ㎍/㎏/분 ∼ 20 ㎍/㎏/분, 약 0.3 ㎍/㎏/분 ∼ 15 ㎍/㎏/분, 약 0.4 ㎍/㎏/분 ∼ 10 ㎍/㎏/분, 약 0.5 ㎍/㎏/분 ∼ 5 ㎍/㎏/분을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 암의 재발 및/또는 전이 억제제를 투여하는 대상은, 암에 걸려 있고, 암 수술 (예를 들어, 암 절제술) 의 수술 주기에 있는 포유 동물, 예를 들어 인간이다.
본 개시에 있어서, 「암의 재발 및/또는 전이 억제제」는, 「항재발 및/또는 항전이제」라고도 불리고, 암 수술 후의 암의 재발 및/또는 전이를 억제할 수 있는 약제를 의미한다. 암의 「재발」이란, 암의 치료, 예를 들어 암 수술 후에, 다시 암을 발증하는 것을 의미하고, 초발 암의 재발 및 이미 재발한 암의 추가적인 재발도 포함한다. 암의 재발은, 화상 진단, 생검 병리 진단에 의해, 혹은 증상의 악화에 의해 판단될 수 있다. 암이 재발하는 조직 또는 재발이 예상되는 조직은, 초발 조직이어도, 다른 조직이어도 된다. 암의 「전이」란, 초발 조직과는 상이한 조직에 있어서의 암의 재발을 의미한다. 「암의 재발 및/또는 전이를 억제한다」란, 암의 재발 및/또는 전이를 예방, 저감 또는 지연시키는 것, 재발 및/또는 전이 후의 암의 진행을 예방, 저감 또는 지연시키는 것을 포함한다.
본 개시에 있어서, 암이란, 고형암, 또는 혈액암이 포함되고, 고형암으로는, 예를 들어 악성 흑색종 (예를 들어, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와 내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암 (예를 들어, 편평 비소세포 폐암, 또는 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암, 뇌종양, 신세포암, 담명 세포형 신세포암, 유방암, 난소암, 난소 명세포선암, 골·연부 육종 (예를 들어, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종, 또는 자궁체부 평활근 육종), 신경 교아종, 신경 교육종, 비인두암, 자궁암 (예를 들어, 자궁경암, 또는 자궁체암), 항문암 (예를 들어, 항문관암), 대장암, 간세포암, 담도암, 식도암, 췌암, 위암, 요로 상피암 (예를 들어, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암, 또는 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 흉막 중피종, 또는 골수 증식 증후군을 들 수 있고, 특히 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 췌암, 유방암, 난소암, 전립선암, 신세포암, 대장암, 식도암, 간세포암, 뇌종양, 두경부암, 또는 담도암을 들 수 있다. 또, 혈액암으로는, 예를 들어 다발성 골수종, 악성 림프종 (예를 들어, 비호지킨 림프종 (예를 들어, 여포성 림프종, 또는 미만성 대세포형 B 세포성 림프종), 또는 호지킨 림프종), 또는 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 또는 만성 골수성 백혈병) 을 들 수 있다.
본 개시의 제는, 기존의 다른 항암제, 세포 요법 및/또는 방사선 요법과 병용함으로써, 그 유용성, 즉, 암의 재발 및/또는 전이를 억제하는 효과를 높일 수 있다. 그러한 다른 항암제로는, 예를 들어 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알카로이드약, 항호르몬약, 백금 화합물, 사이토카인 제제, 분자 표적약, 종양 면역 치료약, 암 백신을 들 수 있다. 세포 요법으로는, 예를 들어 조혈 간세포 이식 요법, 키메라 항원 수용체 (CAR ; Chimeric Antigen Receptor) 유전자 T 세포 요법을 들 수 있다. 방사선 요법으로는, 예를 들어 양자선 요법, 중립자선 요법, 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT : Boron Neutron Capture Therapy) 을 들 수 있다. 이 때, 병용하는 타이밍으로는, 수술 주기로 한정되지 않고, 상기 치료 방법의 통상 적용되는 치료 스케줄을 따라 병용할 수 있다. 따라서, 당해 타이밍으로는, 암 수술 전이어도 되고, 암 수술시여도 되고, 암 수술 후여도 된다.
본 개시의 제와 다른 항암제는, 1 개의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또 별개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 된다. 이 별개의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또, 시간차에 의한 투여는, 본 개시의 제를 먼저 투여하고, 다른 항암제를 후에 투여해도 되고, 다른 항암제를 먼저 투여하고, 본 개시의 제를 후에 투여해도 된다. 각각의 투여 방법은 동일해도 되고 상이해도 된다. 또, 다른 항암제는, 임의의 2 종 이상을 조합하여 투여해도 된다. 또, 다른 항암제에는, 기존의 항암제와 동일한 메커니즘에 기초하여, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 앞으로 발견되는 것도 포함된다.
본 개시에 있어서, 알킬화약으로는, 예를 들어 염산나이트로젠머스터드-N-옥사이드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 티오테파, 카르보퀀, 부술판, 염산니무스틴, 다카르바진, 라니무스틴, 카르무스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 메클로레타민을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 대사 길항약으로는, 예를 들어 TS-1 (등록 상표), 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린리보시드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 시타라빈, 에노시타빈, 테가푸르·기메스타트·오타스타트칼륨, 염산겜시타빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산프로카르바진, 하이드록시카르바미드를 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 항암성 항생 물질로는, 예를 들어 악티노마이신 D, 마이토마이신 C, 염산다우노루비신, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 네오카르지노스타틴, 염산피라루비신, (염산) 에피루비신, 염산이다루비신, 크로모마이신 A3, (염산) 블레오마이신, 황산페플로마이신, 테라루비신, 지노스타틴·스티말라머, 젬투주맙 오조가마이신을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 식물성 알카로이드약으로는, 예를 들어 황산빈브라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신, 염산이리노테칸, 에토포시드, 플루타미드, 타르타르산비노레르빈, 도세탁셀 수화물, 파클리탁셀을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 항호르몬약으로는, 예를 들어 인산에스트라무스틴나트륨, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 아세트산고세레린, 포스페스트롤 (인산디에틸스틸베스트롤), 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜, 염산파드로졸 수화물, 아세트산메드록시프로게스테론, 비카르타미드, 아세트산루프로레린, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 안드로겐비칼루타미드, 풀베스트란트를 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 백금 화합물로는, 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 사이토카인 제제로는, 예를 들어 IFN-α2a, IFN-α2b, 페그 IFN-α2b, 천연형 IFN-β, 인터류킨-2 를 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 분자 표적약으로는, 예를 들어 리툭시맙, 이브리투모맙, 이브리투모맙티욱세탄, 오크렐리주맙, 오파투주맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 이마티닙, 소라페닙, 수니티닙, 베바시주맙, 제피티닙, 엘로티닙, 크리조티닙, 템시롤리무스, 에베로리무스, 액시티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세툭시맙, 이브루티닙, 파니투무맙, 라파티닙, 트라스투주맙, 반데타닙을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 종양 면역 치료약으로는, 예를 들어 항 PD-1 항체 (예를 들어, 인간 항인간 PD-1 모노클로날 (중화) 항체 (예를 들어, 니볼루맙 및 REGN-2810) 및 인간화 항인간 PD-1 모노클로날 (중화) 항체 (예를 들어, 펨브로리주맙, PDR-001, BGB-A317 및 AMP-514 (별칭 : MEDI0680)), ANB011 (별칭 : TSR-042) 및 STI-A1110), 항 PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙 (별칭 : RG7446 또는 MPDL3280A), 아벨루맙 (별칭 : PF-06834635 또는 MSB0010718C), 더발루맙 (별칭 : MEDI4736), BMS-936559, STI-1010, STI-1011 및 STI-1014), PD-1 길항제 (예를 들어, AUNP-12), 항 PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질 (예를 들어, AMP-224), 항 CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항 LAG-3 항체 (예를 들어, BMS-986016 및 LAG525), 항 Tim3 항체 (예를 들어, MBG453), 항 KIR 항체 (예를 들어, 리릴루맙), 항 BTLA 항체, 항 TIGIT 항체, 항 VISTA 항체, 항 CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙), 항 OX40 항체 (예를 들어, MEDI6469), 항 HVEM 항체, 항 CD27 항체 (예를 들어, 발리루맙), 항 GITR 항체 (예를 들어, MK-4166 및 TRX-518), 항 CD28 항체, 항 CCR4 항체 (예를 들어, 모가무리주맙), 항 CD4 항체 (예를 들어, MTRX-1011A, TRX-1, 이발리주맙, huB-F5, 자놀리뮤맙 (zanolimumab), 4162W94, 클레놀릭시맙 (Clenoliximab), 켈릭시맙 (Keliximab), AD-519, PRO-542, 세델리주맙 (Cedelizumab), TNX-355, 다세투주맙 (Dacetuzumab), 트레갈리주맙 (Tregalizumab), 프릴릭시맙 (Priliximab), MDX-CD4, CAMPATH-9, IT1208), TLR 아고니스트, 또는 STING 아고니스트 (예를 들어, MIW815) 를 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 암 백신으로는, 예를 들어 암 항원 펩티드 백신, 수상 세포 백신을 들 수 있다.
본 개시에 의해 제공되는 실시양태로서, 예를 들어
[1] 암 수술 주기에 투여되는 것을 특징으로 하는, β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제,
[2] 암 수술 주기에 투여되는 것을 특징으로 하는, β 차단약을 함유하는 항재발 및/또는 항전이제,
[3] β 차단약이, 란디올롤, 에스모롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프로롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 부페톨롤, 아로티놀롤, 카르테올롤, 핀도롤, 알프레놀롤, 소타롤, 나돌롤, 보핀도롤, 티모롤, 인데놀롤, 부니트롤롤, 펜부토롤, 니프라디롤, 틸리솔롤, 세리프로롤, 베탁솔롤, 프락토롤, 카르베딜롤, 아모스라롤, 라베탈롤, 베반토롤, 옥스프레놀롤, 레보부놀롤 및 그들의 염에서 선택되는 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 제,
[4] β 차단약이, 란디올롤, 에스모롤, 프로프라놀롤, 라베탈롤, 소타롤, 메토프롤롤 및 그들의 염에서 선택되는 상기 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 제,
[5] β 차단약이, 란디올롤, 에스모롤 또는 그 염인 상기 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 제,
[6] β 차단약이, 란디올롤 또는 그 염인 상기 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 제,
[7] β 차단약이 란디올롤 염산염인 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 제,
[8] 란디올롤 염산염의 투여량이, 약 0.1 ∼ 10 ㎍/㎏/분인 상기 [7] 에 기재된 제,
[9] 란디올롤 염산염의 투여량이, 약 0.5 ∼ 5 ㎍/㎏/분인 상기 [7] 또는 [8] 에 기재된 제,
[10] 란디올롤 염산염의 투여량이, 약 0.5 ∼ 2.5 ㎍/㎏/분인 상기 [7] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제,
[11] β 차단약이 비소프로롤인 상기 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 제,
[12] 암이, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 췌암, 유방암, 난소암, 전립선암, 신세포암, 대장암, 식도암, 간세포암, 뇌종양, 두경부암, 또는 담도암인 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 제,
[13] 암이 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 상기 [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 제,
[14] 암이 비소세포 폐암인 상기 [1] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 제,
[15] 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 7 일째까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 제,
[16] 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 6 일째까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 제,
[17] 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 5 일째까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] ∼ [16] 중 어느 하나에 기재된 제,
[18] 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 4 일째까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 제,
[19] 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 3 일째까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 제,
[20] 투여 경로가, 비경구 투여인 상기 [1] ∼ [19] 중 어느 하나에 기재된 제,
[21] 비경구 투여가 정맥 내 투여인 상기 [20] 에 기재된 제,
[22] 비경구 투여가 경피 투여인 상기 [20] 에 기재된 제,
[23] 1 종 이상의 다른 항암제와 조합하는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 제,
[24] 다른 항암제가, 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알카로이드약, 항호르몬약, 백금 화합물, 사이토카인 제제, 분자 표적약, 종양 면역 치료약, 및 암 백신으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 [23] 에 기재된 제,
[25] 세포 요법 및/또는 방사선 요법과 조합하는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 제,
[26] 암 수술 주기에 β 차단약을 포유 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제 방법,
[27] 암 수술 주기에 투여되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제에 사용되는 β 차단약,
[28] 암 수술 주기에 투여되는 암의 재발 및/또는 전이 억제제의 제조를 위한 β 차단약의 사용,
[29] 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는 것을 특징으로 하는, 단시간 작용형 β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제,
[30] 단시간 작용형 β 차단약이, 란디올롤, 에스모롤 및 그들의 염에서 선택되는 상기 [29] 에 기재된 제,
[31] 단시간 작용형 β 차단약이, 란디올롤 또는 그 염인 상기 [29] 또는 [30] 에 기재된 제,
[32] 암이, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 췌암, 유방암, 난소암, 전립선암, 신세포암, 대장암, 식도암, 간세포암, 뇌종양, 두경부암, 또는 담도암인 상기 [29] ∼ [31] 중 어느 하나에 기재된 제,
[33] 암이 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 상기 [29] ∼ [32] 중 어느 하나에 기재된 제,
[34] 암이 비소세포 폐암인 상기 [29] ∼ [33] 중 어느 하나에 기재된 제,
[35] 수술 주기 중, 수술 전부터 적어도 마취 종료까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [29] ∼ [34] 중 어느 하나에 기재된 제,
[36] 수술 주기 중, 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 약 168 시간까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [29] ∼ [35] 중 어느 하나에 기재된 제,
[37] 수술 주기 중, 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 약 72 시간까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [29] ∼ [36] 중 어느 하나에 기재된 제,
[38] 1 종 이상의 다른 항암제와 조합하는 것을 특징으로 하는, 상기 [29] ∼ [37] 중 어느 하나에 기재된 제,
[39] 다른 항암제가, 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알카로이드약, 항호르몬약, 백금 화합물, 사이토카인 제제, 분자 표적약, 종양 면역 치료약, 및 암 백신으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 [38] 에 기재된 제.
[40] 세포 요법 및/또는 방사선 요법과 조합하는 것을 특징으로 하는, 상기 [29] ∼ [39] 중 어느 하나에 기재된 제,
[41] 단시간 작용형 β 차단약이 란디올롤 염산염인 상기 [29] ∼ [40] 중 어느 하나에 기재된 제,
[42] 란디올롤 염산염의 투여량이, 약 0.1 ∼ 10 ㎍/㎏/분인 상기 [41] 에 기재된 제,
[43] 란디올롤 염산염의 투여량이, 약 0.5 ∼ 5 ㎍/㎏/분인 상기 [41] 또는 [42] 에 기재된 제,
[44] 암 수술 주기에 단시간 작용형 β 차단약을 포유 동물에 정맥 내 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제 방법,
[45] 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제에 사용되는 단시간 작용형 β 차단약,
[46] 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는 암의 재발 및/또는 전이 억제제의 제조를 위한 단시간 작용형 β 차단약의 사용,
[47] 암 수술 주기에 경피 투여되는 것을 특징으로 하는, β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제,
[48] β 차단약이, 비소프로롤인 상기 [47] 에 기재된 제,
[49] 암 수술 주기에 β 차단약을 포유 동물에 경피 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제 방법,
[50] 암 수술 주기에 경피 투여되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제를 위한 β 차단약,
[51] 암 수술 주기에 경피 투여되는 암의 재발 및/또는 전이 억제제의 제조를 위한 β 차단약의 사용 등의 실시양태를 들 수 있다.
본 명세서에서 인용하는 모든 문헌은, 출전 명시에 의해 본 명세서의 일부로 한다.
상기 설명은, 모두 비한정적인 것이며, 첨부한 특허 청구의 범위에 있어서 정의되는 본 발명의 범위로부터 일탈하지 않고, 변경할 수 있다. 또한, 하기의 실시예는, 모두 비한정적인 실시예이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되는 것이다.
실시예
[실시예 1] 폐 절제술에 있어서의 란디올롤 염산염의 유효성의 검토
1. 연구의 종류·디자인
윤리 위원회 승인 후, 폐엽 절제가 시행된 폐암 환자에 대해, 란디올롤 염산염 투여군 및 란디올롤 염산염 비투여군의 전귀 (轉歸) 를 조사하였다.
2. 연구의 방법
1) 관찰·조사·검사 항목
이하의 항목에 대해 2012년 5월부터 2017년 3월 31일까지의 진료록을 조사하고, 증례 보고서 (CRF ; Clinical Report Form) 에 기재하였다.
·환자 배경 (생년월일, 성별, 폐암의 병기 분류, 체중, 신장, 수행 상태 (Performance Status))
·폐암 수술을 시행한 날
·란디올롤 염산염의 투여의 유무 및 투여량
·재발이라고 판단한 날 (화상 검사일 혹은 임상적 재발로 한 날)
·최종 무재발 생존 확인일
·사망일
·최종 생존 확인일
·수술 후 보조 화학 요법의 유무
2) 평가 항목
2)-1 : 주요 평가 항목
수술 후 2 년의 무재발 생존률을 란디올롤 염산염 투여군, 란디올롤 염산염 비투여군의 2 군에서 비교하고, 란디올롤 염산염의 유효성을 검토하였다.
2)-1-1 : 주요 평가 항목의 평가 방법
본 연구에서의 수술 후 2 년의 무재발 생존률은, 후술하는 Kaplan-Meier 법에 의해 산출하였다.
또한, 재발은 이하와 같이 정의하였다.
·재발은, 화상 진단에 기초하여 판단되는 것과, 화상 진단에 의하지 않는 증상의 악화에 의한 재발의 판단 (임상적 재발) 의 양자를 포함한다. 화상 진단에 기초하여 재발이라고 판단한 경우에는 그 화상 검사를 실시한 검사일을 재발일로 하고, 임상적 재발의 경우에는 임상적 판단일을 재발일로 하였다. 종양 마커의 상승만의 기간은 재발로 하지 않고, 화상 진단으로 재발을 확인한 검사일 또는 증상의 악화에 의해 임상적으로 재발의 판단을 실시한 날을 가지고 재발로 하였다. 재발이라고 판단되어 있지 않은 생존예는, 최종 무재발 생존 확인일을 가지고 중단으로 하였다.
·재발의 진단이 화상 진단에 의한 경우, 「화상상 의심」의 검사일이 아니고, 후일 「확진」이 얻어진 화상 검사의 「검사일」을 가지고 이벤트로 하였다. 화상 진단에 의하지 않고 임상적으로 재발이라고 판단한 경우에는, 재발이라고 판단한 날을 가지고 이벤트로 하였다.
·재발의 확정 진단이 생검 병리 진단에 의한 경우, 생검 전에 임상상 재발이라고 진단할 수 있었던 경우에는 임상 진단일을, 임상상 재발이라고 진단할 수 없고 생검 병리 진단에 의해 재발이라고 판단한 경우에는 생검 시행일을 가지고 이벤트로 하였다.
·이차암, 이시성 중복암, 이시성 다발암의 발생은 이벤트라고도 중단이라고도 하지 않고, 다른 이벤트가 관찰될 때까지 무재발로 하였다.
2)-2 : 부차적 평가 항목
무재발 생존 기간, 전체 생존 기간을 란디올롤 염산염 투여군, 란디올롤 염산염 비투여군의 2 군에서 비교하고, 란디올롤 염산염의 유효성을 검토하였다.
2)-2-1 : 부차적 검사 항목의 평가 방법
본 실시예에 있어서의 무재발 생존 기간 및 전체 생존 기간은, 이하의 식으로부터 산출하였다.
무재발 생존 기간 (일) = 「재발이라고 판단된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 시점」-「수술일」＋ 1
전체 생존 기간 (일) = 「온갖 원인에 의한 사망일」-「수술일」＋ 1
또한, 「재발이라고 판단된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 시점」은 이하와 같이 정의하였다.
·재발은, 화상 진단에 기초하여 판단되는 것과, 화상 진단에 의하지 않는 증상의 악화에 의한 재발의 판단 (임상적 재발) 의 양자를 포함한다. 화상 진단에 기초하여 재발이라고 판단한 경우에는 그 화상 검사를 실시한 검사일을 재발일로 하고, 임상적 재발의 경우에는 임상적 판단일을 재발일로 하였다. 종양 마커의 상승만의 기간은 재발로 하지 않고, 화상 진단으로 재발을 확인한 검사일 또는 증상의 악화에 의해 임상적으로 재발의 판단을 실시한 날을 가지고 재발로 하였다. 재발이라고 판단되어 있지 않은 생존예는, 최종 무재발 생존 확인일을 가지고 중단으로 하였다.
·재발의 진단이 화상 진단에 의한 경우, 「화상상 의심」의 검사일이 아니고, 후일 「확진」이 얻어진 화상 검사의 「검사일」을 가지고 이벤트로 하였다. 화상 진단에 의하지 않고 임상적으로 재발이라고 판단한 경우에는, 재발이라고 판단한 날을 가지고 이벤트로 하였다.
·재발의 확정 진단이 생검 병리 진단에 의한 경우, 생검 전에 임상상 재발이라고 진단할 수 있었던 경우에는 임상 진단일을, 임상상 재발이라고 진단할 수 없고 생검 병리 진단에 의해 재발이라고 판단한 경우에는 생검 시행일을 가지고 이벤트로 하였다.
·이차암, 이시성 중복암, 이시성 다발암의 발생은 이벤트라고도 중단이라고도 하지 않고, 다른 이벤트가 관찰될 때까지 무재발 생존 기간으로 하였다.
2)-3 : 통계 해석
2)-3-1 : 주요 평가 항목의 통계 방법
(1) 이벤트수 및 중단수의 빈도 집계를 투여군마다 실시하였다. 또, 이벤트 및 중단의 상세에 대하여 빈도 집계를 투여군마다 실시하였다.
(2) 수술 후 2 년의 무재발 생존률을 Kaplan-Meier 법을 사용하여 투여군마다 산출하고, 그 양측 95 ％ 신뢰 구간을 산출하였다.
(3) 카이제곱 검정에 의해 투여군 사이의 비교를 실시하였다. 또, 란디올롤 염산염 투여군의 란디올롤 염산염 비투여군에 대한 수술 후 2 년의 무재발 생존률의 차이 및 그 양측 95 ％ 신뢰 구간을 산출하였다.
2)-3-2 : 부차적 평가 항목의 통계 방법
(1) 각 해석 항목에 대해, Kaplan-Meier 곡선을 투여군마다 표시하였다. 또, Kaplan-Meier 법을 사용하여 투여군마다 중앙값 및 그 양측 95 ％ 신뢰 구간을 산출하였다.
(2) log-rank 검정을 사용하여 투여군 사이의 비교를 실시하였다.
(3) 투여군을 단일의 인자로 한 Cox 비례 해저드 모델을 사용하여, 란디올롤 염산염 투여군의 플라세보 투여군에 대한 해저드비 및 그 양측 95 ％ 신뢰 구간을 산출하였다.
3. 연구 대상자의 선정 방침
하기의 선택 제외 기준을 만족하는 환자
3-1 : 선택 기준
(1) 85 세 미만의 남녀
(2) ASA1-2
(3) 폐의 악성 종양에서 해부학적 폐 절제가 시행된 환자.
3-2 : 제외 기준
(1) 상실성 부정맥 (심방세동·심방조동)
(2) 동부전 증후군 환자 (페이스 메이커 삽입 증례를 포함한다)
(3) 중증 심부전 (NYHA 심기능 분류 III 도 이상) 의 환자
(4) II 도 이상의 방실 블록의 환자
(5) 중등도-중증 판막 질환
(6) 급성의 심혈관 이벤트, 뇌혈관 이벤트, 감염성의 염증이 60 일 이내에 확인된 환자
(7) 서맥 경향의 환자 (안정시 심박수 ＜ 55 회/분)
(8) 수축기 혈압이 80 mmHg 미만인 환자
(9) 수술 전부터 β 차단약이 투여되고 있었던 환자
(10) 중증 기관지 천식 환자
(11) 폐색성 폐질환 (COPD II 기 이상), 미만성 폐질환 (IP) 으로 전형적인 봉소폐를 나타내고 있었던 환자
(12) 전해질 이상, WPW 증후군, 갑상선 기능 항진증 등, 심방세동의 원인을 특정할 수 있었던 환자
(13) 시술 전부터 디지털리스 이외의 항부정맥약을 사용하고 있었던 환자
(14) β 차단약 사용 금기의 환자
(15) 만성 염증성 질환
(16) 위중한 간장해가 있었던 환자
(17) 위중한 신장 장해가 있었던 환자
(18) 그 외, 연구 책임 의사가 환자로서 부적당하다고 판단한 환자
4. 결과
4-1 : 환자 배경
상기 2. 연구의 방법의 1) 에 기초하여 조사한 환자 배경을 표 1 에 나타낸다. 또한, 란디올롤 염산염 투여군에 있어서, 란디올롤 염산염의 투여는 마취 도입부터 마취 종료까지의 사이, 2.5 ㎍/㎏/분의 용량으로 정맥 내 지속 투여를 실시하였다. 또, 란디올롤 염산염 비투여군 (플라세보) 에 있어서, 생리 식염수의 지속 투여를 실시하였다.
4-2 : 주요 평가 항목
상기 2 의 2)-1 및 2)-1-1 에 기초하여, 주요 평가 항목인 수술 후 2 년의 무재발 생존률을 란디올롤 염산염 투여군, 란디올롤 염산염 비투여군의 2 군에서 비교한 결과를 표 2 에 나타낸다. 그 결과, 수술 후 2 년의 무재발 생존률은, 란디올롤 염산염 투여군은 89.3 ％, 란디올롤 염산염 비투여군은 75.9 ％ 였다.
4-3 : 부차적 평가 항목
상기 2 의 2)-2 및 2)-2-1 에 기초하여, 란디올롤 염산염 투여군, 란디올롤 염산염 비투여군의 2 군 사이에서 비교한, 무재발 생존 기간을 도 1 에, 전체 생존 기간을 도 2 에 나타낸다. 어느 도면에 있어서도, 상측의 곡선이 란디올롤 염산염 투여군, 하측의 곡선이 란디올롤 염산염 비투여군을 나타낸다.
그 결과, 무재발 생존 기간 및 전체 생존 기간의 어느 것에 있어서도, 란디올롤 염산염 투여군이 그 기간을 연장시키는 경향이 있는 것을 알 수 있었다.
따라서, 란디올롤 염산염을 폐암 수술시의 수술 주기에 투여로 함으로써, 암의 재발 및/또는 전이를 억제하는 효과가 있는 것을 알 수 있었다.
[실시예 2] 수술 주기에 있어서의 란디올롤 염산염의 비소세포 폐암 환자의 수술 후 재발 예방 효과
임상 시험으로서, 비소세포 폐암 환자의 완전 절제 수술 예정 환자에 대해, 피험약인 란디올롤 염산염의 유효성 및 안전성에 대해, 수술 단독군을 대조로 한 다시설 공동 비맹검 무작위화 2 군 비교의 의사 주도 치험 (治驗) 을 이하의 요령으로 실시한다.
주요 평가 항목 : 수술 후 2 년 무재발 생존 기간 (RFS ; relapse-free survival), 전체 생존 기간 (OS ; overall survival)
부차 평가 항목 : ＜유효성 평가 항목＞ 재발 치료의 유무와 재발 치료까지의 기간, OS 또는 재발 치료까지의 시간 등, ＜안전성 평가 항목＞ 유해 사상, 수술 후 합병증 발증률, 혈압, 12 유도 심전도, 일반 임상 검사
용법 용량 : 2.5 ㎍/㎏/분으로 개시하고, 0.5 ∼ 5 ㎍/㎏/분의 범위에서 적절히 조절한다
투여 기간 : 마취 도입 직전부터 72 시간 지속 정맥 내 투여
본 시험을 실시함으로써, 란디올롤 염산염의 폐암 수술시의 수술 주기 투여에 의한, 암의 재발 및/또는 전이를 억제하는 효과를 확인할 수 있다.
산업상 이용가능성
β 차단약, 그 중에서도 란디올롤 염산염을 암 환자의 수술 주기에 투여함으로써, 암의 재발 및/또는 전이를 억제할 수 있다. 또한, β 차단약을 만성적으로 복용할 필요도 없고, 수술 주기라는 단기간의 투여에 의해, 암 환자에 대한 부담을 경감시키는 것에 더하여, 암의 재발 및/또는 전이를 억제한다는 원하는 효과를 얻을 수 있다.
Claims (15)
- 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는 것을 특징으로 하는, 단시간 작용형 β 차단약을 함유하는 암의 재발 및/또는 전이 억제제.
- 제 1 항에 있어서,
단시간 작용형 β 차단약이, 란디올롤, 에스모롤 및 그들의 염에서 선택되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단시간 작용형 β 차단약이, 란디올롤 또는 그 염인, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
단시간 작용형 β 차단약이, 란디올롤 염산염인, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
암이, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 췌암, 유방암, 난소암, 전립선암, 신세포암, 대장암, 식도암, 간세포암, 뇌종양, 두경부암, 또는 담도암인, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 비소세포 폐암인, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
수술 주기 중, 수술 전부터 적어도 마취 종료까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
수술 주기 중, 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 168 시간까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
수술 주기 중, 수술 전부터 투여를 개시하고, 수술 후 최대 72 시간까지 지속 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 종 이상의 다른 항암제와 조합하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 10 항에 있어서,
다른 항암제가, 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알카로이드약, 항호르몬약, 백금 화합물, 사이토카인 제제, 분자 표적약, 종양 면역 치료약, 및 암 백신으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 요법 및/또는 방사선 요법과 조합하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제제. - 암 수술 주기에 단시간 작용형 β 차단약을 포유 동물에 정맥 내 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 재발 및/또는 전이 억제 방법.
- 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는, 암의 재발 및/또는 전이 억제에 사용되는 단시간 작용형 β 차단약.
- 암 수술 주기에 정맥 내 투여되는 암의 재발 및/또는 전이 억제제의 제조를 위한 단시간 작용형 β 차단약의 사용.
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| 저널·오브·클리니컬·아네스쎄시아 (Journal of Clinical Anesthesia), 제26권, 106-117 페이지, 2014년 |
| 저널·오브·클리니컬·온콜로지 (Journal of Clinical Oncology), 제29권, 제19호, 2635-2644 페이지, 2011년 |
| 저널·오브·클리니컬·온콜로지 (Journal of Clinical Oncology), 제29권, 제19호, 2645-2652 페이지, 2011년 |
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| 클리니컬·캔서·리서치 (Clinical Cancer Research), 제23권, 제16호, 4651-4661 페이지, 2017년 |
| 퓨처·온콜로지 (Future Oncology), Published Online : 6 Apr 2018, https://doi.org/10.2217/fon-2017-0635 |
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