TW202310846A - 癌症復發及／或轉移抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明者等人發現藉由於癌症患者之圍手術期內投予β阻斷劑，可抑制癌症術後之復發及/或轉移。因此，本發明提供一種含有β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內投予。

Description

癌症復發及/或轉移抑制劑

本專利申請係對日本專利申請第2017-128968號主張優先權者，此處藉由參照，將其整體併入本說明書中。 本發明係關於一種癌症復發及/或轉移抑制劑(以下，有時簡稱為本發明之劑)，其特徵在於：含有β阻斷劑，且於癌症患者之圍手術期內投予。

認為交感神經之亢進促進癌細胞向血管等之浸潤或血管新生，使癌症轉移之可能性增大(參照非專利文獻1)。實際上，對乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌及惡性黑色素瘤實施調查經口β阻斷劑之投予之影響之回溯調查，多數報告為藉由β阻斷劑之慢性服用而確認到總生存時間(OS；Overall Survival)或無惡化生存時間(PFS；Progression Free Survival)之延長，長期預後改善(參照非專利文獻2～8)。又，報告有統合分析之結果為對全死亡之β阻斷劑之長期預後之改善效果較高(參照非專利文獻9)。進而，進行了經口β阻斷劑與COX-2抑制劑之併用之臨床試驗報告(參照非專利文獻10及11)。另一方面，亦報告有於肺癌患者中，即便於圍手術期內投予β阻斷劑，無復發生存率或總生存率亦未改善(參照非專利文獻12)。 另一方面，蘭地洛爾鹽酸鹽(商品名：ONOACT)係專利文獻1中記載之化合物，作為短時間作用型β ₁選擇性阻斷劑而為大眾所知。主要為承認適合心動過速性心律不整之心率調節之市售之醫藥品。 [先前技術文獻]

[專利文獻] [專利文獻1]日本專利第3302647號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1]自然綜述癌症(Nature Reviews Cancer)、第15卷、第9號、563-572頁、2015年 [非專利文獻2]臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)、第29卷、第19號、2635-2644頁、2011年 [非專利文獻3]腫瘤學年鑒(Annals of Oncology)、第24卷、1312-1319頁、2013年 [非專利文獻4]臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)、第29卷、第19號、2645-2652頁、2011年 [非專利文獻5]腫瘤靶點(Oncotarget)、第1卷、第7號、628-638頁、2010年 [非專利文獻6]腫瘤靶向與治療(OncoTargets and Therapy)、第8卷、985-990頁、2015年 [非專利文獻7]婦科腫瘤學(Gynecologic Oncology)、第127卷、第2號、375-378頁、2012年 [非專利文獻8]癌症流行病學、生物標記與預防(Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention)、第20卷、第10號、2273-2279頁、2011年 [非專利文獻9]癌症研究與臨床腫瘤學雜誌(Journal of Cancer Research and Clinical Oncology)、第140卷、1179-1188頁、2014年 [非專利文獻10]臨床癌症研究(Clinical Cancer Research)、第23卷、第16號、4651-4661頁、2017年 [非專利文獻11]未來腫瘤學(Future Oncology)、在線發表(Published Online)：6 Apr 2018、https://doi.org/10.2217/fon-2017-0635 [非專利文獻12]臨床麻醉學雜誌(Journal of Clinical Anesthesia)、第26卷、106-117頁、2014年

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於提供一種癌症復發及/或轉移抑制劑。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人發現：藉由於癌症患者之圍手術期內投予β阻斷劑，可抑制癌症術後之復發及/或轉移。 因此，本發明係關於以下者等： 一種含有β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內投予； 一種癌症復發及/或轉移抑制方法，其特徵在於：在癌症圍手術期內對哺乳動物投予β阻斷劑； 一種β阻斷劑，其於癌症圍手術期內投予，用於癌症復發及/或轉移抑制； 一種β阻斷劑之用途，其用以製造於癌症圍手術期內投予之癌症復發及/或轉移抑制劑。 [發明之效果]

根據本發明，藉由於癌症患者之圍手術期內投予β阻斷劑，可抑制癌症術後之復發及/或轉移。

只要無特別具體之規定，則本說明書中使用之用語具有如有機化學、醫學、藥學、分子生物學、微生物學等領域中之業者通常所理解之含義。以下記載幾個有關本說明書中使用之用語之定義，該等定義於本說明書中優先於通常之理解。

於本說明書中，於數值伴隨「約」之用語之情形時，意在包含該值之±10%之範圍。例如「約20」設為包含「18～22」者。數值之範圍包含兩端點間之全部數值及兩端點之數值。關於範圍之「約」適用於該範圍之兩端點。因此，例如「約20～30」設為包含「18～33」者。

於本發明中，所謂β阻斷劑，只要為阻斷交感神經之腎上腺素受體中，β-腎上腺素受體、β ₁、β ₂及β ₃之各受體中之任一者之藥劑，則並無特別限定，例如可列舉：蘭地洛爾(landiolol)、艾司洛爾(esmolol)、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、布非洛爾(bufetolol)、阿羅洛爾(arotinolol)、卡替洛爾(certeolol)、品多洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、索他洛爾(sotalol)、納多洛爾(nadolol)、波吲洛爾(bopindolol)、噻嗎洛爾(timolol)、茚諾洛爾(indenolol)、布尼洛爾(bunitrolol)、噴布洛爾(penbutolol)、尼普洛爾(nipradilol)、替索洛爾(tilisolol)、塞利洛爾(celiprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、普拉洛爾(practolol)、卡維地洛(carvedilol)、氨磺洛爾(amosulalol)、拉貝洛爾(labetalol)、貝凡洛爾(bevantolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、左旋布諾洛爾(levobunolol)、或該等之鹽。又，其中，作為短時間作用型β阻斷劑，例如可列舉蘭地洛爾、艾司洛爾、或該等之鹽，尤其是蘭地洛爾鹽酸鹽或鹽酸艾司洛爾，更佳為蘭地洛爾鹽酸鹽。又，作為靜脈內投予用β阻斷劑，例如可列舉：蘭地洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、索他洛爾、美托洛爾或其鹽，尤其是蘭地洛爾鹽酸鹽、鹽酸艾司洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸索他洛爾或酒石酸美托洛爾，更佳為蘭地洛爾鹽酸鹽或鹽酸艾司洛爾，尤佳為蘭地洛爾鹽酸鹽。作為經皮投予用β阻斷劑，例如可列舉比索洛爾或其鹽。

於本發明中，所謂鹽，較佳為藥學上所容許之鹽，又，較佳為水溶性者。作為藥學上所容許之鹽，可列舉：鹼金屬(鉀、鈉等)之鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)之鹽、銨鹽、藥學上所容許之有機胺(四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-葡糖胺等)之鹽、酸加成鹽(無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)、有機酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等)等)等。

上述β阻斷劑均為上市之化合物，因此毒性非常低，可安全地用作醫藥品。

由於本發明之劑於癌症圍手術期內進行投予，故而若考慮癌症手術時之患者之循環動態，則較佳為應用短時間作用型β阻斷劑。又，亦較佳為應用可與麻醉劑同時投予之靜脈內或經皮投予用β阻斷劑。

於本發明中，所謂癌症圍手術期(perioperative)，意指與癌症手術施行相關之期間，包含術前、術中及術後之期間。具體而言，包含自作為術前之用於癌症手術(癌症切除術)之麻醉導入前(例如即將進行麻醉導入前)，直至作為術後之施行癌症切除手術後穩定之術後之數日(例如術後1～7天)。例如，作為癌症圍手術期，包含自術前直至至少麻醉結束之期間。又，所謂術前，係癌症手術施行前，因此為未產生因手術侵入引起之活體反應、例如血壓上升、心動過速等之狀態。

於本發明中，作為投予期間，較佳為麻醉導入前至手術後7天、麻醉導入前至手術後之6天、麻醉導入前至手術後之5天、麻醉導入前至手術後之4天、或麻醉導入前(例如即將進行麻醉導入前)至手術後之3天之期間。又，手術後之投予期間設定最長期間後，可根據患者之年齡、體重、性別、既往病歷、癌症之種類、病期、進展、轉移能力、手術之術式、進行手術之器官、併用療法等，任意地變更為麻醉導入前至最長期間之前一天、前兩天等之投予期間，例如所謂手術後最長3天，亦可任意地變更為麻醉導入前至手術後1天、或者麻醉導入前至手術後2天之投予期間。此處，所謂麻醉導入前至手術後1天，意指自麻醉導入前投予β阻斷劑起至約24小時後。同樣地，所謂手術後2天、3天、4天、5天、6天、7天，分別意指自麻醉導入前投予β阻斷劑起至約48小時後、約72小時後、約96小時後、約120小時後、約144小時後、約168小時後。

於本發明中，所謂持續投予，意指以於為顯現抑制癌症術後之復發及/或轉移之效果所必需之期間，作為有效成分之β阻斷劑以有效濃度存在於血中之方式，投予β阻斷劑。例如，若為靜脈內持續投予，則意指使用輸注泵、注射泵等持續注入泵，以有效之用量於一定期間投予β阻斷劑之靜脈內投予用製劑、或使冷凍乾燥製劑溶解於注射用水而得之溶液。

於本發明中，作為持續投予之方法，亦可根據所需間隔適當之停藥期間，間歇性地投予。 於本發明中，藉由於圍手術期內進行投予，可發揮其效果(抑制癌症術後之復發及/或轉移之效果)，因此其特徵亦在於無需圍手術期以外之β阻斷劑之投予、或者β阻斷劑之經口投予。

於本發明中，β阻斷劑可以依據公知之有效量之用量投予。可列舉於β阻斷劑之持續投予時，一面測定心率、血壓，一面於一定範圍內適當調節用量。例如作為非經口(例如靜脈內)持續投予蘭地洛爾鹽酸鹽時之用量，可列舉約0.1～10 μg/kg/min。作為蘭地洛爾鹽酸鹽之具體之用量，可列舉：約0.1 μg/kg/min、約0.2 μg/kg/min、約0.3 μg/kg/min、約0.4 μg/kg/min、約0.5 μg/kg/min、約0.6 μg/kg/min、約0.7 μg/kg/min、約0.8 μg/kg/min、約0.9 μg/kg/min、約1 μg/kg/min、約1.5 μg/kg/min、約2 μg/kg/min、約2.5 μg/kg/min、約3 μg/kg/min、約3.5 μg/kg/min、約4 μg/kg/min、約4.5 μg/kg/min、約5 μg/kg/min、約6 μg/kg/min、約7 μg/kg/min、約8 μg/kg/min、約9 μg/kg/min、約10 μg/kg/min、約20 μg/kg/min、約30 μg/kg/min、約40 μg/kg/min。於本發明中，於該等用量中，選擇任一用量作為最低用量與最高用量，適當進行組合，藉此可應用較佳之範圍之用量。作為此種用量之一態樣，例如可列舉：約0.2 μg/kg/min～8 μg/kg/min、約0.3 μg/kg/min～5 μg/kg/min、約0.4 μg/kg/min～3 μg/kg/min、約0.5 μg/kg/min～2.5 μg/kg/min、約0.2 μg/kg/min～20 μg/kg/min、約0.3 μg/kg/min～15 μg/kg/min、約0.4 μg/kg/min～10 μg/kg/min、約0.5 μg/kg/min～5 μg/kg/min。

於本發明中，投予癌症復發及/或轉移抑制劑之對象係罹患癌症，處於癌症手術(例如癌症切除術)之圍手術期之哺乳動物，例如人。

於本發明中，「癌症復發及/或轉移抑制劑」亦稱為「抗復發及/或抗轉移劑」，意指可抑制癌症術後之癌症復發及/或轉移之藥劑。所謂癌症之「復發」，意指於癌症之治療、例如癌症手術後，癌症再次發病，亦包含初發癌症之復發及已經復發之癌症之進一步之復發。癌症之復發可藉由影像診斷、活檢病理診斷，或者藉由症狀之惡化而判斷。癌症復發之組織或預測復發之組織可為初發組織，亦可為其他組織。所謂癌症之「轉移」，意指與初發組織不同之組織上之癌症之復發。所謂「抑制癌症復發及/或轉移」，包含預防、減少或延遲癌症復發及/或轉移，預防、減少或延遲復發及/或轉移後之癌症之進展。

於本發明中，所謂癌症，包含實體癌症、或血液癌症，作為實體癌症，例如可列舉：惡性黑色素瘤(例如皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如鱗狀非小細胞肺癌、或非鱗狀非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌、腦瘤、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、卵巢透明細胞腺癌、骨軟組織肉瘤(例如尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、小兒橫紋肌肉瘤、或子宮體部平滑肌肉瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、鼻咽癌、子宮癌(例如子宮頸癌、或子宮體癌)、肛門癌(例如肛門管癌)、大腸癌、肝細胞癌、膽道癌、食道癌、胰臟癌、胃癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌、或尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胸膜間皮瘤、或脊髓增生症候群，尤其可列舉：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、腦瘤、頭頸癌、或膽道癌。又，作為血液癌症，例如可列舉：多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(例如濾泡性淋巴瘤、或彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤)、或霍奇金淋巴瘤)、或白血病(例如急性骨髓性白血病、或慢性骨髓性白血病)。

本發明之劑藉由與既有之其他抗癌劑、細胞療法及/或放射線療法併用，可提高其有用性、即抑制癌症復發及/或轉移之效果。作為此種其他抗癌劑，例如可列舉烷化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼劑、抗激素藥、鉑化合物、細胞激素製劑、分子靶向藥、腫瘤免疫治療劑、癌症疫苗。作為細胞療法，例如可列舉造血幹細胞移植療法、嵌合抗原受體(CAR；Chimeric Antigen Receptor)基因T細胞療法。作為放射線療法，例如可列舉質子束療法、重粒子線療法、硼中子捕獲療法(BNCT：Boron Neutron Capture Therapy)。此時，作為併用之時點，並不限定於圍手術期，可按照上述治療方法之通常應用之治療排程併用。因此，作為該時點，可為癌症手術前，亦可為癌症手術時，亦可為癌症手術後。

本發明之劑與其他抗癌劑可以於1個製劑中調配兩種成分之複合劑之形態投予，又，亦可採取製成分別之製劑而投予之形態。於該製成分別之製劑而投予之情形時，包含同時投予及時間差式之投予。又，時間差式之投予可先投予本發明之劑，後投予其他抗癌劑，亦可先投予其他抗癌劑，後投予本發明之劑。各自之投予方法可相同亦可不同。又，其他抗癌劑亦可組合任意2種以上而投予。又，於其他抗癌劑中，不僅包含基於與既有之抗癌劑相同之機制，至今發現者，亦包含今後發現者。

於本發明中，作為烷化劑，例如可列舉：鹽酸氮芥-N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、噻替派、卡波醌、白消安、鹽酸尼莫司汀、達卡巴嗪、雷莫司汀、卡莫司汀、苯丁酸氯芥、苯達莫司汀、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)。

於本發明中，作為代謝拮抗劑，例如可列舉：TS-1(註冊商標)、甲胺喋呤、巰嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、氟尿嘧啶、喃氟啶、喃氟啶-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依諾他濱、喃氟啶-吉莫斯特-奧替拉西鉀、鹽酸吉西他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、鹽酸甲基苄肼、羥基脲。

於本發明中，作為抗癌性抗生物質，例如可列舉：放射菌素D、絲裂黴素C、鹽酸佐柔比星、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星、新抑癌素、鹽酸吡柔比星、(鹽酸)表柔比星、鹽酸依達比星、色黴素A3、(鹽酸)博萊黴素、硫酸培洛黴素、四氫吡喃阿黴素、淨司他丁-斯酯、吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)。

於本發明中，作為植物性生物鹼劑，例如可列舉：硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、鹽酸伊立替康、依託泊苷、氟他胺、酒石酸長春瑞濱、歐洲紫杉醇水合物、紫杉醇。

於本發明中，作為抗激素藥，例如可列舉：雌莫司汀磷酸鈉、美雄烷、環硫雄醇、乙酸戈舍瑞林、磷雌酚(磷酸己烯雌酚)、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、鹽酸法倔唑水合物、乙酸甲羥黃體素、比卡魯胺、乙酸亮丙瑞林、阿那曲唑、胺麩精、雄性素比卡魯胺(androgen bicalutamide)、氟維司群。

於本發明中，作為鉑化合物，例如可列舉：卡鉑、順鉑、奈達帕汀、奧沙利鉑。

於本發明中，作為細胞激素製劑，例如可列舉：IFN-α2a、IFN-α2b、聚乙二醇IFN-α2b、天然型IFN-β、介白素-2。

於本發明中，作為分子靶向藥，例如可列舉：利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、阿托珠單抗、阿侖單抗、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、吉非替尼、埃羅替尼、克里唑替尼、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼、帕唑帕尼、瑞格菲尼、西妥昔單抗、依魯替尼、帕尼單抗、拉帕替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼。

於本發明中，作為腫瘤免疫治療劑，例如可列舉：抗PD-1抗體(例如人類抗人PD-1單株(中和)抗體(例如納武單抗(Nivolumab)及REGN-2810)及人源化抗人PD-1單株(中和)抗體(例如派姆單抗(Pembrolizumab)、PDR-001、BGB-A317及AMP-514(別稱：MEDI0680))、ANB011(別稱：TSR-042)及STI-A1110)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(Atezolizumab)(別稱：RG7446或MPDL3280A)、阿維魯單抗(Avelumab)(別稱：PF-06834635或MSB0010718C)、度伐魯單抗(Durvalumab)(別稱：MEDI4736)、BMS-936559、STI-1010、STI-1011及STI-1014)、PD-1拮抗劑(例如AUNP-12)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如AMP-224)、抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗(Ipilimumab)及曲美木單抗(Tremelimumab))、抗LAG-3抗體(例如BMS-986016及LAG525)、抗Tim3抗體(例如MBG453)、抗KIR抗體(例如利麗單抗(Lirilumab))、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CD137抗體(例如烏瑞魯單抗(Urelumab))、抗OX40抗體(例如MEDI6469)、抗HVEM抗體、抗CD27抗體(例如巴麗魯單抗(Varlilumab))、抗GITR抗體(例如MK-4166及TRX-518)、抗CD28抗體、抗CCR4抗體(例如莫加珠單抗(Mogamulizumab))、抗CD4抗體(例如MTRX-1011A、TRX-1、艾巴利珠單抗(Ibalizumab)、huB-F5、紮木單抗(Zanolimumab)、4162W94、克立昔單抗(Clenoliximab)、凱利昔單抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、西利珠單抗(Cedelizumab)、TNX-355、達西珠單抗(Dacetuzumab)、曲加立珠單抗(Tregalizumab)、普立昔單抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9、IT1208)、TLR促效劑、或STING促效劑(例如MIW815)。

於本發明中，作為癌症疫苗，例如可列舉癌症抗原肽疫苗、樹狀細胞疫苗。

作為藉由本發明提供之實施態樣，例如可列舉以下等實施態樣： [1] 一種含有β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內投予； [2] 一種含有β阻斷劑之抗復發及/或抗轉移劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內投予； [3] 如上述[1]或[2]之劑，其中β阻斷劑選自蘭地洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、布非洛爾、阿羅洛爾、卡替洛爾、品多洛爾、阿普洛爾、索他洛爾、納多洛爾、波吲洛爾、噻嗎洛爾、茚諾洛爾、布尼洛爾、噴布洛爾、尼普洛爾、替索洛爾、醋丁洛爾、塞利洛爾、倍他洛爾、普拉洛爾、卡維地洛、氨磺洛爾、拉貝洛爾、貝凡洛爾、氨磺洛爾、拉貝洛爾、貝凡洛爾、氧烯洛爾、左旋布諾洛爾及該等之鹽中； [4] 如上述[1]至[3]中任一項之劑，其中β阻斷劑選自蘭地洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、索他洛爾、美托洛爾及該等之鹽中； [5] 如上述[1]至[4]中任一項之劑，其中β阻斷劑為蘭地洛爾、艾司洛爾或其鹽； [6] 如上述[1]至[5]中任一項之劑，其中β阻斷劑為蘭地洛爾、或其鹽； [7] 如上述[1]至[6]中任一項之劑，其中β阻斷劑為蘭地洛爾鹽酸鹽； [8] 如上述[7]之劑，其中蘭地洛爾鹽酸鹽之投予量為約0.1～10 μg/kg/min； [9] 如上述[7]或[8]之劑，其中蘭地洛爾鹽酸鹽之投予量為約0.5～5 μg/kg/min； [10] 如上述[7]至[9]中任一項之劑，其中蘭地洛爾鹽酸鹽之投予量為約0.5～2.5 μg/kg/min； [11] 如上述[1]至[3]中任一項之劑，其中β阻斷劑為比索洛爾；

[12] 如上述[1]至[11]中任一項之劑，其中癌症為惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、腦瘤、頭頸癌、或膽道癌； [13] 如上述[1]至[12]中任一項之劑，其中癌症為非小細胞肺癌或小細胞肺癌； [14] 如上述[1]至[13]中任一項之劑，其中癌症為非小細胞肺癌； [15] 如上述[1]至[14]中任一項之劑，其自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長第7天； [16] 如上述[1]至[15]中任一項之劑，其自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長第6天； [17] 如上述[1]至[16]中任一項之劑，其自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長第5天； [18] 如上述[1]至[17]中任一項之劑，其自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長第4天； [19] 如上述[1]至[18]中任一項之劑，其自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長第3天；

[20] 如上述[1]至[19]中任一項之劑，其投予路徑為非經口投予； [21] 如上述[20]之劑，其中非經口投予為靜脈內投予； [22] 如上述[20]之劑，其中非經口投予為經皮投予； [23] 如上述[1]至[22]中任一項之劑，其與1種以上之其他抗癌劑組合； [24] 如上述[23]之劑，其中其他抗癌劑為選自由烷化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼劑、抗激素藥、鉑化合物、細胞激素製劑、分子靶向藥、腫瘤免疫治療劑、及癌症疫苗所組成之群中之1種以上； [25] 如上述[1]至[24]中任一項之劑，其與細胞療法及/或放射線療法組合； [26] 一種癌症復發及/或轉移抑制方法，其特徵在於：在癌症圍手術期內對哺乳動物投予β阻斷劑； [27] 一種β阻斷劑，其於癌症圍手術期內投予，用於癌症復發及/或轉移抑制； [28] 一種β阻斷劑之用途，其用以製造於癌症圍手術期內投予之癌症復發及/或轉移抑制劑；

[29] 一種含有短時間作用型β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內靜脈內投予； [30] 如上述[29]之劑，其中短時間作用型β阻斷劑選自蘭地洛爾、艾司洛爾及該等之鹽中； [31] 如上述[29]或[30]之劑，其中短時間作用型β阻斷劑為蘭地洛爾或其鹽； [32] 如上述[29]至[31]中任一項之劑，其中癌症為惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、腦瘤、頭頸癌、或膽道癌； [33] 如上述[29]至[32]中任一項之劑，其中癌症為非小細胞肺癌或小細胞肺癌； [34] 如上述[29]至[33]中任一項之劑，其中癌症為非小細胞肺癌； [35] 如上述[29]至[34]中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前直至至少麻醉結束持續投予； [36] 如上述[29]至[35]中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長約168小時； [37] 如上述[29]至[36]中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長約72小時；

[38] 如上述[29]至[37]中任一項之劑，其與1種以上之其他抗癌劑組合； [39] 如上述[38]之劑，其中其他抗癌劑為選自由烷化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼劑、抗激素藥、鉑化合物、細胞激素製劑、分子靶向藥、腫瘤免疫治療劑、及癌症疫苗所組成之群中之1種以上。 [40] 如上述[29]至[39]中任一項之劑，其與細胞療法及/或放射線療法組合； [41] 如上述[29]至[40]中任一項之劑，其中短時間作用型β阻斷劑為蘭地洛爾鹽酸鹽； [42] 如上述[41]之劑，其中蘭地洛爾鹽酸鹽之投予量為約0.1～10 μg/kg/min； [43] 如上述[41]或[42]之劑，其中蘭地洛爾鹽酸鹽之投予量為約0.5～5 μg/kg/min； [44] 一種癌症復發及/或轉移抑制方法，其特徵在於：在癌症圍手術期內對哺乳動物靜脈內投予短時間作用型β阻斷劑。 [45] 一種短時間作用型β阻斷劑，其於癌症圍手術期內靜脈內投予，用於癌症復發及/或轉移抑制； [46] 一種短時間作用型β阻斷劑之用途，其用以製造於癌症圍手術期內靜脈內投予之癌症復發及/或轉移抑制劑； [47] 一種含有β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內經皮投予； [48] 如上述[48]之劑，其中β阻斷劑為比索洛爾；

[49] 一種癌症復發及/或轉移抑制方法，其特徵在於：在癌症圍手術期內對哺乳動物經皮投予β阻斷劑。 [50]一種β阻斷劑，其於癌症圍手術期內經皮投予，用於癌症復發及/或轉移抑制； [51] 一種β阻斷劑之用途，其用以製造於癌症圍手術期內經皮投予之癌症復發及/或轉移抑制劑。

本說明書中引用之全部文獻藉由出典明示成為本說明書之一部分。 上述說明全部為非限定者，可不脫離於隨附之申請專利範圍中定義之本發明之範圍而進行變更。進而，下述實施例全部為非限定之實施例，為僅供說明本發明者。 [實施例]

[實施例1]肺切除術中之蘭地洛爾鹽酸鹽之有效性之研究 1.研究之種類、設計 倫理委員會批准後，對施行過肺葉切除之肺癌患者，調查蘭地洛爾鹽酸鹽投予組及蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之結果。

2.研究之方法 1)觀察、調查、檢查項目 對以下項目，調查2012年5月至2017年3月31日之病歷記錄，記載於病例報告書(CRF；Clinical Report Form)中。 ・患者背景(出生年月日、性別、肺癌之病期分類、體重、身高、體力狀態(Performance Status)) ・施行肺癌手術之日 ・有無投予蘭地洛爾鹽酸鹽及投予量 ・判斷為復發之日(影像檢查日或臨床復發日) ・最終無復發生存確認日 ・死亡日 ・最終生存確認日 ・術後有無輔助化學療法

2)評價項目 2)-1：主要評價項目 於蘭地洛爾鹽酸鹽投予組、蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之兩個組中比較手術後2年之無復發生存率，研究蘭地洛爾鹽酸鹽之有效性。 2)-1-1：主要評價項目之評價方法 本研究中之手術後2年之無復發生存率藉由下述Kaplan-Meier法算出。

再者，復發定義如下。 ・復發包含基於影像診斷判斷者、與不依靠影像診斷之根據症狀之惡化所得之復發之判斷(臨床復發)之兩者。於基於影像診斷判斷為復發之情形時，將進行該影像檢查之檢查日設為復發日，於臨床復發之情形時，將臨床判斷日設為復發日。僅腫瘤標記上升之期間不設為復發，以利用影像診斷確認復發之檢查日或根據症狀之惡化進行臨床性復發之判斷之日作為復發。未判斷為復發之生存例以最終無復發生存確認日作為截止。 ・於復發之診斷基於影像診斷之情形時，並非「影像上懷疑」之檢查日，而以日後獲得「確診」之影像檢查之「檢查日」作為事件。於不依靠影像診斷，而判斷為臨床性復發之情形時，以判斷為復發之日作為事件。 ・於復發之確診基於活檢病理診斷之情形時，於在活檢前可診斷為臨床上復發之情形時，以臨床診斷日作為事件，於無法診斷為臨床上復發而藉由活檢病理診斷判斷為復發之情形時，以活檢施行日作為事件。 ・第二原發癌、異時性重複癌、異時性多發癌之發生不作為事件亦不作為截止，設為無復發直至觀察到其他事件。

2)-2：次要評價項目 於蘭地洛爾鹽酸鹽投予組、蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之兩個組中比較無復發生存時間、總生存時間，研究蘭地洛爾鹽酸鹽之有效性。 2)-2-1：次要檢查項目之評價方法 本實施例中之無復發生存時間及總生存時間根據以下之式算出。 無復發生存時間(天)＝「判斷為復發之日或所有原因之死亡日中較早之時點」－「手術日」＋1 總生存時間(天)＝「所有原因之死亡日」－「手術日」＋1

再者，「判斷為復發之日或所有原因之死亡日中較早之時點」定義如下。 ・復發包含基於影像診斷判斷者、與不依靠影像診斷之根據症狀之惡化所得之復發之判斷(臨床復發)之兩者。於基於影像診斷判斷為復發之情形時，將進行該影像檢查之檢查日設為復發日，於臨床復發之情形時，將臨床判斷日設為復發日。僅腫瘤標記上升之期間不設為復發，以利用影像診斷確認復發之檢查日或根據症狀之惡化進行臨床性復發之判斷之日作為復發。未判斷為復發之生存例以最終無復發生存確認日作為截止。 ・於復發之診斷基於影像診斷之情形時，並非「影像上懷疑」之檢查日，而以日後獲得「確診」之影像檢查之「檢查日」作為事件。於不依靠影像診斷，而判斷為臨床性復發之情形時，以判斷為復發之日作為事件。 ・於復發之確診基於活檢病理診斷之情形時，於在活檢前可診斷為臨床上復發之情形時，以臨床診斷日作為事件，於無法診斷為臨床上復發而藉由活檢病理診斷判斷為復發之情形時，以活檢施行日作為事件。 ・第二原發癌、異時性重複癌、異時性多發癌之發生不作為事件亦不作為截止，設為無復發生存時間直至觀察到其他事件。

2)-3：統計分析 2)-3-1：主要評價項目之統計方法 (1)針對每個投予組進行事件數及截止數之頻度合計。又，關於事件及截止之詳細情況，針對每個投予組進行頻度合計。 (2)使用Kaplan-Meier法，針對每個投予組算出手術後2年之無復發生存率，並算出其兩側95%信賴區間。 (3)藉由卡方檢定，進行投予組間之比較。又，算出蘭地洛爾鹽酸鹽投予組相對於蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之手術後2年之無復發生存率之差及其兩側95%信賴區間。

2)-3-2：次要評價項目之統計方法 (1)對各分析項目，針對每個投予組表示Kaplan-Meier曲線。又，使用Kaplan-Meier法，針對每個投予組算出中央值及其兩側95%信賴區間。 (2)使用對數等級(log-rank)檢定，進行投予組間之比較。 (3)使用將投予組設為單一因子之Cox比例風險模型，算出蘭地洛爾鹽酸鹽投予組相對於安慰劑投予組之風險比及其兩側95%信賴區間。

3.研究對象之選定方針 滿足下述選擇淘汰標準之患者 3-1：選擇標準 (1)未達85歲之男女 (2)ASA1-2 (3)因肺之惡性腫瘤施行過解剖學肺切除之患者。 3-2：淘汰標準 (1)室上性心律不整(心房纖維顫動、心房撲動) (2)心房腔失調症候群患者(包含起搏器植入病例) (3)重症心衰竭(NYHA心功能分類III度以上)之患者 (4)II度以上之房室傳導阻滯之患者 (5)中度-重度心瓣病 (6)於60天以內確認急性心血管事件、腦血管事件、感染性炎症之患者 (7)心跳遲緩傾向之患者(安靜時心率＜55次/分鐘) (8)收縮期血壓未達80 mmHg之患者 (9)自手術前被投予β阻斷劑之患者 (10)重症支氣管哮喘患者 (11)於阻塞性肺病(COPD II期以上)、彌漫性肺病(IP)中呈現典型性蜂巢肺之患者 (12)可特定出電解質異常、WPW(Wolf-Parkinson-White，預激)症候群、甲狀腺功能亢進症等心房纖維顫動之原因之患者 (13)自施行手術前使用毛地黃以外之抗心律不整劑之患者 (14)β阻斷劑使用禁忌之患者 (15)慢性炎症性疾病 (16)有嚴重肝損傷之患者 (17)有嚴重腎損傷之患者 (18)此外，研究責任醫師判斷為不適合作為患者之患者

4.結果 4-1：患者背景 將基於上述2.研究之方法之1)進行調查之患者背景示於表1。再者，於蘭地洛爾鹽酸鹽投予組，蘭地洛爾鹽酸鹽之投予係自麻醉導入直至麻醉結束之期間，以2.5 μg/kg/min之用量進行靜脈內持續投予。又，於蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組(安慰劑)，進行生理鹽水之持續投予。

[表1]

	蘭地洛爾鹽酸鹽投予組	蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組	合計
	N＝28	N＝29	N＝57
	n (%)	n (%)	n (%)
年齡(歲)
平均值 (SD)	70.3 (7.5)	69.1 (8.4)	69.7 (7.9)
中值	69.5	70.0	70.0
最小 – 最大	50 - 84	52 - 82	50 - 84
性別
男性	15 (53.6)	17 (58.6)	32 (56.1)
女性	13 (46.4)	12 (41.4)	25 (43.9)
病期分類
IA	16 (57.1)	14 (48.3)	30 (52.6)
IB	3 (10.7)	7 (24.1)	10 (17.5)
IIA	5 (17.9)	4 (13.8)	9 (15.8)
IIB	1 (3.6)	3 (10.3)	4 (7.0)
IIIA	2 (7.1)	1 (3.4)	3 (5.3)
IIIB	1 (3.6)	0 (0.0)	1 (1.8)
體重(kg)
平均值 (SD)	57.2 (8.4)	54.5 (10.1)	55.8 (9.3)
中值	56.3	51.6	55.0
最小 – 最大	38.0 - 71.0	36.8 - 74.0	36.8 - 74.0
BMI(kg/m 2)
平均值 (SD)	22.5 (2.6)	21.3 (3.0)	21.9 (2.8)
中值	22.4	21.0	21.3
最小 – 最大	16.9 - 27.3	14.4 - 28.0	14.4 - 28.0
術後有無輔助化學療法
有	6 (21.4)	2 (6.9)	8 (14.0)
無	22 (78.6)	27 (93.1)	49 (86.0)

4-2：主要評價項目 基於上述2之2)-1及2)-1-1，於蘭地洛爾鹽酸鹽投予組、蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之兩個組中比較作為主要評價項目之手術後2年之無復發生存率，將結果示於表2。其結果為，手術後2年之無復發生存率係蘭地洛爾鹽酸鹽投予組為89.3%，蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組為75.9%。

[表2]

	蘭地洛爾鹽酸鹽投予組	蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組
	N＝28	N＝29
	n (%)	n (%)
事件數	3 (10.7)	7 (24.1)
截止數	25 (89.3)	22 (75.9)
手術後2年之無復發生存率	89.3	75.9
[95%CI]	[77.8, 100.7]	[60.3, 91.4]
卡方檢定 a )	p＝0.1828
期間之單位設為月數，1個月設為30.4375天.
a)﹡：p＜0.05，N.S.：p＞＝0.05

4-3：次要評價項目 將基於上述2之2)-2及2)-2-1，於蘭地洛爾鹽酸鹽投予組、蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之兩個組間進行比較之無復發生存時間示於圖1，將總生存時間示於圖2。於任一圖中，上側之曲線均表示蘭地洛爾鹽酸鹽投予組，下側之曲線均表示蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組。 其結果為，可知於無復發生存時間及總生存時間之任一者，蘭地洛爾鹽酸鹽投予組均有使該時間延長之傾向。 因此，可知藉由於肺癌手術時之圍手術期內投予蘭地洛爾鹽酸鹽，有抑制癌症復發及/或轉移之效果。

[實施例2]圍手術期之蘭地洛爾鹽酸鹽之非小細胞肺癌患者之術後復發預防效果 作為臨床試驗，對非小細胞肺癌患者之完全切除手術預定患者，關於作為被試驗藥之蘭地洛爾鹽酸鹽之有效性及安全性，於以下之要領下實施以手術單獨組為對照之多設施共同非盲檢隨機兩個組比較之醫師主導治療試驗。 主要評價項目：術後2年無復發生存時間(RFS；relapse-free survival)、總生存時間(OS；overall survival) 次要評價項目：＜有效性評價項目＞復發治療之有無與直至復發治療之期間、OS或直至復發治療之時間等、＜安全性評價項目＞有害事象、術後併發症發病率、血壓、12誘導心電圖、一般臨床檢查 用法用量：以2.5 μg/kg/min開始，於0.5～5 μg/kg/min之範圍內適當調節 投予期間：自即將進行麻醉導入之前72小時持續靜脈內投予 藉由進行本試驗，可確認利用蘭地洛爾鹽酸鹽之肺癌手術時之圍手術期投予所得之抑制癌症復發及/或轉移之效果。 [產業上之可利用性]

藉由於癌症患者之圍手術期內投予β阻斷劑、其中尤其是蘭地洛爾鹽酸鹽，可抑制癌症復發及/或轉移。進而，亦無需慢性服用β阻斷劑，藉由圍手術期之短期間之投予，除減輕對癌症患者之負擔以外，可獲得抑制癌症復發及/或轉移之所需之效果。

圖1係表示蘭地洛爾鹽酸鹽投予組及蘭地洛爾鹽酸鹽非投予組之肺癌手術後之無復發生存時間的卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線。橫軸表示手術後之時間(月)，縱軸表示無復發生存率(RFS：Relapse Free Survival)。 圖2係表示肺癌手術後之總生存時間(OS：Overall Survival)之卡普蘭-邁耶曲線。橫軸表示手術後之時間(月)，縱軸表示無事件生存率(EFR：Event Free Rate)。

Claims (15)

1. 一種含有短時間作用型β阻斷劑之癌症復發及/或轉移抑制劑，其特徵在於：在癌症圍手術期內靜脈內投予。
2. 如請求項1之劑，其中短時間作用型β阻斷劑選自蘭地洛爾、艾司洛爾及該等之鹽中。
3. 如請求項1或2之劑，其中短時間作用型β阻斷劑為蘭地洛爾或其鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之劑，其中短時間作用型β阻斷劑為蘭地洛爾鹽酸鹽。
5. 如請求項1至4中任一項之劑，其中癌症為惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、腦瘤、頭頸癌、或膽道癌。
6. 如請求項1至5中任一項之劑，其中癌症為非小細胞肺癌。
7. 如請求項1至6中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前至少直至麻醉結束持續投予。
8. 如請求項1至7中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長168小時。
9. 如請求項1至8中任一項之劑，其於圍手術期中，自術前開始投予，且持續投予直至手術後最長72小時。
10. 如請求項1至9中任一項之劑，其與1種以上之其他抗癌劑組合。
11. 如請求項10之劑，其中其他抗癌劑為選自由烷化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼劑、抗激素藥、鉑化合物、細胞激素製劑、分子靶向藥、腫瘤免疫治療劑、及癌症疫苗所組成之群中之1種以上。
12. 如請求項1至11中任一項之劑，其與細胞療法及/或放射線療法組合。
13. 一種癌症復發及/或轉移抑制方法，其特徵在於：在癌症圍手術期內對哺乳動物靜脈內投予短時間作用型β阻斷劑。
14. 一種短時間作用型β阻斷劑，其於癌症圍手術期內靜脈內投予，用於癌症復發及/或轉移抑制。
15. 一種短時間作用型β阻斷劑之用途，其用以製造於癌症圍手術期內靜脈內投予之癌症復發及/或轉移抑制劑。

Images