BR112020018555A2 - Método de modulação das vias de sinalização de tigit e pd-1 usando compostos de 1,2,4-oxadiazol - Google Patents

Abstract

método de modulação das vias de sinalização de tigit e pd-1 usando compostos de 1,2,4-oxadiazol . a presente invenção refere-se a um método de modulação da via de sinalização de tigit e da via de sinalização de pd-1. a invenção também abrange o uso do composto de fórmula (i) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados tanto pela via de sinalização de tigit quanto pela via de sinalização de pd-1.

Description

“MÉTODO DE MODULAÇÃO DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO DE TIGIT E PD-1 USANDO COMPOSTOS DE 1,2,4-OXADIAZOL”

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício ao número de série do pedido provisório indiano 201841009306, depositado em 14 de março de 2018, cujos relatórios descritivos são incorporados neste documento por referência em suas totalidades.

CAMPO DA TÉCNICA

[002] A presente invenção refere-se a métodos para modular imunorreceptores de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e vias de sinalização de Morte celular programada-1 (PD-1) em um sujeito que compreende a administração de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Imunoterapias que controlam a atividade do sistema imunológico contra tumores estão se provando uma abordagem terapêutica eficaz em várias malignidades. De fato, por meio do acúmulo de mutações genéticas, muitos tumores expressam antígenos que podem potencialmente desencadear imunidade tumoral específica. No entanto, os tumores também podem suprimir essas respostas ao ativarem vias regulatórias negativas e pontos de verificação, como PD-1/PD-L1 e CTLA-4.

[004] TIGIT (imunorreceptor de célula T com domínios de Ig e ITIM) é um receptor inibitório expresso por células T ativadas, Tregs e células NK, também conhecido como WUCAM, Vstm3 ou Vsig9. O TIGIT possui um domínio variável de imunoglobulina, um domínio transmembrana e um motivo inibitório baseado em tirosina imunorreceptor (ITIM) e contém elementos de sequência de assinatura da família de proteínas PVR. Sabe-se que o TIGIT interage com o receptor de poliovírus (PVR; CD155) e com a nectina2 (CD112) (Stengel et al. (2012) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 19:5399). O TIGIT suprime a ativação de células T ao promover a geração de células dendríticas imunorreguladoras maduras. O TIGIT e outras moléculas co-inibidoras (por exemplo, CTLA-4, PD-1, Lag3 e BTLA) podem desempenhar um papel na evasão da vigilância imunológica por células tumorais. Experimentos demonstraram que há superexpressão de PVR/CD155 em células de melanoma (Inozume et al. (2014) J. Invest. Dermatol. 134:S121—Abstract 693) e vários outros tumores. É possível que a interação TIGIT/PVR possa proteger tais células tumorais da erradicação imunomediada ao inibir respostas antitumorais de células T e NK (Stanietsky et al. (2009) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 106:17858 e Lozano et al. (2012) J. Immunol. 188:3869). A via de TIGIT é conhecida por regular negativamente a função de células NK, conforme indicado pela redução da morte por células NK primárias de humanos (Stanietsky et al. (2009) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA);106:17858) ou camundongos (Stanietsky et al. (2013) Eur J Immunol. 43:2138) devido à interação CD155/TIGIT. Além disso, a supressão induzida por MDSC da função das células NK (degranulação, produção de IFN-γ) foi mostrada como sendo dependente da interação CD155-TIGIT e maior supressão funcional observada por células NK TIGIThigh (Sarhan et al. (2016) Cancer Res 2016;76:5696). Outros experimentos identificaram um subconjunto de TIGIT de células T reguladoras (Tregs) que suprimem seletivamente respostas de Th1 e Th17 (Joller et al. (2014) Immunity 40:569), sugerindo um mecanismo alternativo pelo qual os agentes bloqueadores de TIGIT podem aumentar a resposta imunológica antitumoral.

[005] O TIGIT pode agir para 'desligar' a resposta imunológica de maneira semelhante a outros receptores co-inibidores, como CTLA-4, PD-1 e BTLA. Anticorpos direcionados a CTLA-4 (ipilimumabe) e PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) foram aprovados para o tratamento de cânceres humanos, validando esta abordagem terapêutica. Anticorpos ou outros agentes que se ligam ao TIGIT humano também podem ser usados no tratamento de cânceres. Em modelos de camundongo, o bloqueio de anticorpos de PD-L1 e TIGIT leva a um aumento sinérgico da rejeição tumoral mediada por células T CD8<+>

(Grogan et al. (2014) J. Immunol. 192(1) Suppl. 203.15; Johnston et al. (2014) Cancer Cell 26:1-15). Resultados semelhantes foram obtidos em modelos animais de melanoma (Inozume et al. (2014) J. Invest. Dermatol. 134:S121— Abstract 693).

[006] Alguns experimentos sugerem que o bloqueio de TIGIT é eficaz para aumentar a resposta de células T CD8<+> antitumorais apenas na presença do receptor co-ativador DNAM-1/CD226, que compete com TIGIT pela ligação a PVR/CD155 (Johnston et al. (2014) Cancer Cell 26:1-15).Outros experimentos explicaram que os mAbs (anticorpos monoclonais) que causam o bloqueio duplo de TIGIT e PD-1 aumentam as respostas das células T CD8+ ao melanoma e melhoram a eficácia clínica do bloqueio de PD-1 em pacientes com melanoma avançado (Joe-Marc Chauvin et al., (2015), J Clin Invest. 1º de maio; 125(5): 2046–2058).

[007] Assim, em vista do fato de que o uso de bloqueio de TIGIT em combinação com bloqueio de PD-1 na potencialização de doenças relacionadas ao sistema imunológico, como cânceres, não é muito explorado, existe uma necessidade não atendida de desenvolver agentes terapêuticos potentes que exibam inibição dupla da via de sinalização de TIGIT e PD-1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção refere-se a métodos para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) usando compostos de 1,2,4-oxadiazol ou um estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[009] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:

em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)-alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)-alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)-alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA:

[0010] FIG. 1: Efeito antitumoral do Composto 19 em camundongos portadores de tumor CT26

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção fornece um método para modular a via de sinalização de TIGIT e as vias de sinalização de PD-1 usando compostos de 1,2,4-oxadiazol ou um estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Esta invenção também fornece um método para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por TIGIT e PD-

1, compreendendo a administração de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0012] Cada modalidade é fornecida a título de explicação da invenção, e não a título de limitação da invenção. De fato, será aparente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo e do espírito da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade7

[0013] podem ser usadas numa outra modalidade para produzir ainda uma outra modalidade. Portanto, pretende-se que a presente invenção cubra tais modificações e variações como vem englobadas no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. Outros objetivos, características e aspectos da presente invenção são divulgados ou são evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ser entendido por uma pessoa comumente versada na técnica que a presente discussão é apenas uma descrição de modalidades exemplares, e não deve ser interpretada como limitando os aspectos mais amplos da presente invenção.

[0014] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)-alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH.

[0015] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, -(C1- C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p- OH)fenil.

[0016] Em certas modalidades, R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil, fenil ou (p-OH)fenil.

[0017] Em certas modalidades, R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil ou (p-OH)fenil.

[0018] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -(C1- C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, -C(O)NH2, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

[0019] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -(C1- C6)alquil opcionalmente substituído por -C(O)NH2, fenil ou (p-OH)fenil.

[0020] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -(C1- C6)alquil substituído por -OH, -SH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

[0021] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -(C1-

C6)alquil substituído por -OH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

[0022] Em certas modalidades, Ra representa hidrogênio.

[0023] Em certas modalidades, Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina.

[0024] Em certas modalidades, R3 representa (I’); em que ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

[0025] Em certas modalidades, Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.

[0026] Em certas modalidades, os compostos descritos na presente invenção são representados pelo composto de fórmula (IA), em que, R1, R2, Ra, Rb e Rc são conforme definidos no composto de fórmula (I).

[0027] Em certas modalidades, os compostos descritos na presente invenção são representados pelo composto de fórmula (IA), ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, - COOH, imidazolil, fenil ou (p-OH)fenil;

R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, -SH, - COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel de pirrolidina; e Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH-C(O)NH2, COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

[0028] Em certas modalidades, os compostos descritos na presente invenção são representados pelo composto de fórmula (IA) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que R 1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil ou (p-OH)fenil; e R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, - COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

[0029] Em certas modalidades, os compostos descritos na presente invenção são representados pelo composto de fórmula (IB), em que R1, R2 e Ra são conforme definidos no composto de fórmula (I).

[0030] Em certas modalidades, os compostos descritos na presente invenção são representados pelo composto de fórmula (IB), ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH ou (p-OH)fenil; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por fenil ou (p- OH)fenil; e Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina.

[0031] Em certas modalidades, o termo 'aril' indica fenil.

[0032] Em certas modalidades, o termo 'heteroaril' indica imidazol.

[0033] Em certas modalidades, os moduladores duplos da via de sinalização de TIGIT e da via de sinalização de PD-1 são compostos de fórmula (I): em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de ligação ao grupo –N-Ra; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, - C(O)NH2, -COOH, aril ou aril-OH.

[0034] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: R1 representa hidrogênio, -CH2-aril-OH, -CH2-COOH, -CH2- imidazolil, -(CH2)2-COOH, -CH(CH3)2, -CH2-aryl, -CH(CH3)OH ou - CH2(CH)(CH3)2; R2 representa hidrogênio, -CH(CH3)OH, -CH2-aril-OH, -CH2-SH, - CH2-imidazolil, -CH(CH3)2, -(CH2)2-COOH, -(CH2)2-CONH2 ou -CH2-aril; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de ligação ao grupo –N-Ra; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH(CH3)OH, -CH2-aril-OH, - CH2-aril, -(CH2)2-CONH2 ou -CH(CH3)CH2CH3.

[0035] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio ou - CH(CH3)OH.

[0036] Em certas modalidades, R2 representa -(CH2)2-COOH.

[0037] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que o composto é: Composto N° Estrutura

1

;

2

;

3

;

4

;

5

;

6

;

Composto N° Estrutura

7

;

8 ;

9

;

10

;

11

;

12

;

13

;

Composto N° Estrutura

14

;

15

;

16

;

17

;

18

;

19

; ou

Composto N° Estrutura 20 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.

[0038] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que o composto é: Composto N° Estrutura 1 ; 2 ; 3 ;

Composto N° Estrutura

4

;

5

;

6

;

7

;

14

;

19

; ou

Composto N° Estrutura 20 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0039] Em certas modalidades, compostos da invenção podem ser pró-fármacos dos compostos de fórmula (I), por exemplo, em que uma hidroxila no composto precursor é apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto precursor é apresentado como um éster. Em uma modalidade adicional, o pró-fármaco é metabolizado no composto precursor ativo in vivo (por exemplo, o éster é hidrolisado em hidroxila ou ácido carboxílico correspondente).

[0040] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes marcadas isotopicamente da presente invenção que são idênticas àquelas relatadas neste documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto são substituídos por um átomo com a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante normalmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, como especificado, são contemplados no escopo dos compostos da invenção e seus usos. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H (“D”), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I 125I. e Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem, de forma geral, ser preparados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos esquemas e/ou nos exemplos abaixo através da substituição de um reagente marcado isotopicamente por um reagente não marcado isotopicamente.

[0041] Os métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um sujeito em necessidades destes. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, como um mamífero humano ou não humano. Quando administrado a um animal, como um humano, o composto é preferencialmente administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas, como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos, como glicóis, glicerol, óleos, como azeite ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferida, quando essas composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias de administração invasivas (isto é, vias, como injeção ou implantação, que contornam o transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou direcionar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de unidade de dosagem, como comprimido, cápsula (incluindo cápsula de aspersão e cápsula gelatinosa), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode estar presente também em um sistema de distribuição transdérmica, por exemplo, um adesivo na pele. A composição pode estar presente também em uma solução adequada para administração tópica, como um colírio.

[0042] A expressão “farmaceuticamente aceitável” é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico,

adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, avaliados de acordo com uma razão risco/benefício razoável.

[0043] A frase "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usada neste documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um preenchedor, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento líquidos ou sólidos. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, como oleato de etil e laurato de etil; (13) ágar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0044] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular o imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização (por exemplo, PD-1, PD-L1 ou PD-L2) de morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito compreendendo o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das modalidades acima.

[0045] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular a via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) compreendendo o contato do sujeito com o composto 19 divulgado neste documento ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0046] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular a via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) compreendendo o contato do sujeito com o composto 20 divulgado neste documento ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0047] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em certas modalidades, o contato da célula ocorre em um sujeito em necessidade, tratando assim uma doença ou distúrbio selecionado dentre câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

[0048] Em certas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer.

[0049] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz ao sujeito em necessidade de um inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1.

[0050] Em certas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de pequenas células, mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, carcinoma ductal primário, carcinoma ovariano, linfoma de Hodgkin, carcinoma gástrico, leucemia mieloide aguda e câncer pancreático.

[0051] Em certas modalidades, as células tumorais são de um câncer selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

[0052] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases em um sujeito compreendendo a administração ao sujeito em necessidade de um inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1.

[0053] Em certas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de pequenas células, mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, carcinoma ductal primário, carcinoma ovariano, linfoma de Hodgkin, carcinoma gástrico, leucemia mieloide aguda e câncer pancreático.

[0054] Em certas modalidades, as células tumorais são de um câncer selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

[0055] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de câncer, em que o método compreende a administração ao sujeito em necessidade de um inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1.

[0056] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em certas modalidades, o inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1 é um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0057] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em certas modalidades, o inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1 é um composto de fórmula (IA) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0058] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriores,

em certas modalidades, o inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1 é um composto de fórmula (IB) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0059] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de câncer, mediados por TIGIT, em que o método compreende a administração ao sujeito em necessidade do composto 19 ou 20 ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0060] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases em um sujeito compreendendo a administração ao sujeito em necessidade do composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste capazes de inibir a via do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização da morte celular programada 1 (PD1).

[0061] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases em um sujeito compreendendo a administração ao sujeito em necessidade do composto de fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste capazes de inibir a via do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização da morte celular programada 1 (PD1).

[0062] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases em um sujeito compreendendo a administração ao sujeito em necessidade do composto de fórmula (IB) ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste capazes de inibir a via do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização da morte celular programada 1 (PD1).

[0063] Em vista da regulação positiva de TIGIT em células T CD8+ após a ativação (Joller et al. (2011) J Immunol. 186: 1338), espera-se que um grande número de indicações de câncer responda a agentes bloqueadores de TIGIT. Os dados disponíveis também indicam alto nível de expressão de TIGIT em TILs CD8+ em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cólon e melanoma (Chauvin et al. (2015) Clin Investig.125:2046; Johnston et al. (2014) Cancer Cell. 26:923), em células T em leucemia linfocítica crônica (Catakovic et al., (2017) Oncoimmunology 7(1):e1371399) e linfoma folicular (Josefsson et al. (2018) Clin Cancer Res. 24:870) e nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) (Kong et al. (2016) Clin Cancer Res. 22:3057).

[0064] Células tumorais representativas divulgadas incluem células de um câncer tais como, mas não se limitando a, blastoma (por exemplo, glioblastoma), câncer de mama (por exemplo, carcinoma da mama, carcinoma ductal primário, câncer de mama triplo negativo, receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor de progesterona positivo (PR+) e/ou receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 positivo (HER2+)), câncer epitelial (por exemplo, carcinomas), câncer de cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de células escamosas do pulmão), melanoma (por exemplo, melanoma cutâneo, melanoma ocular, melanoma maligno cutâneo ou intraocular e melanoma associado ao linfonodo), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata), câncer renal (por exemplo, câncer de células renais (RCC) e câncer de rim), câncer ósseo (por exemplo, osteossarcoma), câncer de pâncreas (por exemplo, adenocarcinoma pancreático), câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço (por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço), câncer uterino, câncer de ovário (por exemplo, carcinoma ovariano), câncer colorretal (por exemplo, instabilidade de microssatélite, câncer colorretal elevado e adenocarcinoma colorretal), câncer retal, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago (por exemplo, carcinoma gástrico e câncer gastrointestinal), câncer testicular, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, câncer cervical (por exemplo, carcinoma do colo do útero), câncer vaginal (por exemplo, carcinoma da vagina), câncer de vulva

(por exemplo, carcinoma da vulva), câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de tireoide (por exemplo, câncer da glândula tireoide), câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma (por exemplo, sarcoma de tecido mole e sarcoma de Kaposi), câncer da uretra, câncer de pênis, leucemia crônica ou aguda (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas e leucemia mieloblástica crônica), tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, rico em linfócitos (LRCHL), de esclerose nodular (NSHL), de celularidade mista (MCHL) e de depleção linfocitária (LDHL)), linfomas de células B (por exemplo, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL)), linfoma não-Hodgkin (NHL) (por exemplo, linfoma não-Hodgkin de baixo grau/folicular, NHL linfocítico pequeno (SL), NHL de grau intermediário/folicular, NHL imunoblástico de alto grau, NHL linfoblástico de alto grau, NHL de células pequenas não clivadas de alto grau, NHL de doença volumosa, linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto), linfoma relacionado a AIDS, linfoma cutâneo de células T (por exemplo, micose fungoide) e Macroglobulinemia de Waldenstrom, doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), linfoma linfocítico, linfoma primário do SNC e linfoma de células T), mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), câncer de bexiga (por exemplo, carcinoma de bexiga), câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular, carcinoma hepático, hepatoma), câncer pancreático, doença linfoproliferativa pós- transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma da glândula salivar, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatoses, edema (como aquele associado a tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel, cânceres induzidos pelo ambiente (incluindo os induzidos por amianto) e combinações dos referidos cânceres.

[0065] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre câncer de próstata, melanoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer de esôfago, mesotelioma, câncer de tireoide, carcinoma tímico, sarcoma, glioblastoma, leucemia crônica ou aguda, linfoma, mieloma, carcinoma de células de Merkel, câncer epitelial, câncer colorretal, câncer vaginal, câncer do colo de útero, câncer de ovário e câncer de cabeça e pescoço.

[0066] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer pancreático, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, mesotelioma, linfoma de Hodgkin, câncer de colo do útero, câncer de ovário e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço. Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre câncer de próstata, melanoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer de esôfago, mesotelioma, câncer de tireoide, carcinoma do timo, sarcoma, glioblastoma, leucemia crônica ou aguda, linfoma, mieloma, carcinoma de células de Merkel, câncer epitelial, câncer colorretal, câncer vaginal, câncer do colo de útero, câncer de ovário e câncer de cabeça e pescoço.

[0067] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer pancreático, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, mesotelioma, linfoma de Hodgkin, câncer de colo do útero, câncer de ovário e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[0068] Em algumas modalidades, as células tumorais e/ou o sujeito são não expostos à terapia imuno-oncológica. A imuno-oncologia usa o sistema imunológico do sujeito para ajudar no combate ao câncer. Por exemplo, uma terapia imuno-oncológica inclui, mas não se limita a, atezolizumabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a PD-L1), avelumabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a PD-L1), brentuximabe vedotina (conjugado anticorpo-fármaco direcionado a CD30), rituximabe (anticorpo direcionado a CD20), durvalamabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a PD-L1), ipilimumabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a CTLA-4), nivolumabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a PD-L1), pembrolizumabe (também chamado de lambrolizumabe, anticorpo monoclonal humano direcionado a PD-L1), tremelimumabe (anticorpo monoclonal humano direcionado a CTLA-4), CT-011 (anticorpo direcionado a PD-1), MDX-1106 (anticorpo direcionado a PD-1), MK-3475 (anticorpo direcionado a PD-1), YW243.55.S70 (anticorpo direcionado a PD-L1), MPDL3280A (anticorpo direcionado a PD-L1), MDX-1105 (anticorpo direcionado a PD-L1) e MEDI4736 (anticorpo direcionado a PD-L1). Em algumas modalidades, a terapia imuno- oncológica é selecionada dentre um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti- PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-L2, um anticorpo anti- TIGIT (por exemplo, anticorpos divulgados no documento WO 2015/009856).

[0069] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece um método de tratamento de infecção por bloqueio da via de sinalização de TIGIT e da via de sinalização de PD-1, por exemplo, inibindo um sinal imunossupressor induzido por PD-1 (por exemplo, PD-1, PD-L1 ou PD-L2) e TIGIT, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ao sujeito em necessidade.

[0070] Em algumas modalidades, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária, assim como métodos para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária.

[0071] Em vista da regulação positiva de TIGIT em células T CD8+ após a ativação (Joller et al. (2011) J Immunol. 186:1338), espera-se que os agentes bloqueadores de TIGIT sejam eficazes em um grande número de doenças infecciosas. Foi relatado que o TIGIT reforça a exaustão de células T CD8+ em infecções crônicas causadas por LCMV (Johnston et al. (2014) Cancer Cell. 26) e HIV (Tauriainen et al. (2017) Sci Rep. 7:40354).

[0072] Em algumas modalidades, por exemplo, a infecção bacteriana pode ser causada por pelo menos uma bactéria selecionada dentre Chlamydia, Bacilli, Bordetella, botulismo, Campylobacter, Burkholderia, antraz, cólera, Clostridium, Listeria, Conococcus, Corynebacterium, difteria, Treponema, Brucella, Enterococcus, Mycoplasma, Borrelia, Erwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Xanthomonas Legionella, Leptospira, leptospirose, doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neissacterium, Legionella, Leptospira, leptospirose, doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neissacterium, Legionella, Leptospira, leptospirose, Doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neisseria, Protein, Vibrocatiaio, Pasteurella, Pelobeptaga, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Staphylococcus tetanus e Yersinia.

[0073] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção viral pode ser por pelo menos um vírus selecionado dentre vírus da encefalite por arbovírus, adenovírus, herpes simplex tipo I, herpes simplex tipo 2, vírus varicela-zoster, vírus de Epstein-barr, citomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronavírus, echovirus, vírus JC, varíola, hepatite B, bocavírus, Parvovírus B19, Astrovírus, vírus Norwalk, vírus Coxsackie, hepatite A, poliomielite, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental, rubéola, hepatite E, vírus de imunodeficiência humana (HIV), vírus de linfotrópico de células T humano (HTLV), gripe, vírus guanarito, Junin vírus, vírus de Lassa, vírus Machupo, sabiá virus, vírus da febre hemorrágica da Crimeia - Congo, ebola vírus, vírus de Marburg, sarampo vírus, vírus do molusco, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório, parainfluenza, Metapneumovírus humano, vírus de Hendra, vírus de Nipah, raiva, Hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna.

[0074] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção fúngica pode ser selecionada dentre sapinho, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, otomicose, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis, tinea cruris, tinea nigra, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, Cryptococcus (neoformans, etc.), Histoplasma capsulatum, tinea pedis, Paracoccidioides brasiliensis, feo- hifomicose, tinea favosa,Mucorales (esporão, absidígeros, fígidos, etc.), esporotricose, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), lobomicose, micetoma, onicomicose, piedra pitiríase versicolor e rinosporidiose.

[0075] Em algumas modalidades, por exemplo, a infecção parasitária pode ser causada por pelo menos um parasita selecionado dentre Ascaris lumbricoides, Balantidium coli, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Naegleria fowleri, Necator americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides stercoralis, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Babesia microti, Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis, Toxoplasma gondii, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes, Plasmodium vivax, Trypanosoma brucei, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Acanthamoeba, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, vermes sanguíneos, vermes hepáticos, vermes intestinais, vermes pulmonares, Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica e Paragonimus westermani.

[0076] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de próstata, osteossarcoma e linfoma de Hodgkin.

[0077] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos de modulação de uma resposta imune em um sujeito, compreendendo a exposição de uma amostra biológica do sujeito que superexpressa o imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e pelo menos um dentre PD-L1 ou PD-L2, a um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[0078] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para modular uma resposta imune em um sujeito, que compreendem a) determinar se uma amostra biológica de um sujeito superexpressa TIGIT; e b) se a amostra superexpressa TIGIT, o contato do sujeito com um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[0079] Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para modular uma resposta imunológica em um sujeito, que compreendem ainda: a) determinar se a amostra superexpressa PD-L1 ou PD-L2; e b) se a amostra superexpressa TIGIT e PD-L1 ou PD-L2, contatar o sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[0080] Em certas modalidades, a amostra biológica é selecionada dentre sangue total, plasma, soro, células (por exemplo, células tumorais), saliva, urina, fezes e tecido.

[0081] Em certas modalidades, o sujeito tem um câncer e, opcionalmente, a amostra compreende uma ou mais células do câncer.

[0082] Em certas modalidades, o sujeito tem uma doença infecciosa selecionada dentre uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica e uma infecção parasitária.

[0083] Em certas modalidades, a amostra de controle é obtida antes de o sujeito ter recebido um composto de Fórmula (I), e a amostra do sujeito é obtida após um sujeito ter recebido um composto de Fórmula (I).

[0084] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como fármacos únicos (monoterapia) ou conjuntamente com um ou mais outros agentes (terapia conjunta). Os compostos podem ser usados por si só ou, preferencialmente, numa composição farmacêutica na qual o composto é misturado com um ou mais materiais farmaceuticamente aceitáveis.

[0085] Em certas modalidades, a invenção de prevenção fornece compostos para uso na modulação de uma resposta imunológica mediada tanto pela via de sinalização de TIGIT quanto pela via de sinalização de PD-1 em um sujeito.

[0086] Em certas modalidades, a resposta imunológica é modulada para tratar doenças ou distúrbios mediados tanto pela via de sinalização de TIGIT quanto pela via de sinalização de PD-1.

[0087] Em certas modalidades, o câncer, de acordo com esta presente divulgação, é selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

[0088] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito; em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de fixação;

Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH.

[0089] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (composto 1) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

[0090] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (composto 2) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

[0091] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (composto 3) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

[0092] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (composto 19) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

[0093] A menos que especificado de outra forma neste documento, os termos “anticorpo” e “anticorpos” abrangem amplamente formas de anticorpos de ocorrência natural (por exemplo, IgG, IgA, IgM, IgE) e anticorpos recombinantes, tais como anticorpos de cadeia única, anticorpos quiméricos e humanizados e anticorpos multiespecíficos, assim como fragmentos e derivados de todos os anteriores, cujos fragmentos e derivados possuem pelo menos um sítio de ligação antigênico. Derivados de anticorpo podem compreender uma proteína ou fração química conjugada a um anticorpo.

[0094] O termo "anticorpo" como usado aqui também inclui uma "porção de ligação ao antígeno" de um anticorpo (ou simplesmente "porção de anticorpo"). O termo “porção de ligação ao antígeno”, como usado aqui, refere- se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade de se ligar especificamente a um antígeno (por exemplo, um polipeptídeo biomarcador ou seu fragmento). Demonstrou-se que a função de ligação a antígeno de um anticorpo pode ser executada por fragmentos de um anticorpo em sua totalidade.

[0095] O termo “controle” refere-se a qualquer padrão de referência adequado para fornecer uma comparação com os produtos de expressão na amostra de teste. Em certas modalidades, o controle compreende obter uma “amostra de controle” a partir da qual os níveis do produto de expressão são detectados e comparados com os níveis de produto de expressão da amostra de teste. Uma tal amostra de controle pode compreender qualquer amostra adequada, incluindo mas não limitada a uma amostra de um sujeito de controle (pode ser amostra armazenada ou medição de amostra anterior) com um resultado conhecido; tecido normal ou células isoladas de um sujeito, células/tecidos primários cultivados isolados de um sujeito, células/tecidos normais adjacentes obtidos do sujeito, uma amostra de tecido ou célula isolada de um sujeito normal, ou células/tecidos primários obtidos de um depositário. Em certas formas de realização, o controle pode compreender um nível de produto de expressão padrão de referência de qualquer fonte adequada, incluindo mas não limitado a genes de manutenção, uma gama de nível de produto de expressão de tecido normal (ou outra amostra de controle previamente analisada), uma gama de nível de produto de expressão previamente determinada dentro de uma amostra de teste de um grupo de pacientes, ou um conjunto de pacientes com um determinado resultado ou recebendo um certo tratamento. Será entendido por aqueles versados na técnica que tais amostras de controle e níveis de produto de expressão padrão de referência podem ser utilizados em combinação como controles nos métodos da presente invenção.

[0096] O nível “normal” de expressão de TIGIT é o nível de expressão de TIGIT nas células de um sujeito, por exemplo, um paciente humano sem necessidade de modulação da resposta imunológica. Uma “superexpressão” ou “nível significativamente mais elevado de expressão” de um biomarcador refere-se a um nível de expressão numa amostra de teste que é maior que o erro padrão do ensaio utilizado para avaliar a expressão e é preferencialmente pelo menos cerca de 10% e mais preferivelmente cerca de 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 vezes mais que a atividade de expressão ou nível de TIGIT em uma amostra de controle (por exemplo, amostra de um sujeito saudável sem necessidade de modulação imunológica ou de uma amostra de tecido saudável obtida do mesmo sujeito) e, preferencialmente, o nível médio de expressão do biomarcador em várias amostras de controle. Um “nível significativamente inferior de expressão” de um biomarcador refere-se a um nível de expressão numa amostra de teste que é pelo menos cerca de 10% e mais preferencialmente cerca de 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 vezes ou mais abaixo do nível de expressão do biomarcador em uma amostra de controle (por exemplo, amostra de um sujeito saudável sem necessidade de modulação imunológica) e preferencialmente, o nível médio de expressão do biomarcador em várias amostras de controle.

[0097] O termo “amostra” usado para detectar ou determinar a presença ou o nível do gene TIGIT é tipicamente sangue total, plasma, soro, saliva, urina, matéria fecal (por exemplo, fezes), lágrimas e qualquer outro fluido corporal (por exemplo, conforme descrito acima sob a definição de “fluidos corporais”), ou uma amostra de tecido (por exemplo, biópsia), como um intestino delgado, amostra de cólon ou tecido de ressecção cirúrgica. Em algumas modalidades, os métodos divulgados compreendem ainda obter a amostra do sujeito antes de detectar ou determinar a presença ou nível do gene TIGIT.

[0098] A composição farmacêutica pode ser administrada por via oral ou por inalação, ou por via de administração parentérica. Por exemplo, as composições podem ser administradas oralmente, por infusão intravenosa, topicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecalmente. Exemplos de administração parentérica incluem, mas não se limitam a, vias intra-articulares (nas articulações), intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoneais e subcutâneas. As composições líquidas adequadas podem ser soluções injetáveis estéreis isotônicas, aquosas ou não aquosas, e podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluem agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. Administração oral, administração parenteral, administração subcutânea e administração intravenosa são métodos preferidos de administração.

[0099] A dosagem dos compostos da presente invenção varia dependendo da idade, peso ou sintomas do paciente, bem como da potência do composto ou eficácia terapêutica, do regime de dosagem e/ou do tempo de tratamento. De forma geral, vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir a administração oral, em colírio, retal, transmucosa, tópica ou intestinal; distribuição parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intramedulares, bem como injeções intratecais, intraventriculares diretas, intravenosas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares. Os compostos da invenção podem ser administrados numa quantidade de 0,5 mg ou 1 mg até 500 mg, 1 g ou 2 g por regime de dosagem. A dosagem pode ser administrada uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou mais frequentemente. Em modalidades alternativas, em certos adultos, o composto pode ser continuamente administrado por administração intravenosa por um período de tempo designado por um médico. Uma vez que a dosagem é afetada por várias condições, uma quantidade menor ou maior do que as gamas de dosagem contempladas podem ser implementadas em certos casos. Um médico pode prontamente determinar a dosagem apropriada para um paciente submetido a tratamento terapêutico. Terapia de Combinação

[00100] Os compostos da presente divulgação podem ser administrados em combinação com um ou mais outros fármacos (1) para complementar e/ou aumentar o efeito do composto de Fórmula (I), (2) para modular a farmacodinâmica, melhorar a absorção ou reduzir a dosagem de o composto de fórmula (I) e/ou (3) para reduzir ou melhorar os efeitos secundários do composto de fórmula (I). Conforme usada neste documento, a frase "administração conjunta" se refere a qualquer forma de administração de dois ou mais compostos terapêuticos diferentes de modo a que o segundo composto seja administrado enquanto o composto terapêutico administrado anteriormente ainda estiver em efeito no corpo (por exemplo, os dois compostos são simultaneamente em eficazes no paciente, o que pode incluir efeitos sinérgicos dos dois compostos). Por exemplo, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados na mesma formulação ou em uma formulação em separado, em simultâneo ou sequencialmente. Em certas modalidades, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados dentro de uma hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas ou uma semana um do outro. Assim, um indivíduo que recebe esse tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de diferentes compostos terapêuticos. Os respectivos compostos podem ser administrados pela mesma via ou via diferente e pelo mesmo método ou método diferente. Em algumas modalidades, o efeito combinado da terapia conjunta é detectável através de efeitos imunológicos.

[00101] A dosagem do outro fármaco pode ser uma dosagem que tenha sido usada clinicamente ou pode ser uma dosagem alterada de tal forma que a dosagem seja eficaz quando administrada em combinação com um composto da presente divulgação. A razão do composto da presente divulgação e do outro fármaco pode variar de acordo com a idade e peso do sujeito a ser administrado, método de administração, tempo de administração, distúrbio a ser tratado, sintomas e combinação destes. Por exemplo, o outro fármaco pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em massa, com base em 1 parte em massa do composto da presente divulgação.

[00102] A terapia conjunta pode ser empregada para tratar quaisquer doenças discutidas neste documento. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) da divulgação pode ser conjuntamente administrado com outro agente terapêutico, por exemplo, um agente anticâncer, um agente antiviral, uma citocina ou um agonista imune. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é selecionado dentre antagonistas de CTLA-4, antagonistas de PD-1, antagonistas de PD-L1, ou antagonistas de PD-L2 e antagonistas de EGFR.

[00103] Espera-se que os agentes antagonistas de TIGIT resgatem a função das células NK da supressão mediada por TIGIT. Uma vez que as células NK contribuem para a eficácia de muitos dos anticorpos direcionados a proteínas de superfície de células cancerígenas (tais como anticorpos HER2, EGFR, CD38 e CD20) por meio da citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC), espera-se que os agentes TIGIT funcionem sinergicamente em combinação com muitos dos anticorpos anticâncer, tais como anticorpos anti-HER2, anticorpos anti-EGFR, anticorpos anti-CD38 e anticorpos anti- CD20. Agentes para terapias de combinação

[00104] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser administrado conjuntamente com outro agente terapêutico, por exemplo, 1) um inibidor da aldosterona sintase; 2) um inibidor de ALK; um indutor de apoptose; 3) um inibidor de aromatase; 4) uma célula CART (por exemplo, uma célula CART direcionada a CD19); 5) um inibidor de BCR-ABL; 6) um inibidor de BRAF; 7) um inibidor de CDK4/6; 8) um inibidor de CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5); 9) um inibidor de c-KIT; 10) um inibidor de c-MET; 10) um inibidor de cRAP; 11) um inibidor de CTLA4;

12) um inibidor do citocromo P450 (por exemplo, um inibidor do CYP17); 13) um inibidor do EGF; 14) um inibidor de ERK1/2 ATP; 15) um inibidor de FGF (por exemplo, um inibidor de FGFR2 ou FGFR4); 16) um inibidor de Flt3 (por exemplo, FLK2/STK1); 17) um inibidor da glicoproteína 1 P; 18) um inibidor de HDAC; 19) um inibidor de HDM2; 20) um inibidor de HER3; 21) um inibidor de liberação de histamina; 22) um inibidor de HSP90: 23) um inibidor de IAP; 24) um inibidor de IDH; 25) um inibidor de IDO 26) um inibidor de IGF-1R; 27) um agente quelante de ferro; 28) um inibidor de Janus; 29) um inibidor de LAG-3; 30) um inibidor de M-CSF; 31) um inibidor de MEK; 32) um inibidor de mTOR; 33) um inibidor de p53 (por exemplo, um inibidor de uma interação p53/Mdm2); 34) um inibidor de PDGFRβ; 35) um inibidor de PKC; 36) um inibidor de PI3K; 37) um inibidor de PIM; 38) um inibidor de PRLR;

39) um inibidor de Raf quinase C; 40) um inibidor do receptor suavizado (SMO); 41) um agonista de somatostatina e/ou um inibidor da liberação do hormônio do crescimento; 42) um modulador de transdução e/ou inibidor de angiogênese; 43) um inibidor de VEGFR-2 (por exemplo, FLK-1/KDR); 44) um inibidor de tirosina quinase (por exemplo, CSF-1R tirosina quinase); 45) um inibidor de sinalização Wnt 46) um inibidor de Bcl-2; 47) um inibidor de Mcl-1; 48) um inibidor de BTK; 49) moléculas ativas duplas, tais como CUDC-907 (um inibidor de PI3K/HDAC duplo); e 50) inibidor de bromodomínio BET.

[00105] Agentes terapêuticos adicionais adequados para administração conjunta com os compostos e composições divulgados neste documento foram descritos, por exemplo, nas seguintes publicações: WO2016/100882; WO2016/054555; WO2016/040892; WO2015/097536; WO2015/088847; WO2015/069770; WO2015/026634; WO 2015/009856; EP 1377609 B1; Antonia, et al. Clin. Cancer Res. 2014 20:6258-6268; e Melero, et al. Nature Reviews Cancer 2015 15:457-472. Cada publicação é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.

[00106] Por exemplo, nos métodos da divulgação dirigidos ao tratamento de câncer, o composto da presente divulgação pode ser utilizado conjuntamente com outro quimioterápico como uma única composição farmacêutica ou uma combinação de diferentes composições farmacêuticas. Exemplos não limitantes do agente quimioterápico incluem um agente de alquilação, nitrosoureia, antimetabólitos, antibióticos anticâncer, alcaloides de origem vegetal, inibidores de topoisomerase, fármacos hormonais,

antagonistas de hormônios, fármacos de tratamento de leucopenia (neutropenia), fármacos para tratamento de trombocitopenia, antieméticos, inibidores de aromatase, Inibidores da glicoproteína-P, derivados do complexo de platina, outros fármacos imunoterapêuticos e outros fármacos antineoplásicos.

[00107] Agentes citotóxicos exemplares que podem ser administrados conjuntamente incluem agentes antimicrotúbulos, inibidores de topoisomerase, antimetabólitos, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antraciclinas, alcaloides de vinca, agentes intercalantes, agentes capazes de interferir com uma via de transdução de sinal, agentes que promovem a apoptose, inibidores de proteossoma e radiação (por exemplo, irradiação local ou de corpo inteiro).

[00108] Exemplos não limitativos de agentes terapêuticos adicionais incluem, mas não estão limitados a, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, proteínas de fusão, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequenas, agentes miméticos, fármacos sintéticos, moléculas inorgânicas e moléculas orgânicas.

[00109] A terapia conjunta inclui, outros agentes compatíveis, por exemplo, um agente quimioterapêutico, uma terapia de citocinas, uma terapia de interferon (por exemplo, interferon-α, β ou γ; interferon α-2a; interferon α-2b; interferon α-m; Interferon α-n3; Interferon β-Ia; e interferon γ-Ib), uma terapia de interlucina (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3, IL-7, IL7Rα, IL-11, IL- 12, IL-15 e IL-21), um agrupamento de proteína de diferenciação (CD) (por exemplo, CD2, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a/CD18, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD20 CD27, CD28, CD29, CD30, CD40, CD40L, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD84, CD96, CD100, CD103, CD137, CD160, CD226, CD229, CD278) um modulador co-estimulatório, por exemplo, um agonista (por exemplo, uma anticorpo agonístico ou antígeno-ligante seu fragmento ou fusão solúvel) de um MHC de classe I molécula, uma proteína do receptor TNF, uma proteína semelhante a imunoglobulina, um receptor de ligante Toll, um ligante de CD83, um receptor de citocina, uma integrina, moléculas sinalizadoras de ativação linfocítica (proteínas SLAM), um receptor de células NK ativador, uma terapia de anticorpo, uma terapia viral, terapia genética ou uma combinação destes.

[00110] Agentes quimioterápicos e outros agentes terapêuticos que podem ser administrados em conjuntos com compostos da divulgação incluem, mas não estão limitados a: abiraterona, abraxano, aceglatona, acivicina, aclacinomisina, actimida, actinomicina, aflibercept, aldesleucina, aldofosfamida glicosídeo alectinibe, alendronato, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, aminopterina, amsacrina, anastrozol, ancitabina, angiostatina, angiozima, anguidina, ansamitocina, antramicina, antitrombina III, apatinibe, arabinosídeo, arboplatina, asparaginase, autramicina, axitinibe, azacitidina, azaserina, azetepa, azotomicina, 6-azauridina, baricitinibe, batimastate, bendamustina, benimetinibe, benzodopa, bestrabucil, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomibe, bosutinibe, brequinar, brivanibe, briostatina, bropirimina, bulatacina, bulatacinona, busserelina, bussulfano, cactinomicina, caliqueamicina, calistatina, calusterona, caminomicina, campotecina, capecitabina, carabicina, carboplatina, carboquona, carfilzomibe, carmofur, carmustina, carubicina, carzelesina, carzinofilina, cedefingol, cediranibe, clomafazina, clorambucil, cloroquina, clorozotocina, colofosfamida, cromomicina, cirolemicina, cisplatina, cisdiclorodiamina platina (II), cisplatina, cladribina, clodronato, cobimetinibe, colchicina, crisnatol, crizotinibe, criptoficina 1, criptoficina 8, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, citocalasina B, citosina arabinosídeo, dabrafenibe, dacarbazina, dactinomicina, danoprevir, dasatinibe, diaziquona, dibromomanitol, daunorrubicina, decitabina, defofamina, degarelix, 1-di- hidrotestosterona, delanzomibe, demecolcina, demetoxiviridina, denileucina, denenicocina, denopterina, desacetilravidomicina, detorrubicina, dexametasona, dexormaplatina, dezaguanina, diaziquona, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, dicloroacetato, dideoxiuridine, dienestrol, dietilstilbestrol, diftitox,

difluorometilomitina, di-hidroxiantracindiona, dinaciclibe, docetaxel, dolastatina, dovitinibe, doxifluridina, doxorrubicina, doxiciclina, droloxifeno, dromostanolona, duazomicina, duocarmicina, dinemicina, edatrexato, eflomitina, acetato de eliptínio, eleuterobina, emetina, ensirolimo, encorafenibe, enloplatina, enocitabina, enpromato, epipropidina, epirrubicina, epitilona, epitiostanol, erbulozol, erismodegibe, erlotinibe, esorrubicin, esperamicina, estradiol, estramustina, etanidazol, brometo de etídio, 2-etil-hidrazida, etidronato, etoglucide, etoposida, everolimo, exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, floxuridina, fludarabine, fludrocortisone, fluorouracil, fluoxymesterone, flurocitabine, flutamida, foretinibe, formestano, fosquidona, fotemustina, ácido frolínico, gacitosina, nitrato de gálio, galunisertibe, gandotinibe, gefitinibe, geldanamicina, gencitabina, genisteína, glicocorticoides, goserelina, gramicidina D, herbimicina, hiltonol, 4-hidroxitamoxifeno, hidroxiureia, ibandronato, idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, imatinibe, imiquimode, improssulfano, indoximode, interferon, iproplatina, irinotecano, ironotecano, ixazomibe, queoxifene, laherparepvec, lameotida, lapatinibe, lenalidomida, lestaurtinibe, letrozol, leucovorina, leuprolida, lentinano, levamisol, liarozol, lidocaína, linifanibe, lometrexo, lomustina, lonidamina, losoxantrona, marcelomicina, marizomibe, masitinibe, masoprocol, maitansina, maitansinol, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, manomustina, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, menogaril, melfalana, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, metoprina, meturedopa, mitramicina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona, momelotinibe, montanida, mopidamol, motesanibe, motolimode, ácido micofenólico, milotarg, nabpaclitaxel, navelbina, neratinibe, nilotinibe, nilutamide, nimustina, nitracrina, nocodazol, nogalamicina, novantrona, novembichin, obinutuzumabe, octreotida, olivomicina, onapristona, ormaplatina, oxaliplatina, paclitaxel, pacritinibe, palbociclibe, pamidronato, pancratistatina, panobinostate, pazopanibe, pegaptanibe, pegaspargase, pegfilgrastim, peginterferona α-2b, pelitinibe, pemetrexede, pentostatina, N4-

pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, peplomicina, perifosina, fenamet, fenesterina, pimasertibe, pipobromano, pipossulfano, pirarrubicina, plicamicina, ácido podofilínico, polifeprosano, pomalidomida, porfímero, porfromicina, potfiromicina, prednimustina, procaína, procarbazina, propranolol, pteropterina, puromicina, quelamicina, raltitrexede, raloxifeno, ranimustina, rapamicina, ravidomicina, razoxano, regorafenibe, risedronato, resiquimode, rituximabe, rodorubicina, rogletimida, roridina, ruxolitinibe, safingol, sarcodictina, selumetinibe, semaxanibe, semustina, simapimode, sintrazeno, sirolimo, sizofirano, sorafenibe, esparfosato, esparsomicina, espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, espongistatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, sunitinibe, suramina, talisomicina, tamoxifeno, talimogeno, tasocitinibe, taxol, tegafur, telatinibe, teloxantrona, temoporfina, temozolomida, tensirolimo, teniposídeo, ácido tenuazônico, teroxirona, testolactona, testosterona, tetracaína, tezacitibina, talidomida, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tiludronato, tirapazamina, titanoceno, tivozanibe, toceranibe, tofacitinibe, inibidor de topoisomerase RFS 2000, topotecano, toremifeno, tozasertibe, trametinibe, trastuzumabe, triaziquona, tretinoína, 2, 2',2"- triclorotrietilamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfaoramida, trilostano, trimetilolomelamina, trimetrexato, triptorelina, trofosfamida, tubercidina, tuvizanibe, mostarda de uracil, ubenimex, uredopa, uretano, vandetanibe, vapreotida, vargatef, vatalanibe, vemurafenibe, verracurina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinepidina, vinglicinato, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozol, vismodegibe, xeloda, zactima, zeniplatina, zinostatina, Ziv-aflibercepte, zoledronato e zorrubicina.

[00111] Em certas modalidades, os agentes quimioterápicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, citocinas, tais como ABT-869, ACP-196, ADXS11-001, ADXS31-142, AEE788, AG-490, AM0010, AMN-107, AMP-224, AMP-514, AP24534, ARRY-142886, AST-6, AZD1480, AZD4547, AZD6094, AZD6244, AZD8055, AZD9291, B7-H3, BAFFR, 4-1BB, BEZ235,

BGT 226, BHG712, BIBF 1120, BIBW2992, BIX 02188, BJG398, BKM-120, BMS-599626, BMS-690154, BMS-777607, BMS-911543, BMS-936558, BMS- 936559, BMS-986016, BRAF V600E, BTLA, BUW078, BYL719, CAL-101, CAL- 263, CBI-TMI, CC-1065, CC-4047, CC-5013, CDS, CDX-1127, CEACAM1, CEP-701, CEP-11981, CGM097, Chi Lob 7/4, CI-1040, CO-1686, CP-673451, CP-870.893, CpG 7909, CPT-11, CRTAM, CT-011, CTL019, CTLA-4, CUDC- 101, CYC116, CYT 387, DCC-2036, DNAM1, E6201, E7080, EGF816, FOLFOX6, G02443714, G-38963, GADS, GC1008, G-CSF, GDC-0032, GDC- 0973, GDC-0980, GITR, GM CSF, GR-MD-02, GSK1059615, GVAX, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICOS, IMC-TR1, IMP321, INC280, INC424, INCB18424, INCB024360, INCB028050, IPH2012, IPI926, IRX-2, ISA 51VG, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, JNJ-26483327, Ki8751, KIRDS2, KU-0063794, KW-289LAT, LBH589, LCL161, LGH447, LTBR, LDK378, LEE011, LGX818, LIGHT, LJM716, LY117018, LY2157299, LY294002, LY2940680, M-CSF, MARTI, MDX-1105, MDX-1106, MEDI0562, MEDI4736, MEDI4737, MEDI6383, MEDI6469, MEK162, MG-132, MGCD265, MK-3475, MK 4166, MM-121, MOXR0916, MP470, MPDL3280A, MSB-0010718C, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), NY-ESO-1, ODC-0879, ODC-0980, ONX-0912, ODC-0941, OSI-027, OSI-930, OSK-1120212, OSK 2118436, OSK 2126458, OX40, P529, PAG/Cbp, PD153035, PD173074, PD0325901, PF-299804, PF-02341066, PF-04217903, PF-046915032, PF-05082566, PD98059, Poly(I:C), PKI-587, PLX4032, PLX4720, PSGL1, PSK, PX-886, Rad-001, RAF265, rHIgM12B7, R07204, RO4987655, RO6895882, RO7009789, SAR 245408, SAR 245409, SB-1317, SB-1518, SB-1578, SELPLG, SF1126, SGX523, SLAM, SLAMF4, SLAMF6, SLAMF7, SLAML_BLAME, SLP-76, SU 5402, T2 toxin, TEW 7197, TGN1412, TNFR2, TRANCE/RANKL, TriMix-DC, TRP-2, TRX518, TSU-68, VLA1, VLA-6, WYE-354, WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-147, XL-184, XL-228, XL-281, XL- 647, XL-756, XL-765, XL-880, Yttrium90/MX-DTPA e YW243.55.S70.

[00112] Agentes de paclitaxel exemplificativos que podem ser utilizados conjuntamente com os compostos divulgados neste documento incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel ligado a albumina de nanopartículas (ABRAXANE, comercializado pela Abraxis Bioscience), paclitaxel ligado a ácido docosa-hexaenoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexina, comercializado pela Protarga), paclitaxel ligado a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX, comercializado pela Cell Therapeutic), o pró-fármaco ativado por tumor (TAP), ANG 105 (Angiopep-2 ligado a três moléculas de paclitaxel, comercializado pela ImmunoGen), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel ligado ao peptídeo EC-1 de reconhecimento de erbB2; ver Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230) e paclitaxel conjugado com glicose (por exemplo, 2'paclitaxel metil 2-glicopiranosil succinato, ver Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620).

[00113] Em certas modalidades, os agentes quimioterápicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: 1) (S)-N-((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2- il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-2-(metilamino)propanamida; 2) ((lR, 9S,12S,15R,16E,18R,19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S,35R)-1,18-di-hidroxi-12-{(lR)-2-[(lS,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3- metoxiciclohexil]-1-metiletil}-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentaona); 3) (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin- 3ona; 4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropicolinamida; 5) anticorpo monoclonal anti-HER3 ou um seu fragmento de ligação a antígeno, que compreende uma VH da SEQ ID NO: 141 e VL da SEQ ID NO: 140, como descrito em US 8,735,551; 6) (E)-N-hidroxi-3-(4-(((2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)amino)metil)fenil)

acrilamida; 7) (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila; e/ou 8) ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida.

[00114] Em outras modalidades, os agentes quimioterápicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, 1) 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-quinazolinil]-1H- pirrol-2,5-diano; 2) 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil) fenil)isoxazol-3-carboxamida; 3) 2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)propanonitrila (dactolisibe); 4) Composto D (inibidor de CYP17); 5) ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-benzoico (defeasirox); 6) 4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetileno)bis-benzonitrila (letrozol); 7) (4S,5R)-3-(2'-amino-2-morfolino-4'-(trifluorometil)-[4,5'-bipirimidin]- 6-il)-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona; 8) (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1 ,2-di-hidropiridin-3-il)-6-( 4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidropirrol[3,4- d]imidazol-4(1H)-ona; 9) 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino]fenil]-metanosulfonato-benzamida; 10) 4-[(R)-6,7-di-hidro-5H-pirrol[1,2-c]imidazol-5-il]-3- fluorobenzonitrila (osilodrostato); 11) N-[6-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-piridinil]-2-metil-4'(tri fluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, difosfato (sonidegib fosfato); 12) (R)-2-(5-(4-(6-benzil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)-2-metilpiperazin-1- il)pirazin-2-il)propan-2-ol;

13) Composto M (anticorpo monoclonal humano para PRLR); 14) 2-(2',3-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2- il)acetamida; 15) 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-((1R,6S)-9-metil-4-oxo-3,9- diazabiciclo [4.2.1]nonan-3-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 16) Composto P (conjugado de anticorpo e fármaco de FGFR2 e/ou FGFR4, mAb 12425); 17) Composto Q (anticorpo monoclonal de Fab para M-CSF); 18) N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9- metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3m]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin- 11-il]-N-metil-benzamida (midostaurina); 19) 1-metil-5-((2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina; 20) ciclo((4R)-4-(2-aminoetilcarbamoiloxi)-L-prolil-L-fenilglicil-D- triptofil-L-lisil-4-0-benzil-L-tirosil-L-fenilalanil-) (pasireotídeo diaspartato); 21) 1-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-1-piperazinil)-1H-benzimidazol-2- il]-2(1H)-quinolinona (dovitinibe); 22) 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 23) N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina; 24) 1,1-dióxido de 3-(4-(4-((5-cloro-4-((5-metil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoro-2-metilfeni1)piperidin-1-il)tietano; 25) 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 26) 5-cloro-N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro-5-metilfenil)-N4-(5- metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 27) 6-[(2S,4R,6E)-4-metil-2-(metilamino)-3-oxo-6-ácido octenoico]ciclosporina D.

Amdray, PSC833, [3'-Desoxi-3'-oxo-MeBmt]l-[Val]2-

ciclosporina (valspodar); 28) N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina succinato (vatalanib succinato); 29) Composto CC (inibidor de IDH); 30) (R)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (1H-pirazol-5-il)nicotinamida; 31) Composto EE (inibidor de cRAF); 32) Composto FF (inibidor competitivo de ERK1/2 ATP); e 33) 4-((2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)- N-metilpicolinamida. Ver, por exemplo, WO2016/100882, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[00115] Em certas modalidades, os agentes terapêuticos exemplificativos para administração conjunta são anticorpos monoclonais ou fragmentos destes (ver, por exemplo, Bolliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123). Estes anticorpos monoclonais terapêuticos e/ou fragmentos destes incluem, mas não estão limitados a, anticorpo monoclonal anti-LAG-3, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-PD-L2, anticorpo anti-TIM-3, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-OX40, anticorpo anti-GITR, adalimumabe, afatinibe, afutuzumabe, alemtuzumabe, atezolizumabe, avelumabe, axitinibe, basiliximabe, bavituximabe, belimumabe, bevacizumabe, brentuximabe, canaquinumabe, certolizumabe, cetuximabe, daclizumabe, denosumabe, durvalamabe, eculizumabe, efalizumabe, elotuzumabe, fostamatinibe, gentuzumabe ozogamicina, golimumabe, ibritumomabe tiuxetana, infliximabe, ipilimumabe, lambrolizumabe, lapatinibe, lenvatinibe, lirilumabe, mogamulizumabe, motavizumabe, mubritinibe, natalizumabe, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumumabe, pegaptani, pembrolizumabe, pertuzumabe, pidilizumabe, ranibizumabe, raxibacumabe, rilotumumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe-l-13, trastuzumabe, tremelimumabe, urelumabe, ustequinumabe e varlilumabe.

[00116] Terapias de combinação podem também incluir a administração de anticorpos biespecíficos. Os anticorpos biespecíficos podem ser usados para serem direcionados a dois antígenos separados. Por exemplo, os anticorpos biespecíficos de receptor anti-Fc/antígeno antitumoral (por exemplo, Her-2/neu) têm sido usados para direcionar macrófagos para sítios de tumor. Esse direcionamento pode ativar mais eficazmente respostas específicas do tumor. O braço de células T dessas respostas seria aumentado pelo uso do bloqueio de PD-1. Alternativamente, o antígeno pode ser administrado diretamente às DCs pelo uso de anticorpos biespecíficos que se ligam ao antígeno tumoral e a um marcador de superfície celular específico da célula dendrítica.

[00117] Outros anticorpos que podem ser utilizados para ativar a capacidade de resposta imune do hospedeiro podem ser utilizados em combinação com as terapias de combinação descritas neste documento. Estes incluem moléculas na superfície de células dendríticas que ativam a função de DC e a apresentação de antígenos. Anticorpos anti-CD40 são capazes de substituir efetivamente a atividade auxiliar de células T (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) e podem ser usados em conjunto com anticorpos PD-1 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Anticorpos para moléculas co-estimuladoras de células T, tais como CTLA-4 (por exemplo, Patente US Nº 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997) e ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) também podem fornecer níveis aumentados de ativação de células T.

[00118] Agentes imunomoduladores e terapias que são adequados para utilização nas composições e métodos conjuntos descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a, anticorpos anti-receptor de células T, tais como anticorpos anti-CD3 (por exemplo, Nuvion (Protein Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson) ou anticorpos anti-CD20 Rituxan (IDEC)), anticorpos anti-CD52 (por exemplo, CAMPATH lH (Ilex)), anticorpos anti-CDlla

(por exemplo, Xanelim (Genentech)); anticorpos anti-citocina ou anti-receptor de citocina e antagonistas como anticorpos anti-receptor IL-2 (Zenapax (Protein Design Labs)), anticorpos anti-receptor de IL-6 (por exemplo, MRA (Chugai)) e anticorpos anti-IL-12 (CNT01275 (Janssen)), anticorpos anti-TNFalfa (Remicade (Janssen)) ou antagonista de receptor de TNF (Enbrel (Immunex)), anticorpos anti-IL-6 (BE8 (Diaclone) e siltuximabe (CNT032 (Centocor)) e anticorpos que se ligam imunoespecificamente a antígenos associados a tumor (por exemplo, trastuzimabe (Genentech)).

[00119] As terapias de combinação divulgadas neste documento podem ser adicionalmente combinadas com um agente imunológico, tais como células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Exemplos não limitativos de vacinas tumorais que podem ser utilizadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como peptídeos de gpl00, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.

[00120] Os compostos divulgados neste documento podem ser utilizados em conjunto com uma coleção de proteínas recombinantes e/ou peptídeos expressos num tumor de modo a gerar uma resposta imunitária a estas proteínas. Estas proteínas são normalmente vistas pelo sistema imunológico como autoantígenos e, portanto, são tolerantes a elas. O antígeno tumoral também pode incluir a proteína telomerase, que é necessária para a síntese de telômeros de cromossomos e que é expressa em mais de 85% dos cânceres humanos e em apenas um número limitado de tecidos somáticos (Kim, Net al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Esses tecidos somáticos podem ser protegidos de ataques imunes por vários meios). Antígenos tumorais podem também ser "neo-antígenos" expressos em células cancerígenas devido a mutações somáticas que alteram a sequência proteica ou criam proteínas de fusão entre duas sequências não relacionadas (isto é, bcr-abl no cromossomo

Filadélfia) ou idiotipos de tumores de células B.

[00121] Os compostos descritos neste documento podem ser combinados com um protocolo de vacinação. Muitas estratégias experimentais para a vacinação contra tumores foram concebidas (ver Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; ver também Restifo, N. e Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 em DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Quinta edição). Em uma dessas estratégias, uma vacina é preparada usando células tumorais autólogas ou alogênicas. Estas vacinas celulares demonstraram ser mais eficazes quando as células tumorais são transduzidas para expressarem GM-CSF. Foi demonstrado que o GM-CSF é um ativador potente de apresentação de antígeno para a vacinação do tumor (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 3539-43). Em algumas modalidades, é utilizada a vacinação com idiotipo de imunoglobulina produzido por células plasmáticas malignas. Outras vacinas terapêuticas incluem, mas não estão limitadas a, sipuleucel-T, vacina de gp100, vacinação contra HPV-16 e vacina de pâncreas GVAX.

[00122] Outras vacinas tumorais podem incluir as proteínas dos vírus implicados em cânceres humanos, tais como Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (VHB e VHC), Herpes-Vírus Sarcoma de Kaposi (KHSV) e Antígeno Expresso Preferencialmente no Melanoma (PRAME). Em certas modalidades, a vacina é selecionada dentre uma vacina de vetor viral, vacina bacteriana, vacina baseada em célula, vacina de DNA, vacina de RNA, vacina de peptídeo ou vacina de proteína. Veja, por exemplo, Jeffrey Schlom, "Therapeutic Cancer Vaccines: Current Status and Moving Forward," J Natl Cancer Inst; 104:599-613 (2012). Outra forma de antígeno específico de tumor que pode ser utilizada em conjunto com o bloqueio de PD-1 são proteínas de choque térmico purificadas (HSP) isoladas a partir do próprio tecido tumoral.

Estas proteínas de choque térmico contêm fragmentos de proteínas das células tumorais, e estas HSPs são altamente eficientes na transmissão de células que apresentam antígenos para induzir a imunidade tumoral. (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117- 120).

[00123] Agentes exemplificativos que podem ser administrados conjuntamente com compostos divulgados neste documento incluem uma vacina terapêutica contra o câncer ou terapia de célula T adotiva. Em certas modalidades, a vacina terapêutica contra o câncer é uma vacina de células dendríticas. A vacina de células dendríticas pode ser composta de células dendríticas autólogas e/ou células dendríticas alogênicas. Em certas modalidades, as células dendríticas autólogas ou alogeneicas são carregadas com antígenos de câncer antes da administração ao sujeito. Em certas modalidades, as células dendríticas autólogas ou alogênicas são carregadas com antígenos de câncer através da administração direta ao tumor. Em certas modalidades, a terapia de célula T adotiva compreende células T autólogas e/ou alogeneicas. Em certas modalidades, as células T autólogas e/ou alogeneicas são direcionadas contra antígenos tumorais.

[00124] Em determinadas modalidades, exemplos não limitativos de vacinas contra o câncer incluem vacinas de células tumorais, vacinas de antígeno, vacinas de células dendríticas, vacinas de DNA e vacinas baseadas em vetores. As vacinas antigênicas estimulam o sistema imunológico usando um ou mais antígenos, como peptídeos. As vacinas de antígeno podem ser específicas para um certo tipo de câncer, porque cada tipo de tumor pode ser identificado por perfis específicos de antígeno. As vacinas de células dendríticas são frequentemente vacinas autólogas, e muitas vezes devem ser feitas individualmente para cada sujeito. Exemplos não limitantes de vacinas dendríticas são Sipuleucel-T e DCvax. Para preparar vacinas de DNA, os vetores podem ser manipulados para conter DNAs específicos que podem ser injetados em um indivíduo, o que leva ao DNA sendo absorvido pelas células.

Uma vez que as células ocupam o DNA, o DNA irá programar as células para formar antígenos específicos, que podem então provocar a resposta imune desejada. Câncer de pâncreas

[00125] Agentes exemplificativos que podem ser utilizados conjuntamente com compostos aqui divulgados para o tratamento do cancro do pâncreas incluem, mas não estão limitados a, TAXOL, uma formulação de paclitaxel de nanopartícula estabilizada com albumina (por exemplo, ABRAXANE) ou uma formulação lipossômica de paclitaxel); gemcitabina (por exemplo, gemcitabina isolada ou em combinação com AXP107-11); outros agentes quimioterapêuticos tais como oxaliplatina, 5-fluorouracil, capecitabina, rubitecano, cloridrato de epirrubicina, NC-6004, cisplatina, docetaxel (por exemplo, TAXOTERE), mitomicina C, ifosfamida; interferon; inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, erlotinibe, panitumumabe, cetuximabe, nimotuzumabe), inibidor do receptor HER2/neu (por exemplo, trastuzumabe), inibidor de quinase dupla (por exemplo, bosutinibe, saracatinibe, lapatinibe, vandetanibe); inibidor multiquinase (por exemplo, sorafenibe, sunitinibe, XL184, pazopanibe), inibidor de VEGF (por exemplo, bevacizumabe, AV-951, brivanibe), radioimunoterapia (por exemplo, XR303), vacina contra o câncer (por exemplo, GVAX, peptídeo survivina), inibidor de COX-2 (por exemplo, celecoxibe), inibidor do receptor de IGF-1 (por exemplo, AMG 479, MK-0646), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo, temsirolimo), inibidor de IL-6 (por exemplo, CNTO 328) e inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, P276-00, UCN-01), composto direcionado ao metabolismo de energia alterada (AEMD) (por exemplo, CPI-613), inibidor de HDAC (por exemplo, vorinostat), agonista do receptor TRAIL 2 (TR-2) (por exemplo, conatumumabe), inibidor de MEK, AS703026, selumetinibe, GSK1120212), inibidor de quinase dupla Raf/MEK (por exemplo, R05126766), inibidor de sinalização Notch (por exemplo, MK0752), proteína de fusão anticorpo-anticorpo monoclonal (por exemplo, L19IL2), curcumina, inibidor de

HSP90 (por exemplo, tanespimicina, STA-9090); riL-2; diftitox de denileucina; inibidor de topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecano, PEP02); estatina (por exemplo, sinvastatina); Inibidor do fator VIla (por exemplo, PCI-27483); Inibidor de AKT (por exemplo, RX-0201); pró-droga ativada por hipoxia (por exemplo, TH-302); cloridrato de metformina, inibidor da gama-secretase (por exemplo, R04929097); inibidor da ribonucleotídeo redutase (por exemplo, 3-AP); imunotoxina (por exemplo, HuC242-DM4); Inibidor de PARP (por exemplo, KU- 0059436, veliparib); inibidor de CTLA-4 (por exemplo, CP-675,206, ipilimumabe); Terapia AdVtk; inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe (Velcade), NPI-0052); tiazolidinediona (por exemplo, pioglitazona); NPC-1C; Inibidor de Aurora quinase (por exemplo, R763/AS703569), inibidor de CTGF (por exemplo, FG-3019); siG 12D LODER; e radioterapia (por exemplo, tomoterapia, radiação estereotáxica, terapia com prótons), cirurgia e uma combinação respectiva. Câncer de pulmão de células pequenas

[00126] Agentes exemplares que podem ser usados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar câncer de pulmão de pequenas células incluem, mas não limitado a são, etoposídeo, carboplatina, cisplatina, irinotecano, topotecano, gemcitabina, SN-38 lipossomal, bendamustina, temozolomida, belotecan, NK012, FR901228, flavopiridol); inibidor de quinase de tirosina (por exemplo, inibidor do EGFR (por exemplo, o erlotinibe, gefitinibe, cetuximabe, panitumumabe); inibidor multiquinase (por exemplo, sorafenibe, sunitinibe); inibidor de VEGF (por exemplo, bevacizumabe, vandetanibe); vacina contra o câncer (por exemplo, GVAX); inibidor de BCL-2 (por exemplo, oblimersen de sódio, ABT-263); inibidor de proteossomo (por exemplo, bortezomibe (Velcade), NPI-0052), paclitaxel ou um agente paclitaxel; docetaxel; Inibidor do receptor de IGF-1 (por exemplo, AMG 479); inibidor de HGF/SF (por exemplo, AMG 102, MK-0646); cloroquina; inibidor de quinase Aurora (por exemplo, MLN8237); radioimunoterapia (por exemplo, TF2); inibidor de HSP90 (por exemplo, tanespimicina, STA-9090);

inibidor de mTOR (por exemplo, everolimus); anticorpo biespecífico de EP- CAM/CD3 (por exemplo, MT110); inibidor de CK-2 (por exemplo, CX-4945); inibidor de HDAC (por exemplo, belinostat); antagonista de SMO (por exemplo, BMS833923); vacina contra o câncer de peptídeo e terapia de radiação (por exemplo, terapia de radiação de intensidade modulada (IMRT), radioterapia hipofracionada, radioterapia guiada por hipóxia), cirurgia e suas combinações. Carcinoma do pulmão de células não pequenas

[00127] Agentes exemplares que podem ser usados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas incluem, mas não estão limitados a, vinorelbina, cisplatina, docetaxel, pemetrexede dissódico, etoposídeo, gencitabina, carboplatina, SN-38 lipossomal, TLK286, temozolomida, topotecano, pemetrexede dissódico, azacitidina, irinotecano, tegafurgimeracil-oteracil de potássio, sapacitabina); inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, cetuximabe, panitumumabe, necitumumabe, PF-00299804, nimotuzumabe, R05083945), inibidor de MET (por exemplo, inibidor de PF-02341066, ARQ 197), inibidor de PI3K quinase (por exemplo, XL147, GDC-0941), inibidor de quinase dupla Raf/MEK (por exemplo, R05126766), inibidor de quinase dupla PI3K/mTOR (por exemplo, XL765), inibidor de SRC (por exemplo, dasatinibe), inibidor duplo (por exemplo, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, lapatinibe, MEHD7945A, linifanibe), inibidor de multiquinase (por exemplo, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), inibidor de VEGF (por exemplo, endostar, endostatina, bevacizumabe, cediranibe, BIBF 1120, axitinibe, tivozanibe, AZD2171), vacina contra o câncer (por exemplo, vacina de lipossoma BLP25, GVAX, DNA recombinante e adenovírus que expressa a proteína L523S), inibidor de Bcl-2 (por exemplo, oblimersen, sódio), inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, NPI-0052, ixazomida), paclitaxel ou um agente de paclitaxel, docetaxel, inibidor do receptor de IGF-1 (por exemplo, cixutumumabe, MK-

0646, OSI906, CP-751.871, BIIB022), hidroxicloroquina, inibidor de HSP90 (por exemplo, tanespimicina, STA-9090, AUY922, XL888), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo, tensirolimo, ridaforolimo), Ep-CAM-/anticorpo biespecífico de CD3 (por exemplo, MT110), inibidor de CK-2 (por exemplo, CX-4945), inibidor de HDAC (por exemplo, MS 275, LBH589, vorinostate, ácido valproico, FR901228), inibidor de DHFR (por exemplo, pralatrexato), retinoide (por exemplo, bexaroteno, tretinoína), conjugado anticorpo-fármaco (por exemplo, SGN-15), bisfosfonato (por exemplo, ácido zoledrônico), vacina contra o câncer (por exemplo, belagenpumatucel-L), heparina de baixo peso molecular (LMWH) (por exemplo, tinzaparina, enoxaparina), GSK1572932A, melatonina, talactoferrina, dimesna, inibidor de topoisomerase (por exemplo, anrubicina, etoposídeo, karenitecina), nelfinavir, cilengitida, inibidor de ErbB3 (por exemplo, MM-121, U3-1287), inibidor de survivina (por exemplo, YM155, LY2181308), mesilato de eribulina, inibidor de COX-2 (por exemplo, celecoxibe), pegfilgrastim, inibidor de quinase 1 semelhante a polo (por exemplo, BI 6727), agonista do receptor TRAIL 2 (TR-2) (por exemplo, CS-1008), conjugado de TNF alfa peptídico CNGRC, dicloroacetato (DCA), inibidor de HGF (por exemplo, SCH 900105), SAR240550, agonista de PPAR-gama (por exemplo, CS-7017), inibidor de gama-secretase (por exemplo, R04929097), terapia epigenética (por exemplo, 5-azacitidina), nitroglicerina, Inibidor de MEK (por exemplo, AZD6244), inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, UCN-01), colesterol-Fus1, agente antitubulina (por exemplo, E7389), inibidor de farnesil-OHtransferase (por exemplo, lonafarnibe), imunotoxina (por exemplo, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), fondaparinux, agente de interrupção vascular (por exemplo, A VE8062), inibidor de PD-L1 (por exemplo, MDX-1105, MDX- 1106), beta-glucano, NGR-hTNF, EMD 521873, inibidor de MEK (por exemplo, GSK1120212), análogo de epotilona (por exemplo, ixabepilona), inibidor de cinesina-fuso (por exemplo, 4SC-205), agente de direcionamento de telômero (por exemplo, KML-001), inibidor da via de P70 (por exemplo, LY2584702), inibidor de AKT (por exemplo, MK-2206), inibidor de angiogênese (por exemplo, lenalidomida), inibidor de sinalização Notch (por exemplo, OMP- 21M18), radioterapia, cirurgia e combinações destes. Câncer de ovário

[00128] Agentes exemplificativos que podem ser utilizados conjuntamente com compostos divulgados neste documento para tratar câncer de ovário incluem, mas não estão limitados a, um agente quimioterapêutico (por exemplo, paclitaxel ou um agente de paclitaxel; docetaxel; carboplatina; gencitabina; doxorrubicina; topotecano; cisplatina; irinotecano, TLK286, ifosfamida, olaparibe, oxaliplatina, melfalano, pemetrexede dissódico, SJG-136, ciclofosfamida, etoposídeo, decitabina); antagonista da grelina (por exemplo, AEZS-130), imunoterapia (por exemplo, APC8024, oregovomabe, OPT-821), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, erlotinibe), inibidor duplo (por exemplo, E7080), inibidor de multiquinase (por exemplo, AZD0530, JI-101, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe), ON 01910.Na), inibidor de VEGF (por exemplo, bevacizumabe, BIBF 1120, cediranibe, AZD2171), inibidor de PDGFR (por exemplo, IMC-303), paclitaxel, inibidor de topoisomerase (por exemplo, carenitecina, Irinotecano), inibidor de HDAC (por exemplo, valproato, vorinostate), inibidor de receptor de folato (por exemplo, farletuzumabe), inibidor de angiopoietina (por exemplo, AMG 386), análogo de epotilona (por exemplo, ixabepilona), inibidor de proteossoma (por exemplo, carfilzomibe), inibidor de receptor de IGF-1 (por exemplo, OSI 906, AMG 479), inibidor de PARP (por exemplo, veliparibe, AG014699, iniparibe, MK-4827), Inibidor de Aurora quinase (por exemplo, MLN8237, ENMD-2076), inibidor de angiogênese (por exemplo, lenalidomida), inibidor de DHFR (por exemplo, pralatrexato), agente radioimunoterápico (por exemplo, Hu3S 193), estatina (por exemplo, lovastatina), inibidor de topoisomerase 1 (por exemplo, NKTR-1- 02), vacina contra o câncer (por exemplo, vacina de peptídeos longos sintéticos de p53, vacina de OC-DC autóloga), inibidor de mTOR (por exemplo, tensirolimo, everolimo), inibidor de BCR/ABL (por exemplo, imatinibe), antagonista do receptor de ET-A (por exemplo, ZD4054), agonista do receptor de TRAIL 2 (TR-2) (por exemplo, CS-1008), inibidor de HGF/SF (por exemplo, AMG 102), EGEN-001, inibidor de quinase 1 semelhante a polo (por exemplo, BI 6727), inibidor de gama-secretase (por exemplo, R04929097), inibidor de Wee-1 (por exemplo, MK-1775), agente de antitubulina (por exemplo, vinorelbina, E7389), imunotoxina (por exemplo, denileucina diftitox), SB- 485232, agente de desregulação vascular (por exemplo, A VE8062), inibidor de integrina (por exemplo, EMD 525797), inibidor de cinesina-fuso (por exemplo, 4SC-205), revlimide, inibidor de HER2 (por exemplo, MGAH22), inibidor de ErrB3 (por exemplo, MM-121), terapia de radiação; e combinações destes. Mieloma

[00129] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com os compostos divulgados neste documento para tratar mieloma incluem, mas não estão limitados a, análogos da talidomida, (por exemplo, lenalidomida), HSCT (Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14 (7 Supl):19- 25), um anticorpo anti-TIM-3 (Hallett, WHD et al. (2011) J da American Society for Blood and Marrow Transplantation 17 (8): 1133-145), células dendríticas pulsadas com antígeno tumoral, fusões (por exemplo, eletrofusões) de células tumorais e células dendríticas, ou vacinação com idiotipo de imunoglobulina produzido por células plasmáticas malignas (revisado em Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10). Carcinoma de células renais

[00130] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com os compostos divulgados neste documento para tratar o carcinoma de células renais incluem, mas não estão limitados a, interleucina-2 ou interferon-α, um agente direcionado (por exemplo, um inibidor de VEGF, tal como um anticorpo monoclonal para VEGF, por exemplo, bevacizumabe (Rini, BI et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143)); um inibidor de tirosina quinase de VEGF, tal como sunitinibe, sorafenibe, axitinibe e pazopanibe (revisado em Pal SK et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99)); um inibidor de RNAi), ou um inibidor de um mediador a jusante de sinalização de VEGF, por exemplo, um inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), por exemplo, everolimo e tensirolimo (Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456). Leucemia mieloide crônica

[00131] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar leucemia mieloide crônica (LMC) incluem, mas não estão limitados a, um quimioterápico (por exemplo, citarabina, hidroxiureia, clofarabina, melfalano, tiotepa, fludarabina, busulfano, etoposídeo, cordicepina, pentostatina, capecitabina, azacitidina, ciclofosfamida, cladribina, topotecano), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de BCR/ABL (por exemplo, imatinibe, nilotinibe), um inibidor duplo (por exemplo, dasatinibe, bosutinibe), inibidor de multiquinase (por exemplo, DCC-2036, ponatinibe, sorafenibe, sunitinibe, RGB-286638)), interferon alfa, esteroides, agente apoptótico (por exemplo, mepessuccinato de omacetaxina), imunoterapia (por exemplo, anti-CD3/anti-CD28 ligado a células T/micropartículas semelhantes a Th1 de memória de CD4+ alogenético, células exterminadoras induzidas por citocina (CIK) autólogas, AHN-12), agente de direcionamento a CD52 (por exemplo, alentuzumabe), inibidor de HSP90 (por exemplo, tanespimicina, STA-9090, AUY922, XL888), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), antagonista de SMO (por exemplo, BMS 833923), inibidor de ribonucleotídeo redutase (por exemplo, 3-AP), inibidor de JAK-2 (por exemplo, INCB018424), hidroxicloroquina, retinoide (por exemplo, fenretinida), inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, UCN-01), inibidor de HDAC (por exemplo, belinostate, vorinostate, JNJ-26481585), inibidor de PARP (por exemplo, veliparibe), antagonista de MDM2 (por exemplo, R05045337), inibidor de quinase Aurora B (por exemplo, TAK-901), radioimunoterapia (por exemplo, anticorpo HuM195 anti-CD33 marcado por actínio-225), inibidor de Hedgehog (por exemplo, PF-04449913), inibidor de STAT3 (por exemplo, OPB- 31121), KB004, vacina contra o câncer (por exemplo, AG858), transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, terapia de radiação e combinações destes. Leucemia linfocítica crônica

[00132] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar leucemia linfocítica crônica (CLL) incluem, mas não limitado a, um agente quimioterapêutico (por exemplo, fludarabina, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, clorambucil, bendamustina, clorambucil, bussulfano, gencitabina, melfalano, pentostatina, mitoxantrona, 5-azacitidina, pemetrexede dissódico), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, erlotinibe), inibidor de BTK (por exemplo, PCI-32765), inibidor de multiquinase (por exemplo, MGCD265, RGB-286638), agente de direcionamento a CD-20 (por exemplo, rituximabe, ofatumumabe, R05072759, LFB-R603), agente de direcionamento a CD52 (por exemplo, alentuzumabe), prednisolona, darbepoetina alfa, lenalidomida, inibidor de Bcl-2 (por exemplo, ABT-263), imunoterapia (por exemplo, anti-CD3/anti-CD28 ligado a células T/micropartículas semelhantes a Th1 de memória de CD4+ alogeneico, células exterminadoras induzidas por citocina autóloga (CIK)), inibidor de HDAC (por exemplo, vorinostate, ácido valproico, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), inibidor XIAP (por exemplo, AEG35156), agente de direcionamento a CD-74 (por exemplo, milatuzumabe), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), AT-101, imunotoxina (por exemplo, CAT-8015, anti-Tac (Fv)-PE38 (LMB-2)), agente de direcionamento a CD37 (por exemplo, TRU-5016), radioimunoterapia (por exemplo, 131-tositumomabe), hidroxicloroquina, perifosina, inibidor de SRC (por exemplo, dasatinibe), talidomida, inibidor de delta PI3K (por exemplo, CAL- 101), retinoide (por exemplo, fenretinida), antagonista de MDM2 (por exemplo, R05045337), plerixafor, inibidor de Aurora quinase (por exemplo, MLN8237, TAK-901), inibidor de proteossoma (por exemplo, bortezomibe), agente de direcionamento a CD-19 (por exemplo, MEDI-551, MOR208), inibidor de MEK (por exemplo, ABT-348), inibidor de JAK-2 (por exemplo, INCB018424), pró-

fárcamo ativado por hipóxia (por exemplo, TH-302), paclitaxel ou um agente de paclitaxel, inibidor de HSP90, inibidor de AKT (por exemplo, MK2206), inibidor de HMG-CoA (por exemplo, sinvastatina), GNKG 186, radioterapia, transplante de medula óssea, transplante de células-tronco e combinações destes. Leucemia linfocítica aguda

[00133] Os agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com os compostos divulgados neste documento para tratar leucemia linfocítica aguda (ALL) incluem, mas não estão limitados a, um agente quimioterápico (por exemplo, prednisolona, dexametasona, vincristina, asparaginase, daunorrubicina, ciclofosfamida, citarabina, etoposídeo, tioguanina, mercaptopurina, clofarabina, anamicina lipossomal, bussulfano, etoposídeo, tioguanina, mercaptopurina, clofarabina, anamicina lipossomal, bussulfano, etoposídeo, capecitabina, decitabina, azacitidina, topotecano, temozolomida), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de BCR/ABL (por exemplo, imatinibe, nilotinibe), ON 01910.Na, inibidor de multiquinase (por exemplo, sorafenibe)), agente de direcionamento a CD-20 (por exemplo, rituximabe), agente de direcionamento a CD52 (por exemplo, alentuzumabe), inibidor de HSP90 (por exemplo, STA-9090), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo, rapamicina), inibidor de JAK-2 (por exemplo, INCB018424), inibidor do receptor de HER2/neu (por exemplo, trastuzumabe), inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe), metotrexato, asparaginase, agente de direcionamento a CD-22 (por exemplo, epratuzumabe, inotuzumabe), imunoterapia (por exemplo, célula exterminadora induzida por citocina (CIK) autóloga, AHN-12), blinatumomabe, inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, UCN-01), agente de direcionamento a CD45 (por exemplo, BC8), antagonista de MDM2 (por exemplo, R05045337), imunotoxina (por exemplo, CAT-8015, DT2219ARL), Inibidor de HDAC (por exemplo, JNJ-26481585), JVRS-100, paclitaxel ou um agente de paclitaxel, inibidor de STAT3 (por exemplo, OPB-31121), inibidor de PARP (por exemplo, veliparibe), EZN-2285, transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, terapia de radiação e combinações destes. Leucemia mieloide aguda

[00134] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com os compostos divulgados neste documento para tratar leucemia mieloide aguda (AML) incluem, mas não estão limitados a, um agente quimioterápico (por exemplo, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, clofarabina, decitabina, vosaroxina, azacitidina, clofarabina, ribavirina, CPX- 351, treosulfano, elacitarabina, azacitidina), inibidor da tirosina quinase (por exemplo, inibidor de BCR/ABL (por exemplo, imatinibe, nilotinibe), ON

01910.Na, inibidor de multiquinase (por exemplo, midostaurina, SU 11248, quizartinibe, sorafinibe)), imunotoxina (por exemplo, gentuzumabe ozogamicina), proteína de fusão DT388IL3, inibidor de HDAC (por exemplo, vorinostate, LBH589), plerixafor, inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), inibidor de SRC (por exemplo, dasatinibe), inibidor de HSP90 (por exemplo, STA-9090), retinoide (por exemplo, bexaroteno, inibidor de Aurora quinase (por exemplo, BI 811283), inibidor de JAK-2 (por exemplo, INCB018424), inibidor de quinase tipo Polo (por exemplo, BI 6727), cenersen, agente de direcionamento de CD45 (por exemplo, BC8), inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, UCN-01), antagonista de MDM2 (por exemplo, R05045337), inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), LY573636-sódio, ZRx-101, MLN4924, lenalidomida, imunoterapia (por exemplo, AHN-12), dicloridrato de histamina, transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, radioterapia e combinações destes. Mieloma múltiplo

[00135] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar mieloma múltiplo incluem, mas não estão limitados a, um agente quimioterápico (por exemplo, melfalano, amifostina, ciclofosfamida, doxorrubicina, clofarabine, bendamustina, fludarabina, adriamicina, SyB L-0501), talidomida, lenalidomida, dexametasona, prednisona, pomalidomida, inibidor de proteossomo (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomide), vacina contra o câncer (por exemplo, GVAX), agente de direcionamento a CD-40 (por exemplo, SGN-40, CHIR-12.12), perifosina, ácido zoledrônico, imunoterapia (por exemplo, MAGE- A3, NY-ES0-1, HuMax-CD38), inibidor de HDAC (por exemplo, vorinostat, LBH589, AR-42), aplidina, inibidor de quinase dependente de ciclina (por exemplo, PD-0332991, dinaciclib), trióxido de arsênio, CB3304, inibidor de HSP90 (por exemplo, KW-2478), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, cetuximabe), inibidor multiquinase (por exemplo, AT9283)), inibidor de VEGF (por exemplo, bevacizumabe), plerixafor, inibidor de MEK (por exemplo, AZD6244), IPH2101, atorvastatina, imunotoxina (por exemplo, BB - 10901), NPI-0052, radioimunoterápico (por exemplo, ítrio Y 90 ibritumomabe tiuxetano), inibidor de STAT3 (por exemplo, OPB-31121), MLN4924, inibidor de Aurora quinase (por exemplo, MD-2076), IMGN901, ACE-041, inibidor de CK-2 (por exemplo, CX-4945), transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, terapia de radiação e combinações destes. Câncer de próstata

[00136] Agentes exemplares que podem ser administrados em conjunto com compostos divulgados neste documento para tratar câncer de próstata incluem, mas não estão limitados a, um agente quimioterápico (por exemplo, docetaxel, carboplatina, fludarabina), abiraterona, terapia hormonal (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida, acetato de ciproterona, cetoconazol, aminoglutetimida, abarelix, degarelix, leuprolida, gosserelina, triptorelina, busserrelina), inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de quinase duplo (por exemplo, lapatanibe), inibidor de multiquinase (por exemplo, sorafenibe, sunitinibe)), inibidor de VEGF (por exemplo, bevacizumabe), TAK- 700, vacina contra o câncer (por exemplo, BPX-101, PEP223), lenalidomida, TOK-001, inibidor de receptores de IGF-1 (por exemplo, cixutumumabe), TRC105, inibidor de Aurora A quinase (por exemplo, MLN8237), inibidor de proteossoma (por exemplo, bortezomibe), radioimunoterapia de OGX-011 (por exemplo, HuJ591-GS), inibidor de HDAC (por exemplo, ácido valproico, SB939, LBH589), hidroxicloroquina, inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), lactato de dovitinibe, diindolilmetano, efavirenz, OGX-427, genisteína, IMC-303, bafetinibe, CP-675.206, radioterapia, cirurgia ou uma combinação destes. Linfomas de Hodgkin

[00137] Agentes exemplares que podem ser usados em conjunto com compostos divulgados neste documento para o tratamento de linfomas de Hodgkin incluem, mas não estão limitados a, quimioterápicos como Doxorrubicina (Adriamycin), bleomicina (Blenoxane), vimblastina (Velban, Velsar), dacarbazina, etoposídeo (Toposar, VePesid), ciclofosfamida (Cytoxan, Neosar), prednisona, ifosfamida (Ifex), carboplatina (Paraplatin), Mecloretamina, clorambucil, vincristina (Vincasar PFS, BACOD), procarbazina (Matulane) metilprenisolona (Solu-Medrol), citarabina (Cytosar-U), cisplatina (Platinol), gencitabina (Gemzar), Vinorelbina (Navelbine), oxaliplatina (Eloxatin), Lomustina, mitoxantrona, carmustina, melfalano, bendamustina, lenalidomida e vinorelbina; por si só ou em combinações; vedotina de brentuximabe (Adcetris - um conjugado de fármaco de anticorpo de CD30); conjugado de anticorpo Iodina131-CHT25; inibidores de HDAC (por exemplo, vorinostate); inibidores de m-TOR (por exemplo, everolimo, torisel); Inibidores de PI3K (por exemplo, CAL-101 BAY80-6946, TGR-1202, BKM-120, AMG-319); inibidores da via JAK/STAT; inibidores de BCL-2 (por exemplo, venetoclax); inibidores de MCL- 1; inibidores multiquinase, como BAY 43-9006 (sorafenibe); inibidores do proteassomo (por exemplo, bortezomibe (Velcade), NPI-0052); inibidores direcionados a PI3K/HDAC duplos (por exemplo, CUDC-907); inibidores de NF- kB; anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe); anticorpos anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe); anticorpos anti-CD-20 (por exemplo, rituximabe); anticorpos anti-CD40; anticorpos anti-CD80; e radioterapia (por exemplo, tomoterapia, radiação estereotáxica, terapia de prótons), cirurgia e uma combinação destes. Linfomas não-Hodgkin

[00138] Agentes exemplares que podem ser usados em conjunto com compostos divulgados neste documento para o tratamento de linfomas de Hodgkin incluem, mas não estão limitados a, quimioterápicos, como Doxorrubicina (Adriamycin), bleomicina (Blenoxane), vimblastina (Velban, Velsar), dacarbazina, etoposídeo (Toposar, VePesid), ciclofosfamida (Cytoxan, Neosar), vincristina (Vincasar PFS, Oncovin), procarbazina (Matulane), prednisona, ifosfamida (Ifex), carboplatina (Paraplatina), Mecloretamina, Clorambucil, metilprenisolona (Solu-Medrol), citarabina (Cytosar-U), cisplatina (Platinol), Gencitabina (Gemzar), vinorelbina (Navelbine), oxaliplatina (Eloxatin), Lomustina, Mitoxantrona, metotrexato, carmustina, melfalano, Bendamustina, Lenalidomida e vinorelbina; por si só ou em combinações; inibidores de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de EGFR (por exemplo, o erlotinibe, panitumumabe, cetuximabe, nimotuzumabe); inibidores de HDAC (por exemplo, vorinostate); inibidores de IRAK-4; inibidores de HSP90 (por exemplo, tanespimicina, STA-9090, CUDC-305); inibidores de m-TOR (por exemplo, everolimo, Torisel); inibidores de PI3K (por exemplo, CAL-101 BAY80-6946, TGR-1202, BKM-120, AMG-319); inibidores da via JAK/STAT; inibidores de AKT (por exemplo, RX-0201); inibidores de Bcl-2 (por exemplo, venetoclax); inibidores de Mcl-1; inibidores de multiquinase, como BAY 43-9006 (sorafenibe); inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomibe (Velcade), NPI-0052); inibidores direcionados a PI3K/HDAC duplos (por exemplo, CUDC- 907); inibidores de NF-kB; inibidores de BTK (por exemplo, ibrutinibe); inibidores de brodomínio BET; anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe); anticorpos anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe); anticorpos anti-CD-20 (por exemplo, rituximabe); anticorpos anti-CD40; anticorpos anti-CD80; e radioterapia (por exemplo, tomoterapia, radiação estereotáxica, terapia de prótons), cirurgia e uma combinação destes.

[00139] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) da divulgação pode ser administrado em conjunto com métodos não químicos de tratamento de câncer. Em outra modalidade, um composto de Fórmula (I) da divulgação pode ser administrado em conjunto com radioterapia. Em uma outra modalidade, um composto de Fórmula (I) da divulgação pode ser conjuntamente administrado com cirurgia, com termoablação, com terapia de ultrassom focalizada, com crioterapia, ou com qualquer combinação destas.

[00140] Em certas modalidades, diferentes compostos da divulgação podem ser administrados conjuntamente com um ou mais outros compostos da divulgação. Além disso, tais combinações podem ser administradas conjuntamente com outros agentes terapêuticos, tais como outros agentes adequados para o tratamento de câncer, doenças imunológicas ou neurológicas, tais como os agentes acima identificados. Em certas modalidades, administrar conjuntamente um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais com um composto da Fórmula (I) da divulgação fornece um efeito sinérgico. Em certas modalidades, administração conjunta de um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais proporciona um efeito aditivo. Composições Farmacêuticas

[00141] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) conforme divulgado neste documento, opcionalmente misturado com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00142] A presente divulgação também fornece métodos para formular os compostos de Fórmula (I) divulgados para administração farmacêutica.

[00143] As composições e métodos da presente divulgação podem ser utilizados para tratar um indivíduo necessitado. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, como um mamífero humano ou não humano. Quando administrados a um animal, como um humano, a composição ou o composto são preferencialmente administrados como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto de Fórmula (I) da divulgação e um carreador farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas, como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tais como azeite ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferida, quando essas composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias de administração invasivas (isto é, vias tais como injeção ou implantação, que contornam o transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é ausente de pirogênio substancialmente ausente de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou direcionar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de unidade de dosagem, como comprimido, cápsula (incluindo cápsula de aspersão e cápsula gelatinosa), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode estar presente também em um sistema de distribuição transdérmica, por exemplo, um adesivo na pele. A composição pode estar presente também em uma solução adequada para administração tópica, como um colírio.

[00144] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto tal como um composto de Fórmula (I) da divulgação. Esses agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante ou um sistema de distribuição de fármaco automicroemulsificante. A composição (preparação) farmacêutica pode ser também um lipossoma ou outra matriz de polímero, que pode ter incorporado nela, por exemplo, um composto de Fórmula (I) da divulgação. Os lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios são carreadores fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de serem produzidos e administrados.

[00145] A expressão “farmaceuticamente aceitável” é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, avaliados de acordo com uma razão risco/benefício razoável.

[00146] A frase "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usada neste documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um preenchedor, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento líquidos ou sólidos. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, como oleato de etil e laurato de etil; (13) ágar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[00147] Uma composição (preparação) farmacêutica pode ser administrada a um sujeito por qualquer número de vias de administração incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, remédios líquidos como em soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção através da mucosa bucal (por exemplo, sublingual); anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parentérica (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasal; intraperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo como um adesivo aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou pulverizador aplicado na pele, ou como um colírio). O composto pode ser formulado também para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Detalhes de vias de administração apropriadas e composições adequadas para estas podem ser encontradas, por exemplo, nas Pat. US Nº 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000,

5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas nestes documentos.

[00148] As formulações podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo específico de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade irá variar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferencialmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

[00149] Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto ativo, tal como um composto de Fórmula (I) da divulgação, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando, de forma uniforme e íntima, um composto da presente divulgação aos carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto.

[00150] As formulações da divulgação adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas gelatinosas), tabletes, pílulas, comprimidos, pastilhas elásticas (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), liófilos, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo líquido, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e semelhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente divulgação como um ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administrados como bolus, eletuário ou pasta.

[00151] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas gelatinosas), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinante, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores da solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônia quaternária; (7) agentes umidificantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes complexantes, tais como ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas gelatinosas), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas preenchidas de gelatina moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[00152] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente surfactante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um líquido inerte diluente.

[00153] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser pontuadas ou preparadas com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo, utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. O ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[00154] Formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões, liófilos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e derivados destas, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3- butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas destes.

[00155] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumantes e conservantes.

[00156] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas destes.

[00157] Formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derreterão no reto ou na cavidade vaginal e liberarão o composto ativo.

[00158] As formulações das composições farmacêuticas para administração pela boca podem ser apresentadas como um enxaguante bucal, ou um pulverizador oral, ou uma pomada oral.

[00159] Alternativa ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para distribuição por cateter, stent, fio ou outro dispositivo intraluminal. A administração através desses dispositivos pode ser especialmente útil para distribuição para a bexiga, uretra, ureter, reto ou intestino.

[00160] As formulações que são adequadas para administração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização que contêm tais carreadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[00161] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.

[00162] Os unguentos, as pastas, os cremes e os géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas destes.

[00163] Pós e sprays podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias. Os pulverizadores podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluor-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.

[00164] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar liberação controlada de um composto da presente divulgação para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[00165] As formulações oftalmológicas, pomadas oculares, pós, soluções e similares também estão contempladas como estando no escopo da divulgação. Formulações oftálmicas exemplificativas são descritas nas Publicações US Nº 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e Pat. US Nº 6.583.124, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade. Se desejado, as formulações oftálmicas líquidas têm propriedades semelhantes à de fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com esses fluidos. Uma via de administração preferencial é a administração local (por exemplo, administração tópica, como colírio, ou administração por via de um implante).

[00166] Um supositório também é contemplado como estando dentro do âmbito desta divulgação.

[00167] As frases "administração parentérica" e "administrado por via parenteral", conforme usadas neste documento, significam modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, normalmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, injeção intraespinhal e intraesternal e infusão.

[00168] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente anterior ao uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou com agentes de suspensão ou o espessamento.

[00169] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.

[00170] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.

[00171] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável desacelerar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma farmacológica administrada parentericamente é obtida por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.

[00172] Formas depot injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão fármaco por polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações depot injetáveis são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

[00173] Para utilização nos métodos da presente divulgação, os compostos ativos podem ser dados por si só ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[00174] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos últimos anos para a transmissão controlada de fármacos, incluindo biofármacos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não degradáveis, pode ser utilizada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto a um sítio alvo específico.

[00175] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica para um paciente, a composição e o modo de administração particular desejados sem ser tóxico para o paciente.

[00176] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto em particular ou combinação de compostos empregada, ou seu éster, sal ou amido, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do(s) composto(s) particular(es) sendo empregado(s), a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o(s) composto(s) específico(s) empregado(s), a idade, o gênero, o peso, a condição, a saúde geral e histórico médico anterior do paciente a ser tratado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00177] Um médico ou veterinário comumente versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses da composição farmacêutica ou composto em níveis mais baixos do que o requerido para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se a concentração de um composto que é suficiente para provocar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, gênero, idade e histórico médico do sujeito. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão limitados a, a gravidade da condição do paciente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, outro tipo de agente terapêutico a ser administrado com o composto de Fórmula (I) da divulgação. Uma dose total maior pode ser distribuída por múltiplas administrações do agente. Os métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos por aqueles versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado neste documento por referência).

[00178] Em geral, uma dose diária adequada de um composto utilizado nas composições e métodos da divulgação será a quantidade do composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir um efeito terapêutico. Essa dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.

[00179] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente divulgação, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez por dia.

[00180] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos, tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves e animais de estimação em geral.

[00181] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[00182] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares. Definições e Abreviações:

[00183] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado, e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência destes e é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual o assunto deste documento pertence. Não obstante e exceto onde indicado de outra forma, as seguintes definições se aplicam ao longo do relatório descritivo e das reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados indistintamente para descrever a mesma estrutura. Se um composto químico é mencionado usando uma estrutura química e um nome químico e existe uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, a estrutura predomina. Essas definições se aplicam independentemente de um termo ser usado sozinho ou em combinação com outros termos, a menos que indicado de outra forma. Portanto, a definição de "alquil" se aplica a "alquil", bem como às porções "alquil" de "hidroxialquil", "haloalquil", "--O-alquil", etc.

[00184] O termo "composto(s) da presente invenção", a menos que especificamente indicado de outra forma, compreende compostos de fórmula (I), ou fórmula (IA), ou fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e estereoisômeros destes.

[00185] Conforme usado neste documento, o termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descritos posteriormente podem ocorrer ou não, e que a descrição inclui instâncias em que ocorre o evento ou circunstância e instâncias onde não ocorre. Por exemplo, "alquil opcionalmente substituído" refere-se ao evento ou circunstância em que o alquil é substituído, assim como o evento ou circunstância em que o alquil é não substituído.

[00186] O termo "substituído", a menos que os substituintes sejam especificamente mencionados, refere-se a frações com substituintes substituindo hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontaneamente, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Conforme usado neste documento, o termo "substituído" é considerado como incluindo todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes admissíveis incluem substituintes cíclicos e acíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes, no caso de compostos orgânicos. Para efeitos da presente invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes admissíveis de compostos orgânicos descritos neste documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes aqui descritos, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como um carboxila, uma alcoxila, um oxo, um amino, um amido, uma amidina, um nitro, um azido, um heteroaril, um aralquilo ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles versados na técnica que os substituintes podem ser eles próprios substituídos, se for adequado.

[00187] Conforme usado neste documento, o termo "alquil" refere- se a grupos alifáticos saturados, incluindo, mas não se limitando a, grupos alquil de cadeia normal C1-C10 ou grupos alquil de cadeia ramificada C3-C10. De preferência, o grupo "alquil" refere-se a grupos alquil de cadeia normal C1-C6 ou grupos alquil de cadeia ramificada C3-C6. Mais preferencialmente, o grupo "alquil" refere-se a grupos alquil de cadeia normal C 1-C4 ou grupos alquil de cadeia ramificada C3-C8. Exemplos de "alquil" incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3- pentil, neo -pentil, 1-hexil, 2-hexil, 3-hexil, 1-heptil, 2-heptil, 3-heptil, 4-heptil, 1- octil, 2-octil, 3-octil e 4-octil. Um grupo "alquil" pode ser substituído opcionalmente.

[00188] O termo “aril”, conforme usado neste documento, inclui grupos aromáticos de anel único substituídos ou não substituídos em que cada átomo do anel é carbono. Preferencialmente, o anel é um anel com 5 a 7 membros, mais preferencialmente um anel com 6 membros. Particularmente, o termo 'aril' inclui fenil.

[00189] Conforme usado neste documento, a expressão “(p- OH)aril" significa grupo aril que é para-substituído por grupo hidroxila (-OH), em que o grupo aril é conforme definido acima.

[00190] O termo "heteroaril" inclui estruturas de anel único aromático substituído ou não substituído, preferencialmente anéis com 5 a 7 membros, mais preferencialmente anéis com 5 a 6 membros, cujas estruturas do anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferencialmente de um a quatro heteroátomos, mais preferencialmente um ou dois heteroátomos. Particularmente, o termo 'heteroaril' inclui imidazol. Um grupo heteroaril pode ser substituído em uma ou mais posições, conforme permitido pela valência, por quaisquer substituintes opcionais descritos neste documento.

[00191] Conforme usado neste documento, o termo "aralquil" inclui um grupo aril substituído por radical(is) alquil através da substituição por um ou mais átomo(s) de hidrogênio.

[00192] Conforme usado neste documento, o termo "ariloxi" refere- se ao grupo –O-aril, em que o grupo aril é conforme definido acima.

[00193] Conforme usado neste documento, o termo "heteroarilalquil" refere-se a um grupo alquil ligado a um grupo heteroaril, em que os grupos 'alquil' e 'heteroaril' são conforme definidos acima.

[00194] Conforme usado neste documento, um terapêutico que "impede" um distúrbio ou uma condição se refere a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou da condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada ou retarda o início ou reduz a severidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou da condição em relação à amostra de controle não tratada.

[00195] O termo "tratamento" inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições em questão. Se for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se a composição em questão for administrada após a manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais desta).

[00196] O termo "pró-fármaco" destina-se a englobar os compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente divulgação (por exemplo, um composto de fórmula (I)). Um método comum de produção de um pró-fármaco é incluir uma ou mais frações selecionadas que sejam hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro. Por exemplo, ésteres ou carbonatos (por exemplo, ésteres ou carbonatos de álcoois ou ácidos carboxílicos) são pró-fármacos preferíveis da presente invenção. Em certas modalidades, alguns ou todos os compostos de fórmula (I) em uma formulação representada acima podem ser substituídos pelo pró-fármaco adequado correspondente, por exemplo, em que uma hidroxila no composto precursor, apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto precursor, é apresentada como um éster.

[00197] Conforme usado neste documento, o termo "compreende"

ou "compreendendo" é geralmente utilizado com o sentido de incluir, isto é, permitir a presença de um ou mais recursos (não especificados) ou componentes adicionais.

[00198] Conforme usado neste documento, o termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído", não é limitante.

[00199] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações, o 'resíduo de L-treonina' estruturalmente mencionado em compostos da presente invenção e/ou sua preparação podem ser representados por qualquer uma das seguintes fórmulas. Esta representação pode ser interpretada para outros compostos com motivos estruturais semelhantes.

L-treonina L-treonina L-treonina L-treonina L-treonina

[00200] Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção nas composições e nos métodos da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra- alquil amônia. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.

[00201] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como diversos solvatos, tais como água, metanol, etanol, dimetilformamida e semelhantes. Também podem ser preparadas misturas de tais solvatos. A fonte desse solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou casual a esse solvente.

[00202] O termo “estereoisômeros” refere-se a quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros ou isômeros geométricos, tais como dos compostos da invenção. Quando os compostos da divulgação são quirais, podem existir na forma racêmica ou na forma opticamente ativa. Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar compostos que são enriquecidos em um dos enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou até mesmo empregues como tal na síntese. No caso de aminas racêmicas, os diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução opticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adequados (por exemplo, N- benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina) ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. É também vantajosa a resolução do enantiômero cromatográfico com o auxílio de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato derivados quiralmente imobilizados em sílica-gel).

[00203] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser racêmicos. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais de 30% de ee, 40% de ee, 50% de ee, 60% de ee, 70% de ee,

80% de ee, 90% de ee, ou até mesmo 95% ou mais de ee. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ter mais do que um estereocentro. Em certas de tais modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um ou mais diastereoisômeros. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais de 30% de de, 40% de de, 50% de de, 60% de de, 70% de de, 80% de de, 90% de de, ou até mesmo 95% ou mais de de.

[00204] O termo "sujeito" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, como animais domésticos (por exemplo, bichos de estimação, incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como animais selvagens).

[00205] As abreviações usadas em todo o relatório descritivo podem ser resumidas abaixo neste documento com os seus significados específicos. oC

[00206] (graus Celsius); % (porcentagem); salmoura (solução de NaCl); Boc (terc-butiloxicarbonil); DIC: N,N'-Diisopropilcarbodiimida; DIPEA (N,N-Diisopropiletilamina); DMF (Dimetilformamida); EtOH (Etanol); EtOAc (acetato de etil); Fmoc (9-Fluorenilmetiloxicarbonil); g ou gr (grama); HOBt (1- Hidroxibenzotriazol); h ou hr (Horas); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); LCMS (espectroscopia de massa de cromatografia líquida); mmol (Milimols); M (Molar); µl (Microlitro); mL (Mililitro); mg (Miligrama); min (Minuto); NaHCO3 (Bicarbonato de sódio); NMM (N-Metilmorfolina); Na2SO4 (Sulfato de sódio); NH2OH.HCl (Cloridrato de hidroxilamina); prep-HPLC/preparativa HPLC (Cromatografia líquida de alta eficiência preparativa); TEA/Et 3N (Trietilamina); TLC (Cromatografia de Camada Delgada); THF (Tetra-hidrofurano); TIPS (Tri- isopropilsilano); tR (Tempo de retenção); etc.

EXPERIMENTAL Métodos analíticos para HPLC: Método 1: Método Hilic Coluna: ZIC-HILLIC (Sequant), C18 (4,6 X 250 mm, 5 μm) 200A°

Vazão: 1,0 mL/min; Temp da coluna: 25,0 °C Fase móvel: A = 5 mM de Acetato de Amônio PH-4,0 (Ácido Acético), B=ACN Gradiente (Tempo/ %B): 0/85, 2/85, 20/40, 20,1/85, 30/85. Método 2: Método DiBoc Coluna: Peptídeo PhenomenexAeris C18 (2) 100A (250 x 4,6 mm, 3,6 μ) Vazão: 1,0 mL/min; Temp da coluna: 25,0 °C Fase Móvel: A = 0,1% de TFA (Aq), B = ACN Gradiente (Tempo /% B): 0/2, 2/2, 15/70, 20/95, 25/100, 30/100, 32/2, 42/2 Método de HPLC preparativa:

[00207] A HPLC preparativa foi realizada em coluna SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm x 250 mm, 5 µm), Vazão: 5,0 mL/min. As condições de eluição utilizadas são: Tampão A: 5 mmol de acetato de amônio (ajustar para pH 4 com Ácido Acético), Tampão B: Acetonitrila, Equilíbrio da coluna com 90% de tampão B e eluição por um gradiente de 90% a 40% de tampão B durante 20 min.

[00208] LCMS foi realizada no espectômetro triplo quadrupolo AP1 2000 LC/MS/MS (Applied biosystems) com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Agilent LC/MSD VL com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Shimadzu LCMS 2020 com sistema Prominence UFLC com DAD SPD-20 A. Exemplo 1: Ácido ((S)-2-(3-((S)-1-amino-2-(4-hidroxifenil)etil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)pirrolidina-1-carbonil)-L-aspártico (Composto 1)

Etapa 1a: Síntese do composto 1b NH3 aquoso/THF

[00209] Etilcloroformiato (4,8 g, 44,4 mmol) e NMM (4,5 g, 44,4 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1a (10,0 g, 29,63 mmol) em THF (120 mL) e agitados a -20 oC durante 20 min. Após 20 minutos, foi adicionado 25% de amônia aquosa (30 mL) ao anidrido misto ativo e agitado a 0-5 oC por 30 min. A completude da reação foi confirmada por análise de TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO 3 seguida de solução de ácido cítrico e solução de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 8,9 g do composto 1b. LCMS: 337,4 [M+H]+. Etapa 1b: Síntese do composto 1c Piridina

[00210] Anidrido trifluroacético (TFAA) (14,2 g, 67,77 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 1b (7,6 g, 22,59 mmol) em piridina (9,92 mL, 112,96 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etil.

A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5,5 g do composto 1c, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 1c: Síntese do composto 1d

[00211] Cloridrato de hidroxilamina (1,62 g, 23,56 mmol), água (9,4 mL) e carbonato de potássio (2,17 g, 15,7 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1c (2,5 g, 7,8 mmol) em EtOH (28 mL) e agitados a 86 oC por 4 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 e então seguida filtrada e evaporada sob pressão reduzida para render 2,4 g do composto 1d. LCMS: 351,8 [M+H]+. Etapa-1d: Síntese do composto 1e

[00212] A uma solução de Fmoc-Pro-OH (1,5 g, 4,5 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados HOBt (1,92 g, 14,23 mmol) e DIC (1,8 g, 14,23 mmol) a 0 οC e agitados durante 15 min. Em seguida, o composto 1d (2 g, 5,7 mmol) foi adicionado à mesma temperatura e a agitação continuou durante 1 h e depois em temperatura ambiente durante 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A mistura de reação foi extinta com água, o sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água (150 mL) e seco sob alta pressão reduzida. O sólido foi agitado com éter dietílico (250 mL) durante 15 min, filtrado e seco para produzir 3,2 g do composto 1e. LCMS: 671,1 [M+H]+. Etapa 1e: Síntese do composto 1f

[00213] A uma solução do composto 1e (3,2 g, 4,7 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado ácido acético (3,2 mL) em temperatura oC ambiente e refluxada a 90 durante 12 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter semissólido bruto que foi diluído com água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter um sólido bruto que foi diluído com 10% de acetonitrila em hexano (50 ml) e agitado por 2 h para gerar um sólido branco. O sólido branco obtido foi filtrado e lavado com n-pentano (50 mL) e seco para render 0,9 g do composto 1f. LCMS: 653,4 [M+H]+. Etapa 1f: Síntese do composto 1g 20% piperidina em DCM

[00214] A uma solução de 20% de piperidina em DCM (15 mL) foi adicionado composto 1f (1,2 g, 1,83 mmol) a 0 oC e agitado sob a mesma temperatura durante 1 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com hexano, agitada e filtrada. O sólido filtrado foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 saturada, solução de salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para produzir 0,65 g do composto 1g. LCMS 431,1 [M+H]+. Etapa 1g: Síntese do composto 1i

[00215] DIPEA (0,19 g, 1,5 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 1h (0,74 g, 1,81 mmol, preparado de acordo com o procedimento fornecido abaixo) e o composto 1g (0,65 g, 1,5 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitado em RT por 3 h. Os voláteis foram evaporados e repartidos entre acetato de etil e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado de ácido cítrico a 10%, solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra usando 25% de acetato de etil em hexano para produzir 0,75 g do composto 1i. LCMS: 702,4 [M+H]+. Etapa 1h: Síntese do Composto 1 Composto 1

[00216] Uma solução do composto 1i (0,75 g, 1,06 mmol) foi adicionada a 7,5 mL de uma mistura de coquetel de ácido trifluoroacético: TIPS: água (95: 2,5:2,5) e foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação resultante foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com éter dietílico e filtrada para produzir 0,4 g do composto 1 bruto. O material sólido bruto foi purificado pelo método de HPLC preparativa descrito em condições experimentais. LCMS: 434,3 [M+H] +. HPLC RT (min): 11,1

Síntese do composto 1h: piridina/DCM

[00217] A uma solução de H-Asp(OtBu)-OtBu (1,0 g, 3,54 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionada piridina (0,55 g, 7,08 mmol), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A esta mistura, foi adicionada uma solução de cloroformiato de 4-nitrofenil (0,86 g, 4,25 mmol) em CH2Cl2 (20 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação (confirmada por TLC), esta foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com 1,0 M de solução de bissulfato de sódio (50 mL × 2) seguida por 1,0 M de solução de carbonato de sódio (50 mL × 2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 1h, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: 0-20% de acetato de etil em hexano) e produz 0,75 g de composto.

[00218] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 (composto 1) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão resumidos neste documento abaixo da tabela.

HPLC Composto LCMS Estrutura (tR em min) N° [M+H]+ Método 2 2 13,1 331,6

HPLC Composto LCMS Estrutura (tR em min) N° [M+H]+ Método 2

3 14,7 460,1

4 13.15 498,1

5 9,90 387,3

6 14,22 422,0

7 10,37 460,12

8 8,86 346,2

HPLC Composto LCMS Estrutura (tR em min) N° [M+H]+ Método 2

9 12,06 408,25

10 12,51 372,35

11 10,71 408,3

12 9,52 406,2

13 14,37 345,5

Exemplo 2: 4-((S)-2-amino-2-(5-((S)-pirrolidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)etil)fenol (Composto 14)

Etapa 2a: Síntese do Composto 2a

[00219] O Composto 2a foi sintetizado de acordo com o procedimento semelhante descrito nas etapas 1a a 1c do Exemplo 1 (Composto 1) usando Boc-Tyr(tBu)-OH. Etapa 2b: Síntese do Composto 2b

[00220] A uma solução de Boc-Pro-OH (0,86 g, 3,41 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados HOBt (1,4 g, 10,6 mmol) e DIC (1,7 mL, 10,6 mmol) a 0 οC e agitada durante 30 minutos. Em seguida, o composto 2a (1,8 g, 5,12 mmol) foi adicionado sob a mesma temperatura, e a agitação continuou durante 10 min e depois em temperatura ambiente durante 1 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água gelada, o sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob alta pressão reduzida. O sólido foi agitado com éter dietílico (50 mL) durante 15 min, filtrado e seco para produzir 1,8 g do composto 2b. LCMS: 549,5 [M+H]+. Etapa 2c: Síntese do Composto 2c

[00221] A uma solução do composto 2b (1,8 g, 3,3 mmol) em acetonitrila (35 mL) foi adicionado ácido acético (1,8 mL) em temperatura ambiente e a solução foi submetida a refluxo a 85oC durante 12 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter semissólido bruto que foi diluído com água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO 3 seguida de solução de ácido cítrico e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel usando 20% de acetato de etil em hexano para produzir 0,5 g do composto 2c. LCMS: 531,3 [M+H]+. Etapa 2d: Síntese do Composto 14 Composto 14

[00222] Uma solução do composto 2c (0,5 g, 0,94 mmol) foi adicionada a 5 mL de uma mistura de coquetel de ácido trifluoroacético: TIPS: água (95: 2,5:2,5) e foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação resultante foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com éter dietílico e filtrada para produzir 0,45 g do composto 14 bruto. O material sólido bruto foi purificado pelo método de HPLC preparativa descrito em condições experimentais. HPLC (tR em min): 9,99; LCMS: 275,4 [M+H]+.

[00223] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2 (Composto 14) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão resumidos neste documento abaixo da tabela.

HPLC Composto LCMS Estrutura (tR em min) N° [M+H]+ Método 2 15 9,72 279,4 16 10,79 263,4 17 10,8 341,3 18 11,9 324,9

[00224] Os procedimentos sintéticos para a preparação dos compostos 19 e 20 da presente invenção foram descritos no documento WO2016142833 A1. Composto N° Estrutura 19 ;

Composto N° Estrutura 20 ; Exemplo 3: Resgate da proliferação de esplenócitos de camundongo na presença de PD-L1/PD-L2 recombinante

[00225] Utilizou-se PD-L1 de camundongo recombinante (rm-PDL- 1, cat no: 1019-B7-100; R&D Systems) como a fonte de PD-L1. Exigências:

[00226] Esplenócitos de camundongo colhidos de camundongos C57 BL6 de 6-8 semanas de idade; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM com glicose elevada (GIBCO, Cat # D6429); Soro Fetal de Bovino [Hyclone, Cat # SH30071.03]; Penicilina (10.000 unidades/mL)-Estreptomicina (10.000µg/mL) Líquido (GIBCO, Cat # 15140-122); 100mM de Solução de Piruvato de Sódio MEM (100x), Líquido (GIBCO, Cat # 11360); Aminoácido não essencial (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamina (GIBCO, Cat # 25030); Anticorpo anti-CD3 (eBiosciences – 16-0032); Anticorpo anti-CD28 (eBiosciences – 16- 0281); Tampão de lise de ACK (1 mL) (GIBCO, Cat # -A10492); Histopaque (densidade-1,083 gm/mL) (SIGMA 10831); Solução azul de tripano (SIGMA- T8154); seringa Norm Ject Luer Lock de 2 mL (Sigma 2014-12); Filtro de células de nylon de 40 µm (BD FALCON 35230); Hemacitômetro (Bright line- SIGMA Z359629); Tampão FACS (PBS/0,1% de BSA): Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) com pH 7,2 (HiMedia TS1006) com Albumina de Soro Bovino a 0,1% (BSA) (SIGMA A7050) e azida de sódio (SIGMA 08591); Solução mãe de 5 mM de CFSE: a solução mãe de CFSE foi preparada por diluição de CFSE liofilizada com 180 µL de dimetilsulfóxido (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) e aliquotada em tubos para uso posterior. As concentrações de trabalho foram tituladas de 10 µM a 1 µM. (eBioscience-

650850-85); 0,05% de tripsina e 0,02% de EDTA (SIGMA 59417C); Placas ELISA de formato de 96 poços (Corning CLS3390); calibre BD FACS (E6016); Quimera Fc B7-H1/PDL1 de camundongo recombinante, (rm-PD-L1 cat no: 1019-B7-100). Protocolo Preparação de esplenócitos e cultura:

[00227] Os esplenócitos colhidos num tubo tipo falcão de 50 mL, através da formação de baço de camundongo num filtro de células de 40 µm, foram ainda tratados com 1 mL de tampão de lise de ACK, durante 5 min e temperatura ambiente. Após lavagem com 9 mL de meios RPMI completos, as células foram ressuspensas em 3 mL de 1xPBS em um tubo de 15 mL. 3 mL de Histopaque foram adicionados cuidadosamente ao fundo do tubo sem perturbar a suspensão do esplenócito. Após centrifugação a 800xg durante 20 min em temperatura ambiente, a camada opaca de esplenócitos foi coletada cuidadosamente sem perturbar/misturar as camadas. Os esplenócitos foram lavados duas vezes com 1xPBS frio seguido por contagem de células totais utilizando o método de exclusão com azul de tripano e usado adicionalmente para ensaios baseados em células.

[00228] Os esplenócitos foram cultivados em meios RPMI completos (RPMI + 10% de soro fetal bovino + 1 mM de piruvato de sódio +

10.000 unidades/mL de penicilina e 10.000 µg/mL de estreptomicina) e mantidos em uma incubadora de CO2 com 5% de CO2 a 37 οC. Ensaio de proliferação CFSE:

[00229] CFSE é um corante que se difunde passivamente nas células e se liga a proteínas intracelulares. 1x10 6 células/mL de esplenócitos colhidos foram tratados com 5 µM de CFSE em solução de 1xPBS/0,1% de BSA pré-aquecida por 10 min a 37 °C. CFSE em excesso foi interrompido usando 5 volumes de meio de cultura gelado para as células e incubado em gelo por 5 min. Os esplenócitos marcados com CFSE receberam ainda três lavagens com meios RPMI completos gelados. Os 1x10 5 esplenócitos marcados com CFSE foram adicionados aos poços contendo células MDA- MB231 (1x105 células cultivadas em meio de DMEM de alta glicose) ou compostos de teste e de PDL-1 (100 ng/mL) recombinante humana. Os esplenócitos foram estimulados com anticorpos anti-CD3 de camundongo e anti-CD28 de camundongo (1 µg/mL cada), e a cultura foi ainda incubada por 72 h a 37 °C com CO2 a 5%. As células foram colhidas e lavadas três vezes com tampão FACS gelado e a % de proliferação foi analisada por citometria de fluxo com excitação de 488 nm e filtros de emissão de 521 nm. Compilação de dados, processamento e inferência:

[00230] A porcentagem de proliferação de esplenócitos foi analisada utilizando o programa Cell quest FACS e a porcentagem de recuperação da proliferação de esplenócitos por composto foi estimada após dedução do valor de proliferação de fundo % e normalização para % de proliferação de esplenócitos estimulada (controle positivo) como 100%. Esplenócitos estimulados: Esplenócitos + estimulação anti- CD3/CD28 Proliferação de fundo: esplenócitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1 Proliferação composta: Esplenócitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1 + Composto

[00231] O efeito composto é examinado pela adição de conc. de composto para esplenócitos estimulados com anti-CD3/CD28 na presença de ligante (PDL-1). Os resultados são fornecidos na tabela a seguir. Porcentagem de resgate de proliferação de Composto N° esplenócitos a 100 nM Ensaio baseado em PD-L1 1 17 2 84 3 11 4 22

Porcentagem de resgate de proliferação de Composto N° esplenócitos a 100 nM Ensaio baseado em PD-L1 5 27 6 15 7 39 19 99 20 35 Exemplo – 4: Resgate da proliferação de células T CD8+de camundongo na presença de mPVR recombinante Reagentes:

[00232] Placas de 96 poços, Corning; RPMI, Cat No. R6504, Sigma; Ímã Easy Sep, Cat No. 18000, Célula Tronco; Kit de isolamento Easy Sep Mouse CD8 T Cell, Cat No. 19853, Stem Cell; Filtro de células Corning®, (70 µm) Cat No. 431751, Corning; Abs anti-CD3 de camundongo purificado, Cat No. 100201, Biolegend; PVR de camundongo recombinante, Cat No. 6909- CD-050, R&D Systems; Ab anti-TIGIT de camundongo recombinante, Cat No. 142101, Biolegend; FBS, Cat No. SH30070.03, Hyclone; Kit de ELISA para IL-2 de camundongo, R&D System Cat no DY402; Kit de ELISA para IFN-γ de camundongo, R&D Systems Cat no. DY485; PBS estéril; FicollHistopaque, Cat No. 10831-6X100ML, Sigma Protocolo:

[00233] O baço foi coletado de camundongos C57BL/6 machos com 6-8 semanas de idade. Os esplenócitos foram isolados esmagando lentamente o baço entre as lâminas de vidro estéreis em RPMI + FBS a 10% e passando-o através do filtro de 70 µm. A suspensão celular foi centrifugada a 912xg por 10 minutos em temperatura ambiente e o sobrenadante foi descartado. Os esplenócitos foram ressuspensos em RPMI + FBS a 10% (RPMI completo). Os esplenócitos ressuspensos foram sobrepostos em Ficoll

Histopaque-1083 em tubos Tarson de 50 ml. As células sobrepostas foram centrifugadas a 584xg durante 30 minutos em temperatura ambiente sem interrupção. Uma capa leucocitária transparente foi cuidadosamente aspirada em PBS estéril. As células isoladas foram lavadas usando PBS e ressuspensas em meio RPMI completo para obter uma suspensão de cerca de 5 x 107 células/mL. As células T CD8+ de camundongo foram isoladas usando o EasySep Mouse CD8+ T Cell Isolation kit, de acordo com as instruções do fabricante.

[00234] A placa de cultura de células de 96 poços foi revestida com anti-CD3 de camundongo purificado, 1 μg/mL (50 μL/poço) e Quimera de Fc de PVR de camundongo recombinante, 0,5 μg/mL (50ul / poço) por 4 horas a 37oC. Após 4 horas, a placa revestida foi lavada com PBS estéril. As células T CD8+ de camundongo isoladas do baço foram adicionadas a uma concentração de 0,2 milhões/poço (180 μL) em uma placa de cultura de células de 96 poços. O composto de teste em várias concentrações preparado em água ou DMSO foi adicionado nos respectivos poços (20 μL/poço) de modo a perfazer o volume total de 200 μL/poço. As placas foram incubadas em uma incubadora de CO2 a 37 ° C por 3 dias. No 3º dia, o sobrenadante celular foi coletado para determinar os níveis de citocinas (IL-2 ou IFN-γ) usando ELISA. A extensão da proliferação de células T CD8+ na presença ou ausência do composto de teste foi medida analisando a quantidade de IL-2 ou IFN-γ nos sobrenadantes da cultura usando kits de IL-2 de camundongo ou kits de ELISA para FN-γ de acordo com as instruções de fabricação. O anticorpo anti-TIGIT de camundongo recombinante foi usado como controle positivo para determinar o aumento da proliferação de células T CD8+. Compilação de dados, processamento e inferência:

[00235] A porcentagem de proliferação de células T CD8+ foi analisada medindo os níveis de IL-2 usando o kit de ELISA para IL-2 e a porcentagem de resgate de células T CD8+ pelo composto de teste foi estimada após dedução da % do valor de proliferação de fundo e normalização para a % da proliferação de células T CD8+ estimulada por anti- anticorpo anti- TIGIT (controle positivo) como 100%. Os resultados são fornecidos na tabela a seguir. Porcentagem de resgate de proliferação de células T Composto CD8+ a 100 nM N° Ensaio baseado em mPVR 1 98 2 14 3 59 5 (17 em 1000nM) 8 14,6 9 56,9 16 72 (em 1000 nM) 19 72 Exemplo – 5: Estudo da Eficácia do Composto 19 no Modelo de Tumor de Camundongo singênico CT-26 (macho Balb/c)

[00236] O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antitumoral do Composto 19 em um modelo de adenocarcinoma do cólon singênico CT26. Reagentes e Materiais Nº de Nome do Reagente/Produto Químico Fonte catálogo Meios - RPMI Sigma-Aldrich R-6504 Soro fetal de bovino (FBS) Invitrogen 10437 028 Penicilina Estreptomicina Invitrogen 15140122 Linhagem Celular CT26 ATCC NA Anticorpo anti-PD1 BioXCell BE0033-2 Anticorpo de TIGIT BioXCell BE027-4 Tween® 80 Sigma-Aldrich P4780 2-Hidroxipropil-beta-ciclodextrina HPβCD Sigma-Aldrich 54290

Nº de Nome do Reagente/Produto Químico Fonte catálogo Ácido Cítrico Fisher Scientific 22595 Sal de EDTA dipotássico di-hidratado Sigma-Aldrich 332593 Abitec Capmul® PG-8 NF Indisponível Corporation Propagação e Inoculação de Linhagem Celular

[00237] A linhagem celular CT26 foi adquirida da ATCC, mantida e armazenada no repositório de linhagem celular ADTL-Bangalore. Um frasco de linhagem celular CT26 foi descongelado e revivido em um frasco T-150 cm2 com meio RPMI suplementado com FBS a 10% (Gibco), 10 mM de ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico (HEPES), 1 mM de piruvato de sódio, 4,5 g/L de glicose, 1% de penicilina estreptomicina (Sigma) e 1,5 g/L de bicarbonato de sódio. O frasco com células CT26 com densidade celular de 0,25 milhões/ml foi incubado em uma incubadora de 37 ± 1 °C provida de 5% de dióxido de carbono. A expansão celular foi realizada em frascos T-150 cm2, e a densidade celular foi mantida entre 0,25 milhões/frasco e 1,2 milhões/frasco, com divisão celular em dias alternados. Após a etapa final de divisão, as células foram processadas para injeção quando atingiram a fase exponencial. As células no frasco T-150 cm2 foram submetidas à digestão por tripsina e transferidas para tubos de 50 ml e centrifugadas a 1200 rpm por 5 minutos em temperatura ambiente controlada para obter o sedimento celular. O sobrenadante foi descartado, e os sedimentos celulares foram suspensos em meios e contados usando um hemocitômetro. O sedimento celular foi ressuspenso em meios RPMI a uma concentração final de 10 x 106 células/ml. Para estabelecer tumores, 1 x 106 células (0,1 ml de suspensão celular) foram injetadas por via subcutânea na região do flanco direito dos camundongos. Agrupamento e Alocação de Animais

[00238] Quando os volumes tumorais médios atingiram aproximadamente 30 ± 5 mm3, os animais foram randomizados com base nos volumes tumorais em cinco grupos (G1 a G5) de dez animais (N = 10) cada, conforme mencionado abaixo. O tratamento foi continuado por um período de 14 dias após o qual a eficácia e tolerabilidade gerais foram avaliadas com base nas alterações no volume tumoral e no peso corporal observadas durante o período de tratamento. No dia de tratamento 14, animais de todos os grupos foram sacrificados 0,5 hora, 1 hora e 4 horas após a administração da última dose. Agrupamento, Dosagem e Regime de Dosagem (a Dosagem começa após a Randomização) Via de Grupo Composto Dose Frequência Administração 1 Controle do veículo 0 mg/kg qd Oral Anticorpo anti-PD1 10 Uma vez 2 I.P de camundongo µg/animal por semana Anticorpo anti-TIGIT 500 duas vezes 3 I.P de camundongo µg/animal por semana 4 Composto 19 10 mg/kg qd Oral 5 Composto 19 30 mg/kg qd Oral

[00239] Não houve impacto sobre o peso corporal em nenhum dos tratamentos deste estudo, indicando excelente tolerabilidade dos agentes de teste na dosagem administrada. O tratamento com o Composto 19 resultou em uma inibição do crescimento tumoral dependente de dose (42% a doses de 10 mg/kg (qd) e 53% a doses de 30 mg/kg (qd)). A porcentagem de inibição do crescimento tumoral observada com a dose de 30 mg/kg (qd) foi estatisticamente significativa em comparação com os animais tratados com veículo. O resultado do estudo é representado graficamente na FIG. 1.

Claims (61)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de modulação do imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e a via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil, fenil ou (p-OH)fenil.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil ou (p-OH)fenil.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, -C(O)NH2, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH) fenil.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, -SH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa (I’); em que ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pelo composto de fórmula (IA), ; em que R1, R2, Ra, Rb e Rc são conforme definidos na reivindicação

1.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil, fenil ou (p-OH)fenil; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, -SH, - COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, -COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, imidazolil ou (p-OH)fenil; e R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por -OH, -COOH, fenil, imidazolil ou (p-OH)fenil.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pelo composto de fórmula (IB),

; em que, R1, R2 e Ra são definidos na reivindicação 1.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH ou (p-OH)fenil; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil substituído por fenil ou (p- OH)fenil; Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é Composto N° Estrutura 1 ; 2 ; 3 ;

Composto N° Estrutura

4

;

5

;

6

;

7

;

8 ;

9

;

10 ;

Composto N° Estrutura

11

;

12

;

13

;

14

;

15

;

16

;

17

;

Composto N° Estrutura 18 ; 19 ; ou 20 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é: Composto N° Estrutura 1 ; 2 ;

Composto N° Estrutura

3

;

4

;

5

;

6

;

7

;

14

;

Composto N° Estrutura 19 ; ou 20 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o contato da célula ocorre em um sujeito em necessidade, modulando assim uma resposta imune do referido sujeito.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o contato da célula ocorre em um sujeito em necessidade, tratando assim uma doença ou distúrbio selecionado dentre câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.

21. Método para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito em necessidade de um inibidor de via dupla de TIGIT/PD-1.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que as células tumorais são de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de pequenas células, mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga,

carcinoma ductal primário, carcinoma ovariano, linfoma de Hodgkin, carcinoma gástrico, leucemia mieloide aguda e câncer pancreático.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que as células tumorais são de um câncer selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença infecciosa.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção causada por pelo menos uma bactéria selecionada dentre Chlamydia, Bacilli, Bordetella, botulismo, Campylobacter, Burkholderia, antraz, cólera, Clostridium, Listeria, Conococcus, Corynebacterium, difteria, Treponema, Brucella, Enterococcus, Mycoplasma, Borrelia, Erwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Xanthomonas Legionella, Leptospira, leptospirose, doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neissacterium, Legionella, Leptospira, leptospirose, doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neissacterium, Legionella, Leptospira, leptospirose, Doença de Lyme, meningococcus, Pneumonococcus, Mycobacterium, Neisseria, Protein, Vibrocatiaio, Pasteurella, Pelobeptaga, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Staphylococcus tetanus e Yersinia.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção causada por pelo menos um vírus selecionado dentre vírus da encefalite por arbovírus, adenovírus, herpes simplex tipo I, herpes simplex tipo 2, vírus varicela-zoster, vírus de Epstein- barr, citomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronavírus, echovirus, vírus JC, varíola, hepatite B, bocavírus, Parvovírus B19, Astrovírus, vírus Norwalk, vírus Coxsackie, hepatite A, poliomielite, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental, rubéola, hepatite E, vírus de imunodeficiência humana (HIV), vírus de linfotrópico de células T humano (HTLV), gripe, vírus guanarito, Junin vírus, vírus de Lassa, vírus Machupo, sabiá virus, vírus da febre hemorrágica da Crimeia - Congo, ebola vírus, vírus de Marburg, sarampo vírus, vírus do molusco, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório, parainfluenza, Metapneumovírus humano, vírus de Hendra, vírus de Nipah, raiva, Hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna.

28. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é uma infecção causada por pelo menos um fungo selecionado dentre sapinho Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, otomicose, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.),

tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis, tinea cruris, tinea nigra, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, Cryptococcus (neoformans, etc.), Histoplasma capsulatum, tinea pedis, Paracoccidioides brasiliensis, feo- hifomicose, tinea favosa,Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), esporotricose, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), lobomicose, micetoma, onicomicose, piedra pitiríase versicolor e rinosporidiose.

29. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção parasitária é uma infecção causada por pelo menos um parasita selecionado dentre Ascaris lumbricoides, Balantidium coli, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Naegleria fowleri, Necator americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides stercoralis, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Babesia microti, Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis, Toxoplasma gondii, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes, Plasmodium vivax, Trypanosoma brucei, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Acanthamoeba, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, vermes sanguíneos, vermes hepáticos, vermes intestinais, vermes pulmonares, Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica e Paragonimus westermani.

30. Método de modulação de uma resposta imune em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende a exposição de uma amostra biológica do sujeito que superexpressa o imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT) e pelo menos um dentre PD-L1 ou PD-L2 ao composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17.

31. Método de modulação de uma resposta imune em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende: a) determinar se uma amostra biológica de um sujeito superexpressa TIGIT; e, b) se for determinado que a amostra biológica superexpressa TIGIT, o contato do referido sujeito com o composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: a) determinar se a amostra biológica superexpressa PD-L1 ou PD-L2; e b) se for determinado que a amostra biológica superexpressa TIGIT e PD-L1 ou PD-L2, o contato do referido sujeito com o composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17.

33. Método, de acordo com a reivindicação 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que a amostra biológica é selecionada dentre sangue total, plasma, soro, células (por exemplo, células tumorais), saliva, urina, fezes e tecidos.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30-33, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem câncer e, opcionalmente, a amostra biológica do sujeito compreende uma ou mais células do câncer.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30- 33, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem uma doença infecciosa selecionada dentre uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica e uma infecção parasitária.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 35, caracterizado pelo fato de que a amostra de controle é obtida antes de o sujeito receber um composto de Fórmula (I) e a amostra do sujeito é obtida após o sujeito ter recebido um composto de Fórmula (I).

37. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados tanto pela via de sinalização de TIGIT quanto pela via de sinalização de PD-1, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que as o câncer é selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é selecionada dentre pelo menos uma bactéria selecionada dentre antraz, Bacilli, Bordetella, Borrelia, botulismo, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Chlamydia, cólera, Clostridium, Conococcus, Corynebacterium, difteria, Enterobacter, Enterococcus, Erwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, leptospirose, Listeria, Doença de Lyme, meningococcus, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Pasteurella, Pelobacter, peste, Pneumonococcus, Proteus, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, tétano, Treponema, Vibrio, Yersinia e Xanthomonas; pelo menos um vírus selecionado dentre vírus da encefalite arboviral, adenovírus, herpes simplex tipo I, herpes simplex tipo 2, vírus Varicela-zoster, vírus Epstein-barr, citomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronavírus, echovírus, vírus JC, varíola, Hepatite B, bocavírus, parvovírus B19, astrovírus, vírus Norwalk, coxsackievírus, Hepatite A, poliovírus, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, Hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental, rubéola, Hepatite E, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus linfotrópico da célula T humana (HTLV), influenza, vírus guanarito, vírus Junin, vírus de Lassa, vírus Machupo, vírus Sabiá, vírus da febre hemorrágica de Crimeia-Congo, vírus ebola, vírus Marburg, vírus do sarampo, vírus do molusco, vírus da caxumba, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus humano, vírus de Hendra, vírus de Nipah, raiva, hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna; uma infecção fúngica selecionada dentre sapinho, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Blastomyces dermatitidis, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Coccidioides immitis, Cryptococcus (neoformans, etc.), Histoplasma capsulatum, Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Paracoccidioides brasiliensis, sporotrichosis, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, lobomicose, micetoma, onicomicose, piedra pitiríase versicolor, tinea barbae, tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea favosa,

tinea nigra, tinea pedis, otomicose, fae-hipomicose e rinosporidiose; e pelo menos um parasita selecionado dentre Acanthamoeba, Babesia microti, Balantidium coli, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Naegleria fowleri, Necator americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides stercoralis, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis, vermes sanguíneos, vermes hepáticos, vermes intestinais, vermes pulmonares, Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica e Paragonimus westermani.

42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação de uma resposta imune mediada pela via de sinalização de TIGIT e pela via de sinalização de PD-1 em um sujeito.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é modulada para tratar doenças ou distúrbios mediados tanto pela via de sinalização de TIGIT quanto pela via de sinalização de PD-1 .

44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças ou distúrbios mediados tanto pela via de sinalização de TIGIT quanto pela via de sinalização de PD-1.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre blastoma, câncer de mama, câncer epitelial, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer de próstata, câncer renal, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, câncer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de reto, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer do colo do útero, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma, câncer da bexiga, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma de glândulas salivares, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatose, edema (como o associado com tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel e cânceres induzidos pelo ambiente.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária.

48. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é selecionada de pelo menos uma bactéria selecionada a partir de antraz, Bacilli, Bordetella, Borrelia, botulismo, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Chlamydia, cólera, Clostridium, Conococcus, Corynebacterium, diptheria, Enterobacter, Enterococcus , Erwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Legionella,

Leptospira, leptospirose, Listeria, Doença de Lyme, meningococo, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Pasteurella, Pelobacter, Plague, Pneumonococcus, Serromonas, Peste, Pasteurella, Pelobacteria, Salmonella, Pesteia, Pneumonococo Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, tétano, Treponema, Vibrio, Yersinia e Xanthomonas; pelo menos um vírus selecionado de vírus de encefalite arboviral, adenovírus, herpes simplex tipo I, herpes simplex tipo 2, vírus Varicela-zoster, vírus Epstein-barr, citomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronavírus, echovírus, vírus JC, varíola, hepatite B, bocavírus, parvovírus B19, astrovírus, vírus Norwalk, coxsackievírus, hepatite A, poliovírus, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental, rubéola, hepatite E, imunodeficiência humana vírus (HIV), vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV), influenza, vírus guanarito, vírus Junin, vírus Lassa, vírus Machupo, vírus Sabia, vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo, vírus ebola, vírus Marburg, vírus do sarampo, vírus do molusco , vírus da caxumba, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus humano, vírus Hendra, vírus Nipah, raiva, hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna; uma infecção fúngica selecionada de sapinho, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Blastomyces dermatitidis, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Coccidioides immitis, Cryptococcus (neoformans, etc.), Histoplasma capsulatum, Mucorales ( mucor, absidia, rhizophus), Paracoccidioides brasiliensis ,, esporotricose, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, lobomicose, micetoma, onicomicose, piedra, pityríase versicolor, tinea barbae, tinea nea, tinea, tinea, tinea, tinea , otomicose, feo-hifomicose e rinosporidiose; e pelo menos um parasita selecionado a partir de Acanthamoeba, Babesia microti, Balantidium coli, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosoma brucei, Trypanosoma brucei, Leishmaniama cruzi, Leishmaniama cruzi, Leishmaniama, mexicana, Leishmaniaia, Leishoplasma cruzi, Leishmaniama cruzi, Leishmania ma toploplasma cruzi, Leishmania ma toplasmia, Leishmaniama cruzi-tropica, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Naegleria fowleri, Necator americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides stercoralis, Wuchereria bancrofti , Dracunculus medinensis, vermes do sangue, vermes do fígado, vermes intestinais, vermes do pulmão, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes e Paragonimus westermani.

49. Método de modulação do imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do sujeito com o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’),

(I’); ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído com -OH, - COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

51. Método, de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH ou –COOH.

52. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -C(O)NH2, -COOH, fenil ou (p-OH)fenil.

53. Método, de acordo com a reivindicação 49 ou 52, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -C(O)NH2, fenil ou (p-OH)fenil.

54. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina.

55. Método de modulação do imunorreceptor de células T com a via de sinalização de domínios de Ig e ITIM (TIGIT) em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do sujeito com o composto 19 ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

56. Método de tratamento de câncer em um sujeito mediado por

TIGIT, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do sujeito com o composto 19 ou 20, ou um estereoisômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

57. Composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito; em que, R1 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; R2 representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -SH, C(O)NH2, -COOH, aril, heteroaril ou aril-OH; Ra representa hidrogênio; ou Ra e R2 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidina; R3 representa hidrogênio ou um grupo representado pela fórmula (I’), (I’); ----- representa um ponto de fixação; Rb representa hidrogênio; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de pirrolidina; Rc representa hidrogênio, -(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por -OH, -C(O)NH2, COOH, aril ou aril-OH.

58. Composto de fórmula:

(Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

59. Composto de fórmula: (Composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

60. Composto de fórmula: (Composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.

61. Composto de fórmula: (Composto 19)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da via de sinalização do imunorreceptor de células T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT) e da via de sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) em um sujeito.