JP2018510175A - グルタミナーゼ阻害剤を投与する方法 - Google Patents

グルタミナーゼ阻害剤を投与する方法 Download PDF

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Abstract

一部の態様では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を経口的に投与することを含み、化合物が、食事と一緒に（例えば、本明細書中で定義されている食物と一緒に）または給餌モードで投与される、方法に関する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のうちのいずれかの化合物は、代わりに、本明細書中で「グルタミナーゼ阻害剤」と呼ばれる。

Description

関連出願
本願は、米国仮特許出願第６２／１３９，９２８号（２０１５年３月３０日出願）、および米国仮特許出願第６２／１６８，１１２号（２０１５年５月２９日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したという観察以来、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。その後の研究では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。したがって、疾患を予防または処置するために、グルタミナーゼ阻害剤を投与するための組成物および方法が望ましい。
要旨
一部の態様では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を経口的に投与することを含み、化合物が、食事と一緒に（例えば、本明細書中で定義されている食物と一緒に）または給餌モードで投与される、方法に関する。
図１は、１日当たり２回（「ＢＩＤ」）または１日当たり３回（「ＴＩＤ」）のいずれかで投与された、様々な経口用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の定常状態の薬物動態結果を示している。 図２は、食事と一緒に（「給餌」）または絶食状態で（「絶食」）のいずれかで１日当たり３回投与された、様々な経口用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態結果を示している。 図２は、食事と一緒に（「給餌」）または絶食状態で（「絶食」）のいずれかで１日当たり３回投与された、様々な経口用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態結果を示している。 図２は、食事と一緒に（「給餌」）または絶食状態で（「絶食」）のいずれかで１日当たり３回投与された、様々な経口用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態結果を示している。 図２は、食事と一緒に（「給餌」）または絶食状態で（「絶食」）のいずれかで１日当たり３回投与された、様々な経口用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態結果を示している。 図３は、１日当たり２回（「ＢＩＤ」；６００ｍｇずつの２回用量）または１日当たり３回（「ＴＩＤ」；６００ｍｇずつの３回用量）投与された、６００ｍｇ用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態プロファイルを示している。 図４は、１日当たり２回（正方形；６００ｍｇずつの２回用量）または１日当たり３回（円；６００ｍｇずつの３回用量）投与された、６００ｍｇ用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態プロファイルを示している。 図５は、１日当たり２回（正方形；６００ｍｇずつの２回用量）または１日当たり３回（円；６００ｍｇずつの３回用量）投与された、６００ｍｇ用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態プロファイルを示している。 図６は、ＣＢ−８３９の投薬レジメンを記載した表である。知見は、ＢＩＤ給餌投薬レジメンが、ＣＢ−８３９への一貫した曝露を提供することを示唆している。 図７は、１日当たり２回（「ＢＩＤ」；６００ｍｇずつの２回用量）または１日当たり３回（「ＴＩＤ」；６００ｍｇずつの３回用量）投与された、６００ｍｇ用量の式ＩＩＩの化合物でのヒト臨床試験の薬物動態プロファイルを示している。 図８は、式ＩＩＩの化合物をヒト対象において１日当たり２回（三角形）または１日当たり３回（円）投与した場合の、式ＩＩＩの化合物の投与量レベルをＰＫパラメーターＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎに対してプロットしたグラフである。
詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
「給餌モード」という用語は、本明細書で使用する場合、胃内における食物の存在によって誘発される状態を指す。通常の消化過程において、胃を通る物の通過は、本明細書中で給餌モードと呼ばれる生理学的状態によって遅延する。給餌モード同士の間、胃は、空腹または「絶食」モードにある。給餌モードは、典型的には、食物の摂取時に胃に入る栄養物によって開始され、およそ４〜６時間持続する。給餌モードは、食事のものと同じまたは同様の効果を有する薬理学的薬剤の投与によって薬理学的に誘発することもできる。これらの給餌モード誘発剤は、別々に投与されてもよいし、剤形中または外側の剥離コーティング中に分散した成分として、剤形に含まれてもよい。薬理学的給餌モード誘発剤の例は、参考として本明細書に援用されている、米国特許第７，４０５，２３８号中に開示されている。
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびＨＭＯが挙げられる。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉ〜ＶＩの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する一般的方法は、生理学的条件下で加水分解することによって、所望の分子が曝露される１つまたは複数の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、製剤中の一部またはすべての式Ｉ〜ＶＩの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度に関する。化合物の有効量は、患者の体重、性別、年齢、および病歴に従い異なることになることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、薬剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（参考として本明細書に援用されている、Isselbacherら（１９９６年）Harrison's Principles ofInternal Medicine、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
「食物と一緒に」、「食事と一緒に」、「食事（複数回）と一緒に」、「食事中に」、「食後に」という用語は、食物（例えば、食事）の摂取に時間的に近接した（例えば、前、中、または後の）化合物の投与を指し、より特定すれば、食物を摂取する前１分以内、２分以内、３分以内、４分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、２０分以内、２５分以内もしくは３０分以内、食事中、または食物を摂取した後１分以内、２分以内、３分以内、４分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、２０分以内、２５分以内、３０分以内、４５分以内、６０分以内もしくは９０分以内の、化合物の投与を指す。好ましい実施形態では、「食物と一緒に」および「食事と一緒に」という用語は、食事と一緒、食前（例えば、食物または食事を摂取する３０分前）、および食後（例えば、食物または食事を摂取した９０分後）の、化合物の投与を指す。
官能基の定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
Figure 2018510175
 （式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
Figure 2018510175
 （式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
Figure 2018510175
 （式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
Figure 2018510175
 （式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
Figure 2018510175
 （式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ９のいずれかは、Ｒ１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
用語「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
Ｉ．化合物
本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉの化合物
Figure 2018510175
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
Figure 2018510175
 、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよい）
を経口的に投与することを含み、
好ましくは、化合物が食事と一緒に投与される、方法に関する。
一部の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、ＹはＨを表す。
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、一方または両方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、各ＸはＳを表す。特定の実施形態では、一方のＸはＳを表し、他方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各ＸはＳを表す。他の実施形態では、存在するＸの一方または両方は、ＣＨ＝ＣＨを表し、例えば、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表し、存在するＲ３の２つは同一ではない。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
ＬがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチルなど）でもなく、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）でもない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール（例えば、２−フリルなど）でもない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ５はＨである）ではない。
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アリール（例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど）でも、アラルキル（例えば、ベンジルなど）でも、ヘテロアリール（例えば、２−フリル、２−チエニルまたは１，２，４−トリゾールなど）でも、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキシルなど）でも、ヘテロシクリル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンなど）でも、アルコキシ（例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど）でもない。
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、必要に応じて置換されているフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、置換または非置換のアルキルまたはアルコキシではない。
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル（例えば、フェニル、３−トリル、４−トリル、４−ブロモフェニルまたは４−ニトロフェニル）などであり、Ｒ５はＨである）ではない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど）でも、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）でも、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれかは、これらが結合しているＣと一緒になって、前述のいずれかを形成する）でもない。
特定の実施形態では、化合物は、以下の
Figure 2018510175
Figure 2018510175
Figure 2018510175
 のうちの１つではない。
本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉａの化合物
Figure 2018510175
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
Figure 2018510175
 、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）
を経口的に投与することを含み、
好ましくは、化合物が食事と一緒に投与される、方法をさらに提供する。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、各ＹはＨを表す。他の実施形態では、少なくとも１つのＹはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７である。
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｚは、Ｒ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、化合物は、表１において開示されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。好ましくは、化合物は、化合物１、２、６、７、８、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４７、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５８、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９２、９３、９４、９５、９７、９９、１００、１０２、１０５、１０７、１１１、１１２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１２７、１３３、１３５、１３６、１３８、１４０、１４１、１４３、１４６、１４７、１４８、１５２、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０８、２１０、２１１、２１３、２１４、２１６、２１７、２１９、２２０、２２６、２２７、２２８、２２９、２３１、２３２、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０４、１０３８、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２７、３２９、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、５２７、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３８、６３９、６４０、６４１、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０７、７０８、または７０９から選択される。
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本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式ＩＩの化合物
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 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
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 、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、存在する各々に対してそれぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在する各々に対してそれぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）
を経口的に投与することを含み、
好ましくは、化合物が食事と一緒に投与される、方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表し、アリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表し、アリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換または非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル、例えば、パーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、アリールアルキル、例えば、ベンジルなどを表し、アリール基は、−ＯＣＦ３で置換されている、例えば、−ＯＣＦ３でメタ置換されているなどである。特定のこのような実施形態では、アリール環は、さらには置換されていない。特定の実施形態では、Ｒ１１は、トリフルオロメトキシベンジル、例えば、
Figure 2018510175
 などを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、ＹはＨを表す。
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ１１は同一ではない（例えば、式ＩＩの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルアルキル（例えば、ピリジルメチル）などを表す。特定のこのような実施形態では、Ｚは
Figure 2018510175
 を表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルアルキル）などを表し、Ｒ１１はアリールアルキル、例えば、トリフルオロメトキシベンジル（例えば、
Figure 2018510175
 ）などを表す。特定のこのような実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はピリジルメチル、例えば、Ｚが
Figure 2018510175
 を表す場合などを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ１１はアリールアルキル、例えば、トリフルオロメトキシベンジル（例えば、
Figure 2018510175
 ）などを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルアルキル）などを表し、Ｒ１１はアリールアルキル、例えば、トリフルオロメトキシベンジル（例えば、
Figure 2018510175
 ）などを表す。特定のこのような実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はピリジルメチル、例えば、Ｚが
Figure 2018510175
 を表す場合などを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１はアリールアルキル、例えば、トリフルオロメトキシベンジル（例えば、
Figure 2018510175
 ）などを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。
特定の実施形態では、化合物は、表１および２において開示されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。特定の実施形態では、化合物は、化合物４４７、５８５、５８６、６００、６１４、６１５、６２９、６３６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９または７３０から選択される。特定の実施形態では、化合物は、化合物６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９または７３０から選択される。
Figure 2018510175
Figure 2018510175
Figure 2018510175
Figure 2018510175
Figure 2018510175
本明細書中に記載されている方法の特定の実施形態では、本発明の方法において使用される化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
Figure 2018510175
 または薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のうちのいずれかの化合物は、代わりに、本明細書中で「グルタミナーゼ阻害剤」と呼ばれる。
特定の実施形態では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
Figure 2018510175
 または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただし、（１）Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、（２）Ｗのうちの１つが−Ｓ−であり、同じ環中のＹがＮである場合、同じ環中のＺは−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのうちのそれぞれは、０〜３つ存在するＲ５で置換されているか、あるいは２つの隣接するＲ５部分は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールを形成し、
各Ｒ５は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３つ存在するＲ７でさらに置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素、フルオロ、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１〜６アルコキシであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、ただし、Ｘが結合である場合、ｍおよびｎの和は３〜６であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍおよびｎの和は２〜４であることを条件とし、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎの両方が２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４であることはなく、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ４の各員は、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（±）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、必要に応じて、メチル、ニトロおよびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されており、
（２）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎの両方が１であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルであることはなく、
（３）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの和が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであることはなく、
（４）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの両方が２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたは−ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、
（５）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの和が５であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、必要に応じてメチルで置換されており、
（６）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの両方が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨ−フェニルであることはない
ことを条件とする）
を経口的に投与することを含み、
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物が食事と一緒に投与される、方法に関する。
特定の実施形態では、Ｗは−Ｓ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、各Ｚは−Ｎ＝である。
特定の実施形態では、Ｗは−ＣＨ＝であり、各Ｚは−Ｏ−であり、各Ｙは−Ｎ＝である。
特定の実施形態では、ｏは１であり、ｐは１である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４である。
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物は、式（ＩＶａ）：
Figure 2018510175
 の構造を有する。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同じである。
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物は、式（ＩＶｂ）：
Figure 2018510175
 の構造を有する化合物である。
特定の実施形態では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
Figure 2018510175
 （式中、
ＸはＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、
各Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただし、Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つは−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、それらのうちのそれぞれは、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、必要に応じて、０〜３つ存在するＲ８で置換されているか、あるいは２つの隣接するＲ５部分は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１〜６アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、ただし、（１）Ｘが非置換シクロプロピルである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨ−フェニルであることはなく、（２）Ｘが置換シクロブチルまたは置換シクロペンチル以外であることを条件とする）
を経口的に投与することを含み、
好ましくは、式（Ｖ）の化合物が食事と一緒に投与される、方法に関する。
特定の実施形態では、Ｗは−Ｓ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、各Ｚは−Ｎ＝である。
特定の実施形態では、ｏは１であり、ｐは１である。
特定の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。あるいは、ｍおよびｎは、それぞれ１であってよい。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は異なる。あるいは、Ｒ１およびＲ２は同じであってよい。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり、各Ｒ３は水素であり、各Ｒ４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、それらのうちのそれぞれは、０〜３つ存在するＲ５で置換されている。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物は、式（Ｖａ）の構造を有する化合物：
Figure 2018510175
 である。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物は、式（Ｖｂ）の構造を有する化合物：
Figure 2018510175
 である。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物は、式（Ｖｃ）の構造：
Figure 2018510175
 を有する。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2018510175
 （式中、ｑは、０、１、２、３または４である）
である。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩａ）の構造：
Figure 2018510175
 （式中、ｑは、０、１、２、３または４である）
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩｂ）の構造：
Figure 2018510175
 （式中、ｑは、０、１、２、３または４である）
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩｃ）の構造：
Figure 2018510175
 （式中、ｑは、０、１、２、３または４である）
を有する。
式ＩＶ〜ＶＩの化合物は、付録Ａに示されている。特定の実施形態では、化合物は、付録Ａ中に開示されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。式ＩＶ〜ＶＩのうちのいずれかの化合物は、代わりに、本明細書中で「グルタミナーゼ阻害剤」と呼ばれる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）。
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーが富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、もしくは９０％超のｅｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーが富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、もしくは９０％超のｄｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｄｅさえ有していてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶ〜ＶＩの化合物（例えば、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）のうちのいずれかの化合物）、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩ、または式ＩＶ〜ＶＩ）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、これを富化することができる。エナンチオマー的に富化されている混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーが富化されている化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩ、または式ＩＶ〜ＶＩ）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、これを富化することができる。ジアステレオマー的に富化されている混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者への経口投与に適切な医薬調製物であって、上記に示されている化合物のいずれか（例えば、グルタミナーゼ阻害剤、例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または式ＩＶ〜ＶＩのうちのいずれかの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬調製物を提供する。
上記構造のいずれかの化合物も、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。
ＩＩ．化合物の使用
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ（「ＧＬＳ」）により開始される。２つの主要な形態の酵素、ＫタイプおよびＬタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのＫｍ値およびグルタメートに対する応答により区別され、このＫｍ値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはＧＬＳ２としても公知のＬタイプは、グルタミンに対して高いＫｍを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはＧＬＳ１としても公知のＫタイプは、グルタミンに対して低いＫｍを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ（ｇｌｕｔｍａｉｎａｓｅ）Ｃまたは「ＧＡＣ」と呼ばれる代替のスプライス形態のＧＬＳ１が最近特定され、ＧＬＳ１と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１、ＧＬＳ２およびＧＡＣを選択的に阻害することができる。特定の好ましい実施形態では、化合物はＧＬＳ１およびＧＡＣを選択的に阻害する。
タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるために枢要な多くの過程に貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示している。したがって、特定の実施形態では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置または予防するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩまたは式ＩＶ〜ＶＩのうちのいずれかの化合物（例えば、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）のうちのいずれかの化合物）、または薬学的に許容されるその塩）を経口的に投与することを含み、好ましくは、化合物が食事と一緒に投与される、方法を提供する。
特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍ならびに松果体芽腫など）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明癌，中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、導管、胆汁（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん（眼内黒色腫、網膜芽腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌腺、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎臓細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、有毛細胞を含む）、唇および口腔がん、肝がん（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇および口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性の潜在的腫瘍など）、膵がん（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期の乳がんおよび乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓細胞（腎臓）がん、腎孟尿管、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌，非黒色腫など）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫およびセザリー症候群）、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、絨毛腫瘍（妊娠性）、小児期の原発不明の稀ながん、尿管腎盂の移行性細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜の、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍のうちの１種であっても変異形であってもよい。
場合によっては、発がん変異はグルタミン代謝を促進する。発がん性Ｋ−Ｒａｓを発現している細胞は、グルタミン利用の増加を示す。特定の実施形態では、がん細胞は変異したＫ−Ｒａｓ遺伝子を有する。特定の実施形態では、がんは、膀胱、骨髄、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚または甲状腺の組織に関連する。ｃ−Ｍｙｃ遺伝子は、多くのがんにおいて変化することが公知である。Ｍｙｃタンパク質の発現の増加は、グルタミナーゼの発現の増加と相関し、グルタミン代謝の上方調節をもたらす。特定の実施形態では、がん細胞は、発がん性ｃ−Ｍｙｃ遺伝子を有するか、またはＭｙｃタンパク質の発現を上昇させた。一部の実施形態では、がんは、膀胱、骨、腸、乳房、中枢神経系（脳など）、結腸、胃の系（例えば、胃および腸など）、肝臓、肺、卵巣、前立腺、筋肉、および皮膚の組織に関連する。
例えば、最も一般的なタイプの腎細胞癌（ＲＣＣ）である明細胞型（ｃｃＲＣＣ）は、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）遺伝子変異と密接に関連している。ＶＨＬ欠損細胞系は、グルコースから脂肪酸を作製する能力の喪失により、グルタミン要求量の増加を有することが示されている（Metalloら、Nature ２０１３年）。このグルタミンへの依存は、細胞をグルタミナーゼ阻害剤に対して感受性があるようにする（Gameiroら、Cell Metab. ２０１３年）。本発明の特定の実施形態は、ＶＨＬ欠損癌の処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。特定の実施形態では、がんはＲＣＣである。特定の実施形態では、がんはｃｃＲＣＣである。
ＥＧＦＲ（上皮細胞成長因子受容体）は、細胞外タンパク質リガンドの上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）ファミリーのメンバーのための細胞表面受容体である。ＥＧＦＲ過剰発現に関連する変異は、肺がんを含む特定のがんに関連するとされてきた。米国における非小細胞肺がん患者のおよそ１０％および東アジアにおけるｎｓｃｌｃ患者のおよそ３５％は、ＥＧＦＲ変異に関連する腫瘍を有する。典型的には、ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメインの一部をコードする遺伝子の領域において生じる。通常、このような変異は、遺伝子増幅、ＥＧＦＲのキナーゼ活性増大、および下流の生存促進性シグナル伝達経路の過剰活性化をもたらす。ＮＳＣＬＣおよびＥＧＦＲ変異についての再検討は、A. Kuykendallら（「Advanced EGFRMutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Case Report, Literature Review,and Treatment Recommendations」Cancer Control、２０１４年、２１巻、１号、６７〜７３頁）を参照されたい。
グルタミナーゼ阻害は、フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）およびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）を含むＴＣＡサイクル酵素の変異または欠失を有する特定のまれながんにおいても有効であり得る。グルタメートは、これらの変異または欠失が生じる場所の上流のＴＣＡサイクルに流れ込む。公開された研究は、グルタミン代謝がフマレートおよびスクシネートの合成において重要であることを示している。ＦＨおよびＳＤＨに加えて、グルタミンは、酵素イソクエン酸デヒドロゲナーゼ中に変異を担持する腫瘍を有する患者において蓄積する腫瘍形成の別のドライバーである２−ヒドロキシグルタレート（2-hydroxyglutatrate）の産生に貢献するというエビデンスがある。したがって、グルタミナーゼの阻害剤は、上流出発物質の利用可能性を限定することにより、これらの変異または欠失の効果を遮断し得る。ＦＨにおけるまれな変異は、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（ＨＬＲＣＣ）の発症につながり、ここで、患者は、皮膚、子宮および腎臓の腫瘍を発症し得る。一部の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、ＳＤＨの発現の欠如によって生じ、遺伝性であることが多い。他のＳＤＨ機能喪失型変異は、傍神経節腫として公知のまれな頭頸部がん、および褐色細胞腫として公知のまれな副腎または副腎外がん、およびまれなサブセット明細胞ＲＣＣを示す患者において見られる。グリア細胞腫（脳腫瘍の一形態）、軟骨肉腫（まれな骨がん）、胆管癌（まれな胆管腫瘍）、ＡＭＬ、または高リスクな骨髄異形成（myeldysplasia）／骨髄増殖性障害（血液障害の一群）を有する一部の患者は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２ドライバー変異を有する。
本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、ＦＨ、ＳＤＨまたはＩＤＨ（１および２）変異を有すると特定された疾患の処置のために使用することができる。例えば、特定の実施形態では、疾患はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体固形腫瘍である。特定の実施形態では、疾患は遺伝性平滑筋腫症または腎細胞がん（ＨＬＲＣＣ）である。特定の実施形態では、疾患は、ＧＩＳＴ（例えば、ＳＤＨ欠損ＧＩＳＴ）、傍神経節腫、褐色細胞腫または明細胞ＲＣＣである。特定の実施形態では、疾患は、グリア細胞腫、軟骨肉腫、胆管癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成／骨髄増殖性障害である。特定の実施形態では、疾患は中皮腫である。特定の実施形態では、疾患は多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺がんである。
多くのがん細胞は、生存のため外部グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。例として、乳がんの遺伝子発現分析が、５つの内因性サブタイプを特定した（ルミナルＡ、ルミナルＢ、基底、ＨＥＲ２＋、および正常様）。グルタミン欠乏は、細胞成長および生存能力に影響を及ぼすが、基底様細胞は、外部グルタミンの減少に対してより感受性があるようにみえる。これは、グルタミンが基底様乳がん細胞系において極めて重要なエネルギー供給源であるという概念を支持し、グルタミナーゼ酵素の阻害が基底様細胞で構成される乳がんの処置に有利であることを示唆している。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮細胞成長因子受容体２の発現の欠如を特徴とする。このトリプルネガティブ乳がんは、他の乳がんサブタイプと比べて、化学療法に続いて再発する率がより高く、予後がより悪い。興味深いことに、ＴＮＢＣ細胞と基底様乳がん細胞との間の代謝プロファイリングにおいて有意な類似点が存在するようにみえる。したがって、本発明のある実施形態は、ＴＮＢＣ、基底細胞型乳がんまたは低クローディン（claudin-low）乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用である。
特定の実施形態では、本発明は、直腸結腸がんを処置するための方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、内分泌がん、例えば、副腎皮質腺腫、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および副甲状腺腺腫などを処置するための方法を提供する。
特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
筋肉量の大規模な損失であるカヘキシーは、がん患者の不十分な全身状態および高い死亡率に関連することが多い。この過程の背後にある理論は、腫瘍は、食餌で通常供給されるグルタミンより多くのグルタミンを必要とするので、腫瘍へ十分な栄養を供給するために、グルタミンの主要供給源である筋肉が分解し始めることである。したがって、グルタミナーゼの阻害は、筋肉の分解の必要性を減少させることができる。本発明のある実施形態は、カヘキシーを予防、阻害または減少させるための本発明の化合物の使用である。
最も一般的なニューロトランスミッターは、グルタミナーゼを介したグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは、神経毒であることが示されている。神経細胞への外傷性侵襲に続いて、ニューロトランスミッター、特にグルタメートの放出の上昇が起こる。したがって、グルタミナーゼの阻害は、虚血侵襲、例えば、脳卒中などの後の処置の手段として仮定されてきた（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０９８２５）。ハンチントン病は、進行性の、致命的な神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝子マウスモデルにおいて、疾患の初期所見は、調節不全のグルタメート放出に相関することが観察された。ＨＩＶ関連認知症では、ＨＩＶ感染したマクロファージは、上方調節されたグルタミナーゼ活性および増加したグルタメート放出を示し、神経損傷をもたらす。同様に、別の神経疾患では、レット症候群における活性化したミクログリアは、グルタメートを放出して、神経損傷を引き起こす。過剰のグルタメートの放出はグルタミナーゼの上方調節に関連している。グルタミナーゼレベルが減少するように育てられたマウスにおいて、精神刺激薬物、例えば、アンフェタミンなどに対する感受性が劇的に減少し、したがって、これはグルタミナーゼ阻害は統合失調症の処置に有利であり得ることを示唆している。双極性障害は、躁病およびうつ病の反復性のエピソードを特徴とする深刻な病気である。この疾患は、気分安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエートなどで処置するが、しかし、これらの薬物の慢性的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加するようであり、これによって、時間の経過と共に薬物の有効性が低減することにつながる可能性もある。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を減少させることであってもよい。これは、気分安定剤と併せて行っても、併せて行わなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の部分的アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療剤である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討しながら、研究が行われている。メマンチンは、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体も部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害してグルタメートレベルを低減させることにより、アルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病も処置することができると推測することが不合理であることはない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増加に相関する神経疾患のほんの数例である。したがって、本明細書中に記載されている化合物でグルタミナーゼを阻害することによって、神経疾患を減少させるかまたは予防することができる。したがって、特定の実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用することができる。
Ｔリンパ球の活性化は、細胞成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、これによって、細胞に対してエネルギーおよび生合成の要求を訴える。グルタミンは、ヌクレオチド合成のためのアミン基ドナーとして機能し、グルタミン代謝の第１構成成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的役割を果たし、ならびにエネルギー産生のためのクレブス回路に入ることができる。マイトジェン誘発性Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生は、高レベルのグルタミン代謝を必要とし、したがってグルタミナーゼを阻害することによって、免疫モジュレーションの手段として機能することができる。多発性硬化症では、炎症性の自己免疫性疾患、活性化したミクログリアは、上方調節されたグルタミナーゼ、および増加したレベルの細胞外グルタメートの放出を示す。グルタミンレベルは、敗血症、傷害、火傷、手術および持久運動により低下する。これらの状況により、この個体は免疫抑制のリスクが高くなる。実際に、一般的に、グルタミナーゼ遺伝子発現および酵素活性の両方がＴ細胞の活動中に増加する。骨髄移植後にグルタミンを与えられた患者には、より低いレベルの感染症および移植片対宿主病の減少をもたらした。Ｔ細胞の増殖および活性化は、多くの免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎など（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病に関与している。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。
肝性脳症（ＨＥ）は、肝疾患または門脈大循環シャントを有する患者における一連の一時的および可逆性神経機能障害および精神機能障害を表す。ＨＥは、単一の臨床単位ではなく、可逆性、代謝性の脳疾患、脳萎縮、脳水腫、またはこれらの因子の組合せを反映し得るが、主に腸に由来するアンモニアの蓄積が、病態生理において鍵となる役割を果たしているというのが現在の仮定である。小腸、腎臓および筋肉合成におけるグルタミンの脱アミノ化がすべてアンモニア産生に貢献する。肝細胞のクリアランスまたは門脈大循環シャントにより引き起こされる肝臓クリアランスの減損が、アンモニアの蓄積を増加させる。アンモニア毒性は、グルタミンシンテターゼを介して脳内のアストロサイトに影響を及ぼし、グルタミンシンテターゼは、アンモニアを代謝することによって、グルタミンの増加を生じる。グルタミンは、次に、水をアストロサイトへと誘引し、ミトコンドリアの腫脹および酸化的機能障害をもたらす。結果として生じる脳浮腫は、ＨＥにおいて見られる神経機能障害の一因であると考えられる。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、ＨＥを処置または予防するために使用することができる。
後根神経節における一次感覚ニューロンは、炎症に続いてこれらのグルタミナーゼ酵素活性を上げることが示されている。結果として生じるグルタメート産生の増加が、疼痛として特定される中央および周辺の両方の感作の一因であると考えられている。本発明のある態様は、疼痛の処置または減退のための、本明細書中の本発明の化合物の使用である。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、化学療法により誘発される疼痛または炎症性疼痛であってよい。
高血糖レベル、高いインスリンレベル、およびインスリン抵抗性は、真性糖尿病を発症するリスク因子である。同様に、高血圧は、循環器疾患を発症するリスク因子である。大規模なヒトコホート研究からの最近の報告において、これら４つのリスク因子は、血流中でのグルタミン対グルタメートの比率に逆相関していた。さらに、血漿のグルタミン対グルタメートの比率は、１２年間にわたり真性糖尿病の最終的発生率と逆相関していた。動物モデルの実験は、これらの知見と一致した。グルタミンの豊富な食餌を給餌したマウスは、６時間の絶食後の耐糖能試験においてより低い血糖レベルを示し、マウスへのグルタミンの腹腔内注射は、マウスの血圧を急速に低減させた。したがって、グルタミンレベルの増加およびグルタメートレベルの低減を引き起こすグルタミナーゼ阻害剤が、真性糖尿病および循環器疾患の発生率を低減させるのは妥当であると思われる。特に、肝臓および小腸は、糖尿病の動物におけるグルタミン利用の主要な部位であり、ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットのこれらの器官において、グルタミナーゼ活性は正常レベルより高い。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、糖尿病を処置するために使用することができる。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、高血圧を減少させるために使用することができる。
特定の実施形態では、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置または予防する方法は、本発明の化合物、例えば、式Ｉ〜ＩＩＩまたは式ＩＶ〜ＶＩのうちのいずれかの化合物（例えば、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）のうちのいずれかのグルタミナーゼ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を、例えば、食事と一緒に、化学療法剤と共同して、経口的に投与することを含み得る。本発明の化合物と共同して投与され得る化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、サリドマイド、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤は、アザシチジン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エベロリムス、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドマイド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン、パクリタキセル、ポマリドマイド、リツキシマブ、チオテパ、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。
特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤は、アザシチジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルロチニブ、エベロリムス、パクリタキセルおよびポマリドマイドから選択される。
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表３に挙げられている。
Figure 2018510175
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特定の実施形態では、本発明の化合物は、免疫調節剤と共同して投与され得る。併用療法において本発明の化合物と一緒に投与され得る免疫調節剤の例として、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモド、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、様々なケモカイン、合成シトシンリン酸グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、ならびに合成小分子、例えば、アプレミラスト、ＣＣ−１２２、ＣＣ−１１００６、ＣＣ−１００１５、レナリドマイド、ポマリドマイドおよびサリドマイドなどが挙げられる。特定の実施形態では、免疫調節剤は、サリドマイド類似体、例えば、ＷＯ１９９９／４６２５８、ＷＯ２００８／０３３５６７、ＷＯ２０１０／０９３４３４、ＷＯ２０１０／０９３６０５、ＷＯ２０１１／１００３８０およびＷＯ２０１２／０９７１１６中に開示されているものなどである。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤など）、有糸分裂阻害剤、ＤＮＡ修飾剤およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と共同して投与され得る。併用療法において本発明の化合物と一緒に投与され得る抗がん剤の例として、微小管集合阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤およびシチジン類似体が挙げられる。特定の実施形態では、抗がん剤ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ＭＫ２２０６、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＢＥＺ２３５、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブまたはＧＳＫ１１２０２１２。
がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−ｃｏＡは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下（通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など）では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換は下方調節される。最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−ｃｏＡを作製することが明らかになった。この経路の第１ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。
腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、ＭＹＣがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている。しかし、利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、したがって高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、２−デオキシグルコース、ロニダミン、３−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミン、ラパマイシン、およびこれらの薬理学的同等物が挙げられる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼにより活性化した経路を経て、ＤＮＡアルキル化剤により誘導されたＤＮＡ損傷を介してＮＡＤ＋を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる。したがって、本発明の一実施形態では、発明者らは、ＤＮＡアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の別の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、６−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共同して投与され得る（例えば、食事と一緒に経口的に投与されるなど）。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と共同して投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除と、集束超音波療法と、凍結療法と、またはこれらの任意の組合せと共同して投与され得る。
特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数種の他の本発明の化合物と共同して投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など（例えば、上で特定された剤など）と共同して投与することができる。
特定の実施形態では、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置または予防する方法は、本発明の化合物、例えば、式Ｉ〜ＩＩＩまたは式ＩＶ〜ＶＩのうちのいずれかのグルタミナーゼ阻害剤（例えば、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）のうちのいずれかの化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、例えば、食事と一緒に、免疫調節剤と共同して、経口的に投与することを含み得る。
特定の実施形態では、免疫調節剤および本発明の化合物（すなわち、グルタミナーゼ阻害剤）を共同して投与することは、単剤としての免疫調節剤またはグルタミナーゼ阻害剤の個々の投与と比べて改善された効力を提供する。
特定の実施形態では、免疫調節剤およびグルタミナーゼ阻害剤の共同投与は、相加効果を提供する。
特定の実施形態では、免疫調節剤およびグルタミナーゼ阻害剤の共同投与は、相乗効果を提供する。
本発明の特定の実施形態では、免疫調節剤は、グルタミナーゼ阻害剤と同時に投与される。特定の実施形態では、免疫調節剤は、グルタミナーゼ阻害剤の前または後、約５分以内〜約１６８時間以内に投与される。
特定の実施形態では、免疫調節剤は、式Ｘの構造：
Figure 2018510175
 または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび／もしくは立体異性体［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、２，６−ジオキソピペリジン−３−イルなど、またはアラルキル、例えば、スルホニル置換アラルキルなどであり、
Ｒ２は、独立して、水素、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基であるか、または下記の部分：
ａ）
Figure 2018510175
 （式中、Ｒ６は、置換または非置換のフェニル、アリールまたはヘテロアリールである）、もしくは
ｂ）
Figure 2018510175
 ｛式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい）である｝
のうちの１つである］
を有する。
特定の実施形態では、免疫調節剤は、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５である。
特定の実施形態では、本発明の方法による処置を受けているがんは、免疫調節剤に耐性がある。特定の実施形態では、がんは、式（Ｘ）の構造を有する化合物に耐性がある。特定の実施形態では、がんは、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５に耐性がある。
特定の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患を処置するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤を、食事と一緒に対象に経口的に投与することを含み、グルタミナーゼ阻害剤が上に記載されている、方法を提供する。
特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される。
特定の実施形態では、本発明の方法による処置を受けている骨髄増殖性疾患は、免疫調節剤に耐性がある。特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、式（Ｘ）の構造を有する化合物に耐性がある。特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５に耐性がある。
特定の実施形態では、本発明は、免疫関連疾患を処置または予防するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤を、食事と一緒に対象に経口的に投与することを含み、グルタミナーゼ阻害剤が上に記載されている、方法を提供する。
特定の実施形態では、免疫関連疾患は、強直性脊椎炎、クローン病、癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ関連消耗症候群、エリテマトーデス、赤血球増多症後（post-polycythemia）、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、関節リウマチ（ＲＡ）、重度の再発性アフタ性口内炎および全身性硬化症から選択される。
特定の実施形態では、本発明の方法による処置を受けている免疫関連疾患は、免疫調節剤に耐性がある。特定の実施形態では、免疫関連疾患は、式（Ｘ）の構造を有する化合物に耐性がある。特定の実施形態では、免疫関連疾患は、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５に耐性がある。
がん、骨髄増殖性疾患または免疫関連疾患を処置または予防する方法は、上に記載されている１種または複数種の追加の化学療法剤の投与をさらに含み得る。
特定の好ましい実施形態では、追加の化学療法剤はデキサメタゾンである。
特定の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症をグルタミナーゼ阻害剤で処置するための方法であって、ウイルスが、天然痘、風邪、麻疹、水痘、肝炎、インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス、帯状疱疹、ヘルペス、ポリオ、狂犬病、エボラ、ハンタ熱、ＨＩＶ、口唇ヘルペス、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、デング熱、エプスタイン−バーウイルス、アデノウイルス、鳥インフルエンザ、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス（サロゲート）、単純ヘルペス１、単純ヘルペス２、ヒトサイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、サル免疫不全ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、鳥インフルエンザ、デング熱ウイルス、ハンタウイルス、出血熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎（choromeningitis）ウイルス、天然痘ウイルスサロゲート（牛痘、サル痘、家兎痘）、ワクチニアウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス（ＶＥＥ）、ウエストナイルウイルスまたは黄熱ウイルスである、方法を提供する。
ＩＩＩ．キット
特定の実施形態では、本発明は、ａ）１種または複数種の本発明の化合物の単一剤形と、ｂ）１種または複数種の上述されている化学療法剤の単一剤形と、ｃ）本発明の化合物および化学療法剤の投与に対する指示書とを含むキットを提供する。指示書は、化合物を食物と一緒に摂るように述べていてよい。例えば、指示書は、化合物を食後に摂るべきであると述べていてよい。指示書は、化合物を、１日１回、２回または３回、例えば食事と一緒にまたは食後に摂るべきであると述べていてよい。
本発明は、
ａ）本発明の化合物を含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、上で論じた状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示書であって、化合物を食物と一緒にまたは食後に摂るべきであると述べている指示書と
を含むキットを提供する。
特定の実施形態では、キットは、本発明の化合物を、上述されている化学療法剤と共同して含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第２の薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形として）をさらに含む。
ＩＶ．薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、処置を必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物などである。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または有機エステルが挙げられる。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を実行するために選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥された薬剤、散剤、液剤、シロップ剤などにすることができる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。
薬学的組成物（調製物）は、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、ペースト剤）、患者に投与することができる。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。これに対して適当な投与経路および適切な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号および第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許（参考として本明細書に援用されている）の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど；ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、または別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
Ｖ．方法
一部の態様では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を経口的に投与することを含み、化合物が食事と一緒に投与される、方法に関する。化合物は、例えば、表１もしくは２に、または付録Ａに収載されている化合物のうちのいずれか１つであってよい。
一部の態様では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を経口的に投与することを含み、化合物が食物と一緒に投与される、方法に関する。化合物は、例えば、表１もしくは２に、または付録Ａに収載されている化合物のうちのいずれか１つであってよい。
一部の実施形態では、本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を経口的に投与することを含み、化合物が給餌モードで対象に投与される、方法に関する。化合物は、例えば、表１もしくは２に、または付録Ａに収載されている化合物のうちのいずれか１つであってよい。
特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の好ましい実施形態では、対象はヒトである。
一部の実施形態では、化合物は、対象（例えば、ヒト）が食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した６時間後の間、例えば、食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した５時間後の間、食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した４時間後の間、食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した３時間後の間、食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した２時間後の間、または食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した１時間後の間などに、経口的に投与される。好ましくは、化合物は、対象が食物を摂取する３０分前〜食物を摂取した９０分後の間、例えば、食物を摂取する２０分前〜食物を摂取した９０分後の間、食物を摂取する２０分前〜食物を摂取した６０分後の間、食物を摂取する１０分前〜食物を摂取した６０分後の間、食物を摂取する５分前〜食物を摂取した６０分後の間、または食物を摂取する５分前〜食物を摂取した３０分後の間などに投与される。
一部の実施形態では、方法は、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、好ましくは式ＩＩＩの化合物）を対象（例えば、ヒト）に、好ましくは給餌モードで経口的に投与することを含み、１日当たり１００ｍｇ〜１０ｇの間の化合物が経口的に投与される。例えば、化合物の１日経口用量は、１００ｍｇ〜５０００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ〜４０００ｍｇ、３００ｍｇ〜３０００ｍｇ、６００ｍｇ〜２４００ｍｇ、８００ｍｇ〜２２００ｍｇ、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ、または１２００ｍｇ〜１８００ｍｇ、または約１６００ｍｇであってよい。
一部の実施形態では、方法は、式ＩＩＩの化合物を経口的に投与することを含み、１日当たり１００ｍｇ〜１０ｇの化合物が経口的に投与される。例えば、１日当たり１００ｍｇ〜５０００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ〜４０００ｍｇ、３００ｍｇ〜３０００ｍｇ、６００ｍｇ〜２４００ｍｇ、８００ｍｇ〜２２００ｍｇ、１０００ｍｇ〜２０００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１８００ｍｇ、または約１６００ｍｇなどの化合物が、経口的に投与され得る。
一部の実施形態では、１日当たり１００ｍｇ〜１０ｇの間の式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が経口的に投与される。「総用量」という用語は、例えば１日当たり投与される化合物の総量を指す。例えば、６００ｍｇ用量の化合物が１日当たり２回投与される場合、総用量は、１日当たり１２００ｍｇである。「式ＩＩＩの化合物の量と等しい」という用語は、ある量の式ＩＩＩの化合物と同じ効力を有する量の化合物の投与を指す。例えば、第１の化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物などが式ＩＩＩの化合物と同じ効力を有する場合、当量の第１の化合物は同量の式ＩＩＩの化合物と等しく、例えば、６００ｍｇの第１の化合物は６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物と等しい。同様に、第２の化合物が、例えば式ＩＩＩの化合物の２倍の効力を有する場合、当量の第２の化合物は式ＩＩＩの化合物の量の半分と等しく、例えば、３００ｍｇの第２の化合物は６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物と等しい。
好ましくは、グルタミナーゼ阻害剤は、食事と一緒に対象に投与される（すなわち、対象は給餌モードである）。
一部の実施形態では、１日当たり約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇの間のグルタミナーゼ阻害剤（例えば、好ましくは式ＩＩＩの化合物）と等しい総用量が、対象（例えば、ヒト）に経口的に投与される。例示的な実施形態では、総用量は、約２００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２２００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇの間と等しい。特定の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、１６００ｍｇの総用量について１日２回ヒト対象に経口的に送達される。好ましくは、ヒト対象は給餌モードである。特定の好ましい実施形態では、化合物は食事と一緒に投与される。
一部の実施形態では、１日当たり約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇの間の式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が、対象（例えば、ヒト）に経口的に投与される。例示的な実施形態では、総用量は、約２００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２４００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２２００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇの間と等しい。特定の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、１６００ｍｇの総用量について１日２回ヒト対象に経口的に送達される。好ましくは、ヒト対象は給餌モードであり、例えば、化合物は食事と一緒に投与される。
一部の実施形態では、１日１００ｍｇ〜１０ｇの間の化合物が投与される。例えば、１日１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、５０００ｍｇ、６０００ｍｇ、７０００ｍｇ、８０００ｍｇ、９０００ｍｇ、または１０，０００ｍｇが投与され得る。特定の好ましい実施形態では、１日当たり１２００ｍｇの化合物が、例えば、６００ｍｇずつの２回用量で投与される。一部の実施形態では、１日当たり１８００ｍｇの化合物が、例えば、６００ｍｇずつの３回用量で投与される。他の好ましい実施形態では、１日当たり１６００ｍｇの化合物が対象（例えば、ヒト）に、例えば、８００ｍｇずつの２回用量で投与される。好ましくは、各投与は食事を含む。
一部の実施形態では、化合物は、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、または１日当たり４回投与される。好ましい実施形態では、化合物は、１日当たり２回または１日当たり３回、例えば、毎回食物と一緒に投与される。より好ましい実施形態では、化合物は、１日当たり２回、例えば、毎回食物と一緒に投与される。
（実施例１）
様々な用量サイズの比較
式ＩＩＩの化合物（ＣＢ−８３９）を、急性白血病を有する１５人のヒト対象に、２２日間経口的に投与した。化合物は、用量当たり１００ｍｇ〜用量当たり１０００ｍｇの範囲の用量（すなわち、１日当たり３００ｍｇ〜３０００ｍｇの総化合物）で、１日当たり３回（「ＴＩＤ」）投与した。化合物の血漿中レベルを、１、１５および２２日目にモニターした。対象に化合物を、１および１５日目に絶食状態で（例えば、本明細書中で定義されている食事なしで）ならびに２２日目に給餌状態で（例えば、本明細書中で定義されている食事と一緒に）与えた。絶食状態での化合物の投与は、朝食１時間前の第１の用量の経口投与、午後３時の第２の用量の経口投与、および就寝時前の第３の用量の経口投与からなった。曝露の増加は、漸増用量で実証された（図１および２）。１５日目におけるＣＢ−８３９の定常状態の血漿中濃度は、６００ｍｇの用量を１日当たり３回および３回超で与えたほとんどの患者において、連続的に２５０ｎＭ超であることが見出され（図２）、これは、治療的に有効であることが以前に示された血漿中濃度である。６００、８００および１０００ｍｇの用量で１日当たり３回処置した３人の患者からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、１０〜５８％の間の白血病芽カウントを有することが見出され、グルタミナーゼ活性の９４％超の阻害を示した。ＣＢ−８３９を、６００ｍｇで１日２回、食物と一緒に投与した場合、Ｃｍａｘに２〜６時間で到達し、化合物の血漿中レベルはすべての対象において４５０ｎＭを超え、給餌状態が薬物曝露の増加をもたらすことを示唆していた（図２）。
（実施例２）
給餌および絶食状態での投与の比較
引き続き試験に登録された実施例１からの各対象に、６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物を経口的に、１日２回（「ＢＩＤ」）、食物と一緒に、試験の２２日目の後、毎日（すなわち、１日当たり１２００ｍｇの化合物）、投与した。化合物の血漿中レベルを、実施例１の結果との比較のために、ＢＩＤ投薬レジメンの１、１５および２２日目にモニターした。薬物動態データを、６００ｍｇの化合物を１日当たり３回、絶食状態で（すなわち、１日当たり１８００ｍｇの化合物を、本明細書中で定義されている食事なしで）受けている対象および６００ｍｇの化合物を１日当たり２回、給餌状態で（すなわち、１日当たり１２００ｍｇの化合物を、本明細書中で定義されている食事と一緒に）受けている対象について比較した。このデータは、給餌群は１日当たり絶食群よりも少ない化合物を受けているにもかかわらず、各群が同量の薬物曝露を有することを示唆していた（図４および５）。
（実施例３）
結果
用量制限毒性は実施例１および２において特定されず、対象の１０％超において生じた処置に関連する有害事象は、トランスアミナーゼレベルの増加（４人の対象において）およびビリルビンレベルの増加（２人の対象において）からなった。グレード３または３超の有害事象は、対象の１０％超において処置に関連するとはみなされなかった。４〜１０サイクルにわたって安定している疾患は、すべての用量レベルの間で、１５人の効力評価可能対象のうちの５人（３３％）において観察され、対象は平均１３４日間（すなわち、６サイクル超；１サイクル＝２１日）研究薬物に残った。１人の対象が、６サイクルの投薬後、末梢のカウント（peripheral counts）の回復は不完全ながら、骨髄において完全奏功を達成した。安定している疾患またはそれより良好な疾患を有するすべての対象は、６５歳超であり、高用量療法には不適格であった。
（実施例４）
薬物動態
ＣＢ−８３９を、図６の投薬スケジュールに従い、がん患者に投与した。ＣＢ−８３９の半減期は、およそ４時間である。曝露は、一般的に用量に伴って増加する。
図６〜８に示されているように、ターゲットＣＢ−８３９濃度は維持され、ＰＫの変動はＢＩＤ給餌投薬レジメンによって減少する。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
特に、本発明を実践するために適切な化合物、および前記化合物を合成するための方法は、米国特許第８，６０４，０１６号、米国特許出願公開第２０１４／０１９４４２１号、ならびに米国出願公開第２０１５／０００４１３４号、第２０１４／０１４２０８１号および第２０１４／０１４２１４６号中に記載されており、これらは、その全体が参考として本明細書に援用されている。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。

Claims (135)

  1. がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式Ｉの化合物
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩（式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    Figure 2018510175
     を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよい）
    を経口的に投与することを含み、
    前記化合物が、好ましくは食事と一緒に投与される、方法。
  2. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項１に記載の方法。
  3. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１に記載の方法。
  4. ＹがＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 存在するＲ３の各々が同一ではない、請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
  14. 存在するＲ３の各々が同一である、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
  16. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. Ｒ８が、置換または非置換のアリールを表す、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項１９に記載の方法。
  21. 存在するＲ３の各々が同一である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
  23. 存在するＲ３の各々が同一である、請求項２２に記載の方法。
  24. がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式ＩＩの化合物
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩（式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    Figure 2018510175
     を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、存在する各々に対してそれぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在する各々に対してそれぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）
    を経口的に投与することを含み、
    前記化合物が、好ましくは食事と一緒に投与される、方法。
  25. Ｒ１１が、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表し、前記アリールまたはヘテロアリール環が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ１４が、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表し、前記アリールまたはヘテロアリール環が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. Ｒ１１がアリールアルキルを表し、前記アリール環が−ＯＣＦ３で置換されている、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. Ｒ１１がトリフルオロメトキシベンジルを表す、請求項２７に記載の方法。
  29. Ｒ１１が
    Figure 2018510175
     を表す、請求項２８に記載の方法。
  30. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 各ＹがＨを表す、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項３４に記載の方法。
  36. Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２４から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項３７に記載の方法。
  39. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が、置換または非置換のピリジルアルキルを表す、請求項３８に記載の方法。
  40. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項２４から３６のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項４０に記載の方法。
  42. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２４から２９のいずれかに記載の方法。
  44. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
  45. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項４４に記載の方法。
  46. Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. Ｒ８が、置換または非置換のアリールを表す、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項４８に記載の方法。
  50. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
  51. Ｒ３がヘテロアリールアルキルを表す、請求項５０に記載の方法。
  52. 免疫調節剤を共同して投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記免疫調節剤および化合物を共同して投与することが、単剤としての前記免疫調節剤または化合物の個々の投与と比べて改善された効力を提供する、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記免疫調節剤および化合物を共同して投与することが、相加効果を提供する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記免疫調節剤および化合物を共同して投与することが、相乗効果を提供する、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記免疫調節剤および化合物が、同時に投与される、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記免疫調節剤が、前記化合物の前または後、約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記免疫調節剤が、式Ｘの構造：
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび／もしくは立体異性体［式中、
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、２，６−ジオキソピペリジン−３−イルなど、またはアラルキル、例えば、スルホニル置換アラルキルなどであり、
    Ｒ２は、独立して、水素、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基であるか、または下記の部分：
    ａ）
    Figure 2018510175
     （式中、Ｒ６は、置換または非置換のフェニル、アリールまたはヘテロアリールである）、もしくは
    ｂ）
    Figure 2018510175
     ｛式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい）である｝
    のうちの１つである］
    を有する、請求項５２から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記免疫調節剤が、アプレミラスト（ＣＣ−１０００４）、レナリドマイド（ＣＣ−５０１３）、ポマリドマイド（ＣＣ−４０４７）、サリドマイド、ＣＣ−１１００６およびＣＣ−１００１５から選択される、請求項５２から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、脳の悪性腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびワルデンストレームマクログロブリン血症（macrogloulinemia）（ＷＭ）から選択される、がんを処置するための、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記がんが免疫調節剤に耐性がある、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 前記がんが、式Ｘの構造を有する分子：
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび／もしくは立体異性体［式中、
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、２，６−ジオキソピペリジン−３−イルなど、またはアラルキル、例えば、スルホニル置換アラルキルなどであり、
    Ｒ２は、独立して、水素、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基であるか、または下記の部分：
    ａ）
    Figure 2018510175
     （式中、Ｒ６は、置換または非置換のフェニル、アリールまたはヘテロアリールである）、もしくは
    ｂ）
    Figure 2018510175
     ｛式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい）である｝
    のうちの１つである］
    に耐性がある、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記免疫調節剤が、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５である、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 乳がん、直腸結腸がん、内分泌がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択されるがんを処置するための、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記がんが乳がんである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン乳がん細胞を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記乳がんが低クローディン乳がん細胞を含む、請求項６７に記載の方法。
  71. 前記がんが直腸結腸がんである、請求項６５に記載の方法。
  72. 前記がんが内分泌がんである、請求項６５に記載の方法。
  73. 前記内分泌がんが、副腎皮質腺腫、副腎皮質癌（carcicnoma）、副腎褐色細胞腫および副甲状腺腺腫から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記がんが黒色腫である、請求項６５に記載の方法。
  75. 前記がんが腎臓がんである、請求項６５に記載の方法。
  76. 前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、請求項６５に記載の方法。
  77. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、請求項７７に記載の方法。
  82. 前記リンパ腫が、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項８１に記載の方法。
  83. １種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  84. １種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記化合物または前記１種もしくは複数種の追加の化学療法剤の各個々の投与と比べて改善された効力を提供する、請求項８３に記載の方法。
  85. １種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、相乗効果を提供する、請求項８４に記載の方法。
  86. １種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、相加効果を提供する、請求項８４に記載の方法。
  87. 前記化合物および前記１種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、請求項８３から８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、前記化合物の投与の前または後、約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、請求項８３から８６のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド（lenalidomaide）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ムタマイシン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項８３から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アザシチジン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エベロリムス、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドマイド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン、パクリタキセル、ポマリドマイド、リツキシマブ、チオテパ、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アザシチジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルロチニブ、エベロリムス、パクリタキセルおよびポマリドマイドから選択される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記骨髄増殖性疾患が慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される、骨髄増殖性疾患を処置するための、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記骨髄増殖性疾患が、免疫調節剤に耐性がある、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記免疫調節剤が、式Ｘの構造：
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび／もしくは立体異性体［式中、
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、２，６−ジオキソピペリジン−３−イルなど、またはアラルキル、例えば、スルホニル置換アラルキルなどであり、
    Ｒ２は、独立して、水素、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基であるか、または下記の部分：
    ａ）
    Figure 2018510175
     （式中、Ｒ６は、置換または非置換のフェニル、アリールまたはヘテロアリールである）、もしくは
    ｂ）
    Figure 2018510175
     ｛式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい）である｝
    のうちの１つである］
    を有する、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記免疫調節剤が、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５である、請求項９２から９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記免疫関連疾患が強直性脊椎炎、クローン病、癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ関連消耗症候群、エリテマトーデス、赤血球増多症後、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、関節リウマチ（ＲＡ）、重度の再発性アフタ性口内炎および全身性硬化症から選択される、免疫関連疾患を処置するまたは予防するための、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記免疫関連疾患が、免疫調節剤に耐性がある、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記免疫調節剤が、式Ｘの構造：
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび／もしくは立体異性体［式中、
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル、例えば、２，６−ジオキソピペリジン−３−イルなど、またはアラルキル、例えば、スルホニル置換アラルキルなどであり、
    Ｒ２は、独立して、水素、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基であるか、または下記の部分：
    ａ）
    Figure 2018510175
     （式中、Ｒ６は、置換または非置換のフェニル、アリールまたはヘテロアリールである）、もしくは
    ｂ）
    Figure 2018510175
     ｛式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである）、またはＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよい）である｝
    のうちの１つである］
    を有する、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記免疫調節剤が、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＣＣ−１１００６またはＣＣ−１００１５である、請求項９６から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. １種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ムタマイシン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびボリノスタット（ＳＡＨＡ）を含む、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤がデキサメタゾンである、請求項１０１に記載の方法。
  103. ウイルスが、天然痘、風邪、麻疹、水痘、肝炎、インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス、帯状疱疹、ヘルペス、ポリオ、狂犬病、エボラ、ハンタ熱、ＨＩＶ、口唇ヘルペス、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、デング熱、エプスタイン−バーウイルス、アデノウイルス、鳥インフルエンザ、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス（サロゲート）、単純ヘルペス１、単純ヘルペス２、ヒトサイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、サル免疫不全ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、鳥インフルエンザ、デング熱ウイルス、ハンタウイルス、出血熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、天然痘ウイルスサロゲート（牛痘、サル痘、家兎痘）、ワクチニアウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス（ＶＥＥ）、ウエストナイルウイルスまたは黄熱ウイルスである、ウイルス感染症を処置するための、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
  104. １種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤を共同して投与することをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
  105. １種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤を共同して投与することが、前記化合物または前記１種もしくは複数種の追加の抗ウイルス治療剤の各個々の投与と比べて改善された効力を提供する、請求項１０４に記載の方法。
  106. １種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤を共同して投与することが、相乗効果を提供する、請求項１０５に記載の方法。
  107. １種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤を共同して投与することが、相加効果を提供する、請求項１０５に記載の方法。
  108. 前記化合物および前記１種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤が同時に投与される、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記１種または複数種の追加の抗ウイルス治療剤が、前記化合物の投与の前または後、約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、１日当たり３００ｍｇ〜３０００ｍｇの前記化合物が投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  111. １日当たり６００ｍｇ〜２４００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項１１０に記載の方法。
  112. １日当たり１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項１１１に記載の方法。
  113. １日当たり１２００ｍｇまたは１８００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項１１２に記載の方法。
  114. １日当たり３００ｍｇ〜３０００ｍｇの間の式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が投与される、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の方法。
  115. １日当たり６００ｍｇ〜２４００ｍｇの間の式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が投与される、請求項１１４に記載の方法。
  116. １日当たり１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの間の式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が投与される、請求項１１５に記載の方法。
  117. １日当たり１２００ｍｇまたは１８００ｍｇの式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が投与される、請求項１１６に記載の方法。
  118. ６００ｍｇと等しい用量の式ＩＩＩの化合物が１日２回投与される、請求項１１７に記載の方法。
  119. ６００ｍｇと等しい用量の式ＩＩＩの化合物が１日３回投与される、請求項１１７に記載の方法。
  120. １日当たり１６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物と等しい総用量が投与される、請求項１１６に記載の方法。
  121. ８００ｍｇと等しい用量の式ＩＩＩの化合物が１日２回投与される、請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記化合物が１日当たり２回投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記化合物が１日当たり３回投与される、請求項１から１２１のいずれか一項に記載の方法。
  124. 化合物がヒトに投与される、任意の先行する請求項に記載の方法。
  125. がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2018510175
     または薬学的に許容されるその塩（式中、
    Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    各Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただし、（１）Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、（２）Ｗのうちの１つが−Ｓ−であり、同じ環中のＹがＮである場合、前記同じ環中のＺは−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
    各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのうちのそれぞれは、０〜３つ存在するＲ５で置換されているか、あるいは２つの隣接するＲ５部分は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールを形成し、
    各Ｒ５は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３つ存在するＲ７でさらに置換されており、
    各Ｒ６は、独立して、水素、フルオロ、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１〜６アルコキシであり、
    ｍは、１、２または３であり、
    ｎは、１、２または３であり、ただし、Ｘが結合である場合、ｍおよびｎの和は３〜６であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍおよびｎの和は２〜４であることを条件とし、
    ｏは、１、２または３であり、
    ｐは、１、２または３であり、
    ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎの両方が２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４であることはなく、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ４の各員は、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（±）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、必要に応じて、メチル、ニトロおよびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されており、
    （２）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎの両方が１であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２の両方が−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルであることはなく、
    （３）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの和が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであることはなく、
    （４）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの両方が２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたは−ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、
    （５）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの和が５であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−フェニルであることはなく、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、必要に応じてメチルで置換されており、
    （６）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの両方が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨ−フェニルであることはない
    ことを条件とする）
    を経口的に投与することを含み、
    前記化合物が、好ましくは食事と一緒に投与される、方法。
  126. 式（ＩＶ）の前記化合物が、式（ＩＶａ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２５に記載の方法。
  127. 式（ＩＶ）の前記化合物が、式（ＩＶｂ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２５に記載の方法。
  128. がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、神経疾患またはウイルス感染症を処置する方法であって、式（Ｖ）の化合物
    Figure 2018510175
     （式中、
    ＸはＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、
    各Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただし、Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つは−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
    各Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり、
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、それらのうちのそれぞれは、０〜３つ存在するＲ５で置換されており、
    各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、必要に応じて、０〜３つ存在するＲ８で置換されているか、あるいは２つの隣接するＲ５部分は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１〜６アルコキシであり、
    各Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｏは、１、２または３であり、
    ｐは、１、２または３であり、ただし、（１）Ｘが非置換シクロプロピルである場合、Ｒ１およびＲ２の両方がＮＨ−フェニルであることはなく、（２）Ｘが置換シクロブチルまたは置換シクロペンチル以外であることを条件とする）
    を経口的に投与することを含み、
    前記化合物が、好ましくは食事と一緒に投与される、方法。
  129. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（Ｖａ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
  130. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（Ｖｂ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
  131. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（Ｖｃ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
  132. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（ＶＩ）の構造：
    Figure 2018510175
     （式中、ｑは、０、１、２、３または４である）
    を有する、請求項１２８に記載の方法。
  133. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（ＶＩａ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
  134. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（ＶＩｂ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
  135. 式（Ｖ）の前記化合物が、式（ＶＩｃ）の構造：
    Figure 2018510175
     を有する、請求項１２８に記載の方法。
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