CN116710776A - 治疗疾病和病症的方法 - Google Patents

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A·乌戈尔科夫
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Abstract

本公开涉及治疗某些疾病和病症(例如，IRAK4相关疾病和病症)的方法。

Description

治疗疾病和病症的方法
相关申请
本申请要求2020年11月18日提交的美国临时专利申请第63/115,317号的优先权。
背景技术
白介素-1(IL-1)受体相关激酶4(IRAK4)是在通过Toll/IL-1受体(TIR)进行信号转导时起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。多种IRAK酶是由白介素-1受体(IL-1R)和Toll样受体(TLR)介导的信号转导途径中的关键组分(Janssens，S等人，Mol.Cell.11,2003,293–302)。哺乳动物IRAK家族中有四个成员：IRAK1、IRAK2、IRAK3和IRAK4。这些蛋白质的特征在于介导与MyD88家族衔接蛋白相互作用的典型N端死亡结构域和位于中心的激酶结构域。已示出IRAK蛋白以及MyD88在转导除源自IL-1R受体的信号之外的信号时起作用，该信号包括由IL-18受体(Kanakaraj等人，J.Exp.Med.189(7):1999,1129-38)和由LPS受体的激活触发的信号(Yang等人，J.Immunol.163,1999,639-643)。在哺乳动物IRAK家族的四个成员中，IRAK4被认为是“母板IRAK”。在过表达条件下，所有IRAK均可介导核因子-κB(NF-κB)和应激诱导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-信号级联放大的激活。然而，仅IRAK-1和IRAK4示出具有活性激酶活性。虽然，IRAK-1激酶活性对于其在IL-1诱导的NF-κB激活中的功能而言可能是不必要的(Kanakaraj等人，J.Exp.Med.187(12),1998,2073–2079)和(Xiaoxia Li等人，Mol.Cell.Biol.19(7),1999,4643–4652)，但IRAK4的信号转导需要其激酶活性(Li S等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8),2002,5567–5572)和(Lye,E等人，J.Biol.Chem.279(39)；2004,40653-8)。鉴于IRAK4在Toll样/IL-1R信号传导和免疫保护中的核心作用，IRAK4抑制剂已被认为是炎性疾病、败血症和自身免疫性疾病中有价值的治疗剂(Wietek C等人，Mol.Interv.2:2002,212–215)。
缺乏IRAK4的小鼠是存活的并且示出完全消除了响应IL-1、IL-18或LPS的炎症细胞因子产生(Suzuki等人，Nature,416(6882),2002,750-756)。类似地，缺乏IRAK4的人类患者严重免疫受损并且对这些细胞因子没有反应(Medvedev等人，J.Exp.Med.,198(4),2003,521-531和Picard等人，Science 299(5615),2003,2076-2079)。含有无活性IRAK4的基因敲入小鼠完全抵抗脂多糖和CpG诱导的休克(Kim TW等人，J Exp Med 204:2007,1025 -36)和(Kawagoe T等人，J Exp Med 204(5):2007,1013-1024)并示出IRAK4激酶活性对于细胞因子产生、MAPK的激活和响应TLR配体的NF-κB调节基因的诱导是必需的(Koziczak-Holbro M等人，J Biol Chem；282(18):2007；13552-13560)。小鼠中IRAK4激酶(IRAK4 KI)的失活导致对EAE的抗性，这是由于浸润到CNS中的炎性细胞减少和抗原特异性CD4+T细胞介导的IL-17产生减少(Kirk A等人，The Journal of Immunology,183(1),2009,568-577)。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是成人中最常见的血液恶性肿瘤，估计2020年美国有大约78,000例新病例和20,000例死亡病例。驱动NHL的分子病理学是多种多样的，但共同的主题是NF-κB信号传导途径的过度活性。已经鉴定了驱动该途径的特异性分子变化是NHL的子集。例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文也称为“DLBCL”)是可在淋巴结中或淋巴系统外、在胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳腺、骨或脑中发生的侵袭性淋巴瘤。DLBCL是B细胞的癌症，B细胞是一种负责产生抗体的白细胞。它是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，每年每100,000人中发生7-8例。这种癌症主要发生在老年个体中，诊断的中位数年龄为大约70岁，但在少数情况下也可发生在儿童和年轻人中。DLBCL是侵袭性肿瘤，并且该疾病的第一病症通常是观察到快速生长的肿块。五年存活率仅为58％。DLBCL具有根据其细胞来源命名的亚型，并且包括生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)。它们的区别在于具有较差的预后，并且在一些情况下，需要特殊的治疗方法。
NHL的另一个示例是华氏巨球蛋白血症(WM)。WM是非霍奇金淋巴瘤，其影响两种类型的B细胞，淋巴浆细胞样细胞和浆细胞。WM的特征在于具有高水平的循环抗体，免疫球蛋白M(IgM)，其由参与疾病的细胞产生和分泌。WM是一种罕见病，在美国每年仅有约1,500例。对于WM没有单一公认的治疗，并且由于对疾病的分子基础知识存在缺口，临床结果有显著的变化。客观反应率高(>80％)，但完全反应率低(0％-15％)。
其它类型的非霍奇金淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴母细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可由多种因素引起，诸如传染原(爱泼斯坦-巴尔二氏(Epstein-Barr)病毒、丙型肝炎病毒和人类T细胞白血病病毒)、放射和化疗治疗以及自身免疫性疾病。作为一个群体，非霍奇金淋巴瘤在其一生中影响2.1％的美国人口。诊断后存活超过五年的人的百分比为71％。
鉴于上述情况，存在对用于治疗癌症和与IRAK4相关的其它疾病的附加疗法的明确且未满足的需要。
发明内容
在某些方面，本公开提供了治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从受试者获得生物样品；
测量生物样品中磷酸化NF-κB的表达；
将磷酸化NF-κB的表达水平与参考中磷酸化NF-κB的表达水平进行比较；以及
如果与参考中磷酸化NF-κB的表达水平相比，磷酸化NF-κB的表达升高，则向受试者施用选自IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂的IRAK4修饰化合物。
在某些方面，本公开提供了检测生物样品中磷酸化NF-κB p50(p-p50)表达升高的方法，所述方法包括：
使生物样品与对NF-κB p-p50具有特异性的第一抗体接触，从而提供抗体-NF-κBp-p50缀合物；
使抗体-NF-κB p-p50缀合物与第二抗体接触，从而提供抗体/抗体缀合物混合物，其中第二抗体对第一抗体具有特异性并且第二抗体具有酶促活性；
用酶促活性的显色底物处理抗体/抗体缀合物混合物，从而提供底物/抗体/抗体缀合物混合物；以及
对底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染。
附图说明
图1示出对接受特定剂量的化合物1的人类患者的剂量依赖性客观反应。
图2是具有衔接蛋白MYD88的IRAK1/4复合物的示意图。在底物与IL-R1或TLR结合后，MYD88激活募集IRAK4/1复合物，从而允许IRAK-1磷酸化。然后磷酸化IRAK-1与TRAF-6结合，激活NK-kB信号传导，从而引起炎症和肿瘤促进。MYD88-L265P突变导致该途径的持续上调。化合物1抑制IRAK4。
图3示出对接受特定剂量的化合物1的人类患者的剂量依赖性客观反应。
图4示出接受化合物1的某些人类患者的反应。
图5A-C示出了化合物1对非霍奇金淋巴瘤的某些体内模型的功效。在每种情况下，化合物1的施用减少肿瘤生长。
图6示出化合物1与依鲁替尼组合的功效。与单独的化合物1或依鲁替尼相比，化合物1和依鲁替尼的组合展示出肿瘤生长的协同减少。
图7示出示例性剂量的化合物1在人体中的口服药理学曲线。口服给药后，化合物1被快速吸收，其中在给药后0.5小时-8小时处观察到最大血浆浓度。化合物1表现出暴露时的剂量成比例增加并且具有大约6小时的半衰期。在每日多次单剂量给药后，观察到最少至没有积累。在多次进行每日两次剂量给药后，在稳态下观察到中度积累。概括地说，化合物1的口服药代动力学是期望的。
图8示出接受300mg一日两次的受试者的肿瘤负荷的百分比减少。化合物1在RP2D时具有可接受的安全性和耐受性特征，包括3名已经参与研究1年-2年的患者。
图9A示出了示例性浓度的化合物1对原代MDS/AML造血干细胞和祖细胞(HSCP)的红细胞分化的影响。
图9B示出了示例性浓度的化合物1对从原代MDS/AML造血干细胞和祖细胞(HSCP)的嗜中性粒细胞分化的影响。
图10A示出在以12.5mg/kg治疗6周后，化合物1对白血病静电复印件中脾脏重量的影响。
图10B示出在以12.5mg/kg治疗6周后，化合物1对白血病静电复印件中肝脏重量的影响。
图10C示出在以12.5mg/kg治疗6周后，化合物1对白血病静电复印件中骨髓中的白血病细胞％的影响。化合物1降低了THP-1静电复印件中的疾病负荷。
图11说明实施例4中描述的研究的设计。
图12A示出化合物1对NF-κB磷酸化-p50表达的影响。治疗前活组织检查中的NF-κB磷酸化p50蛋白表达与淋巴瘤缩小或疾病稳定相关。SD是指疾病稳定，并且PD是指疾病进展。
图12B示出化合物1对NF-κB磷酸化-p50表达的影响。NF-κB磷酸化-p50表达的抑制表明化合物1正在抑制IRAK4并下调NF-κB。在用化合物1治疗期间，NF-κB磷酸化-p50表达受到抑制(阳性变为阴性)。
图12C示出人扁桃体细胞和淋巴瘤细胞中NF-κB磷酸化-p50的表达。淋巴瘤细胞中NF-κB磷酸化-p50的表达增加。
图13A是用DMSO或化合物1处理的OCL-LY10细胞的蛋白质印迹。用化合物1处理下调了NF-κB磷酸化-p50的表达。
图13B是用DMSO或化合物1处理的AML细胞的蛋白质印迹。用化合物1处理下调了NF-κB磷酸化-p50的表达。
图14A-B是从AML患者获得的FFPE BM样品的代表性图片，显示了样品中NF-κB p-p50的表达。
具体实施方式
IRAK4的激活导致NF-κB信号通路的激活，包括NF-κB p50的磷酸化，这是NF-κB的DNA结合和转录活性所必需的(Hou S等人.Phosphorylation of serine 337of NF-κB p50is critical for DNA binding.J Biol Chem.2003)。NF-κB p-p50的细胞表达水平升高和NF-κB的激活表明细胞中生物活性IRAK4的表达。
在一个方面，本公开提供了治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从受试者获得生物样品；
测量生物样品中磷酸化NF-κB的表达；
将磷酸化NF-κB的表达水平与参考中磷酸化NF-κB的表达水平进行比较；以及
如果与参考中磷酸化NF-κB的表达水平相比，磷酸化NF-κB的表达升高，则向受试者施用选自IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂的IRAK4修饰化合物。
在另一方面，本公开提供了治疗受试者的IRAK4介导的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从受试者获得生物样品；
测量生物样品中磷酸化NF-κB的表达；
将磷酸化NF-κB的表达水平与参考中磷酸化NF-κB的表达水平进行比较；以及
如果与参考中磷酸化NF-κB的表达水平相比，磷酸化NF-κB的表达升高，则向受试者施用选自IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂的IRAK4修饰化合物。
在另一方面，本公开提供了治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从受试者获得生物样品；
测量生物样品中磷酸化NF-κB的表达；
将磷酸化NF-κB的表达水平与参考中磷酸化NF-κB的表达水平进行比较；以及
如果与参考中磷酸化NF-κB的表达水平相比，磷酸化NF-κB的表达没有升高，则向受试者施用并非IRAK4修饰化合物的药物。
在某些实施方案中，上述方法还包括获得参考。在某些实施方案中，参考是从没有罹患疾病或病症的一个受试者或多个受试者获得的值。在某些优选的实施方案中，所述值是从与生物样品相同的生物来源(例如，组织、血液或其它体液)获得的。在某些实施方案中，所述值是从组织或血液获得的。
在某些优选的实施方案中，磷酸化NF-κB是NF-κB p-p50。在某些优选的实施方案中，所述方法包括如果NF-κB p-p50的表达升高，则向受试者施用IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂。在某些实施方案中，NF-κB p-p50的表达是细胞核表达。在某些实施方案中，NF-κB p-p50的表达是细胞质表达。在某些实施方案中，NF-κB p-p50的表达是细胞核表达和细胞质表达的组合。
在某些优选的实施方案中，磷酸化NF-κB是NF-κB p-p65。在某些优选的实施方案中，所述方法包括如果NF-κB p-p65的表达升高，则向受试者施用IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂。在某些实施方案中，NF-κB p-p65的表达是细胞核表达。在某些实施方案中，NF-κB p-p65的表达是细胞质表达。在某些实施方案中，NF-κB p-p65的表达是核表达和细胞质表达的组合。
在另一方面，本公开提供了用于检测生物样品中的NF-κB p-p50表达升高的方法，所述方法包括
使生物样品与对NF-κB p-p50具有特异性的第一抗体接触，从而提供抗体-NF-κBp-p50缀合物；
使抗体-NF-κB p-p50缀合物与第二抗体接触，从而提供抗体/抗体缀合物混合物，其中第二抗体对第一抗体具有特异性并且第二抗体具有酶促活性；
用酶促活性的显色底物处理抗体/抗体缀合物混合物，从而提供底物/抗体/抗体缀合物混合物；以及
对底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染。
在某些实施方案中，对底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染执行不超过60秒。在某些实施方案中，对底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染执行不超过10秒。
在某些实施方案中，复染剂是苏木精。
在某些实施方案中，酶促活性是过氧化物酶活性。在某些实施方案中，显色底物是过氧化物酶底物。
在其它实施方案中，酶促活性是碱性磷酸酶活性。在某些实施方案中，显色底物是磷酸酶底物。
在某些实施方案中，第一抗体是单克隆抗体。在某些实施方案中，第二抗体是单克隆抗体。
IRAK4抑制剂
从广义上讲，本文公开的方法可用任何IRAK4抑制剂进行。例如，可使用PCT/IB2015/050119、PCT/IB2015/050217、PCT/IB2015/0054620、PCT/IB2016/054203和/或PCT/IB2016/054229中公开的IRAK4抑制剂进行所述方法；前述每份国际申请的内容均以引用的方式整体并入本文中。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂由式I表示：
或其药学上可接受的盐；
其中
X1和X3独立地是CH或N；X2是CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一者并且不超过一者是N；
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
Z是芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2是氢、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基是烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时是烷基或羟基；
Ra和Rb独立地是氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地是0、1或2；
‘p’是0或1。
在某些实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；Z是芳基或杂环基；R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基，其中取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；‘m’是0；并且‘n’是1。
在其它实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；Z是芳基或杂环基；R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中取代基选自氨基、卤基或羟基；‘m’和‘n’独立地是0、1或2；并且‘p’是0或1。
在某些实施方案中，是
在某些实施方案中，Z是芳基或5元或6元杂环基。在某些实施方案中，Z是选自以下的任选被取代的杂环基：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基和氮杂双环[3.2.1]辛基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；并且Ra和Rb独立地是氢、烷基或酰基。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂由式(IA)表示：
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基，其中取代基是烷基、氨基烷基、卤素或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；‘m’是0；并且‘n’是1。在其它实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中取代基选自氨基、卤基或羟基；并且‘m’和‘n’独立地是0、1或2。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂由式(IB)表示：
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；R1在每次出现时独立地是卤素或任选被取代的杂环基，其中取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；并且‘n’是1。在其它实施方案中，A是O或S；Y是-CH2-或O；R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中取代基选自氨基、卤基或羟基；并且‘m’和‘n’独立地是0、1或2。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂由式(IC)表示：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R1是任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；Ra和Rb独立地是氢或酰基。在其它实施方案中，R1是任选被取代的杂环基；其中取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；Ra和Rb独立地是氢或酰基。在其它实施方案中，R1是任选被取代的杂环基；取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基。在某些实施方案中，R1是吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基。在某些实施方案中，R1是任选被取代的吡唑基，其中取代基是烷基、羟基或-NRaRb。在其它实施方案中，R1是卤基。
在某些实施方案中，R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中取代基选自氨基、卤基或羟基。在某些实施方案中，R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中取代基选自氨基、卤基或羟基。在某些实施方案中，R2是选自以下的任选被取代的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基或氮杂双环[3.2.1]辛基；其中取代基是羟基、卤基、烷基或氨基。在某些实施方案中，R2是哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。在其它实施方案中，R2是氢。在其它实施方案中，是环烷基。在某些实施方案中，R2是环丙基。
在某些实施方案中，R3是烷基。
在某些实施方案中，m是0并且p是1。在其它实施方案中，m是0或2并且p是0或1。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂选自：
6'-氨基-N-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6-氯-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
3-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
2-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2,6-二甲基吗啉基)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺盐酸盐；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-3-甲酰胺盐酸盐；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；以及
N-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是
在某些优选的实施方案中，IRAK4抑制剂是(化合物1)。在其它优选的实施方案中，IRAK4抑制剂是/>
化合物1可在受试者中引起期望反应的任何量或方式施用。例如，可每天两次向受试者施用100mg-400mg的化合物1，或可每天一次向受试者施用200mg-1000mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用100mg-400mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用200mg-400mg的化合物1。在某些优选的实施方案中，每天两次向受试者施用250mg-350mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用约50mg、约100mg、约200mg或约300mg的化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者施用约50mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约200mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约225mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约250mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约275mg的化合物1。在特别优选的实施方案中，每天两次向受试者施用约300mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约325mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约350mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约375mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者施用约400mg的化合物1。
在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的化合物1。在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约50mg的化合物1。在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约75mg的化合物1。在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约100mg的化合物1。在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约125mg的化合物1。在某些实施方案中，每天一次向受试者施用约150mg的化合物1。
在某些优选的实施方案中，向受试者口服施用化合物1。在某些实施方案中，每天两次向受试者口服施用约50mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约200mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约250mg的化合物1。在特别优选的实施方案中，每天两次向受试者口服施用约300mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约325mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约350mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约375mg的化合物1。在其它实施方案中，每天两次向受试者口服施用约400mg的化合物1。在其它实施方案中，每天一次向受试者施用约50mg的化合物1。在其它实施方案中，每天一次向受试者施用约75mg的化合物1。在其它实施方案中，每天一次向受试者施用约100mg的化合物1。在其它实施方案中，每天一次向受试者施用约125mg的化合物1。在其它实施方案中，每天一次向受试者施用约150mg的化合物1。
在其它实施方案中，IRAK4抑制剂是PF-06650833或BAY 1830839。
IRAK4降解剂
在某些实施方案中，方法包括施用IRAK4降解剂。在某些实施方案中，IRAK4降解剂是KT-474。
组合疗法
在本文公开的方法的某些实施方案中，方法还包括向受试者组合施用BCL-2抑制剂。在某些优选的实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈托克。在某些实施方案中，方法还包括每天施用400mg维奈托克。在某些实施方案中，维奈托克是口服施用药的。在某些优选的实施方案中，方法还包括每天口服施用400mg维奈托克。
在其它实施方案中，该方法还包括向受试者组合施用BTK抑制剂。在某些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM71224。在某些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM7 1224。在某些实施方案中，BTK抑制剂是阿卡替尼。在某些实施方案中，方法包括每天施用200mg的阿卡替尼。在某些实施方案中，阿卡替尼是口服施用的。在某些实施方案中，方法包括每天口服施用200mg的阿卡替尼。在某些优选的实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在某些实施方案中，方法包括每天施用420mg的依鲁替尼。在其它实施方案中，方法包括每天施用420mg的依鲁替尼。在某些实施方案中，依鲁替尼是口服施用的。在某些优选的实施方案中，每天口服施用420mg的依鲁替尼。在其它优选的实施方案中，方法包括每天施用560mg的依鲁替尼。在某些实施方案中，BTK抑制剂是泽布替尼。在某些实施方案中，方法每天两次施用160mg的泽布替尼。在其它实施方案中，方法包括每天一次施用320mg的泽布替尼。在某些实施方案中，泽布替尼是口服施用的。在某些实施方案中，方法包括每天两次口服施用160mg的泽布替尼。在其它实施方案中，方法包括每天一次口服施用320mg的泽布替尼。在某些实施方案中，方法还包括联合施用以下中的一者或多者：ABT-737、BAY-1143572、5-氟尿嘧啶、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、乙酰胆碱、阿多-曲妥珠单抗恩坦新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑(anastrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、菊欧文氏天冬酰胺酶(asparaginase erwiniachrysanthemi)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝利司他(belinostat)、苯达莫司汀(bendamustine)、异硫氰酸苄酯、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达拉非尼(dabrafenib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、去纤苷钠(defibrotidesodium)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxane)、双氢睾酮(DHT)、地努图希单抗(dinutuximab)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、谷卡匹酶(glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α-2b、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、纳维托克(navitoclax)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、奈妥匹坦(netupitant)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、纳武单抗(nivolumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥佐米星(ozogamicin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素(peginterferon)α-2b、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、普乐沙福(plerixafor)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、普萘洛尔(propranolol)、镭223二氯化物、雷洛昔芬(raloxifene)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞戈非尼(regorafenib)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、鲁索替尼(ruxolitinib)、司妥昔单抗(siltuximab)、普列威(sipuleucel-t)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、塔里莫根拉赫帕雷普韦克(talimogene laherparepvec)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟宁(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替吡嘧啶(tipiracil)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、三氟尿苷(trifluridine)、三乙酸尿苷(uridinetriacetate)、凡德他尼(vandetanib)、维莫非尼(vemurafenib)、维奈托克(Venetoclax)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、唑来膦酸(zoledronic acid)以及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，第二治疗剂是利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松中的一者或多者。
疾病和病症
本文公开的方法涉及许多疾病和病症的治疗；例如，方法可用于治疗与IRAK4相关的疾病和病症。在某些实施方案中，疾病或病症是癌症，优选地血液恶性肿瘤，诸如白血病或淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是髓细胞性白血病、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴母细胞白血病(例如急性淋巴母细胞白血病)、慢性淋巴母细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如DLBCL或ABC-DLBLC)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、转化的高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或MALT淋巴瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是髓细胞性白血病。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓性白血病(例如，急性骨髓性白血病)。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是急性骨髓性白血病(例如，AML)。在某些实施方案中，AML是原发性AML。在其它实施方案中，AML是继发性AML。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征。在某些实施方案中，骨髓增生异常综合征是高级别的。在其它实施方案中，骨髓增生异常综合征是低级别的。在某些实施方案中，骨髓增生异常综合征是高风险的。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴母细胞白血病(例如，急性淋巴母细胞白血病)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，CLL是高风险CLL。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是活化B细胞样(ABC)DLBCL。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是生发中心B细胞样(GCB)DLBCL。在某些实施方案中，DLBCL是结外的。在某些实施方案中，DLBCL是结外腿部淋巴瘤、结外睾丸淋巴瘤或结外非特指(NOS)型淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。在另外的实施方案中，血液恶性肿瘤是华氏巨球蛋白血症。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是非伯基特高级别B细胞淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是结外边缘区B细胞淋巴瘤。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是转化的高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤CNS淋巴瘤。在其它实施方案中，CNS淋巴瘤是原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)。在其它实施方案中，血液恶性肿瘤是MALT淋巴瘤。在某些实施方案中，上述血液恶性肿瘤是复发性或难治性的。在某些实施方案中，上述血液恶性肿瘤对用BTK抑制剂治疗具有抗性。在某些实施方案中，上述血液恶性肿瘤对作为单一疗法的用BTK抑制剂治疗具有抗性。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤对用依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM7 1224治疗具有抗性。在某些优选的实施方案中，血液恶性肿瘤对用依鲁替尼治疗具有抗性。
在某些实施方案中，癌症选自脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、表皮癌、前列腺癌、头颈癌。在某些优选的实施方案中，癌症是胰腺癌。在其它实施方案中，癌症是结肠癌。在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在各种此类实施方案中，癌症可以是复发性或难治性的。在某些实施方案中，上述癌症对使用BTK抑制剂的治疗具有抗性。在某些实施方案中，上述癌症对作为单一疗法的用BTK抑制剂的治疗具有抗性。在某些实施方案中，癌症对用依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM71224治疗具有抗性。在某些优选的实施方案中，癌症对用依鲁替尼治疗具有抗性。
在其它实施方案中，疾病或病症是炎性疾病或病症。在某些实施方案中，炎性疾病或病症是自身免疫性疾病或病症。在某些实施方案中，炎性疾病或病症是眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫氏病、结节病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎或后葡萄膜炎)、干燥综合征、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、特发性肾病综合征、微小病变肾病、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿发育迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性荨麻疹发育不良、白塞氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎与系统性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪生病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、荨麻疹、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃症、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性或慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和骨关节炎。在某些优选的实施方案中，炎性疾病或病症是高细胞因子血症。在某些实施方案中，高细胞因子血症由传染原引起的。在某些实施方案中，传染原是病毒。在某些优选的实施方案中，病毒是冠状病毒(例如，COVID-19)。在其它实施方案中，传染原是细菌。在某些实施方案中，炎性疾病或病症是移植物抗宿主病(GVHD)。在某些实施方案中，GVHD是慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在某些实施方案中，GVHD是硬皮病样GVHD、类固醇耐药性GVHD、环孢菌素耐药性GVHD、GVHD、口腔GVHD、网状口腔GVHD、糜烂性GVHD或溃疡性口腔GVHD。在某些实施方案中，GVHD是硬皮病样GVHD。在某些实施方案中，GVHD是口服GVHD。在某些实施方案中，GVHD是网状口腔GVHD。在某些实施方案中，GVHD是糜烂性GVHD。在某些实施方案中，GVHD是溃疡性口腔GVHD。在某些实施方案中，GVHD是重叠慢性GVHD。在某些实施方案中，GVHD是经典慢性GVHD。在某些实施方案中，GVHD是类固醇耐药性GVHD。在某些实施方案中，GVHD是环孢菌素耐药性GVHD。在某些实施方案中，GVHD是难治性的。在某些实施方案中，GVHD是复发的。
在某些实施方案中，上述疾病或病症对单独用BTK抑制剂治疗具有抗性。在某些实施方案中，上述疾病或病症对作为单一疗法的用BTK抑制剂治疗具有抗性。在某些实施方案中，疾病或病症对用依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM71224治疗具有抗性。在某些优选的实施方案中，疾病或病症对用依鲁替尼治疗具有抗性。
在某些实施方案中，疾病或病症与慢性贫血相关。在某些实施方案中，疾病或病症是慢性贫血。在某些实施方案中，疾病或病症与输血依赖性相关。
在某些实施方案中，受试者是成年人。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约50mg的剂量每天口服施用一次；并且所述疾病或病症是DLBCL。在某些实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约50mg的剂量每天口服施用一次；并且所述疾病或病症是FL。在某些实施方案中，FL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约300mg的剂量每天口服施用一次；并且所述疾病或病症是WM。在某些实施方案中，WM是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约50mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是DLBCL。在某些实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约300mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是LPL。在某些实施方案中，LPL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约300mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是GCB DLBCL。在某些实施方案中，GCB DLBCL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约400mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是ABC DLBCL。在某些实施方案中，ABC DLBCL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约400mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是MZL。在某些实施方案中，MZL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约300mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是MZL。在某些实施方案中，MZL是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，IRAK4抑制剂是化合物1；化合物1以约300mg的剂量每天口服施用两次；并且所述疾病或病症是MALT。在某些实施方案中，MALT是复发性或难治性的。
在某些实施方案中，化合物1连续地施用(例如，化合物1在没有药物假期的情况下施用)。在其它实施方案中，化合物1间歇地施用(例如，化合物1被一个或多个药物假期连续打断地施用)。在某些实施方案中，每个药物假期持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的时间段。在某些优选地实施方案中，药物假期持续7天。在进一步优选的实施方案中，每天施用化合物1持续三周，然后是一周的药物假期，任选地接着是三周的每天施用和一周的药物假期，所述周期可被进一步重复。在某些实施方案中，前述给药方案继续，给药期与假期交替，直至观察到疾病状态的变化(例如，直至观察到完全反应、部分反应或不可接受的毒性)。PCT/U20S21/030192中公开了用化合物1治疗某些疾病和病症的方法，其内容以引用的方式整体并入本文中。
先前疗法
本文公开的方法可用作一线疗法，或者可将其应用于使用一种或多种先前的抗癌疗法或抗炎疗法不能实现部分或完全反应的患者。在某些实施方案中，受试者先前已接受过至少一种抗癌疗法。在某些实施方案中，患者先前已接受过一种抗癌疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过两种抗癌疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过三种抗癌疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过四种抗癌疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过五种抗癌疗法。在某些实施方案中，至少一种抗癌疗法选自抗CD20抗体、氮芥、类固醇、嘌呤类似物、DNA拓扑异构酶抑制剂、DNA嵌入剂、微管蛋白抑制剂、BCL-2抑制剂、蛋白酶体抑制剂、toll样受体抑制剂、激酶抑制剂、SRC激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、BTK抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和甲基化剂；或它们的组合。在某些实施方案中，抗癌疗法选自依鲁替尼、利妥昔单抗、苯达莫司汀、硼替佐米、地塞米松、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、维奈托克、异环磷酰胺、泼尼松、奥普佐米、伊沙佐米、阿卡替尼、泽布替尼、IMO-08400、艾代拉里斯、厄布利塞、CB-839、氟达拉滨和沙利度胺；或它们的组合。在某些实施方案中，抗癌疗法是依鲁替尼。在某些实施方案中，抗癌疗法是依鲁替尼和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是苯达莫司汀。在某些实施方案中，抗癌疗法是苯达莫司汀和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是硼替佐米。在某些实施方案中，抗癌疗法是硼替佐米和地塞米松。在某些实施方案中，抗癌疗法是硼替佐米和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是硼替佐米、利妥昔单抗和地塞米松。在某些实施方案中，苯丁酸氮芥。在某些实施方案中，抗癌疗法是克拉屈滨。在某些实施方案中，抗癌疗法是克拉屈滨和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(即，CHOP-R)。在某些实施方案中，抗癌疗法是环磷酰胺、泼尼松和利妥昔单抗(即，CPR)。在某些实施方案中，抗癌疗法是氟达拉滨。在某些实施方案中，抗癌疗法是氟达拉滨和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在某些优选的实施方案中，抗癌疗法是利妥昔单抗。在某些优选的实施方案中，抗癌疗法包含利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松(即RCD)。在某些实施方案中，抗癌疗法是沙利度胺。在某些实施方案中，抗癌疗法是沙利度胺和利妥昔单抗。在某些实施方案中，抗癌疗法是维奈托克。在某些实施方案中，抗癌疗法是环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松(即R-CyBorD)。在某些实施方案中，抗癌疗法是低甲基化剂。在某些实施方案中，受试者先前已接受过至少6个周期的低甲基化剂。在某些实施方案中，抗癌疗法是任何前述的组合，例如受试者可首先接受利妥昔单抗，然后在以后接受利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松(即RCD)的组合。
在某些实施方案中，受试者先前已接受过至少一种抗炎疗法。在某些实施方案中，患者先前已接受过一种抗炎疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过两种抗炎疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过三种抗炎疗法。在其它实施方案中，患者先前已接受过四种抗炎疗法。在某些实施方案中，抗炎剂是类固醇(例如，皮质类固醇)。在某些实施方案中，抗炎疗法是氢化可的松、可的松、乙胺松(ethamethasoneb)、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松或氟氢可的松；或它们的组合。
受试者还可以已接受或准备进行其它非化疗治疗，诸如外科手术、放疗或骨髓移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过依托泊苷化学活动疗法。在某些实施方案中，受试者先前已接受过骨髓移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过干细胞移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过自体干细胞移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过同种异体干细胞移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过造血细胞移植。在某些实施方案中，受试者先前已接受过卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑(即，BEAM调理)。在某些实施方案中，受试者先前已接受过再诱导治疗。
受试者也可能先前已表现出对先前疗法的有利结果，仅在以后需要附加治疗。在某些实施方案中，受试者先前已实现部分反应。在某些实施方案中，受试者先前已实现良好的部分反应。在某些实施方案中，受试者先前已实现完全反应。在某些实施方案中，癌症是复发的。在某些实施方案中，癌症是难治性的。
受试者还可具有预先存在的或发展的一种或多种基因突变，该基因突变使得受试者癌症对疗法或多或少具有抗性。在某些实施方案中，受试者具有RICTOR中的突变。在某些实施方案中，具有RICTOR中的N1065S突变。在某些优选的实施方案中，受试者具有MYD88中的突变。在某些甚至更优选的实施方案中，受试者具有MYD88中的L265P突变。在某些实施方案中，受试者具有TET2中的突变。在某些实施方案中，受试者不具有CXCR4中的突变。在其它实施方案中，受试者具有CXCR4中的突变。在某些实施方案中，受试者示出早期进展。在某些实施方案中，受试者先前未接受过BTK抑制剂。
在某些实施方案中，在化合物的施用之后，受试者实现部分反应。在某些实施方案中，在化合物的施用之后，受试者实现良好的部分反应。在其它实施方案中，在化合物的施用之后，受试者实现完全反应。在某些实施方案中，受试者在接受化合物7天内实现部分反应。在某些实施方案中，受试者在接受化合物7天内实现良好的部分反应。在某些实施方案中，受试者在接受化合物7天内实现完全反应。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少5％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少10％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少15％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少20％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少25％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少30％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少35％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少40％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少45％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少50％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少55％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少60％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少65％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少70％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少80％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少85％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少90％。在某些实施方案中，受试者的肿瘤体积减少95％。
进行免疫组织化学染色的方法
在本公开的方法的某些实施方案中，样品中NF-κB p-p50的表达水平可通过免疫组织化学染色来确定。进行免疫组织化学染色的方法通常是本领域技术人员已知的。简而言之，组织样品与NF-κB p-p50或NF-κB p-p65特异性抗体接触。培育期后，组织样品与二抗接触。二抗识别并结合第一抗体。二抗可能含有缀合活性(例如酶促活性)，用于检测二抗的存在，并从而检测第一抗体的存在，并进而检测NF-κB p-p50或NF-κB p-p65的存在。示例性缀合活性可以是本领域技术人员已知的任何可用于产生可检测免疫组织化学信号的活性。适用于二抗的酶缀合物包括例如辣根过氧化物酶(HRP)、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶和β-半乳糖苷酶；还考虑了荧光探针、放射性同位素、化学发光化合物、生物发光化合物或其组合。
在某些实施方案中，NF-κB p-p50或NF-κB p-p65特异性抗体是可商购的NF-κB p-p50抗体。在某些实施方案中，NF-κB p-p50或NF-κB p-p65特异性抗体是多克隆抗体。在某些实施方案中，NF-κB p-p50或NF-κB p-p65特异性抗体是单克隆抗体。在某些实施方案中，NF-κB p-p50或NF-κB p-p65特异性抗体是兔抗体。在某些实施方案中，NF-κB p-p50特异性抗体是来自Santa Cruz Biotechnology的磷酸化p50 NF-κB(Ser337)(sc-271908)Ab。在某些实施方案中，NF-κB p-p65特异性抗体是来自Abcam的磷酸化p65 NF-κB(Ser536)(ab86299)Ab。在某些实施方案中，NF-κB p-p65特异性抗体是来自Abcam的磷酸化p65 NF-κB(Ser276)(ab194726)Ab。
在某些实施方案中，二抗是可商购的。在某些实施方案中，二抗是与山羊抗兔免疫球蛋白缀合的过氧化物酶标记的聚合物，例如包含在EnVision+System-HRP试剂盒(DAKO,Carpinteria,CA)中的那些。
在本公开的方法中，在确定组织样品中NF-κB p-p50或NF-κB p-p65的表达水平后，将所述水平与参考样品中NF-κB p-p50的表达水平进行比较。在某些实施方案中，参考样品与组织样品具有相同或相当的组织类型，但已知具有正常表达水平的NF-κB p-p50或NF-κB p-p65或不表达NF-κB p-p50或NF-κB p-p65。在某些实施方案中，参考样品是与组织样品具有相同组织类型的正常或未患病组织，但取自已知表现出正常表达水平的NF-κB p-p50或NF-κB p-p65或不表达NF-κB p-p50或NF-κB p-p65的个体或个体组。在某些实施方案中，参考样品是与取自与组织样品相同的个体的组织样品相同或相当的组织类型的正常或未患病组织。在某些实施方案中，参考样品包含组织样品内的正常或未患病的细胞亚群。在某些实施方案中，参考样品是不表现出NF-κB p-p50或NF-κB p-p65表达水平升高的表型的多个细胞或组织。
当组织样品中的NF-κB p-p50或NF-κB p-p65表达水平高于参考样品中的NF-κBp-p50或NF-κB p-p65表达水平时，将检测到表达水平升高。NF-κB p-p50或NF-κB p-p65的阳性表达可定义为超过50％的癌细胞的细胞质和/或细胞核阳性染色。
在本公开的免疫组织化学染色方法中，获得生物样品。生物样品可以是任何组织标本或来自组织的任何细胞集合。生物样品可来自任何动物或人类。在某些实施方案中，生物样品来自人类。在其它实施方案中，生物样品来自动物。
在本公开的免疫组织化学染色方法中，使生物样品与对NF-κB p-p50或NF-κB p-p65具有特异性的第一抗体接触以产生接触一抗的生物样品。第一抗体对NF-κB p-p50具有特异性，这意味着所述抗体选择性地结合NF-κB p-p50或NF-κB p-p65。在某些实施方案中，第一抗体是多克隆抗体。在某些实施方案中，第一抗体是单克隆抗体。在某些实施方案中，第一抗体是兔多克隆抗体。在某些实施方案中，第一抗体是兔单克隆抗体。
在本公开的免疫组织化学染色方法中，接触第一抗体的生物样品与对第一抗体具有特异性的二抗接触，其中二抗还具有缀合活性。二抗必须选择性地结合第一抗体。二抗可来自与第一抗体相同的物种，或来自与第一抗体不同的物种。二抗可以是多克隆抗体或单克隆抗体。
二抗还具有缀合活性，这可以是酶促活性。在某些实施方案中，酶促活性是二抗的固有活性。在其它实施方案中，二抗的酶促活性由与抗体缀合的酶提供。
在某些实施方案中，二抗的酶促活性是过氧化物酶活性。在其它实施方案中，二抗的酶促活性是碱性磷酸酶活性。示例性缀合酶促活性可以是本领域技术人员已知的可用于产生可检测免疫组织化学信号的任何酶促活性，包括例如辣根过氧化物酶(HRP)、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶和β-半乳糖苷酶。还考虑了其它免疫组织化学信号，包括例如荧光探针、放射性同位素、化学发光化合物、生物发光化合物或其组合。
在本公开的免疫组织化学染色方法中，接触第一抗体的生物样品与二抗接触后的产物是结合有第一抗体的生物样品，并且其中二抗与第一抗体结合。在本公开的方法中，此产物与用于二抗的酶促活性的显色底物接触。
用于二抗的酶促活性的显色底物是一种与二抗的酶促活性反应后会变色的化合物。在某些实施方案中，显色底物是二氨基联苯胺(DAB)。在其它实施方案中，显色底物是3-氨基-9-乙基咔唑(AEC)。在其它实施方案中，显色底物是5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸盐/四硝基蓝四唑(BCIP/TNBT)。在其它实施方案中，显色底物是萘酚AS-MX磷酸盐+固蓝BB。
用显色底物处理样品后，将产物复染一段时间。可使用任何足以对比显色底物颜色的复染剂。许多不同的复染剂是本领域技术人员已知的，包括例如甲基绿和苏木精。
在某些实施方案中，接着将产物复染至多1分钟。在某些实施方案中，将产物复染至多10秒。
在某些实施方案中，复染剂是苏木精。使用苏木精的方法是本领域技术人员已知的。参见例如Godwin Avwioro,Histochemical uses of Haematoxylin–A Review,JPCS第1卷,2011年4月-6月,24-34。苏木精的浓度一般在约1g/L至约2g/L的范围内。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方式中，个体是诸如人类等哺乳动物，或非人类哺乳动物。当施用于动物(诸如，人类)时，组合物或化合物优选地作为药物组合物施用，该药物组合物包含例如本发明的化合物及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的并且包括，例如，水溶液诸如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或载体如乙二醇、甘油、油诸如橄榄油或可注射的有机酯。在优选的实施方式中，当此类药物组合物用于人类给药，特别是用于侵入性给药途径(即，避免通过上皮屏障转运或扩散的途径，诸如，注射或植入)时，水溶液是无热原的，或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊剂(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以存在于透皮给药系统中，例如，皮肤贴剂。组合物还可以存在于适合局部给药的溶液中，诸如，洗剂、乳膏或软膏。
药学上可接受的载体可以包含生理学上可接受的剂，其例如起到稳定、增加溶解度或增加诸如本发明的化合物等化合物的吸收的作用。例如，这样的生理上可接受的剂包括碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。例如，药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物传递系统或自微乳化药物传递系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其可以在其中掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体，其制备和给药相对简单。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用的而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其与合理的收益/风险比相称。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料(encapsulating material)。在与配方的其它成分相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)用于药物制剂中的其它无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径中的任一种施用于受试者，例如，包括口服(例如，作为在水溶液或非水溶液或混悬液中的灌洗剂、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂、粉剂、颗粒剂、施于舌头的糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如，舌下)；皮下；经皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)；以及局部(例如，作为施用于皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂)。该化合物也可以配制用于吸入。在某些实施方式中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主、特定的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之一百中，该量占活性成分的约百分之1至约百分之九十九，优选地约百分之5至约百分之70，最优选地约百分之10至约百分之30。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成型来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以为胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基础，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，每一种都含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为丸剂、冲剂或糊剂施用。
为了制备用于口服给药的固体剂型(胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，该药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列中的任一种：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘结剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，该软填充和硬填充明胶胶囊使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可以通过压制或模制制成，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊剂(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或制备有包衣和壳，诸如肠溶包衣和药物配制领域中公知的其它包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们，以提供其中活性成分的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放曲线。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤来灭菌，或通过在使用前立即加入可以溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来灭菌。这些组合物还可以任选地包含不透明剂，并且可以是这样的组合物，其仅或优选地在胃肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的示例包括聚合物和蜡。如果合适的话，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊化形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，诸如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。
除活性化合物外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本发明的化合物的受控传递的附加优点。这种剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
如本文所用，短语“肠胃外给药(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉注射、肌肉注射、动脉内注射、鞘内注射、囊内注射、眶内注射、心内注射、皮内注射、腹腔注射、经气管注射、皮下注射、皮下注射、皮下注射、关节内注射、包膜下注射、蛛网膜下腔注射、椎管内注射和胸骨内注射和输注。适合肠胃外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液、或可在使用前重新配制成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其中可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的示例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们合适的混合物、植物油，诸如橄榄油和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料诸如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。还可能需要在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓药物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成受试化合物的微囊化基质来制备可注射长效制剂。根据药物与聚合物的比例，以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的示例包括聚原酸酯和聚酸酐。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效注射制剂。
对于本发明的方法中的用途，活性化合物可以本身或作为药物组合物给予，该药物组合物包含例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合。
引入方法也可以通过可充电或可生物降解的装置来提供。近年来，已经开发出各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，用于药物的受控传送，包括蛋白质生物药物。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，其包括可生物降解的和不可降解的聚合物，可用于形成在特定靶向位点持续释放化合物的植入物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效实现特定患者、组合物和给药方式的所需治疗性反应而对患者无毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，其包括特定化合物或所用化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域一般技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医一开始可以低于所需的水平的药物组合物或化合物的剂量以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需的效果。“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物浓度。通常理解化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病情的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明的化合物一起施用的其它类型的治疗剂。可以通过多次给药来传递更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人，(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1814-1882，以引用方式并入本文)。
通常，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以一、二、三、四、五、六或更多个亚剂量在全天以适当的间隔分开施用，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方式中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类，具体地讲人类；以及其它哺乳动物，诸如马、牛、猪、绵羊、猫和狗；家禽；以及一般的宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。
本公开包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。在某些实施方案中，本发明的预期盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、d-葡萄糖庚酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。也可以制备这些溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是来自结晶溶剂的、制备溶剂或结晶溶剂中固有的或此类溶剂无关的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的示例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
定义
除非本文另有定义，本申请中使用的科学技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文描述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学有关的命名和技术，是本领域众所周知和常用的那些。
除非另有说明，本公开的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法以及在本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中描述的方法来实施。参见，例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人，“Molecular Cell Biology，第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人，“Introduction to Genetic Analysis，第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；以及Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
除非本文另有定义，否则本文使用的化学术语是根据本领域的常规用法使用的，例如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.编,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)。
所有上述内容以及本申请中提及的任何其它出版物、专利和公开的专利申请均通过引用具体并入本文。在冲突的情况下，以本规范(包括其具体定义)为准。
术语“剂”在本文中用于表示化学化合物(诸如，有机或无机化合物、化合物的混合物)、生物大分子(诸如，核酸、抗体(包括其部分以及人源化的、嵌合和人抗体和单克隆抗体)、蛋白质或其部分，例如，肽、脂质、碳水化合物)，或由生物材料诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制成的提取物。例如，剂(agent)包括结构已知的剂和结构未知的剂。这种剂抑制AR或促进AR降解的能力可以使它们适合作为本公开的方法和组合物中的“治疗剂”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，指的是人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
“治疗(Treating)”病症或患者是指采取措施获得有益或期望的结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减轻、稳定的(即不恶化)疾病状态、防止疾病传播、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓解以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意味着与未接受治疗的预期生存率相比延长的生存率。
术语“预防”是本领域公认的，并且当用于与诸如局部复发(例如疼痛)、诸如癌症的疾病、诸如心力衰竭的综合征或任何其它医学状况病症相关的病症时，是本领域熟知，并且包括组合物的给药，相对于未接受该组合物的受试者，该组合物减少受试者的医学病症症状的频率或延迟了其发作。因此，癌症的预防包括，例如，相对于未治疗的对照群体，在接受预防性治疗的患者群体中减少可检测到的癌性生长的数量，和/或相对于未治疗的对照群体，在治疗群体中延迟可检测的癌生长的出现，例如，通过统计学上和/或临床上显著的量。
可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来对受试者“施用(Administering)”物质、化合物或剂或物质、化合物或剂“的施用(administration of)”。例如，化合物或剂可以通过静脉内、动脉、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如，通过皮肤导管)施用。化合物或剂也可以通过可再充电或可生物降解的聚合物装置或其它装置适当地引入，例如贴片和泵，或制剂，其提供化合物或剂的延长、缓慢或受控释放。例如，也可以一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行施用。
例如，向受试者施用物质、化合物或剂的适当方法还将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或剂的化学和生物学性质(例如，溶解度、消化率、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方中，化合物或剂被口服施用，例如通过摄入施用于受试者。在某些实施方案中，口服施用的化合物或剂在缓释或缓释制剂中，或使用用于这种缓释或缓释的装置来施用。
如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗剂的任何形式的施用，使得在先前施用的治疗剂在体内仍然有效的同时施用第二种剂(例如，两种剂同时对患者有效，这可能包括两种剂的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以相同的制剂或单独的制剂同时或依次施用。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗剂的联合作用。
药物或剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当施用于受试者时将具有预期治疗效果的药物或剂的量。完全的治疗效果不一定要通过一剂量的给药来实现，而可能只有在一系列剂量的给药后才会出现。因此，治疗有效量可以一次或多次的给药来施用。受试者所需的精确有效量将取决于，例如，受试者的体型、健康和年龄，以及所治疗病症的性质和程度，诸如癌症或MDS。技术人员可以通过常规实验容易地确定给定情况下的有效量。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括事件或情况发生的实例以及不发生的实例。例如，“任选被取代的烷基”是指烷基可被取代以及烷基未被取代。
应理解，本领域的普通技术人员可选择本发明化合物的取代基和取代模式，以得到化学稳定的化合物，所述化合物可通过本领域已知的技术以及下文阐述的那些方法，从现成的起始材料容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，则应理解，这些多个基团可在相同的碳或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“任选被取代”是指给定结构中的一至六个氢基被包括但不限于以下的指定取代基的基团取代：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基，甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选被取代”是指给定结构中的一至四个氢基被上述取代基取代。更优选地，一至三个氢基被上述取代基取代。应理解，取代基可进一步被取代。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”任任选地被取代。
术语“酰基”是本领域公认的并且是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰基氨基”是本领域公认的并且是指被酰基取代的氨基并且可例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的并且是指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基并且可由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，直链为C1-30，支链为C3-30)，更优选为20个或更少。
此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”旨在包括未取代和取代的烷基，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“Cx-y”或“Cx-Cy”意在包括在链中含有x至y个碳的基团。C0烷基表示基团位于末端位置的氢，如果位于内部则为键。例如，C1-6烷基在链中含有一至六个碳原子。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基并且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
其中R9和R10各自独立地表示氢或烃基，或者R9和R10与它们所连接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未取代的和取代的胺和其盐，例如，可表示为
的部分，
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢或烃基，或者R9和R10与它们所连接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
本文所用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子都是碳。优选地，所述环是5至7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有，其中至少一个环是芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且是指基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括双环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在示例性实施方案中，芳族环(例如苯基)可以与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。在化合价允许的情况下，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在任何一个或多个能够带有氢原子的位置被取代。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳酸根”是本领域公认的并且是指基团-OCO2-。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
术语“环烷基”包括取代或未取代的非芳族单环结构，优选4至8元环，更优选4至6元环。术语“环烷基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共享，其中至少一个环是环烷基并且取代基(例如，R100)连接至环烷基环，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并二噁烷、四氢喹啉等。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”意指卤素，并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基”和“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共享，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环(heterocycle)”和“杂环(heterocyclic)”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共享，其中至少一个环是杂环的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“烃基”是指以下基团：通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合，并且典型地具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但可任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及甚至三氟甲基等基团被认为是烃基，但例如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧，而不是碳连接)等取代基则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基和其组合。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与化学部分例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低碳”意在包括其中取代基中有十个或更少原子，优选六个或更少原子的基团。例如，“低碳烷基”是指含有十个或更少碳原子、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低碳酰基、低碳酰氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，无论它们单独出现还是与其它取代基组合出现，例如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环(polycycle)”和“多环(polycyclic)”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个相邻环所共享，例如，环是“稠合环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
术语“硫酸根”是本领域公认的并且是指基团–OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的并且是指由通式
表示的基团，
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团–S(O)-。
术语“磺酸根”是本领域公认的并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的并且是指基团–S(O)2-。
术语“取代的”是指具有取代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即此类取代与取代原子和取代基的允许价数一致，并且取代产生稳定化合物，例如，其不会自发经历诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适的话，烃链上取代的部分本身可以被取代。
如本文所用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或–SC(O)R9
其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫取代。
术语“脲”是本领域公认的并且可由通式表示
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用，术语“调节”包括抑制(inhibition)或抑制(suppression)功能或活性(诸如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方式中，该术语包括组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其它材料和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用的而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些，其与合理的收益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”或“盐”在本文中是指适合或与患者治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的酸加成盐”意指由式I表示的任何碱化合物的任何无毒有机或无机盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸诸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且此类盐可以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。通常，与它们的游离碱形式相比，式I的化合物酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。其它非药学上可接受的盐，例如草酸盐，可用于例如分离式I的化合物以供实验室使用，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的碱加成盐”是指由式I表示的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、钠、钾、钙、镁或钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、三甲胺和甲基吡啶(picoline)或氨。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。
许多可用于本公开的方法和组合物的化合物在其结构中具有至少一个立体异构中心。此立体异构中心可以R或S构型存在，所述R和S符号按照Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则使用。本公开涵盖化合物、盐、前药或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)的所有立体异构形式，例如对映异构和非对映异构形式。参见例如WO 01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物可能以Z(同向(zusammen))或E(反向(entgegen))异构体形式存在。在每种情况下，本公开包括混合物和单独的单个异构体。
一些化合物也可以互变异构形式存在。这些形式虽然没有在本文描述的公式中明确指出，但旨在包括在本公开的范围内。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指在施用后在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成本公开的化合物(例如，式I化合物)的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。在美国专利6,875,751、7,585,851和7,964,580中公开了使用酯或氨基磷酸酯作为生物不稳定或可裂解(保护)基团的前药的实例，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文中。本公开的前药被代谢产生式I化合物。本公开在其范围内包括本文描述的化合物的前药。用于选择和制备合适的前药的常规程序描述于例如“Design ofProdrugs”Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如可用于配制用于药用或治疗用途的药物的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封包材料。
如本文所用的术语“溶解度对数”、“LogS”或“logS”在本领域中用于量化化合物的水溶性。化合物的水溶性显著影响其吸收和分布特性。低溶解度通常伴随着较差的吸收。LogS值是以mol/L为单位测量的溶解度的单位剥离对数(以10为底)。
如本文所用，短语“表达水平”是指表达产物在样品中的表达水平和/或普遍性。例如，蛋白质的表达水平可通过对组织样品(例如多个细胞)染色并测量蛋白质在组织的一个或多个细胞(优选多个细胞)或整个组织样品中的普遍性(即发生率)和/或水平来测量。
实施例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解，这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包括在内，并不旨在限制本发明。
实施例1：确定NF-κBp-p50或NF-κBp-p65表达的示例性方法
使用福尔马林固定、石蜡包埋的人扁桃体和淋巴瘤切片。将组织切片(5μm)脱石蜡，并在90-100℃下在柠檬酸盐缓冲液中进行抗原修复10-40分钟。将切片在1％过氧化氢酶中培育10分钟以淬灭内源性组织过氧化物酶。接着将组织切片与一级NF-κB p-p50特异性抗体一起在室温下培育1小时。一级NF-κB p-p50特异性抗体使用来自Santa CruzBiotechnology的NF-κB p-p50(S337)，sc-271908。
根据制造商的方案，使用标准EnVision+System-HRP试剂盒(DAKO，Carpinteria,CA)对载玻片进行染色。使用二氨基联苯胺作为显色过氧化物酶底物进行免疫组织化学反应，并用苏木精对载玻片进行复染。阴性对照样品包括用非免疫IgG1(Dako)替换一抗。
在NF-κB p-p50 Ab的1:100稀释度下，在人扁桃体和淋巴瘤样品中观察到具有低背景染色的靶分子的特异性染色(图12C)。具体而言，在用50mg QD(2例，肿瘤消退)、50mgBID(1例)、200BID(1例，肿瘤消退)和400BID(2例)治疗的所有6例SD病例中发现了NF-κB p-p50的细胞核和/或细胞质表达。8例PD患者中有7例未检测到NF-κB p-p50的表达，包括接受50mg QD(1例)、100mg QD(1例)、100mg BID(3例)、200mg BID(1例)和400BID(1例)治疗的患者。观察到肿瘤活检中NF-κB p-p50的表达与用化合物1治疗的NHL患者的SD之间存在统计学显著相关性(p<0.05)。对化合物1治疗前后收集的成对肿瘤活检样品(3例)中NF-κB p-p50表达的分析显示，从化合物1治疗的NHL患者获得的肿瘤中NF-κB p-p50表达显著下调。体外实验表明，NF-κB p-p50在用临床相关浓度的化合物1治疗的3D淋巴瘤类器官中的表达。我们的结果支持进一步开发NF-κB p-p50作为IRAK4抑制剂的潜在预测和药效学生物标志物。
总之，NF-κB p-p50的表达可作为生物标志物来预测NHL患者响应于IRAK4修饰化合物治疗的SD。NF-κB p-p50选择策略可用于未来的临床试验，以确定最有可能对IRAK4修饰化合物与化学疗法或靶向治疗剂组合的治疗有反应的NHL患者。
实施例2：化合物1在WM中的性能
患者是其它方面健康的男性，年龄为49岁，主诉严重疲劳。常规实验室值得注意的是红细胞沉降率升高和贫血；因此，他被转诊至血液科/肿瘤科。进一步的检查显示在血清蛋白电泳上的IgMλm-蛋白和骨髓细胞过多，伴有三系造血和非典型淋巴浆细胞浸润，这与WM一致。CT扫描未显示淋巴结肿大或肝脾肿大。
由于有症状性血细胞减少和深度疲劳，推荐治疗。在2005年至2007年之间，患者接受每周375mg/m2IV的利妥昔单抗诱导并持续8周，然后每3个月维持利妥昔单抗并持续8个剂量，实现了非常良好的部分缓解。他在大约4年的时间里表现良好，此时其疾病进展，并且他发展了复发的症状性贫血以及涉及手和脚的新的1级感觉周围神经病变。在2011年6月至9月之间，用利妥昔单抗对他进行了再治疗，实现了病情稳定，在此期间IgM数值从1476mg/dL增加到2042mg/dL，并且症状没有改善。2011年11月，重复骨髓活检示出90％的细胞性骨髓，其中WM占细胞结构的20％，IgMλ浆细胞占细胞结构的5％-10％，细胞遗传学正常，网状蛋白染色没有增加，以及痕量的可染色铁。此时，CT扫描没有淋巴结肿大或器官肿大。到2012年12月，他的血清IgM增加到3380mg/dL，IgMλm-蛋白为2.37g/dL。他被转诊到三级护理中心以进行进一步治疗，其中推荐进行诱导化疗，之后进行自体干细胞移植。在2013年初，他接受了2个周期的利妥昔单抗、环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松(R-CyBorD)，实现了部分缓解(PR)，IgM降低至1285mg/dL并且m-蛋白降低至0.88g/dL。然后在2013年6月，患者接受了利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷化学活动和干细胞收集，之后他的IgM和m-蛋白保持不变。移植前施用2个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)进一步减少细胞，这加深了患者的部分反应(IgM 454mg/dL，m-蛋白0.30g.dL)。在2013年10月，他进行了利用BEAM调理(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑)的自体干细胞移植而没有并发症，并且实现了非常良好的部分反应(VGPR)，其中移植后IgM最低点为135mg/dL，并且m-蛋白仅在2014年1月可通过免疫固定检测到。
该患者保持无症状超过4年，在此期间m-蛋白和IgM缓慢增加。到2017年年中，他开始感到疲劳加剧。2017年11月，骨髓评估显示正常细胞性骨髓，其中30％涉及WM和正常细胞遗传学。下一代测序揭示了亚克隆群体中的RICTOR N1065S突变以及MYD88L265P突变和TET2突变。没有CXCR4基因组改变的证据。到2018年年底，他的疲劳已开始干扰他进行日常活动的能力，因此再次推荐治疗。讨论了若干选择，包括临床试验和护理标准布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)疗法。鉴于他的临床病史、当前症状、已知的突变情况和个人偏好，将他招募到新型口服IRAK4抑制剂(化合物1)在患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的患者中的1期、剂量递增研究中(NCT03328078)。
2018年12月的基线测试包括骨髓活检，其示出5％-10％涉及WM，m蛋白为1.66g/dL、IgM为2,801mg/dL，并且计算机断层扫描未发现病理性淋巴结肿大或肝脾肿大。每个周期获得定量免疫球蛋白和血清蛋白电泳以确定对治疗的反应(图1)。
患者以第一剂量水平50mg开始治疗。他很好地耐受了治疗而没有不良事件。在前六个21天周期期间，他的m-蛋白缓慢但稳定地趋于下降至1.55g/dL，并且IgM最初在前2个周期期间从2801mg/dL增加至2866mg/dL，然后在第6个周期的第1天下降至2639mg/dL(图1)。使用标准3+3设计，随后的剂量水平，100mg口服一日两次，按照方案被清除。考虑到没有显著毒性的反应证据，患者是从2019年4月的第7个周期的第1天开始递增至100mg口服一日两次的候选者。在第7个周期和第8个周期期间，他持续病情稳定(SD)，其中IgM和m-蛋白呈下降趋势，没有毒性的证据，因此成为从2019年5月的第9个周期第1天开始递增到下一个清除剂量水平200mg口服一日两次的候选者。在200mg一日两次的剂量递增之前，他的基线IgM为2245mg/dL并且m-蛋白为1.37g/dL。他的疲劳基线症状轻微改善但持续存在。在200mg口服一日两次的剂量水平下，他继续享受肿瘤标志物的看起来剂量依赖性减少，并且到2019年夏天他的疲劳已经完全消除。他报告了其生活质量的显著改善，疲劳消除，并恢复了他由于WM相关症状而在过去2年不能进行的严格的日常锻炼计划。在2019年8月，他被发现有无症状的2级肌酸磷酸激酶(CPK)升高，大量的检查和体检没有发现任何问题。他降低了他的锻炼计划的强度，并且无症状的CPK升高完全消除，而不需要化合物1剂量延迟或减少。在第15个周期至第20个周期期间，当处于200mg口服一日两次的剂量时，患者的IgM稳定在1500mg/dL左右并且m-蛋白稳定在0.9g/dL附近。基于在较高剂量水平下演变的安全性数据，患者从2020年1月第20个周期开始递增至300mg口服一日两次。他再次经历了看起来剂量依赖性的反应加速，而没有明显的毒性，并且在第22个周期的第1天实现PR(m-蛋白0.68g/dL，IgM 1241mg/dL)。他继续服用化合物1，300mg口服一日两次。
WM的治疗涉及靶向与MYD88和CXCR-4的已知突变相关的途径。先前的研究已示出IRAK4在信号级联放大中的作用，该信号级联放大通过与MYD88形成复合物来参与促炎性细胞因子的刺激作用。因此，IRAK4是调节免疫反应的必要组分，并且在复合物的任一部分具有功能障碍的那些可导致免疫缺陷或免疫失调。随着IRAK4抑制剂的添加，在IRAK4和MYD88之间形成强缔合，并且与IRAK-1形成弱缔合，因此减少IRAK1的泛素化，最终导致IL-1诱导的信号传导和细胞因子产生减少。
通过抑制IRAK4，化合物1阻止NF-κB激活，从而导致炎性细胞因子产生减少和潜在的抗肿瘤、免疫调节和抗炎效果。临床前研究还表明，化合物1影响TLR/IL1R信号传导，这可阻止自身免疫性病症中的炎性过程。
该患者良好耐受了用化合物1的连续口服治疗接近18个月。他的肿瘤负荷一直以剂量依赖性方式缩小，根据第6届WM反应标准国际研讨会，达到部分反应状态(PR)(图1)。患者的生活质量随着疲劳的消除而自基线得到改善，甚至允许他进行疾病发作之前享受的剧烈体育锻炼。然而，这导致CK的间歇性无症状2级升高，这通过适度锻炼消除，而不需要保持或减少化合物1暴露。
实施例3：化合物1在DLBCL、FL、HGBL、WM、LPL、MZL和MCL中的性能
研究设计和方法
I期试验化合物1是利用3+3设计的剂量递增试验。七个给药群组包括在21天周期中每日连续口服单一疗法的50mg和100mg(一日一次)以及50mg、100mg、200mg、300mg或400mg(一日两次)。目标包括安全性和耐受性(主要)、pk/pd和早期功效(次要)以及生物标志物相关性(探索性)。已经招募了31名患有耐药性或难治性晚期NHL的患者。患者群体的详细信息在下表1中示出。
表1-不良作用的概述
特征和设置 总体(N＝31)
男性，n(％) 26(80)
女性，n(％) 5(16)
年龄，中位数年龄(范围) 69(40-75)
组织学，n(％)
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 14(45)
转化的滤泡性淋巴瘤(t-FL/DLBCL)* 6(19)
华氏巨球蛋白血症(WM) 4(13)
其它淋巴瘤** 4(13)
现有疗法
先前方案数[中位数(范围)] 4(1-8)
依鲁替尼抑制剂，n(％) 6(19)
CAR-T，n(％) 5(16)
ASCT 7(23)
*根据局部病理学报告的高级别复合低-高级别疾病
**包括淋巴浆细胞(n＝2)、套细胞(n＝2)、边缘区(n＝2)、高级MYC-BCL6(n-1)
结果
化合物1被良好耐受。八名患者以400mg一日两次的最高剂量水平暴露：5名DLT可评价的患者中的2名患者患有3级横纹肌溶解症(DLT)，没有并发症，并且在治疗中断和水化/镇痛治疗之后可逆--随后均分别以200mg一日两次或300mg一日两次的较低剂量继续治疗。六名患者良好地耐受300mg一日两次而无DLT。大多数非血液学TEAE为1级或2级并且可管理，包括腹泻、呕吐、疲劳、呼吸困难和肌痛。轻度/中度、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症；在200mg一日两次和400mg一日两次范围内的剂量水平下，在18名患者中仅4名患者具有3级联合发作但没有并发症(表2)。没有毒性死亡。药代动力学示出有利的特征，其中暴露时的剂量成比例增加。在细胞因子减少方面示出类似的药效动力学变化。治疗持续时间在<1个月和18+个月的范围内，具有持续的疾病控制。28名可评价的患者中有八名患者经历了总体肿瘤负荷从基线降低≥20％，剂量越高下降越多(表4)。持续PR的WM患者接受了患者体内剂量递增，并且具有剂量/反应关系和非常良好的治疗耐受性(图3)。将示出IRAK4的下游药效动力学标记和包括细胞来源的分子特征。
表2-不良作用的概述
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表3-不良血液学作用的概述
表4-反应概述
概括地说，化合物1展示出良好的安全性和耐受性、期望的药代动力学特性和初步临床活性。
实施例4：化合物1在AML和MDS中的性能
研究设计和方法
这是在患有AML或高风险MDS的成年患者中进行口服施用的化合物1单一疗法的单臂剂量递增1期研究(NCT04278768)。该研究分2部分进行：初始剂量递增和剂量扩展阶段。起始剂量水平为200mg，一日两次，其被确定为安全的，能够实现相关水平的药物暴露以及在NHL研究中展示出生物活性和临床功效的迹象。三名患有AML或MDS的患者将以指定剂量招募。如果前3名患者在第一个周期期间均不经历DLT，则可将患者招募到300mg一日两次的下一个更高剂量水平直至建立安全且有效的RP2D。
预期该研究招募大约18名患者以建立初始RP2D。安全性群体将包括在研究中接受任何剂量的化合物1的所有患者，并且功效群体将包括具有有效基线和基线后疾病评估并且接受至少一个剂量的研究药物的患者。化合物1的每个治疗周期长度将为28天，并且在不存在毒性或疾病进展的情况下重复。
主要的研究纳入和排除标准如下：在至少6个周期的低甲基化剂[HMA]或早期进展证据之后，基于研究者或高/极高风险复发/难治性MDS(IPSS-R标准)的评估，在至少一次标准治疗(包括化疗、再诱导治疗或干细胞移植)后的复发或难治性AML(原发性或继发性，包括治疗相关的)。排除被诊断患有急性早幼粒细胞白血病(APL，M3)、CML爆发期、在第一剂量化合物1的60天内同种异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)，或者在开始化合物1之前需要持续上调免疫抑制药物的临床上显著的移植物抗宿主病(GVHD)的患者。
主要目的是基于安全性和耐受性、DLT和PK/PD结果来确定化合物1在患有AML和高风险MDS的患者中的最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。
结果
所有初始患者都完成了第1周期，其中骨髓母细胞减少，包括若干骨髓完全反应。
群组1(200mg一日两次；周期持续时间4周)
3名患有hr-MDS的患者；全部正在进行的治疗(目前2个周期-4个周期)。第1周期无DLT。
1名对于Gr剂量减少C2。3名头晕。
群组2(300mg一日两次)
4名患者(3名AML，1名hr-MDS)，全部正在进行治疗(目前1个周期-2个周期)。前3名患者中无DLT)。
群组3开放(400mg一日两次)
开放募集。
实施例5：化合物1在复发或难治性血液恶性肿瘤中的性能
研究设计和方法
这是在患有复发或难治性血液恶性肿瘤的成年患者中口服施用化合物1与依鲁替尼的组合的试验。(NCT03328078)。其具有2个部分：初始剂量递增阶段(部分A2)和4个群组的扩展部分。在3x3剂量递增设计中，化合物1的起始口服剂量将为200mg，一日两次，每日施用。同时，患者每日接受相应NHL亚型的标记剂量的依鲁替尼(560mg或420mg)。如果耐受良好，则化合物1的剂量将递增至300mg一日两次。目标包括安全性/耐受性、药代动力学、初步功效评估和探索性生物标志物相关性。一旦确定针对组合剂量的推荐的2期剂量(RP2D)，扩展阶段(部分B)就将评估化合物1和依鲁替尼组合的功效(CR/ORR率/持续时间)、安全性/耐受性、群体PK和生物标志物相关性。部分B将包含四个群组，其包括：1–MZL、2–DLBCL、3–CNSL和具有适应性依鲁替尼耐药性的4–NHL(篮设计)。
群组1-3必须未使用BTK抑制剂。后一群体应已接受依鲁替尼单一疗法并对其产生反应(无原发性耐药性)。一旦他们发展出适应性、继发性耐药性并示出肿瘤进展，就将给予依鲁替尼和化合物1的组合。(<3周的依鲁替尼疗法的短暂间隔是可接受的。)该群组将包括具有依鲁替尼批准或NCCN推荐的适应症的患者：MCL、MZL、CLL/SLL、WM/LPL、PCNSL(NCCN列出)。
主要目标：与历史数据相比在群组1-3中客观反应改善的初步功效信号鉴定，并且通过示出先前进展后的客观反应来展示出群组4中的耐药性逆转。
在部分A2中至多大约18名患者的估计样品量是基于用于剂量递增的标准3+3研究设计。当与依鲁替尼联合施用时，确切的患者数将通过建立化合物1的最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)所需的群组数来确定。对于部分B剂量扩展，在4个NHL群组的每一个群组中招募至多46名患者。安全性群体将包括在研究中接受任何剂量的化合物1与依鲁替尼的组合的所有患者，并且功效群体将包括具有有效基线和基线后疾病评估并且接受至少一个剂量的研究组合药物的患者。安全性观察和测量包括药物暴露、AE、安全性实验室测试、生命体征、体检、ECG和ECOG表现状态。化合物1的每个治疗周期长度将为21天，并且在不存在毒性或肿瘤进展的情况下重复，并且依鲁替尼将按照标签给药。
联合疗法剂量递增的部分A2的主要研究纳入和排除标准如下：根据WHO 2016分类，经组织病理学确认的B细胞NHL的诊断。符合条件的NHL亚型包括滤泡性淋巴瘤、MZL、套细胞淋巴瘤、DLBCL(包括腿部、睾丸或NOS类型的结外淋巴瘤)、CLL/SLL、原发性或继发性CNS淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症/LPL。患有套细胞淋巴瘤、MZL、WM/LPL或CLL/SLL的患者应当满足需要治疗他们的疾病的临床标准。将排除在开始研究前7天内通过NCI CTCAE v4.03测定，由先前抗癌疗法引起的急性或慢性毒性(除脱发外)的存在尚未消除至≤1级的患者。
研究治疗的终点是确定口服化合物1与依鲁替尼组合的安全性和耐受性、DLT、MTD和RP2D，次要终点是评估用化合物1与依鲁替尼的组合治疗后的客观反应率(ORR)、持续反应率(DOR)DCR、PFS和OS。
实施例6：化合物1在自身免疫性疾病中的性能
在以50mg开始的剂量递增研究中，将向患有自身免疫性病症(例如移植物抗宿主病)的受试者施用化合物1。化合物1的功效将通过本领域普通技术人员已知的方法来测定。
实施例7：用化合物1示例性处理OCL-LY10和TF-1细胞
OCL-LY10和TF-1细胞用不同浓度的3μM和10μM化合物1处理。处理后48小时，获得细胞裂解物。定量蛋白质样品浓度，并将等量的20μg全蛋白质提取物加载至SDS-聚丙烯酰胺凝胶的每个孔中。细胞提取物通过10％ SDS-PAGE分离，转移至硝酸纤维素膜上，并按指示进行探测。以下抗体用于免疫印迹分析：NF-κB p-p50S337(Santa Cruz Biotechnology)和b-肌动蛋白(Cell Signaling Technology)。NF-κB p-p50 S337的表达在化合物1处理的OCL-Ly10和TF-1细胞系中下调。
以引用的方式并入
本文提及的所有出版物和专利均通过引用以其整体并入本文，就好像每个单独的出版物或专利被具体且单独地指示通过引用并入一样。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同实施方案
尽管已经讨论了本发明的特定实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应通过参考权利要求及其等同方案的全部范围以及说明书以及此类变化来确定。

Claims (255)

1.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从所述受试者获得生物样品；
测量所述生物样品中磷酸化NF-κB的表达水平；
将所述磷酸化NF-κB的表达水平与磷酸化NF-κB的参考表达水平进行比较；以及
如果与所述磷酸化NF-κB的参考表达水平相比，所述样品中所述磷酸化NF-κB的表达升高，则向所述受试者施用选自IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂的IRAK4修饰化合物。
2.一种治疗受试者的IRAK4介导的疾病或病症的方法，所述方法包括：
从所述受试者获得生物样品；
测量所述生物样品中磷酸化NF-κB的表达水平；
将所述磷酸化NF-κB的表达水平与磷酸化NF-κB的参考表达水平进行比较；以及
如果与所述磷酸化NF-κB的参考表达水平相比，所述磷酸化NF-κB的表达升高，则向所述受试者施用选自IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂的IRAK4修饰化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述参考水平是从没有罹患所述疾病或病症的一个受试者或多个受试者获得的值。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述值是从与所述生物样品相同的生物来源(例如，组织、血液或其它体液)获得的。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述值是从组织或血液获得的。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述磷酸化NF-κB是NF-κB p-p50。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法包括如果所述样品中所述NF-κB p-p50的表达水平升高，则向所述受试者施用所述IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述NF-κB p-p50的表达是细胞核表达。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述NF-κB p-p50的表达是细胞质表达。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述NF-κB p-p50的表达是细胞核表达和细胞质表达的组合。
11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述磷酸化NF-κB是NF-κB p-p65。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述方法包括如果所述样品中所述NF-κB p-p65的表达水平升高，则向所述受试者施用所述IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述NF-κB p-p65的表达是细胞核表达。
14.如权利要求11或12所述的方法，其中所述NF-κB p-p65的表达是细胞质表达。
15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述NF-κB p-p65的表达是细胞核表达和细胞质表达的组合。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述IRAK4修饰化合物是IRAK4抑制剂。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂由式I表示：
或其药学上可接受的盐；
其中
X1和X3独立地是CH或N；X2是CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一者并且不超过一者是N；
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
Z是芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2是氢、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基是烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时是烷基或羟基；
Ra和Rb独立地是氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地是0、1或2；并且
‘p’是0或1。
18.如权利要求17所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
Z是芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基，其中所述取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；
‘m’是0；并且
‘n’是1。
19.如权利要求17所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
Z是芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra
和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；
‘m’和‘n’独立地是0、1或2；并且
‘p’是0或1。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中是
21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其中Z是芳基或5元或6元杂环基。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中Z是选自以下的任选被取代的杂环基：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基和氮杂双环[3.2.1]辛基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；并且Ra和Rb独立地是氢、烷基或酰基。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂由式(IA)表示：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基，其中所述取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；
‘m’是0；并且
‘n’是1。
25.如权利要求23所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；并且
‘m’和‘n’独立地是0、1或2。
26.如权利要求17所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂由式(IB)表示：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基，其中所述取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；并且
‘n’是1。
28.如权利要求26所述的方法，其中
A是O或S；
Y是-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地是卤基或任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基；
R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；并且
‘m’和‘n’独立地是0、1或2。
29.如权利要求17所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(IC)化合物
或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中R1是任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；并且Ra和Rb独立地是氢或酰基。
31.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中R1是任选被取代的杂环基；其中所述取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；并且Ra和Rb独立地是氢或酰基。
32.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中R1是任选被取代的杂环基；并且所述取代基是烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基。
33.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中R1是任选被取代的杂环基；并且所述取代基是烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或杂环基。
34.如权利要求17-33中任一项所述的方法，其中R1是吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基。
35.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中R1是任选被取代的吡唑基，其中所述取代基是烷基、羟基或-NRaRb。
36.如权利要求35-29中任一项所述的方法，其中R1是卤基。
37.如权利要求17-36中任一项所述的方法，其中R2是氢、环烷基、杂环基或-NRaRb。
38.如权利要求17-36中任一项所述的方法，其中R2是氢、环烷基、任选被取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基。
39.如权利要求17-36中任一项所述的方法，其中R2是选自以下的任选被取代的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基或氮杂双环[3.2.1]辛基；其中所述取代基是羟基、卤基、烷基或氨基。
40.如权利要求17-39中任一项所述的方法，其中R2是哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。
41.如权利要求17-36中任一项所述的方法，其中R2是氢。
42.如权利要求17-36中任一项所述的方法，其中R2是环烷基。
43.如权利要求42所述的方法，其中R2是环丙基。
44.如权利要求17-43中任一项所述的方法，其中R3是烷基。
45.如权利要求17-44中任一项所述的方法，其中m是0并且p是1。
46.如权利要求17-44中任一项所述的方法，其中m是0或2，并且p是0或1。
47.如权利要求17-46中任一项所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂选自：
6'-氨基-N-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6-氯-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6'-氨基-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
3-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
2-(4-(氨甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2,6-二甲基吗啉基)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺盐酸盐；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶甲酰胺
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉基-5-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-3-甲酰胺盐酸盐；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；以及
N-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
48.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂是
49.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述IRAK4抑制剂是的药学上可接受的盐。
50.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用100–400mg的所述IRAK4抑制剂。
51.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次所述向受试者施用200–400mg的所述IRAK4抑制剂。
52.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用250–350mg的所述IRAK4抑制剂。
53.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的所述IRAK4抑制剂。
54.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的所述IRAK4抑制剂。
55.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约50mg、约100mg、约200mg或约300mg的所述IRAK4抑制剂。
56.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约200mg的所述IRAK4抑制剂。
57.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约225mg的所述IRAK4抑制剂。
58.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约250mg的所述IRAK4抑制剂。
59.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约275mg的所述IRAK4抑制剂。
60.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约300mg的所述IRAK4抑制剂。
61.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约325mg的所述IRAK4抑制剂。
62.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约350mg的所述IRAK4抑制剂。
63.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约375mg的所述IRAK4抑制剂。
64.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者施用约400mg的所述IRAK4抑制剂。
65.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的所述IRAK4抑制剂。
66.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约50mg的所述IRAK4抑制剂。
67.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约75mg的所述IRAK4抑制剂。
68.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约100mg的所述IRAK4抑制剂。
69.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约125mg的所述IRAK4抑制剂。
70.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约150mg的所述IRAK4抑制剂。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述IRAK4抑制剂或IRAK4降解剂。
72.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约200mg的所述IRAK4抑制剂。
73.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约225mg的所述IRAK4抑制剂。
74.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约250mg的所述IRAK4抑制剂。
75.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约275mg的所述IRAK4抑制剂。
76.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约300mg的所述IRAK4抑制剂。
77.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约325mg的所述IRAK4抑制剂。
78.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约350mg的所述IRAK4抑制剂。
79.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约375mg的所述IRAK4抑制剂。
80.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天两次向所述受试者口服施用约400mg的所述IRAK4抑制剂。
81.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约50mg的所述IRAK4抑制剂。
82.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约75mg的所述IRAK4抑制剂。
83.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约100mg的所述IRAK4抑制剂。
84.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约125mg的所述IRAK4抑制剂。
85.如权利要求48或49所述的方法，所述方法包括每天一次向所述受试者施用约150mg的所述IRAK4抑制剂。
86.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述IRAK4修饰化合物是PF-06650833或BAY 1830839。
87.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述IRAK4修饰化合物是IRAK4降解剂。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述IRAK4降解剂是KT-474。
89.如权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者联合施用BCL-2抑制剂。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
91.如权利要求89所述的方法，所述方法包括每天施用400mg维奈托克。
92.如权利要求90中任一项所述的方法，其中口服施用所述维奈托克。
93.如权利要求89所述的方法，所述方法包括每天口服施用400mg维奈托克。
94.如权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者联合施用BTK抑制剂。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM71224。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述BTK抑制剂是阿卡替尼。
97.如权利要求96所述的方法，所述方法包括每天施用200mg阿卡替尼。
98.如权利要求96所述的方法，其中口服施用所述阿卡替尼。
99.如权利要求96所述的方法，所述方法包括每天口服施用200mg阿卡替尼。
100.如权利要求94所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
101.如权利要求100所述的方法，所述方法包括每天施用420mg依鲁替尼。
102.如权利要求100所述的方法，所述方法包括每天施用560mg依鲁替尼。
103.如权利要求100所述的方法，其中口服施用所述依鲁替尼。
104.如权利要求11所述的方法，所述方法包括每天口服施用420mg依鲁替尼。
105.如权利要求100所述的方法，所述方法包括每天口服施用560mg依鲁替尼。
106.如权利要求96所述的方法，其中所述BTK抑制剂是泽布替尼。
107.如权利要求106所述的方法，所述方法包括每天两次施用160mg泽布替尼。
108.如权利要求106所述的方法，所述方法包括每天一次施用320mg泽布替尼。
109.如权利要求96所述的方法，其中口服施用所述泽布替尼。
110.如权利要求106所述的方法，所述方法包括每天两次口服施用160mg泽布替尼。
111.如权利要求106所述的方法，所述方法包括每天一次口服施用320mg泽布替尼。
112.如权利要求1-111中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
113.如权利要求1-112中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是血液恶性肿瘤。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
115.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。
116.如权利要求113-115中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是髓细胞性白血病、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴母细胞白血病(例如急性淋巴母细胞白血病)、慢性淋巴母细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如DLBCL或ABC-DLBLC)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、转化的高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或MALT淋巴瘤。
117.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是髓细胞性白血病。
118.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是骨髓性白血病(例如，急性骨髓性白血病)。
119.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性骨髓性白血病(例如，AML)。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述AML是原发性AML。
121.如权利要求119所述的方法，其中所述AML是继发性AML。
122.如权利要求119-121中任一项所述的方法，其中所述AML是治疗相关的AML。
123.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征。
124.如权利要求123所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是高级别的。
125.如权利要求123所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是低级别的。
126.如权利要求123-125中任一项所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是高风险的。
127.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是淋巴母细胞白血病(例如，急性淋巴母细胞白血病)。
128.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述CLL是高风险CLL。
130.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
131.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤。
132.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
133.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是活化B细胞样(ABC)DLBCL。
134.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是生发中心B细胞样(GCB)DLBCL。
135.如权利要求132-134中任一项所述的方法，其中所述DLBCL是结外的。
136.如权利要求132-135中任一项所述的方法，其中所述DLBCL是结外腿部淋巴瘤、结外睾丸淋巴瘤或结外非特指(NOS)型淋巴瘤。
137.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。
138.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是华氏巨球蛋白血症。
139.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
140.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤。
141.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。
142.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是非伯基特高级别B细胞淋巴瘤。
143.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是结外边缘区B细胞淋巴瘤。
144.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是转化的高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)。
145.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)。
146.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是CNS淋巴瘤。
147.如权利要求146所述的方法，其中所述CNS淋巴瘤是原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)。
148.如权利要求113所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是MALT淋巴瘤。
149.如权利要求113-148中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是复发的。
150.如权利要求113-149中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是难治性的。
151.如权利要求112所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、表皮癌、前列腺癌、头颈癌。
152.如权利要求112所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
153.如权利要求112所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。
154.如权利要求151-153中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
155.如权利要求151-154中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发的。
156.如权利要求151-155中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性的。
157.如权利要求1-156中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症对用BTK抑制剂治疗具有抗性。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述疾病或病症对用依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依伏替尼、ONO-4059、司培替尼或HM7 1224治疗具有抗性。
159.如权利要求157所述的方法，其中所述疾病或病症对用依鲁替尼治疗具有抗性。
160.如权利要求157所述的方法，其中所述疾病或病症对用阿卡替尼治疗具有抗性。
161.如权利要求1-111中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病或病症。
162.如权利要求161所述的方法，其中所述炎性疾病或病症是自身免疫性疾病或病症。
163.如权利要求161所述的方法，其中所述炎性疾病或病症是眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫氏病、结节病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎或后葡萄膜炎)、干燥综合征、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、特发性肾病综合征、微小病变肾病、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿发育迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性荨麻疹发育不良、白塞氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎与系统性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪生病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、荨麻疹、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃症、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性或慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和骨关节炎。
164.如权利要求161所述的方法，其中所述炎性疾病或病症是高细胞因子血症。
165.如权利要求164所述的方法，其中所述高细胞因子血症是由传染原引起的。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述传染原是病毒。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒(例如，COVID-19)。
168.如权利要求165所述的方法，其中所述传染原是细菌。
169.如权利要求161所述的方法，其中所述炎性疾病或病症是移植物抗宿主病(GVHD)。
170.如权利要求161所述的方法，其中所述GVHD是慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。
171.如权利要求161所述的方法，其中所述GVHD是硬皮病样GVHD、类固醇耐药性GVHD、环孢菌素耐药性GVHD、GVHD、口腔GVHD、网状口腔GVHD、糜烂性GVHD或溃疡性口腔GVHD。
172.如权利要求170或171所述的方法，其中所述GVHD是硬皮病样GVHD。
173.如权利要求170或171所述的方法，其中所述GVHD是口腔GVHD。
174.如权利要求170或171所述的方法，其中所述GVHD是网状口腔GVHD。
175.如权利要求170或171所述的方法，其中所述GVHD是糜烂性GVHD。
176.如权利要求170或171所述的方法，其中所述GVHD是溃疡性口腔GVHD。
177.如权利要求170-176中任一项所述的方法，其中所述GVHD是重叠慢性GVHD。
178.如权利要求170-176中任一项所述的方法，其中所述GVHD是经典慢性GVHD。
179.如权利要求170-178中任一项所述的方法，其中所述GVHD是类固醇耐药性GVHD。
180.如权利要求170-179中任一项所述的方法，其中所述GVHD是环孢菌素耐药性GVHD。
181.如权利要求170-180中任一项所述的方法，其中所述GVHD是难治性的。
182.如权利要求170-181中任一项所述的方法，其中所述GVHD是复发的。
183.如权利要求1-182中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与慢性贫血相关。
184.如权利要求1-111中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性贫血。
185.如权利要求1-184中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与输血依赖性相关。
186.如权利要求1-185中任一项所述的方法，其中所述受试者是成年人。
187.如权利要求1-186中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过至少一种抗癌疗法(例如，抗癌疗法或抗炎疗法)。
188.如权利要求187所述的方法，其中所述受试者先前已接受过一种抗癌疗法。
189.如权利要求187所述的方法，其中所述受试者先前已接受过两种抗癌疗法。
190.如权利要求187所述的方法，其中所述受试者先前已接受过三种抗癌疗法。
191.如权利要求187所述的方法，其中所述受试者先前已接受过四种抗癌疗法。
192.如权利要求187所述的方法，其中所述受试者先前已接受过五种抗癌疗法。
193.如权利要求187-192中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗癌疗法选自抗CD20抗体、氮芥、类固醇、嘌呤类似物、DNA拓扑异构酶抑制剂、DNA嵌入剂、微管蛋白抑制剂、BCL-2抑制剂、蛋白酶体抑制剂、toll样受体抑制剂、激酶抑制剂、SRC激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、BTK抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、类固醇、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和甲基化剂；或它们的组合。
194.如权利要求187-193中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法选自依鲁替尼、利妥昔单抗、苯达莫司汀、硼替佐米、地塞米松、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、维奈托克、异环磷酰胺、泼尼松、奥普佐米、伊沙佐米、阿卡替尼、泽布替尼、IMO-08400、艾代拉里斯、厄布利塞、CB-839、氟达拉滨和沙利度胺；或它们的组合。
195.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述疗法是地塞米松。
196.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是依鲁替尼。
197.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是依鲁替尼和利妥昔单抗。
198.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是苯达莫司汀。
199.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是苯达莫司汀和利妥昔单抗。
200.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是硼替佐米。
201.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是硼替佐米和地塞米松。
202.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是硼替佐米和利妥昔单抗。
203.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是硼替佐米、利妥昔单抗和地塞米松。
204.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是苯丁酸氮芥。
205.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是克拉屈滨。
206.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是克拉屈滨和利妥昔单抗。
207.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(即CHOP-R)。
208.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是环磷酰胺、泼尼松和利妥昔单抗(即，CPR)。
209.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是氟达拉滨。
210.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是氟达拉滨和利妥昔单抗。
211.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。
212.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是利妥昔单抗。
213.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松(即RCD)。
214.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是沙利度胺。
215.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是沙利度胺和利妥昔单抗。
216.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是维奈托克。
217.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松(即R-CyBorD)。
218.如权利要求187-194中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是低甲基化剂。
219.如权利要求1-218中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过至少6个周期的低甲基化剂。
220.如权利要求1-219中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过依托泊苷化学活动疗法。
221.如权利要求1-220中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过骨髓移植。
222.如权利要求1-221中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过造血细胞移植。
223.如权利要求1-222中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过干细胞移植。
224.如权利要求1-223中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过自体干细胞移植。
225.如权利要求1-224中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过同种异体干细胞移植。
226.如权利要求1-225中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑(即BEAM调理)。
227.如权利要求1-226中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过再诱导疗法。
228.如权利要求187-227中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已实现部分反应。
229.如权利要求187-227中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已实现良好的部分反应。
230.如权利要求187-227中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已实现完全反应。
231.如权利要求1-230中任一项所述的方法，其中所述受试者具有RICTOR中的突变。
232.如权利要求1-231中任一项所述的方法，其中所述受试者具有RICTOR中的N1065S突变。
233.如权利要求1-232中任一项所述的方法，其中所述受试者具有MYD88中的突变。
234.如权利要求1-233中任一项所述的方法，其中所述受试者具有MYD88中的L265P突变。
235.如权利要求1-234中任一项所述的方法，其中所述受试者具有TET2中的突变。
236.如权利要求1-235中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有CXCR4中的突变。
237.如权利要求1-235中任一项所述的方法，其中所述受试者具有CXCR4中的突变。
238.如权利要求1-237中任一项所述的方法，其中所述受试者示出早期进展。
239.如权利要求1-238中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受过BTK抑制剂。
240.如权利要求1-239中任一项所述的方法，其中在所述IRAK4抑制剂的施用之后，所述受试者实现部分反应。
241.如权利要求1-239中任一项所述的方法，其中在所述IRAK4抑制剂的施用之后，所述受试者实现良好的部分反应。
242.如权利要求1-239中任一项所述的方法，其中在所述IRAK4抑制剂的施用之后，所述受试者实现完全反应。
243.如权利要求1-242中任一项所述的方法，其中在所述IRAK4抑制剂的施用之后，所述受试者IL-1诱导的信号传导减少。
244.如权利要求1-243中任一项所述的方法，其中在所述IRAK4抑制剂的施用之后，所述受试者的细胞因子产生减少。
245.如权利要求1-244中任一项所述的方法，其中施用所述IRAK4抑制剂直至疾病进展或不可接受的毒性为止。
246.一种用于检测生物样品中NF-κB p-p50表达升高的方法，所述方法包括：
使所述生物样品与对NF-κB p-p50具有特异性的第一抗体接触，从而提供抗体-NF-κBp-p50缀合物；
使所述抗体-NF-κB p-p50缀合物与第二抗体接触，从而提供抗体/抗体缀合物混合物，其中所述第二抗体对所述第一抗体具有特异性并且所述第二抗体具有酶促活性；
用所述酶促活性的显色底物处理所述抗体/抗体缀合物混合物，从而提供底物/抗体/抗体缀合物混合物；以及
对所述底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染。
247.如权利要求246所述的方法，其中对所述底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染执行不超过60秒。
248.如权利要求246所述的方法，其中对所述底物/抗体/抗体缀合物混合物进行复染执行不超过10秒。
249.如权利要求246-248中任一项所述的方法，其中复染剂是苏木精。
250.如权利要求246-249中任一项所述的方法，其中所述酶促活性是过氧化物酶活性。
251.如权利要求250所述的方法，其中所述显色底物是过氧化物酶底物。
252.如权利要求246-249中任一项所述的方法，其中所述酶促活性是碱性磷酸酶活性。
253.如权利要求252所述的方法，其中所述显色底物是磷酸酶底物。
254.如权利要求246-253中任一项所述的方法，其中所述第一抗体是单克隆抗体。
255.如权利要求246-254中任一项所述的方法，其中所述第二抗体是单克隆抗体。
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