DE602004008959T2

DE602004008959T2 - Benzoäbüä1,4üdioxepinderivate

Info

Publication number: DE602004008959T2
Application number: DE602004008959T
Authority: DE
Inventors: Luca Claudio Gobbi; Marcel Gubler; Werner Neidhart; Matthias Heinrich Nettekoven
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2024-10-29
Also published as: ES2291951T3; KR20060083225A; PL1682528T3; BRPI0416287A; DE602004008959D1; KR100794856B1; US20050113374A1; CA2551056A1; EP1682528B1; RU2350610C2; JP2007509997A; WO2005044814A1; CN1875015A; AU2004287573A1; CN100439357C; MXPA06004545A; US7459480B2; EP1682528A1; ATE372995T1; RU2006119776A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzo[b][1,4]dioxepin-Derivate der Formel
worin
B -C≡C- oder -CHR³-O- ist;
R³ H oder C_1-3-Alkyl ist;
X, Y und Z C-R⁴ oder N sind, und zumindest eines von X, Y und Z C-R⁴ ist;
R⁴ H oder C_1-7-Alkyl ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
H,
C_1-7-Alkyl,
C_1-7 n-Alkoxy-C_1-7-alkyl,
-COOR⁵ oder -COR⁵, worin R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist,
-OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist;
-SR⁸, worin R⁸ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl oder -(CH₂)_m-Heterocyclyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist;
-CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ H, C_1-7-Alkyl sind oder worin NR⁹R¹⁰ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere weitere N- oder O-Atome umfaßt,
und einem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist;
oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere N- oder O-Atome umfaßt;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Es wurde herausgefunden, daß Verbindungen der Formel I als Inhibitoren von menschlicher Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase (ACC) nützlich sind und ferner Fettsäureoxidation in Leber und Muskeln stimulieren, was sie zur Verwendung als Medikamente im Zusammenhang mit Krankheiten, wie z. B. Diabetes, Fettleibigkeit und Dyslipidämie, geeignet macht.
Acetyl-Coenzym-A-Carboxylasen (ACCs, EC 6.4.1.2) katalysieren die Bildung von Malonyl-Coenzym A (COA) und regulieren die Fettsäurebiosynthese und -Oxidation (A. W. Alberts, P. R. Vagelos in The Enzymes, Hrsg. P. D. Boyer, Academic Press New York 1972, Bd. 6, 37–82). Es gibt zwei Isoformen von ACC bei Säugern. ACC1 oder ACCα ist ein Zytosolenzym, und seine Produktion von Malonyl-CoA ist der festgelegte Schritt in der Biosynthese von langkettigen Fettsäuren. Im Vergleich dazu ist ACC2 oder ACCβ ein Mitochondrienenzym, und sein Malonyl-CoA-Produkt reguliert die Fettsäureoxidation durch wirksames Inhibieren der Mitochondrienenzymcarnitinpalmitoyltransferase I, die langkettige Acyl-CoAs von dem Zytosol zu den Mitochondrien für die Oxidation transportiert (J. D. McGarry und N. F. Brown, Eur. J. Biochem. 1997, 244, 1). Mause, denen ACC2 fehlt, haben eine höhere als. normale Rate an Fettsäureoxidation und verringertes Körperfett und Körpergewicht (L. Abu-Elheiga, M. M. Matzuk, K. A. H. Abo-Hashema, S. J. Wakil, Science 2001, 291, 2613–2616).
Es wurde postuliert, daß ACCβ die Mitochondrienfettsäureoxidation reguliert (Ruderman et al., Am. J. Physiol. 276, E1-E18, 1999), und ACCβ wurde ebenso mit verschiedenen Krankheiten in Zusammenhang gebracht (Abu-Elheiga et al., Science 291, 2613–2616, 2001). ACC-Inhibitoren scheinen für die Verwendung als Medikamente, speziell zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit ACCβ in Verbindung stehen, geeignet zu sein. Außerdem können sie für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit verringerten Raten an Fettsäureoxidation in Verbindung stehen, wie Fettleibigkeit, Dyslipidämien und Diabetes, verwendet werden.
Eine mögliche Anwendung bezieht sich auf Stoffwechselkrankheiten, wo geringe Grade an Fettsäureoxidation in der Leber ein Problem sind, wie z. B. hohe Fettsäurespiegel im Blut, hohe Triglyceridspiegel (TG-Spiegel) im Blut, Dyslipidämien in Form von Störungen des Lipoproteinprofils, Ungleichgewicht des Lipoproteins mit sehr geringer Dichte (VLDL), des Lipoproteins mit geringer Dichte (LDL) und des Lipoproteins mit hoher Dichte (HDL), hepa tische Überproduktion von VLDL-gebundenem TG und Gefäßkrankheiten, die mit den obigen Stoffwechselabnormalitäten, umfassend Atherosklerose, Hypertension und Herz-Gefäß-Komplikationen, verbunden sind.
Daher können ACCβ-Inhibitoren als Medikamente im Zusammenhang mit Stoffwechselkomplikationen nützlich sein, wo geringe Grade an Fettsäureoxidation im Skelettmuskel ein Problem sind, wie hohe TG-Spiegel im Muskel, erhöhte Spiegel an reaktiven Fettsäureestern im Muskel, wie langkettiges Fettacyl-CoA, Carnitin-CoA und Diacylglycerol (DAG), geringe Empfindlichkeit oder Unempfindlichkeit des Muskels auf die Wirkung von Insulin aufgrund von hohen TG- oder erhöhten Spiegeln an reaktiven Fettsäureestern im Muskel, beeinträchtigte Glukosetoleranz infolge von verringerter Insulinempfindlichkeit, voranschreitende Stadien von geringer Insulinempfindlichkeit, was zu Hyperinsulinämie und Insulinresistenz führt, weitere Folgen von Insulinresistenz, wie hohe Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) und die Entwicklung von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NIDDM, Typ 2 Diabetes), weitere Folgen, verursacht durch Hyperglykämie, z. B. diabetische Mikrogefäßkrankheiten in Form von Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und Blindheit.
ACCβ-Inhibitoren können ebenso als Medikamente im Zusammenhang mit medizinischen Indikationen verwendet werden, für die die Erhöhung der Fettsäureoxidation als vorteilhaft betrachtet wird, wie Fettleibigkeitssyndrome, z. B. übermäßige Speicherung von endogenem Lipid (Fett), beeinträchtigte Kontrolle des Appetits und Nahrungsverbrauchs infolge von geringer Lipidnutzung und konstanter Verarmung der Kohlenhydratspeicherung, Sicherung der Kohlenhydratspeicherung, Verringerung der Notwendigkeit von Kohlenhydratzufuhr, Unterdrückung des Appetits, Langzeitkörpergewichtskontrolle und -erhaltung für alle Personen mit genetischer oder verhaltensbedingter Neigung zu verringerter Fettoxidation.
Es wird angenommen, daß bei den obengenannten Krankheiten die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) als Medikamente im Zusammenhang mit Fettleibigkeit über die Erhöhung der Mitochondrienfettsäureoxidation im Muskel und der Leber und die Netto-Erhöhung des Energieaufwandes in peripherem (Muskel-) Gewebe, im Zusammenhang mit Dyslipidämie über verringerte (unausgeglichene) Ausscheidung durch die menschliche Leber von Lipoprotein-gebundenen Triglyceriden mit sehr geringer Dichte (VLDL-TGs) und im Zusammenhang mit Insulinresistenz und Diabetes vom Typ II über die Reduktion in peripherem Gewebe mit hohen TG-Spiegeln und Verringerung von erhöhten Konzentrationen der stark reaktiven Ester von Fettsäuren wie Acyl-CoA, Carnitin-CoA, Diacyiglycerol (DAG) von speziellem Interesse ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verbindungen, die die obengenannten Kriterien erfüllen müssen. Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung das Potential, stark selektive ACCβ-Inhibitoren zu sein, zeigen. Gegenstande der vorliegenden Erfindung sind ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch ACCβ-Inhibitoren vermittelt werden, bzw. ihre Verwendung für die Herstellung entsprechender Medikamente.
Sofern nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen angegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke, die zur Beschreibung der Erfindung hierin verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
Der Ausdruck „Niederalkyl" oder „C_1-7-Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird ferner durch die Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und die hierin speziell beispielhaft dargestellten Gruppen veranschaulicht.
Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" oder „C_1-7-Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Niederalkyl ist. Beispiele von Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy. Bevorzugt sind die Niederalkoxygruppen, die speziell hierin veranschaulicht sind.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" oder „C_3-7-Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Unter „Heterocyclyl" ist eine gesättigte heterocyclische Gruppe zu verstehen, bestehend aus einem oder mehreren Ringen, bevorzugt ein bis zwei Ringen, mit drei bis acht Atomen pro Ring; einschließlich ein, zwei oder drei Ringheteroatome (ausgewählt aus N, O oder S(O)_0-2), die gegebenenfalls durch Halogen, CF₃, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy einfach oder mehrfach substituiert, speziell ein- oder zweifach substituiert sein können. Beispiele von heterocyclischen Gruppen sind Oxiranyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl oder Chinuclidinyl. Bevorzugt sind die Heterocyclylgruppen, die hierin speziell veranschaulicht sind.
Der Ausdruck „ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist" bezieht sich auf einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Atome enthalten kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Pentazolyl und ihre Dihydroderivate. Die Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls durch C_1-7-Alkyl substituiert. Bevorzugt sind die Heteroarylgruppen, die speziell hierin veranschaulicht sind.
Der Ausdruck „Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, wie z. B. Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Silyl- oder Iminderivate, die verwendet werden, um die Reaktivität von funktionellen Gruppen zeitweilig zu blockieren. Allgemein bekannte Schutzgruppen sind z. B. Niederalkyl-, β-Trimethylsilylethyl- und β-Trichlorethylester, die zum Schutz der Carboxygruppen verwendet werden können.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie Alkalisalze, z. B. Na- und K-Salze, Erdalkalisalze, z. B. Ca- und Mg-Salze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. Trimethylammoniumsalze. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich ebenso auf diese Salze.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenso solvatisiert, z. B. hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann z. B. als eine Folge von hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel (I) erfolgen (Hydratisierung). Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Solvate.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Ester" bezieht sich auf einen in-vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine verfügbare Carboxygruppe enthält. Spezieller kann, wo die Gruppe(n) R¹ und/oder R² die Gruppe COOR⁵ ist/sind, zusätzlich zu Wasserstoff oder Niederalkyl, R⁵ nützlicherweise weiter zu irgendeiner pharmazeutisch akzeptablen, ohne weiteres hydrolysierbaren Komponente derivatisiert werden.
Ausführlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)
worin
B -C≡C- oder -CHR³-O- ist;
R³ H oder C_1-3-Alkyl ist;
X, Y und Z C-R⁴ oder N sind, und zumindest eines von X, Y und Z C-R⁴ ist;
R⁴ H oder C_1-7-Alkyl ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
H,
C_1-7-Alkyl,
C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl,
-COOR⁵ oder -COR⁵, worin R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist,
-OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist;
-SR⁸, worin R⁸ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl oder -(CH₂)_m-Heterocyclyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist;
-CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ H, C_1-7-Alkyl sind oder worin NR⁹R¹⁰ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere weitere N- oder O-Atome umfaßt,
und einem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist;
oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere N- oder O-Atome umfaßt;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin einer von R¹ oder R² Wasserstoff ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl,
-COOR⁵, worin R⁵ C_1-7-Alkyl ist,
-OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist;
-SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist;
-CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ H, C_1-7-Alkyl sind, oder worin NR⁹R¹⁰ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere weitere N- oder O-Atome umfaßt,
und einem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl,
-COOR⁵, worin R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist,
-OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; und
-SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist.
Stärker bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R¹ oder R² -COOR⁵ ist und R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist.
Außerdem sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl, -OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; und -SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ oder R² ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere N- oder O-Atome umfaßt, sind ebenso bevorzugt.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), die die Formel
aufweisen, worin
X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder Ester davon.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I-A), wobei X, Y und Z -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Beispiele solcher Verbindungen sind die folgenden:
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesureethylester;
3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesureethylester;
3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(4-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol;
7-(4-Ethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
2-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-5-methyl[1,3,4]oxadiazol;
7-(4-Cyclopropylmethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
3,3-Dimethyl-7-(4-propoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin und
3,3-Dimethyl-7-(4-oxiranylmethoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-A), wobei eines von X, Y oder Z N ist und die anderen -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele davon:
6-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-nicotinsäureethylester und
5-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester.
Außerdem sind Verbindungen der Formel (I), die die Formel
aufweisen, worin
X, Y, Z, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder Ester davon ebenso bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-B), wobei X, Y und Z -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Beispiele solcher Verbindungen sind die folgenden:
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesäureethylester; und
7-(3-Ethoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin.
Außerdem sind die folgenden Verbindungen Beispiele von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester;
3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester;
3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
1-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-ethanon;
7-(4-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol;
7-(4-Ethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-Benzo[1,3]dioxol-5-ylethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-morpholin-4-yl-methanon;
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-N,N-dimethylbenzamid;
6-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-nicotinsäureethylester;
7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
2-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-5-methyl[1,3,4]oxadiazol;
5-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester;
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesäureethylester; 7-(4-Cyclopropylmethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-[4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenylethinyl]-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenoxy]-acetonitril;
3,3-Dimethyl-7-(4-propoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
3,3-Dimethyl-7-(4-oxiranylmethoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin;
7-(4-Isopropyl-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenoxymethyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(3-Ethoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin;
7-(4-Ethyl-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin;
7-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin und
5-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-2-methyl-2H-tetrazol.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) bilden ebenso bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu der Stammverbindung in vivo fähig sind. Physiologisch akzeptable und metabolisch labile Derivate, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo erzeugen können, liegen ebenso innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wobei das Verfahren

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem Arylhalogenid oder Heteroarylhalogenid der Formel
worin Hal Bromid oder Iodid ist und X, Y, Z, R¹ und R² wie hierin zuvor definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in hierin zuvor definiert sind, oder alternativ
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Alkin der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie hierin zuvor definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie hierin zuvor definiert sind, oder alternativ
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³ H oder C_1-3-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie hierin zuvor definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹, R² und R³ wie hierin zuvor definiert sind, umfaßt.

Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung als Medikamente für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten verwendet werden, die mit ACCβ und/oder Fettsäureoxidation in Verbindung stehen, wie z. B. Diabetes, speziell nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, insbesondere niedrigen HDL-Cholesterin-, hohen LDL-Cholesterin- oder hohen Triglyceridspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), erhöhtem Blutdruck, Endotheldysfunktion, die Koagulation förderndem Zustand und Dyslipidämie. Die Verwendung als Medikament für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes, speziell nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und Dyslipidämie ist bevorzugt.
Die Erfindung bezieht sich daher ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie zuvor definiert, zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, insbesondere als therapeutisch aktive Substanzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch ACCβ-Inhibitoren moduliert werden. Beispiele von solchen Krankheiten sind Diabetes, speziell nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, insbesondere niedrige HDL-Cholesterin-, hohe LDL-Cholesterin- oder hohe Triglyceridspiegel, atherosklerotische Erkrankungen, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), erhöhter Blutdruck, Endotheldysfunktion, die Koagulation fördernder Zustand, Fettleibigkeit und Dyslipidämie.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung von Verbindungen, wie zuvor definiert, für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch ACCβ-Inhibitoren moduliert werden. Bevorzugte Beispiele von solchen Krankheiten sind Diabetes, speziell nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, insbesondere niedrige HDL-Cholesterin-, hohe LDL-Cholesterin- oder hohe Triglyceridspiegel, atherosklerotische Erkrankungen, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), erhöhter Blutdruck, Endotheldysfunktion, die Koagulation fördernder Zustand, Fettleibigkeit und Dyslipidämie. In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die oben definierte Verwendung, wobei die Krankheit Diabetes, speziell nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Fettleibigkeit oder Dyslipidämie ist.
Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen, wie oben definiert, für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch ACCβ-Inhibitoren moduliert werden. Bevorzugte Beispiele von solchen Krankheiten sind Diabetes, speziell nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, insbesondere niedrige HDL-Cholesterin-, hohe LDL-Choles terin- oder hohe Triglyceridspiegel, atherosklerotische Erkrankungen, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), erhöhter Blutdruck, Endotheldysfunktion, die Koagulation fördernder Zustand, Fettleibigkeit und Dyslipidämie. Diese Medikamente umfassen eine Verbindung, wie oben definiert.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend angegebenen Verfahren, die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Entsprechende Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Die Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, analog zu den nachstehend angegebenen Verfahren, durch Verfahren, die in den im Text oder in den Beispielen zitierten Referenzen beschrieben sind, oder durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei B -C≡C- ist (Acetylenderivate), werden durch eine Sonogashira-Kreuzkopplungsreaktion eines entsprechenden Aryliodids oder -bromids mit Trimethylsilylacetylen, gefolgt von einer TMS-Entschützung und einer zweiten Sonogashira-Reaktion, hergestellt werden (allgemeine Bedingungen für den Kreuzkopplungsschritt: [PdCl₂(PPh₃)₂], CuI, iPr₂NH, THF, Wärme).
Die Synthese des Schlüsselaryliodids (5) wird in Schema 1 gezeigt.
7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (5) wurde durch Iodierung von 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (4) mit Silbertrifluoracetat in CH₂Cl₂ erhalten. 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (4) wird gemäß M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat.-Anm. EP 0 350 846 A2 (1990) hergestellt.
Schema I
Die meisten Beispiele werden aus dem fortgeschrittenen Acetylenzwischenprodukt (6), erhalten aus Iodid (5), durch Kreuzkopplung mit Trimethylsilylacetylen und anschließender Spaltung der TMS-Komponente mit K₂CO₃ in THF/MeOH (Schema 2) hergestellt. In einer zweiten Sonogashira-Kreuzkopplungsreaktion wird (6) mit einem entsprechenden Arylhalogenid oder Heteroarylhalogenid vom Typ (7) umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I-A) erhalten wird.
Schema 2
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in ähnlicher Weise durch Umkehren der Kopplungsschritte (Schema 3) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (9) wird ana log zu dem Verfahren, das in T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H. Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 3, 398–404, beschrieben ist, hergestellt.
Die Arylhalogenide oder Heteroarylhalogenide (z. B. 8 und 11), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind kommerziell erhältlich oder können folgendermaßen hergestellt werden.
Amide vom Typ (12) werden aus der Umsetzung von 4-Iodbenzoylchlorid (11) und den entsprechenden Aminen in CH₂Cl₂ und Et₃N erhalten.
Schema 3
Bromid (16) wird aus 4-Brombenzylbromid (15) unter Rückfluß von Ethanol erhalten (siehe Schema 4).
Schema 4
1,3,4-Oxadiazol (19) wird aus der Umsetzung von 4-Iodbenzoesäure (17) und Acethydrazid (18) in Phosphorylchlorid (POCl₃) bei 100 °C erhalten (siehe Schema 5).
Schema 5
Pyridin (22) wird in zwei Schritten aus 5-Brom-2-methyl-pyridin (20) durch Oxidation zu 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (21), wie in G. M. Sanders, M. van Dijk und H. C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15, 213–223 beschrieben, und Chlorierung mit SOCl₂, gefolgt von der Umsetzung mit EtOH, erhalten (siehe Schema 6).
Schema 6
Die Umsetzung von 4-Iodbenzonitril (23) mit Natriumazid ergibt Tetrazol (24), das zu einem Gemisch aus 25/26 methyliert werden kann. Die zwei Regioisomere werden leicht durch Flashchromatographie getrennt (siehe Schema 7).
Schema 7
Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, wobei R¹ -OR⁵ ist und R⁵ C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_n-Cycloalkyl, -(CH₂)_n-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁶ ist und R⁶ H oder C_1-6-Alkyl ist, können durch Alkylierung des entsprechenden Phenols (27) erhalten werden (siehe Schema 8).
Schema 8
Verbindungen der Formel (I), wobei B -CH₂O- ist (Benzyletherderivate), werden durch Alkylierung von Alkohol (31) unter Mitzunobu-Bedingungen (siehe Schema 9) hergestellt. Der Ester (30) wird aus Ethyl-3,4-dihydroxybenzoat erhalten, gefolgt von einer ähnlichen Verfahrensweise wie der Synthese von (4) (M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat.-Anm. EP 0 350 846 A2 ). Die Reduktion von (30) mit DIBAL-H ergibt den Alkohol (31).
Schema 9
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu der Stammverbindung in vivo fähig sind.
Der folgende Test wurde durchgeführt, um die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zu bestimmen:
Produktion und Charakterisierung von menschlichem ACCβ-Enzym, seine Verwendung in ACC-Aktivitätsassays und für Inhibierungsstudien
Das Klonen der menschlichen Muskel-Voll-Längen-ACCβ-cDNA und die Expression in HEK293-Zellen (ATCC, #CRL-1573) wurden folgendermaßen durchgeführt. Die ACCβ-cDNA wurde durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und wurde unter Verwendung von Standard-DNA-Rekombinationstechnik geklont. Die PCR-Reaktion wurde mit dem Expand Long Template PCR System (Roche Molecular Biochemicals, #1 681 8340) und 0,5 ng cDNA aus menschlichem Skelettmuskel als Matrize durchgeführt. Die Primer, die zur PCR-Amplifikation verwendet wurden, wurden auf der Grundlage der veröffentlichten Sequenz der menschlichen ACCβ-cDNA, isoliert aus einer menschlichen Leber-cDNA-Bibliothek, konstruiert (Abul-Elheiga et al. J. Biol Chem. 272, 10669–10677, 1997). Die Sequenz des Vorwärtsprimers ACCB1 war 5'-TTACGCGTGCTAGCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATC-3'; sie umfaßt eine NheI-Restriktionsspaltungsstelle zum Subklonieren und eine Kozak-Translationsinitiations-Consensus-Sequenz, die dem ATG-Startkodon vorausgeht. Die Sequenz des Umkehrprimers ACCB8 war 5'-TTCTCGAGTCAGGTGGAGGCCGGGCTGTC-3'; sie umfaßt ein Stopkodon und eine XhoI-Restriktionsspaltungsstelle zum Subklonieren. Das amplifizierte DNA-Fragment von ungefähr 7,4 kb wurde zu einem Säugerexpressionsvektor geklont. Die resultierenden Plasmidisolate, pRF33A, B, C, D und E wurden einzeln in menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293) unter Verwendung eines Standardlipidtransfektionsverfahrens transfektiert. Die Zellextrakte von transfektierten Zellen wurden in einem Lysepuffer, enthaltend 0,4 mg/ml Digitonin, hergestellt, und die Enzymaktivität wurde unter Verwendung eines Radiometrie-ACC-Aktivitätsassays, wie nachstehend beschrieben, bestimmt. Plasmid pRF33D ergab die höchste Aktivität und wurde für Transfektionen von HEK293-Zellen und Enzymreinigung im großen Maßstab ausgewählt.
Da ACC-Enzymaktivitäten in rohen Zellysaten sehr gering waren, wurde die Anreicherung von ACCβ-Enzym, exprimiert in HEK293-Zellen, durch einen einzelnen Anionaustauschchromatographieschritt erreicht. Zellysate liefen über eine 5-ml-Econo-Pac-High-Q-Säule (Bio-Rad, #732-0027). Gebundene Proteine wurden durch einen NaCl-Gradienten von 0 bis 1 M in 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM DTT, 5 % Glycerol eluiert. Fraktionen, enthaltend hohe ACCβ-Enzymaktivität, wurden zusammengefaßt und bei –20 °C gelagert.
Standard-ACCβ-Enzymassays enthielten in einem Gesamtvolumen von 100 μl 50 mM HEPES-KOH, pH 7,5, 10 mM K-Citrat, 10 mM MgSO₄, 1 mM ATP, 0,1 mM DTT, 2 % DMSO, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA, 0,2 mM Acetyl-CoA, 2 mM KHCO₃, 0,2 mM [¹⁴C]NaHCO₃ (50–60 mCi/mmol) und Zellysat oder gereinigtes ACCβ-Enzym. Die Reaktionen wurden bei 37 °C für 45 min inkubiert und durch die Zugabe von 50 μl von 2N HCl gestoppt. Die beendeten Reaktionen wurden bei 50 °C über Nacht inkubiert, wodurch nicht eingeführtes [¹⁴C]NaHCO₃ verdampft wurde. [¹⁴C]-markiertes Malonyl-CoA-Reaktionsprodukt wurde durch Flüssigszintillationszählung nach der Zugabe von 20 μl Microscint 20 (Canberra Packard, #6013621) auf einem TopCount NXT Mikroplattenszintillationszähler (Canberra Packard) quantifiziert.
Die Inhibierung der ACCβ-Aktivität wurde bei Sättigungs-Substratkonzentrationen mit zweifachen Verdünnungen von Testverbindungen, die sich über einen Konzentrationsbereich von mindestens zwei log-Einheiten erstrecken, bestimmt. IC₅₀-Werte wurden mit der GraFit-Software berechnet (Erithacus Software Ltd.).
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC₅₀-Werte von 5 nM bis 100 μM, bevorzugt 1 bis 1000 nM.
Die folgende Tabelle zeigt die gemessenen Werte für einige ausgewählte Verbindungen der vorliege nden Erfindung.

ACCβ IC₅₀ (μmol/l)

Beispiel 5 42,2

Beispiel 7 1,44

Beispiel 9 15,1

Beispiel 13 5,41

Beispiel 14 11,2

Beispiel 15 3,11

Beispiel 21 0,01

Beispiel 23 0,25
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen verabreicht werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Weise bewirkt werden, die dem Fachmann bekannt sein wird, durch das Bringen der beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und nach Bedarf nützlichen pharmazeutischen Adjuvanzien.
Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern ebenso organische Trägermaterialien. Daher können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind in dem Fall von weichen Gelatinekapseln jedoch keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und Pflanzenöle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
Nützliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, Konsistenzverbesserungsmittel, Aromaverbesserungsmittel, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Lösungsvermittler, Farbmittel und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Adjuvanzien in Betracht.
Die Dosis der Verbindungen der Formel (I) kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit von der Krankheit, die bekämpft werden soll, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise variieren, und wird natürlich an die einzelnen Anforderungen in jedem speziellen Fall angepaßt. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, speziell etwa 1 mg bis etwa 100 mg in Betracht. In Abhängigkeit der Dosis ist es günstig, die tägliche Dosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 0,5 bis 100 mg, einer Verbindung der Formel (I).
Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Darstellung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesureethylester
a) 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (4)
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, wie in M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat.-Anm. EP 0 350 846 A2 (1990) beschrieben.
b) 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin (5)
Eine Lösung aus 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (4) (726 mg) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde hergestellt, und Silbertrifluoracetat (1,13 g) und Iod (1,06 g) wurden anschließend zugegeben. Das Ausfallen von Silberiodid wurde unmittelbar beobachtet. Das Gemisch wurde für 16 h gerührt, bevor es über Dicalite filtriert wurde. Die organische Schicht wurde mit einer ges. wäss. Na₂O₃S₂-Lösung (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässerigen Schichten wurden noch einmal mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde das Lösungsmittel eingedampft, wodurch 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (5) als hellbraunes Öl erhalten wurde, MS (ESI) 304,1 (M)⁺.
c) (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-timethyl-silan (6b)
Zu einem Gemisch aus [PdCl₂(PPh₃)₂] (1,73 g) und Kupfer(I)-iodid (845 mg) unter Ar wurde eine entgaste Lösung aus 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (7) (15,0 g) in Diisopropylamin (225 ml) und THF (225 ml) zugegeben. Trimetylsilylacetylen (7,27 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 57 °C gerührt. Nach der Zugabe von AcOEt (1 l) und Filtration über Dicalite wurde die Lösung mit einer 1N wäss. HCl-Lösung (3 × 1 l) und Salzlösung (2 × 1 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-timethyl-silan (6b) als braunes Öl erhalten wurde.
d) 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6)
Das gesamte Material aus Schritt c) wurde in THF (200 ml) gelöst, und MeOH (1 l) und K₂CO₃ (3,98 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt, mit Et₂O (1,21) verdünnt und mit H₂O (2 × 500 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel eingedampft, wodurch 8,7 g 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) als dunkelbraunes Öl erhalten wurden, MS (ESI) 202,2 (M)⁺.
e) 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester
Zu einem Gemisch unter Ar aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzol[b][1,4]dioxepin (6) (1,0 g), Ethyl-4-brombenzoat (1,13 g), [PdCl₂(PPh₃)₂] (174 mg) und Kupfer(I)-iodid (94 mg) wurde eine entgaste Lösung aus Diisopropylamin (20 ml) und THF (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 57 °C gerührt. Nach der Zugabe von AcOEt (100 ml) und Filtration über Dicalite wurde die Lösung mit einer 1N wäss. HCl-Lösung (3 × 50 ml) und H₂O (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Heptan/AcOEt 9:1), gefolgt von präparativer HPLC, gereinigt. 756 mg 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester wurden als weißer Feststoff erhalten, MS (ESI) 350,2 (M)⁺.
Beispiel 2
3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und Bromthioanisol hergestellt. MS (ESI) 324,2 (M)⁺.
Beispiel 3
1-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin-7-yletbinyl)-phenyl]-ethanon
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 1-(4-Iod-phenyl)-ethanon hergestellt. MS (ESI) 320,2 (M)⁺.
Beispiel 4
7-(4-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 1-Iod-4-methoxy-benzol hergestellt. MS (ESI) 308,2 (M)⁺.
Beispiel 5
7-3-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 1-Iod-3-methoxy-benzol hergestellt. MS (ESI) 308,2 (M)⁺.
Beispiel 6
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 4-Iod-phenol als brauner Feststoff hergestellt. MS (ESI) 293,1 (M-H)^-.
Beispiel 7
7-(4-Ethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 1-Ethoxy-4-iod-benzol hergestellt. MS (ESI) 322,2 (M)⁺.
Beispiel 8
7-Benzo[1,3]dioxol-5-ylethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 5-Iod-benzo[1,3]dioxol hergestellt. MS (ESI) 322,2 (M)⁺.
Beispiel 9
7-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 5-Iod-2,3-dihydro-benzofuran hergestellt. MS (ESI) 320,1 (M)⁺.
Beispiel 10
6-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yletbinyl)-nicotinsäreethylester
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und Ethyl-6-chlor-nicotinat hergestellt. MS (ESI) 352,4 (M+H)⁺.
Beispiel 11
7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
a) 1-Brom-4-ethoxymethyl-benzol (16)
Eine Lösung aus 1,00 g 4-Brombenzylbromid in 20 ml EtOH wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch 766 mg 1-Brom-4-ethoxymethylbenzol als gelbes Öl erhalten wurden, MS (ESI) 216,1 (M+H)⁺.
b) 7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Analog zu Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 1-Brom-4-ethoxymethyl-benzol (16) als weißer Feststoff erhalten. MS (ESI) 336,2 (M)⁺.
Beispiel 12
2-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol.
a) 2-(4-Iod-phenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol (19)
Ein Gemisch aus 4-Iodbenzoesäure (1,0 g) und Acethydrazid (329 mg) in POCl₃ (4 ml) wurde über Nacht bei 80 °C, dann einen weiteren Tag bei 100 °C gerührt. AcOEt (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit H₂O (50 ml), ges. wäss. Na₂CO₃-Lösung (50 ml) und H₂O (50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel eingedampft, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH/25 % wäss. NH₄OH 90:9:1) gereinigt. 368 mg 2-(4-Iod-phenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol (19) wurden als gelblicher Feststoff erhalten, MS (ESI) 287,0 (M+H)⁺.
b) 2-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol
Analog zu Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 2-(4-Iod-phenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol als weißer Feststoff erhalten. MS (ESI) 360,1 (M)⁺.
Beispiel 13
5-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin-7-ylethinyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester
a) 5-Brom-pyridin-2-carbonsäureethylester (22)
1,17 g 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (21), hergestellt gemäß G. M. Sanders, M. van Dijk und H. C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15, 213–223, wurden in SOCl₂ (6 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach der Eindampfung von SOCl₂ wurde der Rest unter Rückfluß mit einem Gemisch aus Toluol (3 ml) und absolutem EtOH (6 ml) behandelt. Der pH wurde auf 8 durch die Zugabe von ges. wäss. Na₂CO₃-Lösung eingestellt, und das Produkt wurde mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O-Teilen auf neutralen pH gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde einge dampft, wodurch 377 mg 5-Brom-pyridin-2-carbonsäureethylester (22) als weißes Pulver erhalten wurden, MS (ESI) 232,0 (M+H)⁺.
Alternativ kann 5-Brom-pyridin-2-carbonsäureethylester (22), wie durch R. J. Chambers, A. Marfat, Synthetic Communications 1997, 27(3), 515–521 beschrieben, hergestellt werden.
b) 5-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 5-Brom-pyridin-2-carbonsäureethylester (22) als Gummi hergestellt. MS (ESI) 351,1 (M)⁺.
Beispiel 14
5-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-2-methyl-2H-tetrazol
a) 5-(4-Iod-phenyl)-1H-tetrazol (24)
Ein Gemisch aus 4-Iodbenzonitril (2,0 g), Natriumazid (624 mg) und Ammoniumchlorid (514 mg) in DMF wurde 22 h bei 100 °C gerührt. DMF wurde eingedampft, und der Rest wurde in H₂O suspendiert und mit konz. wäss. HCl behandelt. Das feste Material wurde durch Filtration gesammelt, mit 1N wäss. HCl-Lösung und H₂O gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet. 2,32 g 5-(4-Iod-phenyl)-1H-tetrazol (24) wurden als weißes Pulver erhalten, MS (ESI) 270,9 (M-H)^-.
b) 5-(4-Iod-phenyl)-2-methyl-1H-tetrazol (25)
Ein Gemisch aus 5-(4-Iod-phenyl)-1H-tetrazol (24) (500 mg) und Ammoniumbromid (1,18 g) in 1N wäss. NaOH-Lösung (10 ml) und CH₂Cl₂ (10 ml) wurde mit Iodmethan behandelt und 26 h bei RT kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1N wäss. NaOH-Lösung, wäss. NH₄Cl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde das Lösungsmittel eingedampft, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Heptan/CH₂Cl₂ 1:1 zu reinem CH₂Cl₂) gereinigt.
387 mg 5-(4-Iod-phenyl)-2-methyl-2H-tetrazol (25) wurden als kristalliner weißer Feststoff erhalten, MS (ESI) 286,0 (M)⁺.
105 mg 5-(4-Iod-phenyl)-1-methyl-1H-tetrazol (26) wurden als Nebenprodukt, kristallines gebrochen weißes Pulver, erhalten, MS (ESI) 286,0 (M)⁺.
c) 5-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-2-methyl-2H-tetrazol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus 7-Ethinyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (6) (Beispiel 1d) und 5-(4-Iod-phenyl)-2-methyl-2H-tetrazol (25) als ein weißes Pulver erhalten. MS (ESI) 361,2 (M+H)⁺.
Beispiel 15
3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-lethinyl)-benzoesäureethylester (10)
a) 3-Ethinyl-benzoesäureethylester (9)
Die Titelverbindung wurde analog zu T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H. Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 3, 398–404 hergestellt.
b) 7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Zu einem Gemisch unter N₂ aus 3-Ethinyl-benzoesäureethylester (9) (50 mg), 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (5) (87 mg) (Beispiel 1b), [PdCl₂(PPh₃)₂] (10 mg) und Kupfer(I)-iodid (5,5 mg) wurde ein entgastes Gemisch aus THF (2,5 ml) und Diisopropylamin (2,5 ml) zugegeben. Nach 5,5 h Rühren bei RT wurde Hexan (15 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit 1N wäss. HCl-Lösung (2 × 15 ml), H₂O (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde das Lösungsmittel eingedampft, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/1 % AcOEt) gereinigt. 55 mg 3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester (10) wurden als farbloser Gummi erhalten, MS (ESI) 350,2 (M)⁺.
Beispiel 16
[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-morpholin-4-yl-methanon
a) (4-Iod-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon
Ein Gemisch aus 4-Iodbenzoylchlorid (500 mg), Morpholin (163 mg) und Triethylamin (380 mg) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde 2 h gerührt, bevor es mit H₂O (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch 482 mg (4-Iod-phenyl)-morpholin-4-ylmethanon, gelblicher Halbfeststoff, erhalten wurden, MS (ESI) 318,0 (M+H)⁺.
b) Morpholin-4-yl-(4-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-methanon
Zu einem Gemisch unter Ar aus (4-Iod-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon (273 mg), Trimethylsilylacetylen (169 mg), [PdCl₂(PPh₃)₂] (30 mg) und Kupfer(I)-iodid (15 mg) wurde ein entgastes Gemisch aus THF (4,5 ml) und Diisopropylamin (4,5 ml) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 57 °C und wässeriger Aufarbeitung wurde die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH/25 % NH₄OH 97:3:0,3) ergab 247 mg Morpholin-4-yl-(4-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-methanon als hellbraunen Feststoff, ¹H-NMR (300 MHz): 0,26 (s, 3H); 3,32–3,91 (br, 8H); 7,34 (d, J = 6,5, 2H); 7,51 (d, J = 6,5, 2H).
c) (4-Ethinyl-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon
Das in Schritt b) erhaltene Material wurde 1 h bei RT mit K₂CO₃ in einem Gemisch aus MeOH (30 ml)/THF (6 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Et₂O (60 ml) gegossen und mit H₂O (2 × 60 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen des Lösungsmittels wurden 110 mg (4-Ethinyl-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon erhalten, ¹H-NMR (300 MHz): 3,15 (s, 1H); 3,33–3,94 (br, 8H); 7,37 (d, J = 6,6, 2H); 7,53 (d, J = 6,6, 2H).
d) [4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-morpholin-4-yl-methanon
Die Titelverbindung wurde analog zu 3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester (10) aus (4-Ethinyl-phenyl)-morpholin-4-yl methanon und 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (5) als gelbes viskoses Öl hergestellt, MS (ESI) 392,3 (M+H)⁺.
Beispiel 17
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-N,N-dimethyl-benzamid
a) 4-Iod-N,N-dimethyl-benzamid
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 16a aus 4-Iodbenzoylchlorid, N,N-Dimethylamin und Triethylamin in CH₂Cl₂ als gelbliches Öl hergestellt, MS (ESI) 276,0 (M+H)⁺.
b) N,N-Dimethyl-4-trimethylsilanylethinyl-benzamid
Zu einem Gemisch unter Ar aus 4-Iod-N,N-dimethyl-benzamid (237 mg), Trimethylsilylacetylen (169 mg), [PdCl₂(PPh₃)₂] (30 mg) und Kupfer(I)-iodid (15 mg) wurde ein entgastes Gemisch aus THF (4,5 ml) und Diisopropylamin (4,5 ml) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 57 °C und wässeriger Aufarbeitung wurde die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH/25 % NH₄OH 97:3:0,3) ergab N,N-Dimethyl-4-trimethylsilanylethinylbenzamid als braunes Öl, ¹H-NMR (300 MHz): 0,25 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 7,35 (d, J = 8,5, 2H); 7,49 (d, J = 8,5, 2H).
c) 4-Ethinyl-N,N-dimethyl-benzamid
Die Titelverbindung wurde analog zu (4-Ethinyl-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon (Beispiel 16c) aus N,N-Dimethyl-4-trimethylsilanylethinyl-benzamid hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz): 3,15 (s, 1H); 3,33–3,94 (br, 8H); 7,37 (d, J = 6,6, 2H); 7,53 (d, J = 6,6, 2H).
d) 4-[3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-N,N-dimethyl-benzamid
Die Titelverbindung wurde analog zu 3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester (10) aus 4-Ethinyl-N,N-dimethyl-benzamid und 7-Iod-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin (5) als hellbrauner Feststoff hergestellt, MS (ESI) 699,4 (100, [2M+H]⁺), 350,4 (15, [M+H]⁺).
Beispiel 18
7-(4-Cyclopropylmethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin
Allgemeine Verfahrensweise für die Alkylierung von 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6):
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6) (100 mg) wurde in 2 ml DMF und K₂CO₃ (141 mg) gelöst, KI (59 mg) und 1,25 Äquivalente des Alkylbromids wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 22 h bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde H₂O zugegeben, und das Produkt wurde mit 3 Teilen AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit mehr H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch das Produkt erhalten wurde.
7-(4-Cyclopropylmethoxy-phenylethinyl)-3,3-dmethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin wurde durch die Alkylierung mit Cyclopropylmethylbromid als bräunlicher Feststoff erhalten, MS (ESI) 349,4 (M+H)⁺.
Beispiel 19
7-[4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenylethinyl]-3,3-dmethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise, die in Beispiel 18 beschrieben ist, durch Alkylierung von 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6) mit 2-Methoxyethylbromid als bräunlicher Feststoff hergestellt, MS (ESI) 353,3 (M+H)⁺.
Beispiel 20
[4-3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl]-phenoxy]-acetonitril
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise, die in Beispiel 18 beschrieben ist, durch Alkylierung von 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6) mit 2-Bromacetonitril als bräunlicher Feststoff erhalten, MS (ESI) 334,3 (M+H)⁺.
Beispiel 21
3-Dimethyl-7-(4-propoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise, die in Beispiel 18 beschrieben ist, durch Alkylierung von 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6) mit n-Propylbromid als bräunlicher Feststoff erhalten, MS (ESI) 337,4 (M+H)⁺.
Beispiel 22
3,3-Dimethyl-7-(4-oxiranylmethoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise, die in Beispiel 18 beschrieben ist, durch Alkylierung von 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol (Beispiel 6) mit Epibromhydrin als bräunlicher Feststoff erhalten, MS (ESI) 351,4 (M+H)⁺.
Beispiel 23
4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesäureethylester
a) 2,2-Dimethyl-1,3-propandiolditosylat (2)
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in R. Bird, G. Griffiths, G. F. Griffiths, C. J. M. Stirling, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1982, 579 oder gemäß M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat.-Anm. EP 0 350 846 A2 (1990) beschriebenen Verfahren hergestellt.
b) 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbonsäureethylester (30)
Ethyl-3,4-dihydroxybenzoat (20,0 g) wurde in DMF (300 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 40 °C erhitzt. Nach der Zugabe von K₂CO₃ wurde das Gemisch 1 h bei derselben Temperatur gerührt, bevor 2,2-Dimethyl-1,3-propandiolditosylat (49,9 g) in DMF (240 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 5 h bei 140 °C gerührt, dann auf Eis gegossen, und das Produkt wurde mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Destillation (126 °C, 0,5 mbar) ergab 19,8 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbonsäureethylester (30) als farblose Flüssigkeit, MS (ESI) 250,1 (M)⁺.
c) (3,3-Dimethyl-3‚4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31)
3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbonsäureethylester (30) (9,00 g) wurde in THF (150 ml) gelöst, und eine 1,5-M-Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (120 ml) wurde langsam zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt, dann auf –30 °C abgekühlt, und H₂O (120 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Nachdem die Temperatur auf RT gestiegen war, wurde eine 20%ige wäss. HCl-Lösung (100 ml) zugegeben. Die Etherschicht wurde gesammelt, mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt 4:1) ergab 7,25 g (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31), MS (ESI) 208,1 (M)⁺.
d) 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesäureethylester
Zu einem Gemisch aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methanol (31) (100 mg), polymergebundenem PPh₃ (412 mg, ~ 3 mmol/g auf Polystyrol) und Ethyl-4-hydroxybenzoat in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde Di-tert-butylazodicarboxylat (111 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h geschüttelt, dann wurde das Polymer abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Flashchromatographie ergab 74 mg 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesäureethylester als farbloses Öl, MS (ESI) 357,2 (M+H)⁺.
Beispiel 24
7-(4-Isopropyl-phenoxymethyl)-3,3-dmethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, wurde 7-(4-Isopropyl-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31) und 4-Isopropylphenol hergestellt. MS (ESI) 344,4 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 25
3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenoxymethyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31) und 4-(Methylthio)phenol hergestellt. MS (ESI) 331,3 (M+H)⁺.
Beispiel 26
7-(3-Ethoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31) und 3-Ethoxyphenol erhalten. MS (ESI) 346,2 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 27
7-(4-Ethyl-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1‚4]dioxepin
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, wurde 7-(4-Ethyl-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31) und 4-Ethylphenol erhalten. MS (ESI) 346,2 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 28
7-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung aus (3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-methanol (31) und 4-Methoxy-Phenol hergestellt. MS (ESI) 332,3 (M+NH₄)⁺.
Beispiel A

Filmbeschichtete Tabletten, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe	pro Tablette
Kern:
Verbindung der Formel (1)	10,0 mg	200,0 mg
mikrokristalline Cellulose	23,5 mg	43,5 mg
wässerige Lactose	60,0 mg	70,0 mg
Povidon K30	12,5 mg	15,0 mg
Natriumstärkeglycolat	12,5 mg	17,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg	4,5 mg
(Kerngewicht)	120,0 mg	350,0 mg
Filmbeschichtung:
Hydroxypropylmethylcellulose	3,5 mg	7,0 mg
Polyethylenglycol 6000	0,8 mg	1,6 mg
Talk	1,3 mg	2,6 mg
Eisenoxid (gelb)	0,8 mg	1,6 mg
Titandioxid	0,8 mg	1,6 mg

Der Wirkstoff wurde gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt, und das Gemisch wurde mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wurde mit Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat gemischt und komprimiert, wodurch Kerne von 120 bzw. 350 mg erhalten wurden. Die Kerne wurden mit einer wässerigen Lösung/Suspension der obengenannten Filmbeschichtung überzogen.
Beispiel B
Kapseln, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe pro Kapsel

Verbindung der Formel (1) 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talk 5,0 mg
Die Komponenten wurden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
Beispiel C

Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung der Formel (1)	3,0 mg
Gelatine	150,0 mg
Phenol	4,7 mg
Natriumcarbonat	um einen End-pH von 7 zu erhalten
Wasser für Injektionslösungen	auf 1,0 ml

Beispiel D

Weiche Gelatinekapseln, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Kapselinhalte
Verbindung der Formel (1)	5,0 mg
gelbes Wachs	8,0 mg
hydriertes Sojabohnenöl	8,0 mg
teilweise hydrierte Pflanzenöle	34,0 mg
Sojabohnenöl	110,0 mg
Gewicht an Kapselinhalten	165,0 mg
Gelatinekapsel
Gelatine	75,0 mg
Glycerol 85 %	32,0 mg
Karion 83	8,0 mg (Trockensubstanz)
Titandioxid	0,4 mg
Eisenoxidgelb	1,1 mg

Der Wirkstoff wurde in einer warmen Schmelze der anderen Inhaltsstoffe gelöst, und das Gemisch wurde in weiche Gelatinekapseln von entsprechender Größe gefüllt. Die gefüllten weichen Gelatinekapseln wurden gemäß den üblichen Verfahrensweisen behandelt.
Beispiel E

Säckchen, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Verbindung der Formel (1)	50,0 mg
Lactose, feines Pulver	1015,0 mg
Mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102)	1400,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	14,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30	10,0 mg
Magnesiumstearat	10,0 mg
Aromaadditive	1,0 mg

Der Wirkstoff wurde mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und mit einem Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat und den Aromaadditiven gemischt und in Säckchen gefüllt.

Claims

Verbindungen der Formel
worin B -C≡C- oder -CHR³-O- ist; R³ H oder C_1-3-Alkyl ist; X, Y und Z C-R⁴ oder N sind, und zumindest eines von X, Y und Z C-R⁴ ist; R⁴ H oder C_1-7-Alkyl ist; R¹ und R² unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl, -COOR⁵ oder -COR⁵, worin R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist, -OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; -SR⁸, worin R⁸ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl oder -(CH₂)_m-Heterocyclyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; -CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ H, C_1-7-Alkyl sind oder worin NR⁹R¹⁰ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere weitere N- oder O-Atome umfaßt, und einem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist; oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere N- oder O-Atome umfaßt; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei einer von R¹ oder R² Wasserstoff ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl, -COOR⁵, worin R⁵ C_1-7-Alkyl ist, -OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR₇ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; -SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist; -CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ H, C_1-7-Alkyl sind, oder worin NR⁹R¹⁰ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere weitere N- oder O-Atome umfaßt, und einem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl, -COOR⁵, worin R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist, -OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; und -SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ oder R² -COOR⁵ ist und R⁵ H oder C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ oder R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl, -OR⁶, worin R⁶ H, C_1-7-Alkyl, -(CH₂)_m-Cycloalkyl, -(CH₂)_m-Heterocyclyl, -(CH₂)_n-CN oder -(CH₂)_n-OR⁷ ist und R⁷ H oder C_1-7-Alkyl ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und n 1, 2 oder 3 ist; und -SR⁸, worin R⁸ C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ oder R² ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, der durch H oder C_1-7-Alkyl substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere N- oder O-Atome umfaßt.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die die Formel
aufweisen, worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder Ester davon.
Verbindungen der Formel (I-A) nach Anspruch 9, wobei X, Y und Z -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindungen der Formel (I-A) nach den Ansprüchen 9 oder 10, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester; 3-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-benzoesäureethylester; 3,3-Dimethyl-7-(4-methylsulfanyl-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin; 7-(4-Methoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin; 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenol; 7-(4-Ethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin; 7-(4-Ethoxymethyl-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin; 2-[4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-phenyl]-5-methyl[1,3,4]oxadiazol; 7-(4-Cyclopropylmethoxy-phenylethinyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin; 3,3-Dimethyl-7-(4-propoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin und 3,3-Dimethyl-7-(4-oxiranylmethoxy-phenylethinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin.
Verbindungen der Formel (I-A) nach Anspruch 9, wobei eines von X, Y oder Z N ist und die anderen -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindungen der Formel (I-A) nach den Ansprüchen 9 oder 12, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-nicotinsäureethylester und 5-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylethinyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die die Formel
aufweisen, worin X, Y, Z, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder Ester davon.
Verbindungen der Formel (I-B) nach Anspruch 14, wobei X, Y und Z -CR⁴ sind und R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindungen der Formel (I-B) nach den Ansprüchen 14 oder 15, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-(3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylmethoxy)-benzoesureethylester; und 7-(3-Ethoxy-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem Arylhalogenid oder Heteroarylhalogenid der Formel
worin Hal Bromid oder Iodid ist und X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder alternativ b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Alkin der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder alternativ c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³ H oder C_1-3-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 17.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch ACCβ-Inhibitoren moduliert werden.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch ACCβ-Inhibitoren moduliert werden.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch ACCβ–Inhibitoren moduliert werden.
Verwendung nach Anspruch 23 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, insbesondere niedrigen HDL-Cholesterin-, hohen LDL-Cholesterin- oder hohen Triglyceridspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen, Stoffwechselsyndrom (Syndrom X), erhöhtem Blutdruck, Endotheldysfunktion, die Koagulation förderndem Zustand, Fettleibigkeit und Dyslipidämie.
Verwendung nach Anspruch 24 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes, vorzugsweise nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, Fettleibigkeit oder Dyslipidämie.