TW201332945A - 單環化合物 - Google Patents

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TW201332945A
TW201332945A TW101128195A TW101128195A TW201332945A TW 201332945 A TW201332945 A TW 201332945A TW 101128195 A TW101128195 A TW 101128195A TW 101128195 A TW101128195 A TW 101128195A TW 201332945 A TW201332945 A TW 201332945A
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TW101128195A
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English (en)
Inventor
Takuya Fujimoto
Makoto Kamata
Tohru Yamashita
Hideki Hirose
Masataka Murakami
Asato Kina
Zenichi Ikeda
Tsuneo Yasuma
Ryo Mizojiri
Ikuo Fujimori
Jumpei Aida
Kyoko Toyofuku
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明為一種式(I)表示之化合物或其鹽：□其中各個符號係如說明書中之定義。

Description

單環化合物
本發明係有關於具有乙醯輔酶A羧化酶(於本說明書中偶爾縮寫為ACC)抑制作用的單環化合物，該化合物可用於肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟衰竭、糖尿病性併發症、代謝症候群、骨骼肌減少症、癌症等的預防或治療。
乙醯輔酶A羧化酶(ACC)是一種將乙醯輔酶A轉換成丙二醯輔酶A且催化脂肪酸代謝或合成中的速率決定反應的酶。由ACC催化劑反應所製備的丙二醯輔酶A係基於肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1(CPT-1)之回饋抑制作用而於粒線體中抑制脂肪酸的氧化。因此，ACC在控制肝臟及骨骼肌的碳水化合物及脂肪酸利用間之平衡扮演要角，及進一步地，控制肝臟、骨骼肌、及脂肪組織的胰島素敏感性。
藉ACC之抑制而丙二醯輔酶A含量減低，可促進脂肪酸氧化的增加，遏止脂肪酸之合成，減少肝臟中富含三酸甘油酯(TG)的脂蛋白(VLDL)之分泌，調節胰臟的胰島素分泌，及進一步地改良肝臟、骨骼肌、及脂肪組織的胰島素敏感性。
此外，長期投予具有ACC抑制作用的化合物，藉由促進脂肪酸的氧化與遏止脂肪酸的再度合成，而在服用低脂膳食的肥胖受試個體可驚人地減低肝臟及脂肪組織的三酸甘油酯含量，及選擇性地減少體脂。
因此，具有ACC抑制作用之化合物極其可用於代謝症候群、肥胖、高血壓、糖尿病、與動脈粥狀硬化相聯結的心血管病等的預防或治療。
另一方面，WO 2010/003624(專利文件1)已報告下述化合物
其中A、B、D及E各自分別為C(R5)，其中，R5為Cl或F、或N(但限制條件為A、B、D及E中之二者或多者係非為N)；G、L、R及T各自獨立地為=C(R6)-、-C(R6)(R7)-、=N-、-N(R8)-或O(但限制條件為G、L、R及T中之二者或多者非為=N-、-N(R8)-或O)；(但限制條件為A、B、D、E、G、L、R、T及鍵結其上的碳原子不會同時形成苯基)M為=C-、-C(R9)-或N；W為O、S或CH(R10)；Y為(C2-C10)伸烷基(一個或二個CH2係選擇性地經O、 S、N(R10a)等置換)；R1為(C1-C6)伸烷基-(C3-C12)環烷基等；R2為-COR4，其中，R4為(C1-C6)烷基等，或其類；及R3為H等，作為具有ACC抑制作用之化合物。
WO 2008/079610(專利文件2)已經報告下述化合物
其中A1、A4及A5各自獨立地為N或C(R1)，其中，R1為H、烷基、鹵原子或鹵烷基；A2及A3各自獨立地為C(-L2-R2)其中L2為O等，及R2為烷基等；L1為O、N(RX)、S、S(O)、S(O)2或C(RyRz)m；M為1、2或3；A為苯基或單環雜芳基；X為-O-(CRyRz)p-NRdRe等；Rd為-C(O)烷基等；及Re為H等，作為具有ACC抑制作用之化合物。
醫藥化學期刊2010，53，8679-8687(非專利文件1)已經報告下述化合物 等作為具有ACC抑制作用之化合物。
WO 2010/050445(專利文件3)已經報告下述化合物
其中A為醯基或選擇性地經取代之5員或6員芳香環基；環M為選擇性地縮合之5員至7員環其係選擇性地進一步經取代；針對環P及環Q(1)環P為選擇性地進一步經取代之5員雜環，環Q為選擇性地進一步經取代之6員環，及環P與環Q稠合而形成選擇性地進一步經取代之雙環芳香族雜環，或 (2)環P為選擇性地進一步經取代之5員非芳香環，環Q為選擇性地進一步經取代之6員芳香環，及環P與環Q稠合而形成選擇性地進一步經取代之雙環非芳香環；R1為選擇性地經取代之C1-6烷基或選擇性地經取代之C3-6環烷基；及L1及L2為(1)各自獨立地選擇性地經取代之亞甲基、O、S、SO或SO2，或(2)L1及L2組合形成選擇性地經取代之伸乙烯基或伸乙炔基，但限制條件為(a)A為α-胺基異丁醯基之化合物；及(b)A為5員或6員芳香環基之化合物經下列基團取代者除外：下式表示之基團：-CO-(CH2)3-COORA1，其中，RA1為氫原子或C1-6烷基，或下式表示之基團：-CO-NRA2-CRA3RA4-CRA5RA6-COORA7，其中，RA2、RA3、RA4、RA5及RA7各自獨立地為氫原子或C1-6烷基及RA6為氫原子、C1-6烷基或羥基，作為具有ACC抑制作用之化合物。
WO 03/022801(專利文件4)已經報告下述化合物
其中A為H、低碳烷基、環烷基或-NR3R4，其中，R3及R4各自獨立地為H、低碳烷基等；Ar1為伸芳基或伸雜芳基；Ar2為選擇性地經取代之芳基、選擇性地經取代之芳烷基、選擇性地經取代之雜芳基或選擇性地經取代之雜芳基烷基；R1為H、選擇性地經取代之低碳烷基，或選擇性地經取代之低碳烯基；及R2a為
等，作為具有TNF-α轉化酶抑制作用之化合物。
JP-A-2008-031064(專利文件5)已經報告下述化合物
其中R41及R42各自獨立地為H或低碳烷基；及R1為-R00-選擇性地經取代之芳基，其中R00為低碳伸 烷基等，作為具有DPP4抑制作用之化合物。
此外揭示下列化合物。
US 2011/0263562(專利文件6)已經報告下述化合物
其中R1下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子或取代基、選擇性地經取代之5員或6員芳香族雜環基、或選擇性地經取代之苯基；R3為選擇性地經鹵原子取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基；R4為氫原子或取代基；X為O、CO、CR5aR5b，其中R5a及R5b各自獨立地為氫原子、鹵原子或選擇性地經取代之C1-6烷基，NR5c，其中R5c為氫原子或選擇性地經取代之C1-6烷基、S、SO或S(O)2；環A為選擇性地進一步經取代之4員至7員非芳香環(該環為選擇性地交聯)；環P為5員芳香族雜環，環Q為選擇性地進一步經取代之6員環，及環P與環Q縮合而形成選擇性地進一步經 取代之雙環芳香族雜環；及R6為選擇性地經取代之C1-6烷基或選擇性地經取代之C3-6環烷基，作為具有ACC抑制作用之化合物。
文件列表
專利文件1：WO 2010/003624
專利文件2：WO 2008/079610
專利文件3：WO 2010/050445
專利文件4：WO 03/022801
專利文件5：JP 2008-031064
專利文件6：US 2011/0263562
非專利文件
非專利文件1：醫藥化學期刊2010，53，8679-8687
需要發展具有ACC抑制作用之化合物，其係可用作為肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟衰竭、糖尿病性併發症、代謝症候群、骨骼肌缺乏、癌症等之預防或治療且具有優異功效。
本發明首次發現具有式(I)之化合物，或其鹽：
其中R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子或取代基，或選擇性地經取代之5員或6員芳香環基；R3為選擇性地經鹵原子取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基；R4a及R4b各自獨立地為氫原子或取代基，或R4a及R4b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環；R5a及R5b各自獨立地為氫原子或取代基，或R5a及R5b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環；R6為選擇性地經取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或取代基、NR7c，其中，R7c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2；Y為O、CO、CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為氫原子或取代基、NR8c，其中，R8c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2；環P為選擇性地進一步經取代之3員至7員環；及 環Q為選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環[後文偶爾稱作為化合物(I)]具有優異的ACC抑制作用，其係可用於肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟衰竭、糖尿病性併發症、代謝症候群、骨骼肌缺乏、癌症等之預防或治療且具有優異功效。基於此項發現，發明人進行全面性研究而完成本發明。
如此，本發明係有關於
[1]化合物(I)；
[1A]前述[1]之化合物或其前藥；
[2]前述[1]之化合物或其鹽化合物或其鹽，其中R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基，選擇性地經取代之C3-6環烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基，或選擇性地經取代之胺基，或選擇性地經取代之5員或6員芳香環基；
[3]前述[1]之化合物或其鹽化合物或其鹽，其中R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或選擇性地經1或2個C1-6烷基取代之胺基，或5員芳香族雜環基；
[4]前述[1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基；
[5]前述[1]、[2]、[3]或[4]之化合物或其鹽，其中R4a及R4b為氫原子；
[6]前述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]之化合物或其鹽，其中R5a及R5b為氫原子。
[7]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]之化合物或其鹽，其中R6為選擇性地經取代之C1-6烷基；
[8]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]之化合物或其鹽，其中R6為選擇性地經1至7個選自下列中之取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C3-6環烷基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之4員至7員雜環族基，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C6-14芳基；
[9]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]或[8]之化合物或其鹽，其中X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基、S、SO或S(O)2；
[10]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]之化合物或其鹽，其中Y為O、CO或CH2；
[10A]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]之化合物或其鹽，其中Y為O；
[11]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[10A]之化合物或其鹽，其中環P為苯、C3-6環烷或3員至7員雜環，其各自係選擇性地經選自鹵原子、C1-6烷 基及C1-6烷氧基中之1至3個取代基取代；
[12]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]或[11]之化合物或其鹽，其中環Q為苯或5員或6員芳香族雜環，其各自係選擇性地經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷基，(c)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷氧基，及(d)氰基；
[13]前述[1]之化合物或其鹽，其中R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或選擇性地經1或2個C1-6烷基取代之胺基，或5員芳香族雜環基；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基；R4a及R4b為氫原子；R5a及R5b為氫原子；R6為選擇性地經1至7個選自下列之取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C3-6環烷基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之4員至7員雜環族基，及 (d)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C6-14芳基；X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基、S、SO或S(O)2；Y為O、CO或CH2；環P為苯、C3-6環烷或3員至7員雜環，其各自係選擇性地經選自於鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基中之1至3個取代基取代；及環Q為苯或5員或6員芳香族雜環，其各自係選擇性地經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷基，(c)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷氧基，及(d)氰基；
[14]N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺；
[15]N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺；
[16]N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺；
[17]含前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽之一種藥物。
[17A]含前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽或其前 藥之一種藥物；
[18]前述[17]或[17A]之藥物，其係為乙醯輔酶A羧化酶抑制劑；
[19]前述[17]或[17A]之藥物，其係為肥胖或糖尿病之預防或治療劑；
[20]一種抑制乙醯輔酶A羧化酶之方法，該方法係包含對哺乳動物投予有效量之前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽；
[20A]一種抑制乙醯輔酶A羧化酶之方法，該方法係包含對哺乳動物投予有效量之前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽或其前藥；
[21]一種於哺乳動物體預防或治療肥胖或糖尿病之方法，該方法係包含對該哺乳動物投予有效量之前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽；
[21A]一種於哺乳動物體預防或治療肥胖或糖尿病之方法，該方法係包含對該哺乳動物投予有效量之前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽或其前藥；
[22]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽，係用作為肥胖或糖尿病之預防或治療劑；
[22A]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽或其前藥，係用作為肥胖或糖尿病之預防或治療劑；
[23]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽用於製備肥胖或糖尿病之預防或治療劑之用途；
[23A]前述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[10A]、[11]、[12]或[13]之化合物或其鹽或其前藥用於製備肥胖或糖尿病之預防或治療劑之用途；等。
化合物(I)具有ACC抑制作用，其係可用於肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟衰竭、糖尿病性併發症、代謝症候群、骨骼肌缺乏、癌症等之預防或治療且具有優異功效。
(較佳實施例之詳細說明)
式(I)中各個符號之定義係詳細說明如下。
除非另行載明，否則於本說明書中「鹵原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
除非另行載明，否則於本說明書中「C1-3伸烷基二氧基」表示亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等。
除非另行載明，否則於本說明書中「C1-6烷基」表示 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二己基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
除非另行載明，否則於本說明書中「C1-6烷氧基」表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
除非另行載明，否則於本說明書中「C1-6烷氧基-羰基」表示甲氧基羰羰基、乙氧基羰羰基、丙氧基羰羰基、第三丁氧基羰羰基等。
除非另行載明，否則於本說明書中「C1-6烷基-羰羰」表示乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基等。
於本說明書中「選擇性地經取代之C6-14芳基磺醯基氧基」之實施例包括苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等。
於本說明書中「選擇性地經取代之C1-6烷基磺醯基氧基」之實施例包括甲烷磺醯基氧基，三氟甲烷磺醯基氧基等。
R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子或取代基，或選擇性地經取代之5員或6員芳香基。
R2之「取代基」之實施例包括「選擇性地經取代之烴基」、「選擇性地經取代之雜環基」、「選擇性地經取代之羥基」、「選擇性地經取代之胺基」、「選擇性地經取代之硫基」、「醯基」、「鹵原子」、「氰基」、「硝基」等。
前述「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」之實施例包括C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C4-10環烷二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基等。
C1-10烷基之實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中以C1-6烷基為佳。
C2-10烯基之實施例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中以C2-6烯基為佳。
C2-10炔基之實施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中以C2-6炔基為佳。
C3-10環烷基之實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。其中以C3-6環烷基為佳。
C3-10環烯基之實施例包括2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。其中以C3-6環烯基為佳。
C4-10環烷二烯基之實施例包括2,4-環戊二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。其中以C4-6環己二烯基為佳。
前述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環烷二烯基各自選擇性地於苯環稠合而形成稠合環基。稠合環基之實施例包括四氫茚基、二氫萘基、四氫萘基、芴基等。
此外，前述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環烷二烯基可各自為C7-10橋接烴基。C7-10橋接烴基之實施例包括雙環[2.2.1]庚基(原冰片基)、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。
此外，前述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環烷二烯基各自選擇性地連同C3-10環烷、C3-10環烯及C4-10環烷二烯一起形成一個螺環基。C3-10環烷、C3-10環烯及C4-10環烷二烯之實施例包括相對應於前述C3-10環烷基、C3-10環烯基及C4-10環烷二烯基之環。螺環基之實施例包括螺[4.5]癸-8-基等。
C6-14芳基之實施例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯苯基等。其中以C6-12芳基為佳。
C7-13芳烷基之實施例包括苄基、苯乙基、萘基甲基、聯苯基甲基等。
C8-13芳基烯基之實施例包括苯乙烯基等。
舉例說明為「烴基」之C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基係選擇性地於可取代位置含有1至7個(較佳1至3個) 取代基。
取代基之實施例包括
(1)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)；
(2)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)
(a)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基，(b)羥基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；
(3)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的芳香族雜環基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)
(a)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基，(b)羥基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；
(4)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基)
(a)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基，(b)羥基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基， (d)鹵原子，及(e)側氧基；
(5)選擇性地經選自於下列之取代基單取代或二取代之胺基
(a)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基，(b)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基-羰基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基-羰基，(d)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(e)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基選擇性地單取代或二取代之胺基羰基，及(f)芳香族雜環基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)；
(6)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基-羰基；
(7)選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷氧基-羰基
(a)鹵原子，(b)C1-6烷氧基，(c)C6-14芳基(例如苯基)，及(d)雜環基(例如四氫呋喃基)；
(8)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基磺醯基 (例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)；
(9)由選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基選擇性地單取代或二取代之胺基羰基；
(10)由選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基選擇性地單取代或二取代之硫胺基羰基；
(11)由選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基選擇性地單取代或二取代之胺基磺醯基；
(12)羧基；
(13)羥基；
(14)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的C1-6烷氧基
(a)鹵原子，(b)羧基，(c)C1-6烷氧基，(d)選擇性地經1至3個C6-14芳基(例如苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基，(e)選擇性地經選自於C1-6烷基及C1-6烷氧基-羰基中之取代基單取代或二取代的胺基，(f)雜環基(例如四氫呋喃基)，及(g)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)；
(15)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C2-6烯基氧基(例如乙烯基氧基)；
(16)C7-13芳烷基氧基(例如苄基氧基)；
(17)C6-14芳基氧基(例如苯基氧基，萘基氧基)；
(18)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙醯基氧基、第三丁基羰基氧基)；
(19)選擇性地經選自下列之1至3個取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如苄醯基)
(a)鹵原子，及(b)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基；
(20)選擇性地經1至3個C1-6烷基(選擇性地經1至3個鹵原子取代)取代的非芳香族雜環基羰基(例如吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基)；
(21)硫基；
(22)選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代的之C1-6烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基)
(a)鹵原子，及(b)C1-6烷氧基-羰基；
(23)C7-13芳烷基硫基(例如苄基硫基)；
(24)C6-14芳基硫基(例如苯基硫基，萘基硫基)；
(25)氰基；
(26)硝基；
(27)鹵原子；
(28)C1-3伸烷基二氧基；
(29)C1-3伸烷基氧基(例如亞甲基氧基、伸乙基氧基)；
(30)選擇性地經1至3個選自於選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基中之取代基取代的芳香族雜環基羰基(例如吡唑基羰基、吡基羰基、異唑基羰基、吡啶基 羰基、噻唑基羰基)；
(31)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的C3-10環烷氧基(例如環丙氧基、環戊氧基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)
等。當取代基之數目不少於2時，各別取代基可相同或相異。
舉例說明為前述「烴基」之C3-10環烷基、C3-10環烯基、C4-10環烷二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基選擇性地具有在可取代位置之1至3個取代基。
取代基之實施例包括
(1)舉例說明為前述C1-10烷基等之取代基的基團；
(2)選擇性地經1至3個選自於下列之取代基取代的C1-6烷基
(a)鹵原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)C1-6烷氧基，及(f)選擇性地經C1-6烷基單取代或二取代之胺基；
(3)選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代的C2-6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基)
(a)鹵原子，(b)羧基， (c)羥基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)C1-6烷氧基，及(f)選擇性地經C1-6烷基單取代或二取代之胺基；
(4)選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代的C7-13芳烷基(例如苄基)
(a)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；
等。當取代基之數目係不小於2時，各別取代基可相同或相異。
前述「選擇性地經取代之雜環基」中之「雜環基」之實施例包括「芳香族雜環基」及「非芳香族雜環基」。
芳香族雜環基之實施例包括4員至7員(較佳為5員或6員)單環芳香族雜環基，該單環芳香族雜環基除了碳原子外含有選自於氧原子、硫原子及氮原子中之1至4個雜原子作為環組成原子，及稠合芳香族雜環基。稠合芳香族雜環基之實施例包括衍生自稠合環之基團，於稠合環中係稠合有相對應於4員至7員單環芳香族雜環基及1至2個選自於含有1或2個氮原子之5員或6員芳香族雜環(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含一個硫原子之5員芳香族雜環(例如噻吩)與苯環等之環。
芳香族雜環基之較佳實施例包括
單環芳香族雜環基諸如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如2-吡基)、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如1,2,4-二唑-5-基，1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如1,2,4-三-1-基，1,2,4-三-3-基)等；稠合芳香族雜環基諸如
喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹唑基(例如2-喹唑基、4-喹唑基)、喹基(例如2-喹基、6-喹基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯 并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)、吡啶并吡啶基(例如吡啶并[2,3-b]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)等；等。
非芳香族雜環基之實施例包括除了碳原子外含有選自於氧原子、硫原子及氮原子之1至4個雜原子作為環組成原子的4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香之雜環基，及稠合非芳香族雜環基。稠合非芳香族雜環基之實施例包括衍生自稠合環之基團，於稠合環係稠合有相對應於4員至7員單環非芳香族雜環基及1或2個環選自於含有1或2個氮原子之5員或6員芳香族雜環(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有一個硫原子之5員芳香族雜環(例如噻吩)與苯環，其中前述基團為部分飽和等。
非芳香族雜環基之實施例包括
單環非芳香族雜環基諸如吖呾基(例如1-吖呾基、2-吖呾基、3-吖呾基)、吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如嗎啉基)、硫嗎啉基(例如硫嗎啉基)、哌基(例如1-哌基、2-哌基、3-哌基)、六亞甲基亞胺基(例如六亞甲基亞胺-1-基)、唑啶基(例如唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如噻唑啶-2-基)、咪唑啶基(例如咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如噻唑啶-2-基)、咪唑啶基(例如咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二呃(例如1,3-二呃-4-基)、二 基(例如1,3-二 -4-基)、二氫二唑基(4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、哌喃基(例如4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、硫哌喃基(例如4-硫哌喃基)、四氫硫哌喃基(例如2-四氫硫哌喃基、3-四氫硫哌喃基、4-四氫硫哌喃基)、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(例如吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；稠合芳香族雜環基諸如二氫吲哚基(例如2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二 氫苯并二基(例如2,3-二氫-1,4-苯并二基)、二氫苯并二呯基(例如3,4-二氫-2H-1,5-苯并二呯基)、四氫苯并呋喃基(例如4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、唏基(例如4H-唏-2-基、2H-唏-3-基)、二氫唏基(例如3,4-二氫-2H-唏-2-基)、二氫喹喏啉基(例如1,2-二氫喹喏啉-4-基)、四氫喹喏啉基(例如1,2,3,4-四氫喹喏啉-4-基)、二氫異喹喏啉基(例如1,2-二氫異喹喏啉-4-基)、四氫異喹喏啉基(例如1,2,3,4-四氫異喹喏啉-4-基)、二氫酞基(例如1,4-二氫酞-4-基)等；等。
「選擇性地經取代之雜環基」中之「雜環基」選擇性地於可取代位置具有1至3個取代基。取代基之實施例包括類似於C3-10環烷基等舉例說明為前述「選擇性地經取代之烴基」選擇性地具有的「烴基」之該等取代基。當雜環基為「非芳香族雜環基」時，取代基進一步包括側氧基。當取代基之數目係不少於2時，各別取代基可為相同或相異。
前述「選擇性地經取代之羥基」之實施例包括經由以選自於C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基等中之取代基選擇性地取代之羥基，各個取代基係選擇性地經取代。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基之實施例包括舉例說明 為前述「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」者。
雜環基之實施例包括舉例說明為前述「選擇性地經取代之雜環基」中之「雜環基」的「芳香族雜環基」及「非芳香族雜環基」。
前述C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基選擇性地於可取代位置具有1至3個取代基。當取代基數目不少於2時，各別取代基可為相同或相異。
C1-10烷基、C2-10烯基及C1-6烷基-羰基之實施例包括類似於前述「選擇性地經取代之烴基」選擇性具有的「烴基」舉例說明之取代基C1-10烷基等。
C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基之實施例包括類似舉例說明為前述「選擇性地經取代之烴基」選擇性具有的「烴基」之取代基C3-10環烷基等。雜環基之取代基之實施例包括類似於前述「選擇性地經取代之雜環基」所選擇性具有的「雜環基」之取代基。
前述「選擇性地經取代之硫基」之實施例包括經由以選自於C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基等中之取代基選擇性地取代之硫基，各個取代基係選擇性地經取代。
取代基之實施例包括對前述「選擇性地經取代之羥基」舉例說明之該等取代基。
前述「選擇性地經取代之胺基」之實施例包括選擇性地經選自下列之取代基單取代或二取代之胺基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基及雜環基(其各自係選擇性地經取代)；醯基等。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基之實施例包括舉例說明為前述「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」者。
雜環基之實施例包括類似舉例說明為前述「選擇性地經取代之雜環基」中之「雜環基」的該等「芳香族雜環基」及「非芳香族雜環基」。其中以5員至7員單環芳香族雜環基為佳。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、雜環基選擇性地於可取代位置具有1至3個取代基。當取代基數目不少於2時，各別取代基可為相同或相異。
C1-10烷基及C2-10烯基之實施例包括類似於前述「選擇性地經取代之烴基」選擇性具有的「烴基」舉例說明之取代基C1-10烷基等。
C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基之實施例包括類似舉例說明為前述「選擇性地經取代之烴基」選擇性具有的「烴基」之取代基C3-10環烷基等。雜環基之取代基之實施例包括類似於前述「選擇性地經取代之雜環基」所選擇性具有的「雜環基」之取代 基。
舉例說明為「選擇性地經取代之胺基」之取代基的「醯基」之實施例包括類似如下「醯基」，舉例說明為R2之「取代基」。
舉例說明為R2之「取代基」之「醯基」之實施例包括藉下式取代之基團：-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA、RB、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’，其中，RA為氫原子、選擇性地經取代之烴基或選擇性地經取代之雜環基，RA’及RB’為相同或相異且各自為氫原子，選擇性地經取代之烴基獲選擇性地經取代之雜環基，或RA’與RB’連同相鄰氮原子形成一個選擇性地經取代之含氮雜環等。
針對RA、RA’或RB’之「選擇性地經取代之烴基」及「選擇性地經取代之雜環基」之實施例包括類似舉例說明為R2之「取代基」的「選擇性地經取代之烴基」及「選擇性地經取代之雜環基」。
由RA’及RB’連同相鄰氮原子所形成的「選擇性地經取代之含氮雜環」之「含氮雜環」之實施例包括5員至7員含氮雜環，除了碳原子外含有至少一個氮原子及選擇性地額外含有選自於氧原子、硫原子及氮原子中之一個或二個雜原子作為環組成原子。含氮雜環之實施例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉等。
含氮雜環選擇性地於可取代位置含有1至5個(較佳1或2個)取代基。取代基之實施例包括類似於「選擇性地經 取代之雜環基」中之「雜環基」之取代基，其係舉例說明為R2所選擇性具有的「取代基」。當取代基之數目係不少於2時，各別取代基可為相同或相異。
「醯基」之較佳實施例包括
(1)甲醯基；(2)羧基；(3)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)；(4)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)；(5)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基)；(6)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C6-14芳基-羰基(例如苄醯基、1-萘醯基、2-萘醯基)；(7)經選自於下列之取代基選擇性地單取代或二取代之胺基羰基(a)選擇性地經選自於鹵原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基及羧基中之1至3個取代基取代的C1-6烷基，及(b)選擇性地經C1-6烷氧基-羰基單取代或二取代之胺基；(8)選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)；(9)C6-14芳基磺醯基(例如苯磺醯基)； (10)胺基磺醯基；(11)硫胺基羰基；(12)選擇性地經選自於選擇性經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基中之1至3個取代基取代的芳香族雜環基羰基(例如呋喃基羰基、噻吩基羰基)；(13)選擇性地經選自於選擇性經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基中之1至3個取代基取代的非芳香族雜環基羰基(例如四氫呋喃基羰基、吡咯啶基羰基)；等。
R2較佳為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C3-6環烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基、或選擇性地經取代之胺基。
R2更佳為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基、或選擇性地經取代之胺基。
R2又更佳為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基。
R2特佳為C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基。
R1之「下式表示之基團：-COR2」較佳為-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C3-6環烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基、或選擇性地經取代之胺基。
R1之「下式表示之基團：-COR2」較佳為-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基、或選擇性地經取代之胺基。
R1之「下式表示之基團：-COR2」又更佳為-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基。
R1之「下式表示之基團：-COR2」又更佳為-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基。
R1之「選擇性地經取代之5員或6員芳香族基」中之「5員或6員芳香族基」之實施例包括苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等。
「5員或6員芳香族基」較佳為5員芳香族雜環基、苯基等，更佳為吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯基等，特佳為異唑基。
R1之「選擇性地經取代之5員或6員芳香族基」中之「5員或6員芳香族基」於可取代位置具有1至3個取代基。取代基之實施例包括類似於C3-10環烷基等取代基，舉例說明為「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」，其係舉 例說明為R2選擇性具有的「取代基」。
R1之「選擇性經取代之5員或6員芳香族基」較佳為選擇性地經1至3個選自於C1-6烷基(例如甲基)之取代基取代的5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。
R1之「選擇性經取代之5員或6員芳香環基」更佳為5員芳香族雜環基(吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。
R1較佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C3-6環烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基，或選擇性地經取代之胺基；或(2)選擇性地經取代之5員或6員芳香環基。
R1更佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基，或選擇性地經取代之胺基；或(2)選擇性地經取代之5員或6員芳香環基。
R1又更佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基， 較佳為異唑基)。
R1又更佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。
R1又更佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。
另外，R1特佳為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。
R3為選擇性地經鹵原子取代之C1-6烷基或選擇性地經取代之C3-6環烷基。
R3之「選擇性地經鹵原子取代之C1-6烷基」中之「C1-6 烷基」選擇性地較佳於可取代位置具有1至7個，更佳1至3個鹵原子。
R3之「選擇性地經取代之C3-6環烷基」中之「C3-6環烷基」之實施例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
R3之「選擇性地經取代之C3-6環烷基」中之「C3-6環烷基」選擇性地於可取代位置具有1至3個取代基。取代基之實施例包括類似於舉例說明為「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」的C3-10環烷基等取代基，其係舉例說明為選擇性地具有的R2取代基。
R3較佳為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)。
R3更佳為C1-6烷基(例如甲基、乙基)。
R4a及R4b各自獨立地為氫原子或取代基，或R4a及R4b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環。
R4a或R4b之「取代基」之實施例包括類似R2之「取代基」。
由R4a與R4b彼此鍵結所形成的「選擇性地經取代之3員或4員環」中之「3員或4員環」之實施例包括環丙烷、環丁烷、環丁烯、氮環丙烷(aziridine)、吖呾(azetidine)、環氧乙烷(oxirane)、呾(oxetane)等。
R4a與R4b彼此鍵結所形成的「選擇性地經取代之3員或4員環」中之「3員或4員環」選擇性地於可取代位置具有1至6個取代基。取代基之實施例包括類似於「選擇性地經取代之雜環基」的「雜環基所選擇性具有的舉例說 明為R2之「取代基」。
R4a及R4b較佳皆為氫原子。
R5a及R5b各自獨立地為氫原子或取代基，或R5a及R5b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環。
R5a或R5b之「取代基」之實施例包括類似R2之「取代基」。
由R5a與R5b彼此鍵結所形成的「選擇性地經取代之3員或4員環」中之「3員或4員環」之實施例包括環丙烷、環丁烷、環丁烯、氮環丙烷、吖呾、環氧乙烷、呾等。
R5a與R5b彼此鍵結所形成的「選擇性地經取代之3員或4員環」中之「3員或4員環」選擇性地於可取代位置具有1至6個取代基。取代基之實施例包括類似於「選擇性地經取代之雜環基」的「雜環基所選擇性具有的舉例說明為R2之「取代基」。
R5a及R5b較佳各自獨立地為氫原子、羧基或C1-6烷氧基-羰基。
R5a及R5b更佳皆為氫原子。
R6為選擇性地經取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基。
R6之「選擇性地經取代之C1-6烷基」中之「C1-6烷基」選擇性地於可取代位置具有1至3個取代基。取代基之實施例包括類似於「選擇性地經取代之烴基」中之「烴基」所舉例說明之C1-6烷基等取代基，係舉例說明為R2之「取代基」。
R6之「選擇性地經取代之C3-6環烷基」之實施例包括類似於R3之「選擇性地經取代之C3-6環烷基」。
R6較佳為選擇性地經取代之C1-6烷基。
R6更佳為選擇性地經1至7個(較佳1至3個)選自於下列之取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，(b)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基)，(c)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之4員至7員雜環基(較佳為4員至7員(較佳5員或6員)非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基))，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C6-14芳基(例如苯基)。
R6又更佳為選擇性地經1至7個(較佳1至3個)選自於下列之取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，(b)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基)，(c)4員至7員雜環基(較佳為4員至7員(較佳5員或 6員)非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基))，及(d)C6-14芳基(例如苯基)。
X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或取代基，NR7c，其中，R7c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2。
R7a或R7b之取代基之實施例包括類似R2之「取代基」。
R7a及R7b較佳各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)。
R7a及R7b更佳為氫原子。
R7c之「選擇性地經取代之烴基」之實施例包括類似對R2之「取代基」舉例說明之「選擇性地經取代之烴基」。
R7c較佳為氫原子或選擇性地經取代之C1-6烷基，更佳為C1-6烷基(例如甲基)。
X較佳為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自分別為氫原子或鹵原子(例如氟原子)，NR7c，其中，R7c為氫原子或選擇性地經取代之C1-6烷基、S、SO或S(O)2。
X更佳為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自分別為氫原子或鹵原子(例如氟原子)，NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2。
X又更佳為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2。
X特佳為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2。
X為O、CO、CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為 氫原子或取代基，NR8c，其中，R8c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2。
R8a或R8b之取代基之實施例包括類似R2之「取代基」。
R8a及R8b較佳各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)。
R8a及R8b更佳為氫原子。
R8c之「選擇性地經取代之烴基」之實施例包括類似對R2之「取代基」舉例說明之「選擇性地經取代之烴基」。
R8c較佳為氫原子或選擇性地經取代之C1-6烷基。
Y較佳為O、CO或CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地氫原子或鹵原子(例如氟原子)。
Y更佳為O、CO或CH2。
Y又更佳為O。
環P為選擇性地進一步經取代之3員至7員環。
環P之「選擇性地進一步經取代之3員至7員環」之「3員至7員環」之實施例包括苯、C3-7環烷、C3-7環烯、C4-7環烷二烯及3員至7員雜環(較佳為5員或6員芳香族雜環及3員至7員非芳香族雜環)。
C3-7環烷之實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及環庚烷。其中，以C4-6環烷為佳，及以環丁烷及環己烷為特佳。
C3-7環烯之實施例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯及環庚烯。其中以C4-6環烯為佳。
C4-7環烷二烯之實施例包括2,4-環戊二烯、2,4-環己二 烯、2,5-環己二烯等。其中以C4-6環烷二烯為佳。
5員或6員芳香族雜環之實施例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩、吡啶、嗒、嘧啶、吡、噻等。其中以6員含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)為佳。
3員至7員非芳香族雜環之實施例包括環氧乙烷、呾、氮環丙烷、吖呾、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌、六亞甲基亞胺、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二呃、二氧雜環戊烷(dioxolane)、二氫二唑、哌喃、四氫哌喃、硫哌喃、四氫硫哌喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、四氫嘧啶、二氫三唑、四氫三唑等。其中以5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環為佳(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶)。
環P之「選擇性地進一步經取代之3員至7員環」中之「3員至7員環」除了基團-XC(R4a)(R4b)CH(R3)-NH-R1及-YC(R5a)(R5b)-外，選擇性地於可取代位置具有1至9個取代基。取代基之實施例包括類似於「選擇性地經取代之雜環基」之「雜環基」，其係舉例說明為R2之「取代基」。
環P較佳為苯、C3-7環烷或3員至7員雜環(較佳為5員或6員芳香族雜環或3員至7員非芳香族雜環)，其各自選擇性地進一步經取代。
環P更佳為苯、C4-6環烷(較佳環丁烷、環己烷)或3員 至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)，或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自係選擇性地進一步經取代。
環P更佳為苯、C4-6環烷(較佳環丁烷、環己烷)或3員至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)，或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自係選擇性地進一步經1至4個(較佳1至3個)選自於鹵原子(例如氟原子)、C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)中之取代基取代。
環P又更佳為苯、C4-6環烷(較佳環丁烷、環己烷)或3員至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)，或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自係選擇性地進一步經1至4個(較佳1至3個)選自於C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)中之取代基取代。
環P特佳為苯、C4-6環烷(較佳為環丁烷、環己烷)、吡啶或哌啶，其各自係選擇性地進一步經1至4個(較佳1至3個)選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)中之取代基取代。
環Q為選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環。
環Q之「選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環」中之「5員或6員芳香環之實施例」包括苯、吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三等。其中以6員芳香環(例如苯、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三)為佳，及以苯及吡啶為特佳。
環Q之「選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環」中之「5員或6員芳香環」除了-O-R6及-C(R5a)(R5b)Y-基團外，於可取代位置具有1至4個取代基。取代基之實施例包括類似於舉例說明為「選擇性地經取代之烴基」中的「烴基」所選擇性具有的對R2「取代基」舉例說明之取代基C3-10環烷基等。
環Q之「選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環」中之「5員或6員芳香環」之額外取代基較佳為鹵原子(例如氟原子、氯原子)。
環Q較佳為苯或5員或6員芳香族雜環(例如吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、異唑)，其各自選擇性地進一步經選自於下列之1至4個(較佳1至3個)取代基取代
(a)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，(b)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷基(例如甲基)，(c)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及 (d)氰基。
環Q更佳為苯、吡啶或異唑，其各自選擇性地進一步經選自1至4個(較佳1至3個)取代基取代
(a)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，(b)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷基(例如甲基)，(c)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(d)氰基。
化合物(I)之較佳實施例包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為選擇性地經取代之C1-6烷基或選擇性地經取代之胺基；或(2)選擇性地經取代之5員或6員芳香環基；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基；R4a及R4b皆為氫原子；R5a及R5b各自獨立地為氫原子、羧基或C1-6烷氧基-羰基；R6為選擇性地經取代之C1-6烷基；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)、NR7c，其中，R7c為氫原子或選擇性地經取代之C1-6烷基、S、SO或S(O)2； Y為O、CO或CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)；環P為苯、C3-7環烷、5員或6員芳香族雜環或3員至7員非芳香族雜環，其各自係選擇性地進一步經取代；及環Q為選擇性地進一步經1至3個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代之6員芳香環(例如苯、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三)。
[化合物B]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)或胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及R4b皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至3個選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代的C3-6環烷基(例如環丙基)取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)、NR7c，其中，R7c為C1-6烷 基(例如甲基)、S、SO或S(O)2；Y為O、CO或CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環己烷)、5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶)，其各自選擇性地進一步經1至4個選自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)及鹵原子(例如氟原子)之取代基取代；及環Q為選擇性地進一步經1至4個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代之苯。
[化合物C]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)或胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及R4b皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基)
(a)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C3-6環烷基(例如環丙基)，及(b)鹵原子(例如氟原子)；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)、NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2；Y為O、CO或CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為氫原子或鹵原子(例如氟原子)；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環己烷)、5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環基(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶)，其各自選擇性地進一步經1至4個選自於C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)及鹵原子(例如氟原子)之取代基取代；及環Q為苯或吡啶，其各自選擇性地進一步經1至4個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代。
[化合物D]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)或胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5 員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及R41b皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基)(a)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C3-6環烷基(例如環丙基)，及(b)鹵原子(例如氟原子)；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b為氫原子、NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2；Y為O、CO或CR8aR8b，其中，R8a及R8b皆為氫原子；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環己烷)、5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶)，其各自選擇性地進一步經1至4個選自於C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)及鹵原子(例如氟原子)之取代基取代；及環Q為苯或吡啶，其各自選擇性地進一步經1至4個鹵原子(例如氟原子、氯原子)取代。
[化合物E]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為氫原子、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及Rcb皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至7個(較佳1至3個)選自於下列之取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，(b)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基)，(c)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之4員至7員雜環基(較佳為4員至7員(較佳為5員或6員)非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基))，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3 個C1-6烷基(例如甲基)取代之C6-14芳基(例如苯基)；X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2；Y為O、CO或CH2；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環丁烷、環己烷)或3員至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自選擇性地進一步經1至3個選自鹵原子(例如氟原子)、C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)之取代基取代；及環Q為苯或5員或6員芳香族雜環(例如吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、異唑)，其各自選擇性地經1至3個選自下列之取代基取代
(a)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，(b)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷基(例如甲基)，(c)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(d)氰基。
[化合物F]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)、 C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及R4b皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至7個(較佳1至3個)選自於下列之取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，(b)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基)，(c)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之4員至7員雜環基(較佳為4員至7員(較佳為5員或6員)非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基))，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C6-14芳基(例如苯基)；X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2； Y為O、CO或CH2；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環丁烷、環己烷)或3員至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自選擇性地進一步經1至4個(較佳1至3個)選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)之取代基取代；及環Q為苯或5員或6員芳香族雜環(例如吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、異唑)，其各自選擇性地經1至4個(較佳1至3個)選自下列之取代基取代
(a)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，(b)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷基(例如甲基)，(c)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(d)氰基。
[化合物G]
化合物(I)其中
R1為
(1)-COR2表示之基團，其中R2為C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或選擇性地經1或2個C1-6烷基(例如甲基)取代之胺基；或(2)選擇性地經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之5 員芳香族雜環基(例如吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；R4a及R4b皆為氫原子；R5a及R5b皆為氫原子；R6為選擇性地經1至7個(較佳1至3個)選自於下列之取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)
(a)鹵原子(例如氟原子)，(b)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基)，(c)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之4員至7員雜環基(較佳為4員至7員(較佳為5員或6員)非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基))，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子(例如氟原子)或1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代之C6-14芳基(例如苯基)；X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為C1-6烷基(例如甲基)、S、SO或S(O)2；Y為O；環P為苯、C4-6環烷(較佳為環丁烷、環己烷)或3員至7員雜環(較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮芳香族雜環 (較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，特佳為吡啶)、或5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香族雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌，特佳為哌啶))，其各自選擇性地進一步經1至4個(較佳1至3個)選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)之取代基取代；及環Q為苯或5員或6員芳香族雜環(例如吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、異唑)，其各自選擇性地經1至4個(較佳1至3個)選自下列之取代基取代
(a)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，(b)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷基(例如甲基)，(c)選擇性地經1至5個鹵原子(例如氟原子)取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(d)氰基。
[化合物H]
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺；N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺；或N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺。
式(I)表示之化合物之鹽較佳為醫藥上可接受之鹽。此種鹽之實施例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性胺基酸或酸性胺基酸之鹽 等。
與無機鹼之鹽之較佳實施例包括鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機鹼之鹽之較佳實施例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三美沙明(tromethamine)[參(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺、N,N-二苄基伸乙基二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之較佳實施例包括與氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳實施例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之較佳實施例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。
與酸性胺基酸之鹽之較佳實施例包括與天門冬酸、麩胺酸等之鹽。
化合物(I)之前藥表示一種化合物，其於活體內於生理條件下，由於酶、胃酸等之反應而轉成化合物(I)，換言之由於酶而藉氧化、還原、水解等而轉成化合物(I)之化合物；由於胃酸等藉水解等轉成化合物(I)之化合物。
化合物(I)之前藥之實施例包括藉化合物(I)之胺基接 受醯化、烷化或磷酸化所獲得之化合物(例如經由將化合物(I)之胺基接受二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基甲醯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃烯-4-基)甲氧基甲醯化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧基甲基化或第三丁基化所得之化合物)；經由將化合物(I)之羥基接受醯化、烷化、磷酸化或硼酸化所得之化合物(例如經由將化合物(I)之羥基接受乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基甲醯化所得之化合物)；經由將化合物(I)之羧基接受酯化或醯胺化所得之化合物(例如經由將化合物(I)之羧基接受乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、特戊醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、鄰苯二甲內酯酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化等所得之化合物)等。此等化合物可依據已知方法而從化合物(I)製備。
化合物(I)之前藥也可為於生理條件下可轉成化合物(I)者，諸如述於IYAKUHIN no KAIHATSU(藥物發展)，第7輯，分子設計，163-198頁，廣川書店出版1990年。
於本說明書中，前藥可呈鹽形式。鹽之實施例包括舉例說明為前述式(I)表示之化合物之鹽。
化合物(I)可以同位素(例如3H、13C、14C、18F、35S、125I)等標記。
化合物(I)可為水合物或非水合物，及溶劑合物或非溶劑合物。
化合物(I)也涵蓋氘轉化形式，其中1H係轉成2H(D)。
化合物(I)可為醫藥上可容許之共晶或共晶鹽。此處共晶或共晶鹽表示由兩種或多種特定物質組成的結晶性物質，於室溫為固體，各自具有不同的物理性質(例如結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解度、安定性等)。共晶及共晶鹽可藉已知之共同結晶方法製備。
化合物(I)或其前藥(後文偶爾縮寫為本發明化合物)具有低毒性，可用作為於哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴)之前述各種疾病之預防劑或治療劑，可直接使用或經由混合醫藥上可接受之載劑等而以醫藥組成物之形式使用。
此處，醫藥上可接受之載劑之實施例包括習用作為製備材料之各種有機或無機載劑物質，其係添加作為固體製劑之賦形劑、潤滑劑、連結劑或崩散劑；作為液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑或潤滑劑等。當需要時，也可使用製劑添加劑諸如保藏劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑等。
賦形劑之較佳實施例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁及鋁偏矽酸鎂。
潤滑劑之較佳實施例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠體二氧化矽。
連結劑之較佳實施例包括預膠化澱粉、蔗糖、明膠、 阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。
崩散劑之較佳實施例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及低取代之羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實施例包括注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
增溶劑之較佳實施例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。
懸浮劑之較佳實施例包括界面活性劑諸如硬脂基三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷鎓、氯化苄乙鎓、一硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；波利索貝類(polysorbates)及聚氧伸乙基氫化蓖麻油。
等滲劑之較佳實施例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇等。
緩衝劑之較佳實施例包括緩衝劑諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
潤滑劑之較佳實施例包括苄醇。
保藏劑之較佳實施例包括對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實施例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。
著色劑之較佳實施例包括水性食物焦油色料(例如食物色料諸如食物紅色2號及3號、食物黃色4號及5號、食物藍色1號及2號等)、水不溶性色澱染料(例如前述水性食物焦油色料之鋁鹽)及天然染料(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)。
甘味劑之較佳實施例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及史提維亞(stevia)。
含有本發明化合物之藥物可單獨安全地投藥，或依據本身已知方法(例如日本藥典所述方法等)作為醫藥製劑之製法而經由混合醫藥上可接受之載劑而安全地投藥，醫藥製劑例如係呈錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口服崩散錠、頰用錠等)、丸劑、散劑、粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑、微膠囊劑)、片劑、糖漿劑、液劑、乳液劑、懸浮液劑、控制釋放製劑(例如即刻釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠囊劑)、噴霧劑、薄膜劑(例如口服崩散薄膜劑、口服黏膜黏著性薄膜劑)、注射劑(例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹內注射劑)、滴注輸注劑、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、黏著性製劑、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、雪花片劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、眼滴劑等劑型經口或經腸道外給藥(例如靜脈、肌肉、皮下、 器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹內及腫瘤內投藥，投藥至腫瘤附近，及直接投予病灶)。
此等製劑可為控制釋放製劑諸如即刻釋放製劑、持續釋放製劑等(例如持續釋放微膠囊劑)。
醫藥組成物可藉習用於醫藥製劑領域之方法例如日本藥典等所述方法製備。
雖然本發明化合物於醫藥組成物中之含量係取決於劑型、本發明化合物之劑量等而改變，但例如約為0.1至100 wt%。
於口服製劑之製備期間，視需要可施加包衣層用於遮掩口味、腸溶性質或耐久性等目的。
用於包衣的包衣基劑之實施例包括糖衣基劑、水性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、及持續釋放膜衣基劑。
作為糖衣基劑係使用蔗糖。此外，可組合使用選自於滑石、沈澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、巴西棕櫚蠟等中之一或多者。
水性膜衣基劑之實施例包括纖維素聚合物諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物諸如聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[優拉吉(Eudragit)E(商品名)]、聚乙烯基吡咯啶酮等；及多醣類諸如聚三葡萄糖等。
腸溶性膜衣基劑之實施例包括纖維素聚合物諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維 素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸系聚合物諸如甲基丙烯酸共聚物L[優拉吉L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[優拉吉L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[優拉吉S(商品名)]等；及天然物質諸如蟲膠等。
持續釋放膜衣基劑之實施例包括纖維素聚合物諸如乙基纖維素等；丙烯酸系聚合物諸如胺烷基甲基丙烯酸共聚物RS[優拉吉RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物懸浮液[優拉吉NE(商品名)]等。
前述包衣基劑可在以適當比例混合二或多種後使用。用於包衣，例如可使用遮光劑諸如二氧化鈦、紅色氧化鐵等。
本發明化合物顯示低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、一般毒性、生殖毒性、肺毒性、致癌瘤性等)及副作用少。因此可用作為哺乳動物(例如人、牛、馬、犬、貓、猴、小鼠、大鼠)之多種疾病的預防或治療劑或診斷劑。
本發明化合物具有優異乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制作用。ACC之實施例包括肝臟、脂肪組織、胰特異性同功酶(AAC1)；及肌肉特異性同功酶(AAC2)。
本發明化合物之代謝穩定性優異，且具有諸如化合物半生期長、活體內代謝困難等優點。
本發明化合物具有ACC2選擇性。更明確言之，本發明之實施例之化合物具有高ACC2選擇性。
此外，本發明化合物之活體內動力學(例如口服吸收 性、生物可利用性)優異。
本發明化合物可用作為下列疾病之預防或治療劑：肥胖、糖尿病(例如第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病)、高脂血症(例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL血症、餐後高脂血症)、高血壓、心臟衰竭、糖尿病性併發症[例如神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨質缺乏、高滲糖尿病性昏迷、感染(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥、聽覺減退、腦血管障礙、周邊血循環障礙]、代謝症候群(具有選自於高三酸甘油酯血症(TG)、低HDL-膽固醇(HDL-C)、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐性受損中之三種或更多種病變)、骨骼肌減少症、癌症等。
針對糖尿病之診斷標準，日本糖尿病學會於1999年報告新的診斷標準。
依據此項報告，糖尿病乃一種病況顯示空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於126毫克/分升、75克口服葡萄糖耐性測試(75克OGTT)2小時濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於200毫克/分升、及非空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於200毫克/分升中之任一種情況。不落入於前述糖尿病且與「一種情況顯示空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)低於110毫克/分升或75克口服葡萄糖耐性測試(75克OGTT)2小時濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)低於140 毫克/分升」(正常型)相異的一種情況稱作為「邊緣型」。
此外，ADA(美國糖尿病學會)於1997年及WHO(世界衛生組織)於1998年報告新的糖尿病診斷標準。
依據此等報告，糖尿病乃一種病況顯示空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於126毫克/分升及75克口服葡萄糖耐性測試(75克OGTT)2小時濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於200毫克/分升。
依據前述報告，葡萄糖耐性受損為一種病況顯示空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)低於126毫克/分升及75克口服葡萄糖耐性測試2小時濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於140毫克/分升而低於200毫克/分升。依據ADA之報告，一種病況顯示空腹血糖濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)不低於110毫克/分升而低於126毫克/分升係稱作為空腹葡萄糖受損(IFG)。依據WHO之報告，在空腹葡萄糖受損(IFG)中，一種病況顯示75克口服葡萄糖耐性測試2小時濃度(靜脈血漿葡萄糖濃度)低於140毫克/分升係稱作空腹血糖受損(IFG)。
依據前述新的診斷標準決定，本發明化合物也可用作為糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖受損(IFG)、及空腹血糖受損(IFG)的預防或治療劑。此外，本發明化合物可預防邊緣型、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖受損(IFG)、及空腹血糖受損(IFG)的發展成糖尿病。
由於本發明化合物具有抑制體重增加的活性，故可用作為哺乳動物的體重增加抑制劑。目標哺乳動物可為欲避 免其體重增加的任一種哺乳動物。該等哺乳動物可能於遺傳上具有體重增加的風險，或可能患有與生活型態有關的疾病，諸如糖尿病、高血壓及/或高脂血症等。該體重增加可能係由於過量進食或膳食的營養不平衡所引起，或可能因伴同用藥所衍生(例如具有PPAR γ-促效活性的提升胰島素敏感度作用劑，諸如崔葛利塔宗(troglitazone)、羅葛利塔宗(rosiglitazone)、英葛利塔宗(englitazone)、西葛利塔宗(ciglitazone)、皮葛利塔宗(pioglitazone)等)。此外，體重增加可能為肥胖的初步，或可能為肥胖病人的體重增加。此處，肥胖係定義為身體質量指數(BMI；體重(千克)/[身高(米)]2)針對日本人為不低於25(日本肥胖研究學會的標準)，或針對西方人係不低於30(WHO的標準)。
化合物(I)也可用作為代謝症候群的預防或治療劑。由於患有代謝症候群的病人比起患有單一生活型態有關的疾病之病人，前者具有極高心血管病發生率，故代謝症候群的病人比起患有單一生活型態有關的疾病之病人，前者具有極高心血管病發生率，故代謝症候群的預防或治療相當重要以防止心血管病。
代謝症候群的診斷標準係由WHO於1999年宣布，及由NCEP於2001年宣布。依據WHO的標準，除了高胰島素血症或葡萄糖耐性受損外，具有腹部肥胖、血脂異常(高TG或低HD)及高血壓中之至少二者的病人係診斷為代謝症候群(世界衛生組織：糖尿病之定義、診斷及分類，第I部分：糖尿病之診斷及分類，世界衛生組織，日內瓦1999 年)。依據國家膽固醇教育計畫的成人治療討論會III標準，亦即美國管理缺血性心臟病指標，患有腹部肥胖、高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高血壓及葡萄糖耐性受損中之至少三者的病人係診斷為代謝症候群(國家膽固醇教育計畫：有關成人高血中膽固醇之檢測、評估、及處理之國家膽固醇教育計畫(NCEP)專家討論會第三次報告執行摘要(成人治療討論會III)。美國醫藥學會期刊，285期2486-2497頁2001年)。
本發明化合物例如也可用作為下列疾病之預防或治療劑：骨質疏鬆症、惡病體質(例如癌瘤性惡病體質、結核性惡病體質、糖尿病性惡病體質、血液病性惡病體質、內分泌性惡病體質、感染性惡病體質、或因後天免疫不全症候群所誘發的惡病體質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群、腎臟病(例如糖尿病性腎病變、腎絲球體腎炎、腎絲球體硬化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化症、終端腎障礙)、肌肉萎縮、心肌梗塞、心絞痛腦血管障礙(例如腦梗塞、腦中風)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、焦慮症、失智症、胰島素抗阻症候群、X症候群、高胰島素血症、高胰島素血症之感覺異常、腸躁症、急性或慢性腹瀉、發炎疾病(例如類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰炎、腸炎、發炎性腸病(包括發炎性大腸炎)、潰瘍性大腸炎、胃黏膜損傷(包括因阿斯匹靈所造成的胃黏膜損傷))、小腸黏膜損傷、吸 收不良、睾丸功能異常、內臟型肥胖症候群、或骨骼肌不足。
此外，本發明化合物也可用作為下列疾病之預防或治療劑：各種癌瘤(特別為乳癌(例如侵入性導管癌、原位導管癌、發炎性乳癌等)、攝護腺癌(例如激素依賴型攝護腺癌、非激素依賴型攝護腺癌等)、胰癌(例如胰導管癌等)、胃癌(例如乳突腺癌、黏液腺癌、腺鱗狀癌等)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、大腸直腸癌(例如胃腸間質瘤等)、直腸癌(例如胃腸間質瘤等)、大腸直腸癌(例如家族型大腸直腸癌、遺傳性非息肉大腸直腸癌、胃腸間質瘤等)、小腸癌(例如非何杰金氏淋巴瘤、胃腸間質瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、中咽癌、下咽癌等)、唾腺癌、腦瘤(例如松果體星狀細胞瘤、毛細胞性星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤等)、神經鞘瘤、肝癌(例如原發性肝癌、肝細胞外膽管癌等)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及尿管的一過性癌等)、膽道癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性潛力腫瘤等)、膀胱癌、泌尿道癌、皮膚癌(例如眼內(眼)黑素瘤、默可(Merkel)細胞癌等)、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、骨瘤(例如骨肉瘤、歐文氏瘤、子宮肌瘤、軟組織肉瘤等)、血管纖維瘤、視網膜母細胞瘤、陰莖癌、睾丸癌、兒童實體腫瘤(例如威爾姆氏瘤、兒童腎 瘤等)、卡波西氏肉瘤、衍生自愛滋病的卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、骨骼肌肉瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病等)等)。
本發明化合物也可用於前述多種疾病(例如心血管事件諸如心肌梗塞)的繼發性預防或遏止。
雖然本發明化合物之劑量取決於投藥個體、投藥途徑、目標疾病、症狀等而異，但例如用於肥胖成年病人的口服投藥，通常約為0.01至100毫克/千克體重，較佳約為0.05至30毫克/千克體重，又更佳地針對一劑約為0.5至10毫克/千克，期望地為每日投予一至三次。
目標係針對提升本發明化合物之作用或減低化合物的劑量等，該化合物可組合藥物使用，諸如糖尿病治療劑、糖尿病性併發症治療劑、高脂血症治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等(後文縮寫為合併用藥)。本發明化合物之投予時間及合併用藥的投予時間並無特殊限制，而此等合併用藥可為低分子量化合物或高分子量蛋白質、多胜肽、抗體、疫苗等。此等藥物可同時地或以交錯方式投予被投藥個體。此外，本發明化合物及合併用藥可呈兩個製劑各別地含有活性成分投予，或可呈單一製劑含有兩種活性成分投予。
基於臨床上採用的劑量，可妥為決定合併用藥的劑量。此外，依據投藥個體、投藥途徑、目標疾病、病況、組合等，可妥善決定本發明化合物與合併用藥之混合比。舉例言之，當被投藥個體為人類時，合併用藥之用量可為 個一份重量比本發明化合物0.01至100份重量比之用量。
糖尿病治療劑之實施例包括胰島素製劑(例如萃取自牛或豬胰臟的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素製劑；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如皮葛利塔宗或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅葛利塔宗或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、美它葛利森(Metaglidasen)、AMG-131、巴葛利塔宗(Balaglitazone)、MBX-2044、里葛利塔宗(Rivoglitazone)、阿葛利它(Aleglitazar)、奇葛利它(Chiglitazar)、洛葛利塔宗(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639或WO 2008/099794所述化合物)、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如弗葛糖(voglibose)、阿卡糖(acarbose)、米葛妥(miglitol)、米葛帖(emiglitate))、雙胍類(例如美福明(metformin)、布福明(buformin)或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽))、胰島素分泌類似物[磺醯脲類(例如妥布邁(tolgutamide)、格班邁(glibenclamide)、格克寨(gliclazide)、克普邁(chlorpromide)、妥拉邁(tolazamide)、乙醯己邁(acetohexamide)、糖皮邁(glyclopyramide)、葛美萊(glimepiride)、葛匹寨(glipizide)、葛布唑(glybuzole))、利葛奈(repaglinide)、拿葛奈(nateglinide)、米葛奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二胜肽基胜肽酶IV抑制劑(例如阿葛亭(Alogliptin)、維葛亭(Vildagliptin)、西葛亭(Sitagliptin)、薩葛亭(Saxagliptin)、 BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶炔基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽)、β 3致效劑(例如N-5984)、GPR40致效劑(例如WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO2007/013689或WO 2008/001931所述化合物)、GLP-1受體致效劑[例如GLP-1、GLP-1MR製劑、李魯泰(Liraglutide)、伊西泰(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)Hglp-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿魯泰(Albiglutide)]、胰澱粉素致效劑(例如普林泰(pramlintide))、磷酪胺磷酸酶抑制劑(例如維那迪酸(manadate)鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖激素拮抗劑、FBP酶抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖共同轉運酶2)抑制劑(例如迪葛井(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、T-7284、利葛井(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如BVT-3498)、脂肪連結素(adiponectin)或其致效劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、瘦素阻抗改善藥、生長抑制素受體致效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如皮拉葛亭(Piragliatin)、AZD1656AZD6370、TTP355、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428或WO 2008/156757所述化合物)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素胜肽)等。
糖尿病性併發症之治療劑之實施例包括醛糖還原酶抑制劑(例如妥利塔(tolrestat)、帕利塔(epalrestat)、左利塔(zopolrestat)、費利塔(fidarestat)、CT-112、拉利塔(ranirestat)(AS-3201)、里利塔(lidorestat))、神經營養因子及其增加藥(例如NGF、NT-3、BDNF、神經營養因子及其增加藥(例如WO 01/14372所述4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑、WO 2004/039365所述化合物)、神經再生促進劑(例如Y-128)、PKC抑制劑(例如甲烷磺酸汝波托靈(ruboxistaurin))、AGE抑制劑(例如ALT946、派山星(pyratoxanthine)、溴化N-苯醯基噻唑鎓(ALT766)、ALT-711、EXO-226、派洛靈(Pyridorin)、吡啶胺(pyridoxamine))、GABA受體致效劑(例如珈巴亭(gabapentin)、普珈巴林(Pregabalin))、血清素新腎上腺素再吸收抑制劑(例如杜西亭(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例如拉可邁(lacosamide))、活性氧清除劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如堤普萊(tiapuride)、美西亭(mexiletine))、生長抑制素受體致效劑(例如BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。
高脂血症治療劑之實施例包括史塔汀(statin)化合物(例如普史塔汀(pravastatin)、新史塔汀(simvastatin)、洛史塔汀(lovastatin)、妥史塔汀(atorvastatin)、弗史塔汀(fluvastatin)、羅史塔汀(rosuvastatin)、皮史塔汀(pitavastatin)或其鹽(例如鈉鹽、鈣鹽))、鮫鯊烯合成酶抑制劑(例如WO97/10224所述化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基 -2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并吖呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、費貝特(fibrate)化合物(例如比費貝特(bezafibrate)、克費貝特(clofibrate)、新費貝特(simfibrate)、克林費貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如消膽胺(colestyramine))、普布可(probucol)、菸鹼酸藥(例如尼可摩(nicomol)、尼西里(niceritrol)、尼史邦(niaspan))、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇類(例如大豆固醇)、γ-穀維素(oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如佐堤亞(Zetia))、CETP抑制劑(例如達西比(dalcetrapib)、安那西比(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-酸乙酯90)等。
抗高血壓劑之實施例包括血管張力素轉化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、伊普利(enalapril)、迪普利(delapril)等)、血管張力素II拮抗劑(例如肯沙坦(candesartan)西堤(cilexetil)、肯沙坦、羅沙坦(losartan)鉀、伊沙坦(eposartan)、維沙坦(valsartan)、帖沙坦(telmisartan)、伊比沙坦(irbesartan)、塔沙坦(tasosartan)、歐沙坦(olmesartan)、歐沙坦米多索米(medoxomil)、阿沙坦(sartan)、阿沙坦米多索米)、鈣拮抗劑(例如曼力平(manidipine)、尼費力平(nifedipine)、伊力平(efonidipine)、尼力平(nicardipine)、安力平(amlodipine)、席力平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如米妥羅(metoprolol)、阿特奈(atenolol)、普潘奈(propranolol)、卡維羅(carvedilol)、品洛羅(pindolol))、克尼定(clonidine)等。
抗肥胖劑之實施例包括單胺吸收抑制劑(例如芬妥明(phentermine)、西布明(sibutramine)、馬井朵(mazindol)、氟西亭(fluoxetine)、堤索新(tesofensine))、血清素2C受體致效劑(例如洛卡靈(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體GABA調節劑(例如妥皮美(topiramate))、MCH受體拮抗劑(例如SB-568849；SNAP-7941；WO 01/82925或WO 01/87834所述化合物)、神經胜肽Y拮抗劑(例如維尼皮利(velneperit))、類大麻酚受體拮抗劑(例如靈那邦(rimonabant)、塔那邦(taranabant))、腦腸肽拮抗劑、腦腸肽受體拮抗劑、腦腸肽醯化酶抑制劑、鴉片劑受體拮抗劑(例如GSK-1521498)、開胃素(orexin)受體拮抗劑、黑皮質素4受體拮抗劑、11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如AZD-4017)、胰脂解酶抑制劑(例如歐里史塔(orlistat)西里史塔(cetilistat))、β 3致效劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖共同轉運子抑制劑(例如JNJ-28431754、里葛福井(remogliflozin))、NF κ抑制劑(例如HE-3286)、PPAR致效劑(例如GFT-505、DRF-11605)、磷酪胺磷酸酶抑制劑(例如維那迪酸(manadate)鈉、崔可明(Trodusquemin))、GPR119致效劑(例如PSN-821)、葡萄糖激脢激酶活化劑(例如AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如米璨瘦素(metreleptin))、CNTF(纖毛促神經因子)、BDNF腦衍生促神經因子)、膽囊激酶致效劑、升 糖激素狀胜肽-1(GLP-1)製劑(例如萃取自牛及豬胰臟的動物GLP-1製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人GLP-1製劑；GLP-1片段或衍生物(例如伊西泰(exenatide)、李魯泰(liraglutide)))、胰澱粉素致效劑(例如普林泰(pramlintide)、AC-2307)、神經胜肽Y致效劑(例如PYY3-36、PYY3-36衍生物、歐尼太(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、奧希托調節素(oxyntomudulin)製劑：FGF21製劑(例如萃取自牛及豬胰臟的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人FGF21製劑；FGF21片段或衍生物))、拿崔松(naltrexone)鹽酸鹽持續釋放製劑與布普翁(bupropion)鹽酸鹽持續釋放製劑之組合劑、減食欲劑(例如P-57)等。
利尿劑之實施例包括黃嘌呤衍生物(例如水楊酸可可鹼鈉、水楊酸可可鹼鈣)、塞寨(thiazide)製劑(例如伊塞寨(ethiazide)、環戊塞寨(cyclopenthiazide)、三氯甲塞寨(trichlomethiazide)、氫氯塞寨(hydrochlothiazide)、氫氟甲塞寨(hydroflumethiazide)、苄基氫氯塞寨(hydrochlothiazide)、潘福寨(penflutizide)、聚塞寨(thiazide)、甲環塞寨(thiazide))、抗醛固酮製劑(例如螺內酯(spironolactone)、崔安靈(triamterene))、碳酸脫水酶抑制劑(例如乙醯唑邁(acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如氯塔隆(chlortalidone)、美福賽(mefruside)、印達麥(indapamide))、唑希麥(azosemide)、異索拜(isosorbide)、乙丙烯酸(ethacrynic acid)、皮它奈(piretanide)、部它奈 (bumetanide)、福西邁(furosemide)等。
抗血栓劑之實施例包括肝素類(例如肝素鈉、肝素鈣、伊諾薩帕林(enoxaparin)鈉、達提帕林(dalteparin)鈉)、殺鼠靈類(warfarins)(例如殺鼠靈鉀)、抗血栓藥(例如亞佳徹斑(argatroban)、達比加陳(dabigatran))、血栓溶解劑(例如尿激酶、提索激酶(tisokinase)、雅特普酶(alteplase)、納特普酶(nateplase)、蒙特普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、血小板凝集抑制劑(例如提克皮定(ticlopidine)鹽酸鹽、克皮朵貴(clopidogrel)、E5555、SHC530348、喜洛塔佐(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝拉波(beraprost)鈉、沙波葛雷(sarpogrelate)鹽酸鹽、帕蘇貴(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa抑制劑(例如瑞法沙斑(rivaroxaban)、阿皮沙斑(apixaban)、伊朵沙斑(edoxaban)、YM150、WO 02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823或WO 2005/113504)等。
前述合併用藥之投予時間並無特殊限制，本發明化合物與合併用藥可同時投予投藥個體，或可於不同時間投予。合併用藥之劑量可依據臨床使用劑量決定，且可取決於投予個體、投予途徑、疾病、其組合等而適當選擇。
合併用藥之投藥模式並無特殊限制，本發明化合物與合併用藥只需要在投予時組合。此等投藥模式之實施例包括下列：(1)投予經由同時處理本發明化合物與合併用藥所得之單一製劑， (2)藉相同投藥途徑同時投予本發明化合物與合併用藥之兩種製劑，兩種製劑係分開製備，(3)以交錯方式藉相同投藥途徑同時投予本發明化合物與合併用藥之兩種製劑，兩種製劑係分開製備，(4)藉不同投藥途徑同時投予本發明化合物與合併用藥之兩種製劑，兩種製劑係分開製備，(5)以交錯方式藉不同投藥途徑同時投予本發明化合物與合併用藥之兩種製劑，兩種製劑係分開製備(例如以本發明化合物及合併用藥之順序投予，或為相反順序)等。
本發明化合物對合併用藥之混料比可取決於投予個體、投藥途徑、疾病等而適當選擇。
詳細說明本發明化合物之製法如下。
至於化合物(I)、(I-1)、(I-2)及(I-3)之製備方法之實施例，代表性製法說明如下，該等製法並非解譯為限制性。化合物(I)、(I-1)、(I-2)及(I-3)也可依據如下反應1至4所示方法或或其類似方法製備。化合物(I-1)、(I-2)及(I-3)係涵蓋於化合物(I)中。
於如下反應圖中，起始化合物各自係呈鹽形式，只要其可抑制反應即可。鹽之實施例包括舉例說明為前述式(I)表示之化合物之鹽。
當未描述特定製法時，起始化合物容易從商業上獲得，或也可依據本身已知方法或其類似方法製備。
藉各項反應所得產物也可直接用作為反應混合物，或用作為下次反應之粗產物，或可依據習知方法而從反應混 合物分離，且可依據分離方式純化，諸如再結晶、蒸餾、層析法及HPLC等。當所得產物為立體異構物之混合物時，混合物可藉分離手段純化(例如非對映異構物鹽方法、層析法、HPLC或SFC(超臨界流體層析法)等)，例如實施例所述方法或其類似方法等。
用於各項反應之試劑或反應物可為商業上可得產物，或也可依據本身已知方法或其類似方法或實施例中所述方法製備。例如可使用實施例中所述試劑或反應物。
除非特別指示，否則用於各項反應之溶劑並無特殊限制，只要可進行反應即可，反應可於對反應呈惰性之溶劑或不含溶劑進行。可使用兩種或多種呈適當比例之混合物。除非特別指示，否則用於各項反應之試劑或反應物之數量相對於各項反應中之酶基質為0.001當量至100當量。例如，可使用實施例中所述試劑或反應物之用量。
除非特別指示，否則各項反應之反應時間通常為5分鐘至72小時。例如反應可於實施例所述反應時間進行。
除非特別指示，否則各項反應之反應溫度係於以冰冷卻至回流加熱。例如，反應可於實施例所述反應溫度進行。
當欲於如下反應方案中進行烷化反應，水解、胺化反應、酯化反應、醚化反應、氧化反應、還原反應等時，此等反應係依據已知方法進行。此等方法之實施例係包括有機官能基製備第2版，學術出版社公司，1989年；理解有機化學：官能基製備導論(A Guild to Functional Group Preparation)，第2版，威利(Wiley)-VCH，1999年等所述方 法等。
如下製法中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或硫基作為取代基時，通常用於胜肽化學等之保護基可導入此等基團內。反應後，視需要藉去除保護基，獲得目標化合物。將保護基導入官能基之反應係指示為「保護反應」，去除保護基之反應指示為「脫保護反應」。保護基的導入(保護反應)及去除(脫保護反應)可依據本身已知方法進行，例如Greene氏有機合成保護基(Greene’s PROTECTIVE GROUPS inorganic SYNTHESIS)，第4版，威利科技公司，2006年等所述方法、實施例所述方法等。
於本說明書中，胺基保護基之實施例包括甲醯基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苄基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、鄰苯二羰基、N,N-二甲基胺基亞甲基、經取代之矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)、經取代之C7-10芳烷基(例如2,4-二甲氧基苄基)等。此等基團選擇性地係經選自於鹵原子、C1-6烷氧基及硝基中之1至3個取代基取代。
於本說明書中，羧基保護基之實施例包括C1-6烷基，C7-10芳烷基(例如苄基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(1-烯丙基)等。此等基團選擇性地係經選自於鹵原子、C1-6烷氧基及硝基中之1至3個取代基取代。
於本說明書中，羥基保護基之實施例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如苄基)、甲醯基、C1-6烷基-羰基、苄醯基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6烯基(1-烯丙基)等。此等基團選擇性地係經選自於鹵原子、C1-6烷氧基及硝基中之1至3個取代基取代。
於本說明書中，「羰基保護基」之實施例環狀縮醛(例如1,3-二氧雜環戊烷)、非環狀縮醛(例如二-C1-6烷基縮醛)等。
於本說明書中，硫基保護基之實例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如苄基)、C1-6烷基-羰基、苄醯基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、2-四氫哌喃基、C1-6烷基胺基-羰基(例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基)等。此等基團選擇性地係經選自於鹵原子、C1-6烷氧基及硝基中之1至3個取代基取代。
<反應圖1>
其中A1為羥基保護基，L1為羥基、鹵原子、選擇性地經取代之C6-14芳基磺醯基氧基、或選擇性地經取代之C1-6烷基磺醯基氧基、及其符號係如前文定義。
化合物(1)例如可依據反應圖5或8所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(2)例如可經由化合物(1)接受脫保護反應製備。
當化合物(3)為鹵化物或磺酸鹽時，例如經由化合物(2)接受化合物(3)之烷化反應可製備化合物(I)。
烷化反應之進行方式例如係經由化合物(2)與化合物(3)於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF(二甲基甲醯胺)、乙腈、THF(四氫呋喃)、甲苯、水等)中反應。若有所需可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨等)。
當化合物(3)為醇時，例如經由化合物(2)與化合物(3)接受光延(Mitsunobu)反應可製備化合物(I)。
光延反應之進行方式例如係經由化合物(2)與化合物(3)於羥基活化劑(例如氰基亞甲基三-正-丁基磷烷、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合、ADDP(1,1’-(偶氮二甲醯基)二哌啶)與三丁基膦之組合)等存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF等) 內反應。
化合物(I)其中X或Y為氧化硫原子，亦即碸衍生物或亞碸衍生物可經由將其中X或Y為硫原子之化合物(I)接受氧化反應而製備。此種反應例如可依據第4版日本化學期刊，第20期(日本化學會版本)，276-278頁，章節503所述方法、其類似方法等進行。
<反應圖2>
其中Y1為硫原子、氧原子或氮原子選擇性地經取代基R8c取代，L2為鹵原子、選擇性地經取代之C6-14芳基磺醯基氧基，或選擇性地經取代之C1-6烷基磺醯基氧基，及其它符號係如前文定義。
化合物(5)例如可依據反應圖6、反應圖9、反應圖10或反應圖11所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(I-1)例如可經由化合物(4)與化合物(5)接受光延反應製備。本反應例如可經由化合物(4)與化合物(5)於羥基活化劑(例如氰基亞甲基三-正-丁基磷烷、偶氮二羧酸二 異丙酯與三苯基膦之組合、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合等)存在下於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)內反應進行。
化合物(6)例如可經由化合物(4)接受鹵化或磺醯化反應製備。本反應例如係經由化合物(4)與鹵化劑(例如亞磺醯氯、三溴化磷等)於惰性溶劑(例如THF、甲苯、乙醚等)內反應進行。另外，本反應例如可經由化合物(4)與磺醯化劑(例如甲烷磺醯氯、對-甲苯磺醯氯等)於鹼(例如三乙基胺、吡啶等)存在下，於惰性溶劑(例如THF、甲苯、乙醚等)內反應進行。
化合物(I-1)例如也可經由將化合物(5)接受與化合物(6)之烷化反應製備。本反應例如係經由化合物(5)與化合物(6)於鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、DBU等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、乙醇、THF、水等)反應進行。若有所需，可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基氨等)。
<反應圖3>
其中A2為胺基保護基，及其它符號係如前文定義。
化合物(7)例如可依據反應圖15或反應圖16所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(8)例如可經由化合物(7)接受脫保護反應製備。
化合物(I-2)例如可經由化合物(8)接受醯化反應製備。前述「醯化反應」例如涵蓋醯胺衍生物、胺基甲酸酯衍生物或脲衍生物等之合成反應。本反應例如可經由化合物(8)與醯化劑於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、二氯甲烷、THF等)內反應進行。醯化劑之實例包括羧酸、羧酸之反應性衍生物(例如醯氯、酐、混合酐、活化酯、活化醯胺等)、二碳酸鹽、氯甲酸鹽、異氰酸鹽、胺基甲醯氯等。若有所需，反應可於脫水縮合劑(例如二環己基甲二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基六氟磷酸甲胺(HATU)等)、添加劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)等)或鹼(例如三乙基胺、吡啶等)。
化合物(9)例如可依據反應圖4、反應圖7或反應圖14所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(10)例如可經由化合物(9)接受鹵化或磺醯化反應製備。本反應例如係於反應圖2中以化合物(6)之製法的相同方式製備。
化合物(11)例如可經由化合物(10)接受疊氮化物反應製備。
本反應例如係經由化合物(10)與疊氮化物(例如疊氮 化鈉、二苯基磷醯疊氮(DPPA)、三甲基矽烷基疊氮等)於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、THF等)內通常於0℃至150℃歷時5分鐘至72小時反應進行。若有所需，反應可於鹼(例如三乙基胺、吡啶、DBU等)存在下進行。
化合物(8)例如也可經由化合物(11)接受還原反應製備。
本反應例如可經由化合物(11)於金屬催化劑(例如鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、THF等)內反應進行。另外，本反應也可經由例如化合物(11)與三苯基膦及水於惰性溶劑(例如THF等)內反應進行。
<反應圖4>
其中R1a及R9各自分別為選擇性地經取代之5員或6員芳香環基，及其它符號係如前文定義。
化合物(12)例如可依據反應圖7所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(I-3)例如可經由化合物(12)接受使用化合物(13)之還原胺化反應製備。本反應例如可經由化合物(12)與化合物(13)於還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、癸硼烷等)存在下，於惰性溶劑(例如甲醇、THF、二氯乙烷、二氯甲烷等)內反應進行。
化合物(9)例如可經由化合物(12)接受還原反應製備。本反應例如係經由化合物(12)於還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、甲苯、THF、乙酸等)內反應進行。
化合物(15)例如可經由化合物(9)接受與化合物(14)之光延反應製備。本反應例如係經由化合物(9)與化合物(14)於羥基活化劑(例如氰基亞甲基三-正-丁基啉烷、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合物、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合物等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)內反應進行。
化合物(I-3)例如也可經由化合物(15)接受去磺醯化反應製備。本反應例如可經由化合物(15)於鹼(例如三乙基胺、氫氧化鋰二水合物等)及有機硫醇(例如硫基乙酸等)存在下，於惰性溶劑(例如THF、二氯甲烷、DMF等)內反應進行。
<反應圖5>
其中X1為硫原子、氧原子、或選擇性地經取代基R7c取代之氮原子，及其它符號係如前文定義。化合物(1-1)係涵蓋於化合物(1)內。
化合物(18)例如可經由化合物(16)接受與化合物(17)的烷化反應或光延反應製備。本反應例如可經由以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(19)例如可經由化合物(18)接受脫保護反應製備。
化合物(1-1)例如可經由化合物(19)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法之相同方式進行。
<反應圖6>
其中A3為羥基保護基、胺基保護基或硫基保護基，及其它符號係如前文定義。化合物(5-1)係涵蓋於化合物(5)內。
化合物(21)例如可經由化合物(20)接受與化合物(17)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式製備。
化合物(22)例如可經由化合物(21)接受脫保護反應製備。
化合物(23)例如可經由化合物(22)接受脫保護反應製備。
化合物(5-1)例如可經由化合物(23)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法的相同方式製備。
若有所需，化合物(5-1)也可經由反應圖6所述方法(A2及A3之脫保護及醯化反應)以不同順序製備。
化合物(21)、化合物(22)、化合物(23)或化合物(5-1)其中環P為芳香環P1(選擇性地經取代之5員及6員芳香環)可經由藉還原反應將芳香環P1轉成相對應之飽和環P2(選擇性地經取代之5員及6員飽和環)製備。本反應例如可經由化合物(21)、化合物(22)、化合物(23)或化合物(5-1)於金屬催化劑(例如銠-碳、鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸、THF等)內反應進行。當使用氫氣作為氫來源時，氫壓通常為1大氣壓至10大氣壓。
<反應圖7>
當R3-M為有機金屬反應劑時，R10a及R10b各自分別為取代基，或R10a及R10b選擇性地彼此鍵結而形成環，及其它符號係如前文定義。化合物(9-1)係涵蓋於化合物(9)中，及化合物(12-1)係涵蓋於化合物(12)中。
化合物(25)例如可經由化合物(24)接受與化合物(6)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(26)例如可經由化合物(25)接受脫保護反應製備。
化合物(26)也可經由例如依據反應圖12所述方法或本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(28)例如可經由化合物(26)接受與化合物(27)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(12-1)可經由化合物(28)接受使用有機金屬反應劑R3-M之取代反應製備。本反應也可經由例如化合物(28)與有機金屬反應劑R3-M(例如氯化甲基鎂、溴化甲基 鎂、甲基鋰等)於惰性溶劑(例如甲苯、THF、乙醚等)內，通常於-78℃至100℃反應進行。
化合物(9-1)例如可經由化合物(12-1)接受還原反應製備。本反應例如係以反應圖4中化合物(9)之製法之相同方式進行。
<反應圖8>
其中P1為選擇性地經取代之5員及6員芳香環，及其它符號係如前文定義。化合物(1-2)係涵蓋於化合物(1)內。
化合物(30)例如可經由化合物(29)接受與化合物(17)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(31)例如可經由化合物(30)接受脫保護反應製備。
化合物(32)例如可經由化合物(31)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法的相同方式進行。
化合物(34)例如可經由化合物(32)接受與化合物(33)之偶合反應製備。本反應例如係經由化合物(32)與化合物(33) 於金屬催化劑(例如雙三苯基膦二氯鈀(II)及碘化銅(I)等)及鹼(例如三乙基胺、吡啶等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF、DMF等)內，通常於惰性氣體(例如氬氣、氮氣等)氣氛下反應進行。
化合物(1-2)例如可經由化合物(34)接受還原反應製備。本反應例如可經由化合物(34)於金屬催化劑(例如銠-碳、鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸、THF等)內反應進行。當使用氫氣作為氫來源時，氫壓通常為1大氣壓至10大氣壓。若有所需，金屬催化劑之用量(重量)係與化合物(34)相同或更大量。
若有所需，化合物(2-1)也可藉反應圖8所述方法(A2之脫保護、醯化反應、偶合反應及還原反應)以不同順序製備。
經由還原化合物(30)、化合物(31)、化合物(32)、化合物(34)或化合物(1-2)之芳香環P1，可製備具有飽和環P2(選擇性地經取代之5員及6員飽和環)的相對應化合物。本反應例如係經由還原化合物(30)、化合物(31)、化合物(32)、化合物(34)或化合物(1-2)於金屬催化劑(例如銠-碳、鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸、THF等)內反應進行。當使用氫氣做氫來源時，氫壓通常為1大氣壓至10大氣壓。
<反應圖9>
其中L3為鹵原子，及其它符號係如前文定義。化合物(5-2)係涵蓋於化合物(5)內。
化合物(37)例如可經由化合物(35)接受與化合物(36)之偶合反應製備。本反應例如係以反應圖8中化合物(34)之製法之相同方式進行。
化合物(38)例如係經由化合物(37)接受脫保護反應製備。
化合物(39)例如可經由化合物(38)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法之相同方式進行。
化合物(40)例如可經由化合物(39)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖8中化合物(1-2)之製法之相同方式進行。
化合物(5-2)例如可經由化合物(40)接受脫保護反應製備。
當需要時，化合物(5-2)可經由反應圖9所述方法(A2及A3之脫保護、偶合反應及還原反應)以不同順序製備。
經由還原化合物(37)、化合物(38)、化合物(39)、化合 物(40)或化合物(5-2)之芳香環P1，可製備具有飽和環P2(選擇性地經取代之5員及6員飽和環)的相對應化合物。本反應例如係經由還原化合物(37)、化合物(38)、化合物(39)、化合物(40)或化合物(5-2)於金屬催化劑(例如銠-碳、鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸、THF等)內反應進行。當使用氫氣做氫來源時，氫壓通常為1大氣壓至10大氣壓。
<反應圖10>
其中各符號係如前文定義。化合物(5-3)係涵蓋於化合物(5)內。
化合物(43)例如可經由化合物(41)接受與化合物(42)之加成反應製備。本反應例如係經由化合物(41)與化合物(42)於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、THF等)內反應進行。若有所需，反應係於金屬鹽(例如硝酸鉍等)存在下進行。
化合物(44)例如可經由化合物(43)接受脫保護反應製備。
<反應圖11>
其中各個符號係如前文定義。化合物(5-4)係涵蓋於化合物(5)內。
化合物(47)例如可經由化合物(45)接受與化合物(46)之醯胺化反應製備。本反應例如係經由化合物(45)與化合物(46)於脫水縮合劑(例如WSC、HATU等)及添加劑(例如HOBt等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、二氯甲烷、THF等)內反應進行。需要時，化合物(46)可轉成羧酸之相對應反應性衍生物(例如醯氯、酐、混合酐、活性酯、活性醯胺等)。若有所需，反應可於鹼(例如三乙基胺、吡啶等)存在下進行。
化合物(48)例如可經由化合物(47)接受還原反應製備。
本反應例如係經由化合物(47)於還原劑(例如硼烷、氫化鋰鋁等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)內反應進行。
化合物(49)例如可經由化合物(48)接受脫保護反應製備。
化合物(50)例如可經由化合物(49)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法之相同方式進行。
化合物(5-4)例如可經由化合物(50)接受脫保護反應製備。
<反應圖12>
其中R11a及R11b各自獨立地為羥基或取代基，或選擇性地彼此鍵結而形成環，其它符號係如前文定義。化合物(26-1)係涵蓋於化合物(26)內。
化合物(53)例如可經由化合物(51)接受與化合物(52)之親核取代反應製備。本反應例如係經由化合物(51)與化合物(52)於鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀、三乙基胺、吡啶等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、二氯甲烷、THF等)內反應進行。
化合物(54)例如可經由化合物(53)接受硼化反應製備。本反應例如係經由將化合物(53)之鹵原子使用烷基金屬(例如丁基鋰、溴化異丙基鎂等)於惰性溶劑(例如乙醚、甲苯、THF等)內轉成金屬原子，及然後所得化合物與有機硼化合物(例如三甲氧基硼烷等)通常於-100℃至100℃反應進行。
化合物(26-1)例如可經由化合物(54)之硼原子接受氧 化反應製備。本反應例如係經由化合物(54)與氧化劑(例如氧氣、過氧化氫、間-氯過苯甲酸、過硼酸鈉等)於惰性溶劑(例如水、THF等)內反應進行。若有所需可使用鹼(例如氫氧化鈉等)。
<反應圖13>
其中各個符號係如前文定義。化合物(22-1)係涵蓋於化合物(22)內。
化合物(56)例如可經由化合物(55)接受與化合物(17)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(57)例如可經由化合物(56)接受硼化反應製備。本反應例如係以反應圖12中化合物(54)之製法之相同方式進行。
化合物(22-1)例如可經由化合物(57)之硼原子接受氧化反應製備。本反應例如係以反應圖12中化合物(26-1)之製法之相同方式製備。
<反應圖14>
其中各個符號係如前文定義。化合物(9-2)係涵蓋於化合物(9)內。
化合物(60)例如可經由化合物(58)接受與化合物(59)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(61)例如可經由化合物(60)接受還原反應製備。本反應例如係以反應圖4化合物(9)之製法之相同方式進行。
化合物(62)例如可經由化合物(61)接受脫保護反應製備。
化合物(9-2)例如也可經由化合物(62)接受與化合物(6)之烷化反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
<反應圖15>
其中環P2為選擇性地經取代之5員及6員飽和環，及 其它符號係如前文定義。化合物(7-1)係涵蓋於化合物(7)內。
化合物(64)例如也可經由化合物(63)接受與化合物(17)之烷化反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
化合物(65)例如可經由化合物(64)之芳香環P1接受還原反應製備。本反應例如係經由化合物(64)於金屬催化劑(例如銠-碳、鈀-碳、氧化鉑等)及氫來源(例如氫氣、甲酸、甲酸銨等)存在下，於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、乙酸、THF等)內反應進行。當使用氫氣做氫來源時，氫壓通常為1大氣壓至10大氣壓。
化合物(7-1)例如也可經由化合物(62)接受與化合物(66)之醯胺化反應製備。本反應例如係以反應圖11中化合物(47)之製法之相同方式進行。
<反應圖16>
其中各符號係如前文定義。化合物(7-2)係涵蓋於化合 物(7)內。
化合物(7-2)例如可經由化合物(4)或化合物(6)接受與化合物(67)之烷化反應或光延反應製備。本反應例如係以反應圖2中化合物(I-1)之製法之相同方式進行。
<反應圖17>
其中各個符號係如前文定義。化合物(16-1)係涵蓋於化合物(16)內。
化合物(70)例如也可經由將化合物(68)接受與化合物(69)之烷化反應製備。本反應例如係經由化合物(68)與化合物(69)於鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、DBU等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、乙醇、THF、水等)反應進行。若有所需，可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基氨等)。
化合物(16-1)例如係經由化合物(70)接受脫保護反應製備。
<反應圖18>
其中各個符號係如前文定義。化合物(16-2)係涵蓋於化合物(16)內。
化合物(73)例如可經由化合物(71)接受與化合物(72)之偶合反應製備。本反應例如係經由化合物(71)與化合物(72)於金屬催化劑(例如雙三苯基膦二氯鈀(II)及碘化銅(I)等)及鹼(例如三乙基胺、吡啶等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF、DMF等)內，通常於惰性氣體(例如氬氣、氮氣等)氣氛下反應進行。
化合物(74)例如可經由化合物(73)接受還原反應製備。本反應例如係以反應圖8中化合物(1-2)之製法的相同方式進行。
化合物(16-2)例如可經由化合物(74)接受脫保護反應製備。
將化合物(73)轉成化合物(16-2)之反應，亦即還原反應及脫保護，可同時或以不同順序進行而獲得化合物(16-2)。
<反應圖19>
其中各個符號係如前文定義。化合物(1-3)係涵蓋於化合物(1)內。
當化合物(76)為鹵化物或磺酸鹽時，化合物(77)例如可經由化合物(75)接受與化合物(76)之烷化反應製備。烷化反應例如係經由化合物(75)與化合物(76)於鹼(例如碳酸鉀、 氫化鈉、氫氧化鈉、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、THF、甲苯、水等)內反應進行。若有所需，可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨等)。
當化合物(76)為醇時，化合物(77)例如可經由化合物(75)接受與化合物(76)之光延反應製備。本反應例如係經由化合物(75)與化合物(76)於羥基活化劑(例如氰基亞甲基三-正-丁基啉烷、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合物、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合物、ADDP與三丁基膦之組合物等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)內反應進行。
化合物(78)例如可經由化合物(77)接受還原反應製備。本反應係經由化合物(77)與還原劑諸如金屬氫化合物(例如氫化二異丁基鋁)、金屬氫化物錯合化合物(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)等於惰性溶劑(例如乙醇、甲醇、THF等)內反應進行。
化合物(1-3)例如係經由以反應圖2中化合物(I-1)從化合物(4)之製法之相同方式而從化合物(78)製備。
化合物(79)例如係經由以反應圖2中化合物(6)從化合物(4)之製法之相同方式而從化合物(78)製備。
化合物(1-3)例如係經由以反應圖2中化合物(6)從化合物(4)之製法之相同方式而從化合物(78)製備。
<反應圖20>
其中各個符號係如前文定義。化合物(4-1)係涵蓋於化合物(4)內。
當化合物(3)為鹵化物或磺酸鹽時，化合物(81)例如可經由化合物(80)接受與化合物(3)之烷化反應製備。烷化反應例如係經由化合物(80)與化合物(3)於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、THF、甲苯、水等)內反應進行。若有所需，可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨等)。
當化合物(3)為醇時，化合物(81)例如可經由化合物(80)接受與化合物(3)之光延反應製備。本反應例如係經由化合物(80)與化合物(3)於羥基活化劑(例如氰基亞甲基三-正-丁基啉烷、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合物、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合物、ADDP與三丁基膦之組合物等)存在下，於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)內反應進行。
化合物(4-1)例如可經由化合物(81)接受還原反應製 備。本反應例如係以反應圖19中從化合物(77)製備化合物(78)之製法之相同方式進行。
化合物(83)例如可經由化合物(82)接受烷氧化反應製備。烷氧化反應例如係經由化合物(82)與式R6-OH表示之醇於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等)存在下，於惰性溶劑(例如DMF、乙腈、THF、甲苯、水等)內反應進行。若有所需，式R6-OH表示之醇可相對於化合物(82)以過量使用，或可使用相轉移催化劑(例如溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨等)。
化合物(81)例如也可經由化合物(83)接受甲醯化反應製備。本反應之進行方式例如係經由使用烷基金屬(例如丁基鋰等)或醯胺化金屬(例如二異丙基醯胺化鋰、六甲基二胺基矽烷化鋰等)於惰性溶劑(例如乙醚、甲苯、THF等)內，將化合物(83)之氫原子轉成金屬原子，及然後所得化合物與甲醯化劑(例如DMF、甲酸乙酯等)通常於-100℃至100℃反應。
化合物(81)例如可經由化合物(83)接受維斯梅爾(Vilsmeier)反應製備。本反應例如係經由化合物(83)與磷醯氯及DMF於惰性溶劑(例如甲苯、THF等)通常於-100℃至150℃反應進行。
<反應圖21>
其中各符號係如前文定義。化合物(5-1)係涵蓋於化合物(5)內。
化合物(21)例如係經由化合物(22)接受保護反應製備。
化合物(84)例如可經由化合物(21)接受脫保護反應製備。
化合物(85)例如可經由化合物(84)接受醯化反應製備。本反應例如係以反應圖3中化合物(I-2)之製法之相同方式進行。
化合物(5-1)例如可經由化合物(85)接受脫保護反應製備。
於如此所得之化合物(I)中，分子內之官能基也可藉本身已知之化學反應的組合而轉成期望的官能基。化學反應之實例包括氧化反應、還原反應、烷化反應、醯化反應、脲化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、脫保護反應等。
經由前述製法所得之化合物(I)可依據已知手段分離及純化，例如溶劑萃取、液體轉換、相轉移、結晶化、再結晶、層析法等。
當化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、區域異構物或旋轉異構物時，此等異構物也涵蓋於化合物(I)內，且可依據本身已知之合成及分離方法呈單一產物獲得。例如當化合物(I)含有光學異構物時，從此種化合物光學分割所得之光學異構物也涵蓋於化合物(I)之範圍內。
光學異構物可依據本身已知方法製備。
化合物(I)可為晶體。
化合物(I)之晶體(後文偶爾縮寫為本發明晶體)可依據本身已知之結晶方法製備。
於本說明書中，熔點表示使用微熔點裝置(雅納可(Yanako)，MP-500D或布奇(Buchi)，B-545)、DSC(差分掃描量熱術)裝置(精工(SEIKO)，EXSTAR6000)等測量。
通常，熔點係取決於測量裝置、測量條件等而異。本說明書中之晶體可顯示與本說明書中所示熔點之不同數值，只要係落入於各自之通常誤差範圍內即可。
本發明之晶體的物理化學性質(例如熔點、溶解度、安定性)及生物性質(例如藥力學(吸收、分布、代謝、排泄)、功效表現)優異，因此用作為藥物極為有用。
實施例
本發明係藉參考實施例、實驗例及配方例詳細說明如下，該等實施例不可解譯為限制性，本發明可於本發明之範圍內改變。
下列實施例中，「室溫」通常表示約10℃至約35℃。除非另行指示，否則混合溶劑指示的比例為體積混合比。除非另行載明，否則%表示wt%。
於矽膠管柱層析法中，NH表示胺基丙基矽烷結合矽膠之使用。於HPLC(高效液相層析法)中，C18表示十八烷基結合之矽膠。除非另行載明，否則洗提溶劑之比例為體積混合比。
下列實施例中，使用下列縮寫。
mp：熔點
THF：四氫呋喃
DMF：二甲基甲醯胺
WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑一水合物
1H NMR(質子核磁共振光譜)係藉傅利葉-轉換型NMR測定。用於分析，使用ACD/光譜管理者(SpecManager)(商品名)等。具有極為微弱質子之峰諸如羥基、胺基等不描述。
說明書中使用的其它縮寫表示如下。
s：單峰
d：雙峰
t：三峰
q：四峰
m：多峰
br：寬
J：偶合常數
Hz：赫茲
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：d6-二甲亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
TFA：三氟乙酸
MS(質譜)係藉LC/MS(液相層析法質譜儀)測量。至於離子化方法，使用ESI(電噴灑離子化)方法，或APCI(大 氣壓化學離子)方法。資料指示實測值。通常觀察得分子離子峰。於具有第三丁氧羰基(-Boc)之化合物之情況下，可觀察得第三丁氧羰基或第三丁基去除後之峰為片段離子。以具有羥基(-OH)之化合物為例，去除H2O後之峰可觀察為片段離子。於鹽之情況下，通常觀察分子離子峰或自由態形式之片段離子峰。
以旋光度([α]D)表示之反應劑濃度(c)單位為克/100毫升。
元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)及實測值。
實施例1
N-[(1S)-2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
A)4-甲基磺酸(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酯
於[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(11.8克)於吡啶(45毫升)之溶液內於以冰冷卻下添加4-甲基苯磺醯氯(12.8克)，混合物於室溫攪拌15小時。於反應混合物內添加乙酸乙酯及1 M鹽酸，及混合物以水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(11.8克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.15(3H,d,J=6.8 Hz),1.40(9H,s),2.45(3H,s),3.74-4.12(3H,m),4.57(1H,brs),7.35(2H,d,J=7.9 Hz),7.79(2H,d,J=8.3 Hz).
B)N-{(1S)-2-[4-(苄基氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於氫化鈉(60%於油，2.16克)於DMF(40毫升)之懸浮 液內逐滴添加4-(苄基氧基)酚(8.99克)於DMF(40毫升)之溶液，混合物於氮氣氣氛下於0℃攪拌30分鐘。於反應混合物內於以冰冷卻下逐滴添加4-甲基磺酸(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酯(14.8克)於DMF(40毫升)之溶液，及混合物於氮氣氣氛下於85℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得固體溶解於乙酸乙酯(70毫升)。於該溶液內添加4 M鹽酸/乙酸乙酯(100毫升)，混合物於室溫攪拌1.5小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於吡啶(100毫升)。於該溶液內添加乙酐(30毫升)，及混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以二異丙基醚洗滌。所得固體藉NH矽膠管柱層析法(THF)純化獲得標題化合物(7.36克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,d,J=6.8 Hz),1.99(3H,s),3.86(1H,dd,J=9.2,3.6 Hz),3.94(1H,dd,J=9.0,4.1 Hz),4.30-4.40(1H,m),5.02(2H,s),5.72(1H,brs),6.71-7.02(4H,m),7.28-7.49(5H,m).
C)N-[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
N-{(1S)-2-[4-(苄基氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(7.36克)，10%鈀-碳(含水(50%)，8.0克)及甲醇(120毫升)之混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌1小時。過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物(5.10克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,d,J=6.8 Hz),1.99(3H,s),3.79-3.98(2H,m),4.23-4.46(1H,m),4.67(1H,brs),5.71(1H,brs),6.67-6.87(4H,m).
D)[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇
於4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯甲酸(5.00克)於THF(100毫升)之溶液內於以冰冷卻下添加硼烷-THF錯合物THF溶液(1.0 M，54.7毫升)，及混合物攪拌3小時。於該反應混合物內徐緩逐滴添加水(100毫升)，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水、10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。此溶液藉NH矽膠層析法(乙酸乙酯)純化，及濃縮。殘餘物以己烷固化獲得標題化合物(4.08克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.32-0.37(2H,m),0.62-0.68(2H,m),1.21-1.31(1H,m),1.66-1.70(1H,m),3.77(2H,d,J=6.9 Hz),4.66(2H,d,J=6.6 Hz),6.58-6.69(2H,m),7.23-7.29(1H,m).
E)N-[(1S)-2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
於[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇(8.68克)於THF(65毫升)之溶液內於氮氣氣氛下添加亞磺醯氯(3.88毫升)及DMF(1滴)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物溶解於DMF(25毫升)。此溶液添加至N-[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺(6.67克)，碳酸鉀(8.15克)與DMF(40毫升)之混合物內，混合物於60℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，及所得固體經再結晶(己烷/乙酸乙酯)獲得標題化合物(8.6克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.26-0.43(2H,m),0.56-0.73(2H,m), 1.19-1.37(4H,m),1.98(3H,s),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),3.82-3.89(1H,m),3.89-3.98(1H,m),4.27-4.43(1H,m),4.98(2H,s),5.75(1H,brs),6.57-6.75(2H,m),6.76-6.97(4H,m),7.33(1H,t,J=8.5 Hz).mp 113-116℃
C22H26FNO4之分析計算值：C,68.20；H,6.76；N,3.62。實測值：C,68.27；H,6.84；N,3.50。
實施例2
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)1-(溴甲基)-2-氯-4-(環丙基甲氧基)苯
[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇(1.00克)，三溴化磷(0.532毫升)及甲苯(10毫升)之混合物於0℃攪拌2小時。反應混合物倒入於0℃之飽和碳酸氫鈉水溶液內，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.00克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.24-0.39(2H,m),0.47-0.65(2H,m),1.12-1.28(1H,m),3.85(2H,d,J=7.2 Hz),4.72(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),7.05(1H,d,J=2.7 Hz),7.51(1H,d,J=8.7 Hz).
B)乙酸4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)苯酯
於乙酸4-羥基苯酯(8.68克)，[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(10.0克)及三苯基膦(22.45克)於甲苯(200毫升)之溶液內逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶 液(1.9 M，45.1毫升)，及混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物懸浮於乙醚，藉過濾去除沈澱。濾液經濃縮，殘餘物係藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)及藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(10.5克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.11(3H,d,J=6.4 Hz),1.38(9H,s),2.23(3H,s),3.59-3.97(3H,m),6.87(1H,d,J=6.8 Hz),6.88-6.97(2H,m),6.99-7.08(2H,m).
C)[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯
於乙酸4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)苯酯(6.00克)於THF(10毫升)/甲醇(10毫升)之混合溶劑之溶液內於室溫添加1 M氫氧化鈉水溶液(30毫升)。反應混合物於室溫攪拌2小時，以水稀釋及以二異丙基醚洗滌。所得水層以1 M鹽酸中和，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(4.79克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.09(3H,d,J=6.4 Hz),1.38(9H,s),3.58-3.71(1H,m),3.71-3.89(2H,m),6.60-6.69(2H,m),6.70-6.78(2H,m),6.81(1H,d,J=6.4 Hz),8.88(1H,s).
D){(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(5.0克)及5%銠-碳(含水(50%)，1.0克)於甲醇(200毫升)之懸浮液於氫氣氣氛(5 atm)下於60℃攪拌5小時。藉過濾去除催化劑，及濾液經濃縮獲得{(1S)-2-[(4-羥基環己基) 氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯反/順混合物。此混合物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.03克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.98(3H,d,J=6.8 Hz),1.06-1.28(4H,m),1.37(9H,s),1.65-1.95(4H,m),3.08-3.24(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.34-3.67(2H,m),4.46(1H,d,J=4.1 Hz),6.57(1H,d,J=7.9 Hz).
E)N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
將{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯(1.0克)溶解於乙酸乙酯(20毫升)，4 M鹽酸/乙酸乙酯(10毫升)添加至其中，混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於吡啶(20毫升)。乙酐(0.345毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物內添加1 M氫氧化鈉水溶液(10毫升)，及混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物以乙酸乙酯及鹽水稀釋。有機層經分離，以1 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.88克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.92-1.05(3H,m),1.06-1.27(4H,m),1.60-1.95(7H,m),3.02-3.24(1H,m),3.24-3.55(3H,m),3.70-3.89(1H,m),4.48(1H,brs),7.64(1H,d,J=7.6 Hz).
F)N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯 胺(217毫克)，1-(溴甲基)-2-氯-4-(環丙基甲氧基)苯(556毫克)，硫酸氫四丁基銨(34.2毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(5毫升)及甲苯(10毫升)之混合物於100℃攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，混合物以乙醚萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，所得固體經再結晶(己烷/乙酸乙酯)獲得標題化合物(86.0毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.38(2H,m),0.46-0.63(2H,m),1.01(3H,d,J=6.8 Hz),1.10-1.43(5H,m),1.77(3H,s),1.80-2.03(4H,m),3.07-3.47(4H,m),3.72-3.90(3H,m),4.45(2H,s),6.89(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),6.99(1H,d,J=2.4 Hz),7.36(1H,d,J=8.6 Hz),7.65(1H,d,J=7.9 Hz).mp 85-86℃
C22H32NO4Cl之分析計算值：C,64.46；H,7.87；N,3.42。實測值：C,64.51；H,7.88；N,3.41。
實施例3
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯
於[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇(3.0克)於乙醚(50毫升)之溶液內於室溫逐滴添加三溴化磷(1.73毫升)，反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物倒入冰水中，及以乙醚萃取。有機層經分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，通過矽膠短管柱(乙酸乙酯)，及於減壓下濃縮獲得標題化合物(4.00克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.19-0.41(2H,m),0.48-0.68(2H,m),1.13-1.36(1H,m),3.84(2H,d,J=6.8 Hz),4.67(2H,s),6.68-6.87(2H,m),7.24-7.59(1H,m).
B)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯(1.37克)，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(570毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(20毫升)，硫酸氫四丁基銨(70毫克)及甲苯(40毫升)之混合物於100℃攪拌15小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及以水及乙醚稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，所得固體經再結晶(己烷/乙酸乙酯)獲得標題化合物(350毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.38(2H,m),0.48-0.67(2H,m),1.01(3H,d,J=6.4 Hz),1.08-1.38(5H,m),1.77(3H,s),1.80-1.96(4H,m),3.08-3.32(4H,m),3.71-3.92(3H,m),4.41(2H,s),6.61-6.85(2H,m),7.29(1H,t,J=8.7 Hz),7.65(1H,d,J=8.0 Hz).mp 93-94℃
C22H32NO4F之分析計算值：C,67.15；H,8.20；N,3.56。實測值：C,67.10；H,8.30；N,3.54。
實施例4
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲((1S)形式與(1R)形式之外消旋混合物)
A)反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-3-氟苄基]氧基}環己醇
於[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇(28.8克)於乙醚(500毫升)之溶液內於0℃添加三溴化磷(17.54毫升)，及混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒入冰水中，及以乙醚萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，通過矽膠短管柱(乙酸乙酯)，及於減壓下濃縮。殘餘物(38.0克)，反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己醇(17.5克)，硫酸氫四丁基銨(2.58克)，甲苯(500毫升)及50%氫氧化鈉水溶液(250毫升)之混合物於100℃攪拌隔夜，及讓其冷卻。於反應混合物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(5.09克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.27-0.34(2H,m),o.52-0.61(2H,m),1.07-1.29(5H,m),1.70-1.81(2H,m),1.86-1.97(2H,m),3.23-3.29(1H,m),3.36-3.49(1H,m),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),4.41(2H,s),4.47(1H,d,J=4.2 Hz),6.61-6.88(2H,m),7.28(1H,t,J=8.9 Hz).
B)1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-酮
於反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-3-氟苄基]氧基}環己醇(4.5克)及第三丁氧化鉀(5.15克)於THF(75毫升)之懸浮液內於室溫添加4-(氯乙醯基)嗎啉，及混合物於60℃攪拌隔夜。於反應混合物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得油(7.66克)。部分(40毫克)所得油於THF(0.4毫升)之溶液於 氮氣氣氛下於室溫添加至溴化甲基鎂THF溶液(0.4毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(24.6毫克)。
MS(ESI-)：[M-H]- 349.0。
C)1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-醇
1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-酮(1.07克)溶解於THF(15毫升)/甲醇(7.5毫升)之混合溶劑內，硼氫化鈉(0.116克)添加至其中，混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(0.520克)。
MS(ESI-)：[M-H]- 351.1。
D)1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲
於1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-醇(500毫克)及三乙基胺(9.5毫升)於THF(9.5毫升)之溶液內於室溫添加甲烷磺醯氯(0.165毫升)，混合物攪拌2小時。沈澱經過濾出，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物(645毫克)溶解 於DMF(4.7毫升)，疊氮化鈉(0.462克)於室溫添加至其中，及混合物於80℃攪拌3小時。於減壓下蒸發去除溶劑，於殘餘物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物(536毫克)及三苯基膦(520毫克)於室溫添加至THF(3毫升)/水(1毫升)之混合溶劑，及混合物於60℃攪拌3小時。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。於殘餘物(220毫克)及三乙基胺(0.174毫升)於THF(5毫升)之溶液內於室溫添加異氰酸基(三甲基)矽烷(0.096毫升)，及混合物攪拌3小時。異氰酸基(三甲基)矽烷(0.050毫升)再度添加至其中及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(197毫克)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 395.3。
實施例5a
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲之旋光形式
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲之(1S)形式及(1R)形式之外消旋混合物(194毫克)以HPLC(管柱：凱若派克(CHIRALPAK)AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.)處理，移動相：己烷/乙醇=80：20)，及具有較短滯留時間之化合物從己烷/ 乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(69.0毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.27-0.34(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.00(3H,d,J=6.4 Hz),1.12-1.34(5H,m),1.82-1.97(4H,m),3.13-3.27(2H,m),3.27-3.41(2H,m),3.63(1H,s),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),4.41(2H,s),5.38(2H,s),5.73(1H,d,J=8.3 Hz),6.70-6.81(2H,m),7.24-7.34(1H,m).mp 142-143℃
C21H31N2O4F之分析計算值：C,63.94；H,7.92；N,7.10。實測值：C,63.85；H,8.01；N,7.08。
滯留時間6.802分鐘
光學純度>99.9%ee。
實施例5b
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲之旋光形式
以實施例5a之相同方式，1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}脲之(1S)形式及(1R)形式之外消旋混合物(194毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=80：20)處理，及具有較長滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(63.0毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.27-0.35(2H,m),0.52-0.60(2H,m),1.00(3H,d,J=6.8 Hz),1.12-1.35(5H,m),1.81-1.97(4H,m),3.14-3.27(2H,m),3.27-3.42(2H,m),3.54-3.72(1H,m),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),4.41(2H,s),5.38(2H,s),5.73(1H,d，J=8.0 Hz),6.68-6.84(2H,m),7.21-7.37(1H,m).mp 142-143℃.
C21H31N2O4F之分析計算值：C,63.94；H,7.92；N,7.10。 實測值：C,63.80；H,8.03；N,7.06。
滯留時間：7.721分鐘
光學純度99.6% ee。
實施例6
N-[(1S)-2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇及N-[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺，及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例7
N-[(1S)-2-(4-{2-[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
A)[(1S)-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯
於4-碘酚(1.27克)，[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.01克)及三苯基膦(2.27克)於THF(20毫升)之溶液內逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2 M，3.94毫升)，及混合物於50℃攪拌3日。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(230毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,d,J=6.8 Hz),1.45(9H,s),3.86(2H,d,J=4.5 Hz),3.94-4.10(1H,m),4.41-4.92(1H,m),6.66(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(2H,d,J=9.0 Hz).
B)[(1S)-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
[(1S)-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯 (338毫克)溶解於乙酸乙酯(2毫升)，4 M鹽酸/乙酸乙酯(3毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌15分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於吡啶(3毫升)。乙酐(1毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(249毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,d,J=6.8 Hz),1.99(3H,s),3.82-4.02(2H,m),4.25-4.45(1H,m),5.53-5.76(1H,m),6.69(2H,d,J=9.0 Hz),7.56(2H,d,J=8.7 Hz).
C)N-[(1S)-2-(4-{[4-(苄氧基)苯基]乙炔基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
於[(1S)-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺(249毫克)，1-(苄基氧基)-4-乙炔基苯(194毫克)、三乙基胺(0.32毫升)於THF(4毫升)之溶液內於氮氣氣氛下添加雙三苯基膦二氯鈀(II)(27.2毫克)及碘化銅(I)(14.8毫克)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(194毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,d,J=6.8 Hz),2.00(3H,s),3.97(2H,qd,J=9.4,4.1 Hz),4.27-4.48(1H,m),5.08(2H,s),5.68(1H,brs),6.87(2H,d,J=9.0 Hz),6.94(2H,d,J=8.7 Hz),7.29-7.51(9H,m).
D)N-[(1S)-2-{4-[2-(4-羥基苯基)乙基]苯氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺
使用N-[(1S)-2-(4-{[4-(苄氧基)苯基]乙炔基}苯氧 基)-1-甲基乙基]乙醯胺，及藉類似實施例1步驟C之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,d,J=6.8 Hz),1.99(3H,s),2.81(4H,s),3.93(2H,qd,J=10.6,3.8 Hz),4.25-4.49(1H,m),4.70(1H,s),5.74(1H,brs),6.74(2H,d,J=8.3 Hz),6.81(2H,d,J=8.3 Hz),7.01(2H,d,J=8.3 Hz),7.06(2H,d,J=8.7 Hz).
E)N-[(1S)-2-(4-{2-[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙基}苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺
於N-[(1S)-2-{4-[2-(4-羥基苯基)乙基]苯氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺(115毫克)，碳酸鉀(101毫克)及DMF(2毫升)之混合物內添加(溴甲基)環丙烷(0.053毫升)，及混合物於60℃攪拌16小時。於反應混合物內添加(溴甲基)環丙烷(0.053毫升)，及混合物於60℃攪拌1小時，然後於80℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及從(己烷/乙酸乙酯)再結晶獲得標題化合物(44.2毫克)。
實施例8
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A){(1S)-2-[(4-羥基苯基)硫基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
4-硫基酚(766毫克)，(2S)-4-甲基苯磺酸2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酯(1.00克)及碳酸鉀(841毫克)於DMF(10毫升)之懸浮液於室溫攪拌1小時。於反應混合物內添加乙 酸乙酯，混合物以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(920毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,d,J=6.8 Hz),1.43(9H,s),2.82-2.98(2H,m),3.75-3.83(1H,m),4.62(1H,brs),5.94(1H,brs),6.75(2H,d,J=8.7 Hz),7.32(2H,d,J=8.7 Hz).
B)N-{(1S)-2-[(4-羥基苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於{(1S)-2-[(4-羥基苯基)硫基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯(92()毫克)內添加4 M鹽酸/乙酸乙酯(5毫升)，及混合物於室溫攪拌15分鐘及濃縮。於殘餘物內添加吡啶(5毫升)及乙酐(5毫升)，混合物於室溫攪拌10分鐘及濃縮。於殘餘物添加甲醇(10毫升)及碳酸鉀(2.25克)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。反應混合物以1 M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(730毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,d,J=6.8 Hz),1.90(3H,s),2.92(2H,d,J=6.0 Hz),4.10-4.19(1H,m),5.53(1H,brs),6.81(2H,d,J=8.7 Hz),7.35(2H,d,J=8.7 Hz),8.08(1H,brs).
C)N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用N-{(1S)-2-[(4-羥基苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺及[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例9
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)亞磺醯基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺(250毫克)於THF(5毫升)之溶液內添加氯過氧基苯甲酸(112毫克)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。藉過濾收集沈澱固體，及以乙酸乙酯洗滌獲得標題化合物(118毫克)。
實施例10
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)磺醯基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)硫基]-1-甲基乙基}乙醯胺(250毫克)於THF(5毫升)之溶液內添加氯過氧基苯甲酸(280毫克)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。反應混合物通過NH矽膠短管柱(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑，所得固體以乙酸乙酯洗滌獲得標題化合物(223毫克)。
實施例11
N-[(1S)-3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
A)4-[(3S)-3-胺基丁基]酚鹽酸鹽
於1-(苄基氧基)-4-碘苯(1.90克)，[(1S)-1-甲基丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.55克)及三乙基胺(1.85克)於THF(30毫升)之溶液添加雙三苯基膦二氯鈀(II)(215毫克)及碘化銅(I)(117毫克)，及混合物於氬氣氣氛下於60℃攪 拌3小時。允許反應混合物冷卻至室溫，加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。所得固體溶解於乙醇(40毫升)，10%鈀-碳(含水(50%)，2.0克)添加至其中，及混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌16小時。催化劑通過矽藻土(celite)過濾去除，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙醇(40毫升)，10%鈀-碳(含水(50%)，2.0克)添加至其中，及混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌5小時。通過矽藻土過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。於所得油內添加4 M鹽酸/乙酸乙酯(40毫升)，及混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物以己烷洗滌獲得標題化合物(1.37克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.21(3H,d,J=6.8 Hz),1.58-1.74(1H,m),1.79-1.91(1H,m),2.43-2.63(2H,m),3.02-3.17(1H,m),6.69(2H,d,J=8.7 Hz),6.99(2H,d,J=8.3 Hz),8.07(3H,brs),9.24(1H,brs).
B)N-[(1S)-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
4-[(3S)-3-胺基丁基]酚鹽酸鹽(1.37克)溶解於吡啶(30毫升)，乙酐(15毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌3日。反應混合物於減壓下濃縮，所得油溶解於甲醇(35毫升)，碳酸鉀(2.82克)添加至其中，及混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫 水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化獲得標題化合物(1.07毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.02(3H,d,J=6.8 Hz),1.51-1.66(2H,m),1.79(3H,s),2.39-2.47(2H,m),3.65-3.79(1H,m),6.65(2H,d,J=8.3 Hz),6.96(2H,d,J=8.3 Hz),7.68(1H,d,J=8.0 Hz),9.09(1H,s).
C)N-[(1S)-3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
使用N-[(1S)-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺及[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例12
N-[(1S)-3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
使用N-[(1S)-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺及[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇，及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例13
N-[3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺
A)[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]胺基甲酸苄酯
於(2E)-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮(6.00克)及胺基甲酸苄酯(5.15克)之混合物內添加硝酸鉍五水合物(3.30克)，及反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋及通過NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得油以二異丙基醚固化獲得標題化合物(6.63克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,d,J=6.9 Hz),2.95-3.02(1H,m),3.29-3.35(1H,m),3.86(3H,s),4.18-4.26(1H,m),5.03-5.12(2H,m)5.33(1H,brs),6.91(2H,d,J=8.4 Hz),7.29-7.34(5H,m),7.92(2H,d,J=8.4 Hz).
B)N-[3-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺
[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]胺基甲酸苄酯(1.00克)及48%氫溴酸(15毫升)之混合物回流加熱4小時。讓混合物冷卻，以水稀釋及以乙酸乙酯洗滌。水層內分成小部分添加碳酸鉀來鹼化混合物(pH 9)，及乙酸乙酯(200毫升)添加至其中。乙酐(11.5毫升)添加至其中，及混合物攪拌30分鐘。以1 M鹽酸將混合物調整至pH 5，氯化鈉添加至其中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於甲醇(10毫升)，2 M氫氧化鈉水溶液(10毫升)添加至其中，及反應混合物攪拌20分鐘，且以1 M鹽酸調整至pH 1-2。氯化鈉添加至其中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得油以二異丙基醚固化獲得標題化合物(287毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.07(3H,d,J=6.6 Hz),1.75(3H,s),2.80-2.88(1H,m),3.10-3.17(1H,m),4.16-4.20(1H,m),6.82-6.86(2H,m),7.78-7.85(3H,m),10.33(1H,s).
C)N-[3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺
N-[3-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺(120毫克)、1-(氯甲基)-4-(環丙基甲氧基)苯(128毫克)、碳酸鉀(150毫克)及DMF(2毫升)之混合物於60℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯及10%碳酸鉀水溶液稀釋，有機層經分離。所得有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及通過NH矽膠短管柱(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物以二異丙基醚濕磨獲得標題化合物(163毫克)。
實施例14
N-[(1S)-3-{4-[(4-乙氧基-2-氟苄基)氧基]苯基}-1-甲基丙基]乙醯胺
於(4-乙氧基-2-氟苯基)甲醇(118毫克)於甲苯(1毫升)之溶液內添加亞磺醯氯(0.084毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物內添加DMF(1毫升)，N-[(1S)-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺(120毫克)及碳酸銫(377毫克)，及混合物於室溫攪拌5小時。於反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得固體以二異丙基醚洗滌獲得標題化合物(132毫克)。
實施例15
N-[(1S)-3-{4-[(2-氟-4-丙氧基苄基)氧基]苯基}-1-甲基丙基]乙醯胺
A)2-氟-4-丙氧基苯甲酸甲酯
2-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(2.85克)，1-碘丙烷(3.12克)及碳酸銫(8.19克)於DMF(17毫升)之懸浮液於50℃攪拌20分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗三次，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(3.39克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.04(3H,t,J=7.5 Hz),1.82(2H,qd,J=7.5,6.6 Hz),3.89(3H,s),3.95(2H,t,J=6.6 Hz),6.62(1H,dd,J=12.8,2.3 Hz),6.71(1H,dd,J=8.9,2.4 Hz),7.83-7.93(1H,m).
B)(2-氟-4-丙氧基苯基)甲醇
於2-氟-4-丙氧基苯甲酸甲酯(3.39克)於THF(50毫升)之溶液內於0℃添加氫化鋰鋁(956毫克)，及混合物於0℃攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水(0.95毫升)，依序添加15%氫氧化鈉水溶液(0.95毫升)及水(2.9毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。藉通過矽藻土過濾去除所得固體。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(2.71克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.03(3H,t,J=7.5 Hz),1.68(1H,t,J=6.0 Hz),1.73-1.87(2H,m),3.90(2H,t,J=6.6 Hz),4.66(2H,d,J=6.0 Hz),6.61(1H,dd,J=11.7,2.3 Hz),6.68(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.20-7.33(1H,m).
C)N-[(1S)-3-{4-[(2-氟-4-丙氧基苄基)氧基]苯基}-1-甲基丙基]乙醯胺
使用(2-氟-4-丙氧基苯基)甲醇及N-[(1S)-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺，及藉類似實施例14之方法或其類 似方法，獲得標題化合物。
實施例16
N-[(1S)-3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
A)5-(苄基氧基)-2-碘酚
於3-(苄基氧基)酚(5.00克)及三氟乙酸銀(5.52克)於甲苯(25毫升)之混合物內於以冰冷卻下以30分鐘時間逐滴添加碘(6.35克)於甲苯(毫升)之溶液。於該反應混合物內添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(7.26克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.03(2H,s),5.23(1H,s),6.40(1H,dd,J=8.7,3.0 Hz),6.67(1H,d,J=3.0 Hz),7.28-7.44(5H,m),7.49(1H,d,J=9.1 Hz).
B)4-(苄基氧基)-1-碘-2-甲氧基苯
於5-(苄基氧基)-2-碘酚(2.00克)及碳酸鉀(1.28克)於DMF(20毫升)之混合物內添加甲基碘(0.460毫升)，及混合物攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加乙酸乙酯，及混合物以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.34克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.83(3H,s),5.04(2H,s),6.39(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),6.51(1H,d,J=2.7 Hz),7.31-7.49(5H,m),7.61(1H,d,J=8.3 Hz).
C){(1S)-3-[4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基]1-甲基丙-2- 炔-1-基}胺基甲酸第三丁酯
於4-(苄基氧基)-1-碘-2-甲氧基苯(600毫克)，[(1S)-1-甲基丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(442毫克)及三乙基胺(0.494毫升)於THF(10毫升)之溶液內添加雙三苯基膦二氯鈀(II)(62.2毫克)及碘化銅(I)(33.8毫克)，及該混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌20分鐘。於該反應混合物內添加鹽水，及混合物以乙酸乙酯萃取，及有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(660毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.45-1.49(12H,m),3.82(3H,s),4.72-4.81(2H,m),5.05(2H,s),6.48-6.52(2H,m),7.27-7.44(6H,m).
D)N-[(1S)-3-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]乙醯胺
使用{(1S)-3-[4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯基]1-甲基丙-2-炔-1-基}胺基甲酸第三丁酯及藉類似實施例1步驟C、實施例8步驟B及實施例13步驟C之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例17
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)(甲基)胺基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)[(1S)-2-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)胺基}-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
於4-(苄基氧基)-N-甲基苯胺(0.950克)，Boc-L-丙胺酸 (1.02克)及HOBt(0.723克)於DMF(20毫升)之溶液內添加WSC(1.02克)，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.34克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.11(3H,d,J=7.2 Hz),1.41(9H,s),3.24(3H,s),4.30-4.38(1H,m),5.07(2H,s),5.28(1H,d,J=7.5 Hz),7.01(2H,d,J=9.0 Hz),7.18(2H,d,J=9.0 Hz),7.35-7.46(5H,m).
B)[(1S)-2-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)胺基}-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯
於[(1S)-2-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)胺基}-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.75克)於THF(20毫升)之溶液內添加硼烷-THF錯合物THF溶液(1.0 M，9.1毫升)，及該混合物攪拌15分鐘。於該反應混合物內添加1 M氫氧化鈉水溶液，及混合物攪拌5分鐘及以乙酸乙酯萃取，及所得有機層以鹽水洗滌。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.16克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,d,J=7.2 Hz),1.42(9H,s),2.90(3H,s),3.04(1H,dd,J=14.3,7.2 Hz),3.37(1H,dd,J=14.3,6.4 Hz),3.66-3.95(1H,m),4.41(1H,brs),5.00(2H,s),6.73(2H,d,J=9.0 Hz),6.90(2H,d,J=9.4 Hz),7.28-7.44(5H,m).
C)N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)(甲基)胺基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[(1S)-2-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)胺基}-1-甲基 乙基]胺基甲酸第三丁酯，及藉實施例7步驟B、實施例1步驟C及實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例18
N-{1-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)甲基]丙基}乙醯胺
使用[1-(羥基甲基)丙基]胺基甲酸第三丁酯，及藉實施例1步驟A、實施例1步驟B、實施例1步驟C及實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例19
(4-{[(2S)-2-(乙醯基胺基)丙基]氧基}苯氧基)[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙酸乙酯
A)[4-(環丙基甲氧基)苯基](羥基)乙酸乙酯
羥基(4-羥基苯基)乙酸乙酯(1.0克)，(溴甲基)環丙烷(1.37克)及碳酸鉀(1.41克)於DMF(5毫升)之懸浮液於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(935毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.29-0.42(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.18-1.36(4H,m),3.36(1H,d,J=5.7 Hz),3.80(2H,d,J=7.2 Hz),4.07-4.40(2H,m),5.09(1H,d,J=5.7 Hz),6.89(2H,d,J=8.7 Hz),7.31(2H,d,J=8.7 Hz).
B)(4-{[(2S)-2-(乙醯基胺基)丙基]氧基}苯氧基)[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙酸乙酯
使用[4-(環丙基甲氧基)苯基](羥基)乙酸乙酯，及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例20
(4-{[(2S)-2-(乙醯基胺基)丙基]氧基}苯氧基)[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙酸
(4-{[(2S)-2-(乙醯基胺基)丙基]氧基}苯氧基)[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙酸乙酯(175毫克)，1 M氫氧化鈉水溶液(1.2毫升)及甲醇(2毫升)之混合物於50℃攪拌2小時。反應混合物以1 M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(174毫克)。
實施例21
N-{2-[(6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)於5-溴-2-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇(1.08克)於DMF(20毫升)之溶液內添加氫化鈉(60%於油，0.219克)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。於該反應混合物內添加2,5-二溴吡啶(1.00克)，及混合物於100℃攪拌1小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.35克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.30-0.39(2H,m),0.60-0.70(2H,m),1.18-1.36(1H,m),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),5.31(2H,s),6.59-6.73(3H,m),7.35(1H,t,J=8.3 Hz),7.63(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),8.21(1H,d,J=2.7 Hz).
B)6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-酚
於5-溴-2-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶(1.35克)於THF(15毫升)之溶液內於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加正丁基鋰己烷溶液(1.6 M，3.11毫升)，及混合物於-78℃攪拌15分鐘。於該反應混合物內添加硼酸三甲酯(0.600毫升)，及混合物於0℃攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加8 M氫氧化鈉水溶液(0.719毫升)及30%水性過氧化氫(2毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以1 M鹽酸酸化，及以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(0.580克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.31-0.38(2H,m),0.61-0.69(2H,m),1.20-1.33(1H,m),3.78(2H,d,J=7.2 Hz),5.27(2H,s),6.57-6.74(3H,m),7.17(1H,dd,J=8.7,3.0 Hz),7.36(1H,t,J=8.5 Hz),7.79(1H,d,J=3.0 Hz).
C)1-[(6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-酚)氧基]丙-2-醇
使用6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-酚，及藉類似實施例4步驟B及步驟C之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.29-0.40(2H,m),0.59-0.72(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.33(3H,d,J=6.4 Hz),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),3.83-4.03(3H,m),5.29(2H,s),6.59-6.78(3H,m),7.19-7.26(1H,m),7.37(1H,t,J=8.5 Hz),7.82(1H,d,J=3.0 Hz).
D)5-(2-疊氮基丙氧基)-2-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶
於1-[(6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-酚)氧基]丙-2-醇(2.07克)及三乙基胺(1.66毫升)於THF(15毫升)之溶液內於室溫添加甲烷磺醯氯(0.692毫升)，及混合物於室溫攪拌10分鐘。於該反應混合物內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於DMF(10毫升)，疊氮化鈉(1.94克)於室溫添加至其中，及混合物於100℃攪拌3小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(2.11克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.29-0.40(2H,m),0.59-0.72(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.33(3H,d,J=6.4 Hz),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),3.83-4.03(3H,m),5.29(2H,s),6.59-6.78(3H,m),7.19-7.26(1H,m),7.37(1H,t,J=8.5 Hz),7.82(1H,d,J=3.0 Hz).
E)N-{2-[(6-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-3-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於5-(2-疊氮基丙氧基)-2-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶(2.11克)於THF(15毫升)之溶液內添加三苯基膦(1.78克)及水(1毫升)，及混合物於60℃攪拌15小時。 於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物以0.5 M鹽酸酸化。混合物以乙酸乙酯洗滌，及水層以飽和碳酸氫鈉鹼化。於該水層內添加乙酸乙酯(10毫升)及乙酐(10毫升)及混合物攪拌30分鐘，且以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.11克)。
實施例22
N-{(1S)-2-[(5-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-2-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A){(1S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
於5-溴吡啶-2-酚(5.88克)，[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(8.88克)及三苯基膦(13.3克)於THF(50毫升)之溶液內於0℃逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，26.7毫升)，及混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(10.0克)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 332.9。
B)N-{(1S)-2-[(5-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}吡啶-2-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用{(1S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯及藉類似實施例21步驟B、實施例2步驟E及實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例23
N-{(1S)-2-[(1-{[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
吡啶-4-酚(1.00克)，[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.84克)，1,1’-(偶氮二甲醯基)二哌啶(3.18克)，三丁基膦(2.55克)，THF(50毫升)及DMF(5毫升)之混合物於70℃攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(890毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.11(3H,d,J=6.8 Hz),1.38(9H,s),3.72-4.02(3H,m),6.82-7.06(3H,m),8.27-8.49(2H,m).
B)[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
於氫氣氣氛下，[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(890毫克)，氧化鉑(90毫克)，乙醇(10毫升)及乙酸(10毫升)之混合物於室溫攪拌5小時，及然後於50℃攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。於該殘餘物內加水及混合物以乙酸乙酯洗滌。所得水層以飽和碳酸鉀水溶液鹼化，及以乙酸乙酯/THF(4/1)萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(520毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.99(3H,d,J=6.4 Hz),1.24-1.46(11H,m),1.66-1.83(2H,m),2.30-2.46(2H,m),2.71-2.97(2H,m),3.07-3.66(5H,m),6.60(1H,d,J=7.9 Hz).
C){(1S)-2-[(1-{[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙酸(120毫克)，[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(150毫克)，WSC(167毫克)，HOBt(118毫克)，三乙基胺(0.121毫升)及DMF(2毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(214毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.38(2H,m),0.45-0.61(2H,m),0.98(3H,d,J=6.4 Hz),1.10-1.47(12H,m),1.53-1.81(2H,m),3.00-3.88(12H,m),6.55-6.73(1H,m),6.76-6.93(2H,m),7.03-7.19(2H,m).
D)N-{(1S)-2-[(1-{[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用{(1S)-2-[(1-{[4-(環丙基甲氧基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯及藉類似實施例7步驟B之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例24
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用{(1S)-2-[(4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基 甲酸第三丁酯之反/順混合物，該混合物係藉類似實施例2步驟D之方法或其類似方法獲得，及藉類似實施例3步驟B及實施例2步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例25
N-{(1S)-2-[(順-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A){(1S)-2-[(順-4-羥基環己基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
{(1S)-2-[(4-羥基環己基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯之反/順混合物，該混合物係藉類似實施例2步驟D之方法或其類似方法獲得，係藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.00(3H,d,J=6.3 Hz),1.32-1.54(15H,m),1.60-1.75(2H,m),3.02-3.20(1H,m),3.21-3.34(2H,m),3.43-3.64(2H,m),4.35(1H,d,J=4.2 Hz),6.57(1H,d,J=7.8 Hz).
B)N-{(1S)-2-[(順-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用{(1S)-2-[(順-4-羥基環己基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯，及藉類似實施例3步驟B及實施例2步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例26
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-3-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-3-氟苯基]甲醇及藉類似實施例2步驟A及步驟F之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例27
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇及藉類似實施例2步驟A及步驟F之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例28
N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-3,4-二甲基異唑-5-胺
A)4-(2-羥基丙氧基)酚
4-(苄基氧基)酚(8.0克)，氯丙酮(7.6毫升)及碳酸銫(30克)於DMF(40毫升)之懸浮液於80℃攪拌5小時。然後碘化鈉(6.6克)，氯丙酮(3.8毫升)及碳酸銫(6.6克)添加至其中，及混合物於80℃攪拌隔夜。加水至其中，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑，及於殘餘物內添加甲醇(4毫升)及THF(40毫升)，及然後分成小部分添加硼氫化鈉(3.0克)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取二次。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物以二異丙基醚洗滌。所得固體，10%鈀-碳(含水(50%)，2 克)，甲醇(20毫升)及THF(20毫升)之混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。反應混合物通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(2.16克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,d,J=6.2 Hz),2.38(1H,brs),3.73(1H,dd,J=9.2,7.7 Hz),3.82-3.95(1H,m),4.05-4.24(1H,m),4.69(1H,s),6.69-6.90(4H,m).
B)1-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)丙-2-醇
於[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇(1.14克)於甲苯(7毫升)之混合物內添加亞磺醯氯(0.736毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。溶劑經蒸發，於該殘餘物內添加DMF(3.4毫升)，4-(2-羥基丙氧基)酚(570毫克)及碳酸鉀(936毫克)，及混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及通過NH矽膠管柱短柱(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑。所得固體以己烷洗滌獲得標題化合物(1.03毫克)。
MS(ESI-)：[M-H]- 345.2。
C)N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-硝基苯磺醯胺
於1-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)丙-2-醇(346毫克)，N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-硝基苯磺醯胺(297毫克)及三苯基膦(314毫克)於THF(10毫升)之溶液內添加偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液(1.9 M，0.60毫升)， 及混合物於室溫攪拌2日。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(376毫克)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 626.3。
D)N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-3,4-二甲基異唑-5-胺
於N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-硝基苯磺醯胺(376毫克)於DMF(2毫升)之溶液內添加硫基乙酸(0.21毫升)及氫氧化鋰二水合物(126毫克)，及混合物於60℃攪拌隔夜。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至其中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉NH矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得固體以二異丙基醚洗滌獲得標題化合物(84.6毫克)。
實施例29
N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-3,4-二甲基異唑-5-胺
A)1-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)丙-2-醇
使用[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇及4-(2-羥基丙氧基)酚，及藉類似實施例28步驟B之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
MS(ESI-)：[M-H]- 327.4。
B)N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1- 甲基乙基]-N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-硝基苯磺醯胺
使用1-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)丙-2-醇，及藉類似實施例28步驟C之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 608.5。
C)N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-3,4-二甲基異唑-5-胺
使用N-[2-(4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-N-(3,4-二甲基異唑-5-基)-4-硝基苯磺醯胺，及藉類似實施例28步驟D之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例30
N-[(1S)-2-(3-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用3-(苄基氧基)酚及藉類似實施例22步驟A、實施例7步驟B、實施例1步驟C及實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例31
N-[(1S)-3-(6-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
A)乙酸5-碘吡啶-2-基酯
於5-碘吡啶-2-酚(10克)及三乙基胺(18.82毫升)於THF(100毫升)之溶液內於室溫添加乙醯氯(9.65毫升)，及混合物於室溫攪拌2日。於0℃於該反應混合物內加水，及混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(5.20克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.30(3H,s),7.10(1H,d,J=9.1 Hz),8.29(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),8.62(1H,d,J=2.3 Hz).
B)乙酸5-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-1-炔-1-基}吡啶-2-基酯
於乙酸5-碘吡啶-2-基酯(1.0克)，[(1S)-1-甲基丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.287克)及三乙基胺(1.581毫升)於DMF(26毫升)之溶液內於室溫添加雙三苯基膦二氯鈀(II)(0.267克)及碘化銅(I)(0.072克)，及混合物於氮氣氣氛下於60℃攪拌5小時。於減壓下蒸發去除溶劑，於殘餘物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(0.556克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.37(3H,d,J=7.2 Hz),1.40(9H,s),2.30(3H,s),4.43-4.68(1H,m),7.23(1H,d,J=7.9 Hz),7.47(1H,d,J=6.0 Hz),7.96(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),8.40(1H,d,J=2.3 Hz).
C)[(1S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯
乙酸5-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-1-炔-1-基}吡啶-2-基酯(960毫克)及10%鈀-碳(含水(50%)，960毫克)於甲醇(17毫升)之懸浮液於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。反應混合物經過濾去除催化劑，及於濾液內添加1 M 氫氧化鈉水溶液(9.0毫升)，及混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於0℃以1 M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合物(500毫克)。
MS(ESI-)：[M-H]- 265.0。
D)N-[(1S)-3-(6-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
使用[(1S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1-甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯及[3-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例22步驟A及實施例2步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例32
N-[(1S)-2-(4-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用[3-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇及N-[(1S)-2-(4-羥基苯氧基)-1-甲基乙基]乙醯胺及藉類似實施例]步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例33
N-[(1S)-3-(4-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}苯基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
使用[3-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇及N-[(1S)-3-(4-羥基苯氧基)-1-甲基丙基]乙醯胺及藉類似實施例1步驟E之方法或其類似方法，獲得標題化合物。
實施例34
N-[(1S)-3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
A)[(1S)-3-(反-4-羥基環己基)-1-甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯
{(1S)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-甲基丙-2-炔-1-基}胺基甲酸第三丁酯(6.54克)，10%鈀-碳(含水(50%)，6.54克)，甲醇(150毫升)及THF(50毫升)之混合物於氫氣氣氛(1大氣壓)下於室溫攪拌3日。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。所得油，10%銠-碳(含水(50%)，1.0克)及甲醇(50毫升)之混合物於氫氣氣氛(5大氣壓)下於60℃攪拌6小時。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(0.95克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.74-0.92(2H,m),0.97(3H,d,J=6.4 Hz),1.00-1.25(5H,m),1.25-1.49(11H,m),1.64(2H,d,J=13.2 Hz),1.78(2H,d,J=9.0 Hz),3.04-3.52(2H,m),4.42(1H,d,J=4.1 Hz),6.57(1H,d,J=8.3 Hz).
B)N-[(1S)-3-(反-4-羥基環己基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
4 M鹽酸/乙酸乙酯(5毫升)逐滴添加至[(1S)-3-(反-4-羥基環己基)-1-甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯(0.60克)之乙酸乙酯溶液(10毫升)。混合物於室溫攪拌3小時及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於吡啶(10毫升)，乙酐(0.23克)添加至其中，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，及於殘餘物內添加甲醇(10毫升)及1 M氫氧化鈉水溶液(10毫升)，及混合物於室溫攪拌15小時。混合物以 1 M鹽酸中和，及以乙酸乙酯/THF(5/1)之混合溶劑萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物呈白色固體(0.58克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.68-0.93(2H,m),0.98(3H,d,J=6.4 Hz),1.00-1.19(5H,m),1.23-1.40(2H,m),1.53-1.72(2H,m),1.70-1.89(5H,m),3.12-3.44(1H,m),3.47(1H,brs),3.56-3.95(1H,m),7.59(1H,d,J=8.0 Hz).
C)[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯基]甲醇
於2,3-二氟-4-羥基苄醛(1.00克)於DMF(10毫升)之溶液內添加碳酸鉀(1.75克)及(溴甲基)環丙烷(0.920毫升)，及混合物於70℃伴以加熱攪拌1小時。任反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。於殘餘物於THF(10毫升)之溶液內添加甲醇(5毫升)，及四氫硼酸鈉(107毫克)添加至其中，及混合物攪拌20分鐘。於該反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(1.05克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.68-0.93(2H,m),0.98(3H,d,J=6.4 Hz),1.00-1.19(5H,m),1.23-1.40(2H,m),1.53-1.72(2H,m),1.70-1.89(5H,m),3.12-3.44(1H,m),3.47(1H,brs),3.56-3.95(1H,m),7.59(1H,d,J=8.0 Hz).
D)N-[(1S)-3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基丙基]-乙醯胺
於[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯基]甲醇(1.05克)於乙 醚(15毫升)之溶液內添加三溴化磷(0.532毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)，及溶劑於減壓下蒸發。殘餘物，N-[(1S)-3-(反-4-羥基環己基)-1-甲基丙基]-乙醯胺(200毫克)，硫酸氫四丁基銨(21.3毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(4.5毫升)及甲苯(9毫升)之混合物於100℃攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(105毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.30-0.40(2H,m),0.58-0.71(2H,m),0.79-1.00(2H,m),1.11(3H,d,J=6.4 Hz),1.14-1.46(8H,m),1.71-1.84(2H,m),1.95(3H,s),2.00-2.14(2H,m),3.08-3.35(1H,m),3.87(2H,d,J=6.8 Hz),3.89-4.01(1H,m),4.53(2H,s),5.15(1H,d,J=8.7 Hz),6.64-6.74(1H,m),6.97-7.12(1H,m).
實施例35
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]甲醇
於2-氟-4-羥基苄醛(3.0克)於DMF(70毫升)之溶液內添加碳酸鉀(5.92)及(溴甲基)苯(3.06毫升)，及混合物於70℃伴以加熱攪拌30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。於該殘餘物於THF(30毫升)之溶 液內添加甲醇(15毫升)，及四氟硼酸鈉(405毫克)添加至其中，及該混合物攪拌20分鐘。於反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(5.46克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.67(2H,d,J=6.0 Hz),5.05(2H,s),6.58-6.80(2H,m),7.22-7.49(6H,m).
B)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(苄基氧基)-2-氟苄基}氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]甲醇(1.08克)於乙醚(15毫升)之溶液內添加三溴化磷(0.661毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物加水，及混合物以乙醚萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)，及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(400毫克)，硫酸氫四丁基銨(42.2毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(9.0毫升)及甲苯(18毫升)之混合物於100℃攪拌15小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(512毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.23-1.46(4H,m),1.91-2.11(7H,m),3.24-3.33(1H,m),3.34-3.48(3H,m),4.03-4.20(1H,m),4.50(2H,s),5.04(2H,s),5.66(1H,d,J=7.2 Hz),6.67(1H,dd,J=11.7,2.3 Hz),6,75(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),7.28-7.46(6H,m).
C)N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(苄基氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(500毫克)，10%鈀-碳(含水(50%)，300毫克)及乙酸乙酯(10毫升)之混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(455毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.29-1.47(4H,m),1.89-2.03(7H,m),3.19-3.49(4H,m),4.49(2H,s),5.75(1H,d,J=8.3 Hz),6.50-6.65(2H,m),6.90(1H,s),7.21(1H,t,J=8.5 Hz).
D)N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(110毫克)於DMF(1毫升)之溶液內添加碳酸鉀(4.48克)及1,1,1-三氟-3-碘丙烷(3.68毫升)，及混合物於60℃伴以加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(45毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.95-1.08(3H,m),1.12-1.37(4H,m),1.77(3H,s),1.89(4H,brs),2.78(2H,qt,J=11.4,5.8 Hz),3.11-3.31(3H,m),3.33-3.44(1H,m),3.82(1H,dt,J=13.3,6.8 Hz),4.21(2H,t,J=5.9 Hz),4.43(2H,s),6.70-6.92(2H,m),7.33(1H,t,J=8.5 Hz),7.65(1H,d,J=7.9 Hz).
實施例36
N-{(1S)-2-[(反-4-{[6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)2-(環丙基甲氧基)-6-氟吡啶
於環丙基甲醇(19.4毫升)於DMF(300毫升)之溶液內添加氫化鈉(60%油，9.56克)，及混合物於室溫攪拌5分鐘。於該反應混合物內添加2,6-二氟吡啶(25.0克)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(27.3克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.28-0.40(2H,m),0.55-0.66(2H,m),1.18-1.35(1H,m),4.10(2H,d,J=7.2 Hz),6.44(1H,dd,J=7.7,2.5 Hz),6.62(1H,dd,J=8.1,1.3 Hz),7.63(1H,q,J=8.2 Hz).
B)6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-甲醛
於2-(環丙基甲氧基)-6-氟吡啶(27.3克)於THF(200毫升)之溶液內於-78℃添加二異丙基醯胺鋰(2 M THF溶液，98毫升)，及混合物於同溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內於同溫添加甲酸乙酯，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.08克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.29-0.45(2H,m),0.55-0.72(2H,m),1.20-1.39(1H,m),4.21(2H,d,J=7.6 Hz),6.73(1H,d,J=8.3 Hz),8.16(1H,dd,J=9.5,8.3 Hz),10.16(1H,s).
C)[6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-基]甲醇
於6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-甲醛(1.08克)於THF(10毫升)之溶液內添加甲醇(10毫升)，及四氫硼酸鈉(209毫克)添加至其中，及混合物攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(391毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.30-0.40(2H,m),0.57-0.68(2H,m),1.18-1.37(1H,m),4.10(2H,d,J=7.2 Hz),4.66(2H,d,J=5.3 Hz),6.64(1H,d,J=8.0 Hz),7.72(1H,dd,J=10.0,8.1 Hz).
D)N-{(1S)-2-[(反-4-{[6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於[6-(環丙基甲氧基)-2-氟吡啶-3-基]甲醇(391毫克)於乙醚(10毫升)之溶液內添加三溴化磷(0.207毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及該混合物以乙醚萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(200毫克)，硫酸氫四丁基 銨(21.1毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(4.5毫升)及甲苯(9毫升)之混合物於100℃攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(226毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.27-0.40(2H,m),0.56-0.66(2H,m),1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.21-1.47(5H,m),1.86-2.11(7H,m),3.21-3.34(1H,m),3.35-3.47(3H,m),4.03-4.18(3H,m),4.47(2H,s),5.57-5.71(1H,m),6.63(1H,dd,J=8.3,0.8 Hz),7.71(1H,dd,J=9.8,7.9 Hz).
實施例37
N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氯-4-丙氧基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)2-氯-4-丙氧基苄醛
2-氯-4-羥基苄醛(2.00克)，1-碘丙烷(2.48毫升)，碳酸鉀(3.53克)及DMF(20毫升)之混合物於60℃攪拌隔夜。於該反應混合物內加水及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈淡黃色油化合物(2.51克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.98(3H,t,J=7.6 Hz),1.68-1.84(2H,m),4.08(2H,t,J=6.6 Hz),7.03-7.13(1H,m),7.18(1H,d,J=2.3 Hz),7.83(1H,d,J=8.7 Hz),10.19(1H,d,J=0.8 Hz).
B)(2-氯-4-丙氧基苯基)甲醇
於2-氯-4-丙氧基苄醛(2.51克)及甲醇(25毫升)之混合 物內於0℃添加四氫硼酸鈉(717毫克)，及混合物於0℃攪拌1小時，及然後於室溫攪拌1小時。於該反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液及該混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油化合物(2.26克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.96(3H,t,J=7.6 Hz),1.56-1.80(2H,m),3.93(2H,t,J=6.6 Hz),4.48(2H,d,J=5.7 Hz),5.22(1H,t,J=5.7 Hz),6.83-7.01(2H,m),7.40(1H,d,J=8.3 Hz).
C)1-(溴甲基)-2-氯-4-丙氧基苯
(2-氯-4-丙氧基苯基)甲醇(2.26克)，三溴化磷(1.06毫升)及甲苯(25毫升)之混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物於0℃添加至飽和碳酸氫鈉水溶液，及該混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油(1.76克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.92-1.01(3H,m),1.61-1.81(2H,m),3.96(2H,t,J=6.4 Hz),4.72(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.06(1H,d,J=2.6 Hz),7.52(1H,d,J=8.7 Hz).
D)N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氯-4-丙氧基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(200毫克)，1-(溴甲基)-2-氯-4-丙氧基苯(979毫克)，硫酸氫四丁基銨(31.5毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(5毫升)及 甲苯(10毫升)之混合物於100℃攪拌3日。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及再結晶(乙酸乙酯/己烷)獲得標題化合物呈白色晶體(136毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.91-1.05(6H,m),1.14-1.40(4H,m),1.64-1.76(2H,m),1.77(3H,s),1.82-1.98(4H,m),3.10-3.48(4H,m),3.74-3.89(1H,m),3.93(2H,t,J=6.4 Hz),4.45(2H,s),6.90(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.00(1H,d,J=2.3 Hz),7.36(1H,d,J=8.3 Hz),7.64(1H,d,J=7.9 Hz).
C21H32NO4Cl之分析計算值：C,63.38；H,8.11；N,3.52。實測值：C,63.37；H,8.15；N,3.36。
實施例38
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)甲烷磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯
於(2,2-二氟環丙基)甲醇(10.0克)及三乙基胺(19.34毫升)於THF(150毫升)之溶液內於室溫添加甲烷磺醯氯(7.88毫升)，及該混合物攪拌3小時。於該反應混合物內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈褐色油(17.22克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20-1.51(1H,m),1.64(1H,tdd,J=11.5,8.2,5.1 Hz),1.97-2.18(1H,m),3.05(3H,s),4.08-4.53(2H,m).
B)2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄醛
於2-氯-4-羥基苄醛(9.40克)於DMF(80毫升)之溶液內 添加碳酸鉀(12.45克)及甲烷磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯(16.77克)，及混合物於60℃伴以加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈黃色油(14.84克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,dtd,J=13.0,7.7,4.0 Hz),1.53-1.75(1H,m),2.09(1H,ddq,J=12.7,11.3,7.5 Hz),3.91-4.25(2H,m),6.73-7.04(2H,m),7.90(1H,d,J=8.7 Hz),10.33(1H,d,J=0.8 Hz).
C){2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苯基}甲醇
於2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄醛(894毫克)於THF(4毫升)之溶液內添加甲醇(2毫升)，及四氫硼酸鈉(165毫克)添加至其中，及混合物攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油化合物(842毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.87(2H,m),2.03-2,34(1H,m),3.87-4.08(1H,m),4.17(1H,ddd,J=10.3,6.7,3.0 Hz),4.49(2H,d,J=5.3 Hz),5.10-5.34(1H,m),6.86-7.10(2H,m),7.42(1H,d,J=8.3 Hz).
D)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
於{2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苯基}甲醇(590毫克)於乙醚(6毫升)之溶液內添加三溴化磷(0.291毫升)，及 該混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(204毫克)，硫酸氫四丁基銨(21.5毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(3.0毫升)及甲苯(6毫升)之混合物於100℃攪拌11小時。於反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(266克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.21-1.49(5H,m),1.50-1.62(1H,m),1.90-2.17(8H,m),3.20-3.54(4H,m),3.92-4.24(3H,m),4.54(2H,s),5.67(1H,d,J=6.1 Hz),6.80(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),6.91(1H,d,J=2.7 Hz),7.37(1H,d,J=8.7 Hz).
實施例39
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(243毫克)以HPLC(管柱：凱若派克OJ(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=90：10)處理，及具有較短滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(80.3毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.21-1.50(5H,m),1.56-1.66(1H,m),1.92-2.15(8H,m),3.21-3.53(4H,m),3.90-4.22(3H,m),4.54(2H,s),5.64(1H,brs),6.80(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),6.91(1H,d,J=2.6 Hz),7.37(1H,d,J=8.7 Hz).
滯留時間16.9分鐘
光學純度>99.9%ee。
實施例40
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(243毫克)以HPLC(管柱：凱若派克OJ(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=90：10)處理，及具有較長滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(80.4毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.21-1.48(5H,m),1.56-1.66(1H,m),1.93-2.12(8H,m),3.24-3.49(4H,m),3.93-4.19(3H,m),4.54(2H,s),5.58-5.71(1H,m),6.80(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),6.91(1H,d,J=2.6 Hz),7.37(1H,d,J=8.7 Hz).
滯留時間20.4分鐘
光學純度98.7%ee。
實施例40a
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
A)苯甲酸4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基} 氧基)環己酯之反/順混合物
{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯(66克)，苯甲酸(35.4克)，二環己基甲二醯亞胺(62.1克)，4-二甲基胺基吡啶(2.99克)及二氯甲烷(764毫升)之混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及固體藉過濾去除。濾液之有機層經分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮獲得苯甲酸4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)環己酯之反/順混合物(81克)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,s),1.44(9H,s),1.51-1.61(4H,m),1.98-2.07(4H,m),3.39(3H,s),3.69(1H,s),4.7(1H,s),5.04(1H,s),3.40-7.44(2H,m),7.52-7.54(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
B)苯甲酸反-4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)環己酯
苯甲酸4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)環己酯之反/順混合物(300克)以FC(超臨界流體層析法)處理(裝置：大爾(Thar)分析SFC，管柱：凱若派克AD(商品名)，250x50毫米內徑，移動相：二氧化碳/甲醇=75：25，流速：150毫升/分鐘，壓力：100巴，管柱溫度：38℃，檢測波長：220奈米)獲得具有較長滯留時間之標題化合物(90克)。純化時之滯留時間5.55分鐘。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=8.4 Hz),1.45(9H,s),1.53-1.63(4H,m),1.98-2.08(4H,m),3.39-3.41(3H,m),3.70-3.80(1H,m),4.65-4.75(1H,m),5.00-5.10(1H,m),7.41-7.45(2H,m,),7.53-7.57(1H,m),8.02-8.04(2H,m).
C)N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於苯甲酸反-4-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}氧基)環己酯(10克)內添加4 M鹽酸/乙酸乙酯(62.5毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時，及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於吡啶(38毫升)，於該混合物內於以冰卻下逐滴添加乙酐(3.47克)及混合物攪拌1小時，及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於THF(15.5毫升)及甲醇(15.5毫升)之混合溶劑內，2 M氫氧化鈉水溶液(39.15毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌15小時。於該反應混合物內添加鹽水，及混合物以乙酸乙酯萃取五次。組合有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(3.0克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.16(3H,d,J=6.8 Hz),1.29-1.34(4H,m),1.68(1H,s),1.95-1.97(6H,m),3.21-3.31(1H,m),3.24(1H,s),3.26-3.45(2H,m),3.68(1H,s),4.08-4.12(1H,m),5.70(1H,s).
D)4-硝基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯
於(2,2-二氟環丙基)甲醇(20.0克)及三乙基胺(32.2毫升)於THF(300毫升)之溶液內於0℃添加4-硝基苯磺醯氯(41.0克)，及該混合物攪拌4小時。於該反應混合物內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(47.2克)呈白色固體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18-1.36(1H,m),1.58-1.70(1H,m),1.86-2.11(1H,m),4.07-4.22(1H,m),4.24-4.37(1H,m),8.07-8.17(2H,m),8.37-8.49(2H,m).
E)4-硝基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯之旋光形式
4-硝基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯之外消旋混合物(48.4克)接受HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長度，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=50：50)處理，獲得具有較短滯留時間之化合物(18.4克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18-1.32(1H,m),1.56-1.69(1H,m),1.90-2.09(1H,m),4.10-4.21(1H,m),4.23-4.35(1H,m),8.09-8.17(2H,m),8.38-8.48(2H,m).
分析滯留時間15.4分鐘
光學純度>99.9% ee
F)2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄醛之旋光形式
於2-氯-4-羥基苄醛(854毫克)於DMF(20毫升)之溶液內添加碳酸鉀(1.13克)及4-硝基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯之旋光形式(具有較短時間之旋光形式，2.40克)，及該混合物於60℃伴以加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.26克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,dtd,J=13.1,7.8,4.0 Hz),1.56-1.73(1H,m),2.00-2.17(1H,m),4.03-4.19(2H,m),6.85-6.98(2H,m),7.84-7.96(1H,m),10.33-10.35(1H,m).
G)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形 式
於2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄醛之旋光形式(1.26克)於THF(20毫升)之溶液內添加甲醇(5毫升)，及四氫硼酸鈉(290毫克)添加至其中，及該混合物於室溫攪拌90分鐘。於該反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。於在殘餘物於乙醚(25毫升)之溶液內添加三溴化磷(0.723毫升)，且該混合物於室溫攪拌60分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(1.10克)，硫酸氫四丁基銨(173毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(17毫升)及甲苯(35毫升)之混合物於100℃攪拌11小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得固體經再結晶(己烷/乙酸乙酯)獲得標題化合物(709毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.28-1.47(5H,m),1.58-1.63(1H,m),1.93-2.14(8H,m),3.22-3.49(4H,m),3.91-4.18(3H,m),4.54(2H,s),5.60-5.73(1H,m),6.81(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),6.91(1H,d,J=2.5 Hz),7.37(1H,d,J=8.5 Hz).
C22H30NO4ClF2之分析計算值：C,59.26；H,6.78；N,3.14。實測值：C,59.44；H,6.96；N,3.08。
mp.86.1-87.1℃
實施例41
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
於N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(400毫克)於DMF(5毫升)之溶液內添加碳酸鉀(489毫克)及甲烷磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯(658毫升)，及混合物於60℃以加熱攪拌隔夜。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(430毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.95-1.08(3H,m),1.18-1.35(4H,m),1.37-1.58(1H,m),1.62-1.76(1H,m),1.77(3H,s),1.89(4H,brs),2.10-2.33(1H,m),3.09-3.31(3H,m),3.36(1H,d,J=4.2 Hz),3.82(1H,dt,J=13.3,6.8 Hz),3.92-4.03(1H,m),4.09-4.24(1H,m),4.42(2H,s),6.65-6.93(2H,m),7.32(1H,t,J=8.7 Hz),7.65(1H,d,J=7.9 Hz).
實施例42
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(430毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/2-丙醇=70：30)處理，及具有較短滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(187毫克)呈 白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.4 Hz),1.21-1.47(5H,m),1.57-1.71(1H,m),1.85-2.14(8H,m),3.17-3.53(4H,m),3.84-4.26(3H,m),4.50(2H,s),5.66(1H,brs),6.54-6.72(2H,m),7.27-7.35(1H,m).
滯留時間7.2分鐘
光學純度98.6% ee
實施例43
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(430毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/2-丙醇=70：30)處理，及具有較長滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(190毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.20-1.47(6H,m),1.58-1.69(1H,m),1.96-2.16(7H,m),3.21-3.49(4H,m),3.90-4.20(3H,m),4.51(2H,s),5.64(1H,brs),6.50-6.74(2H,m),7.30(1H,t,J=8.5 Hz).
滯留時間8.00分鐘
光學純度96.8% ee
實施例44
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)4-(苄基氧基)-2,6-二氟苄醛
於2,6-二氯-4-羥基苄醛(1.50克)於DMF(15毫升)之溶液內添加碳酸鉀(2.62克)及(溴甲基)苯(1.35毫升)，及混合物於70℃以加熱攪拌1小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(2.34克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.11(2H,s),6.45-6.68(2H,m),7.30-7.50(5H,m),10.19(1H,s).
B)[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇
於4-(苄基氧基)-2,6-二氟苄醛(2.34克)於THF(20毫升)之溶液內添加甲醇(5毫升)，四氫硼酸鈉(535毫克)添加至其中，及混合物攪拌1小時。於反應混合物內添加飽和氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(2.28克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.71(1H,t,J=6.4 Hz),4.70(2H,d,J=6.4 Hz),5.03(2H,s),6.43-6.67(2H,m),7.29-7.48(5H,m).
C)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇(2.28克)於乙醚(30毫升)之溶液內添加三溴化磷(1.117毫升)，及混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物內加水，及混合物以乙醚 萃取。有機層通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物，N-{(1S)-2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(1.32克)，硫酸氫四丁基銨(209毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(15毫升)及甲苯(30毫升)之混合物於100℃攪拌11小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(1.38克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.4 Hz),1.22-1.46(4H,m),1.88-2.10(7H,m),3.16-3.32(1H,m),3.40(3H,qd,J=9.3,4.0 Hz),4.05-4.24(1H,m),4.50(2H,s),5.02(2H,s),5.66(1H,d,J=6.4 Hz),6.41-6.60(2H,m),7.30-7.48(5H,m).
D)N-[(1S)-2-({反-4-[(2,6-二氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(1.38克)，10%鈀-碳(含水(50%)，820毫克)及乙酸乙酯(20毫升)之混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。藉過濾去除催化劑，及殘餘物於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(1.04克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.21-1.45(4H,m),1.89-2.10(7H,m),3.19-3.33(1H,m),3.41(3H,qd,J=9.5,4.0 Hz),4.05-4.19(1H,m),4.50(2H,s),5.70(1H,d,J=6.0 Hz),6.32-6.43(2H,m),6.52(1H,brs).
E)N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧 基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
於N-[(1S)-2-({反-4-[(2,6-二氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(810毫克)於DMF(8毫升)之溶液內添加碳酸鉀(940毫克)及2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷(1.163克)，及混合物於60℃以加熱攪拌1小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈白色固體(1.10克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18(3H,s),1.21-1.44(5H,m),1.59-1.67(1H,m),1.90-2.13(8H,m),3.18-3.47(4H,m),3.90-4.22(3H,m),4.51(2H,s),5.66(1H,d,J=6.4 Hz),6.39-6.50(2H,m).
實施例45
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(127毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AS(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=90：10)處理，及具有較短滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(29.3毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.24-1.44(5H,m),1.58-1.68(1H,m),1.93-2.15(8H,m),3.21-3.32(1H,m),3.34-3.48(3H,m),3.91-4.19(3H,m),4.51(2H,s),5.57-5.73(1H,m),6.39-6.50(2H,m).
滯留時間32.9分鐘
光學純度96.2% ee
實施例45a
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
於N-[(1S)-2-({反-4-[(2,6-二氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(1.00克)於DMF(15毫升)之溶液內添加碳酸鉀(580毫克)及4-硝基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯之旋光形式(具有較短滯留時間之旋光形式，1.23克)，及混合物於70℃加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，所得固體經再結晶(己烷/乙酸乙酯)獲得標題化合物(973毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.23-1.45(5H,m),1.58-1.68(1H,m),1.93-2.10(8H,m),3.23-3.32(1H,m),3.35-3.47(3H,m),3.93-4.20(3H,m),4.51(2H,s),5.65(1H,brs),6.39-6.49(2H,m).
C22H29NO4F4析計算值：C,59.05；H,6.53；N,3.13。實測值：C,59.15；H,6.76；N,3.02。
mp.71.3-71.6℃
實施例46
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之旋光形式
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺之非對映異構物混合物(127毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AS(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=90：10)處理，及具有較長滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(27.8毫克)呈白色晶體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.24-1.44(5H,m),1.58-1.69(1H,m),1.93-2.16(8H,m),3.28(1H,brs),3.40(3H,qd,J=9.2,4.0 Hz),3.90-4.04(2H,m),4.11(1H,dt,J=7.3,3.7 Hz),4.51(2H,s),5.64(1H,brs),6.32-6.56(2H,m).
滯留時間37.0分鐘
光學純度97.0% ee
實施例47
N-{(1S)-2-[(反-4-{[5-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用2-氟-5-羥基苯甲酸及溴甲基環丙烷，及藉類似實施例15步驟A、實施例15步驟B、實施例36步驟D及實施例7步驟B之方法，獲得標題化合物。
實施例48
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己 基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲之旋光形式
A)1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲
使用1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-醇及異氰酸甲酯，及藉類似實施例4步驟D之方法，獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 409.3。
B)1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲之旋光形式
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲之外消旋混合物(198毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=80：20)處理，及具有較短滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(70.2毫克)。
滯留時間5.6分鐘
光學純度>99.9% ee
實施例49
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲之旋光形式
1-{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}-3-甲基脲之外消旋混合物(198毫克)以HPLC(管柱：凱若派克AD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長，戴索化學工業公司，移動相：己烷/乙醇=80：20)處 理，及具有較長滯留時間之化合物從己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物(72.2毫克)。
滯留時間6.7分鐘
光學純度>99.9% ee
實施例50
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例51
N-{(1S)-2-[(反-4-{[6-(環丙基甲氧基)-4-氟吡啶-3-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[6-(環丙基甲氧基)-4-氟吡啶-3-基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例52
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例53
N-{(1S)-2-[(反-4-{[6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[6-(環丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例54
{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯之旋光形式
A){2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯
使用1-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]丙-2-醇及氯甲酸甲酯，及藉類似實施例4步驟D之方法，獲得標題化合物(50毫克)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 410.3。
B){2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯之旋光形式
{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯之外消旋混合物(50毫克)以HPLC(管柱：凱若派克OD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長度，戴索化學工業公司，移動相：己烷/異丙醇=90：10)處理，獲得具有較短滯留時間之標題化合物(19.7毫克)。
滯留時間8.0分鐘
光學純度>99.9% ee
實施例55
{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯之旋光形式
{2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸甲酯之外消旋混合物(50毫克) 以HPLC(管柱：凱若派克OD(商品名)，50毫米內徑x500毫米長度，戴索化學工業公司，移動相：己烷/異丙醇=90：10)處理，獲得具有較長滯留時間之標題化合物(19.6毫克)。
滯留時間16.2分鐘
光學純度>99.9% ee
實施例56
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氰基-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用2-(溴甲基)-5-(環丙基甲氧基)苄腈，及藉類似實施例2步驟F之方法，獲得標題化合物。
實施例57
N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氯-4-乙氧基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用1-(溴甲基)-2-氯-4-乙氧基苯，及藉類似實施例2步驟F之方法，獲得標題化合物。
實施例58
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(甲基乙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[2-氯-4-(甲基乙氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例59
N-{(1S)-2-[(反-4-{[5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[5-(環丙基甲氧基)-3-氟吡啶-2-基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例60
N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A){(1S)-1-甲基-2-[(4-側氧基環己基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
三氧化硫-吡啶錯合物(5.24克)與二甲亞碸(30毫升)之混合物於室溫徐緩逐滴添加至{(1S)-2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.00克)，三乙基胺(7.65毫升)及二甲亞碸(30毫升)之混合物，及混合物於室溫攪拌2小時。於該反應混合物內於0℃加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層依序以1 M鹽酸及鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油化合物(2.55克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.03(3H,d,J=6.8 Hz),1.37(9H,s),1.82-1.95(4H,m),2.09-2.47(4H,m),3.18-3.30(1H,m),3.32-3.45(1H,m),3.51-3.74(2H,m),6.68(1H,d,J=8.3 Hz).
B){(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯
於{(1S)-1-甲基-2-[(4-側氧基環己基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(2.55克)於THF(40毫升)之溶液內於0℃徐緩逐滴添加溴化甲基鎂THF溶液(40毫升)，於該混合物於 0℃攪拌2小時。於該反應混合物內添加1 M鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層依序以1 M鹽酸及鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油化合物(2.21克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.99(3H,d,J=6.4 Hz),1.04-1.12(3H,m),1.13-1.81(17H,m),3.03-3.63(4H,m),4.00-4.07(1H,m),6.58(1H,d,J=7.9 Hz).
C)N-{(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用{(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}胺基甲酸第三丁酯，及藉類似實施例7步驟B之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.01(3H,d,J=6.8 Hz),1.04-1.11(3H,m),1.15-1.72(8H,m),1.77(3H,s),3.04-3.40(3H,m),3.70-4.18(2H,m),7.64(1H,d,J=7.9 Hz).
D)N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用N-{(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得標題化合物。
實施例61
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例62
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例63
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(苄基氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例64
N-{(1S)-3-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基丙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基]甲醇，及藉類似實施例34步驟D之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.29-0.40(2H,m),0.57-0.70(2H,m),0.81-0.99(2H,m),1.11(3H,d,J=6.4 Hz),1.15-1.33(6H,m),1.35-1.47(2H,m),1.70-1.82(2H,m),1.95(3H,s),2.01-2.11(2H,m),3.20-3.34(1H,m),3.77(2H,d,J=6.8 Hz),3.87-4.00(1H,m),4.52(2H,s),5.16(1H,d,J=8.0 Hz),6.58(1H,dd,J=11.7,2.7 Hz),6.67(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.28(1H,t,J=8.5 Hz).
實施例65
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄醛
使用2,3-二氟-4-羥基苄醛及(溴甲基)環丙烷，及藉類似實施例37步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.25-0.44(2H,m),0.53-0.73(2H,m),1.18-1.37(1H,m),4.07(2H,d,J=7.2 Hz),7.01-7.35(1H,m),7.47-7.83(1H,m),10.04(1H,s).
B)[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯基]甲醇
使用4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄醛，及藉類似實施例37步驟B之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.26-0.42(2H,m),0.49-0.64(2H,m),1.12-1.35(1H,m),3.91(2H,d,J=7.2 Hz),4.47(2H,d,J=5.8 Hz),5.23(1H,t,J=5.8 Hz),6.89-7.04(1H,m),7.05-7.22(1H,m).
C)1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯
使用[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯基]甲醇，及藉類似實施例37步驟C之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.23-0.46(2H,m),0.52-0.74(2H,m),1.09-1.39(1H,m),3.95(2H,d,J=7.2 Hz),4.71(2H,s),6.88-7.05(1H,m),7.20-7.36(1H,m).
D)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2,3-二氟苯，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得標題化合物。
實施例66
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苄醛
使用2,5-二氟-4-羥基苄醛及(溴甲基)環丙烷，及藉類 似實施例37步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.24-0.45(2H,m),0.53-0.75(2H,m),1.15-1.47(1H,m),4.04(2H,d,J=7.2 Hz),7.28(1H,dd,J=12.3,6.6 Hz),7.60(1H,dd,J=11.1,6.6 Hz),10.05(1H,d,J=2.6 Hz).
B)[4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯基]甲醇
使用4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苄醛，及藉類似實施例37步驟B之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.17-0.44(2H,m),0.50-0.67(2H,m),1.10-1.32(1H,m),3.88(2H,d,J=7.2 Hz),4.43(2H,d,J=5.7 Hz),5.23(1H,t,J=5.7 Hz),7.03(1H,dd,J=11.5,7.0 Hz),7.22(1H,dd,J=11.7,7.2 Hz).
C)1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯
使用[4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯基]甲醇，及藉類似實施例37步驟C之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.25-0.41(2H,m),0.50-0.70(2H,m),1.11-1.33(1H,m),3.92(2H,d,J=7.2 Hz),4.63(2H,s),7.12(1H,dd,J=11.7,7.2 Hz),7.44(1H,dd,J=11.5,7.3 Hz).
D)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得標題化合物
實施例67
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(環丙基甲氧基)異唑-5-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)3-(環丙基甲氧基)異唑-5-羧酸甲酯
使用3-羥基異唑-5-羧酸甲酯及(溴甲基)環丙烷，及藉類似實施例37步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.23-0.42(2H,m),0.50-0.73(2H,m),1.20-1.39(1H,m),3.88(3H,s),4.08(2H,d,J=7.2 Hz),7.08(1H,s).
B)[3-(環丙基甲氧基)異唑-5-基]甲醇
四氫硼酸鈉(3.30克)，氯化鈣(4.84克)及甲醇(30毫升)之混合物於0℃攪拌1小時。於該反應混合物內添加3-(環丙基甲氧基)異唑-5-羧酸甲酯(2.15克)，及混合物於0℃攪拌1小時，及然後於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內添加1 M鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物呈無色油化合物(1.75克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.18-0.40(2H,m),0.46-0.69(2H,m),1.19-1.39(1H,m),3.98(2H,d,J=7.6 Hz),4.43(2H,d,J=5.3 Hz),5.60(1H,t,J=6.0 Hz),6.09(1H,s).
C)5-(溴甲基)-3-(環丙基甲氧基)異唑
使用[3-(環丙基甲氧基)異唑-5-基]甲醇，及藉類似實施例37步驟C之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.42(2H,m),0.47-0.66(2H,m),1.02-1.40(1H,m),4.00(2H,d,J=7.2 Hz),4.69(2H,s),6.35(1H,s).
D)N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(環丙基甲氧基)異唑-5-基]甲氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用5-(溴甲基)-3-(環丙基甲氧基)異唑，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得標題化合物。
實施例68
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用1-溴-2-甲基丙烷，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例69
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(2-環丙基乙氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)甲烷磺酸2-環丙基乙酯
使用2-環丙基乙醇，及藉類似實施例38步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.07-0.17(2H,m),0.47-0.57(2H,m),0.68-0.86(1H,m),1.65(2H,q,J=6.8 Hz),2.90-3.16(3H,m),4.29(2H,t,J=6.6 Hz).
B)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(2-環丙基乙氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用甲烷磺酸2-環丙基乙酯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例70
N-{(1S)-2-[(順-4-{[3-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用2-氟-3-羥基苄醛及溴甲基環丙烷，及藉類似實施例34步驟C之方法，及然後使用所得化合物及N-{(1S)-2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例36步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例71
N-{(1S)-2-[(順-4-{[5-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用(5-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基甲醇)及N-{(1S)-2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例36步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例72
N-{(1S)-2-[(順-4-{[2-溴-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)2-溴-4-(環丙基甲氧基)-1-甲基苯
使用3-溴-4-甲基酚，及藉類似實施例7步驟E之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.42(2H,m),0.42-0.67(2H,m),1.07-1.30(1H,m),2.25(3H,s),3.79(2H,d,J=6.8 Hz),6.86(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),7.13(1H,d,J=2.6 Hz),7.23(1H,d,J=8.3 Hz).
B)2-溴-1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)苯
於2-溴-4-(環丙基甲氧基)-1-甲基苯(1克)於乙酸乙酯(21毫升)之溶液內添加2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(31毫克)及N-溴丁二醯亞胺(0.89克)，及混合物於80℃攪拌2日。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(400毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.26-0.39(2H,m),0.51-0.64(2H,m),1.11-1.29(1H,m),3.85(2H,d,J=7.2 Hz),4.72(2H,s),6.96(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),7.20(1H,d,J=2.3 Hz),7.53(1H,d,J=8.3 Hz).
C)N-{(1S)-2-[(順-4-{[2-溴-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用2-溴-1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)苯，及藉類似實施例2步驟F之方法，獲得標題化合物。
實施例73
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用3-溴-2-甲基丙-1-烯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ1.01(3H,d,J=6.8 Hz),1.13-1.35(4H,m),1.71-1.81(6H,m),1.81-1.97(4H,m),3.10-3.29(2H,m),3.32-3.43(2H,m),3.82(1H,dt,J=13.4,6.5 Hz),4.37-4.52(4H,m),4.91-5.08(2H,m),6.73-6.85(2H,m),7.30(1H,t,J=8.9 Hz),7.63(1H,d,J=7.9 Hz).
B)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
於二乙基鋅己烷溶液(1.0M，0.77毫升)於甲苯(0.5毫升)之溶液內於室溫於氬氣氣氛下逐滴添加二碘甲烷(0.10毫升)，及混合物於室溫攪拌至變混濁。於該反應混合物內添加N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺(90.0克)，及 混合物於室溫攪拌48小時。反應混合物以1 M鹽酸酸化，及以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，及殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化及然後藉HPLC(管柱：L-管柱2 ODS，移動相：乙腈/水=50/50)純化獲得標題化合物(10.0毫克)。
實施例74
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(苄基氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[3-(苄基氧基)苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例75
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用N-{(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺。化合物以HPLC(管柱：凱若派克AD，50毫米內徑x500毫米長度，移動相：己烷/乙醇=500：500)處理獲得具有較短滯留時間之化合物。
分析滯留時間6.91分鐘
實施例76
N-{(1S)-2-[(順-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用N-{(1S)-2-[(4-羥基-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例3步驟B之方法，獲得N-{(1S)-2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-4-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺。化合物以HPLC(管柱：凱若派克AD，50毫米內徑x500毫米長度，移動相：己烷/乙醇=500：500)處理獲得具有較長滯留時間之化合物。
分析滯留時間8.81分鐘
實施例77
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)N-[(1S)-2-({反-4-[(3-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(苄基氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺，及藉類似實施例1步驟C之方法，獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+Na]+ 348.9
B)N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於N-[(1S)-2-({反-4-[(3-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(110毫克)於DMF(5毫升)之溶液內添加碳酸鉀(70.9毫克)及(溴甲基)環丙烷(0.100毫升)，及混合物於70℃以加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析 法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(71.5毫克)呈白色固體。
實施例78
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)[4-(環丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲醇
於環丙基甲醇(1.29克)於DMF(80毫升)之溶液內於0℃添加氫化鈉(60%於油，0.72克)，及混合物攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.61克)及該混合物於60℃攪拌18小時。環丙基甲醇(2.34克)及氫化鈉(60%於油，1.30克)添加至其中，及混合物於60℃攪拌5小時。讓反應混合物冷卻至室溫，加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得無色油。所得油於THF(20毫升)之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁(1.30克)於THF(60毫升)於0℃之懸浮液，及反應混合物於室溫攪拌1小時。於該反應混合物內於0℃依序添加水(2毫升)，1 M氫氧化鈉(2毫升)及水(6毫升)，及混合物通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發去除濾液之溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.49克)呈無色油。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.32-0.41(2H,m),0.61-0.71(2H,m),1.20-1.34(1H,m),1.71(1H,t,J=6.2 Hz),3.84(2H,d,J=6.8 Hz),4.78(2H,d,J=6.0 Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),7.18(1H,d,J=2.6 Hz),7.56(1H,d,J=8.7 Hz).
B)N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用[4-(環丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲醇，及藉類似實施例2步驟A及F之方法，獲得標題化合物。
實施例79
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(2-環丙基乙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於環丙基乙醇(587毫克)於THF(10毫升)之溶液內添加三乙基胺(1.90毫升)及甲烷磺醯氯(0.791毫升)，及混合物於室溫攪拌10分鐘。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。於該殘餘物於DMF(5毫升)之溶液內添加N-[(1S)-2-({反-4-[(3-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺(110毫克)及碳酸鉀(70.9毫克)，及混合物於70℃以加熱攪拌2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(81.9毫克)呈白色固體。
實施例80
N-{(1S)-2-[(反-4-{[3-(環丁基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用(溴甲基)環丁烷，及藉類似實施例77步驟B之方法，獲得標題化合物。
實施例81
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(1-氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)甲烷磺酸(1-氟環丙基)甲酯
使用(1-氟環丙基)甲醇，及藉類似實施例38步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.76-0.96(2H,m),1.30-1.53(2H,m),3.14(3H,d,J=7.2 Hz),4.30-4.63(2H,m).
B)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(1-氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用甲烷磺酸(1-氟環丙基)甲酯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例82
N-{(1S)-2-[(反-4-{[4-(2,2-二氟丙氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(177毫克)，雙(2-甲氧基乙基)三氟化胺基硫(297毫克)及甲苯(20毫升)之混合物於室溫攪拌1小時，及然後於80℃攪拌1小時。雙(2-甲氧基乙基)三氟化胺基硫(297毫克)再度添加至其中，及混合物於80℃攪拌1小時。於該反應混合物內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(37.7毫克)呈淡黃色固體。
實施例83
N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-2-氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺及甲烷磺酸(3,3-二氟環丁基)甲酯，及藉類似實施例7步驟E之方法，獲得標題化合物。
實施例84
N-[3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺
A)反-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環己醇
反-4-(羥基甲基)環己醇(5.00克)，咪唑(3.92克)，第三丁基(氯)二苯基矽烷(10.6克)及DMF(80毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下蒸發去除溶劑，於殘餘物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(13.1克)呈淡褐色油。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.87-1.12(11H,m),1.15-1.35(2H,m),1.40-1.54(1H,m),1.83(2H,d,J=12.9 Hz),1.99(2H,dd,J=12.7,4.0 Hz),3.46(2H,d,J=6.4 Hz),3.48-3.61(1H,m),7.32-7.47(6H,m),7.65(4H,dd,J=7.8,1.7 Hz).
B)[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)甲氧基]二苯基矽烷
於反-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環己 醇於DMF(80毫升)之溶液內添加氫化鈉(60%油，1.57克)，及該混合物於氮氣氣氛下於0℃攪拌20分鐘。於反應混合物內添加1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯(11.1克)，及該混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(16.3克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.27-0.40(2H,m),0.55-0.70(2H,m),1.05(9H,s),1.17-1.40(6H,m),1.45-1.54(1H,m),1.74-2.15(3H,m),3.42-3.49(2H,m),3.53(1H,q,J=6.8 Hz),3.77(2H,d,J=6.8 Hz),4.50(2H,d,J=14.0 Hz),6.53-6.77(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.33-7.48(6H,m),7.64(4H,d,J=1.5 Hz).
C)(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)甲醇
於[(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)甲氧基]二苯基矽烷(16.3克)於THF(80毫升)之溶液內於室溫添加氟化四丁基銨THF溶液(1.0M，44.8毫升)，及混合物攪拌1小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(3.18克)。
D)1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-甲基丁-3-烯-1-醇
(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)甲醇(3.18克)，分子篩4A(4克)，過釕酸四丙基銨(362毫克)，N-氧化4-甲基嗎啉(1.81克)及乙腈(40毫升)之混合物於室 溫攪拌20分鐘。反應混合物通過矽膠襯墊，及有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。於該殘餘物於THF(40毫升)之溶液內添加氯化2-甲基烯丙基鎂THF溶液(0.5 M，30.9毫升)，及混合物於室溫攪拌20分鐘。於該反應混合物內添加氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.26克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.24-0.42(2H,m),0.56-0.72(2H,m),0.98-1.43(7H,m),1.69-1.85(4H,m),1.88-2.00(1H,m),2.01-2.29(3H,m),3.20-3.35(1H,m),3.44-3.55(1H,m),3.77(2H,d,J=6.8 Hz),4.53(2H,s),4.80(1H,s),4.90(1H,s),6.59(1H,dd,J=11.9,2.5 Hz),6.67(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.22-7.33(1H,m).
E)第三丁基{[1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}二甲基矽烷
使用1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-甲基丁-3-烯-1-醇，及藉類似實施例84步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.03(6H,s),0.31-0.40(2H,m),0.59-0.70(2H,m),0.89(9H,s),1.05-1.45(6H,m),1.58-1.84(5H,m),2.00-2.27(4H,m),3.08-3.36(1H,m),3.59-3.72(1H,m),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),4.53(2H,s),4.66-4.82(2H,m),6.60(1H,dd,J=11.7,2.3 Hz),6.68(1H,dd,J=8.3,2.7 Hz),7.24-7.35(1H,m).
F)4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-丁-2-醇
臭氧於-78℃通過第三丁基{[1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧 基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-甲基丁-3-烯-1-基]氧基}二甲基矽烷(1.47克)於乙酸乙酯(20毫升)之溶液歷經10分鐘，及然後氮氣通過該反應混合物5分鐘。硼氫化鈉(117毫克)及甲醇(5毫升)添加至其中，及混合物於室溫攪拌10分鐘。於該反應混合物內添加氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.14克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.05-0.16(6H,m),0.31-0.40(2H,m),0.61-0.70(2H,m),0.91(9H,s),1.11-1.21(4H,m),1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.37-1.98(6H,m),2.07-2.23(2H,m),3.21-3.32(1H,m),3.59-3.97(4H,m),4.53(2H,s),6.60(1H,dd,J=11.9,2.5 Hz),6.68(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.19-7.34(1H,m).
G)[3-疊氮基-1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)丁氧基](第三丁基)二甲基矽烷
使用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-丁-2-醇，及藉類似實施例21步驟D之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.03-0.11(6H,m),0.30-0.41(2H,m),0.59-0.71(2H,m),0.90(9H,s),0.97-1.52(11H,m),1.60-1.87(2H,m),2.08-2.22(2H,m),3.14-3.34(1H,m),3.41-3.75(2H,m),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),4.53(2H,s),6.60(1H,dd,J=11.7,2.6 Hz),6.68(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.28-7.33(1H,m).
H)N-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基丙基]乙醯胺
[3-疊氮基-1-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)丁氧基](第三丁基)二甲基矽烷(1.13克)，10%鈀-碳(含水(50%)，1.0克)及乙酸乙酯(10毫升)之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌10分鐘。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於吡啶(5毫升)，乙酐(5毫升)添加至其中，及該混合物於室溫攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.960克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.02-0.13(6H,m),0.30-0.40(2H,m),0.59-0.71(2H,m),0.85-1.34(17H,m),1.36-1.62(3H,m),1.65-1.81(2H,m),1.87-2.00(3H,m),2.07-2.19(2H,m),3.09-3.34(1H,m),3.47-3.69(1H,m),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),3.94-4.07(1H,m),4.52(2H,s),5.27-5.98(1H,m),6.59(1H,dd,J=11.9,2.5 Hz),6.68(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.29(1H,t,J=8.5 Hz).
I)N-[3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-羥基-1-甲基丙基]乙醯胺
使用N-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基丙基]乙醯胺，及藉類似實施例84步驟C之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.27-0.40(2H,m),0.57-0.72(2H,m),0.93-1.38(8H,m),1.48-1.78(3H,m),1.90-2.19(7H,m),3.17-3.33(2H,m),3.77(2H,d,J=6.8 Hz),4.06-4.12(1H,m),4.16-4.32(1H,m),4.52(2H,s),5.35(1H,d,J=8.7 Hz),6.58(1H,dd,J=11.9,2.5 Hz),6.66(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.28(1H,t,J=8.5 Hz).
J)N-[3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-1-甲基-3-側氧基丙基]乙醯胺
於N-[3-(反-4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環己基)-3-羥基-1-甲基丙基]乙醯胺(370毫克)於乙腈(5毫升)之溶液內添加迪斯馬汀(Dess-Martin)試劑(578毫克)，及該混合物於室溫攪拌30分鐘。於該反應混合物內添加亞硫酸鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及所得固體以乙醚洗滌獲得標題化合物(310毫克)。
實施例85
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)(2S)-甲烷磺酸四氫呋喃-2-基甲酯
使用(2S)-四氫呋喃-2-基甲醇，及藉類似實施例38步驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.60-1.82(1H,m),1.86-2.13(3H,m),3.07(3H,s),3.85(2H,d,J=17.0 Hz),4.04-4.36(3H,m).
B)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用(2S)-甲烷磺酸四氫呋喃-2-基甲酯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例86
N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
A)(2R)-甲烷磺酸四氫呋喃-2-基甲酯
使用(2R)-四氫呋喃-2-基甲醇，及藉類似實施例38步 驟A之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.60-1.78(1H,m),1.83-2.14(3H,m),3.04-3.11(3H,m),3.64-3.97(2H,m),4.06-4.37(3H,m).
B)N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氟-4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用(2R)-甲烷磺酸四氫呋喃-2-基甲酯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例87
N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-丙氧基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺及1-碘丙烷，及藉類似實施例7步驟E之方法，獲得標題化合物。
實施例88
N-[(1S)-2-({反-4-[(4-丁氧基-2-氟苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺
使用N-[(1S)-2-({反-4-[(2-氟-4-羥基苄基)氧基]環己基}氧基)-1-甲基乙基]-乙醯胺及1-碘丁烷，及藉類似實施例7步驟E之方法，獲得標題化合物。
實施例89
N-{2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-1-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)[(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)氧基]乙酸乙酯
於8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-醇(5.51克)於二乙酸銠(II)二元體(1.42克)於甲苯(80毫升)之溶液內於80℃徐緩添 加重氮乙酸乙酯(36.5克)。反應混合物於110℃攪拌1小時，及任其冷卻至室溫，加水至其中，及該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化獲得標題化合物(6.08毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.08(3H,s),1.17-1.22(3H,m),1.33-1.55(4H,m),1.61-1.80(4H,m),3.83(4H,s),3.97(2H,s),4.10(2H,q,J=7.1 Hz).
B)4-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己酮
[(8-甲基-1,4-二螺[4.5]癸-8-基)氧基]乙酸乙酯(6.08克)及6 N鹽酸(15.7毫升)於THF(60毫升)之溶液於60℃攪拌4小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯及水萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。於該殘餘物內添加嗎啉(2.05毫升)、WSC(4.51克)、HOBt(3.61克)及DMF(50毫升)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，及以乙酸乙酯及水萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化獲得標題化合物(438毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.21(3H,s),1.59-1.85(4H,m),1.94-2.14(4H,m),3.35-3.64(8H,m),4.12(2H,s).
C)4-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己醇
使用4-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己酮(438毫克)，及藉類似實施例4步驟C之方法，獲得標題化合物(85毫克)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.06(3H,s),1.25-1.80(8H,m),3.33-3.68(9H,m),3.90-3.98(2H,m),4.29-4.48(1H,m).
D)4-{[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-1-甲基環己基)氧基]乙醯基}嗎啉
使用4-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己醇(85毫克)，，及藉類似實施例2步驟F之方法，獲得標題化合物(43毫克)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.27-0.41(2H,m),0.56-0.74(2H,m),1.10-1.20(3H,m),1.27-1.38(2H,m),1.49-1.97(7H,m),2.33-2.52(1H,m),3.23-3.39(1H,m),3.55-3.73(8H,m),3.77(2H,d,J=7.2 Hz),3.98-4.07(2H,m),4.51(1H,s),6.53-6.72(2H,m),7.26-7.32(1H,m).
E)N-{2-[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-1-甲基環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
於4-{[(4-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}-1-甲基環己基)氧基]乙醯基}嗎啉(43毫克)及THF(4毫升)之混合物內於以冰冷卻下添加溴化甲基鎂THF溶液(1 M，0.2毫升)。混合物於以冰冷卻下攪拌1小時，及以乙酸乙酯及1 M鹽酸萃取。有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。使用該殘餘物，及藉類似實施例4步驟C、實施例21步驟D及步驟E之方法，獲得標題化合物(3.5毫克)。
實施例90
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯，及藉類似實施例 35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例91
N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氟-4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用三氟甲烷磺酸2,2,3,3,3-五氟丙酯，及藉類似實施例35步驟D之方法，獲得標題化合物。
實施例92
N-{2-[(反-3-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環丁基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)3-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺
3-(苄基氧基)環丁烷羧酸(1.76克)，N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.25克)，WSC(2.45克)，HOBt(1.73克)，三乙基胺(3.57毫升)及DMF(30毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(1.93克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.91-2.41(4H,m),2.88-3.48(4H,m),3.56-3.68(3H,m),3.85-4.17(1H,m),4.37(2H,s),7.17-7.40(5H,m).
B)1-[反-3-(苄基氧基)環丁基]乙酮
於N-{2-[(反-3-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環丁基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺(1.93克)於THF(20毫升)之溶液內於0℃添加溴化甲基鎂(1.0 M THF溶液，6.82毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。於該反應混合物內添加1 M鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(764毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.00-2.18(5H,m),2.30-2.41(2H,m),3.11-3.25(1H,m),3.87-4.08(1H,m),4.35(2H,s),7.16-7.45(5H,m).
C)反-3-(苄基氧基)環丁醇
1-[反-3-(苄基氧基)環丁基]乙酮(764毫克)，間-氯過苯甲酸(4.48克)及甲苯(20毫升)之混合物於40℃攪拌隔夜。沈澱藉過濾去除，及於該濾液內添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，及該混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物混合THF(10毫升)，甲醇(10毫升)及1 M氫氧化鈉水溶液(10毫升)，及混合物於室溫攪拌2小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(498毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.95-2.08(2H,m),2.11-2.24(2H,m),4.07-4.19(1H,m),4.21-4.31(1H,m),4.33(2H,s),4.97(1H,d,J=5.3 Hz),7.20-7.39(5H,m).
D)({[反-3-(丙-2-烯-1-基氧基)環丁基]氧基}甲基)苯
反-3-(苄基氧基)環丁醇(177毫克)，3-溴丙-1-烯(180毫克)，第三丁氧基鉀(167毫克)及THF(4毫升)之混合物於0℃攪拌30分鐘，及然後於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內 加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(181毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.04-2.24(4H,m),3.79-3.88(2H,m),4.02-4.22(2H,m),4.36(2H,s),4.97-5.31(2H,m),5.69-5.99(1H,m),7.19-7.40(5H,m).
E)1-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}丙-2-醇
硼烷-THF錯合物(1.2 M THF溶液，3.45毫升於0℃添加至({[反-3-(丙-2-烯-1-基氧基)環丁基]氧基}甲基)苯(181毫克)於THF(5毫升)之溶液內，及該混合物於0℃攪拌2小時，及然後於室溫攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃，8 M氫氧化鈉水溶液(5毫升)及30%水性過氧化氫(5毫升)添加至其中，及該混合物於室溫攪拌2小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(55.4毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.01(3H,d,J=6.0 Hz),2.00-2.29(4H,m),2.95-3.23(2H,m),3.59-3.78(1H,m),4.02-4.22(2H,m),4.35(2H,s),4.52(1H,d,J=4.9 Hz),7.15-7.44(5H,m).
F)甲烷磺酸2-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙酯
1-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}丙-2-醇(87.8毫克)，甲烷磺醯氯(0.086毫升)，三乙基胺(0.155毫升)及THF(2毫升)之混合物於()℃攪拌1小時，及然後於室溫攪 拌隔夜。於該反應混合物內加水，及該混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(95.1毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.28(3H,d,J=6.4 Hz),2.02-2.27(4H,m),3.14(3H,s),3.33-3.47(2H,m),4.06-4.22(2H,m),4.36(2H,s),4.63-4.88(1H,m),7.20-7.43(5H,m).
G)N-{2-[(反-3-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環丁基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
甲烷磺酸2-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙酯(95.1毫克)，疊氮化鈉(39.3毫克)及二甲亞碸(2毫升)之混合物於100℃攪拌1小時。於該反應混合物內加水，及該混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物混合三苯基膦(95毫克)，THF(3毫升)及水(1毫升)，及該混合物於90℃攪拌1小時。於該反應混合物內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物混合乙酐(0.5毫升)，三乙基胺(0.5毫升)及乙酸乙酯(2毫升)，及混合物於60℃攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得N-(2-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙基)乙醯胺(95.1毫克，與雜質之混合物)。N-(2-{[反-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙基)乙醯胺(65.5毫克，與雜質之混合物)，20%氫氧化鈀/碳(含水(50%)，65毫克)及乙醇(2毫升)之混合物於室溫於氫氣氣 氛下攪拌4小時。藉過濾去除催化劑，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物混合1-(溴甲基)-4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯(306毫克)，四丁基硫酸氫銨(8.02毫克)，50%氫氧化鈉水溶液(2毫升)及甲苯(4毫升)，及該混合物於100℃攪拌3日。於該反應混合物內加水，及混合物以乙醚萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，及然後藉HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))純化。於所得洗提分內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮獲得標題化合物(24.7毫克)呈無色油化合物。
實施例93
N-{2-[(順-3-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環丁基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
A)1-[順-3-(苄基氧基)環丁基]乙酮
於3-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺(1.93克)於THF(20毫升)之溶液內於0℃添加溴化甲基鎂(1.0 M THF溶液，6.82毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。於該反應混合物內添加1 M鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化獲得標題化合物(682毫克)呈無色油化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.84-2.01(2H,m),2.04(3H,s),2.26-2.43(2H,m),2.71-2.94(1H,m),3.84-4.02(1H,m),4.35(2H,s),7.17-7.42(5H,m).
B)順-3-(苄基氧基)環丁醇
使用1-[順-3-(苄基氧基)環丁基]乙酮，及藉類似實施例92步驟C之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.81(2H,m),2.46-2.61(2H,m),3.47-3.60(1H,m),3.61-3.77(1H,m),4.33(2H,s),5.00(1H,d,J=6.8 Hz),7.17-7.44(5H,m).
C)({[順-3-(丙-2-烯-1-基氧基)環丁基]氧基}甲基)苯
使用順-3-(苄基氧基)環丁醇，及藉類似實施例92步驟D之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.59-1.81(2H,m),2.52-2.67(2H,m),3.51-3.72(2H,m),3.78-3.90(2H,m),4.35(2H,s),5.07-5.16(1H,m),5.17-5.32(1H,m),5.76-5.96(1H,m),7.20-7.40(5H,m).
D)1-{[順-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}丙-2-醇
使用({[順-3-(丙-2-烯-1-基氧基)環丁基]氧基}甲基)苯，及藉類似實施例92步驟E之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.01(3H,d,J=6.0 Hz),1.53-1.86(2H,m),2.52-2.64(2H,m),2.95-3.19(2H,m),3.44-3.76(3H,m),4.35(2H,s),4.53(1H,d,J=4.5 Hz),7.23-7.38(5H,m).
E)甲烷磺酸2-{[順-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙酯
使用1-{[順-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}丙-2-醇，及藉類似實施例92步驟F之方法，獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.28(3H,d,J=6.4 Hz),1.66-2.88(4H,m),3.14(3H,s),3.31-3.82(4H,m),4.36(2H,s),4.70-4.86(1H,m),7.13-7.45(5H,m).
F)N-{2-[(順-3-{[4-(環丙基甲氧基)-2-氟苄基]氧基}環丁基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺
使用甲烷磺酸2-{[順-3-(苄基氧基)環丁基]氧基}-1-甲基乙酯，及藉類似實施例92步驟G之方法，獲得標題化合物。
表1至表13顯示實施例化合物之化合物名稱及結構式，及MS或NMR光譜資料之測量值，其中該MS測量值通常為正模式(ESI+)及於負模式(ESI-)者伴有[M-H]-。當於正模式(ESI+)觀察得片段峰值，其為添加鈉離子(+Na)的分子離子峰時，也指示[M+Na]+。
實驗例1
本發明化合物之ACC2抑制作用係藉下述方法評估。
(1)人類ACC2基因之選殖及重組棒狀病毒(Baculovirus)之製備
人類ACC2基因係使用人類骨骼肌cDNA存庫(克隆泰克(Clontech))作為樣板及如下顯示之引子1及引子2藉PCR選殖。引子1及引子2係經由基於人類ACC2基因(基因存庫存取號碼U89344)的鹼基序列資訊，藉添加SalI、XbaI限剪酶辨識序列而製備。
引子1：5'-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3'
(SEQ ID NO：1)
引子2：5'-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3'|
(SEQ ID NO：2)
使用派洛貝(Pyrobest)DNA聚合酶(高田生物公司 (TAKARA BIO INC.))進行PCR。所得PCR產物選殖至pT7藍載體(諾瓦真(Novagen))，及於證實鹼基序列後，以限剪酶SalI及XbaI消化。所得DNA片段插入以限剪酶SalI及XbaI消化的pFAST-BacHTa(英維仇貞(Invitrogen))獲得表現質體ACC2/pFAST-BacHTa。
表現不含粒線體標靶序列之ACC的質體係使用表現質體作為樣板，及引子3(添加SalI限剪酶辨識序列)及引子4，係經由參考人類ACC2基因鹼基序列之資訊(基因存庫存取號碼U89344)製備，藉PCR製備。
引子3：5'-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3'
(SEQ ID NO：3)
引子4：5'-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3'
(SEQ ID NO：4)
使用派洛貝(Pyrobest)DNA聚合酶(高田生物公司)進行PCR。所得PCR產物選殖至pT7藍載體(諾瓦真)，及於證實鹼基序列後，以限剪酶SalI及AflII消化。所得DNA片段插入以限剪酶SalI及Af1II消化的ACC2/pFAST-BacHTa獲得表現質體ACC2mito7/pFAST-BacHTa。
使用表現質體ACC2mito7/pFAST-BacHTa及BAC-TO-BAC棒狀病毒表現系統(英維仇貞)，製備重組棒狀病毒之病毒備料BAC-ACC2(N終端經刪除(後文標示為Nd))。
(2)ACC2(Nd)蛋白質之製備
SF-9細胞(英維仇貞)以1.0x106細胞/毫升接種於昆蟲細胞培養基(10毫升)(Sf-900IISFM培養基(和光純化學工業公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))含有5%胎牛血清(崔斯(Trace)，50毫克/升(健它黴素(Gentamicin)(英維仇貞)，0.1%普隆尼克(Pluronic)F-68(英維仇貞))，及於27℃，20 rpm，搖擺角度10度，氧濃度30%於波浪生物反應器(Wave Bioreactor)(奇異健康照護公司(GE Healthcare))中振搖培養。
培養的第2日，添加重組棒狀病毒BAC-ACC2(Nd)，及細胞培養3日。培養基以1000xg離心10分鐘獲得病毒感染細胞。細胞以磷酸鹽緩衝鹽水(英維仇貞)洗滌及於相同條件下離心。所得細胞於-80℃低溫保藏。
低溫保藏細胞於冰解凍，懸浮於含10%甘油，0.3 M NaCl，1 mM EDTA，25 mM β-甘油基磷酸鈉及1 mM正釩酸鈉之900毫升25 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)內，且補充以完全蛋白酶抑制劑(羅氏(Roche))。所得懸浮液於20,000 rpm於波利崇(polytron)均化器(開尼馬提(Kinematica))內均化30秒。所得細胞崩解溶液經由於186,000xg離心60分鐘澄清。於上清液內添加5毫升AF-螯合物650M Ni螯合物載劑(脫索(TOSOH))，及混合物於4℃旋轉1小時及以1000xg離心5分鐘。載劑移轉入開放管柱內。管柱以50毫升緩衝液A(50 mM HEPES含有0.3 M NaCl(pH 7.5))洗滌，及進一步以含20 mM咪唑之緩衝液A洗滌，以含250 mM咪唑之緩衝液A洗提。洗提產物使用阿米康(Amicon) 雅徹(Ultra)15(密理波(Millipore))濃縮，分量之分子量為50K。所得濃縮產物使用含10 mM MgCl2，2 mM二硫赤絲醇，10 mM檸檬酸三鉀及0.3 M NaCl之50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)，及海洛德(HiLoad)26/60蘇波德士(Superdex)200製備等級凝膠過濾管柱(奇異健康照護公司)以凝膠過濾獲得ACC2(Nd)。所得ACC2(Nd)於-80℃低溫保藏。
(3)ACC2抑制活性之測量
於前述(2)所得ACC2(Nd)(1.1毫克/毫升)以酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，10 mM檸檬酸三鉀，2 mM二硫赤絲醇，0.75毫克/毫升不含脂肪酸之BSA)稀釋至6.4微克/毫升濃度，及混合物以10微升添加至384孔檢定分析孔板(農克(Nunc)265196)之各孔。溶解於二甲亞碸(DMSO)之試驗化合物以酶反應緩衝液稀釋，所得溶液(5微升)添加至各孔。混合物於30℃培養20分鐘。然後酶基質溶液(50 mM KHCO3，200 μM ATP，200 μM乙醯輔酶A，5微升)添加至各孔，及混合物於30℃反應20分鐘(試驗化合物添加組)。
此外，反應係以前述方式進行但未添加試驗化合物(未添加試驗化合物組)。
此外，反應係以前述相同方式及未添加試驗化合物及乙醯輔酶A(對照組)。
反應係藉添加5微升孔雀石綠溶液至所得各個反應混合物淬熄及攪拌混合物。所得反應混合物任其於室溫放置20分鐘，使用瓦蠟克(wallac)1420(伯金愛瑪(PerkinElmer) 日本公司)測量吸光比(620奈米)。前述孔雀石綠之製備係經由混合溶液A(0.12%孔雀石綠溶液，以5N硫酸製備，於避光下保藏於4℃)、溶液B(7.5%鉬酸銨水溶液，使用時製備)及溶液C(11%吐溫(Tween)20水溶液，保藏於室溫)以溶液A：溶液B：溶液C=100：25：2(體積比)之比例製備。
ACC2抑制百分比係依據如下計算式決定。(1-(試驗化合物添加組之吸光比-對照組之吸光比)÷(試驗化合物非添加組之吸光比-對照組之吸光比)x100
針對抑制活性(IC50值)，使用XLfit及由劑量反應曲線計算顯示50%抑制之化合物濃度。於10 μm化合物濃度顯示低於50%抑制之化合物係指示為>10 μm。
於10 μM試驗化合物對抗ACC2之ACC2抑制百分比係顯示於表14及表15。
實驗例2
本發明化合物之ACC1抑制作用係藉下述方法評估。
(1)人類ACC1基因之選殖及重組棒狀病毒之製備
人類ACC1基因係使用人肝cDNA存庫(克隆泰克)作為樣板及下示引子1及引子2藉PCR選殖。引子1及引子2係經由基於人類ACC1基因之鹼基序列之資訊(基因存庫存取號碼U19822)，藉添加SalI、NotI限剪酶辨識序列製備。
引子1：5'-AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC-3'
(SEQ ID NO：5)
引子2：5'-AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG-3'
(SEQ ID NO：6)
PCR係使用派洛貝DNA聚合酶(高田生物公司)進行。所得PCR產物選殖至pT7藍載體(諾瓦真)，及於證實鹼基序列後，以限剪酶SalI及NotI消化。所得DNA片段插入以限剪酶SalI及Not消化的pFAST-BacHTc(英維仇貞)獲得表現質體ACC1/pFAST-BacHTc。
使用表現質體ACC1/pFAST-BacHTc及BAC-TO-BAC棒狀病毒表現系統(英維仇貞)，製備重組棒狀病毒之病毒備料BAC-ACC1。
(2)ACC1蛋白質之製備
SF-9細胞(英維仇貞)以1x106細胞/毫升接種於昆蟲細胞之培養基(1升)(Sf-900IISFM培養基(英維仇貞)含有10%胎牛血清(崔斯，50毫克/升(健它黴素(英維仇貞)及0.1%普隆尼克F-68(英維仇貞))，及於2升錐形瓶內培養醪於27℃，100 rpm振搖。
培養24小時後，10毫升重組棒狀病毒BAC-ACC1添加至其中，細胞培養3日。培養基以1000xg離心5分鐘獲得病毒感染細胞。細胞以磷酸鹽緩衝食鹽水(英維仇貞)洗滌及於相同條件下離心。所得細胞於-80℃低溫保藏。
經低溫保藏之細胞於冰中解凍，懸浮於含10%甘油，0.3 M NaCl，1 mM EDTA，25 mM β-甘油基磷酸鈉及1 mM正釩酸鈉之900毫升25 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)內，且補充以完全蛋白酶抑制劑(日本百齡佳英格翰公司(Nippon Boehringer Ingelheim Co.,Ltd.)。所得懸浮液於20,000 rpm於波利崇均化器(開尼馬提)內均化30秒。所得細胞崩解溶 液經由以185700xg離心澄清50分鐘，及通過0.45微米過濾器過濾。濾液以約5毫升/分鐘流速通過填充以12毫升Ni-NTA超流凝膠(葵亞真(QUIAGEN))的管柱。管柱以緩衝液A(50 mM HEPES(pH 7.5)含有0.3 M NaCl)洗滌，更進一步以含有20 mM咪唑之緩衝液A洗滌，及以含100 mM咪唑之緩衝液A洗提。洗提產物以維瓦史賓(Vivaspin)20(維瓦賽恩斯(Vivascience))濃縮，具有分子量截留值30K。所得濃縮物對以50 mM HEPES(pH 7.5)含有10 mM MgCl2，2 mM二硫赤絲醇，10 mM檸檬酸三鉀及0.3 M NaCl平衡的希法德士(Sephadex)G-25(阿默山生科公司(Amersham Biosciences)，358毫升)透析。透析物使用維瓦史賓20(維瓦賽恩斯)濃縮，具有分量分子量30K，及濃縮產物通過0.22微米過濾器過濾獲得ACC1。所得ACC1於-80℃冷凍保藏。
(3)ACC2抑制活性之測量
於前述(2)所得ACC1(0.93毫克/毫升)以酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，10 mM檸檬酸三鉀，2 mM二硫赤絲醇，0.75毫克/毫升不含脂肪酸之BSA)稀釋至8微克/毫升濃度，及混合物以10微升添加至384孔檢定分析孔板(農克265196)之各孔。溶解於二甲亞碸(DMSO)之試驗化合物以酶反應緩衝液稀釋，所得溶液(5微升)添加至各孔。混合物於30℃培養60分鐘。然後酶基質溶液(50 mM KHCO3，200 μM ATP，200 μM乙醯輔酶A，5微升)添加至各孔，及混合物於30℃反應20分鐘(試驗化合物添加組)。
此外，反應係以前述方式進行但未添加試驗化合物(未添加試驗化合物組)。
此外，反應係以前述相同方式及未添加試驗化合物及乙醯輔酶A(對照組)。
反應係藉添加5微升孔雀石綠溶液至所得各個反應混合物淬熄及攪拌混合物。所得反應混合物任其於室溫放置20分鐘，使用瓦蠟克1420(伯金愛瑪日本公司)測量吸光比(620奈米)。前述孔雀石綠之製備係經由混合溶液A(0.12%孔雀石綠溶液，以5N硫酸製備，於避光下保藏於4℃)、溶液B(7.5%鉬酸銨水溶液，使用時製備)及溶液C(11%吐溫20水溶液，保藏於室溫)以溶液A：溶液B：溶液C=100：25：2(體積比)之比例製備。
以前述實驗例1(3)之相同方式，決定ACC2抑制百分比及抑制活性(IC50值)。
試驗化合物之ACC2抑制活性及ACC1抑制活性(IC50值)係顯示於表16。
如由表14、表15及表16顯然可得知，本發明化合物顯示優異ACC2抑制作用。
實驗例3
購買5週齡之雄性F344/Jc1大鼠(CLEA日本公司，東京)於，餵食威斯騰(Western)飼料(D12079B，研究膳食(Research Diets))。至少馴養3週後，於8至10週齡用於丙二醯基CoA含量測量實驗。於丙二醯基CoA含量測量實驗中，於投予試驗化合物前2至5日開始馴養餵食，在前一週基於體重將大鼠分組以免投藥組間有差異。試驗化合物事先製備成0.5%甲基纖維素(和光公司)懸浮液至5毫升/千克劑量，在試驗化合物投藥日根據體重(於上午8：00至11：00測量)於下午5：00藉灌食投藥。載媒劑組係藉灌食單獨投予溶劑(0.5%甲基纖維素)。於投予試驗化合物(次日上午9：00)後16小時快速去除股骨肌肉切成薄片(80-150毫克)，放置於伊本朵夫管(eppendorf tube)內於液態氮中快速冷凍，及於-80℃保藏至用於丙二醯基CoA內容之測量。
丙二醯基CoA測量之樣本均化物之製法係將具有測量重量的冷凍組織於多珠震動器(MB400U，安井器械公司(Yasui Kikai Corporation))崩解，添加含有內部標準物質([13C3]-丙二醯基CoA鋰鹽(100皮莫耳/毫升，西格瑪-亞利胥(Sigma-Aldrich)))之萃取物(6%過氯酸：乙酸二正丁基銨水溶液(IPC-DBAA，0.5莫耳/升，東京化學工業公司(TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.))=1000：1，500微升)，及將混合物再度施用至多珠震動器。萃取物之全量經離心(13,000 rpm，2分鐘)，及上清液添加至固相萃取卡匣(OASIS HLB 1毫升/30毫克，WAT05882，瓦特氏(Waters))進行固 相萃取。所使用之固相萃取卡匣先前已經使用溶液A(500微升，50%乙腈)活化，及進一步使用溶液B(1毫升，6%過氯酸：IPC-DBAA=1000：1)平衡兩次。樣本添加至固相卡匣，以超純水(1毫升)洗兩次，及以溶液A(500微升)洗提。此種洗提產物直接用於LC/MS/MS分析。分析曲線之樣本添加具有前述濃度之丙二醯基CoA鋰鹽(西格瑪-亞利胥)，同時有關100微升4% BSA(w/v)水溶液作為100毫克組織，添加內部標準物質，類似組織樣本接受固相萃取。
LC/MS/MS分析之HPLC係使用普迷南斯(Prominence)(島津製作所公司(SHIMADZU Corporation))，及開普賽派(CAPCELL PAK)C18 AQ(粒子大小：3微米，內徑：2.0毫米，長度：35毫米，資生堂公司(Shiseido Co.,Ltd.))作為分離管柱，及移動相(A)10毫莫耳/升乙酸銨/IPC-DBAA(100：1，v/v，pH 9.0)，及移動相(B)乙腈之梯度模式進行。梯度計畫包括移動相(B)之線性增加於0分鐘(分析開始)從濃度5%增加至2分鐘的35%，及隨後增加至100%直到2.1分鐘，以100%液體供給直到6分鐘，6.1分鐘時減至5%，於相同條件下液體供給直到分析結束(10分鐘)。使用切換閥，分析時間2.0至6.0分鐘之洗提分導入MS/MS。於40℃管柱溫度及10微升樣本注入體積進行分析。使用之質譜儀為API5000(AB希克斯(AB Sciex))及使用渦輪離子噴霧(turboion spray)作為游離模式。以陰離子模式藉選擇反應監視(SRM)檢測離子。至於離子噴霧使用零空氣，離子化係於4.5 kV進行。使用氮氣用於碰撞誘導離 子分解。至於監視離子，前驅物離子及片段離子為丙二醯基CoA；m/z 852.0→m/z 808.0及[13C3]-丙二醯基CoA；m/z 855.0→m/z 810.0 Da。用於量化計算，使用內部標準([13C3]-丙二醯基CoA)與丙二醯基CoA之尖峰面積比，各樣本之丙二醯基CoA濃度係於各濃度(1/權值濃度)從標準分析曲線之迴歸公式計算。全部數值係以平均值±標準差顯示，用威爾契(Welch)試驗統計分析。結果顯示於表17。
平均值±標準差，N=4-6，** P0.01(威爾契試驗)
給藥後16小時股肌的丙二醯輔酶A含量
平均值±標準差，N=4-5，* P0.05(威爾契試驗)
給藥後16小時股肌的丙二醯輔酶A含量
平均值±標準差，N=4-6，** P0.01(威爾契試驗)
配方例1(膠囊劑之製備)
1)、2)、3)及4)經混合且填充於明膠膠囊內。
配方例2(錠劑之製備)
1)、2)及3)及4)(30克)與水混練，經真空乾燥及過篩。過篩粉末與4)(14克)及5)(1克)混合，及混合物藉打錠機衝壓，藉此獲得1000錠，每錠含有30毫克實施例1化合物。
(產業應用)
本發明化合物具有ACC(乙醯輔酶A羧基酶)抑制作用，可用於肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟衰竭、糖尿病性併發症、代謝症候群、骨骼肌缺乏、癌症等的預防或治療。

Claims (23)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其鹽： 其中R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子或取代基，或選擇性地經取代之5員或6員芳香環基；R3為選擇性地經鹵原子取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基；R4a及R4b各自獨立地為氫原子或取代基，或R4a及R4b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環；R5a及R5b各自獨立地為氫原子或取代基，或R5a及R5b選擇性地彼此鍵結而形成選擇性地經取代之3員或4員環；R6為選擇性地經取代之C1-6烷基，或選擇性地經取代之C3-6環烷基；X為O、CO、CR7aR7b，其中，R7a及R7b各自獨立地為氫原子或取代基、NR7c，其中R7c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2； Y為O、CO、CR8aR8b，其中，R8a及R8b各自獨立地為氫原子或取代基、NR8c，其中，R8c為氫原子或選擇性地經取代之烴基、S、SO或S(O)2；環P為選擇性地進一步經取代之3員至7員環；及環Q為選擇性地進一步經取代之5員或6員芳香環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、選擇性地經取代之C1-6烷基，選擇性地經取代之C3-6環烷基、選擇性地經取代之C1-6烷氧基，或選擇性地經取代之胺基，或選擇性地經取代之5員或6員芳香環基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或選擇性地經1或2個C1-6烷基取代之胺基，或5員芳香族雜環基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R4a及R4b為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R5a及R5b為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R6為選擇性地經取代之C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R6為選擇性地經1至7個選自下列之取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C3-6環烷基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之4員至7員雜環族基，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C6-14芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基、S、SO或S(O)2。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，Y為O、CO或CH2。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環P為苯、C3-6環烷或3員至7員雜環，其各自係選擇性地經選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基中之1至3個取代基取代。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環Q為苯或5員或6員芳香族雜環，其各自係選擇性地經選自下列之1至3個取代基取代： (a)鹵原子，(b)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷基，(c)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷氧基，以及(d)氰基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為下式表示之基團：-COR2，其中，R2為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或選擇性地經1或2個C1-6烷基取代之胺基，或5員芳香族雜環基；R3為選擇性地經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基；R4a及R4b為氫原子；R5a及R5b為氫原子；R6為選擇性地經1至7個選自下列之取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C3-6環烷基，(c)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之4員至7員雜環族基，及(d)選擇性地經1至3個鹵原子或1至3個C1-6烷基取代之C6-14芳基；X為O、CO、CH2、NR7c，其中，R7c為氫原子或C1-6烷基、S、SO或S(O)2； Y為O、CO或CH2；環P為苯、C3-6環烷或3員至7員雜環，其各自係選擇性地經選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基中之1至3個取代基取代；及環Q為苯或5員或6員芳香族雜環，其各自係選擇性地經選自下列之1至3個取代基取代：(a)鹵原子，(b)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷基，(c)選擇性地經1至5個鹵原子取代之C1-6烷氧基，及(d)氰基。
  14. N-{(1S)-2-[(反-4-{[2-氯-4-(環丙基甲氧基)苄基]氧基}環己基)氧基]-1-甲基乙基}乙醯胺。
  15. N-[(1S)-2-{[反-4-({2-氯-4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺。
  16. N-[(1S)-2-{[反-4-({4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-2,6-二氟苄基}氧基)環己基]氧基}-1-甲基乙基]乙醯胺。
  17. 一種藥物，係包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之藥物，其係為乙醯輔酶A羧化酶抑制劑。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之藥物，其係肥胖或糖尿病之預防或治療劑。
  20. 一種抑制乙醯輔酶A羧化酶之方法，該方法係包含對 哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  21. 一種預防或治療哺乳動物肥胖或糖尿病之方法，該方法係包含對哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，係用作為預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑。
  23. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用於製備預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑。
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