CN105693652A - 一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。以2-苄胺基乙醇为起始原料通过上叔丁氧羰基保护胺基得到叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯，其在冰浴下与氢化钠反应，与溴乙酸乙酯反应得到乙基 2-(2-(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸，然后用盐酸乙酸乙酯溶液将Boc脱掉即可得到乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐，而后与溴乙酸乙酯在碱的存在下，反应得到乙基 2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，用氢氧化钯做催化剂，在碳酸二叔丁酯存在下，用氢气脱苄基上Boc得到乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，最后在叔丁醇钾碱性条件下，以甲苯为溶剂回流关环得到最终化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的实用性合成方法。
背景技术
4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸（CAS号：1330763-23-9）是一种有用的有机合成中间体，市场销售较好。但文献缺少中对其工业化合成方法的报道，而以该化合物为母核的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，包括以下步骤：
采用6步法合成，第一步以常规工业原料2-苄胺基乙醇为起始原料通过上叔丁氧羰基保护胺基得到叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯；第二步，叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯在冰浴下加入氢化钠，然后与溴乙酸乙酯反应得到乙基2-(2-(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸；第三步在室温条件下用盐酸乙酸乙酯溶液将叔丁氧羰基脱掉即可得到乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐，第四步反应使用乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐与溴乙酸乙酯在碱的存在下，以乙腈为溶剂反应得到乙基2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，第五步反应用乙基2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸在氢氧化钯做催化剂，在碳酸二叔丁酯存在下，用氢气脱苄基上叔丁氧羰基得到乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，最后一步反应用乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸在叔丁醇钾碱性条件下，以甲苯为溶剂回流关环得到4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸；反应式如下：
上述工艺中，第一步反应所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为25℃；第二步反应中，反应溶剂四氢呋喃或二甲基甲酰胺；反应温度为-5-30℃。第四步反应温度为60℃。第六步反应反应温度为80-120℃。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—2-苄胺基乙醇，通过六步合成了4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸。此方法合成路线短，原料廉价，且易于操作，并可大规模进行生产。整个操作过程只有一步需要过柱纯化，大大简化了后处理的操作过程，便于规模化生产。
具体实施方式
叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯的合成
将500克2-苄胺基乙醇和337克三乙胺加入到5升二氯甲烷溶液，冰浴条件下慢慢加入721克碳酸二叔丁酯，反应升温至25℃搅拌16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=1：1,Rf=0.5)显示反应结束，反应液内入饱和氯化铵溶液，有机相分离，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，产率：96％。
乙基2-(2-(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸的合成
实施例1
将200克化合物2溶解于1.5升无水四氢呋喃溶液中，冰浴下分批次加入48克氢化钠，搅拌30分钟后滴加溴乙酸乙酯试剂172克，室温搅拌30分钟。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.5)显示反应结束，将反应液慢慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，产率：70％。
实施例2
将200克化合物2溶解于1.5升无水二甲基甲酰胺溶液中，冰浴下分批次加入48克氢化钠，搅拌30分钟后滴加溴乙酸乙酯试剂172克，室温搅拌30分钟。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.5)显示反应结束，将反应液慢慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，产率：95％。
乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐的合成
将400克化合物3溶解于1升乙酸乙酯溶液中，冰浴下慢慢加入1升氯化氢气体/乙酸乙酯（4摩尔/升），室温搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0)显示反应结束，将反应液减压旋蒸得到白色固体，得到粗产品，产率：77％。
乙基2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸的合成
将500克化合物4溶解于3.5升乙腈溶液中，室温下加入碳酸钾630克和溴乙酸乙酯365克，60℃搅拌过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=1：1,Rf=0.6)显示反应结束，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩得到黄色油状物，得到粗产品，产率：100％。
乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸的合成
实施例1
将50克化合物5溶解于400毫升乙醇溶液中，室温下加入钯碳6克和碳酸二叔丁酯37克，反应液0.5兆帕氢气50℃条件下搅拌3小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=1：1,Rf=0.65)显示反应结束，过滤掉催化剂，滤液减压旋蒸得到粗品。通过柱层析纯化得到无色油状物产品，产率：40％。
实施例2
将50克化合物5溶解于400毫升乙醇溶液中，室温下加入氢氧化钯6克和碳酸二叔丁酯37克，反应液0.5兆帕氢气50℃条件下搅拌3小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=1：1,Rf=0.65)显示反应结束，过滤掉催化剂，滤液减压旋蒸得到粗品。通过柱层析纯化得到无色油状物产品，产率：46％。
1H-NMR(CDCl3):δ4.15-4.10(m,4H),3.98-3.96(m,4H),3.62-3.60(m,2H),3.49-3.42(m,2H),1.46(s,9H),1.23-1.19(m,6H)。
叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成
实施例1
将30克化合物6溶解于400毫升甲苯溶液中，室温下加入叔丁醇钾15克，80℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.3)显示反应结束，将反应液冷却至室温，倒入400毫升1摩尔每升的稀盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到白色固体，产率：20％。
实施例2
将30克化合物6溶解于400毫升甲苯溶液中，室温下加入叔丁醇钾15克，120℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1,Rf=0.3)显示反应结束，将反应液冷却至室温，倒入400毫升1摩尔每升的稀盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到白色固体，产率：56％。
1H-NMR(CDCl3):δ4.32-3.93(m,6H),3.66-3.56(m,1H),2.92-2.85(m,1H),1.51-1.41(m,9H),1.34-1.31(m,3H)。
Claims (5)
1.一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，其特征是，采用6步法合成，第一步以常规工业原料2-苄胺基乙醇为起始原料通过上叔丁氧羰基保护胺基得到叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯；第二步，叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯在冰浴下拔氢，与溴乙酸乙酯反应得到乙基2-(2-(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸；第三步在室温条件下用盐酸乙酸乙酯溶液将叔丁氧羰基脱掉即可得到乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐，第四步反应使用乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐与溴乙酸乙酯在碱的存在下，以乙腈为溶剂反应得到乙基2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，第五步反应用乙基2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸在氢氧化钯做催化剂，在碳酸二叔丁酯存在下，用氢气脱苄基上叔丁氧羰基得到乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，最后一步反应用乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸在叔丁醇钾碱性条件下，以甲苯为溶剂回流关环得到4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应温度25℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，其特征是：第二步反应需在溶剂中进行，所述溶剂选择四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种，反应温度为-5-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，其特征是：第四步反应温度为60℃。
5.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法，其特征是：第六步反应温度为80-120℃。
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| CN201410695251.6A CN105693652B (zh) | 2014-11-27 | 2014-11-27 | 一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧亚基-1,4-噁吖庚环-4,5-二甲酸基酯的合成方法 |
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-
2014
- 2014-11-27 CN CN201410695251.6A patent/CN105693652B/zh active Active
Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ADELINE RENÉ， JEAN MARTINEZ, FLORINE CAVELIER: "N-Substituted Glycines with Functional Side-Chains for Peptoid Synthesis", 《EUR J ORG. CHEM》 * |
| JW JEON， JS SANG， EY CHANG， IS HONG， J SUH: "Toward Protein-Cleaving Catalytic Drugs: Artificial Protease Selective for Myoglobin", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Also Published As
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