CN109503593A - 5-叔丁氧羰基-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的制法 - Google Patents

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何米娜
蒋欣欣
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李庆攀
何华敬
安自强
刘月领
吴艳
何燕平
焦家盛
于凌波
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Abstract

本发明涉及一种(3aS,6aR)‑5‑(叔丁氧羰基)‑2‑氧亚基八氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑3a‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分4步，第一步，将化合物1与溴乙酸乙酯以及四丁基氟化铵溶到四氢呋喃里面，反应得到化合物2；第二步，将化合物2，羟胺盐酸盐与碳酸氢钠溶于四氢呋喃和乙醇混合溶剂中，反应得到化合物3；第三步，将化合物3，雷尼镍，氨水加入到乙醇中，反应结束后，过滤旋干得到化合物4；第四步，将化合物4以及乙醇钠加入到乙醇中，回流反应得到白色固体化合物5，即(3aS,6aR)‑5‑(叔丁氧羰基)‑2‑氧亚基八氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑3a‑羧酸。

Description

5-叔丁氧羰基-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的 制法
技术领域
本发明涉及化合物5-叔丁氧羰基-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的制法，即(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸合成方法。
背景技术
化合物(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸(CAS：1251013-32-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(3aS,6aR)-5-(叔-丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸工业化合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，本发明分4步，第一步，将化合物1与溴乙酸乙酯以及四丁基氟化铵溶到四氢呋喃里面，反应得到化合物2。第二步，将化合物2，羟胺盐酸盐与碳酸氢钠溶于四氢呋喃和乙醇混合溶剂中，反应得到化合物3。第三步，将化合物3，Raney Ni，氨水加入到乙醇中，反应结束后，过滤旋干得到化合物4。第四步，将化合物4以及乙醇钠加入到乙醇中，回流反应得到白色固体化合物5，即(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸。反应式如下：
。
本发明缩写的中文释义：THF： 四氢呋喃；EtOH：乙醇；Raney Ni ：雷尼镍；EtONa：乙醇钠；NH2OH.HCl ：羟胺盐酸盐。
所述第一步25℃反应12个小时；第二步25℃反应12个小时；第三步60℃50 Psi氢气氛围下反应12个小时；第四步86℃反应12个小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-叔丁基-3-乙基-4-氧亚基吡咯烷-1,3-二甲酸基酯，通过4步合成(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸，该方法路线简单，重复操作性强，反应易于放大，最重要的是，省去了手性分离步骤，节约了大量成本，得到的产品为非对应异构体，本发明获得的化合物是非常实用的药物中间体 。
具体实施方式
本发明反应式如下
实施例1：
将化合物1（100 g， 38.9 mmol）与溴乙酸乙酯（130 g， 0.78 mol）以及四丁基氟化铵（122 g，0.47mol）25℃溶到1500 mL四氢呋喃里面，25℃搅拌12个小时，反应结束后，将反应液旋干，得到的粗品溶于3000mL乙酸乙酯中，用水洗涤三次，干燥旋干，柱层析得到74g化合物2为黄色的油，收率：56%。H NMR: CDCl3 400MHz δ 1.22-1.29 (m, 6H), 1.5 (s, 9H),2.96-3.08 (m 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.08-4.32 (m, 6H)。
将化合物2（30 g， 87.4mmol），羟胺盐酸盐（9.1 g， 131.1mmol）与碳酸氢钠（11g， 131.1 mmol）溶于150 ml四氢呋喃和300 mL乙醇混合溶剂中，25℃搅拌12个小时。反应结束后，旋干乙醇和四氢呋喃，得到的粗品溶于1000mL乙酸乙酯中，用水洗涤三次，干燥旋干，得到30g化合物3为黄色的油，收率：96%。直接用于下一步。H NMR: CDCl3 400MHz δ1.22-1.29 (m, 6H), 1.5 (s, 9H), 2.65-2.76 (m 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.13-4.68 (m, 7H), 8.25-8.49(m, 1H)。
将化合物3（30 g， 83.7mmol），Raney Ni（30 g），氨水（10 mL）加入到乙醇（300mL）中, 在60℃，50 Psi氢气氛围下反应搅拌12个小时。反应结束后，过滤旋干，用乙酸乙酯（50 mL）打浆得到黄色油状的化合物4 (20 g, 收率：70%)直接进行下一步反应。HNMR:CDCl3 400MHz δ 1.22-1.29 (m, 6H), 1.5 (s, 9H), 2.34-2.48 (m 1H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.15-3.32 (m, 1H), 3.49-3.71 (m, 2H), 4.06-4.13(m, 4H), 4.34(S, 1H)。
将化合物4（50 g，0.15 mol）以及乙醇钠（19 g， 0.29 mol）加入到乙醇（500 mL）中，86℃反应12个小时。 反应结束后，旋干乙醇，溶于500毫升水，用1M稀盐酸调到pH值为3。再用二氯甲烷萃取（1000 mL）两遍，有机相干燥旋干得到白色固体化合物5，即(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸（25 g），收率：64%。H NMR:MeOD 400MHz δ 1.365 (s, 9H), 2.315-2.358 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.876-2.919 (d,J=17.2 Hz, 1H), 3.347-3.374 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.457 (s, 2H), 3.878-3.904(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.244 (s, 1H)。

Claims (5)

1.一种(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，将化合物1与溴乙酸乙酯以及四丁基氟化铵溶到四氢呋喃里面，反应得到化合物2；第二步，将化合物2，羟胺盐酸盐与碳酸氢钠溶于四氢呋喃和乙醇混合溶剂中，反应得到化合物3；第三步，将化合物3，雷尼镍，氨水加入到乙醇中，反应结束后，过滤旋干得到化合物4；第四步，将化合物4以及乙醇钠加入到乙醇中，回流反应得到白色固体化合物5，即(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸；反应式如下：。
2.根据权利要求1所述的(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第一步25℃反应12个小时。
3.根据权利要求1所述的(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第二步25℃反应12个小时。
4.根据权利要求1所述的(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第三步60℃50 Psi氢气氛围下反应12个小时。
5.根据权利要求1所述的(3aS,6aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第四步86℃反应12个小时。
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