TW200936135A - Heteroaryl-substituted piperidines - Google Patents

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Dirk Heimbach
Susanne Roehrig
Dirk Schneider
Ulrich Rester
Eckhard Bender
Mark Meininghaus
Katja Zimmermann
Dmitry Zubov
Anja Buchmueller
Georges Degenfeld
Christoph Gerdes
Michael Gerisch
Mark Jean Gnoth
Grande Yolanda Cancho
Mario Jeske
Kersten Matthias Gericke
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Description

200936135 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經雜芳基取代之六氫吼咬類、其製 備方法、其於治療及/或預防疾病之用途及其製備供治療及/ 5 _防疾病（特別是錢管疾病和腫魅病）賴#丨之用途。 【先前技術】 © 血小板在生理性止血和血栓性栓塞症二者中為基本因 子。特別是在動脈系統中’血小板在血液成分和血管壁之 10 間的複雜交互作用中極為重要。不必要的血小板活化，由 於形成富含血小板的血栓，會造成威脅生命狀態的血栓性 栓塞症和栓塞併發症。 最有效的血小板活化劑之一為凝血蛋白酶凝血酶 (blood coagulation protease thrombin)’ 其在受傷血管壁开; is 成且其除了纖維蛋白形成之外，導致血小板、内皮細胞和 ❹ 間質細胞之活化(Vu TKH、Hung DT、Wheaton VI、Coughlin SR，心// 1991，64，1057-1068)。在血小板體外和動物模 型中，凝血酶抑制劑抑制血小板聚集和富含血小板的血检 之形成。在人類中，動脈血栓可用血小板功能之抑制劑和 2〇 凝血酶抑制劑成功地預防或治療(Bhatt DL、Topol EJ， 及ev. 2003，2，15-28)。因此，作用於金小板上 之凝血酶的拮抗劑減少血栓之形成和臨床後遺症例如心肌 梗塞和中風的發生是有高可能性的。其他凝血酶例如對血 200936135 管之内皮和平滑肌細胞、白血球和纖維母細胞的細胞作用 可能反應炎性和增生性疾病。 至少一些凝血酶之細胞作用係經由G蛋白偶合受體(蛋 白酶活化受體，PARS，其原型為pARq受體)之家族媒介。 5 PAR-1係藉由凝血酶的結合和其細胞外N-端之蛋白質分解 裂解而活化。蛋白分解暴露一種具有胺基酸序列sfllrn 之新穎N-端，其作為促效劑（“束縛配體(tetheredHgand)，，） 導致为子内文體活化作用和細胞内信號的傳輸。衍生自束 縛配體序列之胜肽類可用作受體之促效劑，且在血小板 10 上，導致活化和聚集。其他蛋白酶同樣地能夠活化PAR-】， 這些蛋白酶包括(例如）胞漿素、因子VlIa、因子、胰蛋 白酶、活化蛋白C(aPC)、中性蛋白酶(tryptase)、組織蛋白 酶G，蛋白酶3、顆粒酶A、彈性蛋白酶和基質金屬蛋白酶 l(MMP-l)。 15 對照凝血酶之蛋白酶活性的抑制作用與直接凝血酶抑 制劑，PAR-1之阻斷應產生血小板活化之抑制作用而沒有 ❹ 減少血液的凝血性(抗凝血作用）。 抗體和其他的選擇性PAR-1拮抗劑抑制於低至中的凝 血酶濃度之體外血小板的凝血酶誘導之聚集（Kahn ML、 2〇 Nakanishi-Matsui Μ、Shapiro MJ、Ishihara Η、Coughlin SR， J. C//«· /«ve对.1999 ’ 703 ’ 879-887)。具有血栓形成過程的 病理生理之可能意義的另外凝血酶受體，PAR-4，係識別於 人類和動物之血小板上。在具有類似人類之PAR表現模式 的動物之實驗形成血栓中’PAR-1拮抗劑減少富含血小板 4 200936135 之血栓的形成(Derian CK、Damiano BP、Addo MF、Darrow AL、D’Andrea MR，Nedelman M、Zhang H-C、Maryanoff BE' Andrade-Gordon P' J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 » 304 > 855-861)。 5 近幾年來，很多的物質已經被調查它們的血小板功能 抑制作用；然而’實際上，只有少數血小板功能抑制劑本 身已經證明。因此，需要明確地抑制血小板反應增加而沒 有顯著地增加出血的風險，因此減少血栓栓塞性併發症的 髎風險之醫藥品。 ίο 經由受體PAR-1媒介之凝血酶的作用係影響在冠狀動 脈繞道手術(CABG)和其他手術治療且特別是用體外循環 (extracorporeal circulation)(例如心肺機）之手術治療期間和 之後疾病的進展。在手術的過程中，由於凝血抑制及/或血 小板抑制之物質的術前或術中用藥會有出血性併發症。為 15 此理由，例如，必須在CABG之前幾天中斷氯吡格雷 (clopidogrel)之用藥。而且，如提及者，可能發展散播性血 ® 管内凝血或消耗性凝企病（DIC)(例如由於在體外循環或輸 血期間血液和合成表面之間的延長接觸），其依次會導致出 血性併發症。當疾病進展，由於血栓症、intimafibrosis、動 20 脈硬化、心絞痛、心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、暫時 性細缺jk(TIA)及/或中風，日年常有靜脈或動脈繞道手術之再 狹窄（其甚至可造成閉塞）。 在人類中，受體PAR-1也表現於其他細胞包括(例如） 内皮細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞。惡性腫瘤病（癌症）具有 200936135 5 ❹ 10 15 ❹ 20 呵發病率且通常與高死亡率有關。現在的治療只在小部分 病患中達成完全的減輕且典型地與嚴重副作用有關。因 此，非常需要更有效和更安全的治療。PAR4受體有助於 癌症產生、生長、侵入和轉移。而且，表現於内皮細胞上 之PAR-1傳輸產生血管生長（“血管生成，，）之信號，一種 使腫瘤生長大於約1立方亳米之重要方法，血管生成也有 助於包括(例如）生血(haematopoetic)癌症，黃斑病變（其導致 目目，和糖尿病視網膜病變）、炎性疾病（例如風濕性關節炎 和結腸炎)之其他疾病的產生或惡化。 敗血症（或敗血症（septicaemia))是一種時常發生的高死 亡率疾病。敗血症之最初症狀典型地為非特定的（例如發 燒、總體健康狀況減少）；然而，在進一步進展期間可有凝 血系統的一般活化作用（“散播性血管内凝血，，或“消耗 性凝血病”（DIC))且在各種器官中有微血栓的形成和繼發 性出血性併發症。DIC也可能與敗血病無關地發生，例如 在手術治療期間或與腫瘤疾病有關。 敗血症之治療首先在於當然除去感染因素，例如藉由 有效的焦點重建（operative focal rec〇nstructi〇n)和抗生作 用。第二，在於受影響器官之暫時強力醫療支援。這種疾 病的各種階段治療已被描述於例如下列刊物(Ddlinger等 人，Crit. Care Med· 2004 ’ 32，858-873)中。沒有證明對於 DIC之有效治療。 因此，本發明之一目的為提供用於治療人類和動物之 疾病如（例如）心血管疾病和栓塞性血栓疾病、以及腫瘤疾病 6 200936135 的新穎PAR-1拮抗劑。
WO 2006/012226 、 WO 2006/020598 、 WO
2007/038138、WO 2007/130898、WO 2007/101270 和 US 2_/_4G49描述作為用於治療特別找 :症和中風之叫腦1抑制劑的結構上相似之六氮錢 _ 【發明内容】 本發明提供下式之化合物 10 RVw 15
其中 7 200936135 #為連接至六氫Π比咬環之點， 及 *為連接至R2之點， R1表示苯基， 其中笨基可經1至3個彼此獨立地選自由單氟曱 基、二氟甲基、三氟甲基、單氟曱氧基、二氟曱氧基、 一氣曱氧基、早氣甲硫烧基、二氣曱硫炫基、二鼠甲 硫烷基、甲磺醯基、q-Ct烧基、CVCV烷氧基、q-Cr 燒氧羰基和C3-C6-環烷基所組成群組之取代基取代， 其中C2-C4-烷氧基可選自由甲氧基和乙氧基所 組成群組之取代基經取代， 及 其中環烷基可1至3個彼此獨立地選自由鹵素和 CVC4-烧基所組成群組之取代基經取代， r2表示氫、三氟曱基、胺曱基、CrC6-烧基、C2-C6-稀基、 Q-cv烷氧羰基、C3_C6_環烷基、環戊烯基、4_至6_員 雜環基、笨基、1，3、笨並二噁茂基(benz〇di〇x〇lyl)、5· 或6-貝雜芳基或π比啤胺羰基， 其中環烧基、雜環基、苯基和雜芳基可經1至3 個彼此獨立地選自由4素、氰基、胺基、單甲基、 7氟:基、二氟甲基、單氟甲氧基、二氣甲氧基、三 氟甲氧基、單氟甲琉燒基、二氟曱硫烧基、三氣甲硫 烧基、CVC4-烧基、Cl<v烧氧基、CrC4胺基、C「C4-烧氧絲胺基、c3»cv環烧基、4_至6_員雜縣、苯基 8 200936135 和5-或6-員雜芳基所組成群組之取代基取代， 其中燒胺基可經選自由Cl_c4_烷氧基和Cl_c6_烷 胺基所組成群組之取代基取代， 及 其中CVCr烷基可經選自由鹵素、羥基、胺基、 胺幾基、CrCV炫氧基、c】-C6-烧胺基' CVQ-烧磺醯 基、Ci-C^烷羰基、Cl_C4_烷羰氧基、Ci_C4_烷磺醯基、 ❹ Cl_C4-烧氧幾基、CrC4-烷氧羰胺基、c3-C6-環烷基、 1〇 C3_C6_環烷胺基、4_至6-員雜環基、苯基、苯氧基、5- 或6-員雜芳基和5-或6-員雜芳硫基所組成群組之取代 基取代， 其t環烧基、雜環基、苯基、苯氧基、雜芳基和 雜芳硫基可經1至3個彼此獨立地選自由鹵素、氰基、 15 經甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟甲氧 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、單氟甲硫烷基、二氟 © 甲硫烷基、三氟曱硫烷基、CrCV烷基、CrQ-烷氧基、 烷基、4-至6-員雜環基、苯基和5_或6_員雜 芳基所組成群組之取代基取代， 2〇 Κ，示 Cl-C6-烷基、ci-c6-烷氡基、C]-C6-烷胺基、C3-C7- %烷基、4-至6-員雜環基、苯基或5_或6_員雜芳基， 其中烷基、C^-C：6-烷氧基和烷胺基可經選自由羥 基、胺基、氰基和CVCV·烷氧基所組成群組之取代基 取代， 200936135 其中環烷基、雜環基、苯基和雜芳基可經丨至 ^彼，獨立地選自㈣素、氰基、魏、側氧基、經 $氟5其胺甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基: =二氟甲氧基、三氟甲氧基、單氟甲硫燒 广-，甲魏基、三氟甲硫絲、_基、胺幾基、 鲈其二基、CrCr燒氧基、Cl<v烧胺基、Cl々燒氧 ❹ 15 ❹ 20 及其：二、V、:C4-烷胺羰基所組成群組之取代基取代， 、·-,、/、溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 合物和ίίϊ::::物物及其鹽類、溶劑 合物及其鹽類、、式()所包含的下述化學式之化 所包含的下述化：物；：鹽類之溶劑合物及如果被式(I) 其鹽類所包- 物形1縣發明之化合射存在立體異構 像異構物她象勿)。據此，本發明包含鏡 物及/或非鏡像異構物之混合物各; 化學一致的組分。 了此以已知方法分離立體 如果根據本發明之化合 則本發明包括全部的互變異構異構物形式存在， 生理中本::佳輕為根據本發明化合物之 應用但是㈣二用==括其W合於醫藥 '離或純化根據本發明之化合物 200936135 的鹽類。 根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機 酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽類，例如氫氯酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、曱續酸、乙磺酸、曱苯磺酸、苯績酸、萘二石黃 5 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸 檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯曱酸之鹽類。 根據本發明化合物之生理上可接受的鹽也包括習知鹼 的鹽類，例如作為例子及作為較佳選擇，鹼金屬鹽類(例如 鈉鹽類及鉀鹽類）、鹼土金屬鹽類（例如鈣鹽類及鎂鹽類）及 10 銨鹽類，衍生自氨或含有1至16個碳原子之有機胺，例如 作為例子及作為較佳選擇，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基 二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、 二曱胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-曱基嗎福林、精胺 酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶和膽鹼。 15 在本發明的上下文中，溶劑化物為根據本發明之化合 物，其在固體或液體狀態下，經由與溶劑分子配位而形成 ® 複合物之形式。水合物是一種其中與水配位的特殊形式之 溶劑合物。 而且，本發明也包括根據本發明化合物之前藥。術語 20 「前藥」包括其本身可為生物活性或不活性但其在體内度 過期間轉化（例如代謝或水解）成根據本發明化合物之化合 物。 在本發明的上下文中，除非另外說明，取代基具有下列意 義： 200936135 烷基本氧i、烷胺基、—烷羰^^ 氧幾基、您&缓篮基、烷胺羰基、烷銷脸旱、烷锇 炫續酿基中-△氓)」和「烷基I表示具有1至6個碳 原子之直鏈或支鏈燒基，作為例子及作為較佳選擇，甲式、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、三級_丁基正_戊^和 正-己基。 Ο 15
20 煙基表示具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烯基。較 佳者為具有2至4個，特佳為2或3#，碳原子之直鍵或 支鏈稀基下列基可提及作為例子及作為較佳選擇：乙稀 基稀丙基、正丙小稀小基和正丁_2_烯小基。 作為例子及作為較佳選擇，處氧基表示甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、三級_丁^基、正_ 戊氧基和正-己氧基。 遂金羞'表示具有一或一個（獨立地選擇）燒基取代基之 烷胺基，作為例子及作為較佳選擇，甲胺基、乙胺基、正_ 丙胺基、異丙胺基、三級·丁胺基、勝二曱胺基n 乙胺基、^乙基|甲胺基、^甲基善正_丙胺基、^里丙 基==基和Κ丁基善甲胺基。燒胺基表 不（例如）具有1至4個碳原子之單烷胺基或表示在各 每個烧基取代基具有1至4個碳原子之二燒胺基。/ 作為例子及作為較佳選擇，迄續醯基表示曱碏醯某、 乙正-丙確酿基、異丙石黃酸基、正-丁石黃酿基、i級 -丁％駄基、正_戊磺醯基和正-己磺醯基。 作為例子及作為較佳選擇，迄^表示甲羰基、乙羰 12 200936135 i #㈣基、正丁躲和三級丁幾基。 _ = :’’、例子及作為較佳選擇，莖氧羰基表示曱氧幾基、 乙氧&基正·•丙氧幾基、異丙氧縣、正·丁氧叛基、三級 -丁氧羰基、正·騎絲和正己氧幾基。 作為例子及作為她選擇，缝題絲*甲氧羰胺 &乙氧幾版基、正_丙氧㈣基、異丙氧辦基、正-丁氧 羰胺基和三級-丁氧羰胺基。 ❹ 10 15 ❹ 20 處座幾基表具有一或二個（獨立地選擇）烷基取代基 之烧胺μ基’作為例子及作為較佳，甲駿基、乙胺 幾基、正丙胺縣、異丙胺m基、三級·丁胺祕、w--曱胺幾基、w·二乙贿基、乙基春曱胺絲、#_甲 基善正丙胺錢、仏異丙基#正-丙胺幾基和尽三級-丁 基善甲胺幾基。CVCV烧胺幾基表示（例如）具有i至4個碳 原子之單烧胺Μ基或表示在各情形巾每個院基取代基具有 1至4個碳原子之二烷胺羰基。 作為例子及作為較佳選擇，表示曱羰胺基、 乙羰胺基、正-丙羰胺基、異丙羰胺基、正_丁羰胺基和三級 ••丁羰胺基。 作為例子及作為較佳選擇’烷羰氣某矣示甲哉氧J、 乙幾氧基、正·㈣氧基、異㈣氧基、正_τ縣基和=級 -丁羰氧基。 作為例子及作為較佳選擇’烷磺醯基砉示曱續艇基、 乙磺醯基、正-丙磺醯基、異丙磺醯基、正_丁磺醯基、三級 -丁續酸基、正-戊續醯基和正-己確酸基。 13 200936135 肩早表不通常具有3至7個，較佳地5或6個，碳 狀尨烷,’可提及作為例子及作為較佳選擇的環 土丙基、裱丁基、環戊基、環己基和環庚基。 ❹ 15 ❹ 20 原子表不通常具有3至6個，較佳地3或4個，石炭 環燒胺城基胺基；可提及作為例子及作為較佳選擇的 環㈣基、環丁絲、絲胺基和環己胺基。 最多表7^具有5或6個環原子和最多至3個，較佳地 基所組成二且y 、0、s、so、S02之雜原子及/或雜 物。雜早壞雜環基，其中氮原子也可形成N-氧化 個選自：二可為飽和或部分不飽和。較佳者為具有最多至- 和==:所組成群組之雜原子的5-或…員單環： 士基ί /為例子及作為難，料基吻各咬 ㈣丨：=、四氣咳喊基、四氣。塞吩基、㈣基4 嗎福祙-1-美、痕、s 土 ，2,5,6-四虱吡啶_4·基、硫哌喃基、 六氫㈣^^褐林·2·基、嗎福林·3_基、六氫_基+基、 由示通常具有5或6個環原子和最多至4個選自 子也可以成群組之雜原子的芳族單縣，其令氮原 °夫。南基、^美子及作為較佳選擇，嗔吩基^ ㈣基、°"基、異料基、。惡二唾基、 ^坐基吻定基、射基、塔啡基吻井基。 選自常具有5或6個環原子和最多至4個 0和Ν所組成群組之雜原子的芳族單環雜芳硫 200936135 基’其中氮原子也可形成N-氧化私 ^ I 物’作為例子及作為較佳 k擇，嗟吩硫基、吱痛硫基、％ 硫基、異t坐硫基H硫基、ϋ硫基、。惡峻 ㈣硫基、射硫基"荅_硫基、=硫基、°米唾硫基、 ，表示氣、氯、溴和碘，杈佳為氟和氧。 在可表示A之基的式子中，乳
表示碳原子或CH2基，而是A迷辏或*標記之線的终點不 較佳者為式(I)之化合物，其中 至其之原子的鍵部分。 A 表示下式之基 刀
其中 #為連接至六氫吼°定環之點， 及 * 為連接至R2之點， R1 表示苯基， 其中苯基經i至3個彼此缉 基、三氟甲氧基、甲磺醯基、CpCt户k自由三氟曱 基所組成群組之取代基取代， _基和Cl-C4~燒氧 15 15 200936135 表示氫、二IL曱基、胺甲其、r r 双r巷、q-cv烷基、c c嫌其、 曱氧羰基、乙氧羰基、c c a ^ 师土 ^ L3_L6-J衣烷基、環戊烯基、4_ 至6-員雜環基、笨基、^ 芳基或吡啶胺羰基， 貝雜
10 R2 、本基和雜芳基可經1至3 、氰基、胺基、三氟曱基、 、甲氧基、乙氧基、乙胺基、 6-員雜環基所組成群組之取 其中環烧基、雜環基 個彼此獨立地選自由_素 三氟甲氧基、曱基、乙基 三級•丁氧幾胺基和4-至 代基取代， 其中乙胺基可、經選自纟曱氧基和 群組之取代基取代， 及 一甲胺基所組成 其中曱基和乙基可經選自由鹵素、經基、胺基、 胺，基、crc4-烧氧基、Ci_Q_烧胺基、Ci々烧硫基、 甲幾基λί*縣、甲魏基、乙縣基、Cl_C4_烧績酸
f甲氧夢厌基、乙氧幾基、三級_丁氧幾胺基、環丙基、 基、4-至6_員雜環基、苯基、苯氧基、5_或6_ 員雜芳基和5_或6_貞雜芳硫基所組成群組之取代基取 代， _/、中雜¥基H笨氧基、雜芳基和雜芳硫基 可經1至3個彼此獨立地選自由鹵素、氰基、輕甲基、 2氟甲基、三氟f氧基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧 3基所組成群組之取代基取代， R表不crc6-燒基、CrC^胺基、C3_C7_環炫基、4_至 20 200936135 6-員雜環基、苯基或5_或6-員雜芳基， 其中烷基和烷胺基可經選自由羥基、胺基、曱氧 基和乙氧基所組成群組之取代基取代， 及 5 其中環烷基、雜環基、苯基和雜芳基可經1至3 個彼此獨立地選自由鹵素、氰基、側氧基、羥基、胺 基、胺甲基、三氟曱基、三氟甲氧基、甲基、乙基、 & 曱氧基、乙氧基和二曱胺基所組成群組之取代基取代， 及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 10 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
其中 #為連接至六氫吼I»定環之點， 15 及 *為連接至R2之點， R1表示苯基， 其中苯基經1或2個彼此獨立地選自由三氟曱 基、三氟曱氧基、曱基、乙基、異丙基和甲氧基所組 20 成群組之取代基取代， 17 200936135 R2
e 10 15 O R3 表示曱基、乙基、異丙基、正-丙基、三級_ 丁基、甲氧 幾基、乙氧羰基、環丙基、環丁基、四氫氮唉基 (azetidinyl)、氧哩基(〇xetanyi)、口比洛咬基、四氳。比。定 基、苯基、1，3-苯並二噁茂基、噻吩基、呋喃基、吡咯 基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、 嘧啶基或吼畊基， 其中四氫氮唉基、氧α旦基、比洛咬基、四氫吼0定 基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噁 唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡畊基可 經1至2個彼此獨立地選自由鹵素、三氟曱基、三氟 甲氧基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基和乙胺基所組 成群組之取代基取代， 其中乙胺基可經選自由曱氧基和二曱胺基所組成 群組之取代基取代， 及 其中曱基和乙基可經選自由羥基、胺基、曱氧基、 乙氧基、異丙氧基、二烧胺基、甲續醯基、環丙胺基、 嗎福林基、苯基和苯氧基所組成群組之取代基取代， 其中苯基可經1或2個彼此獨立地選自由鹵素、 經曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱基、乙基、曱氧 基和乙氡基所組成群組之取代基取代， 表示三級·丁基、W曱基乙胺基、甲氧基烷胺基、環 丙基、環戍基、四氫氮唉基、3,3-二氟四氬氮唉基、3-輕基四氫氮唉基、3-曱基四氫氮唉基、3-曱氧基四氫氮 20 200936135 唉基、3-二甲胺基四氫氮唉基、吡咯啶基(pyrr〇ldinyi)、 3,3-二氟吼咯啶（pyrr〇Min)-l-基、3_羥基吡咯唆 (pyrr〇ldin)-l-基、3-胺基吡咯啶(pyrr〇idin)小基、4,4_ 二氟六氫吡啶-1-基、4-羥基六氫吡啶_丨_基、4_胺基六 5 氫吡啶基、4_氰基六氫吡啶-1-基、3-甲氧基六氫。比 疋1-基、四氫《塞唾基、嗎福林基、2,2-二甲基嗎福 林_4_基、2-侧氧六氫吡畊_丨_基或3_侧氧基曱基六 © 吡畊-1—基， 1〇 及^鹽類、其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
其中 #為連接至六氫吡啶環之點， 及 ’、 I *為連接至R2之點，
Rl表示笨基， 其中苯基經1或2個彼此獨立地選自由三氣甲 i '三氟甲氧基、甲基和乙基所組成群組之取代 代， R 表示甲基、乙基或異丙基， r3其中甲基和乙基可經取代基甲氧基取代， 表示夂麵基四氫氮唉基、3•羥基。比洛啶(防订〇丨 19 200936135 5
基、4-經基六 福林-4-基， 氫°比啶-1-基、4_氰基六 氫°比啶-1-基或嗎 物。 及其：〜其溶劑合物和其鹽類之溶劑合 較佳者也為式(1)之化合物其中 A 表示下式之基
#為連接至六氫吡啶環之點， 及
10
*為連接至R2之點， R1 表示苯基， 基、 二氟曱氧基、單氟1曱硫烧基、 其中苯基可經i至3個彼此獨立地選自 二齓曱基、三氟一甲基二單氟甲氧基、二氟甲氧基、 ‘氟甲硫烷基、三轰田 硫烷基、（VCV烷基、Cl_C4_烷氧基、 了虱甲 和C3_C6_環烷基所組成群組之取代基取代，4、元氧羰基 由甲氧基和乙氧基所 其中C2-C4-烷氧基可經選自 組成群組之取代基取代， 及 其中環烧基可經1至3個彼此獨立地選自由齒素 和CVC4-烧基所組成群組之取代基取代， R2表示氳、胺甲基、CrC6-烷基、CrC4-烷氧羰基、c3-C6-環烷基、4-至6-員雜環基、苯基、丨}苯並二噁茂基或 20 20 200936135 ❿ 15 ❹ 20 R3 5-或6-員雜芳基，/、中％：烧基、雜j裒基、苯基和雜芳基可經1至3 個彼此獨立地選自由_素、氰基、單氣甲基、 f^氟甲基、單氟甲氧基、二I甲氧基、三氟甲氧 。早基、二氟甲魏基、三氟甲硫燒基、 某、Ul、昌燒氧基、C「C6姻基、CA-環烧 二 〃 ％基、苯基和5_或6-員雜芳基所组成群組之取代基取代， ^、、且成其中燒胺基可經選自由Ci_C4_烧氧基和 胺基所組成群組之取代基取代， 6凡及々糾酿基、笑至Μ雜環基、 ^，本氧基和5_或6_員雜芳基所組成群組之取代基 其中環絲、雜縣、苯基、苯氧=個彼此:立地選自由較、氛基、單二 了鼠曱基、二氟甲基、單氟曱氧基、 既甲氧基、單氟甲硫絲、二氟甲硫燒美、—:二 烧基、cvc4-烧基、CrC4_烧氧基、C3_c^^^甲，至6 -畐雜盆#林 6衣拔^基、4 - 取代=代本基和5_或6·員料基馳成群組之 衣絲4-至6_員雜環基、苯基或5如員雜芳基， 21 200936135 其中烷基、c2-c6-烷氧基和烷胺基可經選自由羥 基、氰基和CVCr烷氧基所組成群組之取代基取代， 及 其中環烷基、雜環基、苯基和雜芳基可經1至3 個彼此獨立地選自由_素、氰基、硝基、側氧基、羥 基、胺基、單氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、單氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、單氟曱硫烷基、二 氟甲硫烷基、三氟甲硫烷基、羥羰基、胺羰基、Crc4_ 烧基、CrCV烧氧基、Ci_c6^胺基、C「C4^氧羰基 和CrCV烷胺羰基所組成群組之取代基取代， 及其鹽類、其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
❹ 其中 #為連接至六氫η比咬環之點， 及 *為連接至R2之點， R1表示笨基， 20 丨 j_ 其中苯基經1至3個彼此獨立地選自由三氟曱 基、三氟曱氧基、CVCV烷基和〇：]-(：4_烷氧基所組成群 組之取代基取代， 22 200936135 200936135 ❹ 15 ❹
R R2表不氫、胺甲基、Ci_C4_烷基、甲 ^ 4員雜環基、苯基、苯並二^基乙 立地個彼此獨 基、乙基、甲氧基、乙氣其 ^ I甲氧基、甲 基所組成群、組之取代基取^乙胺基和4-至Μ雜環 其中乙胺基可經選自由甲惫 群組之取代基取代，由甲乳基和二甲胺基所組成 及 丁氣基經選自由甲磺酿基、乙磺酿基、：級 丁乳織基、4-至6_員雜環基、苯基 ―及， 6-員雜芳基所組成群組之取代基取代，飞基和5-或 其中雜環基、苯基、笨^和雜芳基可經 ::此：：地選自由鹵素、氰基、三氟甲*、三氟甲 =取::、乙基、曱氧基和乙氧基所組成群、组之取 表示c「C6-烧基、Cl_cv烧胺基、c3_C7_環 6-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基， 土 其t烷胺基可經選自由羥基、甲 組成群組之取代基取代， & 基戶斤 及 其中環烧基、雜環基、苯基和雜芳基可經 個彼此獨立地選自由齒素、氰基、侧氧基、經基、胺 23 200936135 甲氧基和 基：三氟甲基、三氟甲氧基、甲美 乙氧基所組成群組之取代基取『 土 及其鹽類、其溶劑合物和盆趟 較佳者也為式⑴之化合物合物° A 表示下式之基
0-N
其中 #為連接至六氫β比咬環之點， #
或 及 ‘ *為連接至R2之點， R1 R2 表示苯基， 其中苯基經選自由三敦甲基、三 異丙基和甲氧基所組成群組之取代基取代，&基、 表示氫、月安甲基、甲基、正_丙基、三級_丁基 基、乙氧羰基、四氫》比啶美、笨芙 土 氧蜮 ^ ^ 丞本基丨，3-笨並二噁茂基、 噻唑基、異噁唑基、吡啶基或吼畊基， 其中四氫°比咬基、笨基"塞唾基、異噪唾基…比 啶基和吡畊基可經1至3個彼此獨立地選自由_素、 二氟曱基、二氟曱氧基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧 基、乙胺基和嗎福林基所組成群組之取代基取代， 其中乙胺基可經選自由曱氧基和二曱胺基所組成 群組之取代基取代， 及 24 20 200936135 某、其中甲基可經選自由甲續醒基、三級-丁氧羰胺 2嗎褐林基、苯基和苯氧基所組成群組之取代基取 想六"中馬福林基、苯基和苯氧基可經1主3個趿此 乙義地選自由由素、三氟甲基、三氟甲氧基、曱基、 R3表二_甲氧基和乙氧基所組成群組之取代基取代，
10 ^二級-丁基、^曱基-I乙胺基、甲氧基烷胺基、環 ,、。比略唆基(Pyrroldinyl)、4-羥基六氫吡啶-1_基、 及鼠基六氫吡啶基或嗎福林基， 二鹽類、其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 較佳者也為切)之化合物，其中 A表示下式之基
其中 .____~+――
#為連接至六氫吡啶環之點， 及 ! *為連接至R2之點， R 表示苯基， 其中笨基經選自由三氟曱基、三氟曱氧基、乙基、 r2異丙基和曱氧基所組成群組之取代基取代， 表不氣、胺甲基、曱基、正·丙基、三級_丁基、曱氧羰 基、乙氧羰基、四氫σ比啶基、苯基、1，3-苯並二噁茂基、 °塞唾基、異噁唑基、吡啶基或吼畊基， 25 20 200936135 其中四氫°比啶基、苯基、噻唑基、異噁唑基、吡 啶基和吡《井基可經1至3個彼此獨立地選自由齒素、 二氟甲基、二氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、乙胺基和嗎福林基所組成群組之取代基取代， 5 ❹ 10 15 ❹ 20 其中乙胺基可經選自由f氧基和二曱胺基所組成 群組之取代基取代， 及 其中甲基可經選自由甲磺醯基、三級-丁氧羰胺 基、嗎褐林基、笨基和苯氧基所組成群組之取代基取 代， 其中嗎福林基、苯基和苯氧基可經1至3個彼此 獨立地選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、曱基、 3乙基_甲氧基和乙氧基所組成群組之取代基取代， R表不一級-丁基、^甲基|乙胺基、甲氧基烧胺基、環 戊基或嗎福林基， 及其鹽類、、其溶劑合物和其鹽類之溶劑合物。 較仏者也為切)之化合物’其巾取代基_r]和·彼此 之順式-位置。 較佳者也為式⑴之化合物’其中 A 表示下式之基
其中 #為連接至六氫°比咬環之點， 26 200936135 及 * 為連接至R2之點。 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
其中
10 # 為連接至六氫吡啶環之點， 及 * 為連接至R2之點。 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
Ο—N
其中 ❿ 15 # 為連接至六氫吡啶環之點， 及 * 為連接至R2之點。 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
20 其中 # 為連接至六氫吡啶環之點， 27 200936135 及 * 為連接至R2之點。
I 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基
其中 ❹ #為連接至六氫吡啶環之點， 及 * 為連接至R2之點。 ίο 較佳者也為式(I)之化合物，其中 A 表示下式之基 N—0
其中 〇 # 為連接至六氫吡啶環之點， 15 及 * 為連接至R2之點。 較佳者也為式(I)之化合物，其中R1表示苯基，其中苯基係 在連接至六氫吡啶環之點的對位位置經選自由三氟曱基、 三氟甲氧基和乙基所組成群組之取代基取代。 20 較佳者也為式(I)之化合物，其中R2表示曱基、乙基或異丙 基，其中曱基和乙基可經曱氧基取代基取代。 28 200936135 較佳者也為式(I)之化合物，其中R2表示甲基、乙基或異丙 基。 較佳者也為式(I)之化合物，其中R2表示2-甲氧基乙-1-基。 較佳者也為式(I)之化合物，其中R3表示3-經基四氫氮唉 5 基、3-羥基D比p各咬(pyrroldin)-l-基、4_經基六氫咕11 定-1-基、 4-亂基六鼠π比咬-1-基或嗎福林-4-基。 較佳者也為式(I)之化合物，其中R3表示嗎福林-4-基。 較佳者也為式(I)之化合物，其中R3表示4-經基六氫°比唆-1-〇基。 10 在基團的各別組合或較佳組合中所說明的個別基團定 義獨立地具有所給予之基團的各別組合，也以其他組合的 基團定義替代。 非常特別佳者為二或更多上述較佳範圍之組合。 本發明此外提供一種製備式(I)之化合物、或其鹽類、其溶 15 劑合物或其鹽類之溶劑合物的方法，其中下列任一 [Α]下式之化合物
其中 R1和R3具有上述所給予之意義 20 係與下式之化合物反應 29 (III)，200936135
HO H2N
其中 R2具有上述所給予之意義 或 5 [B]下式之化合物
其中 R1和R3具有上述所給予之意義 係與下式之化合物反應 10 Ο
其中 R2具有上述所給予之意義及 X1表示漠或氯， 15 或 [C]式（II)之化合物係與下式之化合物在氯化磷醯或亞硫 醯氯存在下反應 r2conhnh2 (XVI)， 其中 30 200936135 R2具有上述所給予之意義 或 [D] 式(II)之化合物，在第一個步驟中，係與下式之化合物 在氣化磷醯或亞硫醯氯存在下反應 r2coch2nh2 (XVII)， 其中 R2具有上述所給予之意義，
10 15
及’在第二個步驟中，與勞氏試劑(Lawesson reagent) 反應 或 [E] 式(II)之化合物係與式(χνπ)之化合物在氣化鱗酸或亞 硫醯氯存在下反應 或 [F] 式(II)之化合物’在第一個步射，係與式(χνι)之化 合物在氯化雜或亞销氣存在下反應及，在第二個步驟 中’與勞氏試劑反應 或 [G] 下式之化合物
其中 R和R3具有上迷所給予之意義及 31 20 200936135 R4表示甲基或乙基， 係與下式之化合物在丁基鋰存在下反應
HO ^ (XVIII) > 其中 R2具有上述所給予之意義 或
[Η]下式之化合物 /ΟΗ Ν
(XIX)， 其中 10
R1和R3具有上述所給予之意義 係與下式之化合物反應 〇 儿2 H0 R (XX)， 其中 R2具有上述所給予之意義 或 [J]下式之化合物 1
32 (XXI)， 15 200936135 其中 A、R1和R2具有上述所給予之意義 在第一個步驟中，係與氯曱酸4-硝基苯酯反應及，在 第二個步驟中，與下式之化合物反應 5 r3—H (XXII)， 其中 R3具有上述所給予之意義。 根據方法[A]之反應通常在惰性溶劑中、在脫水劑存在 下，如果適當的話在鹼存在下、較佳地在從室溫至溶劑之 ίο 回流的溫度範圍於大氣壓下進行。 惰性溶劑為（例如）鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷 或1,2-二氯乙烷；醚類，例如二噁烷、四氫呋喃或1,2-二甲 氧基乙烷；或其他溶劑，例如丙酮、二甲基曱醯胺、二甲 基乙醯胺、2-丁酮或乙腈。也可能使用溶劑之混合物。較 15 佳者為二甲基曱醯胺或二噁烷和二曱基曱醯胺的混合物。 適當的脫水劑在上下文中為（例如)碳二醯亞胺類，如例 ® 如，Agv’-二乙基-、Agv’二丙基-、Agv，-二異丙基-、 二環己基碳二醯亞胺、ΛΚ3-二曱胺基異丙基)乙基碳二 醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、iV-環己基碳二醯亞胺丙氧基曱基 20 -聚苯乙烯(PS-碳二醯亞胺）、或羰基化合物，例如羰基二咪 唑、或1，2-噁唑鑌化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鏽3-硫酸鹽或2-三級-丁基-5-曱基異噁唑鑌過氯酸鹽、或醯基胺 基化合物’例如2-乙氧基-1-乙氧域基·1，2-二氮啥琳、或丙 烷膦酸酐、或氣曱酸異丁酯、或氯化雙_(2_侧氧基-3-噁唑啶 33 200936135 基)磷醯或苯并三唑氧基-三（二曱胺基)鱗六氟磷酸鹽、或 〇-(苯并三嗤基小基)-#，^^’，#’-四甲基脲鑌(111*011丨11111)六氟 磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吼啶基)-1，1，3,3-四曱基 脲鑌四氟硼酸鹽（TPTU)或〇-(7-氮雜苯并三唑基小 基)-7\^,1#’-四甲基脲鏘六氟磷酸鹽(HATU)、或丨·羥基苯 并三唑基(HOBt)、或苯并三唑基·ι_基氧基參(二曱胺基)鱗 ❹ 10 15 ❹ 20 六氟磷酸鹽(B0P)、或羥基琥珀醯亞胺、或這些與鹼類 之混合物。 驗類為（例如）驗金屬碳酸鹽類，如例如，碳酸鈉或碳酸 鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或有機鹼類，例如三烷胺類， 例如三乙胺、沁，基嗎福林、，甲基六氫吡啶、4_二曱胺 基。比咬或二異丙基乙胺；較佳者為二異丙基乙胺。 較佳地，縮合在二異丙基乙胺存在下用hatu 地只用羰基二咪唑進行。 已知方法從適當起 式（III)之化合物為已知的或可藉由 始原料合成。 根據方法[Β]之反應通常在惰性溶劑中，較佳地在從 覽至回流的溫度範圍於大氣壓下進行。在攸 二曱基乙酿胺、2. 惰性溶劑為（例如）二甲基甲醯胺 丁酮或乙腈。較佳者為二甲基甲酿胺。 始原化合物μ知的心#由已知方法從適當起 根據方法[C]之反廡通當 與亞硫酿氯在惰性溶劑^ 為溶劑之氯化鱗醒中或 車父佳地在從室溫至溶劑之回流 34 200936135 的溫度範圍於大氣壓下進行。 惰性溶劑為(例如）鹵化烴類，例如二氣曱H W 或U:二氣乙燒;較佳者為二氯甲烧。㈣-乳甲燒 起始ίίΓί。化合物為已知的或可11由已知方法從適當 根=2[D]的第—個步驟之反應通常在惰性 Ο 15 ❹ 20 氣化碟醢之反應也可在作為溶劑之氣化二 進行。 ^溫至賴之㈣的溫度範圍於大氣壓下 、惰性溶劑為(例如齡烴類，例如二氣甲烷、 或U-二氯乙烧、或二鳴烧；較佳者為二氯甲院。 兀 根據方法[D]的第二個步驟之反應係如式(χιι) ^ 物轉化成式(X)之化合物所述進行。 σ 式(XVII)之化合物為已知的或可藉由已知方 起始原料合成。 々田 根據方法[Ε]之反應係如方法[D]之第一個步驟所述進 行。 根據方法[F]的第-個步驟之反應通常在惰性溶劑中進 行，其中與氯化璘醯反應也可在作為溶劑之氯化碟酿中， 較佳地在從室溫至溶劑之回流的溫度範圍於大氣壓下進 行。 惰性溶劑為（例如）鹵化烴類、例如二氯曱烷、二氯曱产 或1，2-·一氣乙烧、或·一p惡烧，幸父佳者為二u惡烧。 … 根據方法[F]的第二個步驟之反應係如式（χπ)之化人 35 200936135 物轉化成式(x)之化合物所述進行。 根據方法[G]之反應通常在情性溶劑中 -10。(：至室溫的溫度範圍於大氣壓下進行。，較佳地在從 氫 咬喃 惰性溶劑為（例如）醚類，例如四Μ蛛 ^ 夫南，較佳者為四 級. 丁基鐘或三級- 所使用之丁基鋰可為正-丁基鋰、 丁基鋰；較佳者為正-丁基鋰。 Ο 10 15
20 式(XVIII)之化合物為已知的或可鞋丄 起始原料合成。 方法從適當 根據方法[H]之反應係如方法[A]所述進行 式(XX)之化合物為已知的或可夢由 始原料合成。 料從適當起 ，據方法_第-個步驟之反應通f在惰 下進行。 範圍於大氣壓 惰性溶劑為（例如）鹵化烴類，例如-隹 ^ 一氯甲燒、三氣甲 烷、四氣化碳或1,2-二氣乙烷；較佳老盘_ > 、 有為一氯曱烷。 鹼類為（例如）有機鹼類，例如三烷胺類，例如三乙胺、 ’曱基嗎福林、ΛΑ.甲基六氫吨咬、4_二甲胺基吼咬或二異 丙基乙胺；較佳者為三乙胺。 根據方法[J ]的第二個步驟之反應通常在惰性溶劑中， 在鹼存在下，如果適當在微波烘箱令，較佳地在〇。匸至 200°C的溫度範圍於大氣壓至5巴下進行。 惰性溶劑為（例如）二曱亞石風、二曱基甲隨胺或n•甲基 36 200936135
式(XXI)之化合物為 暇’如例如，碳酸鈉或碳酸
式(II)之化σ物為已。知的或和可藉由使下式之化合物
(IV)， 其中 R1和R3具有上述所給予之意義及 R4表示曱基或乙基， 與鹼反應而製得。 反應通㊉在『胃性 >谷劑中’在驗存在下，較佳地在從室 溫至溶劑之回流的溫度範圍於大氣壓下進行。 惰性溶劑為（例如）鹵化烴類，例如二氣曱燒、三氯甲 烧、四氯化碳或1,2-二氯乙烷、醚類、例如二乙基_、甲 基三級-丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃、 或其他溶劑，例如二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或 吡啶、或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物；較佳者為 37 200936135 四氫咬喃和水的混合物。 私鹼為（例如）鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰 或氫氧化鉀、或鹼金屬碳酸鹽類，例如碳酸铯、碳酸鈉或 石炭酸鉀；較佳者為氫氧化鋰。 式(IV)之化合物為已，的或和可藉由使下式之化合物
.R4 (V) Ο ❹ 15 其中 R和R具有上述所給予之意義 與下式之化合物反應而製得 R3 人2 其中 =具有上述所給予之意義及 X2表^素，較佳地漠或氯，或經基。 4素’則反應通常在惰性溶射，如杲適 :大氣壓下I行了’較佳地在從，°c至5。。。的溫度範圍 i 一(例如）四氫咬喃、二氯甲烧”比咬、二鳴炫 或-甲基甲醯胺，較佳者為二氯甲烧。 2類為(例如）三乙胺、二異丙基乙胺或^甲基嗎福林； 較佳者為二2乙胺或二異丙基乙胺。 、、、 如果X表吨基，則反應通常在惰性溶劑中，在脫水 38 20 200936135 劑存在下，如果適當的話在鹼存在下，較佳地在從-30°C至 50°C的溫度範圍於大氣壓下進行。 惰性溶劑為（例如）鹵化烴類，例如二氯曱烷或三氯曱 烷、烴類，例如苯、硝基曱烷、二噁烷、二曱基曱醯胺或 5 乙腈。也可能使用溶劑之混合物。特佳者為二氯曱烷或二 甲基曱醯胺。 適當的脫水劑在上下文中為，例如，碳二醯亞胺類， 如例如，N，N’-二乙良-、N，N’二丙 l-、N，N’-二異丙 l-、N，N’-二環己基碳二醯亞胺、#-(3-二甲胺基異丙基乙基碳二 ίο 醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、#-環己基碳二醯亞胺-ΛΓ-丙氧基曱基 -聚苯乙烯(PS-碳二醯亞胺）、或羰基化合物，例如羰基二咪 唑、或1,2-噁唑鑌化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鑌 3-硫酸鹽或2-三級-丁基-5-甲基異噁唑鑌過氯酸鹽、或醯基 胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧魏基-1,2-二氫喧琳、或 is 丙烷膦酸酐、或氣曱酸異丁酯、或氣化雙-(2-侧氧基-3-噁唑 啶基)磷醯或苯并三唑氧基-三（二甲胺基)鱗六氟磷酸鹽、或 v 0-(苯并三唑-1-基四曱基脲鏽六氟磷酸鹽 (HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2Η)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鑌四 氟硼酸鹽（TPTU)或（9-(7-氮雜苯并三唑-1-基)四 2〇 甲基脲鏽六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、 或苯并三唑-1-基氧基參(二曱胺基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)、或 N-羥基琥珀醯亞胺、或這些與鹼類之混合物。 驗類為（例如）驗金屬碳酸鹽類，如例如，碳酸納或碳酸 鉀、或$炭酸氫納或碳酸氫鉀、或有機驗類，例如三烧胺類， 39 200936135 例如二乙胺、TV-甲基嗎福林、曱基六氮t»比咬、4-二甲胺 基吡啶或二異丙基乙胺。
較佳地，縮合作用在HOBt存在下用HATU或用EDC 進行。 式（VI)之化合物為已知的或可藉由已知方法從適當起 始原料合成。 在替代方法中’式(IV)之化合物可藉由在第一個步驟中 使式(V)之化合物與氣曱酸4-硝基苯酯反應及，在第二個步 驟中’與式(XXII)之化合物反應而製得。 y 第一個和第二個步驟之反應係如方法[J]中之敘述進 物而製得 式（V)之化合物為已知的或和可藉由氫化下式之化合
其中 (VII)， R和R4具有上述所給予之意義。
圭還原劑盔Μ命〜t•，一··. 性碳或其觸媒， 氫化作用诵堂祛田误Jg為，士此，， 話並加 從室溫至 力範圍，
;較佳者為 200936135 氫與纪/活性碳或與铑/活性碳。 惰性溶劑為（例如）醇類，例如甲醇、乙醇、正-丙醇、 異丙醇、正·丁醇或二級_丁醇；較佳者為甲醇或乙醇。 式(VII)之化合物為〇已知的或和可藉由使下式之化合物
其中 (VIII)，
R4具有上述所給予之意義 與下式之化合物反應而製得?H
10 其中 (IX)， R1具有上述所給予之意義。 的每2通^在惰性溶射，在觸媒存在下，如果適當 ❹ 产-•円二存在下，較佳地在從室溫至溶劑之回流的溫 度乾圍於大氣壓下進行。 二甲合淛為(例如)醚類，例如二噁烷，氫呋喃或i，2-二T減乙垸、烴類，例 劑，例如確基笨、一田甘 丫本^本n合 碥忐Λί田甘 一甲基甲龜胺、二甲基乙醯胺、二甲亞 、容L中^比哈°定酉同’如果適當的話，將一些水加至這些 者為甲苯與水或為工…基乙烧、二甲 基甲醯胺和水的混合物。 者糸錨谢Γ(例如）習用於Suzuki反應條件之把觸媒；較佳 者__如’例如，二氣雙(三苯掌、肆三苯麟竭、 20 200936135 乙酸鈀(II)或氯化雙(二苯基膦二茂鐵基。 添加劑為，例如，乙酸鉀、碳酸鉋、碳酸鉀或碳酸鈉、 虱乳化鋇、三級•丁醇鉀、氟化絶、氟化卸或填酸鉀，較佳 者為氟化卸或礙酸納。 式(VIII)和(IX)之化合物為已知的或可藉由已知方法從 適當起始原料合成。 式(X)之化合物為已知的或和可藉由使下式之化合物
其中 10
15 R1和R3具有上述所給予之意義 與勞氏試劑（Lawesson reagent)(2,4-雙[4-曱氧基苯 基]1,3-一疏雜-2,4-二膦烧2,4-二硫化物)反應而製得。 反應通常在惰性溶劑中’較佳地在從室溫至溶劑之回 流的溫度範圍於大氣壓下進行。 惰性溶劑為（例如）鍵類，例如二°惡烧、四氫π夫喃或丄，2_ 二甲氧基乙烷、烴類，例如苯、二甲苯或甲苯、或鹵化烴 類，例如一氣甲烧、三氯甲烧、四氯化碳或1,2_二氣乙烧。 較佳者為二噁烷。 式(XII)之化合物為已知的或和可藉由使下式之化合物 42 200936135 Ο
η (XIII)， 其中 R1具有上述所給予之意義 與式(VI)之化合物反應而製得。 反應係在給予於式(V)化合物與式（VI)化合物的反應之
反應條件下進行。 式（XIII)之化合物為已知的或和可藉由氫化下式之化 合物而製得
(XIV)， 10
其中 R1具有上述所給予之意義。 氫化作用係在給予於式(VII)化合物的氫化作用之反應 條件下進行。 式（XIV)之化合物為已知的或和可藉由使下式之化合 15 物
(XV)， 與式(IX)之化合物反應而製得。 反應係在給予於式(VIII)化合物與式(IX)化合物的反應 43 200936135 之反應條件下進行。 式(xv)之化合物為已知的或可藉由已知方法從適當起 始原料合成。 式（XIX)之化合物為已知的或和可從式（XII)之化合物 製備，如實例83A和實例84A中所述。 式（I)之化合物之製備可以下述合成流程說明。
44 200936135
流程1 :
45 200936135 流程2 :
©根據本發明的化合物具有預料不到的藥理和藥物動力 活性之有用範圍。它們是用作特別是血小板聚集抑制劑、 5 用作内皮細胞增技之抑制劑和用作腫瘤生長之抑制劑的 PAR-1受體之選擇性拮抗劑。 因此，它們適合用作治療及/或預防人類和動物疾病之 藥劑。 本發明此外提供根據本發明的化合物於治療及/或預防 ίο 疾病，較佳地血栓性栓塞症及/或血栓栓塞性併發症之用途。 “血栓性栓塞症”從本發明的意義上說特別包括疾病 46 200936135 例如ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)和非ST段抬高型心肌 梗塞（非-STEMI))、穩定型（stabile)心絞痛、非穩定型心絞 痛、冠狀動脈介入治療例如動脈血管手術、支架植入術或 主動脈冠狀動脈分流術之後的再閉塞和再狹窄、外周動脈 5 阻塞性疾病、肺動脈栓塞、深靜脈栓塞和腎靜脈血栓、暫 時性腦缺血以及栓塞和血栓性栓塞中風。 因此，物質也適合於預防和治療患有急性、間歇性 (intermittent)或持續性心律不整，如例如，心房微顫(atriai ® fibrillation)、和該等經歷心臟復律之病患，此外患有心臟瓣 ίο 膜疾病或具有管内物體，如例如，人工心臟瓣膜、導管、 主動脈内球囊反搏(intraaortic balloon counterpulsation)和節 律器探針之病患的心因性血栓栓塞症，如例如，腦缺血、 中風和全身性血栓性栓塞症和缺血。 血栓栓塞性併發症此外係遭遇於有關微血管病性溶血 15 性貧&(microangi〇Pathic haemolytic anaemias)、體外循環， 如例如’血液透析、金液濾過(haemofiltration)、心室輔助 ® 裝置和人工心臟、以及心臟瓣膜。 而且，根據本發明的化合物也用於影響傷害痊癒、用 於預防及/或治療動脈硬化血管疾病和炎性疾病，例如運動 20 系統之風濕病、冠狀心臟病、心臟衰竭、高血壓、炎性疾 病，例如，例如、氣喘、c〇pD、炎症性肺部疾病、腎小球 性腎炎和炎性小腸疾病、和另外也用於預防及/或治療阿茲 海默症自體免疫性疾病、克隆氏病（Crohn’s disease)和潰 瘍性大腸炎。 200936135 而且，根縣發_化合物· 移之形成、用於微血管病變、老年 /腫瘤生長和轉 macular degeneration)、糖尿病視網臈=病 f (delated 和其他微血管疾病、以及用於預防和治療血 症，如例如，靜脈血栓性栓塞症、用於3塞度併發 該等經歷大手躲療絲學或放射線祕之二^特別是 根據本發明的化合物此外適合 二 ❹ 15 ❹ 20 ，是:癌(包括乳癌、肝癌、肺二 瘤(例如非何杰金氏淋巴瘤二 胞、間皮瘤、腦腫瘤(例如膠質瘤)、母細 胞瘤(例如睾丸癌和印巢癌）、絨毛膜癌、腎癌、 =癌、頭賴、子宮_癌、子宮麵、膀胱癌Z 和多發性骨髓瘤。 月瓦 ^而，且，表現於内皮細胞上之par·1媒介血管生長（“血 官生成）之信號，一種使腫瘤生長大於約丨立方毫米之重 要方法，血管生成之誘發也與其他疾病有關的；這些包括 風濕性f式的疾病(例如風濕性關節炎）、肺病(例如肺纖維 化、肺面血壓’特別是肺動脈高血壓、以肺閉塞為特徵之 疾病）、動脈硬化、血小板破裂(plaque rupture)、糖 網膜病變和濕性黃斑病變。 丙視 除此之外’根據本發明的化合物適合於敗血症之治 療。敗jk症（或敗血症（septicaemia))是一種時常發生的高死 亡率疾病。敗血症之最初症狀典型地為非特異性（例如發 燒、總體健康狀況減少）；然而，在進一步進展期間可有凝 48 200936135 5 ❹ 10
15 G 20 血系統的-般活化作用（“散播性血管 性凝血病’，；在下文中稱為“DIC”）且在各消耗 血栓的形成和繼發性出血性併發症。而且=官中有微 損傷且血管通透性增加和液體擴散和蛋會有内皮^皰 (extravasal)空間。當疾病惡化，質進入官外 衰竭（例如腎臟宭媼肝睿说 有盗s功此障礙或器官 缺陷和心臟/循環系統衰竭)和甚至 ：拖，系統之 會影響任何的H官；最常遇到;原則上’這 為該等肺、腎、心_統=;:=器官衰蝎 内‘:之器官功能障礙和器、官衰竭。二 迫症候群”（在下文巾稱為ARDS)有關。 ARDS也可能與敗血病無關地發生。“敗血性休克 要治療的低金壓之發生，其促進進—步器官損害且鱼預 的惡化有關。 病原菌可為細菌（革蘭氏陰性和革蘭氏陽性）、真菌、病 毒及/或真核生物。進入的位置或原發性傳染可為肺炎、尿 路感染或腹膜炎，例如。感染可與菌血症(bacteriaemia)有 關，但是這不是必然地情形。 敗血症係定義為在有感染和“全身性發炎反應症候 群’’（下文稱為“SIRS”）之情況下。SIRS在感染期間發 生，但也在其他狀態例如受傷、灼傷、休克、手術治療、 局部缺血、胰炎、復活（reanimation)或腫瘤期間發生。 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee of \992(Crit. CWMd 1992，20，864-874)之定義描述診斷 “SIRS” 所 49 〇 ίο 15
20 200936135 需要的癥狀和測量參數(特別是體溫之改變，增加的心率、 呼吸困難和血像的改變）。後期（2〇〇1) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS國際敗血病定義合 保持該標準，但微調細節㈣等人，加.2 = t上 31 ， 1250-1256)。 和IR可在敗血症期間發生，但也因手術治療、 腫瘤疾病或其他傷害的結果。在DIC的情对，在受損内 皮”田胞之表面、異物之表面或受傷血管外組織的凝血系統 之大量活化作用（massive activati〇n)。結果 =的小血管中有凝血作用和後來的器官功能障礙。^效 =凝血因子(例如因子χ、凝血酶原(___、_ 晋4» 1)彳血小板之’肖耗’其降低血液之凝血性且可導致大 JC ttj jjti。 外凝丄b，外’根據本發明的化合物也可使用於預防活體 導管洋/如祕保存錢和血漿產品、用於清潔/預處理 醫療;助，醫辅助器和儀器，包括體外循環、用於塗布 含有二:生之:= 和植::明：卜發明的化合物於塗機 途。在处、辅助器、支架或人工心臟瓣膜之用 對於局部作^ =發明的化合物可堅固地連接到表面或， 的環境中。絰過在某時段而從载體塗層釋放到最接近 务月此外提供根據本發明的化合物用於治療及域預 50 200936135 防疾病（特別是上述疾病）之用途。 本發明此外提供根據本發明的化合 及/或預防疾病(特別是上述疾病）的藥劑之用途 °療 广广、外提m療及/或預防疾病（特別是上述 疾病）之方法，其包含使用治療有效量之根據本發明的化合 物。 σ 本發明此外提供特別是用於治療及/或預防上述疾病之 m劑，其包含根據本發明的化合物和一種或更多另外的活 性化合物。適合於組合之活性化合物’作為例子及作為 10 佳選擇，： 鈣離子阻斷劑，例如安姆洛代平苯磺酸鹽（amlodipine besilate)(例如 N〇rvasc®)、非洛地平(fel〇dipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、硝笨地平(nifedipine)、 尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)和节普地爾 15 (bepridil)； 洛美利°秦(iomerizine); ® 司他 >丁 類（statins)，例如阿伐他、;丁（at〇rvastatin)、I 伐他 汀（fluvastatin)、洛伐他汀（l〇vastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、普伐他汀（pravastatin)、瑞舒伐他汀 2〇 (rosuvastatin)和辛伐他、汀（simvastatin); 膽固醇吸收抑製劑，例如依替米貝（ezetimibe)和 AZD4121 ； 膽固醇酯轉運蛋白（“CETP”）抑制劑，例如托塞拉比 (torcetrapib)； 51 200936135 低分子量肝素，例如達肝素（dalteparin)納、阿地肝素 (ardeparin)、舍托肝素(certoparin)、依諾肝素(enoxaparin)、 帕肝素(parnaparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、瑞肝素(reviparin) 和那屈肝素(nadroparin); 5 其他抗凝血藥，例如華法林（warfarin)、馬庫馬 (marcumar)、續達肝素（fondaparinux); 抗心律不整藥，例如多非利特(dofetilide)、伊布利特 _ (ibutilide)、美托洛爾（metoprolol)、美托洛爾酒石酸鹽 (metoprolol tartrate)、普萘洛爾（propranolol)、亞添諾魯 ίο (atenolol)、阿義馬林(ajmaline)、丙σ比胺(disopyramide)、普 拉馬林(prajmaline)、普魯卡因胺(procainamide)、奎尼丁 (quinidine)、司巴丁（sparteine)、阿普林定（aprindine)、利多 卡因（lidocaine)、美西律(mexiletine)、托卡胺(tocamide)、恩 卡胺（encamide)、氟卡同胺(flecamide)、羅卡胺（lorcamide)、 15 莫雷西嗓(moricizine)、普羅帕酮(propafenone)、醋丁洛爾 0 (acebutolol)、0引 〇朵洛爾（pindolol)、胺埃酮（amiodarone)、托 西漠苄銨(bretylium tosylate)、丁萘夫ί丁(bunaftine)、索他洛 爾（sotalol)、腺普（adenosine)、阿托品（atropine)和地高辛 (digoxin); 20 α腎上腺素促效劑，例如曱續酸多沙峻唤(doxazosin mesylate)、泰拉唾嗪（terazoson)和旅β坐°秦（prazosin); /3腎上腺素阻斷劑，例如卡維地洛(carvedil〇l)、普萘洛 爾（propranolol)、噻嗎洛爾（tim〇1〇i)、納多洛爾（nad〇l〇l)、亞 添諾魯（atenolol)、美托洛爾（met〇prolol)、比索洛爾 52 200936135 (bisoprolol)、奈必洛爾（nebiv〇l〇l)、倍他洛爾（betaxolol)、 醋 丁洛爾（acebutolol)和比索洛爾（bisoprolol); 醛固酮拮抗劑，例如依普利酮（eplerenone)和螺内酯 (spironolactone)； 5 血管收縮素-轉化酶抑制劑（“ACE抑制劑”），例如莫 昔普利(moexipril)、喹那普利(qUinaprii)鹽酸鹽、雷米普利 (ramipril)、賴諾普利（lisinoprii)、貝那普利(benazepril)鹽酸 P 鹽、依那普利（enalapril)、卡托普利（capt〇pril)、螺普利 (spirapril)、培嗓普利(perind〇pril)、福辛普利（f〇sinopril)和 ίο 群多普利(trandolapril); 血管收縮素II受器阻斷劑（“ARBs”），例如奥美沙坦 醋（olmesartan-medoxomil)、坎地沙坦（candesartan)、纈沙坦 (valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、 氯沙坦(losartan)和依普羅沙坦(eprosartan); 15 内皮素括抗劑’例如替σ坐生坦（tezosentan)、波生坦 ◎ (bosentan)和西他生坦（sitaxsentan)-納； 中性胜狀内切酶之抑制劑，例如坎沙曲（cand〇xatril)和 依卡曲爾（ecadotril); 碟酸二i旨酶抑制劑，例如米力農（milrinone)、茶驗 2〇 (theophylline)、長春西丁（vinpocetine)、EHNA(赤-9-(2-經基 -3-壬基)腺嗓吟）、昔多芬(siidenafil)、伐地那非(vardenafil) 和他達拉非(tadalafil); 纖維蛋白溶解劑（fibrinolytics)，例如瑞替普酶 (reteplase)、阿替普酶(alteplase)和天可特酶(tenecteplase); 53 200936135 GP Ilb/IIIa拮抗劑，例如因特格林(integrillin)、阿昔單 抗(abciximab)和替羅非班(tirofiban); 直接凝金酶抑制劑，例如AZD0837、阿加曲班 (argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)和達比加群(dabigatran); 5 間接凝血酶抑制劑，例如奥迪巴辛(odiparcil); 直接和間接因子Xa抑制劑，例如磺達肝素 (fondaparinux)-鈉、艾比希班（apixaban)、雷扎沙班 ❹ （razaxaban)、利伐沙班（rivaroxaban)(BAY 59-7939)、 KFA-1982 、DX-9065a 、AVE3247 、奥米沙班 ίο (otamixaban)(XRP0673)、AVE6324、SAR377142、依達肝素 (idraparinux)、SSR126517、DB-772d、DT-831j、YM-150、 813893、LY517717 和 DU-1766.; 直接和間接因子Xa/IIa抑制劑，例如依諾肝素 (enoxaparin)-鈉、AVE5026、SSR128428、SSR128429 和 15 BIBT-986(丹諾吉特(Tanogitran)); @ 脂蛋白相關磷脂酶A2( “LpPLA2”）調節劑； 利尿劑，例如氯β塞酮（chlorthalidone)、依他尼酸 (ethacrynic acid)、吱塞米（furosemide)、阿米洛利 (amiloride)、氯嘆唤（chlorothiazide)、氫氣嘆口秦 2〇 (hydrochlorothiazide)、曱氣嘆唤(methyclothiazide)和苄嗟嗪 (benzthiazide)； 硝酸鹽類，例如異山梨醇-5-單硝酸酯； 凝血脂素拮抗劑，例如塞曲司特（seratrodast)、比考他 胺(picotamide)和雷馬曲班(ramatroban); 54 200936135 血小板凝集抑制劑，例如氣u比格雷(ci〇pid〇grel)、嗔氯 匹 ^(tiklopidin)、西洛他α坐(cii〇staz〇i)、阿斯匹林(aspirin)、 阿昔單抗（abciximab)、利馬前列素（limaprost)、依非巴特 (eptifibatide)和 CT-50547 ; 環氧化酶抑制劑，例如美洛昔康(mel〇xicam)、羅非考 昔(rofecoxib)和塞來考昔(ceiecoxib);
10 15
20 B型利尿鈉肽，例如奈西立肽(nesjritide)和烏拉立狀 (ularitide)； NV1FGF調節劑，例如xrp〇〇38 ; HT1B/5-HT2A 拮抗劑，例如 SL65.0472 ; 鳥穿酸環化酶活化劑，例如阿他西瓜（ataciguat) (HMR1766)和 HMR1069 ; e-NOS轉錄強化子，例如AVE9488和AVE3085 ; 抗動脈粥樣硬化(antiatherogenic)物質，例如AGI-1067: CPU抑制劑，例如AZD9684 ; 腎素抑制劑(renin inhibitors)，例如阿利克崙(aiiskirin) 和 VNP489 ; 一鱗酸腺苷誘導之血小板凝集的抑制劑，例如氯0比格 雷（clopidogrel)、噻氯匹定(tiklopidin)、普拉格雷(prasugrel) 和 AZD6140 ; NHE-1 抑制劑，例如 AVE4454 和 AVE4890 〇 抗生素治療：各種抗生素或抗真菌藥劑組合物是適當 的，作為計算療法（已進行微生物評價之前）或作為特異性療 法；輸液療法，例如類晶體或膠體流體；血管加壓劑，例 55 200936135 如正腎上腺素、多巴胺或血管加壓素；影響肌收縮力的療 法，例如多巴酚丁胺(dobutamine);皮質類固醇，例如氫皮 質酮；或氟皮質酮；人類重組活化蛋白C、除栓素(Xigris); 金液製品，例如紅血球濃縮液、血小板濃縮液、紅血球生 5 成素或新鮮冷凍血漿；在敗血症誘發之急性肺損傷(ALI)或 急性呼吸窘迫症候群(ARDS)中之辅助通氣，例如允許性高 碳酸血症(permissive hypercapnia)、低潮氣容積；鎮靜：例 ❹如地西拌（diazepam)、勞拉西拌（lorazepam)、σ米達唾余 (midazolam)或丙泊齡（pr〇p0f〇i) 〇類鴆片：例如吩坦尼 ίο (fentanyl)、二氫嗎啡酮、嗎啡、娘替受(meperidine)或瑞芬 太尼(remifentani)。NSAIDs :例如酮洛酸(ketorolac)、布洛 芬(ibuprofen)或乙醯胺苯酚。神經肌肉阻斷：例如潘可羅寧 (pancuronium);葡萄糖控制，例如胰島素、葡萄糖；腎臟 替代治療，例如連續性靜脈-靜脈血液過濾或間歇性血液透 15 析。低劑量腎保護用之多巴胺；抗凝血藥，例如用於血栓 & 症預防或用於腎臟替代治療，例如普通肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、比伐盧定 (bivalirudin)或阿加曲班(argatroban);碳酸氫鹽治療；應激 性潰瘍預防，例如H2受體抑制劑、制酸劑。 2〇 用於增生性疾病之藥劑：尿嘴α定、氮芬(chlormethine)、 環構醯胺、依弗醢胺(ifosfamide)、黴法蘭（melphalan)、氯 芬苯丁酸(chlorambucil)、旅泊漠烧(pipobroman)、三伸乙蜜 胺、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白 消安（busulfan)、卡莫司$丁（carmustine)、洛莫司汀 56 200936135 (lomustine)、鏈佐星（streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、 曱氣蝶呤(methotrexate)、5-氟尿鳴咬、氟脈苦（fi〇xUridine)、 阿糖胞苷（cytarabine)、6-巯嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱 (fludarabine)磷酸鹽、喷司他丁（pentostatin)、長春花鹼 5 (vinblastine)、長春新驗(vincristine)、長春地辛(vindesine)、 博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、阿徽素（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、 ❹艾達黴素（idarubicin)、紫杉醇（paclitaxel)、光神黴素 (mithramycin)、去氧可佛黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素 ίο _C、L-天冬醯胺酸酶、干擾素、依托泊普（et〇p0side)、替尼 泊苷(teniposide)、17.α 乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、 強體松(prednisone)、氟曱睪酮（fluoxymesterone)、丙酸屈他 雄酉同(dromostanolone propionate)、睪内酉旨(testolactone)、乙 酸曱地孕酮(megestrol acetate)、他莫昔芬(tamoxifen)、曱基 15 去氫皮質醇、曱基睪固酮、去氫皮質醇、曲安西隆 & (triamcinolone)、氣烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基助孕酮、 胺基格魯米特（aminoglutethimide)、艾莫司丁 (estranrustine)、曱羥助孕酮乙酸鹽、柳培林(leupr〇lide)、氟 他胺（flutamide)、托瑞米芬（toremifene)、戈舍瑞林 2〇 (goserelin)、順鉑（cisplatin)、卡鉑（carboplatin)、羥基脲、 安 σ丫咬（amsacrine)、丙卡巴肼（procarbazine)、来托坦 (mitotane)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、左美素（levamisole)、 那威濱（navelbene)、阿那曲π坐（anastrazole)、來曲峻 (letrazole)、截瘤達(capecitabine)、累羅沙非（reloxaflne)、 57 200936135 佐羅沙非（droloxaflne)、六甲蜜胺、奥沙利舶 (oxaliplatin)(Eloxatin®)、艾瑞莎（Iressa)(吉米替伯 (gefmitib)、Zdl839)、XELODA®(截瘤達（capecitabine))、 Tarceva®(埃羅替尼（eri〇tinib))、阿祀胞普（Azacitidine)(5-氮 5 雜胞β密咬核普；5-AzaC)、替莫。坐胺（temozolomide) (Temodar®)、吉西他濱（gemcitabine)(例如 GEMZAR®(吉西 他濱HC1))、血管抑素(vasostatin)或上述二種或更多之組合。 ❹ 本發明此外提供一種防止體外血液凝血（coagulation) 之方法’特別是在庫血或含有血小板生物之生物樣品中’ ίο 该方法其特徵在於加入抗凝血有效量的根據本發明之化合 物。 根據本發明的化合物可以全身性及/或局部性作用。為 此目的，其可以合適的方式投藥，如例如，口服、非腸道、 15
20 肺：鼻、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、經皮、結膜、耳 路徑或作為植入物或支架。 ，根，本發明的化合物可以適合於這些投藥路捏之投藥 形式投藥。 ’' 合適於 服投樂的是根據先前技藝運用且將 :的化合物快速輸送的投藥形式及/或改良的形式 ::結:二或無定形及/或溶解的形式之根據本發明的化 二二=未經塗布或塗布… 之方式溶解;遲和控制根據本發明化合物的釋放 一、输胜=:的鍵劑或薄_ 產物膠囊（例如硬或軟明膠膠囊）、 58 200936135 糖衣旋、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、喷霧劑或溶 液。 非腸道投藥可藉由避免吸收步驟（例如靜脈内、動脈 内、心腔内、椎管内或腰髓内）或同時包括吸收(例如肌肉 5 内、皮下、皮内、經皮或腹膜内）發生。適合於非腸道投藥 的投，形式為特別是於溶液、 懸浮液、乳液、冷;東乾產物 或滅菌粉劑的形式之注射與輸注用製劑。 ❹ 口服投藥為較佳。 適合於其他投藥途徑的是(例如）供吸入的藥劑形式（尤 10 其疋粉末吸入劑、喷霧劑）、鼻滴劑、溶液劑或喷霧劑、經 舌舌下或賴投藥之錠劑，薄膜/粉片（wafer)或膠囊、栓劑、 用於耳或眼睛之製劑、陰道膠囊、水性懸浮劑（洗劑、搖動 混σ物）、親脂性懸浮劑、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如， 貼片）、乳劑、膏劑、泡沫劑、撒布劑、植入物或支架(stents)。 <根據本發明的化合物可被轉變成所述的投藥形式。此 ❹ 可採用本身已知的方法，藉由與惰t生、無毒、醫藥上適當 的，形劑混合而發生。這些賦形劑包括特別是载劑（例如， 微曰B纖維素、乳糖或甘露糖醇）、溶劑（例如，液體聚乙二醇 2〇 類^乳化劑及分散劑或潤濕劑（例如，十二烷基硫酸鈉、聚 山一醇酐油酸醋（p〇ly〇Xys〇rbitan 0ieate))、黏合劑（例如聚乙 烯吡咯啶酮）、合成及天然聚合物(例如，白蛋白）、安定劑（例 如，抗氡化劑類如，例如，抗壞血酸）、著色劑（例如，無機 顏料例如，例如氧化鐵)及味道與/或氣味遮蔽劑。 本發明另外提供包含至少一種根據本發明的化合物， 59 200936135 較佳地與一或多種無毒醫藥上合適的輔助劑一起之藥劑， 及其用於上述目的之用途。 通常已證明為了達成有效結果，在非腸道投藥時每24 小時投藥約5至250毫克之量是有利的。在口服投藥時該 5 量為每24小時約5至100毫克。 然而，如果適當時，可以偏離上述的量，特別是取決 於體重、投藥途徑、對活性成份之個別反應、製劑性質及 p 投藥發生之時間與間隔而定。 除非另有說明，下列試驗及實例中之百分比數據係重 10 量百分比、份為重量份。溶劑比例、稀釋比例及有關液體/ 液體溶液之濃度數據在各情形中以體積計算。“w/v”表示 “重量/體積”。因此，例如，“10% w/v”表示：100毫升 溶液或懸浮液包含10克的物質。 15 【實施方式】 ❿ A)實例 縮寫· CDI 羰基二咪唑 d 天數，二重峰(在NMR中） TLC 薄層層析法 DCI 直接化學離子化(在MS中） dd 二重峰的二重峰(在NMR中） DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 从沁二甲基曱醯胺 200936135 DMSO 二甲亞砜 eq. 當量 ESI 電喷灑離子化(在MS中） h 小時 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-况况#，，#、四 甲基脲鏽六氟磷酸鹽 HPLC 高壓、高效液相層析法 Λ LC-MS LDA 液相層析法-偶合質譜法 二異丙基醯胺鋰 m 多重峰(在NMR中） min 分鐘 MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 PYBOP 苯并三唑-1-基氧基-參（吼咯啶基）鱗六 氟磷酸鹽 RP ❹ RT 逆相（在HPLC中） 室溫 Rt 滯留時間（在HPLC中） S 單峰(在NMR中） THF 四氫呋喃 HPLC方法 方法1A :儀器：具有DAD偵測之HP 1100 ;管柱：
Kromasil 100 RP-18，60 毫米 χ2·1 毫米，3.5 微米；流動相 A : 5毫升過氯酸(70%濃度)/升的水，流動相Β :乙腈；梯 61 5 200936135 度：0 分鐘 2% B -> 0.5 分鐘 2% B -> 4.5 分鐘 90% B -» 6.5 分鐘 90% B — 6.7 分鐘 B -> 7.5 分鐘 2% B ;流速：0.75 毫升/分鐘；管柱溫度：30°C ; UV偵測：210奈米。 方法:儀器：具有DAD偵測之HP 11 〇〇 ;管柱： Kromasil 1〇〇 ’ 60 宅米 χ2.1 毫米，3.5 微米；流動相 A : 5毫升過氣酸(70%濃度)/升的水，流動相b :乙腈；梯 ❹ 10 15 ❹ 20 度：0 分鐘 2% B -> 0.5 分鐘 2% B — 4.5 分鐘 90% B 9 分鐘0% B -> 9.2分鐘2% B -> 1〇分鐘2% B ;流速：〇 75 毫升/分鐘；管柱溫度：30°C ; UV债測：210奈米。 方法:儀器··具有DAD偵測之HP 11 〇〇 ;管柱：
Kromasil 100 RP-18 ’ 60 毫米 χ2·1 毫米，3.5 微米；流動相 A : 5毫升過氣酸(70%濃度)/升的水，流動相β :乙腈；梯 度：0 分鐘 2% B -> 0.5 分鐘 2°/〇 B -» 4.5 分鐘 90% B -» 15 分鐘 90% B — 15.2 分鐘 2% B -> 16 分鐘 2% B ;流速：0.75 毫升/分鐘；管柱溫度：30°C ; UV偵測：210奈米。 方法 4A :相：Kromasil 1〇〇，C18，5 微米，250 毫米 χ4 毫米’流動相：水/乙腈50 : 50 ;流速：1毫升/分鐘；τ : 40oC ; UV : 210 奈米。 LC-MS方法： 儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC 儀器 類^· HP 11〇〇 系列；uv DAD ;管柱：Phenomenex Gemini
3 μ ’ 30宅米x3.0毫米；流動相A: 1升的水+ 0.5毫升50% 濃度甲酸’流動相B: 1升的乙腈+ 0.5毫升50%濃度曱酸； 梯度· 〇.〇 分鐘 9〇%A — 2.5 分鐘 30%A 3.0 分鐘 5%A 62 200936135 4.5分鐘5%A ;流速：〇.〇分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0 分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50。(：；1^偵測：210奈 米。 方法 2Β:儀器：具有 Waters UPLC Acquity 之 Micromass 5 QuattroPremier ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ，50 毫米xl毫米；流動相A: 1升的水+ 0.5毫升50%濃度甲酸， 流動相B: 1升的乙腈+ 〇·5毫升50%濃度曱酸；梯度：〇.〇 p 分鐘 90%A 4 0.1 分鐘 90%A 1.5 分鐘 10%A 4 2.2 分鐘 10%A ;烘箱：50°C ;流速：〇·33毫升/分鐘；UV偵測·· 210 10 奈米。 立未3B : MS儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC儀器 類型.Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury，20 毫米χ4 毫米；流動相 A : 1 升的水+ 0.5毫升50%濃度甲酸，流動相b : 1升的乙腈+ 15 〇.5毫升50%濃度曱酸；梯度：〇.〇分鐘9〇%A -> 0.1分鐘 ◎ 90%A — 3.0 分鐘 5%A — 4.0 分鐘 5%A 4 4.01 分鐘 90%A; 流速：2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：210奈米。 / 方法4B : MS儀器類型：Waters ZQ ; HPLC儀器類型：
Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic 20 C18，100毫米χ3毫米；流動相A: 1升的水+ 0.5毫升50% 濃度曱酸，流動相B: 1升的乙腈+ 0.5毫升50%濃度曱酸； 梯度：〇.〇 分鐘 90°/〇A — 2 分鐘 65%A-> 4.5 分鐘 6 分鐘5%A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱·· 4〇〇C ; UV偵測： 210奈米。 63 200936135
方法 JB :儀器:具有 HPLC Agilent Serie 1100 之 Micromass Quattro Micro MS ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x4毫米；流動相a : 1升的水+ 0.5毫升50%濃 度曱酸’流動相B : 1升的乙腈+ 0.5毫升50%濃度曱酸； 5 梯度：〇.〇 分鐘 1〇〇%Α->3.〇 分鐘 i〇〇/〇A->4.0 分鐘 10%As 4.01 分鐘 100%A-> 5.00 分鐘 100%A ;烘箱：50oC ;流速： 2毫升/分鐘；UV <貞測：210奈米。 0 方法 :儀器:具有 HPLC Agilent Serie 1100 之
Micromass Quattro LCZ，管柱：phenomenex Synergi 2.5 μ 10 MAX_RP 100A Mercury 2〇毫米x4毫米；流動相A : 1升的 水+ 0.5毫升50%濃度曱酸，流動相B :1升的乙腈+ 〇 5 毫升50%濃度甲酸；梯度：〇.〇分鐘9〇〇/〇a〇〇.i分鐘90ο/〇Α 4 3.0 分鐘 5°/〇Α~> 4.0 分鐘 5%A~> 4.1 分鐘 90%A ;流速： 2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：208-400奈米。 15 ,方法~~7B ·儀器•具有 HPLC Agilent Serie 1100 之 ❹ Micromass Quattro LCZ，管板：phenomenex Onyx Monolithic C18 ’ 100毫米x3毫米；流動相a: 1升的水+ 0.5毫升5〇〇/0 濃度曱酸，流動相B: 1升的乙腈+ 0 5毫升5〇%濃度曱酸； 梯度：0.0分鐘90%A — 2分鐘65%A 4 4.5分鐘5%A — 6 20 分鐘5%A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C ; UV偵測： 208-400 奈米。 方老~8B ·儀器.具有 HPLC Agilent Serie 1100 之
Micromass Platform LCZ ;管柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50毫米x2.1毫米；流動相a : 1升的水+ 0.5 64 200936135 毫升50%濃度甲酸’流動相B: 1升的乙腈+ 0.5毫升5〇〇/q 濃度甲酸；梯度：〇·〇分鐘100% A —0.2分鐘100% A->2.9 分鐘30% A — 3.1分鐘1〇% a 5.5分鐘10% A ;供箱： 50°C ;流速·· 0.8毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 5 方法 9B :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC 系統； 管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 毫米 XI 亳米； 流動相A : 1升的水+ 0.25毫升99%濃度曱酸，流動相β : U 1升的乙腈+ 0.25毫升99%濃度甲酸；梯度：〇.〇分鐘9〇〇/qA —1·2 分鐘 5%Aa 2.0 分鐘 5%A ;烘箱：50°C ;流速：0.40 ίο 毫升/分鐘；UV偵測：210 —400奈米。 方法 10B :儀器 MS : Waters ZQ 2000 ;儀器 HPLC : Agilent 1100，2-管柱系統，自動取樣器：HTC PAL ;管柱： YMC-ODS-AQ，50毫米χ4·6毫米，3.0微米；流動相a : 水+ 0.1%甲酸，流動相B :乙腈+ 0.1%曱酸；梯度：〇.〇分 is 鐘 1〇〇%Α 0.2 分鐘 95%A 1.8 分鐘 25%Α -> 1·9 分鐘 10%Α — 2.0 分鐘 5%Α — 3.2 分鐘 5%Α3.21 分鐘 1〇〇%α Ό —3.35分鐘1〇〇%α ;烘箱·· 40°C ;流速·· 3.0毫升/分鐘； U V /[貞測· 21 〇奈米。 非鏡像差後物的製備級分離： 2〇 方產 1£^_相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 x2〇 毫米’流動相：〇_2%濃度三氟乙酸水溶液/乙腈47 : 53 ;流 速：25毫升/分鐘，溫度：23°C ; UV偵測：210奈米。 2Cj_^g : Xbrdge C18，5 微米 OBD 19 亳米 xi5〇 毫米’流動相：乙腈/0.2%濃度三氟乙酸50 : 50 ;流速：25 65 200936135 毫升/分鐘，溫度：RT ; UV偵測：210奈米。 方法 3C :相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 χ20 毫米，流動相：乙腈/0.2%濃度三氟乙酸50 : 50 ;流速：25 毫升/分鐘，溫度：RT ; UV偵測：210奈米。 5 方法 4C :相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 X20 毫米，流動相：乙腈/0.2%濃度三氟乙酸57 : 43 ;流速：25 毫升/分鐘，溫度：RT ; UV偵測：210奈米。 ^ 方法 5C :相:Kromasil 100 C 18，5 微米 250 毫米 χ20 毫米，流動相：水：乙腈25 : 75 ;流速：25毫升/分鐘，溫 ίο 度：35°C ; UV偵測：220奈米。 方法 6C :相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 χ20 毫米，流動相：乙腈/水35 : 65 ;流速：25毫升/分鐘，溫 度：30°C ; UV偵測：210奈米。 方法7C :相:Sunfire C18，5微米150毫米χ19毫米， 15 流動相：水/乙腈50 : 50 ;流速：25毫升/分鐘，溫度：24°C ; ^ UV偵測：225奈米。 方法 8C :相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 χ20 毫米，流動相：水/乙腈50 : 50 ;流速：25毫升/分鐘，溫 度：40°C ; UV偵測：210奈米。 2〇 方法 9C :相:Kromasil 100 C18，5 微米 250 毫米 χ20 毫米，流動相：水/乙腈35 : 65 ;流速：25毫升/分鐘，溫 度：30°C ; UV偵測：210奈米。 方法10C:相:Sunfire C18，5微米150毫米χ30毫米， 流動相：水/乙腈50 : 50 ;流速：56毫升/分鐘，溫度：30°C ; 66 200936135 UV偵測：210奈米。 方法 11C :相:XbrdgeC18，5 微米 OBD 19 毫米 X150 毫米，流動相：乙腈/0.1%氨溶液55 : 45 ;流速：25毫升/ 分鐘，溫度：28°C ; UV偵測：210奈米。 5 方法 12C :相:Sunfire C18，5 微米 OBD 19 毫米 χ150 毫米，流動相：乙腈/水42 : 58 ;流速：25毫升/分鐘，溫 度·· 45°C ; UV偵測：210奈米。 ^ 方法 13C :相:Sunfire C18，5 微米 OBD 19 毫米 χ150 毫米，流動相：乙腈/水38 : 62 ;流速：25毫升/分鐘，溫 ίο 度：40°C ; UV偵測：210奈米。 方法 14C :相:Sunfire C18，5 微米 OBD 19 毫米 χ150 毫米，流動相：水/乙腈52 : 48 ;流速：25毫升/分鐘，溫 度：40°C ; UV偵測：210奈米。 方法 15C :相:Sunfire C18，5 微米 OBD 19 毫米 χ150 15 毫米，流動相：水/乙腈95 : 5 ;流速：25毫升/分鐘，溫度： ^ 40°C ; UV 偵測：210 奈米。 ❹ 鏡像異構物的製備級分離： 方法 1D :相:Daicei Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米，流動相：異丙醇/異己烷40 : 60 ;流速：15毫升 2〇 /分鐘，溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 2D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米；流動相：異丙醇/異己烷20 : 80 ;流速：20毫升 /分鐘；溫度：25°C ; UV偵測：260奈米。 方法 3D :相:Daicel Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 67 200936135 χ20毫米，流動相：乙醇/異己烷30 : 70 ;流速：15毫升/ 分鐘，溫度：25°C ; UV偵測：230奈米。 方法 4D :相:Daicel Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米，流動相：異丙醇/異己烷40 : 60 ;流速：18毫升 5 /分鐘，溫度：25°C ; UV偵測：230奈米。 方法 5D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米；流動相：異丙醇/異己烷50 : 50 ;流速：20毫升 ^ /分鐘；溫度：24°C ; UV偵測：260奈米。 方法 6D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 ίο x20毫米；流動相：異丙醇/異己烷50 : 50 ;流速：18毫升 /分鐘；T : 24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 7D :相:Daicel Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米，流動相：異丙醇/異己烷30 : 70 ;流速：18毫升 /分鐘，溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 is 方法 8D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 ^ x20毫米，流動相：異己烷/乙醇25 : 75 ;流速：15毫升/ 分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 9D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ20毫米，流動相：乙醇100% ;流速：12毫升/分鐘，溫 2〇 度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 10D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/異丙醇40 : 60 ;流速：15毫 升/分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 11D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 68 200936135 米χ20毫米，流動相：乙醇100% ;流速：15毫升/分鐘， 溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 12D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米；流動相：異己烷/異丙醇30 : 70 ;流速：15毫 5 升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 13D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/乙醇30 : 70 ;流速：15毫升 ^ /分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 14D :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 ίο 米x20毫米，流動相：異己烷/乙醇50 : 50 ;流速：15毫升 /分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 15D :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/乙醇70 : 30 ;流速：15毫升 /分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 is 方法 16D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米x20毫米，流動相：異己烷/異丙醇50 : 50 ;流速：15毫 升/分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 17D :相:Daicel Chiralpak OD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/異丙醇40 : 60 ;流速：15毫 2〇 升/分鐘，溫度·· 24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 18D :相:Daicel Chiralpak OJ-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/乙醇60 : 40 ;流速：20毫升 /分鐘，溫度：28°C ; UV偵測：230奈米。 方法 19D :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 69 200936135 米χ20毫米，流動相：異己烷/異丙醇50 : 50 ;流速：20毫 升/分鐘，溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 20D :相:Daicel Chiralpak AD_H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：乙醇/庚烷50 : 50 ;流速：25毫升/ 5 分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 21D :相:Daicel Chiralpak AD_H，5 微米 250 毫 米χ20毫米；流動相：異己烷/異丙醇30 : 70 ;流速：15毫 @ 升/分鐘；溫度：30°C ; UV偵測：220奈米。 方法 22D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 ίο 米x20毫米；流動相：異己烷/異丙醇50 : 50 ;流速：25毫 升/分鐘；溫度·· 40°C ; UV偵測·· 220奈米。 方法 23D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米；流動相：異己烷/乙醇50 : 50 ;流速：18毫升 /分鐘；溫度：24°C ; UV偵測·· 230奈米。 15 方法 24D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 Ο 米χ20毫米，流動相：異己烷/異丙醇50 : 50 ;流速：25毫 升/分鐘，溫度：50°C ; UV偵測：210奈米。 方法 25D :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ20毫米，流動相：異己烷/乙醇50 : 50 ;流速：20毫升 2〇 /分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 鏡像異構物的分析級分離： 方法 1E :相:Daicel Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 χ4.6毫米，流動相：異丙醇/異己烷50 : 50 ;流速：1毫升 /分鐘，溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 200936135 方法 2E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 x4毫米；流動相：異丙醇/異己烷：20 : 80 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 3E :相:Daicel Chiralcel OD-H，5 微米 250 毫米 5 x4毫米，流動相：乙醇/異己烷30 : 70 ;流速：1毫升/分 鐘，溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 4E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 ❹ x4毫米；流動相：異丙醇/異己烷：50 : 50 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 ίο 方法 5E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ4毫米；流動相：異丙醇/異己烷：50 : 50 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C ; UV偵測：230奈米。 方法 6E ··相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇+ 0.2%二乙胺25 : 75 ; is 流速：1毫升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 7E :相：Daicel Chirabak AD-H，5 微米 250 毫来 χ4.6毫米；流動相：乙醇100% ;流速：1毫升/分鐘；溫度： 40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 8E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 2〇 χ4.6毫米；流動相：異己烷/異丙醇+ 0.2%二乙胺40 : 60 ; 流速：1毫升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：235奈米。 方法 9E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 χ4.6毫米；流動相：異己烷/異丙醇30 : 70 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：45°C ; UV偵測：220奈米。 71 200936135 方法 10E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米χ4·6毫米；流動相：異己烧/乙醇30 : 70 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：45°C ; UV偵測：220奈米。 方法 11E :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 5 米χ4.6毫米；流動相：異己烧/乙醇50 : 50 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 12E :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 ^ 米x4.6毫米；流動相：異己烧/乙醇70 : 30 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 ίο 方法 13E :相:Daicel Chiralpak OD_H，5 微米 250 毫 米χ4.0毫米；流動相：異己烧/異丙醇50 : 50 ;流速：1毫 升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：230奈米。 方法 14E :相:Daicel Chiralpak OJ-H，5 微米 250 毫 米χ4.0毫米；流動相：異己烧/乙醇50 : 50 ;流速：1毫升 is /分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：230奈米。 方法 15E :相：Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 ❹ 米χ4.0毫米；流動相：異己烧/異丙醇50 : 50 ;流速：1毫 升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：230奈米。 方法 16E :相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 2〇 米x4.6毫米；流動相：異己烧/異丙醇50 : 50 ;流速：1毫 升/分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 方法 17E :相:Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 米χ4.6毫米；流動相：異己烧/乙醇60 : 40 ;流速·· 1毫升 /分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 72 200936135 方法 18E ·相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 米x4.6毫米；流動相：異己烧/異丙醇30 : 70 ;流速：i毫 升/分鐘；溫度：4〇〇c ; UV偵測：220奈米。 :相·· Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫 5 米x4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇30 : 70 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：40°c ; UV偵測：220奈米。 ：相:Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫 〇 米X4毫来；流動相：異己烷/乙醇50 : 50 ;流速：1毫升/ 分鐘；溫度：24。(： ； UV偵測：230奈米。 10 方—法 21E .相:Daicel Chiralpak AD_H，5 微米 250 毫 米x4.6毫米；流動相：異己烧/乙醇50 : 50 ;流速：！毫升 /分鐘；溫度：40°C ; UV偵測：220奈米。 GC-MS方法： 方未 1F .儀器：Micromass GCT ’ GC6890 ;管柱：Restek 15 RTX_35’ 15米x2〇〇微米X0.33微米；使用氦之恆流速J 88 ❾ 耄升/分鐘，烘箱：70〇C ;入口 ： 250〇C ;梯度：70°C，30oC/ 分鐘4310°C(維持3分鐘）。 所使用之微波反應器為EmrysTM Optimizer類之“單模”儀 20 器。 、 起始原料 一般方法1A : Suzuki偶合 在氬氣和於RT下，將肆(三苯膦)鈀(0.02當量）， 適當芳基硼酸(1·2當量)在乙醇(0.5毫升/毫莫耳）中的 73 200936135 溶液和氟化鉀(2.0當量)在水(0.2毫升/毫莫耳）中的溶 液加至適當溴吼啶在曱苯中（1.8毫升/毫莫耳）的混合 物。在回流下攪拌反應混合物許多小時直到轉化實質 上完全。加入乙酸乙酯和相分離之後。將有機相用水 5 洗蘇一次和用飽和氯化納水溶液洗務一次，乾燥(硫酸 鎂）’過濾和在減壓下濃縮。將粗產物以急驟層析法(石夕 凝膠-60 ’流動相··二氯曱烷/曱醇混合物）純化。 0 —般方法2A:吡啶的氫化作用 將鈀/活性碳（用約50%水濕潤，〇·3克/毫莫耳)加 1〇 至吼啶在乙醇中（9毫升/毫莫耳）的溶液，和在5〇巴氫 氣大氣下於6 0 ° C將混合物氫化過夜。觸媒然後在過濾 層上過滤且用乙醇重複地洗滌。在減壓下濃縮合併之 濾、液。 一般方法3A ·與胺甲酿氣類或酿氣類之反應 15 在氬氣和於〇〇C下’將二異丙基乙胺（1.2當 量)和適當胺曱醯氯或醯氣(1.2當量）逐滴加至六氮吼 11 咬在二氯甲烧中（2·5毫升/毫莫耳）的溶液。在rt下授 拌反應混合物。加入水和相分離之後。有機相用水洗 蘇三次和用飽和氣化鈉水財欠，乾燥（硫酸 2〇 納），過遽和在減壓下濃縮。 一般方法4A :水解作用 在RT下，將氫氧化鐘(2當量)加至適當醋在四氮 咬痛/水的混合物(3:卜12.5亳升/毫料）中的溶液。 在60°c下擾拌反應混合物和然後使用m鹽酸水溶液 200936135 調整至pH 1。加入水/乙酸乙酯之後，用乙酸乙酯萃取 水相三次。乾燥(硫酸鈉)合併之有機相，過濾和在減壓 下濃縮。 一般方法 5A : iV’·經基脒(hydroxyimidamide)形成 5 在RT下，將氯化羥銨（1.5當量）和三乙胺（1.2當量) 加至適當腈（1.0當量)在乙醇（1.2毫升/毫莫耳）中的溶 液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。為了最後處理， 0 在減壓下除去乙醇，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和用乙 酸乙S旨萃取反應混合物。將有機相經過硫酸納乾燥和 10 濃縮。使殘餘物反應而沒有進〆步純化。 一般方法6A : 7V，_羥基脒形成 在RT下，將氯化羥銨（1.08當量）和氫氧化鈉（1.12 當量)加至適當腈（1.0當量)在乙醇（1.9毫升/毫莫耳)和 水(0.5毫升/毫莫耳）的混合物中之溶液。在室溫下攪 15 拌反應混合物16小時。為了最後處理’在減壓下濃縮 反應混合物，加入二氣甲烷和過濾混合物。在減壓下 ❹ 濃縮濾液和使殘餘物反應而沒有進一步純化。 一般方法7A :與醯氣之反應 在氬氣和於0。(：下，將三乙胺（1.5當量)和適當醯 2〇 氯(2.0當量）逐滴加至六氫吡啶在二氣曱烷中的溶液(4 毫升/毫莫耳）。使反應混合物慢慢地加熱到RT。加入 水和相分離之後，有機相用水洗滌二次’經過硫酸鈉 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。如果粗產物之純度不足， 則藉由製備級HPLC純化物質。 75 200936135 ❹ 10 15 ❹ 20 一般方法8A :脲形成 在RT下，將適當胺(2 〇_3 量)加至确苯基胺甲酸酉旨⑽當量;^和鉀⑽當 毫升/毫莫耳)中的溶液，且在基^
Optimizer)中於15代下擾拌早^微波爐氏㈣ 05 1丨_ Μα 部分之混合物 =小時顧反應嶋，_彻製備請職 一般方法9A:甲酯水解作用/表異構化作用 在RT下，將三級-丁醇鉀（1()夺 ⑽當觸即，_&=== 下獅混合物纽。如果轉化不完全，加水⑽合量 和在㈣下祕混合物直到轉化完全4 了^處 理，在減I下除去甲醇’將水加至殘餘物簡in趟酸 溶液酸化混合物(pHlhm自旨萃取混合物和二硫 酸鎮乾燥有機相，過濾和在減壓下濃縮。 一般方法10A ··硫醯胺形成 將勞氏試劑(Lawesson reagent)(2,4-雙[4-甲氧基苯 基]1，3-一硫-2,4-二膦烧2,4-二硫化物)(〇 6當量）加至適 當酸（1·〇當量)在二噁烷(5.6毫升/毫莫耳）中的溶液。在 60°C下授拌反應混合物30分鐘，加入飽和碳酸氫納 水溶液和除去二噁烷之後，用乙酸乙酯萃取殘餘物。 合併之有機相用飽和碳酸氫納水溶液洗務，經過硫酸 鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。 一般方法 11A:卡巴肼(carbohydrazide)形成(J. Med. 76 200936135
Chem. 1996 > 39 » 2753-2763) 在室溫下，將草醯氯(2.0當量)加至適當酸（l〇當 里）在二氯甲烷中（1毫升/0.24毫莫耳）的溶液α在RT 下攪拌混合物1小時。為了最後處理，在減壓下除去 一氯甲烷，和將二氯甲烷再次加至殘餘物中和濃縮混 合物。殘餘物最初進料在二氣甲烷中，和加入適當醯 肼。在RT下20分鐘之後，加入氫氧化銨飽和水溶液， 且用一氯甲烷萃取反應混合物。合併之有機相用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓 下濃縮。 -般方法12A :使用流動氫化裝置之㈣的氫化作用
10 15 ❹ 口比咬在濃乙酸(約35亳升/毫莫耳）中的溶液係在流 動氫化裝置（“H_Cube” 來自 ThalesN_，Βικ1_，
Hungary)(條件·· 1〇%pd/c觸媒，“經控制，，模式⑼ 毫升/分鐘，85。〇中氣化。在旋轉蒸發器上除 妨=「生對應粗產物’如果適當的話，其藉由製備 級HPLC純化。
實例1A 20 5_(4_乙基苯基)11比0定-3_曱酸甲醋
32克(148笔莫耳）的5_漠終酸甲醋和27克(178毫莫 77 200936135 耳，1.2當量）的4-乙基苯基硼酸係根據一般方法1A反應。 產率：24克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.03 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 242 [M+H]+ ° 實例2Α 5 -(4-乙基苯基）六氫吡啶-3 -曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物 混合物]
24克(94毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)吼啶-3-曱酸曱酯係 根據一般方法2A氫化。產率：20克(理論值的77%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt= 1.43 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 248 [M+H]+。
實例3A ❹ 5-(4-乙基苯基)吡啶-3-曱酸乙酯
29克（126毫莫耳）的5-溴菸酸乙酯和23克（152毫莫 耳，1.2當量）的4-乙基苯基硼酸係根據一般方法1A反應。 產率：32克(理論值的82%)。 LC-MS(方法 4B) : Rt=3.80 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 78 200936135 256 [Μ+Η]+。 實例4Α 5-(4-乙基苯基）六氫吡啶_3_曱酸乙酯[消旋順式/反式異構物 混合物]
5
10 24克(71毫莫耳）的5-(4·乙基苯基户比咬_3_曱酸乙酯係 根據一般方法2A氫化。產率：15克(理論值的81%)。 LC-MS(方法5B) : Rt=1.78分鐘和1.91分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=262 [M+H]+。
實例5A 1-(環戊幾基）-5-(4-乙基苯基）六氫η比咬-3-曱酸乙酯[消旋 順式/反式異構物混合物]
Ο 5.2克（14.0毫莫耳）的5-(4-乙基苯基）六氫吡啶甲酸 =和2.1克(2.1毫莫耳，1.2當量)的環规曱醯氣係根據 一般方法3A反應。產率：4.8克(理論值的96%)。 LC-MS(方法4B) : Rt=4.〇4分鐘和4·14分鐘(順式/反 79 15 200936135 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=358 [Μ+Η]+。 實例6Α 1-(¼戊幾基)-5-(4-乙基苯基)六氫u比咬-3-曱酸[消旋順式/反 式異構物混合物]
Ο 乙基苯基)六 產率：11.5 13.8克(38.6毫莫耳）的1-(環戊羰基 氫吡啶-3-曱酸乙酯係根據一般方法4A水解。 克(理論值的87%)。 LC-MS(方法IB) : Rt=2.50分鐘和2.57分鐘(川員气/ 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=330 [M+H]+。 ""
11.5克的順式/反式異構物混合物根據方法lc之非於 像異構物分離產生4.1克的標題化合物7A(順式異構物 4·1克的反式異構物。 ' 異 1-(%戊幾基)-5-(4-乙基苯基）六虱σ比咬-3 -甲酸[消旋)噴i 構物] 15 200936135
OH
LC-MS(方法 IB) : Rt=2.57 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 330 [M+H]+。
實例8A 5-[4-(l-曱基乙基）苯基]吡啶-3-曱酸乙酯
Ο 10 將4.68克(20.32毫莫耳）的5-溴菸酸乙酯、5.00克(30.49 毫莫耳）的4-(1-曱基乙基)苯基硼酸、0.12克(0.10毫莫耳) 的肆(三苯膦)鈀(0)和4.31克(40.65毫莫耳）的碳酸鈉溶解在 37毫升1，2-二甲氧基乙烷、10.5毫升水和84毫升二曱基曱 醯胺的混合物中且在85°C下攪拌18小時。為了最後處理， 在減壓下除去一些二甲基甲醯胺，且將反應混合物用水稀 釋和用二氯甲烷萃取。將有機相經過硫酸鈉乾燥且將粗產 物以製備級HPLC純化。產率：2.42克（理論值的44%)。 LC-MS(方法 6B) : Rt=2.56 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 270 [M+H]+。
實例9A 81 15 200936135 5-[4-(l-曱基乙基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸乙醋[消旋順式/反 式異構物混合物]
將2.4克（8.9毫莫耳）的5-[4-(1-曱基乙基）苯基]吼啶-3-g 曱酸乙酯溶解在60毫升乙醇中，加入1.33克Pd/C(10%) 和在熱壓器中於60°C在50巴之氫壓下氫化混合物過夜。 反應混合物經過矽凝膠過濾。在減壓下濃縮所得溶液。將 水加至殘餘物和使用1N氫氧化鈉水溶液將溶液調整至pH 8。然後用二氯曱烷萃取混合物。將有機相經過硫酸鈉乾燥 ίο 和濃縮。產率：2_1克(理論值的81%)。 LC-MS(方法IB) : Rt=1.57分鐘和2.59分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 276 [M+H]+。
0 實例10A 1-(¾戊幾基)-5-[4-(1-曱基乙基）苯基]六氮吼唆-]-曱酸乙酉旨 15 [消旋順式/反式異構物混合物]
82 200936135 將I·5克(5·3毫莫耳)的5_[4_(1•甲基乙基)笨基]六氫吼 啶-3-甲酸乙酯溶解在18毫升二氯曱烷中，和在〇。匚下加入 0.81克(7.9毫莫耳）的三乙胺。然後逐滴加入丨克$ 毫莫耳）的環戊烷曱醯氯。在RT下攪拌反應混合物2小時。 為了最後處理’財洗m物二:欠。將有機相經過硫酸 鈉乾燥且在減壓下濃縮。產率：2.0克(理論值的1〇〇%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=2.56分鐘和2 63分鐘⑽式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=372 [M+H]+。
實例11A 1-(環戊幾基)-5-[4-(l-曱基乙基）苯基]六氫0比唆曱酸[消 旋順式/反式異構物混合物]
將50毫升二噁烷，25毫升水和0.63克(25.8毫莫耳) 的氫氧化裡加至2.40克（6.46毫莫耳）的1_(環戊羰 基)-5-[4-(1-曱基乙基）笨基]六氫吡啶_3_甲酸乙酯。在RT下 擾拌混合物過夜。為了最後處理，在減壓下除去二噁烷， 將水加至反應混合物且使用1N鹽酸水溶液酸化混合物。用 二氣曱烧萃取混合物。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮。產率：1·65克(理論值的98%)。 83 200936135 1.65克的順式/反式異構物混合物根據方法2C之非鏡 像異構物分離產生553毫克的標題化合物12A(順式異構物) 和638毫克的反式異構物。
實例12 A 1 -(環戊羰基)-5-[4-( 1 -曱基乙基）苯基]六氫吼啶-3·曱酸[消 旋順式異構物]
LC-MS(方法 IB) : Rt=2.72 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 344 [M+H]+。
實例13 A 5-[4-(三氟曱基）苯基:K啶-3-甲酸乙醋
將6.74克(29.3毫莫耳）的5-溴菸酸乙酯、8.35克(43.9 毫莫耳）的4-三氟曱基苯基硼酸、0.17克(0.15毫莫耳）的肆 (三苯膦)鈀(0)和6.21克(58.6毫莫耳）的碳酸鈉溶解在75毫 升1,2-二甲氧基乙烷、15毫升水和184毫升二甲基甲醯胺 84 200936135 的混合物中且在85°C下攪拌18小時。為了最後處理，在 減壓下除去一些二曱基曱醯胺，且將反應混合物用水稀釋 和用二氯曱烷萃取。將有機相經過硫酸鈉乾燥和將粗產物 以急驟層析法(二氯甲烷/乙腈1〇0:2_>1〇〇:5)純化。產率： 5 6.22克(理論值的72%)。 LC-MS(方法 4B) : Rt=3.71 分鐘；MS(ESIP〇s) : m/z = 296 [M+H]+ ° I 實例14Α Ο 5-[4-(三氟曱基）苯基]六氬吡啶_3_曱酸乙酯[消旋順式/反式 1〇 異構物混合物]
將5.9克(2〇.〇毫莫耳）的5_[4_(三氟甲基）苯基]吡啶-3_ ❹ 曱酸乙酯溶解在丨4〇毫升乙醇中，加入2.98克Pd/C(l〇%) 和混合物在熱壓器中於6〇〇(：在5〇巴之氫壓下氫化過夜。 15 反應混合物經過矽凝膠過濾。在減壓下濃縮所得溶液。將 水加至殘餘物和使用1N氫氧化鈉水溶液將溶液調整至 8 :、、:後用一乳曱烧萃取混合物。將有機相經過硫酸鈉乾燥 和濃縮。產率：4.2克(理論值的67%)。
LC-MS(方法4B) : Rt=1.95分鐘和2.03分鐘(順式/反 20 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z= 302 [M+H]+ 〇 實例15A 85 200936135 1-(環戊羰基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-曱酸乙酯 [消旋順式/反式異構物混合物]
10
將4.2克（13.5毫莫耳）的5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫η比啶 -3-曱酸乙酯溶解在33毫升二氯曱烷中，和在0°C下加入 2.04克(20.2毫莫耳）的三乙胺。然後逐滴加入2.37克（17.5 毫莫耳）的環戊烷曱醯氣。在RT下攪拌反應混合物2小時。 為了最後處理，用水洗滌混合物二次。將有機相經過硫酸 鈉乾燥且在減壓下濃縮。產率：5.9克(理論值的100%)。 LC-MS(方法7B) : Rt=4.08分鐘和4.15分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 398 [M+H]+。
實例16A 1 -(環戊羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸[消旋 順式/反式異構物混合物]
86 15 200936135 將99毫升二噁烷、50毫升水和1.37克(57.0毫莫耳) 的氳氧化鋰加至5,9克（14.3毫莫耳）的1-(環戊羰 基)_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸乙酯中。在RT下 攪拌混合物過夜。為了最後處理，在減壓下除去二噁烷， 5 將水加至反應混合物和使用1N鹽酸水溶液酸化混合物。用 二氯曱烷萃取混合物。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮。產率：5·3克(理論值的95%)。 _ 5.3克的順式/反式異構物混合物根據方法3C之非鏡像 異構物分離產生1.53克的標題化合物17Α(順式異構物)和 ίο 1.949克的反式異構物。 實例17Α 1-(環戊羰基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸[消旋 順式異構物]
F
is HPLC(方法3C) : Rt=3.66分鐘(順式異構物）。
實例18A 5-[4-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-3-甲酸曱酯 , 87 200936135 ο
23克L 5冤莫耳）的5->臭終酸甲醋和26克（126毫莫 耳1.2田量）的4-二敗曱氧基苯基爛酸係根據一般方法认 反應。產率：14克(理論值的41。/〇)。 Ο LC-MS(方法 IB) : Rt=2 44 分鐘；Ms(⑻：= 298 [M+H]+。
實例19A 5-[4-(二I甲氧基)苯基]六氫吼唆·3_甲酸子酯[消旋順式/反 式異構物混合物]
14克(45毫莫耳）的5·[4-(三氟甲氧基）苯基]π比啶曱 酸甲酯係根據一般方法2Α氫化。產率：8克(理論值的59%)。 10 ❹ LC-MS(方法IB) : Rt=1.29分鐘和1.33分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=304 [M+H]+。 15
實例20A 5·[4_(三氟曱氧基）苯基]吡啶-3-甲酸乙酯
88 200936135 真將3.35克（14.6毫莫耳）的5_溪菸酸乙酯、4.5〇克(21.9 毛莫=)的4-(二氟甲氧基)_苯基硼酸、〇·84克⑴.73毫莫耳) 的肆(二笨膦)纪⑼和3 〇1克㈤毫莫耳)的碳酸納溶解在 38毫升1，2-二甲氧基乙烧、7 5毫升水和％毫升二甲基甲 5 _的混合物中且在85。匚下㈣18小時。為了最後處理， 在減壓下除去-些二甲基甲醯胺，且將反應混合物用水稀 釋和用一氯甲烷萃取。將有機相經過硫酸鈉乾燥且將粗產 ❹ 物以急驟層析法(二氯曱烧/乙腈100 : 0—100 : 5)純化。產 率：2.64克(理論值的55%)。 10 LC-MS(方法 4B) : Rt=3.78 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 312 [M+H]+ 〇 實例21Α 5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫η比咬_3_甲酸乙醋[消旋順式/反 式異構物混合物]
將2.5克(7.6毫莫耳）的5-[4-(三氟曱氧基）苯基]σ比啶_3_ 曱酸乙S曰/谷解在60毫升乙醇中，加入1 μ克的pd/c(i〇%) 和混合物在熱壓器中於60。(：在50巴之氫壓下氫化過夜。 反應此合物經過梦凝膠過戚。在減壓下濃縮所得溶液。將 20 水加至殘餘物’和使用1N氫氡化鈉水溶液將溶液調整至 pH 8。然後用一氯甲烧萃取混合物。將有機相經過硫酸納 89 200936135 乾燥和濃縮。產率：1.76克(理論值的66%)。 LC-MS(方法7B) : Rt=2.47分鐘和2.56分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIp〇s) : m/z=318 [M+H]+。
實例22A Η環戊羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸乙酯 [消旋順式/反式異構物混合物]
將1.76克(5.08毫莫耳）的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]六氫 吡啶-3-甲酸乙酯溶解在12毫升二氯甲烷中，和在〇〇c下加 ίο 入77克(7.62毫莫耳）的三乙胺。然後逐滴加入0.89克(6.61 毫莫耳）的環戊烷曱醯氯。在RT下攪拌反應混合物2小時。 ❹為了最後處理’用水洗滌混合物二次。將有機相經過硫酸 納乾燥且在減壓下濃縮。產率：2.1克(理論值的1〇〇%)。 LC-MS(方法7B) : Rt=4.14分鐘和4.22分鐘(順式/反 15 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 414 [M+H]+。
實例23A Η環戊羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）笨基]六氫吼啶_3_曱酸[消 旋順式/反式異構物混合物] 200936135
10
將37毫升二噁烷、18.5毫升水和0.51克(21.4毫莫耳) 的氫氧化鋰加至2.30克（5.34毫莫耳）的1-(環戊羰 基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸乙酯。混合物 在RT下攪拌過夜。為了最後處理，在減壓下除去二噁烷， 將水加至反應混合物和使用1N鹽酸水溶液酸化混合物。用 二氯甲烷萃取混合物。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮。產率：2.17克(理論值的99%)。 2.17克的順式/反式異構物混合物根據方法4C之非鏡 像異構物分離產生514毫克的標題化合物24A(順式異構物） 和796毫克的反式異構物。
實例24A 1 -(環戊羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶·3-曱酸[消 旋順式異構物]
LC-MS(方法 4Β) : Rt=3.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 91 15 200936135 386 [M+H]+。
實例25A 5-(4-曱氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯 ch3
10
15 將22.26克(96.78毫莫耳）的5-溴菸酸乙酯、25.00克 (164.5毫莫耳）的4-曱氧基苯基硼酸、0.56克(0.48毫莫耳) 的肆(三苯膦）鈀(0)和20.51克（193.6毫莫耳）的碳酸鈉溶解 在180毫升1,2-二甲氧基乙烷、50毫升水和400毫升二曱 基甲醯胺的混合物中且在85°C下攪拌18小時。為了最後 處理，在減壓下除去一些二甲基曱醯胺，且將反應混合物 用水稀釋和用二氯曱烷萃取。將有機相經過硫酸鈉乾燥且 將粗產物以製備級HPLC(二氣甲烷/乙腈100 : 2->100 : 5) 純化。產率：20.18克（理論值的72%)。 LC-MS(方法 4B) : Rt=3.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 258 [M+H]+。
實例26A 5-(4-曱氧基苯基）六氫吡啶-3·曱酸乙酯[消旋順式/反式異構 物混合物] 92 200936135
τΓ Ο
18.2克(70.6毫莫耳）的5-[4-(曱氧基)苯基]吼啶-3-甲酸 乙酯係根據一般方法2Α氳化。產率：18.0克（理論值的 100%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=0.82 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 264 [M+H]+。
實例27A 5-(4-曱氧基本基）六鼠〇比π定-1，3-二曱酸1 -二級-丁基3 -乙酉旨 [消旋順式/反式異構物混合物]
將5.2克（17.8毫莫耳）的5-(4-曱氧基苯基）六氳d比啶-3-曱酸乙酯溶解在12毫升二氯曱烷中，和在RT下加入3.88 克（Π.8毫莫耳）的二碳酸二-三級-丁酯。在RT下攪拌反應 混合物1小時。為了最後處理，用水洗滌混合物二次。將 有機相經過硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。產率：6.8克(理 論值的81%)。 93 200936135 6.8克的順式/反式異構物混合物根據方法5C之非鏡像 異構物分離產生1998毫克的標題化合物28A(順式異構物) 和3375毫克的反式異構物。
實例28A 5-(4-甲氧基苯基）六鼠吼咬-1，3-二曱酸1 - ^級-丁基3·乙酉旨 [消旋順式異構物]
^ CH3 )入。 H3C^r"CH? CH3 3 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.93 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 364 [M+H]+。 10
實例29A 5-(4-曱氧基苯基）六氫吡啶-3-曱酸鹽酸鹽[消旋順式異構物]
H xHCI 將1.13克(3.11毫莫耳）的5-(4-甲氧基苯基)六氫吼啶 -1,3-二甲酸1-三級-丁基3-乙酯加至40毫升1N鹽酸水溶液 中，和在旋轉蒸發器上濃縮混合物。產率：829毫克(理論 值的98%)。 LC-MS(方法 8B) : Rt=2.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 94 15 200936135 236 [M+H]+ °
實例30A 1 (%戊幾基)-5-(4-曱氧基苯基)六氣口比咬_3_甲酸[消旋順式
將0.83克(3.〇5宅莫耳）的％⑷甲氧基苯基)六氮〇比咬各 甲酸乙醋鹽酸鹽溶解在1G毫升二氣甲炫中，和在㈣下加 入0.77克(7.62毫莫耳)的三乙胺。然後逐滴加入〇 83克(6 〇9 毫莫^的環戊烧甲醯氯。在RT下授摔反應混合物2小時。 為了最終處理’用水洗缝合物二:欠。將有機相經過硫酸 納乾燥且在減壓下濃縮。將35毫升二姚、17 5毫升水和 0.29笔克（12.2氅莫耳）的氫氧化鋰加至粗產物。在rt下攪 拌混合物1小時。為了最終處理，在減壓下除去二噁烷， 加水和使用1N鹽酸水溶液酸化反應混合物。將沈澱之固體 過濾且在減壓下乾燥。產率：〇.84克(理論值的75%)。 ❹ 5 10
15 LC-MS(方法 3B) : Rt=1.71 分鐘；MS(ESlpos) : m/z== 332 [M+H]+。
實例31A 1-(2,2-二曱基丙酿基-5-(4-曱氧基苯基）六氫t定_3_甲酸乙 酯[消旋順式/反式異構物混合物] 95 20 200936135
將10.0克（18.99毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-[4-(曱氧基) 苯基]六氳吡啶-3-曱酸乙酯溶解在50毫升二氯曱烷中，和 ® 在0°C下加入2.88克(28.48毫莫耳）的三乙胺。然後逐滴加 5 入3.00克(24.68毫莫耳）的三甲基乙醯氯。在RT下攪拌反 應混合物2小時。為了最終處理，用水洗滌混合物二次。 將有機相經過硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。 10克的呈順式/反式異構物混合物的粗產物根據方法 6C之非鏡像異構物分離產生2.80克的標題化合物32A(順 ίο 式異構物)和4.61克的反式異構物。
實例32A 1-(2,2-二曱基丙醯基-5-(4-甲氧基苯基）六氳吼啶-3-曱 酸乙酯[消旋順式異構物]
Ch^H3 96 200936135 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z==;
348 [M+H]+ 〇 實例33A 1-(2,2-二甲基丙醯基_5_(4_甲氧基苯基）六氫吡啶-3-甲酸[消 5 旋順式異構物] ?H3
將55毫升二噁烷、28毫升水和〇.77克(32.2亳莫耳) 的氫氧化鋰加至2.8克（14_3毫莫耳）的丨_(環戊幾 基)-5-[4·(曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸乙酯。在RT下攪拌 ίο 混合物過夜。為了最後處理，在減壓下除去二噁烷，加水 和使用1N鹽酸水溶液酸化反應混合物。用二氯甲烷萃取混 〇 合物。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。產率：2.44 克(理論值的95%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.55 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = is 320 [M+H]+。
實例34A 5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基幾基）六氫吼咬-3-曱酸甲酯 [消旋順式/反式異構物混合物] 97 200936135
6.2克(22.6毫莫耳）的5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-甲酸 曱酯和4.4克(29.4毫莫耳，1.3當量）的嗎福林-4-曱醯氯 0 (carbonyl chloride)係根據一般方法3A反應。產率：7.9克(理 5 論值的97%)。 LC-MS(方法5B) : Rt=2.14分鐘和2.22分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=361 [M+H]+。 7.9克的順式/反式異構物混合物根據方法7C之非鏡像 異構物分離產生2.8克的標題化合物35A(順式異構物）和 ίο 3.9克的反式異構物。
實例35A ◎ 5-(4-乙基苯基)-1 -(嗎福林-4-基幾基）六氮°比π定-3 -曱酸曱酉旨 [消旋順式異構物]
HPLC(方法 4Α) : Rt=9.61 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 98 200936135 361 [M+H]+。
實例36A 5-(4-乙基苯基)-1 -(嗎福林-4-基搂基）六氮°比咬-3 -甲酸乙西旨 [消旋順式/反式異構物混合物]
10.0克(36.0毫莫耳）的5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-曱酸 乙酯和7.0克(46.8毫莫耳，1.3當量）的嗎福林-4-甲醯氯係 根據一般方法3A反應。產率：12.0克(理論值的89%)。 LC-MS(方法IB) : Rt=2.38分鐘和2.48分鐘(順式/反 ίο 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=375 [M+H]+。 12.0克的順式/反式異構物混合物根據方法8C之非鏡 _ 像異構物分離產生4.4克之得自實例37A的標題化合物(順 式異構物)和5.4克的反式異構物。
實例37A 15 5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基搂基）六氮σ比唆-3 -曱酸乙酉旨 [消旋順式異構物] 99 200936135
Ο 、12·0克之得自實例36Α之順式/反式異構物混合物根據 方法8C的非鏡像異構物分離產生4 4克的標題化合物(順式 〇 異構物)和5·1克的反式異構物。 5 LC_MS(方法 1B) : Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 375 [M+H]+。
實例38A 5-(4-乙基苯基)_1_(嗎福林_4_基羰基）六氫吡啶_3曱酸[消旋 順式異構物]
100 15 1 .1克（11.7毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基羰 基）六氫吡啶-3_甲酸乙酯（實例37A)係根據一般方法4A水 解。產率：3.4克(理論值的84%) LC_MS(方法 IB) : Rt=2.06 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 347 [M+H]+。 200936135
實例39A 5-(4-乙基苯基)-1 -(D比嘻唆-1 -基搂基）六鼠ntb σ定-3 -曱酸甲酉旨 [消旋順式/反式異構物混合物]
Τ 6.7克(24.1毫莫耳）的曱基5-(4-乙基苯基）六氳吼啶-3- 曱酸酯和4.2克(31.4毫莫耳，1.3當量）的吡咯啶-1-曱醯氯 係根據一般方法3A反應。產率：7.6克(理論值的91%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=2.08分鐘和2.16分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=345 [M+H]+。 ίο 7.6克的順式/反式異構物混合物根據方法9C之非鏡像 異構物分離產生1.6克的標題化合物40A(順式異構物)和 4.1克的反式異構物。
❹ 實例40A 5-(4-乙基苯基)-1-(吼咯啶-1-基羰基）六氫吼啶-3-曱酸曱酯 15 [消旋順式異構物]
101 200936135 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.55 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 345 [M+H]+。
實例41A 5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯啶-1-基羰基）六氫吼啶-3-曱酸[消旋 順式異構物]
1.4克(3.9毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(吼咯啶-1-基羰 基）六氫吡啶-3-曱酸甲酯係根據一般方法4A水解。產率： 1.2克（理論值的92〇/〇)。 10
LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 331 [M+H]+。
實例42A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫处啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
8.3克(26.5毫莫耳）的5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫。比啶 102 15 200936135 -3-甲酸甲酯和5.2克(34.5毫莫耳，1.3當量）的嗎福林-4-甲 醯氯係根據一般方法3A反應。產率：11.0克（理論值的 100%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.21分鐘和1.24分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=417 [M+H]+。 11.0克的順式/反式異構物混合物根據方法10C之非鏡 像異構物分離產生4.3克之得自實例43A的標題化合物(順 式異構物)和5.0克的反式異構物。
10
實例43A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸甲酯[消旋順式異構物]
15 11.0克之得自實例42A之順式/反式異構物混合物根據 方法10C的非鏡像異構物分離產生4.3克的標題化合物(順 式異構物)和5.0克的反式異構物。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。
實例44A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸[消旋順式異構物] 103 20 200936135
〇 4.3克（10.4毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氳吡啶-3 -曱酸甲酯（實例4 3 A)係根據一般 方法4A水解。產率：4·1克(理論值的98%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 403 [M+H]+。
實例45A 1-[乙基（曱基）胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基）六氫吡啶-3-曱酸 [消旋順式異構物]
OH 〇 10 ο
/NICH
CH 步驟a) : 1-[乙基（曱基）胺曱醯基]-5-(4-乙基苯基）六氫吼 啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 104 200936135
7.0克(89%純，25.1毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)六氫吡啶 -3-甲酸曱酯和4.0克(32.6毫莫耳，1.3當量）的乙基（曱基) 胺曱醯氯係根據一般方法3A反應。產率：8.0克(理論值的 考 96%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=2.10分鐘和2.18分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) ·· m/z = 333 [M+H]+。 步驟b) : 1-[乙基（甲基）胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基）六氳吼 ίο 啶-3-曱酸[消旋順式/反式異構物混合物]
8.0克(23.2毫莫耳）的1-[乙基（曱基)胺曱醯基]-5-(4-乙 基苯基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯係根據一般方法4A水解。產 率：1.2克(理論值的16%)。 15 LC-MS(方法3B) : Rt=1.79分鐘和1.84分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=319 [M+H]+。 105 200936135 1.2克的順式/反式異構物混合物根據方法9C之非鏡像 異構物分離產生538毫克的標題化合物45A(順式異構物）。
LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.79 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 319 [M+H]+ 〇 實例46A 5-[4-(三氟曱基）苯基]吼啶-3-曱酸甲酯
28克（132毫莫耳）的5-溴菸酸甲酯和30克（158毫莫 耳，1.2當量）的4-乙基苯基硼酸係根據一般方法1A反應。 產率：32克(理論值的85%) LC-MS(方法 5B) : Rt=2.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 282 [M+H]+。 實例47A ❹ 5 _[ 4 -(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式
異構物混合物] 32克（112毫莫耳）的5-[4-(三氟甲基）苯基]吼啶-3-曱酸 曱酯（實例46A)係根據一般方法2A氫化。產率：26克(理 106 200936135 論值的82%) LC-MS(方法IB) : Rt=1.35和1.41分鐘(順式/反式異 構物）；MS(ESIpos) : m/z=288 [M+H]+。
實例48A 5 1-(嗎福林-4-基幾基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫比咬-3-甲 酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
9.25克(32.2毫莫耳)的5_[4_(三氟甲基)苯基]六氫^比咬 -3-曱酸曱醋和9.63克(64.7毫莫耳)的嗎福林_4·甲醯氯係根 據-般方法3A反應。此產生16.3克的粗產物，純度為 76%(LC_MS) ’其在沒有任何進—步的純化步驟下反應。 LC-MS(方法2B) : K19和h22分鐘(順式从“式異 構物）；MS(ESIpos) : m/z=401 [M+H]+。
實例49A 1-(嗎福林-4-基m基)-5-[4-(三說曱基）苯基]六氮〇比咬各甲 酸[消旋順式異構物] 107 200936135
Ο 12.9克(25.7毫莫耳）的1-(嗎福林_4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸曱酯係根據一般方法4Α水 解。此產生12.1克的粗產物，純度為80%(LC-MS)，其在 沒有任何進一步的純化步驟下反應。 LC-MS(方法 2B) · Rt= 1.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+。
實例50A 5-[4_(三氟曱基)苯基]η比唆_3_甲醯胺
在氬氣下，將2.0克(9.75毫莫耳)的5_[4_(三氟曱基)苯 基]吼咬-3-甲酿胺和2 78克(14·6毫莫耳)的4_(三氣曱基)苯 基硼酸最初進料於25毫升1,2-二曱氧基乙烷和9.8毫升水 中。然後加入2.07克（19 5毫莫耳）的碳酸鈉，和在室溫下 搜拌混合物丨5分鐘。加入〇·28克(0.24毫莫耳）的肆(三苯 膦)鈀。在120°C下攪拌反應混合物過夜。為了最後處^ , 108 200936135 將反應混合物經過Celite過濾和在減壓下除去一些丨，2_二 甲氧基乙烷。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯和二氯 曱烧卒取。將有機相用硫酸鎮乾無且在減壓下除去溶劑。 此產生2.1克(理論值的81%)的粗產物，其在沒有任何進一 5 步的純化步驟下反應。 LC-MS(方法 IB) : Rt=1.88 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 267 [M+H]+ ； 0 1H)，8.28(bs，1H)，8.05(d，2H)，7.90(d，2H)，7.71(bs，1H)。 i〇 實例51A 5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-甲醯胺乙酸鹽[消旋順式/ 反式異構物混合物]
將鈀/活性碳(palladium on actived carbon)(用約 50%水 濕潤，0.3克/毫莫耳)加至500毫克（丨88毫莫耳）的5·[4_(三 氟甲基）苯基]吡啶-3·甲醯胺（實例50Α)在60毫升乙酸中的 溶液，和混合物在60巴氫氣大氣下於85〇c氬化過夜。然 後將觸媒經過過濾層過濾且用乙醇重複地洗滌。在減壓下 濃縮合併之濾液。此產生0.61克(理論值的98%)之標的化 合物，其在沒有任何進一步的純化步驟下反應。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5=9.08(dd, 2H)> 8.55(t, LC-MS(方法 5B) : Rt= 1.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 109 200936135 273 [M+H-AcOH]+ ° 實例52A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫咐啶-3-曱 醯胺[消旋順式/反式異構物鹿合物]
10
15 在〇°C下，將0.56克(5.52毫莫耳）的三乙胺和0.55克 (3.70毫莫耳）的嗎福林-4-曱醯氯加至0.61毫克（1.85毫莫耳) 的5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲醯胺乙酸鹽（實例 51A)在10毫升二氯曱烧中的溶液。在RT下擾拌反應混合 物1小時。加入水和相分離之後’將有機相經過硫酸鈉乾 燥，過濾和在減壓下濃縮。此產生0.61克(理論值的100%) 的粗產物，純度為77%(LC-MS) ’其在沒有任何進一步的純 化步驟下反應。 LC-MS(方法 IB) : Rt= 1.89 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 386 [M+H]+。
會例53A 1-(嗎福林_4_基幾基)-5_[4-(三氟甲基）苯基]六氫π比唆_3-硫 代醯胺[消旋順式/反式異構物混合物] 110 200936135
Ο 將45毫克（0.11毫莫耳）的勞氏試劑（Lawesson 代&§6加)(2,4-雙[4-曱氧基苯基]1,3-二硫雜-2,4-二膦烷2,4-二 © 硫化物）加至10毫克（0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰 5 基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氳《比啶-3-曱醯胺(實例52A)在1 毫升二噁烷中的溶液，且在60°C下攪拌反應混合物30分 鐘和然後在室溫下3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和除 去二噁烷之後，用乙酸乙酯萃取殘餘物。將有機相用飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下 ίο 濃縮。此產生43毫克(理論值的100%)的粗產物，其在沒有 任何進一步的純化步驟下反應。 ❿ LC-MS(方法 5B) : Rt=2.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 402 [M+H]+。
實例54A 15 5 - (4 -乙基苯基）六氫吡啶-3 -曱酸乙酯[消旋順式異構物]
來自實例4A之非鏡像異構物根據方法11C的層析分離 111 200936135 之後，從15克（124毫莫耳）的5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-甲酸乙酯獲得二種異構物。產率：2.5克的順式異構物（理 論值的17%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 262 [M+H]+。
實例55A 5-(4-乙基苯基）六氫吡啶-3-曱酸乙酯[消旋反式異構物]
10 ❹ 15 〇 八 ch3 Η 來自實例4 Α之非鏡像異構物根據方法11C的層析分離 之後，從15克（124毫莫耳）的5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-曱酸乙酯獲得二種異構物。產率：3.0克的反式異構物（理 論值的20%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 262 [M+H]+。
實例56A 5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-1,3-二甲酸3-乙酯1-(4-硝苯基）酯 [消旋順式異構物]
112 200936135 在0°C下’將I.93克(9.57毫莫耳)的氯甲酸4_确基苯 酯慢慢地加到2.5克(9.57毫莫耳）的5_(4_乙基苯基）六氫吡 咬-3-甲酸乙醋（實例54A)和1.94克（19.ι毫莫耳）的三乙胺 在292毫升二氯甲烷中。在RT下攪拌混合物2小時。為了 5 最終處理’先用飽和碳酸氫納溶液和然後用水洗滌反應混 合物。將有機相用硫酸納乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物 以製備級HPLC純化。產率：2.66克(理論值的64〇/〇)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.57 分鐘；MS(Eslp〇s) : m/z = D 427 [M+H]+。
ίο 實例57A 1-[(4-羥基六氫°比。定-1-基）叛基]六氫n比咬各甲酸乙醋5_(4_ 乙基苯基)酯[消旋順式異構物]
將370毫克(0.8Ϊ毫莫耳）的5_(4_乙基笨基)六氫吼啶 15 -1，3-二曱酸乙酯Μ4-硝笨基)酯、245毫克(2.42毫莫耳) 的4-羥基六氫吡啶和112毫克(0.81毫莫耳）的碳酸鉀加至9
毫升DMF中且在單模微波爐(Emrys Optimizer)十於150°C 加熱15分鐘。為了最後處理，加水和用乙酸乙酯萃取反應 溶液。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物 20 以製備級HPLC純化。產率：208毫克(理論值的66%)。 113 200936135 LC (方法 2B) : Rt== i 23 分鐘；E 〇s) : m/z二 389 [M+H]。
實例58A
❹ '谷液。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物 以製備級肌〇:純化。產率：73毫克（理論值的23%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= ι·36 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = is 398 [M+H]+。
實例59A 5-(4-乙基苯基)·Η(4-經基六氫^比咬小基谏基]六氫吡啶_3_ 曱酸[消旋順式異構物] 114 200936135
將880毫克(2.24毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基 六氫吡啶-1-基）羰基]六氫吡啶-3-曱酸乙酯溶解在15.5毫升 0 二噁烷和7.7毫升水的混合物中，加入215毫克(8.97毫莫 5 耳）的氫氧化鋰和在RT下攪拌混合物過夜。為了最後處理， 反應溶液在減壓下濃縮，然後加水和用1N鹽酸酸化混合 物。將所形成之沈澱物過濾且在減壓下乾燥。用乙酸乙酯 萃取濾液。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮。二種固體產生764毫克(理論值的95%)之總產率。 ίο LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z =
361 [M+H]+ 〇 〇 實例60A 5-(4-乙基苯基)-1-[(4-亂基六鼠π比咬-1-基）域基]六氮0比咬-3_ 甲酸[消旋順式異構物]
115 200936135 丄片將650毫克山(1.60毫莫耳)的5_(4_乙基苯基㈣4_氛基 六虱吼唆-1-基）幾基]六氫％咬_3_甲酸乙醋溶解在2〇毫升 二魏和1〇毫升水的混合物中，加入】53毫克(6.40毫莫 耳）的氫氧化齡在RT下_混合物15分鐘。為了最後處 理’在減壓下濃縮反應溶液，缝加水和用丨n鹽酸酸化混 合物。將所形成之沈殿物過渡錄減Μτ乾燥。將殘餘物 以製備級肌c純化。產率：347毫克(理論值的59%)。 ❹ 10 ο 15 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 113 分鐘；Ms卿⑽.m/z== 370 [M+H]+。
實例61A =[4-(二氟甲氧基）苯基]六氫吡啶]，3_二甲酸弘甲酯叫硝 苯基)酯[消旋順式/反式異構物混合物]
人XT 在0°C下，將5.32克(26.4毫莫耳）的氯曱酸4_硝基 醋慢慢地加到在666亳升二氯曱炫t之8 ()克(26 4毫^ 的5-(4-(二氟甲氧基)苯基)六氫β比咬-3_曱酸甲醋（實例1、9八 和5.34克(26.3毫莫耳）的三乙胺。在RT下攪拌混合物2 時。為了最終處理，反應混合物先用飽和酸氫鈉溶液和然 後用水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。w 殘餘物以急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯1:2至1:1)純化將 產率：7.32克(理論值的54%)。 ° 116 20 200936135 LC-MS(方法 3B) ·· Rt=2.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+。
實例62A 1_[(4_羥基六氫α比啶小基）幾基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫。比咬-3-曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
將1780毫克(3.80毫莫耳）的5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 六氫吡啶-1，3-二甲酸3-甲酯1-(4-硝苯基）酯、1153毫克 (11.40毫莫耳）的4-羥基六氫吡啶和525毫克(3.80毫莫耳) ίο 的碳酸鉀加至37毫升DMF中及，以2部分，在單模微波 爐(Emrys Optimizer)中於150oC加熱15分鐘。為了最後處 • 理，合併二個反應溶液，加水和用乙酸乙酯萃取混合物。 將有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以製備 級HPLC純化。產率：849毫克(理論值的5〇%)。 15 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.23 分鐘；]ytS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例63A H(4-經基六氳°比啶-1-基）幾基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶-3-曱酸[消旋順式異構物] 117 200936135
10 ❹ 將828毫克（1.92毫莫耳）的5-(4-(三氟甲氧基）苯 基)-1-[(4-經基六氫η比咬」基)幾基]六氫〇比咬_3-曱酸甲酯溶 解在70毫升甲醇中，加入2159毫克（19.24毫莫耳）的三級_ 丁醇鉀和在60°C下授拌混合物過夜。為了最後處理，將反 應溶液用水稀釋和用鹽酸酸化(pH 1)。用乙酸乙酯萃取 混合物。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。 產率：749毫克(理論值的94%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+ 〇 實例64Α Ν’-羥基-3-曱氧基丙脒
h3c、〇 20.0克(235.0毫莫耳）的3-甲氧基丙腈係根據一般方法 6A反應。產率：18丨克(理論值的49%，74%純）。 HPLC(方法 ία) : Rt==〇 35 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 119 [M+H]+。
實例65A 118 15 200936135 羥基-3-(丙-2-基氧基）丙脒 h3c
OH nh2 、5.0克(44.2毫莫耳)的3_(丙_2_基氧基)丙猜係根據一般 方法5A反應。產率：3 〇克(理論值的4〇%，86%純卜 HPLC(方法 1A) : Rt==1 24 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 147 [M+H]+。
實例66A JV’-3-二經基-3 -曱基丁脒
10 ❿ 15 5.0克(50.4毫莫耳）的3_羥基_3_曱基丁腈係根據一般方 法6A反應。產率：4.8克(理論值的52%，72%純）。 HPLC(方法 1A) : Rt=0 28 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 133 [M+H]+。
實例67A 羥基-2-[1-(羥甲基)環丙基]乙脒
1.1克(9.4毫莫耳）的[丨_(羥甲基)環丙基]乙腈係根據一 般方法5Α反應。產率：〇 6克(理論值的38%，87%純）。 HPLC(方法 1Α) : Rt=〇 43 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 145 [M+H]+。 20 200936135
實例68A 3,4-二氟-7T-羥基苯甲脎
最初將1.0克(7.2毫莫耳）的3,4_二氟苯甲腈進料在3〇 毫升乙醇中，和在RT下加入χ 〇.5克(7.2毫莫耳）的氣化羥 銨和0.6克(7.2毫莫耳）的碳酸氫鈉在u毫升水中的溶液。 將反應混合物在RT下攪拌16小時，在減壓下濃縮且在沒 有進一步純化下反應。 HPLC(方法 1A) : Rt=1.36 分鐘；MS(ESIP〇s) : m/z = 173 [M+H]+。
實例69A 羥基吡啶-2-甲脒
1.0克(9.6毫莫耳）的吡啶-2-曱腈、1.0克（14.4毫莫耳) 15 的氯化羥銨和L6毫升（11.5毫莫耳）的三乙胺係根據一般方 法5A反應。產率：1.06克(理論值的80%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=9.90(s, 1H) > 8 55(d 1H)，7·86·7.78(ιη, 2H)，7.40(ddd，1H)，5.83(s，2H)。
實例70A 2〇 iV羥基-4-曱基吡唆-3-曱脒 120 200936135 850毫克(7.20宅莫耳）的4_曱基吼唆」_甲赌、75〇臺吞
❹ 坤 ’ 7.25(d，1H) ’ 5.89(s，2H)，3.32(s，3H)。 實例71A 基-6-甲基比咬_3-甲脒
1.0克(8.5毫莫耳）的6-曱基吡啶·3_曱腈、882毫克（12 7 毫莫耳）的氯化羥銨和14毫升（1〇2毫莫耳）的三乙胺係根 據一般方法5Α反應。產率：ι·ιι克(理論值的87%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 = 9.74(s, 1H) > 8.71(d, 出）’ 7.89(dd，1H) ’ 7.25(d, 1H) ’ 5.93(s，2H)，2.47(s, 3H)。
實例72A 2,3-二氟經基笨甲脒
121 200936135 最初將5.0克(35.2毫莫耳）的2 3一 毫升乙醇中，及在RT下加人3 7克^氟，甲腈進料於43 銨和5.9毫升(4.3克，42.3毫莫耳〉的： '莫耳>的氯化經 應混合物在RT下· 16小時，在減溶液。將反 酸乙醋中和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗膝。=== = 過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。乂機萃取物丄 值的94%)。 率.5.7克(理論 ❹ 10 LC-MS(方法 5B) : Rt=〇.46 分鐘；M ⑺以+郎。 MS卿pos) : m/z =
實例73A 3-氟_#’-羥基苯曱脒
髻 10.0克(82.6毫莫耳）的3_氟苯甲腈係根據一般方法5A 反應。產率.12.6克(理論值的99%)。 HPLC(方法 1A) : Rfi.H 分鐘；Ms(ESIp〇s) : m/z = 155 [M+H]+。
實例74A 2,5-二氟-ΛΓ-羥基苯曱脒
20 5.0克(35.9毫莫耳）的2,5_二氟笨曱腈係根據一般方法 122 200936135 5A反應。產率：5.8克(理論值的94%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt==〇.43 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 173[M+H]+。
實例7SA 5 1-環丙基-Μ-經基六氯1»比咬—4-甲月米
步驟a):卜環丙基六氫〇比咬-4-甲腈
將5.0克(45.4毫莫耳）的4_氰基六氫吡啶溶解在幻毫 ίο 升甲醇中，及加入丨1.9克(68.1毫莫耳）的[(1_乙氧基環丙 基)氧基]二甲矽烷、2.9毫升(3.0克，49.9毫莫耳）的乙酸和 ® 6.0克(91.〇毫莫耳）的氰基硼氫化納。將反應混合物在6〇。匸 下攪拌16小時，冷卻至RT和然後經過砂藻土過濾，用甲 醇洗滌濾餅和在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解在乙酸乙 15 Sl中和用1N用氫氧化納水溶液洗蘇二次和飽和氣化納水 溶液洗滌一次。將有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓 下濃縮。產率：6.0克(理論值的88%)。 GC MS(方法 ip·) . Rt=3.83 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 151 [M+H]+ 〇 123 200936135 步驟b) ： 1-環丙基-7T-羥基六氫吡啶-4-甲脎
/OH N
,__〆
V 6.0克(39.9毫莫耳）的1-環丙基六氫吼啶-4-甲腈係根據 一般方法5A反應。產率：5.3克(理論值的72°/〇)。 5 MS(ESIpos) : m/z= 184 [M+H]+。
❿ 實例76A 3-乙氧基羥基丙肺
.0H
N H3C^^^O^^^^Vv'NH2 5.0克(50.4毫莫耳）的3-乙氧基丙腈係根據一般方法5A ίο 反應。產率：0.6克（理論值的8%，90%純）。 HPLC(方法 1A) : Rt=0.60 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 133 [M+H]+。
〇 實例77A #’，2-二說基-2-曱基丙脉
/OH
N HO. X nh2 15 h3c ch3 5.0克(57.6毫莫耳）的2-羥基-2-曱基丙腈係根據一般方 法5A反應。產率：4.0克(理論值的57%，96%純）。 HPLC(方法 1A) : Rt=0.45 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 124 200936135
119 [M+H]+。 實例78A 羥基環丙烷曱脎
N/〇H 5
7.2克（107.3毫莫耳）的環丙烷甲腈係根據一般方法5A 反應。產率：4.8克（理論值的44%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 101 [M+H]+。
實例79A 10
nh2 {[l-({3-[3-(3-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-六氫吡啶-l-基}羰基）環丙基]甲基}胺曱酸三級-丁酯 [消旋順式異構物]
F
F-J/F
150毫克(0.30毫莫耳)之得自實例178A的化合物和70 毫克(0.32毫莫耳）的1-{[(三級-丁氧羰基)胺基]甲基}環丙烷 曱酸係根據一般方法7反應。產率：126毫克（理論值的 125 15 200936135 70%) ° LC-MS(方法 3B) : Rt=2.76 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 606 [M+H]+。
實例80A •A^’-經基-3 -曱氧基-2,2-二甲基丙脉
n，〇H
h3c ch3
10 5.0克(44·2毫莫耳）的3-曱氧基-2,2-二甲基丙腈係根據 一般方法6A反應。產率：4.4克(理論值的68%)。 GC-MS(方法 IF) : Rt= 1.20 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 147 [M+H]+。
實例81A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱 酸[消旋順式異構物]
22.19克(39.90毫莫耳）之得自實例48A的化合物和 44.78克(399.0毫莫耳）的三級-丁醇鉀係根據一般方法9A反 應。產率：18.29克(理論值的100%)。 126 15 200936135 LC-MS(方法 5B) : Rt= 1.95 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=12.36(bs, 1H) > 7.68(d，2H)，7.54(d，2H) ’ 3.84(br d，1H)，3.58-3.52(m，5H)， 3.19-3.14(m，4H)，2.91-2.80(m，3H) ’ 2.60(tt，1H) ’ 2.15(br d， 1H)，1.78(dd，1H)。
實例82A
1-(嗎福林-4-基幾基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫n比咬_3_甲 醯胺[消旋順式異構物]
10
15 將4.77克(40.1亳莫耳）的亞硫醯氯加至5.16克（13.4毫 莫耳)之得自實miA的化合物在18〇毫升四氣咬喃中的溶 液。在回流溫度下轉混合物i小時。為了最 〆 減壓下除去二氯甲燒’和再次將二氣Μ加至殘餘物和濃 縮混合物。將殘餘物最初進料於75毫升四氫咳 :、 至ox。然:後加入19·〇毫升(133.4毫莫耳)的氨在甲醇= ^咸^液下。攪拌反應混合物1小時。為了最終處理， 在減£下除去^且將殘餘物溶解在乙酸乙㈣ 相用水及飽和氣化納水溶較續地洗務，經過硫酸鎮乾燥 127 200936135 和濃縮。產率：4.42克(理論值的86%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.00 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 386 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=12.36(br s, 1H) > 5 7.68(d，2H)，7.54(d，2H) ’ 3.85(br d, 1H)，3.57-3.52(m, 5H)， 3.18-3.14(m，4H)，2.90-2.80(m，3H) ’ 2.60(tt，1H) ’ 2.15(br d， 1H)，1.76(dd, 1H)。
實例83A ❹ 1-(嗎福林-4-基幾基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳u比咬·3_曱 10 腈[消旋順式異構物]
在氬氣下’將3.83克（16.1毫莫耳）的Burgess試劑加至 4.42克(11.5毫莫耳)之得自實例82A的化合物在208毫升 四氫呋喃中的溶液。在70°c下攪拌混合物1小時。為了最 15 終處理，在減壓下除去溶劑和將殘餘物溶解在乙酸乙酯 中。將有機相用水及飽和氯化鈉水溶液連續地洗滌，經過 硫酸鎮乾燥和濃縮。產率.4.丨9克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.20 分鐘；ms(ESIP〇s” m/z = 368 [M+H]+。 128 200936135
實例84A
1-ΑΓ-羥基（嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼 啶-3-甲胨[消旋順式異構物]
5 將1.7毫升（12.8毫莫耳）的三乙胺和1·02克（14.71毫莫 耳）的氯化羥鏔加至4.19克(9.81毫莫耳）之得自實例83Α的 化合物在144毫升乙醇中的溶液。在50°C下攪拌混合物9 小時。在減壓下除去溶劑且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。 將有機相用水洗滌，經過硫酸鎂乾燥和濃縮。此產生3.41 ίο 克的粗產物，純度為85%(LC-MS)，其在沒有任何進一步的 純化步驟下反應。 ❹ LC-MS(方法 IB) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+。
實例85A is [1-(3-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫啦啶 -3-基}-1，2,4-噁二唑-5-基)環丙基]胺甲酸三級-丁酯[消旋順 式異構物] 129 200936135
❹ Π〇毫克(0.85毫莫耳）的1-[(三級-丁氧羰基)胺基]環丙 烷曱酸和200毫克(0.43毫莫耳)之得自實例84A的化合物 係根據一般方法2反應。產率：134毫克(理論值的53%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 568 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.02(s, 1H)» 7.69(d, 2H)，7.55(d，2H)，3.92(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.57-3.53(m， 4H)，3.20-3.11(m，5H)，3.03-2.91(m，2H)，2.22(brd，1H)， 1.90(q，1H) ’ 1.52-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.33(m， 1H)，1.29-1.24(m，2H)。
實例86A
[2-(3-{l-(嗎福林-4-基羰基)-5·[4·(三氟甲基）苯基]六氫吼啶 -3-基}-1，2,4-噁二唑-5-基）丙_2_基]胺甲酸三級-丁酯[消旋順 式異構物] 130 15 200936135 ch3
Λο 860毫克(0.43毫莫耳）的#-[(三級-丁氧羰基)-2-曱基丙 ❹ 胺酸和100毫克(0.21毫莫耳)之得自實例84A的化合物係 根據一般方法2反應。產率：40毫克(理論值的34%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.61 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 568 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ = 7.69(d, 2H)，7.56(d， 2H)，3.93(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.58-3.54(m, 4H)， 3.22-3.12(m, 5H)，3.08-3.02(m，2H)，2.98(t，1H)，2.24(br d, ίο 1H)，1.91(q，1H)，1.54(s, 6H)，1.32(s, 9H)。
❹ 實例87A
[(3-{l-(嗎福林-4-基羰基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶 -3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基]胺甲酸三級-丁酯[消旋順式 異構物] 131 200936135
149亳克（ο 85上
10
200毫克(0.43毫蕈j莫耳)的三級·丁氧幾基)甘胺酸和 方法1反應。麵η自實例84A_b合物係根據一般 厘午.74耄克(理論值的32%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 540 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.69(d，2H)，7.65(t， 1H)，7.56(d，2H)，4.40(d，2H)，3.93(br d，1H) ’ 3.65(d，1H)， 3.59-3.55(m，4H)，3.22-3.15(m，5H)，3.05-2.94(m，3H)，
2.26(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.39(s，9H)。 實例88A
[(lS)-l-(3-{l-(嗎福林-4·基叛基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶-3-基}-1，2,4-噁二唑-5-基）乙基]胺曱酸三級-丁醋[消旋 順式異構物] 132 200936135
10 ❹ 80毫克(0.43毫莫耳）的ΛΚ三級-丁氧羰基)-L-丙胺酸和 100毫克(0.21毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般 方法2反應。產率：41毫克(理論值的35%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 554 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.69(d，1H)，7.56(d， 2H)，4.92-4.84(m, 1H)，3.95(br d，1H)，3.65(d, 1H)， 3.58-3.53(m，4H)，3.22-3.13(m，5H)，3.06-2.95(m，3H)， 2.25(br d, 1H)，1.92(q，1H)，1.43(d，3H)，1.38(s. 9H)。
實例89A l-[(3-側氧六氫吼畊-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶_ 3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 133 200936135
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶 ❹ -1，3-二曱酸3-甲酯1-(4-硝苯基）酯和1.77克（17.7毫莫耳) 的六氫吡畊基-2-酮係根據一般方法8A反應。產率：1.92 5 克（理論值的51°/〇)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.05分鐘和1.08分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 414 [M+H]+。
實例90A 甲基-[(3-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 ίο 吡啶-3-基}-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基]胺曱酸三級-丁酯[消旋
Q 順式異構物] 96毫克(0.50毫莫耳）的ΛΚ三級-丁氧羰基)-1曱基甘胺 酸和140毫克(0.25毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根 134 200936135 據一般方法2反應。產率：102毫克(理論值的73%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 554 [M+H]+ ；
實例91A (2S)-2-(3-{l-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫 0比咬-3-基] -1，2,4·σ惡二〇坐-5-基）σ比洛咬-1 -甲酸二級-丁酉旨
108毫克(0.50毫莫耳）的1-(三級-丁氧羰基)-L-脯胺酸 和140毫克(0_25毫莫耳)之得自實例84Α的化合物係根據 ίο 一般方法2反應。產率·· 91毫克(理論值的62%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.67 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ❹ 580 [M+H]+。
實例92A 3-(3 -{1 -(嗎福林-4-基獄基)-5-[4-(二氣甲基）苯基]六氮π比咬 is -3-基卜1，2,4-σ惡二0坐-5-基）四鼠氮唉-1-甲酸二級-丁酉旨 135 200936135
〇<^〇H
10 ◊ h3c 八 ch3 100毫克(0.99毫莫耳）的四氫氮唉-3-甲酸和237毫克 (1.09毫莫耳）的二碳酸二-三級-丁酯在1毫升二氯曱烧中的 混合物在下室溫攪拌16小時。為了最終處理，在減壓下除 去溶劑，和沒有任何進一步的純化而使用殘餘物。產率： 175毫克(理論值的88%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 4.00-3.96(m, 2Η) » 3.90-3.80(m, 2Η)，3.35-3.28(m, 1Η)，1.37(s，9Η)。 步驟b) *二級-丁基-3_(3-{ -1 -(嗎福林-4-基幾基)-5_[4-(三氣 曱基）苯基]六氣°比°定-3-基}-1，2,4-17惡二°坐-5-基）四氮氮唉-1-曱酸酯 136 200936135
Q 202毫克（1.01毫莫耳）的1-(三級-丁氧羰基)四氬氮唉 -3-曱酸和140毫克(0.25毫莫耳）之得自實例84A的化合物 ® 係根據一般方法2反應。產率：74毫克(理論值的52%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 567 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.57(d， 2H)，4.28-4.24(m, 2H)，4.18_4.11(m，1H)，4.08-4.00(m, 2H)， 3.96(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.58_3.54(m，4H)，3.25_3.15(m， ίο 5H)，3.10-2.98(m，3H)，2.27(br d，1H)，1.95(q, 1H) ’ 1.38(s. 9H)。
〇 實例93A 5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-1,3-二甲酸3-曱酯1-(4-硝苯 基)酯[消旋順式/反式異構物混合物] 137 200936135
F
將2〇.0克(69.6毫莫耳）的5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡 Q1e3甲酉文甲酉旨（實例47A)溶解在升之二氯甲烷中，和在 5 下加入14,1克（139毫莫耳）的三乙胺，然後逐滴加入 克(69.6笔莫耳）的氣碳酸4_硝苯酯。將反應混合物在 0°C下擦她ο , _u 王 欖+ 2小時和然後在RT下經16小時。為了最終處 =，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。將有機相經過硫 過遽和在減壓下濃縮。此產生31.3克的粗產物， ❹ ，、在沒有任何進一步的純化步驟下反應。 1〇 LC_MS(方法3B) : R产2.44分鐘和2.48分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=453 [M+H]+。
實例94A 1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）笨基]六氯 吡啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 138 200936135
O—CH
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫《比唆 -1，3-二曱酸3-曱酯1-(4-硝苯基)酯（實例93A)和2.68克(26.5 ◎ 毫莫耳）的4-羥基六氫吡啶係根據一般方法8A反應。產率： 5 3.10克(理論值的83%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=2.72分鐘和2.78分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6-7.69(d, 2H) > 7.53(t, 2H)，4.67(br d，1H)，3.91-3.78(m, 1H)，3.66-3.34(m，7H)， ίο 3.15-3.05(m, 1H)，2.96-2.65(m，5H)，2.25-2.ll(m，1H)， 1.96-1.63(m, 3H)，1.38-1.18(m，2H)。
❹ 實例95A l-[(4-氰基六氳吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氬 吼啶-3 -甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 139 200936135
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫啦啶 @ -1,3-二甲酸3-曱酯1-(4-硝苯基)醋（實例93A)和2.92克(26.5 毫莫耳）的六氫吡啶-4-曱腈係根據一般方法8A反應。產 5 率：3.15克(理論值的77%)。 LC-MS(方法IB) : Rt=2.35分鐘和2.41分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 424 [M+H]+。
實例96A l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰基]_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 ίο 咐啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫吼啶 -1,3-二甲酸3-甲酯1-(4-硝苯基）醋（實例93A)、2.91克(26.5 毫莫耳）的4_四氫氮唉-3-醇鹽酸鹽和碳酸鉀(2.5當量)係根 140 200936135 據一般方法8A反應。產率：2.48克(理論值的70%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=l.〇8分鐘和1.1〇分鐘⑽式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=387 [M+H]+。
實例97A 1-(1，3-四氫噻唑-3-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫他啶 -3-甲酸酯甲基[消旋順式/反式異構物混合物]
4.00克(8.84毫莫耳）的5_[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶 -1，3-二甲酸3-甲酯1-(4-硝苯基)酯（實例93A)和1.58克（17.7 氅莫耳）的1，3-四氫噻唑係根據一般方法8A反應。產率： 0.54克(理論值的15%)。 LC-MS(方法3B) : Rt==2.ll分鐘和2.18分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 403 [M+H]+。
實例98A H(3-甲氧基四氫氮唉基）羰基]_5_[4_(三氟甲基）苯基]六 氫吡啶-3-甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 141 200936135
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼咬 ❹ -1，3-二曱酸3-甲酯1-(4-硝苯基)S旨（實例93A)、2.73克(22.1 毫莫耳）的3-甲氧基四氳氮唉鹽酸鹽和碳酸鉀(2.5當量)係 5 根據一般方法8A反應。產率：2.98克(理論值的82%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.19分鐘和1.22分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+。
實例99A 1-[(4-經基六鼠σ比咬-1-基）幾基]-5-[4-(二氣甲基）苯基]六氮 ίο 吡啶_ 3 -甲酸[消旋順式異構物]
0H 〇人、
OH 2.10克（5.07毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸甲酯（實例94A) 142 200936135 係根據一般方法9A反應。產率：2.02克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 2B) ·· Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 401 [M+H]+。
實例100A l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳 吡啶-3 -甲酸[消旋順式異構物]
2.90克（6.85毫莫耳）的1-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氩吡啶-3-曱酸曱酯（實例95A) ίο 係根據一般方法9A反應（反應時間：2小時）。產率：2.86 0 克(理論值的98%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ-12.4(br s, 1H) » is 7.69(d，2H)，7.53(d, 2H)，3.82(br d, 1H)，3.56(br d, 1H)， 3.35(obscured, 1H)，3.10_2.99(m，3H)，2·95·2·79(ιη，3H)， 2.65-2.54(m, 1H)，2.15(br d, 1H)，1.91-1.59(m，5 H)。
實例101A l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳 143 200936135 吼啶-3-曱酸[消旋順式異構物]
2.48克（6.42毫莫耳）的1-[(3-羥基四氳氮唉-1-基）羰 © 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸甲酯（實例96A) 5 係根據一般方法9A反應（反應時間：2小時）。產率：2.33 克(理論值的94%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt= 1.84 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 373 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 12.4(br s, 1H) » ίο 7.69(d，2H)，7.53(d，2H)，5.57(d，1H)，4.42-4.32(m，1H)， 4.11-3.95(m, 3H)，3.77-3.63(m，3H)，3.32(obscured，1H)， ❹ 2.88-2.76(m, 3H)，2.14(br d，1H)，1.85-1.72(m, 1H)。
實例102 A 1-(1,3-四氫噻唑-3-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶 is -3-曱酸[消旋順式異構物] 144 200936135
0·54克（1.33毫莫耳）的1-(1,3-四氫噻唑-3-基羰 基)_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3_甲酸甲酯（實例97A) 係根據一般方法9A反應。產率：0.51克(理論值的74%， 75%純）。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 389 [M+H]+。
實例103A 1-[(3-曱氧基四氫氮唉-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吼啶-3 -曱酸[消旋順式異構物]
2.90克(7.24毫莫耳）的l-[(3-甲氧基四氳氮唉-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氬吡啶-3-曱酸甲醋（實例98A) 145 200936135 係根據一般方法9A反應。產率· 2.77克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=1.71 分鐘；Ms(ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 12.5(br s, 1H) > 5 7.69(d，2H) ’ 7.53(d，2H)，4.16-3.95(m，4H)，3.80-3.69(m, 3H) ’ 3.32(obscured, 1H)，3.18(s，3H)，2.89-2.77(m，3H)， 2.14(br d, 1H)，1.85-1.72(m，1 H)。
實例104A 〇 l-[(2_甲氧基乙基）胺曱醯基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼 ίο 啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
8.83克（約14.3毫莫耳)之得自實例93A的化合物和 3.21克（14.3毫莫耳）的2-曱氧基乙胺係根據一般方法8A反 應。產率：2.94克(理論值的51%)。 LC-MS(方法IB) : Rt=2.14分鐘和2.19分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=389 [M+H]+。
實例105A 1-[(2-曱氧基乙基）胺甲醯基]_5_[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼 146 200936135
啶-3 -甲酸[消旋順式/反式異構物混合物] F
2.94克(7.57毫莫耳)之得自實例104A的化合物和8.49 克(75.70毫莫耳）的三級-丁醇鉀係根據一般方法9A反應。 產率：2.46克(理論值的80%，92%純）。 LC-MS(方法IB) : Rt=1.97分鐘和2.02分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=375 [M+H]+。 實例106A ❹ 1-(嗎福林-4-基羰基)-N-(2-側氧基-2-苯基乙基)-5-[4-(三氟 曱基）苯基]六氳吡啶-3 -曱醯胺[消旋順式/反式異構物混合
將97毫克(0.57毫莫耳）的亞硫醯氣加至200毫克(0.52 147 200936135 毫莫耳)之得自實例49A的化合物在i毫升二氯曱烷中的溶 液。在回流下攪拌混合物1小時。為了最終處理，在減壓 下除去二氯曱烷，和再次將二氣甲烷加至殘餘物和濃縮混 合物。將殘餘物最初進料於5毫升二氯甲烷中，和然後加 入78毫克(0.78毫莫耳）的三乙胺和97毫克(0.57毫莫耳）的 2-胺基-1-苯基乙酮。在室溫下攪拌反應混合物3小時。為 了最終處理，將水加至混合物，和分離有機相且用飽和氯 化鈉水溶液重複地洗滌。將有機相經過硫酸鎂乾燥且在減 壓下蒸發到乾。產率：300毫克(理論值的62%，70%純）。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 504 [M+H]+。
實例107 A l-[(4-氰基六氫吼啶小基）羰基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
5.15克(6.60毫莫耳)之得自實例61A的化合物和2.18 克（19.79毫莫耳）的4-氰基六氫吡啶係根據一般方法8A反 應。產率：1.69克(理論值的40%，69%純）。 LC-MS(方法IB) : Rt=2.40分鐘和2.46分鐘(順式/反 148 200936135 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=440 [M+H]+。
實例108 A
H(4-氰基六氫吼啶-1-基）幾基]·5_[4·(三氟甲氧基）苯基]六 氫吼啶-3 -甲酸[消旋順式異構物]
1.69克（約2.62毫莫耳)之得自實例ΐ〇7Α的化合物和 2.9克(26.2毫莫耳）的三級-丁醇鉀係根據一般方法9Α反 應。產率：1.53克(理論值的90%，65%純）。 LC-MS(方法3Β) : Rt=1.78分鐘和1.83分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 426 [M+H]+。 ❹
實例109A 1-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)幾基]·5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-3 -甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
149 200936135 300毫克(0.38亳莫耳)之得自實例61A的化合物和89 毫克(1.15笔莫耳）的3-羥基四氫氮唉係根據一般方法8八反 應。產率.宅克(理論值的63%)。 LC-MS(方法9B) . Rt=〇 97分鐘和0.99分鐘(順式/反 5 式異構物）；MS(ESIp〇s) : m/z = 403 [M+H]+。
實例110A
1-[(3-經基四氫氮唉-1-基)幾基]_5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吼啶-3-甲酸[消旋順式異構物] % F
1〇 700毫克（1.43毫莫耳）之得自實例109A的化合物和 1.61克（14.3毫莫耳）的三級-丁醇鉀係根據一般方法9A反 ❹應。產率：700克（理論值的99%，84%純）。
LC-MS(方法 9B) : Rt=0.87 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 389 [M+H]+。 is 實例111A 1-[(3-羥基吼咯啶-1-基）羰基]-5-[4·(三氟曱氧基）苯基]六氫 吡啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 150 200936135
20.0^克(25.6毫莫耳)之得自實例61A的化合物和6 69 克(76.9耄莫耳）的3_吡咯啶醇係根據一般方法8a反應。產 ❹ 率：6.69克(理論值的63%)。 5 LC_MS(方法9B) : Rt=0.99分鐘和1.01分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。
實例112A H(3-經基吼咯啶-1-基）幾基]_5_[4_(三氟甲氧基）苯基]六氫 吼啶-3-曱酸[消旋順式異構物]
26.05克（16.06毫莫耳)之得自實例iiiA的化合物係根 據一般方法9A與26.05克（160.6毫莫耳）的三級-丁醇鉀反 應。產率：5.9克(理論值的91%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 0.89 分鐘和 1.01 分鐘； MS(ESIpos) : m/z=403 [M+H]+。 151 200936135
實例113A 1_({4_[(二級-丁乳幾基）胺基]六氮°比咬-l-基}魏基)-5-[4-(三 氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶-3-甲酸曱酯[消旋順式/反式異構
2克(2.6毫莫耳)之得自實例61A的化合物係根據一般 方法8A與1.54克(7.69毫莫耳）的六氫吡啶-4-基胺甲酸4-三級·丁酯反應。產率：785毫克（理論值的58%)。 LC_MS(方法 2B) : Rt=1.37 ; MS(ESIpos) : m/z=530 [M+H]+。
實例114A 10
1_({4-[(二級·丁乳幾基）胺基]六氮'^咬-丨-基}幾基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-六氳咐啶-3-甲酸[消旋順式異構物]
152 200936135 785毫克（1.48毫莫耳）之得自實例113A的化合物和 1.66克（14.8毫莫耳）的三級-丁醇鉀係根據一般方法9A反 應。產率：740毫克(理論值的97%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 516[M+H]+。
實例115A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5·[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶_3_ 硫代醯胺[消旋順式/反式異構物混合物]
10
15 820毫克（1.94毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氳《比啶-3-曱酸實例44Α和432毫克（1.07 毫莫耳）的勞氏試劑係根據一般方法10Α反應。產率：530 毫克(理論值的47%，72%純）。 LC-MS(方法 IB) : Rt = 2.17 分鐘和 2.26 分鐘； MS(ESIpos) : m/z=418 [M+H]+。
實例116 A l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶_ 3 -曱醯胺[消旋順式異構物混合物] 153 200936135
F
❹ 莫耳)的邮-氦基六氫^= = 3.。克(4.4毫 ΐΓ:，甲竣(實例心:=氣？氣基) 洛液。在回流下_ ;笔开—氯甲燒中 ，去r，和;處理，在減 /3L.「A — —_ ^\j y* ^ks Ql -¾¾.， 混合物。I初將殘將二氯甲⑥加至殘餘物和濃增 …在〇。「： 升(·72毫莫耳)的氨在甲醇中之3 10 0 /合定攪拌反應混合物15分鐘。為了最後處理 在減壓下除去溶劑和將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將有機 相用水及飽和氯化納水溶液連續地洗滌，經過硫酸鎖乾燥 和濃縮。產率：2.92克(理論值的99%，70%純）。 LC-MS(方法 IB) . Rt=2.〇2 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 425 [M+H]+ °
實例117A 1-[(4-氰基六氫°比啶-1-基）羰基]-5-[4·(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-3 -硫代醯胺[消旋順式/反式異構物混合物] 154 15 200936135
1.50克(3.53毫莫耳)之得自實例116A的化合物和786 毫克（1.94毫莫耳）的勞氏試劑係根據一般方法1〇A反應。 產率：1.34毫克(理論值的39%，45%純）。 LC-MS(方法9B):Rt=1.04分鐘和1.05(順式/反式異構 物）；MS(ESIp〇s) : m/z=441 [M+H]+。
會例118A Η嗎福林_4_基羰基)_5_[4·(三氟甲氧基）笨基]六氫吡啶_3_ 甲醯胺
> Q 氣加至3.0克(4.4毫 毫升二氯甲烷中的溶 為了最終處理’在 將6.34克（119.0毫莫耳）的亞硫酿 莫耳)之得自實例44Α的化合物在58 液。在回流溫度下擾摔混合物2小時 155 10 200936135 減壓下除去二氣甲烷，和再攻 縮混合物。最初將殘餘物進料於5:毫升濃 至〇°C。織加人^奸叫毫料财甲醇中之t ❹ 10 天。為了最後處理，麵壓τ除去_和將^餘^3 乙酸乙S旨巾。將有機相用水及飽和氯化鈉水溶液連續地洗 條，經過硫酸鎮乾燥和濃縮。產率：82〇毫克(理論值的92% LC-MS(方法 2Β广 Rt= w 分鐘；MS(Esip〇s) : 402 [M+H]+ 〇 實例119Α
Η(3-曱氧基六氫吼啶-1_基）羰基]_5_[4_(三銳甲基）笨基
]六 4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫„比咬 _1，3-—甲酸3-曱醋1-(4-石肖苯基）酉旨和3.35克(22.1毫莫耳) 的3-甲氧基六氫《7比„定鹽酸鹽係根據一般方法8A反應。產 率：2.90克(理論值的57%，74%純）。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.3l分鐘和1.34分鐘(順式/反 156 15 200936135
式異構物）；MS(ESlpos) : m/z=429 [M+H]+。 實例120 A
反應。產率：93毫克(理論值的75%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= ΐ·〇2 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 10 503 [M+H]+。
實例121A 乙醯基-1-(嗎福林-4-基羰基)-5·[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氳吡啶-3-卡巴肼[消旋順式/反式異構物混合物]
157 0 200936135 1〇〇毫克(〇·25毫莫耳)之得自實例44A的化合物和37 毫克(0.50毫莫耳）的乙醯肼係根據一般方法ΙΐΑ反應。產 率：106毫克(理論值的93%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 459 [M+H]+ 〇 實例122Α ❹ Λ^-(2-曱基丙醯基)-1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氫吡啶-3-卡巴肼[消旋順式/反式異構物混合物]
❹ 100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例44A的化合物和51 毫克(0.50毫莫耳）的2-甲基丙酿肼(propanehydrazide)係根 據一般方法11A反應。產率.80宅克(理論值的66%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+。
實例123A 1-(嗎福林-4-基羰基-(苯基羰基)_5-[4-(三氟曱氧基)苯基] 六氫吡啶-3 -卡巴肼[消旋順式/反式異構物混合物] 158 15 200936135
100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例44A的化合物和65 ❹ 毫克(0.50毫莫耳）的苯卡巴肼係根據一般方法11A反應。 LC-MS(方法 2B) : R产 1.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 521 [M+H]+。
實例124A 5-(3,4-二甲基苯基)nH3_甲酸甲酉旨
〇 11.0克(50.1毫莫耳）的5-溴菸酸甲酯和7.7克(50.1毫 ίο 莫耳）的3,4-二曱基苯基硼酸係根據一般方法1A反應。產 率：4.0克(理論值的31%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 242 [M+H]+ 〇 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 9.10(d，1Η) ’ 9.〇4(d, 15 1H)，8.43(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.50(m, 1H)，7.28(d, 1H)，3.92(s, 3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)。 159 200936135
實例125A 5-(3,4-二曱基苯基)六氫吡啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異 構物混合物]
10 9.1克(37.8毫莫耳)之得自實例124A的化合物係根據 一般方法2A反應。產率：5.5克(理論值的58°/〇)。 LC-MS(方法5B) : Rt=1.39分鐘和1.43分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=247 [M+H]+。
實例126A 5-(3,4-二曱基苯基)六氫。比啶-1，3-二曱酸3-曱酯1-(4-硝苯基) 酯[消旋順式/反式異構物混合物]
最初將4.0克（16.2毫莫耳)之得自實例125A的化合物 進料於80毫升二氯甲烷中且冷卻至0°C，且加入4.5毫升 160 200936135 (3·3克’32.3宅莫耳）的三乙胺和3 3克（16 2毫莫耳）的氣甲 酸4-硝苯酯。使反應混合物慢慢地加熱至RT。將混合物用 水洗滌二次，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將 曱醇加至殘餘物，和過濾混合物，在減壓下再濃縮且以製 備級HPLC純化。產率：4.0克（理論值的53%，89%純）。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=： 413 [M+H]+。
實例127A 5-(3,4-二曱基苯基)-i_[(4-羥基六氫^比啶_丨_基）羰基]六氫吡
最初將1，5克(3.6毫莫耳)之得自實例126A的化合物、 1.1克（10.9毫莫耳）的4-羥基六氫吼啶和0 5克(3 6毫莫耳) 的碳酸鉀進料於35毫升TV, 二曱基甲醯胺中且在單模微波 爐(Emrys Optimizer)中於150。(：下反應15分鐘。將粗產物 以製備級HPLC純化。產率：0.9克(理論值的56%，82%純）。 LC-MS(方法3B) . Rt=1.68分鐘和1.74 [順式/反式異 構物];MS(ESIpos) : m/z=375 [M+H]+。
實例128A 161 200936135 5-(3,4-二曱基苯基)-1 - [(4-輕基六氮π比σ定-1 -基）>炭基]六氮0比 啶-3-曱酸[消旋順式異構物]
0.9克(2.5毫莫耳)之得自實例127Α的化合物係根據一 5 般方法9Α反應。產率：0.9克(理論值的92%)。 LC-MS(方法 5Β) : Rt= 1.82 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 361 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 12.42(br s, COOH) ’ 7.07-7.03(m, 2H) ’ 6.97(d，1H)，4.66(d，OH)，3.79(br ίο d，1H)，3.58(br d, 1H)，3.50-3.37(m，3H)，2.85(t，2H)，
2.76-2.62(m, 3H)，2.58_2.52(m, 1H)，2.20(s，3H)，2.18(s， 3H)，2.08(br d，1H)，1.73-1.64(m, 3H)，1.36-1.26(m，2H)。 實例129 A 5-(3,4-二甲基苯基)-1-(嗎福林-4-基羰基）六氫吡啶-3-曱酸 曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 162 200936135
1·5克(6.1毫莫耳)之得自實例125A的化合物係根據一 般方法3A反應。產率：〇·6克(理論值的28%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= ! 17 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 361 [M+H]+。
竇例130A 5-(3,4-二甲基苯基)-1-(嗎福林_4_基羰基）六氫吡啶_3_甲酸 [消旋順式異構物]
1.6克(4.4毫莫耳)之得自實例129A的化合物係根據一 般方法9A反應。產率：1.6克(理論值的99。/〇)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 347 [M+H]+。 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 12.44(br s, 163 200936135 COOH)，7.08-7.02(m，2H)，6.96(d，1H)，3.84(br d, 1H)， 3.56-3.54(m, 5H)，3.15-3.13(m, 4H)，2.82-2.73(m，2H)， 2.68-2.61(m, 1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.20(s, 3H)，2.18(s, 3H)，2.09(br d，1H)，1.69(q, 1H)。
實例131A 1-[(4-亂基六鼠10比17定-1-基）|£炭基]-5-(3,4-二曱基苯基）六氮〇比 啶-3-曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
最初將2.0克(4.3毫莫耳)之得自實例126A的化合物、 ίο 1.4克（12.8毫莫耳）的六氫吼啶-4-甲腈和0.6克(4.3毫莫耳) ❹ 的碳酸鉀進料於41毫升7V，，二曱基曱醯胺中且在單模微波 爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應15分鐘。將粗產物 以製備級HPLC純化。產率：0.5克(理論值的32%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.23分鐘和1.26 [順式/反式異 15 構物];MS(ESIpos) : m/z=384 [M+H]+。
實例132 A 1-[(4-氣基六氮'°比咬-1-基）幾_基]-5-(3,4-二甲基苯基）六氮〇比 啶-3-甲酸[消旋順式異構物] 164 200936135
1.2克(3.1毫莫耳)之得自實例131A的化合物係根據一 ❹ 般方法9A反應。產率：1.1克(理論值的92%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 370 [M+H]+ °
實例133 A 5-(3,4-二曱基苯基)-l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰基]六氳吼 啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
1.4克（12.8毫莫耳）的3-羥基四氳氮唉鹽酸鹽和3.5克(25.6 毫莫耳）的碳酸鉀進料於41毫升二甲基甲醯胺中且在 單模微波爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應15分鐘。 將粗產物以製備級HPLC純化。產率：0.9克(理論值的54%)。 165 200936135 反式異 LC-MS(方法 2B) : Rt=1.94 分鐘和 1.99 [)嗅式/ 構物];MS(ESIpos) : m/z=347 [M+H]+。
實例134A 5-(3,4-二曱基苯基)-1-[(3-羥基四氫氮唉小基)羰基 啶-3-甲酸[消旋順式異構物] ~ %
1.0克(2.8宅莫耳)之得自實例133A的化合物係才艮 般方法9A反應。產率：0.8克(理論值的84%)。 10 ❹ 15 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.40 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z 333 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12.44(br s, COOH)，7.08-7.04(m, 2H)，6.96(d, 1H)，5.55(d，OH)， 4.39-4.33(m, 1H)，4.06-3.97(m，3H)’3.67-3.56(m，3H)，2.73(q， 2H) ’ 2.61-2.43(m，2H，tw.在 DMSO 信號下），2.20(s，3H)， 2.18(s，3H)，2.07(br d，1H)，1.71(q，1H)。
實例135A 5-(4-乙基苯基)六氫吼啶-1,3-二曱酸3-曱酯i_(4_硝苯基)g旨 [消旋順式/反式異構物混合物] 166 200936135
❹ 最初將3.0克（12.1毫莫耳)之得自實例2A的化合物進 料於30毫升二氯曱烷中且冷卻至0°C，和加入3.4毫升(2.4 克，12.1毫莫耳）的三乙胺和2.4克（12.1毫莫耳）的氣曱酸 5 4-硝苯酯。使反應混合物慢慢地加熱至RT且在RT下攪拌 16小時。將混合物用水重複地洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過 濾和在減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽凝膠上純 化（流動相二氣曱烷—二氣曱烷/曱醇100 : 2)。產率：4.7 克（理論值的83%，89%純）。 φ HPLC(方法1A) : Rt=4.94分鐘和5.00分鐘（順式/反式 異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+。
實例136A 1_[(4_鼠基六鼠°比唆-1-基）幾基]-5-(4-乙基苯基）六氮11比唆-3_ 曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物] 167 200936135
最初將3.1克(7·5亳莫耳)之得自實例135A的化合物、 2.5克(22.4毫莫耳）的六氣吡啶-4-曱腈和2.1克（15.0毫莫耳) 的碳酸鉀進料於56毫升7V，iV_二曱基甲醯胺中且在單模微波 5 爐(Emrys Optimizer)中於i50oC下反應30分鐘。將反應混 合物溶解在乙酸乙酯中和用水及飽和氯化鈉水溶液重複地 洗;條。將有機相經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。 將殘餘物以管柱層析法在矽凝膠上純化（流動相：環己烷/ 乙酸乙酯1 : 1)。產率·· 2.4克(理論值的73%)。 10 HPLC(方法1A) . Rt=4.42分鐘和4.49分鐘[順式/反式 異構物];MS(ESIpos) : m/z=384 [M+HJ+。
❹ 會例137A 5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羥基四氫氮唉―卜基)羰基]六氫吡啶
200936135 最初將0.3克(0.7毫莫耳)之得自實例135A的化合物、 0.2克(2.18毫莫耳)的3-羥基四氫氮唉鹽酸鹽和〇 2克（14 耄莫耳）的碳酸鉀進料於6毫升从二曱基曱醯胺中且在單 模微波爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應30分鐘。將 5 粗產物以製備級HPLC純化。產率：21毫克(理論值的8%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=1.76分鐘和1.85 [順式/反式異 構物];MS(ESIpos) : m/z=361 [M+H]+。
H 實例138A 5-(4-乙基苯基)-1-[(3·經基四氫氮唉-1-基)幾基]六氫„比啶·3_ 10 甲酸[消旋順式異構物]
H 300毫克(0.83毫莫耳)之得自實例137Α的化合物係根 據一般方法9Α反應。產率：250毫克(理論值的90%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 1.44 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = is 333 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12.42(br s, COOH)，7.18-7.13(m，4H) ’ 5.54(br s，OH)，4.39-4.33(m, 1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.68-3.62(m, 3H)，2.78-2.70(m，2H)， 2.68-2.54(m，3H)，2.48-2.42(m，1H) ’ 2.08(br d，1H)，1.71(q， 20 1H)，1.15(t，3H)。 169 200936135
實例139A 5-(4-乙基苯基H_(嗎福林_4_基縣)六氮吼咬_3_甲 旋順式異構物混合物]
5 將4.77克(40·15毫莫耳）的亞硫酿氯加至4.80克（13.39 毫莫耳)之得自實例38A的化合物在18〇毫升二氯曱烷中的 溶液。在回流下混合物2小時。為了最終處理，在 壓下除去二氯甲院，和再次，將二氯甲烧加至殘_ 發。將殘餘物最初進料於55毫升四氫呋喃中且冷卻至 10 C。然後加入17毫升（133.4毫莫耳）的氨在甲醇中之7撾溶 液。反應混合物在〇。(：下攪拌1小時和然後過夜在RT下。 〇 為了最後處理，在減壓下除去溶劑和將殘餘物溶解在乙酸 乙醋中。將有機相用水及飽和氯化鈉水溶液連續地洗滌， 經過硫酸鎮乾燥和濃縮。產率：3.74克(理論值的82%)'。 15 LC-MS(方法 1B) : Rt= L89 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 346 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 6=7.39(br s, 1H) ^ 7.18(d，2H)，7.15(d，2H)，6.89(br s，1H)，3.7〇(br d，m)， 3.60-3.52(5H)，3.20-3.09(m，4H)，2.83-2.64(m，3H)，’2.57(q 2H) ’ 2.44(tt，1H) ’ 1.98(br d，1H)，1.73(q，1H)，！ 16(t，3H)q’ 170 20 200936135
實例140A 5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基魏基）六氮π比咬-3-硫代酸胺 [消旋順式異構物混合物]
5 910毫克(2.63毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4- 基羰基)六氫吡啶-3-甲醯胺（實例139A)和586毫克（1.45毫 莫耳）的勞氏試劑(Lawesson reagent)係根據一般方法10A反 應。產率：849毫克(理論值的89%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.73 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 362 [M+H]+。
實例141A 〇 4-({3-[4-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶 -l-基}羰基)嗎福林[消旋順式/反式異構物混合物]
Λα 860毫克(2·38毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林_4· 171 200936135 ，絲)六氫口比唆-3-硫代醯胺(實例14〇A)和362毫克⑽$ 宅莫耳）的二氯丙㈣根據—般方法3反應。產率：49 克(理論值的43%)。 ^ (方法53) · Rt= 2.36分鐘和2.44分鐘(順式/斤 式異構物 e); MS(ESIP0S) : m/z = 434 [M+H]+。 實例142Α
10
15 [(4乙基本基）1-(嗎福林基幾基）六氫。比咬_3_武 嗟哇-4-甲酸乙醋[消方走順式/反式異構物 ，_ H3C〜m 850毫克之得自實例140Α的化合物和55〇亳克 毫莫耳）的3-溴-氧代丙酸乙酯係根據一般方法3反應。· 率：150毫克(理論值的12%)。 ％ °產 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.33 分鐘；Ms(ESIpos) . m/ 458 [M+H]+。 Z —
實例143 A 2_[5·(4-乙基苯基)小(嗎福林·4_基羰基）六氣吼咬_3_烏]1 3 噻唑-4-甲酸[消旋順式/反式異構物混合物] ’ 172 200936135
650毫克(1.42毫莫耳)之得自實例142A的化合物係根 據一般方法4A反應。產率：590毫克(理論值的97%)。 © LC-MS(方法3B) : Rt= 1.67分鐘和1.76分鐘(順式/反 5 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+。
實例144A 5-[3-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
10.0克(46.3毫莫耳）的5-溴菸酸曱酯和10.6克(55.5毫 ίο 莫耳）的3-三氟曱基苯基硼酸係根據一般方法1A反應。產 率：11.9克(理論值的91%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z== 282 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 9.22(d, 1H)，9.12(d, is 1H)，8.57(dd，1H)，8.16-8.12(m, 2H) ’ 7.84(d，1H)， 7.79_7.75(m，1H)，3.94(s，3H)。 173 200936135
實例145 A 5-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式 異構物混合物]
Ή 5 11·〇克(39.1毫莫耳)之得自實例144A的化合物係根據 一般方法2Α反應。產率：9.3克(理論值的79%)。 LC-MS(方法2Β) ·· Rt=0.83分鐘和0.85分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=247 [M+H]+。
實例146A ίο 1·(嗎福林-4-基幾_基）-5-[3-(三氟曱基）苯基]六氫0比〇定-3-曱 酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
7.0克(24.4毫莫耳)之得自實例145Α的化合物係根據 一般方法3Α反應。產率：9.8克(理論值的94%)。 174 200936135 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+。
實例147A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱 酸[消旋順式異構物]
9.8克(24.5毫莫耳)之得自實例146A的化合物係根據 一般方法9A反應。產率：8.7克(理論值的92%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.06 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 387 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 12.48(br s, COOH)，7.67-7.55(m，4H)，3.83(br d，1H)，3.61-3.54(m, 5H)，3.17-3.ll(m，4H) ’ 2.91-2.82(m, 3H)，2.62-2.55(m，1H)， 2.14(br d, 1H)，1.79(q, 1H)。
實例148 A 5-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-1，3-二甲酸3-甲酯1-(4-硝苯 基）酯[消旋順式/反式異構物混合物] 175 200936135
最初將5.0克（16.2毫莫耳)之得自實例145A的化合物 進料於80毫升二氯曱烷中且冷卻至0°C，及加入4.5毫升 (3.3克，32.5毫莫耳）的三乙胺和3.3克（16.2毫莫耳）的氣甲 5 酸4-确苯g旨。使反應混合物慢慢地加熱至RT。將混合物用 水洗滌二次，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。產 率：6.4克(理論值的78%，89%純）。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.44分鐘和1.46分鐘(順式/反 ❹ 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+。
ίο 實例149 A l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶-3 -甲酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物] 176 200936135
最初將2.2克(4.3毫莫耳)之得自實例148A的化合物、 1.3克（13.0毫莫耳）的4-羥基六氫吡啶和0.6克(4.3毫莫耳) 的碳酸鉀進料於42毫升况#-二甲基曱醯胺中且在單模微波 爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應15分鐘。將反應混 合物以製備級HPLC純化。產率：1.0克(理論值的57%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=1.70分鐘和1.76分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。
實例150A 10 1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟曱基）苯基]六氫 ® 。比啶-3 -甲酸[消旋順式異構物]
200936135 1.0克(2.5毫莫耳)之得自實例149A的化合物係根據一 般方法9A反應。產率：0.7克(理論值的58%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+ ；
10 h-NMR (400 MHz，CDC13) : δ = 12.40(br s，COOH)， 7.64-7.55(m，4H)，3.79(brd，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.52(br d，1H) ’ 3.46-3.43(m，2H) ’ 2.96-2.82(m，5H)，2.61-2.56(m， 1H) ’ 2.13(br d, 1H)，1.78(q，1H)，1.72-1.70(m, 2H)， 1.33-1.26(m，2H)。
實例151A l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶-3·曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
最初將2,5克(4.9毫莫耳)之得自實例148A的化合物、 1.6克(14.8毫莫耳）的六氫π比啶_4_甲腈和〇.7克(4.9毫莫耳) 的碳酸鉀進料於47毫升二甲基曱醯胺中且在單模微波 爐(Emrys Optimizer)中於150。(：下反應15分鐘。將反應混 合物溶解在乙酸乙酯中和用水重複地洗滌。將有機相經過 178 15 200936135 硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析 法在矽凝膠上純化(流動相：二氣甲烷/甲醇100 : 5)。粗產 物在沒有進一步純化下反應。
LC-MS(方法5B) · Rt=2.22分鐘和2·28分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z=424 [Μ+Η]+。 實例152Α Η(4-氰基六氫咐啶-1_基）幾基]_5_[3-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-3-甲酸[消旋順式異構物]
• 2.9克(5.6毫莫耳)之得自實例151Α的化合物係根據一 般方法9A反應。產率·· I.5克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ= 12.48(br s, COOH) > is 7.66(s，1H)，7.62-7.54(m，3H)，3.79(br d, 1H)，3.54(br d, 1H)，3.36-3.32(m, 3H)，3.07-3.02(m, 3H)，2.91-2.81(m，2H)， 2.62-2.56(m，1H)，2.14(br d, 1H)，1.88-1.76(m，3H)， 1.70-1.63(m，2H)。 179 200936135
實例153 A l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰基]-5·[3-(三氟曱基）苯基]六氳 吡啶-3-甲酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
5 最初將2.5克(4.9毫莫耳)之得自實例148Α的化合物、 1.6克（14.8毫莫耳）的3-羥基四氫氮唉鹽酸鹽和1.4克(9.8 毫莫耳）的碳酸鉀進料於47毫升况二曱基曱醯胺中且在 單模微波爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應15分鐘。 將粗產物以製備級Η P L C純化。產率·· 0.4克(理論值的21 %)。 ίο LC-MS(方法5Β) : Rt=1.93分鐘和1.98分鐘[順式/反 ❹ 式異構物];MS(ESIpos) : m/z=387 [M+H]+。
實例154A 1-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰基]-5-[3-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-3-曱酸甲酯[消旋順式異構物] 180 200936135
Ο
400毫克（1.01毫莫耳)之得自實例153Α的化合物係根 ❹ 據一般方法9Α反應。產率：340毫克(理論值的89%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt=0.97 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 373 [M+H]+。
]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 12.49(br s, COOH)，7.66-7.55(m, 4H)，5.56(br s，OH)，4.41-4.34(m, 1H)，4.05(q, 2H)，3.97(br d，1H)，3.69-3.58(m, 3H)， 2.91-2.79(m，3H)，2.12(br d, 1H)，1.85(q，1H)。 ίο 實例155A ❹ l-[(3-羥基吼咯啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吼 啶-3-甲酸曱酯[非鏡像異構物的混合物]
200936135 最初將5.0克(9·8毫莫耳）之撂 2,7克(29·5毫莫耳)的3-轉交醇和^克(9 1 化合物、 酸鉀進料於95毫升砂_二甲基甲醢胺中且在單；= (Emrys Optimizer)中於1MTC下只瞎κ、 平模微友爐 久應15 鐘。加太，知爾 乙酸乙料減航純 納乾燥，過濾、和在減壓下濃縮 過硫^ 100 : 5)。產
10 矽凝膠上純化(流動相二氯曱烷/甲醇1〇〇:丨 層析汝在 率：3.6克(理論值的83%)。 LC-MS(方法9B) ·· Rt=〇96分鐘和〇98分鐘 MS(ESIpos) : m/z=401 [M+H]+ 〇
實例156A
W(3-減吼略淀小基)]_%(三氧甲基）苯基]六氮吼 °疋-3-曱酸[非鏡像異^構物的混合物’順式異構物]
1.3克（1.6毫莫耳)之得自實例155A的化合物係根據一 般方法9A反應。產率：〇.6克(理論值的91%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=i.〇〇 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z== 387 [M+H]+。 182 15 200936135 實例 5-[4-甲基-3-(三氟甲,)苯基]β比啶-3-曱酸甲酯
步耀flU；4-甲基_3-(三氟甲基）笨基]硼酸
Ο 吟F Η3°γ4. \^\β/〇η in 5 在_78°C下’最初將9.2毫升（1.5克，23.0毫莫耳）的正 -丁基鋰在己烷中之2·5Μ溶液進料於30毫升TliF中。將 5.0克(20.9毫莫耳）的4_甲基_3-(三氟曱基)濞笨溶解在15 毫升THF中和慢慢地逐滴加入。然後逐滴加入3 3克(31 4 ίο 毫莫耳）的三甲基侧酸。在C下擾样混合物2小時，及 然後加入11毫升2N鹽酸。使混合物加熱至RT，和分離有 機相。在滅壓下除去溶劑且從正庚烧再結晶殘餘物。產率： 2.6克(理論值的60°/〇)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=〇.91 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = is 204 [M+H]+ 〇 i^^b) -.,5-[4- ψ基-3-(三氟甲基）苯基]η比π定_3_曱酸曱酯 183 200936135
F
2.2克（10.3毫莫耳）的5-溴菸酸曱酯和2.5克（12.4毫莫 耳）的[4-曱基-3-(三氟甲基）苯基]硼酸係根據一般方法1A反 應。產率：2.6克(理論值的86%)。
10
LC-MS(方法 3B) : Rt=2.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 296 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.20(d, 1H) > 9.10(d, 1H)，8.54(dd, 1H)，8.04-8.00(m, 2H)，7.61(d，1H)，3.94(s， 3H)。
實例158A 5_[4-曱基-3-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-曱酸曱酯[消旋順 式/反式異構物混合物]
F
F\UF
1.0克(3.4毫莫耳)之得自實例157A的化合物係根據一 般方法12A反應。產率：0.7克（理論值的70%)。 LC-MS(方法9B) : Rt=0.76分鐘(順式/反式異構物）； 184 15 200936135 MS(ESIpos) : m/z=302 [M+H]+。
實例159 A 5-[4-曱基-3-(三氟甲基）苯基]-1-(嗎福林-4-基幾基）六氫0比 啶-3-曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
F
F^J/F
Λο 920毫克(3.1毫莫耳)之得自實例158Α的化合物係根據 一般方法3A反應。產率：674毫克(理論值的53%)。 LC-MS(方法2B) : Rt= 1.26分鐘和1.29分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。
實例160A ❹ 5-[4-曱基-3-(二氟甲基）苯基]-1-(嗎福林-4-基幾基）六氮D比 啶-3-曱酸[消旋順式異構物]
F
F\UF
185 200936135
10 354毫克(0.85毫莫耳)之得自實例159Α的化合物係根 據一般方法9A反應。產率：279毫克(理論值的78%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=1.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 12.47(br s, COOH)，7.57(s，1H)，7.52-7.49(m, 1H)，7.39(d，1H)，3.83(br d, 1H)，3.56-3.53(m，5H)，3.16-3.14(m，4H)，2.87-2.80(m, 3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.12(br d, 1H)，1.76(q，1H)。 實例161A 5-[4-曱基_3_(三氟甲基）苯基]六氫n比σ定_1，3_二曱酸曱醋 1 -(4-硝苯基)酯[消旋順式/反式異構物混合物] ο
no2 最初將915毫克(3.04毫莫耳)之得自實例15 物進料於H)毫升二氣甲燒中且冷卻至代，及加的^ 升_毫克，6.G7毫莫耳)的三乙胺和612 也毫 耳)的氯曱酸4·鮮酯。使反應混合物慢慢地加溫到 莫
RT 186 15 200936135
丹=縮和以g柱層析在％凝膠上純化(流動相環己烧/乙 乙西曰1 · 1)。產率：921亳克(理論值的63%)。 碗膠上純化（流動相環己烷/乙酸 U亳克(理論值的63%)。
467 [_LYi~t~_tij。
Rt= 1.52 分鐘，MS(ESIpos) ·· m/z =
f例 162A ❹ 基六氫吼咬小基）幾基]-5-[4_甲基|(三氟曱基）苯 基]六氫吼咬-3-甲酸=g旨[消旋順式/反式異構物混合物]
最初將332毫克(0.67毫莫耳)之得自實例161A的化合 物203 I克(2.01宅莫耳）的4_經基六氮π比咬和92毫克(0.67 毫莫耳)的碳酸鉀進料於6毫升况，二曱基甲醯胺中且在單 模微波爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應30分鐘。將 粗產物以製備級HPLC純化。產率：201毫克（理論值的 70%) 〇 LC-MS(方法9B) : Rt=1.03分鐘和1.06分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+。 187 200936135
實例163 A l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]_5-[4-曱基-3-(三氟曱基）苯 基]六氳吡啶-3-甲酸[消旋順式異構物]
775毫克（1.81毫莫耳)之得自實例162A的化合物係根 據一般方法9A反應。產率：727毫克(理論值的97%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=0.93 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。
實例164A ίο 5-[3-曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-3-曱酸曱酯
❹ F 丨3-甲基-4-(三氟甲氳某）茉某1硼酸 200936135
Η ο \ Η ΒΙΟ 在-78°C下，最初將8.5毫升（1.4克，21.1毫莫耳）的正 -丁基鋰在己烷中的2.5M溶液進料於30毫升THF中。將 4.9克（19.2毫莫耳）的4-溴-2-甲基(三氟甲氧基)苯溶解在15 ❿毫升THF中且慢慢地逐滴加入。然後逐滴加入3.0克(28.8 毫莫耳）的三曱基硼酸。在-78°C下攪拌混合物2小時，和 然後加入11毫升2N鹽酸。使混合物加熱至RT，和分離有 機相。在減壓下除去溶劑和從正庚烷再結晶殘餘物。產率： 3.3克（理論值的78%)。 ίο LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 221 [M+H]+ ° 步驟b) : 曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-3-曱酸甲酯
F
2.7克（12.5毫莫耳）的5-溴菸酸甲酯和3.3克（15.0毫莫 15 耳）的[3-曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]硼酸係根據一般方法1A 反應。產率：3.1克(理論值的80%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1·36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 200936135 312 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 9.16(d，1H)，9.09(d， 1H)，8.51(dd, 1H)，7.88(d，1H)，7.77-7.75(m, 1H)，7.46(dd， 1H)，3.93(s，3H)，2.38(s，3H)。 5
實例165A 5-[3-曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸曱酯[消旋 順式/反式異構物混合物]
10
15 1.0克(3.4毫莫耳)之得自實例164A的化合物係根據一 般方法12A反應。產率：841毫克(理論值的78%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=0.90分鐘和0.94分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=318 [M+H]+。
實例166A 5-[3 -曱基-4-(二氟曱氧基）苯基]-1-(嗎福林-4-基裁基）六氫 吡啶-3-曱酸甲酯[消旋順式/反式異構物混合物] 190 200936135
Ο 1.2克(3.6毫莫耳）之得自實例165Α的化合物係根據一 ❹ 般方法3A反應。產率：1.3克（理論值的82%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=2.06分鐘和2.13分鐘[順式/反 5 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例167A 5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基）苯基]-1-(嗎福林-4·基羰基）六氫 吡啶-3 -甲酸[消旋順式異構物]
1.28克(2.97毫莫耳)之得自實例166A的化合物係根據 一般方法9A反應。產率：1.15克(理論值的93%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。 191 200936135 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ^ ^ H46(br s COOH)，7.32(s，1H)，7.27-7.21(m, 2H) ’ 3.84(br d ，’ 3.60- 3.51(m，5H) ’ 3.17-3.15(m，4H)，2.85-2.74(m’ 3H): 2.61- 2.54(m，1H)，2.67(s，3H) ’ 2.12(br d，1H)，i ’ 實例 168A ’ ) 〇 5_[3-甲基-4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吡啶-i 3_二
1 -(4-硝笨基)酯[消旋順式/反式異構物混合物J
❹ ， 丁 θ文j -甲酉旨
10 最初將1.15克(3.62毫莫耳)之得自實例ι65Α的化人 進料於ίο毫升二氯曱烷中且冷卻至o〇c，及加入丨〇1 ^勿 (734毫克’ 7.25毫莫耳）的三乙胺和731亳克(3 62毫莫^ 的氯甲酸4-硝苯酯。使反應混合物慢慢地加熱至RT、 j RT下擾拌16小時。將混合物用水重複洗滌，經過硫酸= 乾燥’過濾和在減壓下濃縮。產率：1.62克(理論值的&%)。' LC-MS(方法2B) : Rt=1.53分鐘和1.55分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+。 192 15 200936135
實例169A 1·[(4-羥基六氩°比啶-1-基）幾基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基) 苯基]六氫吡啶-3 -甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
F
5 最初將800毫克（1.66毫莫耳)之得自實例168A的化合 物、503毫克(5.00毫莫耳）的4-羥基六氫吡啶和229毫克 (1.66毫莫耳）的碳酸鉀進料於18毫升况N-二曱基曱醯胺中 且在單模微波爐(Emrys Optimizer)中於150°C下反應15分 鐘。將粗產物以製備級HPLC純化。產率：490毫克(理論 10 值的 67〇/〇)。 ❹ LC-MS(方法3B) . Rt=1.88分鐘和1.95分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 445 [M+H]+。
實例170A 1-[(4-羥基六氫吼啶小基）羰基]-5-[3-曱基-4-(三氟甲氧基) 15 苯基]六氫吡啶-3-曱酸[消旋順式異構物] 193 200936135
950毫克(2.14毫莫耳)之得自實例169A的化合物係根 ❹ 據一般方法9A反應。產率：933毫克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=0.96 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 431 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 12.40(br s, COOH)，7.32(s, 1H)，7.27-7.21(m, 2H)，4.66(br s，OH)， 3.79(brd，lH)，3.62-3.57(m，lH)，3.51(brd, lH)，3.46-3.42(m, 2H)，2.87(t, 2H)，2.80-2.75(m, 3H)，2.60-2.54(m，1H)，2.27(s, ίο 3H)，2.12(br d, 1H)，1.73-1.70(m, 3H)，1.33_1.23(m, 2H)。
❿ 實例171A 2,4-二氟-AT-羥基苯曱脒
1.00克(7.19毫莫耳）的2,4-二氟苯甲腈係根據一般方法 5A反應。產率：1.23克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=0.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 194 200936135 173 [M+H]+。 1H)， s» 2H) 〇 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 9.64(s 7.54(ddd，lH)，7.28(d(ki，lH)，7.10(ddd，1Η)，5·83(心
實例172A 5 5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶_i，3_二甲酸 —'敬丁西宫 3-甲酯[消旋順式/反式異構物混合物] _
最初將1.0克(3.40毫莫耳)之得自實例i 9a的化人^
〇.47毫升(0.34克，3.40毫莫耳）的三乙胺進料於5〇二和 氯甲燒中’且在RT下加入0.78毫升(〇.74克，3 4〇毫f二 的二甲酸二-三級-丁酯。將反應混合物在RT 、耳) 時，爾，>現秤16 d、 ’先條，經過硫酸納乾餘’過遽和在減壓下、* a ㈣餘物α管柱層析法树凝膠上純化（流動相二n 甲薛5Π ·， 一录L T院/ • 1 -> 20 : 1)。產率：1.32 克(理論值的 78%，81% 純）。 (方法5B) : Rt=2.66分鐘和2.72分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 404 [M+H]+。 4^0734 195 15 200936135 1-(三級-丁氧羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱 酸[消旋順式異構物]
1.3克(3.27毫莫耳)之得自實例172A的化合物係根據 5 一般方法9A反應。產率：1.31克(理論值的87%，85%純）。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 390 [M+H]+。
實例174 A 3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 1 氫吡啶-1-曱酸三級-丁酯[消旋順式異構物]
196 200936135 1.00克(2:57毫莫耳)之得自實例173A的化合物和撕 毫克(3.86毫莫耳)之得自實例78A的化合物係根據一矿方 法2反應。產率：185毫克(理論值的16〇/〇)。 又 LC-MS(方法 5B) ·· R产 2.94 分鐘；MS(ESlp〇s) : m/z = 454 [M+H]+ °
實例175 A 3-(3-環丙基惡一唾-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]弋 氫吡啶[消旋順式異構物]
F
ίο 最初將185毫克(0.41毫莫耳)之得自實例174A的化合 物進料於25毫升二氯曱烷中且於RT下，與〇 32毫升(466 毫克’ 4.08毫莫耳）的三氟乙酸反應。將反應混合物在RT ® 下揽拌16小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸 乙酯中，用飽和破酸氫鈉水溶液洗滌’經過硫酸鈉乾燥， 15 過濾和在減壓下濃縮。產率：126毫克(理論值的87°/〇h LC-MS(方法 2B) : R产 0.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 354 [M+H]+。
實例176A 3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4_(三氟曱氧基）笨基]六 2〇 氫η比咬·ι_曱酸4-頌苯酯[消旋順式異構物] 197 200936135
704毫克（1.99毫莫耳)之得自實例175A的化合物係類 似於得自實例126A之步驟反應。產率：879毫克(理論值的 85%) 〇 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.57 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+。
實例177 A 3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二吐-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基] ❹ 六氫吡啶-1-甲酸三級-丁酯[消旋順式異構物]
198 200936135 1.03克(2.65毫莫界)之得自實例173A的化合物係根據 一般方法2反應。產率：463毫克(理論值的31%)。 LC-MS(方法 2B) : 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 508 [M+H]+。
5 實例178A 3-[3-(3_氟苯基)-1，2,4_°惡二°坐_5_基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 六氫咣咬[消旋順式異構物]
最初將425毫克(〇.84毫莫耳)之得自實例Π7Α的化合 ίο 物進料於55毫升二氯甲烷中且於RT下，與0.65毫升(955 毫克，8.37毫莫斗）的三氟乙酸反應。將反應混合物在RT 下攪拌20小時和然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸 ® 乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌’經過硫酸鈉乾燥， 過濾和在減壓下濃縮。產率·· 340毫克(理論值的80%，80% 15 純）。 LC-MS(方法 IB) : Rt=1.75 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 408 [M+H]+ 〇 實例179Α 3-[3_(3_氟苯基)-1，2,4·°惡二0坐_5·基]-5_[4_(三氟甲氧基)苯基] 六氫吼啶-1-曱醯氯[消旋順式異構物] 199 20 200936135
F F\/F
在0°C下，1.00克(2.46毫莫耳)之得自實例178A的化 合物和0.34毫升(248毫克，2.46毫莫耳）的三乙胺最初將進 ❹ 料於167毫升二氯曱烷中。逐滴加入0.12毫升(242毫克， 5 1.23毫莫耳）的氣甲酸三氯曱酯（雙光氣）。將反應混合物在 RT下攪拌16小時，用一些冰水很快地洗滌，經過硫酸鈉 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將粗產物以管柱層析法在矽 凝膠上純化。產率：944毫克（理論值的68%，理論值的83%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 470 [M+H]+。
實例180A 〇 5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-1,3-二曱酸1-三級-丁酯3- 甲酯[消旋順式/反式異構物混合物]
F
200 200936135 最初將1.00克(3.48毫莫耳)之得自實例47A的化合物 和0.49毫升(0.35克，3.48毫莫耳）的三乙胺進料於5〇毫升 二氯曱烧中，和在RT下加入0.76克(3.48毫莫耳）的二甲酸 二-三級-丁酯。將反應混合物在RT下攪拌ι6小時，用水 5 及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過波和在減 壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽凝膠上純化(流動相 二氯曱烧/甲醇100 : 1)。產率：1.01克(理論值的67〇/〇， ❹ ，純)。 HPLC(方法2A) : Rt=5.21分鐘和5.30分鐘[順式/反式 ίο 異構物];MS(DCIpos) : m/z=388 [Μ+Η]+。
實例181A 1-(三級-丁氧羰基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶_3_甲酸 [消旋順式異構物]
1.18克（3.07毫莫耳、夕p A由 十）之传自實例180A的化合物係根據 一般方法9 A反應。產率·ι + / 午.克（理論值的86%，84%純）。 HPLC(方法 2A):r—、 } —4.81 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 374 [M+H]+。 201 200936135
實例182 A 3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶-1-曱酸三級-丁酯[消旋順式異構物]
5 3.75克（10.0毫莫耳)之得自實例181A的化合物係根據 一般方法2反應。產率：3.45克(理論值的72%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 438 [M+H]+。
實例183A 10 3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳 〇 吡啶[消旋順式異構物]
最初將3_23克(7.38毫莫耳)之得自實例182A的化合物 進料於60毫升二氯曱烷中且於RT下，與5.7毫升(8.42克， 73.8毫莫耳）的三氟乙酸反應。將反應混合物在RT下攪拌 202 200936135 16小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯 中，用飽和碳酸氳納水溶液洗蘇，經過硫酸鎂乾燥，過遽 和在減壓下濃縮。產率：2.48克(理論值的92%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 338 [M+H].。
實例184A 3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-1-曱酸4-硝苯酯[消旋順式異構物]
CK 〇 N〇2 ◎ 沉 1.00克(2.96毫莫耳)之得自實例183A的化合物係類似 於實例126A之步驟反應。產率：1.34克(理論值的90%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+。
實例185A is 3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吡啶-1-曱酸三級-丁酯[消旋順式異構物] 203 200936135
0.75克(2.01毫莫耳)之得自實例181A的化合物係根據 ❹ 一般方法2反應。產率：0.84克（理論值的79%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.83 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 492 [M+H]+。
實例186A 3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 氫^比啶[消旋順式異構物]
ίο 最初將0.82克（1.67毫莫耳)之得自實例185A的化合物 進料於13毫升二氯甲烷中，且在RT下加入1.3毫升（1.90 克，16.78毫莫耳）的三氟乙酸。將反應混合物在RT下攪拌 16小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯 中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾 15 和在減壓下濃縮。產率：0.65克(理論值的99%)。 204 200936135 HPLC(方法 2A) : Rt=4.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 392 [M+H]+。
實例187A
3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二吐-5-基]-5-[4-(三氟曱基)苯基]六 氫吼啶-1 -曱酸4 -硝苯酯[消旋順式異構物]
1.00克(2.56毫莫耳)之得自實例186A的化合物係類似 於得自實例126A之步驟反應。產率：1.29克（理論值的 91%)。
HPLC(方法 2A) : Rt=5.43 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 557 [M+H]+。
實例188A (1-{3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 本基]六鼠^比唆-1_基}-2-甲基-1-側乳丙-2-基）胺曱酸二級-丁 酯[消旋順式異構物] 205 15 200936135
150毫克(0·30毫莫耳)之得自實例178A的化合物和66 ❹ 毫克(0.32毫莫耳）的Λ「-(三級-丁氧羰基)-2-曱基丙胺酸係根 據一般方法7反應。產率：117毫克(理論值的64%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.77 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 593 [M+H]+。
實例189A
[1-({3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-l-基}羰基)環戊基]胺甲酸三級-丁酯[消旋順式異 ίο 構物]
1〇〇毫克(〇·30毫莫耳)之得自實例183A的化合物和75 毫克(0.33毫莫耳）的1-[(三級-丁氧羰基)胺基]環戊烷曱酸係 206 200936135 根據一般方法7反應。產率：127毫克(理論值的78°/〇)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 549 [M+H]+ 〇 貴例190Α 5 5-[3-(三氟甲氧基）苯基]吡啶甲酸曱酯
2.61克（12.09毫莫耳）的5-溴菸酸曱酯和2.49克（12.09 毫莫耳）的3-(三氟甲氧基）苯基硼酸係根據一般方法1Α反 應。產率：2.44克(理論值的68%)。 10 Ο LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 298 [M+H]+ 〇 實例191Α 5-[3-(三氟甲氧基）笨基]六氫0比啶·3_曱酸甲酯[消旋順式/反 式異構物混合物]
2.42克(8.14亳莫耳)之得自實例190A的化合物係根據 207 15 200936135 一般方法2A反應。產率：1.34克(理論值的50%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=0.89分鐘和0.97分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z=304 [M+H]+。
實例192 A
5-[3-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-1,3-二甲酸3-甲g旨1-(4-石肖 苯基)醋
10 5_0克（15.4毫莫耳)之得自實例191A的化合物係類似 於實例126A之步驟反應。產率：3.8克(理論值的52%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.46分鐘和1.48分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z=469 [M+H]+。
實例193 A l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-3 -甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 208 200936135
1.5克(3.1毫莫耳)之得自實例192A的化合物和0.9克 (9.2毫莫耳）的4-羥基六氫吡啶係根據一般方法6反應。產 率：1.1克(理論值的84%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.13分鐘和1.16分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例194A
1-[(4-羥基六氫《比啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吼啶-3-曱酸[消旋順式異構物]
1.1克(2.6毫莫耳)之得自實例193A的化合物係根據一 般方法9A反應。產率：0.4克(理論值的36%)。 209 10 200936135 LC-MS(方法 3B) : Rt=1.56 分鐘；MS(ESIpos) : m/z^ 417 [M+H]+。
實例195A 5-[4-(甲磺醯基）苯基]η比啶-3-曱酸甲酯
5
10 4.5克(20.8毫莫耳）的5-溴菸酸甲酯和5.0克(25.0毫莫 耳）的4-(曱磺醯基）苯基硼酸係根據一般方法1Α反應。產 率：1.4克(理論值的24%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt=0.84 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 292 [M+H]+。
實例196A 5-[4-(甲磺醯基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸曱酯[消旋順式/反式 異構物混合物]
1.5克(5.1毫莫耳)之得自實例195A的化合物係根據一 般方法12A反應。產率：1.0克(理論值的65%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 210 15 200936135 298 [M+H]+。
實例197A 5-[4-(曱磺醯基）苯基]-1-(嗎福林-4-基羰基）六氳吼啶-3-曱 酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
0.22克(0.74毫莫耳)之得自實例196A的化合物係根據 一般方法3A反應。產率：0.20克(理論值的66%)。
LC-MS(方法IB) : Rt=1.56分鐘和1.63分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 411 [M+H]+。 ίο 實例198A 5-[4-(甲磺醢基）苯基]-1-(嗎福林-4-基羰基）六氫。比啶-3-甲 © 酸[消旋順式異構物]
1.1克(2.7毫莫耳)之得自實例197Α的化合物係根據一 211 200936135 般方法9A反應。產率：373毫克(理論值的35%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.71 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 397 [M+H]+。
實例199A 5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4_基羰基)-#-(丙-2-炔-1-基）六氳 吡啶-3 -甲醯胺[消旋順式異構物]
步驟a) : 5-(4-乙基笨基)-1-(嗎福抹-4-某羰某）六氤吡啶-3-甲醯氯[消旋順式異構物]
最初將150毫克(0.43毫莫耳)之得自實例38A的化合 物進料於3毫升之二氯曱烷中，和加入63微升（103毫克， 0.87毫莫耳）的亞硫醯氯。將反應混合物在RF下攪拌2小 時，在減壓下濃縮，和然後加三次曱苯且在各情形中再次 212 200936135 於減壓下濃縮混合物。 經虹叫乙基苯基Μ_(嗎福料絲基)*(丙_2_快小 基）六氫吡啶-3-曱醯胺
Ο 10
15 取初將微升06毫克，㈣毫莫耳)的丙快胺、40 微升(29毫克，G.29毫莫耳)的三乙胺和！毫克(㈣毫莫耳） 的跡二曱胺基Μ進料於〇5毫升二氯甲烧中，和加入 克(〇.29宅莫耳）的5_(4_乙基苯基)小(嗎福林冰基羰 土）’、氫比疋3甲酿氣’其溶解在1升二氣曱烧中。將反 應混合物在G°C下擾拌3G分鐘和在RT下祕16小時。為 了最、、、、處自力崎和用乙酸乙g旨萃取反應混合物。將合併 之有機萃取物經過顧鎂乾燥、骑和在減壓下濃縮。將 殘餘物以管柱層析法在錢膠上純化(流動相二氯甲烧/甲 醇削：5)。產率：⑽毫克(理論值的98%)。 HPLC(方法 2A) : Rt = 4.1〇 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+。 實例200A 1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]六 氳定-3- 甲酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物] 213 200936135
1.67克(5.14毫莫耳)之得自實例191A的化合物係根據 一般方法3A反應。產率：1.91克(理論值的89%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.21分鐘和1.24分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。
實例201A
1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸[消旋順式異構物]
1.9克(4.6毫莫耳)之得自實例200A的化合物係根據一 般方法9A反應。產率：1.8克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 214 10 200936135 403 [M+H]+。
實例202A l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]六 氳吡啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
850毫克（1.82毫莫耳)之得自實例192A的化合物和599 毫克(5.44毫莫耳）的4-氰基六氫吼咬係根據一般方法6反 應。產率：464毫克(理論值的58%)。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.27分鐘和1.29分鐘[順式/反 式異構物];MS(ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+。
實例203A l-[(4-氰基六氳吼啶-1-基）羰基]-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]六 氫》比啶-3 曱酸[消旋順式異構物] 215 200936135
420毫克(0.95毫莫耳)之得自實例202A的化合物係根 據一般方法9A反應。產率：247毫克(理論值的59%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 426 [M+H]+。
實例204A 1-[(2,2-二曱基嗎福林-4-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吼啶-3 -曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
F
10 3.00克(6.63毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基)苯基]六氳吼啶 -1,3-二曱酸3-甲酯1-(4-硝苯基）酯（實例93A)和2.21克（14.6 毫莫耳）的2,2_二甲基嗎福林鹽酸鹽係根據一般方法8A反 216 200936135 應。產率：1.79克(理論值的39%，62%純）。 LC-MS(方法2B) : Rt=1.28分鐘和1.32分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z=429 [M+H]+。
實例205A 1-[(4-甲基-3-侧氧六氫吼畊-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吡啶-3-曱酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
F
4.00克(8.84毫莫耳）的5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫吼啶 -1，3-二曱酸3-曱酯1-(4-硝苯基)酯（實例93A)和5.05克(22.1 1〇 毫莫耳）的1-甲基六氳11比畊-2-酮係根據一般方法8A反應。 G 產率：2.41克(理論值的62%)。 LC-MS(方法3B) : Rt=1.69分鐘和1.74分鐘(順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 428 [M+H]+。
實例206A 15 卜[(3-側氧六氫吼警-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-3 -甲酸[消旋順式異構物] 217 200936135
1.90克(4.60毫莫耳）的l-[(3-侧氧六氫吼畊-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫α比啶-3-甲酸甲酯（實例89Α) 係根據一般方法9Α反應。產率：1.89克（理論值的97%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt=0.95 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 400 [M+H]+ °
實例207A 1-[(3-曱氧基六氳吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 氫吼啶-3-曱酸[消旋順式-非鏡像異構物對]
2.90克(5.01毫莫耳，74%純）的1-[(3-曱氧基六氫吼啶 -1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸曱酯（實 218 200936135 例119A)係根據一般方法9A反應。產率：2.84克(理論值 的 98%，72%純）。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.85 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。
實例208A 1-[(2,2-二甲基嗎福林-4-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 氫吼啶-3 -曱酸[消旋順式異構物]
F
1.79克(3.09毫莫耳，74%純）的1-[(2,2-二曱基嗎福林-4-1〇 基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-甲酸曱酯（實例 ◎ 204A)係根據一般方法9A反應。產率：1.65克(理論值的 87%，68%純）。
LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。 is 實例209A 1-[(4-曱基-3-側氧六氫吼畊-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吡啶-3 -曱酸[消旋順式異構物] 219 200936135
2.41克(5.64毫莫耳）的l-[(4-曱基-3-側氧六氫》比畊-1-® 基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3·曱酸曱酯（實例 205Α)係根據一般方法9Α反應。產率：1.62克(理論值的 5 69%) ° LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 414 [M+H]+。
實例210A
[1-({3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基） ίο 苯基]六氫吡啶-l-基}羰基）六氫吡啶-4-基]胺曱酸三級-丁酯 ❹ [消旋順式異構物]
Ή 0 144毫克(0.28毫莫耳)之得自實例114A的化合物和43 毫克(0.42毫莫耳）的羥基-2-甲基丙脒係根據一般方法2 220 200936135 反應。產率：54亳克(理論值的33%)。 LC M，方法 9B) : Rt= 1.37 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 582 [M+H]+ ;
實例211A
[二3-[3Ji2_甲氧基乙基)-1，2,4_噁二唑_5_基]_5_[4_(三氟曱 乳基)本基]六氫听咬小基m基)六氫吼咬-4-基]胺甲酸三級 •丁酯[消旋順式異構物
10 毫克(0.58毫莫耳)的羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：52毫克(理論值的23%)。 〇 LC-MS(方法 9B) : Rt== 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 598 [M+H]+ ；
會例212A 15 [H{3-(3_曱基-I，2,4·噁二唑-5-基)_5_[4-(三氟曱氧基）苯基] 六氫吡啶-l-基}羰基）六氫吡啶-4-基]胺曱酸三級-丁酯[消旋 順式異構物] 221 200936135
200毫克(0.39毫莫耳)之得自 毫克(0.58毫莫耳）的羥基乙肺 產率：73毫克(理論值的34%)。
實例114A的化合物和43 係拫據一般方法2反應。 ；MS(ESIpos) ： m/z- LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.26 分鐘
554 [M+H]+。 實例213A 2,4-二氟羥基苯甲脒
❹ 10 1.00克(7.14毫莫耳）的3,5-二氟吡啶_2·甲腈係根據一 般方法5A反應。產率：893毫克(理論值的72%)。 HPLC(方法 5B) : Rt=0.58 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 174 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 10.1(s, 1H) » 8.55(d, 1H)，8.00(ddd, 1H)，5.89(br s, 2H)。
實例214A {3-[4-(氯曱基)-1，3-嗟嗤-2-基]_5-[4-(三1曱基）苯基]六氫〇比 222 15 200936135 咬-1-基}(嗎福林-4-基）甲銅
❹ 250毫克（約0.44毫莫耳)之得自實例53A的化合物和 60毫克(0.52毫莫耳）的i，3-二氯丙-2-酮係根據—般方法3 反應。產率：15〇毫克(理論值的12%)。 5 LC_MS(方法2B) : Κ=1.3〇分鐘和1.34分鐘（順式/反 式異構物）；MS(ESIpos) : m/z = 474 [M+H]+。 工作實例 一般方法1 ··噁二唑形成 將在氬氣和於RT下，HATU(1.2當量）、处沁二異丙基 g 乙胺(2.2當量）和適當羥基脒（1>1當量)加至適當六氫吼 啶-3-甲酸在二甲基曱醯胺（10毫升/毫莫耳）中的溶液。在RT 下攪拌反應混合物直到中間物的形成已經完成和然後在 120°C下進一步攪拌直到所要產物從此中間物形成。然後將 反應混合物以製備級HPLC純化。 15 一般方法2:嚼二唾形成 將甲酸>谷解在二噁燒/二甲基甲醯胺(3 :丨，丨毫升/毫莫 耳）中和加熱至60。〇加入溶解在二噁烷/二曱基甲醯胺(4 : 1，1.6毫升/宅莫耳）中的羰基二咪唑〇 $當量)之後， 223 200936135 在60°C下攪拌混合物3小時。冷卻至rt之後，逐滴加入 甲肺’其溶解在二噁烷/二甲基甲醯胺！ ： ！中’和在40°C 下擾拌混合物過夜。然後在減壓下除去二噁烷。殘餘物， 溶解在二甲基曱醯胺中，然後在115。(：下攪拌1小時。冷 5 卻之後，用水稀釋反應混合物。用二氣甲烷萃取之後，將 有機相經過硫酸鈉乾燥且將粗產物以製備級HPLC純化。 一般方法3 :噻哇形成 〇 適當六氫吡啶-3-硫代醯胺（carbothiamide)在二甲基曱 醒胺(4·6毫升/毫莫耳）中和溴酮或氣酮（1.2當量）的混合物 1〇 在125°C下攪拌過夜。沒有進一步之處理，將反應混合物 以製備級HPLC純化。 一般方法 4 : 1，3,4-嗔二唑形成(J· Med· Chem. 1996，39， 2753-2763) 在氬氣和在回流溫度下，適當六氩吼咬_3_甲酸在氯化 15 磷醯(1毫升/亳莫耳）中的溶液與適當醯肼(hydrazide)(l.l當
❿ 一起攪拌。將反應混合物倒進冰中和使用氨調整至pH 7。用二氯曱烷萃取之後，將有機相經過硫酸鈉乾燥和使用 旋轉蒸發器濃縮。粗產物以製備級HPLC純化。
一般方法5 :脲形成I 20 最初將當量之六氫吡啶甲醯氣和1.0當量之三乙胺 進料於10毫升二氯甲烷中。在o°c下，加入1.〇當量I胺， 和在RT下攪拌混合物16小時。將反應混合物用水洗滌， 經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘餘物以制 級HPLC純化。 、衣 224 200936135
一般方法6 :脲形成II 5 ❹ 10 15 ❹ 20 將3毫升况#-二甲基甲醯胺加至1.0當量之六氫吡咬 曱酸4-硝苯酯、3.0當量之胺和2.0當量碳酸鉀中，且混合 物在微波烘箱中於150°C反應30分鐘。將反應混合物溶解 在乙酸乙酯中，用水及飽和氯化鈉水溶液重複地洗滌，經 過硫酸鎮乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘餘物以製備級 HPLC純化。 一般方法7:醯胺形成 在氬氣和於RT下，將HATU(1.2當量)和况#-二異两 基乙胺(3.0當量)加至1.1當量之適當羧酸在二曱基甲 醯胺中的溶液。30分鐘之後，加入1.0當量之適當六氫„比 啶衍生物，其溶解在Ν，Ν-二甲基甲醯胺中。在RT下授掉 反應混合物16小時。然後將反應混合物以製備級hplc純 化。 一般方法8:嗓二唾形成 在各情形中將0.1毫莫耳之適當羧酸分配在微孔板 (microtitre plate)中。將 h55 克(9.57 毫莫耳）的 Ν，Ν_羰基二 咪唑溶解在10毫升DMF和5毫升二噁烷中，和在各情形 中1/48被吸進各48個羧酸中。將該板於6〇。(3下振盪3小 時，然後加入1/48之1.922克(4.8毫莫耳)之得自實例84八 的化合物在DMF中的溶液，且該板在40〇c 和然後在115°C下經3小時。在真空離心中 在各情形中將殘餘物溶解在〇 6毫升DMS〇 製備級HPLC/MS純化。 下振盈2小時 蒸發溶劑，和 中，過濾和以 225 200936135 一般方法 9:噻二唑形成（J. Med· Chem. 1996，39， 2753-2763) 在氬氣下，適當卡巴肼在二噁烷(20毫升/毫莫耳）中的 溶液係在回流溫度下用勞氏試劑(Lawesson reagent)(2,4-雙 5 [4-甲氧基苯基]1，3-二硫雜-2,4-二膦烷2,4-二硫化物）(2.0 當量）處理2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和除去二噁 烷之後，用乙酸乙酯萃取殘餘物。將合併之有機相用飽和 P 碳酸氳鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下 濃縮。 ίο 實例1 1-(環戊羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-笨基-1，2,4·噁二唑-5-基) 六氫吼啶[消旋順式異構物]
❹ 〇 329毫克（1.0毫莫耳）的1_(環戊羰基)_5_(4_乙基苯基)六 15 氫吡啶-3_曱酸(實例7Α)和149毫克(1.1毫莫耳，1.1當量) 的7V’-羥基苯甲脒係根據一般方法1反應。產率：235毫克 (理論值的55%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.64 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+ ； 20 iH-NMR (500 MHz，DMSO-d6) : δ=8·01((Ι，2H)， 226 200936135 4 95〇/4(m，3H)，7.28(山 1H) ’ 7.23(d，1H)，7.19(d，2H)， / ( r d，〇.5H) ’ 4 53(br d，〇 5H)，4 48伽 d，〇 邱，4 〇3伽 〇，犯 H)，313 4〇(m, m)，3 37-3 28(m，〇娜，3 μ 2〇㈣ 朗，）’ 3.19-3.0l(m，1H)，2.95_2.82(m，1H)，2 7〇 2 68(m， l on / Μ，2H)，2.42_2 33(m，1H) ’ 2.2〇-2.02(m，1H) ’ 8H) > l.l7(t, 3H) ° 戊幾基)_3-(4-乙鮮基)-M3·苯基-l，2,4“惡二嗤_5_基) 氣°比°定[純鏡像異構物之順式異構物]
❾ 構物分離產生毫克之得自實例2的標題化合物(鏡像異 構物1)和119宅克之得自實例3的標題化合物(鏡像異構物 2)。 235毫克之得自實例丨的消旋物根據方法id之鏡像異 15 HPLC(方法 IE) : Rt = 5.25 分鐘，>99.5% ee ; MS(ESIpos) : m/z=430 [M+H]+。 ^gL3 (環戊羰基)-3-(4·乙基苯基)_5_(3_苯基_1>2,4_噁二唑·5-基) 六氫吡啶[純鏡像異構物之順式異構物] 227 200936135
235毫克之得自實例1的消旋物根據方法ID之鏡像異 構物分離產生117毫克之得自實例2的標題化合物(鏡像異 U 構物1)和119毫克之得自實例3的標題化合物(鏡像異構物 5 2) ° HPLC(方法 IE) : Rt = 6.98 分鐘，>99.5% ee ; MS(ESIpos) : m/z=430 [M+H]+。 實例4 順式-(3,5)-1-(環戊羰基)-3-[4-(l-甲基乙基）苯基]-5-(3-苯基 ίο -1,2，4-噁二唑-5-基）六氫吡啶[消旋順式異構物]
60毫克（0.18毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)-5-[4-(1-甲基乙基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例12A)和 36毫克(0.26毫莫耳，1.5當量）的Λ^-羥基苯甲脒係根據一 15 般方法2反應。產率：64毫克(理論值的83%)。 228 200936135 LC-MS(方法 IB) : Rt=3.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 444 [M+H]+。 實例5 順式-(3,5)-1-(環戊羰基)-3-[4-(l-甲基乙基）苯基]-5-(3-苯基 -1，2,4-噁二唑-5-基）六氫吡啶[純鏡像異構物之順式異構物]
10
58毫克之得自實例4的消旋物根據方法2D之鏡像異 構物分離產生15毫克之得自實例5的標題化合物(鏡像異 構物1)和17毫克之得自實例6的標題化合物（鏡像異構物 2)。 HPLC(方法 2E) : Rt=7.09 分鐘。 實例6 順式-(3,5)-1-(環戊羰基)-3-[4-(1-曱基乙.基）苯基]-5-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑-5-基）六氬η比啶[純鏡像異構物之順式異構物]
229 15 200936135 58毫克之得自實例4的消旋物根據方法2D之鏡像異 構物分離產生15毫克之得自實例5的標題化合物(鏡像異 構物1)和17毫克之得自實例6的標題化合物(鏡像異構物 2)。 HPLC(方法 2E) : Rt=7.79 分鐘。 實例7 順式-(3,5)-1-(環戊羰基）-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫啦啶[消旋順式異構物]
ίο 150毫克（0.41毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)-5-[4-(三氟曱基)苯基]六氫吼啶-3-甲酸(實例17A)和83 ® 毫克(0.61毫莫耳，1.5當量）的羥基苯甲胨係根據一般 方法2反應。產率：152毫克(理論值的80%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=3.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 15 470 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8.05-7.99(dd，2H)， 7.67-7.54(t，2H)，7.86(m, 5H)，4.96(br d, 0.5H)，4.57(br dd, 1H)，4.09(br d, 0.5H)，3.98(br d, 2H)，3.19-2.78(m, 3H)， 2.42(brt，1H)，2.28-2.10(m, 1H)，1.91-1.46(m，8H)。 230 200936135 實例8 順式-(3,5)-1-(環戊羰基）-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶[純鏡像異構物之順式異 構物]
142毫克之得自實例7的消旋物根據方法3D之鏡像異 構物分離產生58毫克之得自實例8的標題化合物(鏡像異 構物1)和58毫克之得自實例9的標題化合物(鏡像異構物 2)。 10
HPLC(方法 3E) : Rt=5.62 分鐘。 實例9 順式-(3,5)-1-(環戊羰基）-3-(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]-六氫咐啶[純鏡像異構物之順式 異構物]
231 15 200936135 142毫克之得自實例7的消旋物根據方法3D之鏡像異 構物分離產生％毫克之得自實例S的標題化合物(鏡像異 構物1)和58宅克之得自實例9的標題化合物(鏡像異構物 HPLC(方法 3E) : Rt=6.l6 分鐘。 實例10 ❹ 10 ο 15 順式-(3,5H-(環戊羰基）_3_(3_苯基_i，2,4•噁二唑j 基)-5_[4-(三「^^氧基)-苯基]六^比咬[消旋順式異構物]
60 毫克（0.16 奎苴：g：、& ， 0宅矣耳）的順式-(3,5)小（環 基)-5-[4-(三氟甲氧基）茉& 、衣戊叛 J古古氣岭3_甲酸(實例24八)和 笔克（.$4耳’ 1.5當量）的^經基苯曱脉係根據一 般方法2反應。產率：62毫克(理論值的83%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=3.33 分鐘；MS(ESIP〇s) : m/z = 486 [M+H]+。 實例11 順式-(3,5)小(2,2_二曱基㈣基)_3_(4·?氧基苯基)_5_(3_苯 基-1，2,4-噁二唑-5-基)六氫吡啶[消旋順式異構物] 232 200936135 〒H3
150毫克(0_41毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(2,2-二甲基丙醯 基-5-(4-甲氧基苯基）六氳吼啶-3·甲酸(實例33A)和96毫克 (0.70毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-經基苯曱脒係根據一般方法2 5 反應。產率：126毫克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 420 [M+H]+ ° 實例12 順式-(3,5)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(4-曱氧基苯基)-5-(3-苯 ίο 基-1，2,4-噁二唑-5-基）六氳吡啶[純鏡像異構物之順式異構 物] ❹ 〒h3
119毫克之得自實例11的消旋物根據方法4D之鏡像 異構物分離產生20毫克之得自實例12的標題化合物(鏡像 233 200936135 異構物1)和17毫克之得自實例13的標題化合物(鏡像異構 物2)。 HPLC(方法 4E) : Rt=5.72 分鐘。 實例13 順式-(3,5)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯 基-1，2,4-噁二唑-5-基）六氫。比啶[純鏡像異構物之順式異構
10
15 119毫克之得自實例11的消旋物根據方法4D之鏡像 異構物分離產生20毫克之得自實例12的標題化合物(鏡像 異構物1)和17毫克之得自實例13的標題化合物(鏡像異構 物2)。 HPLC(方法 4E) : Rt=6.42 分鐘。 實例14 4-{[3-(4-乙基苯基）-5-(3-苯基-1,2,4-°惡二唾-5-基）六氫σ比咬 -1 -基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物] 234 200936135
4〇〇毫克(1，16毫莫耳）的5_(4乙基苯基
10
基幾基)六虱如定I甲酸(實例38A)和Π3 ^克12=+ 耳’ 1.1當量）的#，·經基苯甲_根據一般方法！反應毫J 率：373毫克(理論值的72%)。 "產 HPLC(方法 3A) : Rt=4.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 447 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.01(d, 2H) > 7.63-7.52(m，3H) ’ 7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d, 1H) ’ 3.62(br d，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.53-3.44(m, 1H) ’ 3.26-3.17(m，4H)，3.ll(t，1H)，2.97(q, 1H)，2.94-2.85(m， 1H)，2.58(q, 2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t, 3H)。 實例15 15 4-{[3-(4-乙基苯基）-5-(3-苯基-1，2,4·噁二唑-5-基）六氫吡唆 -1-基]羰基}嗎福林[純鏡像異構物之順式異構物]
235 200936135 梢宅克之得自實例14㈣旋物根 ί= 9。毫克之得自實例16的標題化娜 HPLC(方法 5Ε):艮=7.95 分鐘，> 99 5% ⑶； MS(ESIpos) : m/z=447 [M+H]+。 實例16 Ο 10
15 4-{[3-(4=基苯基)·5_(3·苯基]，2,4“惡二唾_5_基）六氮吼咬 -1-基]羰基}嗎福林[純鏡像異構物之順式異構物. a一 Μ —
44〇毫克之得自實例Η的消旋物根據方法5〇之 異構物分離產生187毫克之得自實例15的標題化合 像異構物1)和190毫克之得自實例16的標題化合物(鏡像 異構物2)。 HPLC(方法 5Ε) : Rt= 11.13 分鐘，> 99 5% ⑶； MS(ESIpos) : m/z=447 [M+H]+。 ’ 會例17 4-({3-(3-苯基-1，2’4-嚼二唾·5_基)-5-[4-(三I曱氡基）笨基] 六乱ϋ比唆-l-基}羧基)·嗎福林[消旋順式異構物] 236 200936135
80毫克(0.20愛莫耳）的1-(嗎福林-4-基幾基)-5-[4-(二氣 甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和30毫克(0.22毫 ❹ 莫耳，1.1當量）的羥基苯曱胨係根據一般方法1反應。 5 產率：10毫克(理論值的10%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 5=8.01(d, 2H) > 7.62-7.55(m，2H)，7.50(d，2H)，7.42(t，1H)，7.35(d, 2H)， i〇 4.09(brd，lH)，3.64(br d，lH)，3.61_3.55(m，4H)，3.55-3.46(m, lH)，3.25-3.19(m, 4H)，3.14(t, lH)，3.07-2.97(m, 2H)，2.40(br q d，1H)，2.07(q，1H)。 實例18 4-( {3-[3-(2-氯苯基)-1，2,4-σ惡二e坐-5-基]-5-(4-乙基苯基)六氮 15 吡啶-1 -基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
237 200936135 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和38毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2-氯羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產 率·· 49毫克(理論值的51%)。 5 HPLC(方法 3A) : Rt=5.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.92(dd, 1H) > ◎ 7.68(dd，lH)，7.61(dt，lH)，7.54(dt，lH)，7.25(d，2H)，7.18(d， 2H)，4.10(br d，1H)，3.62(br d, 1H)，3.61-3.54(m，4H)， 10 3.58_3.47(m, 1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t, 1H)，2.97(q, 1H)，2.95-2.86(m, 1H)，2.58(q, 2H) ’ 2.38(br d, 1H)，2.04(q, 1H)，1.17(t，3H)。 實例19 4-({3-[3-(2-氣苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 15 苯基]六氫π比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例44Α)和38毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的2-氯羥基苯曱脒係根據一般方法1反 應。產率：56毫克(理論值的52%)。 238 20 200936135 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.17 分鐘；MS(ESIPQs) 537 [M+H]+ ; * 】H，NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.92(^ 7.69(dd, 1H) > 7.61(dt, 1H) » 7.54(dt, 1H) » 7.49(d, 2^^ lH) 5 2H) ’ 4.〇9(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.48(m 7.34(d， 3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2 ’ 5li)， 1H)，2.07(q，1H)。 •42(br a Ο 10 實例20 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲基苯基)-l，2,4-噁二咬 氫吡啶-ι-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 基]々
15 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)_丨_(嗎、s 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和33毫克(〇22碣祙、4、基
Li當量）岐·祕·2_甲基苯甲㈣根據—般方法^耳’ 產率：62毫克(理論值的68%)。 應。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.12 分鐘；Ms(Esip〇s) : _ = 461 [M+H]+ ； 也疆（400 ΜΗζ，ο·% : § = 7 93(d, iH)， 7.51-7.44(m, 1H)，7.43-7.35(m, 2H) , 7>25(d> 2H) , 7.18(d, 2H) ’ 4.10(br d，1H)，3.62(br d，lH)，3 6〇-3 53(m，4H)， 239 20 200936135 3.52-3.44(m, 1H)，3.25-3.18(m, 4H)，3.11(t, 1H)，2.97(q， 1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q, 2H)，2.56(s，3H)，2.38(br d， 1H)，2.04(q, 1H)，1.17(t，3H)。 實例21 4-({3-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氳°比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和33毫克(0.22毫 ίο 莫耳，1.1當量）的羥基-2-曱基苯曱脒係根據一般方法1 反應。產率：14毫克(理論值的13%)。 ◎ HPLC(方法 2A) : Rt=5.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6-7.92(dd, 1H) > is 7.53-7.45(m, 3H)，7.43-7.33(m, 4H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d, 1H)，3.60-3.55(m，4H)，3.54-3.46(m, 1H)，3.24-3.20(m, 4H)，3.14(t, 1H)，3.06-2.99(m, 2H)，2.42(br d，1H) ’ 2.07(q, 1H)。 實例22 2〇 1-(¾戊域基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氣苯基)-1,2,4-°惡二0坐 240 200936135 -5-基]六氫吡啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳)的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 ◎ 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和34毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 5 的3-氟羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產率：47 毫克(理論值的53%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.78 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 448 [M+H]+ ； ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.87(d, 1H) J 7.76(d, ίο 1H)，7.64(q，1H)，7.47(t, 1H)，7.28(d，1H)，7.23(d, 1H)， 7.19(t, 2H)，4.94(br d, 0.5H)，4.53(br d, 0.5H)，4.48(br d， ◎ 0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.50-3.40(m, 1H)，3.38-3.28(m, 0.5H)，3.27-3.17(m，0·5Η)，3.17-3.03(m，1H)，2.94-2.83(m， 1H)，2.81-2.68(m, 1H)，2.58(q, 2H)，2.44-2.34(m, 1H)， is 2.19-2.03(m，1H)，1.89-1.46(m，8H)，1.17(t, 3H)。 實例23 順式-(3,5)-1 -(環戊羰基）-3-[3-(3-氟苯基）-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(二氟-甲基)苯基]六氫11比咬[消旋順式異構物] 241 200936135
F
150毫克（0.41亳莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶_3_甲酸(實例17A)和93 毫克(0.61毫莫耳，1·5當量）的3_氟-#，-羥基苯甲脒係根據 一般方法2反應。產率：150毫克(理論值的76。/〇)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=3.31 分鐘；MS(ESIp〇s广 m/z = 488 [M+H]十。 實例24 順式-(3,5)-1-(環戊羰基）_3-[3-(3-氟苯基）-1,2,4-噁二唑_5_
70毫克（0.18毫莫耳）的順式-(3,5)-1_(環戊夢炭 基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫〇比咬-3-曱酸(實例 42毫克(0.27毫莫耳，1.5當量）的3-氟羥基苯甲脒係根 242 200936135 據-般方法2反應。產率：7〇毫克(理論值的76%)。 LC Μ，方法 1B) : ^3.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z= 504 [M+H]+ 〇 實例25 Η3〇"ίΓ% 〜Ν —
φ 4-({3-(4·乙基苯基)-5_[3_(3_氟苯基η，2,4_。惡二唑_5基]六氫 吡咬-1-基嗎福林[消旋順式異構物] 69毫克(0.20毫莫耳）的 幾基)六氫♦定各甲酸(實=基苯基)小(嗎福林_4_基 U當幻的3-氟f基笨]甲3^34毫克㈣毫莫耳， 率：55毫克(理論值的58%)甲脉係根據一般方法1反應。產 ❹ 15 20 '鐘；MS(ESIpos) : m/z HPLC(方法 3A):Rt=5 〇6 分 465 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO η \ νΐδυ-(ΐ6) ： δ = 7.81(d, 1Η) > 7.76(d, 1H)，7.64(dt，1H)，7.46(dt lH、，，、 、，m) ’ 7.24(d，2H)，7.18(d，2H)， 4.09(br d, 1H) ’ 3.63(br d，1H)，3 ， ’ 乂62-3.54(>1, 4H)，3.54-3.45(m, lH)>3.26-3.18(m, 4H)>3.1l(t lm ^ ，2.97(q，1H)，2.94-2.84(m, 1H) » 2.58(q, 2H) > 2.38(br d, lm , Λ . ，m)’2.〇5(q，lH)，1.17(t,3H)〇 實例26 苯基H，2,4n j基]_5_[4·(三氟甲氧基） 243 200936135 苯基]六氫吡啶-ι-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 ❹ 甲氧基)苯基]六氳吡啶-3-甲酸(實例44A)和34毫克(0.22毫 5 莫耳，1.1當量）的3-氟-iV'羥基苯曱脒係根據一般方法1反 應。產率：71毫克(理論值的68%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88(d, 1Η)，7.76(d， ίο 1H)，7.64(dd，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.34(d, 2H)，4.09(br d, 1H) ’ 3.64(br d, 1H)，3.62-3.53(m, 4H)，3.56-3.47(m，1H)， ❹ 3.26-3.18(m，4H)，3.13(t, 1H)，3.08-2.97(m, 2H)，2.41(br d， 1H)，2.07(q, 1H)。 實例27 15 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-曱基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 244 200936135
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氳吡啶-3-曱酸(實例38A)和33毫克(0.22毫莫耳， ❹ 1.1當量）的羥基-3-曱基苯曱脒係根據一般方法1反應。 5 產率：16毫克(理論值的18%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.45 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： 5=7.84(s, 1H)» 7.81(d, 1H)，7.45(t, 1H)，7.42(t, 1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)， ίο 4.09(br d，lH)’3.63(br d, lH)，3.63-3.53(m，4H)，3.53_3.43(m, 1H)，3.26-3.18(m, 4H)，3.1 l(t，lH)，2.97(q, 1H)，2.94-2.85(m， 0 1H)，2.58(q, 2H)，2.40(s, 3H) ’ 2.38(br d, 1H) ’ 2.04(q，1H)， 1.17(t，3H)。 實例28 15 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-曱氧基苯基)-l，2,4-噁二。坐-5-基] 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 245 200936135
羰基)六氳吡啶-3-曱酸(實例38A)和37毫克(0.22毫莫耳， 〇 1.2當量）的妒-羥基-3-曱氧基苯甲脒係根據一般方法1反 5 應。產率：60毫克(理論值的63%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 477 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.60(d, 1H) > 7.53- 7.46(m，2H)，7.25(d, 2H)，7.21-7.13(m, 3H)，4.09(br d， ίο 1H)，3.84(s，3H)，3.62(br d, 1H)，3.62-3.54(m，4H)， 3.54- 3.43(m，1H)，3.24-3.18(m, 4H)，3.11(t，1H)，2.97(q, q 1H) ’ 2.95-2.85(m，1H)，2.58(q, 2H) ’ 2.37(br d，1H)，2.04(q， 1H)，1.17(t，3H)。 實例29 15 4-({3-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六氫 吡啶-1 -基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 246 200936135
Ο 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氳吡啶-3-甲酸(實例38A)和38毫克(0.22毫莫耳， ❹ 1.1當量）的3-氯羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產 5 率：40毫克(理論值的42%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.55 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=8.03-7.96(πι，2H)， 7.72-7.67(m, 1H)，7.62(t，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d, 2H)， i〇 4.09(br d，lH)，3.63(brd，lH)，3.61-3.54(m, 4H)，3.55-3.45(m， lH)，3.26-3.17(m，4H)，3.11(t, lH)，2.97(q, lH)，2.95-2.85(m， 0 1H) ’ 2.58(q，2H)，2.38(br d, 1H)，2.04(q, 1H)，1.17(t，3H)。 實例30 {[3-(4-乙基苯基）-5 -{3-[3-(三氣甲基）苯基]-1,2,4-σ惡二〇坐 15 -5-基}六氫吡啶-1-基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物]
247 200936135 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和45毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的/Γ-羥基-3-(三氟甲基）苯曱脒係根據一般方法1 反應。產率：60毫克(理論值的59%)。 5 HPLC(方法 1A) : Rt=5.59 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 515 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.33(d, 1H) > 8.25(s, 0 1H)，8.00(d, 1H)，7.85(t, 1H)，7.25(d，2H)，7.18(d, 2H)， 4.09(br d，lH)’3.62(br d，lH)’3.61-3.55(m，4H)，3.58-3.47(m, 10 1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t, lH)，2.98(q，1H)，2.96-2.86(m, 1H) ’ 2.58(q，2H)，2.38(br d, 1H)，2.06(q，1H) ’ 1.17(t, 3H)。 實例31 4-{[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[3-(三氟曱氧基）苯基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}六氳吡啶-1-基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和48毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的ΛΓ-羥基-3-(三氟甲氧基）苯甲脒係根據一般方法 1反應。產率：68毫克（理論值的64%)。 2〇 HPLC(方法 1A) : Rt二 5.65 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 200936135 531 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.06(d, 1H) ^ 7.90(s, 1H)，7.74(t，1H)，7.64(d，1H)，7.25(d, 2H)，7.18(d, 2H)， 4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.57-3.46(m， lH)，3.25-3.18(m，4H)，3.12(t, lH)，2.97(q，lH)，2.95-2.84(m, 1H) ’ 2.58(q, 2H)，2.37(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.17(t, 3H)。 實例32 1-(環戊羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]六氫吡啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 _ 氫吡啶-3-甲酸(實例7A)和34毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 的4-氟-tV’-羥基苯曱脎係根據一般方法1反應。產率：45 毫克(理論值的50%)。 is HPLC(方法 2A) : Rt=5.71 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 448 [M+H]+ ； !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ = 8.07(dd, 2H)> 7.41(t, 2H)，7.28(d, 1H) ’ 7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，4.95(br d，0.5H)， 4.53(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)， 2〇 3.49_3.40(m, 1H)，3.37_3.29(m, 0.5H)，3.26-3.18(m，0.5H)， 249 200936135 3.17-3.03(m, lH)，2.93-2.83(m，lH)，2.80-2.68(m, lH)，2.58(q， 2H)，2.43-2.33(m, lH)，2.18-2.03(m，1H)，1.88-1.47(m，8H)， 1.17(t, 3H)。 實例33 4_({3-(4 -乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2,4-α惡二α坐-5-基]六氳 吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
10
15 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和34毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的4-氟-ΛΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產 率：56毫克(理論值的60%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 465 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=8.08(dd, 2H) ' 7.41(dd，2H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)， 3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m, 4H)，3.54-3.44(m, 1H)， 3.25-3.18(m, 4H)，3.ll(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m， 1H)，2.58(q，2H)，2.37(br d, 1H) ’ 2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。 實例34 4-({3-[3-(4-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 250 20 200936135 苯基]六氳11比啶-ι-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
Ο 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 ❿ 曱氧基)苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例44A)和34毫克(0.22毫 5 莫耳，1.1當量）的4-氟羥基苯曱脒係根據一般方法1反 應。產率：55毫克(理論值的53%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07(d，2H)，7.49(d， ίο 2H) ’ 7.42(t, 2H) ’ 7.34(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d, 1H)， 3.63-3.54(m，4H)，3.54-3.45(m，lH)，3.26-3.18(m, 4H)，3.13(t, 0 1H)，3.07-2.97(m，2H) ’ 2.40(br d，1H)，2.06(q, 1H)。 實例35 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]六氫 is 吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
251 200936135 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和38毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的4-氣-iV:羥基苯甲脒係根據一般方法1反應。產 率：61毫克(理論值的64%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=5.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6= 8.03(d, 2H) > 7.65(d, 2H)，7.25(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.09(br d, 1H)，3.62(br d, n ^ 1H)，3.60-3.54(m, 4H)，3.53-3.45(m, 1H)，3.25-3.17(m，4H)， ίο 3.11(t, 1H)，2.98(q，1H)，2.95-2.84(m, 1H)，2.58(q, 2H)， 2.42(brd，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。 實例36 4-({3-[3-(l,3-苯並二噁茂（Benzodioxol)-5-基)-l，2,4-噁二唑 -5-基]-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順 15 式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)_1_(嗎福林-4_基 羰基）六氫11比啶-3-曱酸(實例38A)和40毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的羥基-1,3-苯並二噁茂-5-曱脒係根據一般方 2〇 法1反應。產率：55毫克（理論值的54%)。 252 200936135 HPLC(方法 ΙΑ) : Rt=4.63 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 491 [M+H]+ ; iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58(dd, 2H)，7.45(d， 2H)，7.24(d，2H)，7.17(d, 2H)，7.09(d, 1H)，6.14(s，2H)， 5 4.08(brd, lH)，3.62(brd, lH)，3.60-3.53(m, 4H)，3.51-3.42(m, lH)，3.25-3.17(m，4H)，3.09(t, lH)，2.95(q, lH)，2.93-2.84(m， 1H)，2.58(q, 2H)，2.36(br d，1H)，2.02(q, 1H)，1.17(t, 3H)。 實例37 &4-({3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基） i〇 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和38毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2,4-二氟-Λ^-羥基苯曱脒係根據一般方法1反 應。產率：47毫克(理論值的47%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=8.10(dd, 1H) » 7.54(dt，1H) ’ 7.32(dt, 1H) ’ 7.24(d，2H)，7.18(d, 2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H) ’ 3.56-3.46(m, 1H)， 253 20 200936135 3.25-3.17(m，4H)，3.ll(t, 1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.85(m， 1H) ’ 2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t, 3H)。 實例38 4-({3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例44A)和38毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的2,4-二氟-ΛΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法 ίο 1反應。產率：52毫克(理論值的48%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 〇 539 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.14-8.05(m, 1H) > 7.59-7.46(m, 3H) ’ 7.38-7.28(m, 3H)，4.09(br d, 1H)，3.64(br 15 d, 1H)，3.62-3.47(m, 5H)，3.27-3.17(m, 4H)，3.13(t, 1H)， 3.08-2.97(m, 2H)，2.41(br d，1H)，2.06(q, 1H)。 實例39 4-({3-[3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基) 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 254 200936135
F
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和38毫克(0.22毫莫耳， © 1.1當量）的2,6-二氟-Λ^-羥基苯甲脒係根據一般方法1反 5 應。產率：17毫克(理論值的18%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.03 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.80-7·72(ιη，1H)， 7.39(t, 2H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，4.11(br d，1H)，3.64(br i〇 d，1H)，3.63-3.53(m, 5H)，3.29-3.19(m，4H)，3.14(t，1H)， 3.00(t, 1H)，2.97-2.88(m, 1H)，2.59(q, 2H)，2.40(br d，1H)， ❹ 2.07(q, 1H)，1.19(t, 3H)。 實例40 4-({3-[3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧 15 基）苯基]六氫。比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 255 200936135
F
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸(實例44A)和38毫克(0.22毫 ❹ 莫耳，1.1當量）的2,6-二氟羥基苯曱脒係根據一般方法 5 1反應。產率：42毫克(理論值的39%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 539 [M+H]+ ; h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.78-7.69(ιη, 1H)， 7.49(d, 2H)，7.40-7.32(m，4H)，4.09(br d, 1H)，3.63(br d, ίο 1H)，3.61-3.52(m，5H)，3.27_3_18(m, 4H)，3.13(t, 1H)， 3.07-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)。 ❿ 實例41 4-({3-[3-(2,5-二氣苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基) 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
256 200936135 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和45毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2,5-二氣羥基苯甲脒係根據一般方法1反 應。產率：28毫克(理論值的27%)。 5 HPLC(方法 1A) : Rt=5.64 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 515 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ=7.97((1，1H)， 7.77-7.68(m, 2H)，7.24(d，2H) ’ 7.18(d, 2H)，4.08(br d，1Η)， ® 3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)， ίο 3.25-3.17(m，4H)，3.ll(t，1H)，2.97(q, 1H)，2.95-2.85(m， 1H) ’ 2.57(q，2H) ’ 2.38(br d, 1H)，2.04(q, 1H)，1.17(t, 3H)。 實例42 4-({3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基) 六氫°比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和41毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的3-氣_4-氟-Λ^-羥基苯甲脒係根據一般方法1反 應。產率：51毫克(理論值的51°/〇)。 2〇 HPLC(方法 1Α) : Rt=5.53 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 257 200936135 499 [M+H]+ ; 5 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=8.15(dd, 1H) > 8.07(m，1H)，7.64(t, 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d, 1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.54-3.45(m, 1H)， 3.25-3.17(m, 4H)，3.ll(t, 1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m， 1H)，2.58(q, 2H)，2.41(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。 實例43
4-({3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲 氧基）苯基]六氫°比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
10
15 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和41毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的3-氯-4-氟羥基苯曱脒係根據一般方 法1反應。產率：51毫克(理論值的46%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.45 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 555 [M+H]+ ； ]H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) ·· 3=8.18-8.12(m，1H)， 8.07-8.00(m, 1H)，7.64(t, 1H)，7.49(d，2H)，7.34(d, 2H)， 4.09(brd，1H)，3.64(brd，lH)，3.61-3.47(m，5H)，3.26-3.18(m， 4H)，3.13(t，1H)，3.08,2.97(m, 2H)，2.40(br d，1H)，2.07(q， 258 20 200936135 1H)。 實例44 2-{5-[1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-基]-1，2,4-噁 二唑-3 -基}吡啶[消旋順式異構物]
5 ^’ 66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基）六 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和30毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 的羥基吡啶-2-甲脒係根據一般方法1反應。產率：27 毫克（理論值的30%)。 ίο HPLC(方法 2A) : Rt=4.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+ ； ^-NMR (500 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.76(d, 1H) > 8.08(d, _ 1H)，8.02(t, 1H)，7_61(dd, 1H)，7.28(d, 1H)，7.24(d，1H)， 7.19(t，2H) ’ 4.96(br d, 0.5H)，4.54(br d, 0.5H) ’ 4.49(br d, is 0.5H)，4.03(br d, 0.5H)，3.50-3.40(m, 1H)，3.38-3.30(m, 0.5H)，3.26-3.18(m, 0.5H)，3.18-3.03(m，1H)，2.94-2.83(m， 1H)，2.82-2.67(m, 1H)，2.58(q, 2H)，2.44-2.32(m，1H)， 2.21-2.04(m, 1H)，1.90-1.45(m，8H)，1.17(t，3H)。 實例45 2〇 3· {5·[1 -(ί哀戍緣基)-5-(4-乙基苯基）六氮吼°定-3·基]-1，2,4-ϋ惡 259 200936135 二唑-3-基}吡啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基）六 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和30毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) Ο 1 的羥基吡啶-3-甲脒係根據一般方法1反應。產率：37 毫克(理論值的43%)。 HPLC(方法 2A) ·· Rt=4.66 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 431 [M+H]+ ； !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 6-9.18(s, 1H) > 8.79(d, ίο 1H)，8.37(d, 1H)，7.62(dd, 1H)，7.28(d, 1H)，7.24(d, 1H)， 7.19(t, 2H)，4.96(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.49(br d， 0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.51_3.41(m，1H)，3.39-3.32(m， ® 0.5H)，3.27-3.19(m，0.5H)，3.18-3.02(m, 1H)，2.97-2.83(m, 1H)，2.82-2.68(m, 1H)，2.58(q，2H)，2.43-2.34(m，1H)， is 2.21-2.03(m，1H)，1.89-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。 實例46 3-(5-{順式-(3,5)-l-{(環戊羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-3-基}-1，2,4-噁二唑-3-基)吼啶[消旋順式異構物] 260 200936135
150毫克（0.41毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫。比啶-3-甲酸(實例17A)和83 毫克(〇·61毫莫耳，1.5當量）的7V’-羥基吡啶-3-甲胨係根據 一般方法2反應。產率：149毫克(理論值的78%)。 LC-MS(方法 6Β) : Rt=2.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+。 實例47 10
3-(5-{順式-(3,5)-{1-(環戊羰基)-5-[4,(三氟甲氧基）苯基] 氫吡啶-3-基} -1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶[消旋順式異構物]
70毫克（0.18毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例24A)和 41毫克(0.27毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基吡啶-3-曱脒係根 據一般方法2反應。產率：56毫克(理論值的63%)。 261 15 200936135 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+。 實例48 4-{5-[l-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-3-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}吡啶[消旋順式異構物]
66毫克(0·20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和30毫克(0.22毫莫耳，1.1當量） 的羥基吡啶-4-甲脒係根據一般方法1反應。產率：39 ίο 毫克（理論值的45%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.59 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+ ； ® h-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ = 8.80(d, 2H)，7.94(d， 2H)，7.28(d, 1H)，7.23(d, 1H) ’ 7.19(t，2H)，4.96(br d，0.5H)， is 4.53(br d，0.5H)，4.49(br d，0.5H)，4.03(br d, 0.5H)， 3.54-3.40(m，1H)，3.40-3.32(m，0.5H)，3.26-3.18(m，0.5H)， 3.17-3.03(m, lH)’2.96-2.82(m, lH)，2.81-2.67(m，lH)’2.58(q, 2H)，2.44-2.34(m, lH)，2.20-2.03(m，1H)，1.89-1.47(m，8H)， 1.17(t，3H)。 2〇 實例49 262 200936135 4-({3-(3-吼啶-4-基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯 基]六氫°比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
@ 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 5 曱氧基)苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和30毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的ΛΓ-羥基吡啶-4-曱脒係根據一般方法1反 應。產率：52毫克(理論值的52%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=4.23 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； ίο ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.81(d, 2H) > 7.95(d, 2H)，7.49(d, 2H)，7.34(d, 2H)，4.10(br d，1H)，3.64(br d， p 1H)，3.61-3.50(m, 5H)，3.27-3.19(m，4H)，3.14(t，1H)， 3.09_2.98(m, 2H)，2.41(br d，1H)，2.08(q，1H)。 實例50 15 4-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-ntt< 〇井-2-基-1，2,4-σ惡二0坐-5-基）六氮 吼啶-1-基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物] 263 200936135
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和30毫克(0.22毫莫耳， q 1.1當量）的羥基吡畊-2-甲脎係根據一般方法1反應。產 5 率：45毫克(理論值的50%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.52 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 449 [M+H]+ ; JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.27(s, 1H) > 8.90-8.85(m，2H)，7.25(d, 2H) ’ 7.18(d, 2H)，4.12(br d，1H) ’ io 3.63(br d, 1H)，3.61-3.50(m, 5H)，3.26_3.18(m, 4H)，3_14(t, 1H)，2.97(q, 1H)，2.95-2.86(m, 1H)，2.58(q, 2H)，2.39(br d, β 1H)，2.07(q, 1H)，1.17(t，3H)。 實例51 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-曱基°比咬-2-基)-1,2,4·σ惡二0坐- 5· 15 基]六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 264 200936135
ch3 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和33毫克(0.22毫莫耳， ❹ 1.1當量）的羥基-4-曱基吡啶-2-曱脒係根據一般方法1 5 反應。產率：35毫克(理論值的38%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=4.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 462 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.06(d, 1H) > 7.93(s, 1H) ’ 7.43(d，1H) ’ 7.25(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.09(br d，1H)， io 3.62(br d, 1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.55-3.46(m，1H)， 3.27-3.18(m，4H)，3.11(t, 1H)，2.96(q, 1H)，2.95-2.85(m， ❹ 1H) ’ 2.58(q，2H)，2.43(s，3H) ’ 2.38(br d, 1H) ’ 2.04(q，1H)， 1.17(t，3H)。 實例52 is 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(6-甲基吼咬-2-基)-1，2,4-σ惡二α坐-5_ 基]六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 265 200936135
10
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基笨基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和33毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的羥基-6-甲基吡啶-2-甲脒係根據一般方法1 反應。產率：44毫克(理論值的47%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=4.54 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 462 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.93-7.85(m, 2H) > 7.51-7.42(m, 1H)，7.25(d, 2H) ’ 7.18(d，2H)，4.09(br d, 1H)， 3.63(br d，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)， 3.25-3.18(m，4H)，3.12(t, 1H)，2.95(q，1H)，2.94-2.83(m， 1H)，2.57(q, 2H)，2.37(br d，1H) ’ 2.05(q, 1H)，1.17(t，3H)。 實例53 15 1-(環戊羰基）-3-(4-乙基苯基）·5-[3-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫吡啶[消旋順式異構物]
266 200936135 66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和35毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 的ΛΓ-羥基-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲胨係根據一般方法1反 應。產率：36毫克(理論值的40%)。 5 HPLC(方法 2A) : R产 5.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 451 [M+H]+ ； ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ- 8.28(s, 1H) > 7.28(d, 1H)，7.23(d, 1H)，7.19(t，2H)，4.94(br d, 0.5H)，4.53(br d， ® 0.5H) ’ 4.47(br d, 0.5H)，4.02(br d, 0.5H)，3.48-3.37(m，1H)， 10 3.35-3.27(m, 0.5H)，3.25-3.18(m，0.5H) ’ 3.16-3.03(m，1H)， 2.92-2.82(m, 1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.74(s, 3H)，2.58(q, 2H)，2.43-2.34(m，1H)’2.18-2.02(m，1H)，1.88-1.46(m, 8H)， 1.17(t，3H)。 實例54 15 1-(環戊羰基）-3-(4-乙基苯基）-5-[3-(5-甲基異噁唑-3- 基)-1，2,4-噁二唑-5-基]六氫吼啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和31毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 2〇 的羥基-5-甲基異噁峻-3-甲肺係根據一般方法1反應。 267 200936135 產率：50毫克(理論值的58%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.23 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+ ； ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.27(d, 1H) > 7.23(d, 5 1H)，7.19(t, 2H)，6.81(s, 1H)，4.94(br d, 0.5H)，4.52(br d， 0.5H)，4.48(br d, 0.5H)，4.02(br d，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)， 3.40-3.32(m, 0.5H)，3.25-3.18(m，0.5H) ’ 3.17-3.02(m，1H)， 2.94-2.81(m，lH)，2.80_2.65(m, lH)，2.58(q，2H)，2.42_2.32(m, ® 1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.88-1.47(m, 8H)，1.17(t, 3H)。 ίο 實例55 3-(3-苯曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯 基)六氫吼啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 15 氫吡啶-3-曱酸(實例7A)和33毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 的羥基-2-苯基乙脒係根據一般方法1反應。產率：50 毫克(理論值的56%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 444 [M+H]+ ； ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.35-7.28(m, 4H) > 20 200936135 7.28-7.22(m，2H)，7.21-7.14(m, 3H)，4.84(brd，0.5H)’4.48(br d，0.5H)，4.36(br d，0.5H)，4.09(s, 2H)，3.98(br d，0.5H)， 3.38-3.29(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.ll-3.00(m，1H)， 2.85-2.73(m, lH)，2.72-2.61(m, lH)，2.57(q, 2H)，2.32-2.22(m, 1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.84-1.45(m，8H)，1.16(t, 3H)。 實例56 3-(3-苯甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-1-(環戊羰基)-5-[4-(三氟曱 氧基）苯基]六氫°比啶[消旋順式異構物]
ίο 7〇毫克（0.18毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 基)_5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶_3-曱酸(實例24A)和 41毫克(0.27毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基-2-苯基乙脒係根 ® 據一般方法1反應。產率：55毫克(理論值的61%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=3.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = is 500 [M+H]+ ； 實例57 4-{[3-(3-苯曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基）六氫吡 啶-1-基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物] 269 200936135
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和33毫克(0.22毫莫耳， & 1.1當量）的羥基-2-苯基乙脒係根據一般方法1反應。產 5 率：43毫克(理論值的47%)。 HPLC(方法 1Α) : Rt=4.85 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.38-7.23(m, 5H) > 7.20(d, 2H)，7.15(d，2H)，4.08(s, 2H)，3.98(br d, 1H)，3.58(br i〇 d，1H)，3.58,3_50(m，4H)，3.43-3.32(m, 1H)，3.22-3.13(m, 4H)，3.00(t，1H)，2.91(q, 1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q, ◎ 2H)，2.27(br d, 1H)，1.93(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例58 4-({3-(3-苯曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 15 六氫°比啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
〇 270 200936135 80毫克(0.20宅莫耳）的1-(嗎福林基幾基)_5_[4_(三氟 曱氧基)苯基]六氫π比唆_3_甲酸(實例44八)和33毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的羥基-2-苯基乙脎係根據一般方法1反 應。產率：46毫克(理論值的44%)。 HPLC(方法 1Α) : Rt=5.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ·' δ = 7.45(d, 2H) > 7.36-7.22(m，7H) ’ 4.08(s，2H)，3_97(br d，1H)，3.59(br d， 1H) ’ 3.59-3.51(m，4H)，3.43_3.33(m，1H)，3.22-3.14(m，4H)， 3.02(t, 1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.29(br d，1H)，l.%(q，1H)。 會例59 3-[3-(2-氯笨曱基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-1-(環戊羰基)乙 基苯基)六氫吼啶[消旋順式異構物]
66毫克(〇.2〇毫莫耳）的丨·(環戊羰基)_5_(4_乙基苯基)六 氫吡啶-3-甲酸(實例从)和41毫克(〇22毫莫耳，丨1當量、) 的2-(2-氯笨基羥基乙脎係根據一般方法丨反應。產 率：21毫克(理論值的22%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.64 分鐘；MS(ESlp〇s) : m/z== 478 [M+H]+ ； 271 20 200936135 b-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : S=7.47(dd, 1H)， 7.42(dd，1H)，7.33(dd，2H) ’ 7.24(d，1H)，7.22-7.13(m，3H)， 4.83(br d, 0.5H)，4.48(br d, 0.5H)，4.37(br d，0.5H)，4.21(s, 2H)，3.98(br d, 0.5H)，3.38-3.30(m, 1H) ’ 3.25-3.14(m, 1H)， 5 3.13-2.99(m，1H)’2.86-2.74(m，lH)，2.73-2.62(m, lH)，2.57(q, 2H)’2.32-2.22(m, 1H)，2.08-I.92(m, 1H)’ 1.84-1.45(m，8H)， 1.16(t, 3H)。 實例60 4-({3-[3-(2-氯苯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六 ίο 氫°比啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
❹ 69毫克(0.20宅莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和41毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2-(2-氯苯基羥基乙脒係根據一般方法1反 15 應。產率：10毫克(理論值的10%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 495 [M+H]+ ; JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.50-7.44(m, 1H) » 7.45-7.40(m, 1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.21(d，2H)，7.16(d, 2H)’4.21(s，2H)’3.98(brd，1H)’3.58(brd，1H)，3.57-3.50(m, 272 20 200936135 4H)，3.43-3.33(m，lH)，3.22-3.12(m，4H)，3.00(t，lH)，2.92(q, 1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q, 2H)，2.27(br d, 1H)，1.93(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例61 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-甲基苯甲基)-1,2,4-°惡二a坐-5-基] 六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基笨基)-1-(嗎福林-4-基 羰基)六氳吡啶-3-甲酸(實例38A)和36毫克(0.22毫莫耳， ίο 1.1當量）的ΑΓ-羥基-2-(3-甲基苯基）乙脒係根據一般方法1 反應。產率：57毫克(理論值的60%)。 ◎ HPLC(方法 1A) : Rt=5.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.25-7.13(m, 5H) > is 7.13-7.04(m, 3H)，4.03(s，2H)，3.98(br d, 1H)，3.57(br d, 1H)，3.57-3.51(m, 4H)，3.42-3.33(m, 1H)，3.21-3.14(m, 4H)， 3.00(t，1H)，2.91(q, 1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.57(q，2H)， 2.28(s，3H)，2.25(br d, 1H)，1.93(q，1H)，1.16(t, 3H)。 實例62 1-(環戊羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯曱基)-1,2,4-噁二 273 20 200936135 唑-5 -基]六氫吡啶[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 _ 氫吼啶-3-甲酸(實例7A)和37毫克(0.22毫莫耳，1.1當量）
D 5 的2-(4-氟苯基)-N’-羥基乙胨係根據一般方法1反應。產 率：22毫克(理論值的24%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 462 [M+H]+ ; JH-NMR (500 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.35(dd, 2H) > 7.24(d, ίο 1H)，7.22-7.13(5H)，4.84(br d, 0.5H)，4.49(br d, 0.5H)， 4.37(br d，0.5H) ’ 4.09(s，2H)，3.98(br d，0.5H)，3.38-3.28(m, 1H)，3.23-3.13(m, 1H) ’ 3.12-3.00(m, 1H)，2.86-2.74(m，1H)， 〇 輕 2.73-2.62(m，lH)，2.57(q, 2H)’2.32-2.22(m, 1H)，2.08-1.91(m, 1H)，1.85-1.44(m, 8H)，1.16(t, 3H)。 is 實例63 4_({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯曱基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 274 200936135
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和37毫克(0.22毫莫耳， 0 1.1當量）的2-(4-氧苯基輕基乙脉係根據一般方法1反 5 應。產率：44毫克(理論值的45%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 479 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.39-7.30(m, 2H) » 7.21(d，2H) ’ 7.18-7.10(m，4H)，4.09(s, 2H)，3.98(br d，1H)， i〇 3.57(br d, 1H)，3.57-3.51(m, 4H)，3.43_3.33(m，1H)， 3.21-3.13(m，4H)，3.00(t，1H)，2.92(q，1H)，2.89-2.79(m， ^ 1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d, 1H)，1.92(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例64 4-({3-[3-(4-氟苯甲基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 15 苯基]六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
200936135 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例44A)和37毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的2-(4-氟苯基)·#’_羥基乙脒係根據一般方 法1反應。產率：61毫克(理論值的57%)。 5 HPLC(方法 2Α) : R产 5.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.45(d, 2H) > 7.38-7.30(m，4H)，7.15(t, 2H)，4.09(s, 2H)，3.97(br d，1H)， ® 3.59(br d，1H)，3.59_3.51(m，4H)，3.43-3.32(m，1H)， ίο 3.22-3.15(m，4H)，3.02(t，1H)，3.00-2.91(m，2H)，2.29(br d， 1H)，1.96(q，1H)。 實例65 4-({3-[3-(4-氣苯甲基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)六 氳吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和41毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2-(4-氯苯基羥基乙脒係根據一般方法1反 應。產率：62亳克(理論值的63%)。 2〇 HpLC(方法 1Α) : Rt=5.33 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 276 200936135 495 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6= 7.39(d, 2H) ^ 7.33(d, 2H)，7.21(d, 2H)，7.16(d, 2H)，4.10(s, 2H)，3.98(br d, 1H)， 3.57(br d, 1H)，3.57-3.51(m, 4H)，3.43-3.34(m，1H)， 5 3.21-3.14(m，4H)，2.99(t, 1H)，2.92(q，1H)，2.89-2.79(m， 1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d, 1H)，1.93(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例66 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-甲基苯曱基)-1,2,4-噁二唑-5-基] 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 0 羰基）六氳吡啶-3-曱酸(實例38A)和36毫克(0.22毫莫耳， 1.1當1)的V-輕·基-2-(4-甲基苯基）乙脉係根據一般方法1 反應。產率·· 57毫克(理論值的60%)。 is HPLC(方法 1A) : Rt=5.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.23-7·10(ιη，8H)， 4.02(s，2H)，3.97(br d，1H)，3.57(br d, 1H)，3.57-3.50(m, 4H)’3.42-3.31(m, lH)，3.21-3.12(m, 4H)，2.99(t, lH)，2.91(q， 2〇 1H)，2.88-2.79(m, 1H)，2.56(q, 2H)，2.26(s, 3H)，2.25(br d， 277 200936135 1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。 實例67 4-({3-[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯 基）六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和45毫克(0.22毫莫耳， 1.1當f)的2-(2-氯-4-氣苯基)-iV每基乙肺係根據一般方法 1反應。產率：59毫克（理論值的57%)。 ίο HPLC(方法 1A) : Rt=5.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 513 [M+H]+ ; ❹1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.53-7.45(ιη，2H)， 7_26-7.19(m，3Η)，7.16(d，2Η)，4.20(s，2Η)，3.97(br d, 1Η)， 3.58(br d, 1H)，3.58-3.51(m，4H)，3.43-3.34(m，1H)， 15 3.22_3.14(m，4H)，3.05-2.89(m, 2H)，2.89-2.79(m，lH)，2.56(q, 2H)，2.27(brd，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。 實例68 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(苯氧基甲基)-l，2,4-噁二唾-5-基] 六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 278 200936135
H3c^^ A
69毫克(0.20宅莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和37毫克(0.22毫莫耳， 0 1.1當量）的ΛΓ-羥基-2-苯氧基乙肺係根據一般方法1反應。 5 產率：40毫克(理論值的42%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.06 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 477 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.32(t, 2H) » 7.23(d, 2H)，7.17(d，2H)，7.05(d，2H)，6.99(t，1H) ’ 5.26(s, 2H)， ίο 4.02(br d, lH)，3.60(brd，1H)，3.60-3.52(m, 4H)，3.50-3.40(m, lH)，3.23-3.16(m, 4H)，3.06(t，lH)，2.93(q, lH)，2.91_2.82(m， _ 1H)，2.57(q, 2H)，2.32(br d, 1H)，1.98(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例69 1-(環戊羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基) 六氫吡啶[消旋順式異構物]
279 200936135 66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吼啶-3-甲酸(實例7A)和24毫克(0·22毫莫耳，1.1當量) 的羥基乙脒係根據一般方法1反應。產率：58毫克(理 論值的79%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 368 [M+H]+ ；
10 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.25(d, 1H) > 7.23-7.14(m, 3H)，4.85(br d，0.5H) ’ 4.50(br d，0.5H) ’ 4.38(br d, 0·5Η)，3.99(br d, 0.5H)，3.37-3.28(m，1H)，3.23-3.13(m， 1H) ’ 3.12-3.01(m, 1H)，2.88-2.74(m, 1H)，2.73-2.62(m，1H)， 2.58(q，2H)，2.33(s，3H)，2.33-2.25(m, 1H)，2.09-1.94(m, 1H)，1.86-1.47(m, 8H)，1.17(t，3H)。 實例70 15
1-(環戊羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基） 六氫ϋ比唆[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吡啶_3_甲酸(實例7A)和22毫克(0.22毫莫耳，1.1當量) 的羥基丁脒係根據一般方法1反應。產率：12毫克(理 論值的15%)。 280 20 200936135 HPLC(方法 2A) : Rt=5.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 396 [M+H]+ ; JH-NMR(500 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.30-7.13(m, 4H) » 4.85(br d, 0.5H)，4.50(br d，0.5H)，4.38(br d, 0.5H)，3.99(br 5 d，0.5H)，3.39-3.29(m, 1H)，3.24-3.14(m, 1H) ’ 3.14-3.00(m， lH)，2.88_2.75(m, lH)’2.75-2.62(m, lH)’2.67(t, 2H)’2.57(q， 2H)，2.34-2.25(m，1H)，2.10-I.93(m, 1H)，1.86-1.45(m，8H)， 1.73-1.66(m，2H)，1.17(t, 3H)，0.92(t, 3H)。 ^ 實例71 ίο 3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)-1-(環戊羰基)-5-(4-乙基 苯基）六氫吼啶[消旋順式異構物]
w 66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 氫吡啶-3-曱酸(實例7Ai和26毫克(0.22毫莫耳，1·1當量) 15 的妒-羥基-2,2-二曱基丙脒係根據一般方法1反應。產率： 49毫克(理論值的60%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=5.63 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+ ; W-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.26(d，1H)， 2〇 7.24-7.14(m, 3H)，4.85(br d, 0.5H) ’ 4.49(br d, 0.5H)，4.37(br 281 200936135 d，0.5H)，3_99(br d，0.5H)，3.40-3.31(m, 1H)，3.25-3.16(m, 1H)，3.14-3.01(m, 1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.75-2.67(m, 1H)， 2.58(q，2H)，2.33-2.23(m，1H)，2.09-I.92(m, lH)，1.85_1.44(m， 8H)，1.31(s，9H)，1.17(t，3H)。 實例72 順式-(3,5)-3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基）-1-(環戊羰 基)-5-[4-(1-曱基乙基)-苯基]六氫吼啶[消旋順式異構物]
73毫克（0·21毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰 ίο 基)-5-[4-(1-甲基乙基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例12A)和 37毫克(0·32毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基-2,2-二甲基丙脒 ❹ 係根據一般方法2反應。產率：29毫克(理論值的33%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.88 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 424 [M+H]+。 15 實例73 4-{[3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基）六氫 吼啶-1-基]羰基}嗎福林[消旋順式異構物] 282 200936135
10
15 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氳吡啶-3-曱酸(實例38A)和26毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的妒-羥基-2,2-二甲基丙脒係根據一般方法1反 應。產率：60毫克(理論值的70%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=4.90 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 427 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.22(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，3.99(br d, 1H)，3.59(br d, 1H)，3.59-3.50(m, 4H)， 3.43-3.32(m, lH)’3.23-3.13(m，4H)’2.99(q，2H)，2.92-2.80(m， 1H)，2.57(q, 2H)，2.29(br d, 1H)，1.94(q, 1H) ’ 1.30(s, 9H)， 1.16(t, 3H)。 實例74 4_({3_(3_三級-丁基_1，2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱氧基） 苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
283 200936135
甲氧基)苯基]六氫吡啶-3·甲酸(實例44八)和26毫克(〇.22毫 莫耳’ 1.1當量）的經基_2,2-二甲基丙脉係根據一般方法 1反應。產率：68毫克(理論值的7〇0/〇)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=5.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z= 483 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.48(d, 2H)» 7.33(d, ◎ 2H)，3.99(br d，1H)，3.60(br d, 1H)，3.59-3.51(m，4H)， 3.43-3.33(m，1H)，3.23-3.15(m，4H)，3.09-2.91(m，3H)， i〇 2.31(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.30(s，9H)。 實例75 5-Π-(環戊羰基)-5_(4-乙基苯基）六氫比咬_3_基]_i，2,4_噁二 唑-3-曱酸乙酯[消旋順式異構物]
198毫克(0.60毫莫耳）的Η環戊羰基)_5_(4_乙基苯基) 六氫吡啶-3-曱酸(實例7Α)和87毫克(〇 66毫莫耳，丨丨當量) 的2-¾•基(蔣基）乙酸乙醋係根據一般方法1反應。產率·· 73 毫克(理論值的27%)。 HPLC(方法 1A) ·· Rt=5.28 分鐘；Ms(ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ ； 20 200936135 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.30-7.12(m，4H)， 4.89(br d，0.5H)，4.50(br d, 0.5H)，4.47-4.37(m，2.5H)， 4.01(br d，0.5H)，3.52-3.32(m, 1H)，3.20(t, 1H)，3.14-3.00(m， 1H)，2.82-2.79(m，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.58(q，2H)， 2.39-2.27(m，1H)，2.18-I.99(m，1H)，1.89-I.43(m, 8H)，1.33(t， 3H)，1.17(t，3H)。 實例76 順式-(3,5)-1-(環戊羰基)-3-(4-曱氧基苯基)-5_{3-[(甲磺醯基) 甲基]-1，2,4-噁二唑-5-基}六氫吡啶[消旋順式異構物]
100毫克(0.27毫莫耳）的順式-(3,5)-1-(環戊羰基)-5-(4-❹ 曱氧基笨基)六氫吡啶-3-曱酸(實例30A)和63毫克(0.41毫 莫耳，1.5當量）的羥基-2-(甲磺醯基）乙脒係根據一般方 法2反應。產率：17毫克(理論值的14%)。 15 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.88 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 448 [M+H]+。 實例77 4-[(3-{3-[(曱磺醯基）甲基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟曱 氧基）苯基]六氫吼啶-1-基)羰基]嗎福林[消旋順式異構物] 285 200936135
80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 甲氧基)苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和33毫克(0.22毫 0 莫耳，1.1當量）的羥基-2-(曱磺醯基）乙脒係根據一般方 5 法1反應。產率：50毫克(理論值的48%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.37 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 519 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48(d，2H)，7.33(d, 2H)，4.85(s, 2H) ’ 4.03(br d，1H)，3.61(br d, 1H)，3.60-3.53(m, ίο 4H)，3.52-3.43(m, lH)，3.25-3.18(m, 4H)，3.17(s，3H)，3.07(t, 1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.35(br d, 1H)，2.00(q，1H)。 4_({5-[1-(ί衷戍獄基）-5-(4-乙基苯基）六氮10比咬-3-基]-1,2,4-噁二唑-3 -基}曱基)-嗎福林[消旋順式異構物]
66毫克(0.20毫莫耳）的1-(環戊羰基)-5-(4-乙基苯基)六 286 200936135 氫吡啶-3-甲酸(實例7A)和35亳克(0.22毫莫耳，ι·ι當量) 的羥基-2-嗎福林-4-基乙胨係根據一般方法〗反應。產 率· 7毫克(理論值的8%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.46 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z== 5 453 [M+H]+ ; WNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.30-7.13(m，4H)， 4.89(br d，0.5H)，4.51(br d，0.5H)，4.4〇(br d，〇 5H)，4 〇1(br 〇 d，0.5H) ’ 3.43-3.30(m，1H)，3.24-3.16(m，1H)，314_3 〇〇(m, 1H) ’ 2.90-2.77(m，1H)，2.77-2.61(m, 1H)，2 58(q，2H)， 。 實例79
287 200936135 526 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.47(d，2H)，7.33(d， 2H)，4.00(br d，1H)，3.64(s，2H)，3.61(br d，1H)，3.59-3.52(m， 4H)，3.47-3.36(m，1H)，3.32-3.26(m，4H)，3.05(t，1H)， 5 3.03-2.93(m, 2H)，2.32(br d，1H)，1.98(q，1H)。 實例80 4-({3-(4-乙基苯基）-5-[3-(l-曱基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順 式異構物]
69毫克(0·20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 p 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和34毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的羥基-1-甲基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-曱脒[P. Sauerberg 等人，J.Mec/.C/zew. 1991，34，687-692]係根據一 15 般方法1反應。產率：35毫克(理論值的38%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 466 [M+H]+ ； !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.22(d, 2H) * 7.17(d, 2H) ’ 6.90-6.84(m, 1H) ’ 4.01(br d，1H)，3.61(br d，1H)， 3.60_3,53(m，4H)’3.44-3.33(m，1H)，3.23-3.14(m，6H)，3.03(t, 288 20 200936135 6 ) .91-2*82(m，lH)，2.57(q, 2H)，2.38-2.26(m, 6H)’ 1.97(q，1H)，U6(t，3H)。 實例81
F
f '鼋莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 10
15 20 :秘]本基]六氫吼咬I曱酸(實例例和34毫克(0.22毫 、耳’ 1,1當置）的經基―1·曱基-1,2,5,6·四氫吡咬-3-曱脒 [P. Sauerberg 等人，j_^/C/2ew 1991，34，687-692]係根 據一般方法1反應。產率：23毫克(理論值的22%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 522 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ - 7.48(d, 2H)» 7.33(d, 2H)，6.90-6.84(m, 1H) ’ 4.01(br d，ih)，3.61(br d，1H)， 3.59-3.53(m，4H) ’ 3.46-3.35(m，1H)，3.24_3 14(m，6H)，3 〇5(t， 1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.38-2_28(m，6H)，！ 99(q，1H)。 實例82 [(5-{1-(嗎福林本基羰基)-5-[4_(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶 289 200936135 -3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基）曱基]胺曱酸三級-丁酯[消旋順式 異構物]
0 161毫克(0.40毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 5 氟曱氧基）苯基]六氳吼啶-3-甲酸(實例44A)和83毫克(0.44 毫莫耳，1.1當量）的[(2-胺基-2-(肟基）乙基)胺甲酸三級-丁 酯係根據一般方法1反應。產率：127毫克(理論值的57%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.73 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 556 [M+H]+ ； i〇 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ-7.52-7.44(m, 3H) » 7.33(d, 2H) ’ 4.23(d, 1H)，3.99(br d, 1H)，3.67-3.57(m，1H)， ❹ 3.59-3.53(m, 4H)，3.46-3_36(m, 1H)，3.23-3.15(m, 4H)，3.04(t, 1H)，3.03-2.93(m, 2H)，2.31(brd, 1H)，1.98(q, 1H)，1.38(s, 9H)。 is 實例83 1-(5-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氳吼 啶-3-基}-1，2,4-噁二唑-3-基）甲胺[消旋順式異構物] 290 200936135
在RT下，使111毫克(0.2毫莫耳）的[(5_{1_(嗎福林_4_ 基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-基}-1，2,4-噁二 & 唑-3-基）曱基]胺甲酸三級-丁酯（實例82)在3毫升二氯曱烷 5 中的溶液與總計185微升(2.4毫莫耳，12當量）的三氟乙酸 反應和然後在減壓下濃縮。將粗產物以製備級HPLC純化 (管柱：Reprosil C18，10微米，250毫米χ30毫米；流動相： 乙腈/水與〇.1%三乙胺梯度）。產率：76毫克(理論值的83%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 1.23 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 456 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.33(d, ◎ 2H) ’ 3.99(br d, 1H)，3.77(s, 2H) ’ 3.61(br d, 1H)，3.60-3.52(m, 4H)，3.45-3.35(m, 1H)，3.23-3.16(m, 4H)，3.04(t, 1H)， 3.02-2.93(m, 2H)，2.32(brd, 1H)，1.98(q，1H)，1.98_l_83(br is s，2H)。 實例84 iV-乙基- 3-(4-乙基苯基)-N-曱基- 5-(3 -苯基-1，2,4-σ惡二α坐- 5_ 基)六氫吡啶-1-曱醯胺[消旋順式異構物] 291 200936135
64毫克(0.20毫莫耳）的1-[乙基（曱基)胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基)六氫吼啶-3-曱酸(實例45A)和30毫克(0.22毫莫 ❹ 耳，1.1當量）的ΑΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產 5 率：12毫克(理論值的14%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 419 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.05-8.00(m, 2H) > 7.62-7.53(m, 3H) ’ 7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.01(br d, 1H)， ίο 3.58-3.46(m，2H)，3.17(q, 2H)，3.06(t，1H)，2.95-2.87(m, 2H)，2.79(s, 3H) ’ 2.58(q，2H)，2.38(br d, 1H)，2.03(q，1H)， Q 1.17(t, 3H)，1.08(t, 3H)。 實例85 iV-乙基-3-(4-乙基苯基）-5-[3-(4-氣苯基）-1,2,4-D惡二α圭-5_ 15 基]曱基六氫吡啶-1 -甲醯胺[消旋順式異構物] 292 200936135
64毫克(0.20毫莫耳）的1-[乙基（甲基)胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-3-甲酸(實例45A)和34毫克(0.22毫莫 Φ 耳，1.1當量）的4-氟-iV’-羥基苯曱脒係根據一般方法1反 5 應。產率：46毫克(理論值的52%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 437 [M+H]+ ； ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.12-8.04(m, 2H) » 7.46-7.38(m, 2H)，7.24(d，2H) ’ 7.17(d，2H)，4.01(br d，1H)， ίο 3.58-3.46(m，2H)，3.17(q，2H)，3.05(t，1H)，2.97-2.85(m， 2H) ’ 2.79(s, 3H)，2.57(q，2H) ’ 2.37(br d，1H)，2.03(q，1H)， φ 1.17(t, 3H)，1.08(t，3H)。 實例86 4_({3_[3_(4_甲基苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) is 苯基]六氫°比啶-l-基}-羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 293 200936135
10
15 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和33毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的iV’-羥基-4-曱基苯曱脒係根據一般方法1 反應。產率：68毫克(理論值的66%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6-7.90(d, 2H) > 7.49(d, 2H)，7.37(d, 2H)，7.34(d，2H)，4.08(br d，1H)，3.64(br d， 1H) ’ 3.62-3.54(m，4H)，3.54-3.44(m, 1H)，3.27-3.18(m，4H)， 3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.39(s，3H)， 2.06(q，1H)。 實例87 3-[3-(2,6-二氣苯基）-1，2,4-σ惡二 °坐-5-基]-7V~ 乙基-5-(4-乙基 苯基)-#_甲基六氫吡啶-1-曱醯胺[消旋順式異構物] 294 200936135
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64毫克(0.20毫莫耳）的1·[乙基（甲基)胺曱醯基]-5-(4-乙基苯基）六氳吼啶-3-甲酸(實例45A)和38毫克(0.22毫莫 ® 耳，1.1當量）的2,6_二氟羥基苯曱脎係根據一般方法1 5 反應。產率：23毫克(理論值的26%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ; iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.77-7.68(ηι，1H)， 7.36(t，2H)，7.24(d，2H)，7.16(d, 2H)，4.01(br d，1H)， ίο 3.62-3.50(m, 2H)，3.17(q, 2H)，3.05(t，1H)，2.97-2.85(m， 2H) ’ 2.78(s, 3H) ’ 2.57(q, 2H)，2.38(br d，1H) ’ 2.03(q，1H)， ❹ 1.17(t，3H)，1.07(t, 3H)。 實例88 4-({3-[3-(2-氯。比啶-4-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱 15 氧基)苯基]六氳吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 295 200936135 F. p^r Ο
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600毫克（1.49毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例44A)和281毫克（1.64 毫莫耳，1.1當量）的2-氯-ΛΓ-羥基吡啶-4-曱脒係根據一般 方法1反應。產率：315毫克(理論值的39%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.96 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 538 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 8.65(dd，1H)，8.00(s, 1H) ’ 7.98(dd, 1H)，7.49(d，2H)，7.36(d，2H)，4.10(br d，1H)， 3.64(br d, 1H)，3.62-3.50(m, 5H)，3.27-3.18(m，4H)，3.14(t， 1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d, 1H)，2.08(q，1H)。 實例89 3-[3-(2-氣吡啶-4-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-iV-乙基-5-(4-乙基 苯基)-TV-曱基六氫吡啶-1 -曱醯胺[消旋順式異構物]
296 15 200936135 64毫克(0·20毫莫耳）的ι_[乙基（曱基)胺甲醯基]·5-(4-乙基苯基)六氫吡啶-3-甲酸(實例45A)和38毫克(0.22毫莫 耳’ 1.1當量）的2-氯-ΛΓ-羥基吡啶_4_曱脒係根據一般方法1 反應。產率·· 13毫克(理論值的14%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=5.22 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ= 8.65(dd, lH)»8.00(s, 1H)，7.98(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d, 2H)，4.02(br d，1H)， 3.61-3.50(m，2H)，3.17(q, 2H)，3.06(t，1H)，2.98-2.86(m， ίο 2H)，2.79(s，3H)，2.58(q，2H)，2.38(br d, 1H)，2.05(q，1H)， 1.17(t，3H)，1.08(t，3H)。 實例90 4-({3-(l，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吨啶 -卜基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
於室溫下用在四氫咬喃/水中之氫氧化鋰從實例92之 反應分離標題化合物。產率·· 9毫克(理論值的57%)。 HPLC(方法 2B) : Rt=l.ll 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 427 [M+H]+ ； 2〇 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 12.02-11.82(br s, 297 200936135 1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，3.80(br d，1H)，3.61-3.52(m， 5H)，3.22-3.13(m，4H)，2.92-2.77(m，3H)，2.71-2.64(m，1H)， 2.10(br d，1H)，1.80(q, 1H)。 實例91 3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基）-A/>乙基-5-(4-乙基苯 基)-尽甲基六氫吡啶-1 -甲醯胺[消旋順式異構物]
10
15 64毫克(0.20毫莫耳）的1-[乙基（曱基)胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基）六氫吡啶-3-曱酸(實例45A)和26毫克(0.22毫莫 耳，1.1當量）的ΛΓ-羥基-2,2-二甲基丙脒係根據一般方法1 反應。產率：52毫克(理論值的65%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 399 [M+H]+ ; h-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.22(d，2H)，7.16(d， 2H)’3.91(brd, lH)，3.53(brd，lH)，3.43-3.33(m，lH)，3.15(q， 2H)，3.00-2.80(m，3H)，2.76(s，3H)，2.57(q，2H)，2.29(br d， 1H)，1.93(q，1H)，1.30(s，9H)，1.16(t, 3H)，1.06(t, 3H)。 實例92 5-{l-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶 -3-基}-1,2,4-噁二唑-3-曱酸乙酯[消旋順式異構物] 298 20 200936135
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15 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基)苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和29毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的2-胺基(肟基）乙酸乙酯係根據一般方法1 反應。產率：24毫克(理論值的22%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.69 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.48(d, 2H) ^ 7.34(d, 2H)，4.41(q，2H) ’ 4.03(br d, 1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.47(m， 5H)，3.25-3.17(m，4H)，3.10(t，lH)，3.05-2.94(m, 2H)，2.35(br d, 1H)，2.03(q，1H)，1.33(t，3H)。 實例93 TV-乙基-3-(4-乙基苯基）曱基-5-[3-(嗎福林-4-基曱 基)-1，2,4-噁二唑-5-基]六氫吼啶-1-甲醯胺[消旋順式異構 物] 299 200936135
63毫克(0.20毫莫耳）的1-[乙基（曱基)胺甲醯基]-5-(4-乙基苯基)六氳吡啶-3-曱酸(實例45A)和35毫克(0.22毫莫 ❹ 耳’ 1 · 1當置）的# _經基-2-嗎福林-4-基乙麻係根據一般方 5 法1反應。產率：5毫克(理論值的5%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 442 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.22(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，3.93(br d，1H)，3.64(s，2H)，3.60-3.50(m, 5H)， ίο 3.47-3.37(m，1H)，3.06(q，2H)，2.97(t, 1H)，2.91-2.84(m, 2H)，2.77(s，3H)，2.57(q, 2H) ’ 2.30(br d，1H)，2.00-1.89(m, ❹ 1H)，1.16(t, 3H)，1.06(t，3H)。 實例94 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(5-氣11塞吩-2-基)-1，2,4-11惡二'1坐-5-基] 15 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 300 200936135
69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例38A)和35毫克(0.22毫莫耳， / ❹ 1.1當量）的5-氟-iV’-羥基噻吩-2-曱脒係根據一般方法1反 5 應。產率：51毫克(理論值的54%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.11 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 471 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.56(t, 1H) - 7.23(d, 2H)，7.17(d, 2H)，6.95(dd, 1H)，4.05(br d, 1H)，3.61(br d, ίο 1H) ’ 3.60-3.52(m, 4H) ’ 3.51-3.41(m, 1H)，3.24-3.15(m，4H)， 3.08(t, 1H)，2.96(q, 1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.57(q, 1H)， ❿ 2.34(br d，1H)，2.01(q, 1H)，1.17(t, 3H)。 實例95 ΛΚ2-曱氧基乙基)-4-(5-{l-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱 15 氧基）苯基]六氮。比咬-3-基}-1，2,4-。惡二吐-3-基户比咬-〕-胺[消 旋順式異構物] 301 200936135
69 毫克(0.13 毫莫耳）的 4-({3-[3-(2-氯《比啶-4-基)-l,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基） 〇 嗎福林(實例88)係根據一般方法3在1.2毫升2-曱氧基乙基 5 胺中反應。產率：31毫克(理論值的43%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=4.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 577 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMS0_d6): δ = 8.12(d, 1H)，7.49(d, 2H)，7.34(d, 2H)，7.15(s, 1H)，7.02(t, 1H)，6.97(dd, 1H)， ίο 4.08(brd，lH)，3.64(br d, lH)，3.61-3.54(m, 4H)，3.54-3.46(m, 1H)，3.46-3.43(m, 4H)，3.27(s, 3H)’3.25-3.18(m, 4H)，3.11 (t, ❹ 1H)，3.07-2.97(m, 2H)，2.39(br d, 1H)，2.05(q，1H)。 實例96 4-[4-(5-{l-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氳 15 °比σ定-3-基}_ 1，2,4 -σ惡二0坐-3-基）°比°定-2-基]嗎福林[消旋順式 異構物] 302 200936135
69 毫克(0.13 毫莫耳）的 4-({3-[3-(2-氯吼啶-4-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫。比啶-l-基}羰基） ❹ 嗎福林(實例88)係根據一般方法3在0.6毫升嗎福林中反 5 應。產率：38毫克(理論值的50%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 589 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 8.31(d, 1H)» 7.49(d, 2H) ’ 7.34(d, 2H) ’ 7.28(s, 1H)，7.20(dd, 1H)，4.09(br d, 1H)， ίο 3.76-3.68(m, 4H)，3.63(br d, 1H)，3.60-3.54(m, 4H)， 3.54-3.47(m, 5H)，3.27_3.18(m, 4H)，3.13(t, lH)，3.08-2.97(m， Q 2H)，2.39(br d, 1H)，2.13-2.02(m, 1H)。 實例97 iV，#-二曱基-ΑΓ-[4-(5-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱氧 15 基）苯基]六鼠。比σ定-3-基] -1，2,4-σ惡二唾-3-基)σ比σ定-2-基]乙烧 -1,2-二胺[消旋順式異構物] 303 200936135
10
15 69 毫克(0.13 毫莫耳）的 4-({3-[3-(2-氯吼啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基） 嗎福林(實例88)係根據一般方法3在0.6毫升乙二胺 (dimethylenediamine)中反應。產率：8毫克(理論值的10%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 590 [M+H]+ ; ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.15(d, 1H) > 7.5 l(d, 2H)，7.37(d, 2H)，7.16(s, 1H)，6.99(d, 1H)，6.88(t，1H)， 4.10(br d, 1H)，3.65(br d，1H)，3.64-3.57(m，4H)，3.56-3.48(m, lH)’3.39(q，2H)，3.28-3.20(m, 4H)’3.14(t, lH)，3.08-2.98(m, 2H)，2.48-2.38(m, 3H)，2.20(s, 6H)，2.07(q，1H)。 實例98 4-({3-[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基） 苯基]六氫°比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 304 200936135
…七几旲斗）的卜（嗎福 曱氧基}苯基]六氫吨唆各曱酸(實例::基，炭基卜㈣王氣 莫耳，1.1當量）的2_氟_ΑΓ·經基笨甲）和42毫克(〇.22毫 應。產率：59亳克(理論值的57%)。、'极據般方法1反 HPLC(方法 1A) : Rt=5.U 分鐘；Ms(Esip〇s) : _ = 521 [M+H]+ ; 10
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ·· s=8.03(dt, 1H)， 7.70-7.64(m，1H) ’ 7.53-7.39(m，4H)，7.35(d，2H)，4.09(br d， 1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)， 3.27-3.18(m，4H)，3.14(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d， 15 1H)，2.07(q，1H)。 實例99 4-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基）-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱 氡基）苯基]六氫°比啶小基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
305 200936135 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫D比啶-3-甲酸(實例44A)和39毫克(0.22毫 莫耳，1.1當量）的5-氣-τΥ’-經基0塞吩-2-甲脒係根據一般方 法1反應。產率：57毫克(理論值的53%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 543 [M+H]+ ；
10 h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69(d, 1H)，7.49(d, 2H)，7.37-7.31(m，3H)，4.05(br d, 1H)，3.62(br d, 1H)， 3.60-3.53(m, 4H)，3.52-3.43(m，lH)，3.26-3.18(m, 4H)，3.11(t, 1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.37(br d，1H)，2.04(q, 1H)。 實例100
4-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基) 六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
15 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 羰基）六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和39毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的5-氣-7V’-羥基噻吩-2-曱脒係根據一般方法1反 應。產率：60毫克(理論值的62%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； 306 20 200936135 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 1H)» 7.32(d, 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.06(br d, 1H)，3.61(br d， 1H)，3.60-3.53(m, 4H)，3.52-3.42(m，1H)，3.23-3.16(m, 4H)， 3.09(t, 1H)，2.98(t，1H)，2.93-2.83(m, 1H)，2.58(q，2H)， 2.34(br d, 1H)，2.01(q，1H)，1.17(t，3H)。 實例101 4-({3-[3-(5-氟噻吩-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲 氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
ίο 80毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟 甲氧基）苯基]六氫°比啶-3-曱酸(實例44A)和35毫克(0.22毫 〇 莫耳，1.1當量）的5-氟羥基噻吩-2-曱脒係根據一般方 法1反應。產率：61毫克(理論值的58%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 15 527 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.56(dd, 1H)» 7.49(d, 2H)，7.34(d, 2H)，6.95(dd, 1H) ’ 4_05(br d, 1H)，3.62(br d, 1H)，3.61-3.53(m, 4H)，3.52-3.43(m, 1H)，3.24-3.16(m，4H)， 3.10(t, 1H)，3.06-2.94(m, 2H)，2.37(br d, 1H)，2.03(q, 1H)。 2〇 實例102 307 200936135 4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氳 吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
❿ 69毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(嗎福林-4-基 5 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例38A)和34毫克(0.22毫莫耳， 1.1當量）的2-氟羥基苯甲脒係根據一般方法1反應。產 率：39毫克(理論值的42%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=5.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 465 [M+H]+ ； ίο iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8.03(dt，1H)， 7.70-7.63(m，1H)，7.49-7.39(m, 2H)，7.25(d, 2H)，7.18(d, 0 2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d, 1H)，3.59-3.54(m，4H)， 3.56-3.46(m, 1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.11(t, 1H)，2.99(t， 1H)，2.96-2.85(m, 1H)，2.58(q, 2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q， is 1H)，1.17(t, 3H)。 實例103 4-({3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]六氫吡啶-l-基}羰基）嗎福林[純鏡像異構物之順式異 構物] 308 200936135
44毫克之得自實例34的消旋物根據方法6D之鏡像異 構物分離產生18毫克之得自實例103的標題化合物(鏡像 © 異構物1)和19毫克之得自實例104的標題化合物(鏡像異 5 構物2)。 HPLC(方法 4E) : Rt= 10.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+。 實例104 4-({3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) ίο 苯基]六氫吡啶-l-基}羰基）嗎福林[純鏡像異構物之順式異 構物]
44毫克之得自實例34的消旋物根據方法6D之鏡像異 構物分離產生18毫克之得自實例103的標題化合物(鏡像 異構物1)和19毫克之得自實例104的標題化合物(鏡像異 309 200936135 構物2)。 HPLC(方法 4E) : Rt= 12_64 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+。 實例105 4-({3-(3-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基）-5_[4-(三氟甲氧基) 苯基]六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[純鏡像異構物之順式異 構物]
10
57毫克之得自實例74的消旋物根據方法7D之鏡像異 構物分離產生23毫克之得自實例105的標題化合物(鏡像 異構物1)和26毫克之得自實例106的標題化合物(鏡像異 構物2)。 HPLC(方法 3E) : Rt=4.68 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ° 實例106 4-({3-(3-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氮°比σ定-1_基}幾基)-嗎福林[純鏡像異構物之順式異 構物] 15 200936135
57毫克之得自實例74的消旋物根據方法7D之鏡像異 構物分離產生23毫克之得自實例105的標題化合物(鏡像 異構物1)和26毫克之得自實例106的標題化合物（鏡像異 構物2)。 HPLC(方法 3E) : Rt=5.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+。 實例107 4-({3-[3-(2,4-二氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[純鏡像異構物之順式 異構物] 10
40毫克之得自實例38的消旋物根據方法4D之鏡像異 構物分離產生14毫克之得自實例107的標題化合物(鏡像 異構物1)和14毫克之得自實例108的標題化合物（鏡像異 15 200936135 構物2)。 HPLC(方法 IE) : Rt=6.89 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 539 [M+H]+。 實例108 4-({3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[純鏡像異構物之順式 異構物]
40毫克之得自實例38的消旋物根據方法4D之鏡像異 ίο 構物分離產生14毫克之得自實例107的標題化合物(鏡像 異構物1)和14毫克之得自實例108的標題化合物(鏡像異 0 構物2)。 HPLC(方法 IE) : Rt=8.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 539 [M+H]+。 15 實例109 3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1十比咯啶-1-基羰基)六氫°比啶[消旋順式異構物] 312 200936135
10
15 73毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(吼咯啶-1-基 羰基）六氫吡啶-3-甲酸(實例41A)和33毫克(0.24毫莫耳， 1.1當量）的羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產率： 32毫克(理論值的33%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.05-8.00(m, 2H) ^ 7.63-7.54(m，3H) ’ 7.25(d, 2H)，7.18(d，2H)，4.16(br d, 1H) ’ 3.72(brd，1H)，3.54-3.44(m, 1H)，3.06(t，1H)，2.97-2.85(m, 2H)，2.58(q，2H)，2.39(br d, 1H)，2.05(q, 1H)，1.82-1.71(m， 4H)，1.17(t, 3H)。 實例110 3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-鼠苯基)-1，2,4-°惡二11坐-5-基]-1-(11比洛 啶-1 -基羰基）六氫吡啶[消旋順式異構物]
313 200936135 73毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-〇t咯啶-1-基 羰基)六氫吡啶-3-曱酸(實例41A)和47毫克(0.24毫莫耳， 1.1當量）的2-氟羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產 率：46毫克(理論值的47%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=5.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 449 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.04(dt, 1H) > ◎ 7.70-7.63(m，1H)，7.49_7.38(m, 2H)，7.25(d, 2H)，7.18(d， 2H)，4.17(brd, lH)，3.72(brd, lH)，3.55-3.45(m, lH)，3.06(t, ίο 1H)，2.97-2.85(m, 2H)，2.58(q, 2H)，2.39(br d, 1H)， 2.11-1.99(m，1H)，1.81-1.72(m，4H)，1.17(t, 3H)。 實例111 3-(3-^、級-丁基-1,2,4 -σ惡二嗤-5-基)-5-(4-乙基苯基)-1 - (σ比洛 啶-1-基羰基）六氫吡啶[消旋順式異構物]
73毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-(吼咯啶-1-基 羰基)六氫吡啶-3-甲酸(實例41A)和35毫克(0.24毫莫耳， 1.1當量）的羥基-2,2-二甲基丙脒係根據一般方法1反 應。產率：71毫克(理論值的79%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=5.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 314 200936135 411 [M+H]+ ; iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.23(d，2H)，7.16(d， 2H)，4.05(br d，1H)，3.69(br d，1H)，3.41-3.30(m, 1H)， 3.30-3.25(m，4H)，2.96(t, 1H)，2.91(t, 1H)，2.89-2.80(m， 1H)，2.57(d，2H)，2.29(br d，1H)，1.94(q, 1H)，1.80-1.70(m, 4H)，1.30(s, 9H)，1.16(t, 3H)。 實例112 4-({3-(3-二級-丁基-1，2,4-°惡二11生-5-基）-5-[4-(二氣曱基）苯 基]六氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物]
_ 250毫克(0.65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例49A)和83毫克(0.71毫 莫耳）的羥基-2,2-二甲基丙脒係根據一般方法1反應。 產率：70毫克(理論值的70%)。 is LC-MS(方法 5B) : Rt=2.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.70(d，2H)，7.58(d， 2H)，3.99(br d, 1H)，3.62(d，1H)，3.61-3.55(m, 4H) ’ 3.40(tt, 1H) ’ 3.22-3.19(m, 4H)，3.09-3.02(3H)，2.33(br d, 1H)，2.01(q， 315 200936135 1H)，1.30(s, 9H)。 實例113
4-({3-[4-(4-甲基吼啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物]
100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和67毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1-(4-甲基吡咬-3-基）乙酮鹽酸鹽係根 據一般方法3反應。產率：13毫克(理論值的12%)。 10
15 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+Hf ; ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.75(s, 1H) > 8.42(d, 1H)，7_89(s，1H)，7.72(br d, 2H)，7.60(br d, 2H)，7.33(d, lH)，4.07(br d，lH)，3.68(brd，lH)，3.58-3.56(m, 4H)，3.46(tt， lH)，3.22-3.19(m, 4H)，3.13_3.01(m, 3H)，2.46(s，3H)，2.38(br d, 1H)，2.06(q，1H)。 實例114 4-({3-(4-三級-丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吼啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 316 200936135
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100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫。比啶-3-硫代醯胺（實例53A)和48毫克 (0.269毫莫耳）的1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮係根據一般方法3 反應。產率：19毫克(理論值的17%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.52 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ ； WNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H)，7.59(d， 2H)，7.16(s，lH)’4.00(brd，lH)’3.65(brd，lH)，3.58-3.55(m， 4H)，3.20-3.18(m, 4H)，3.05(d, 2H)，2.97(t, 1H)，2.31(br d, 1H)，1.95(q，1H)，1.28(s, 9H)。未指定 1H。 實例115 4-({3-[4-(6-曱基吡啶-3-基)-1,3-售唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氫吼啶-l-基}-羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 15 317 200936135
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15 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和58毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基）乙酮係根據一般 方法3反應。產率：18毫克(理論值的15%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 8.75(s, 1H) ’ 8.43(d, 1H)，7.89(s，1H)，7.71(br d, 2H)，7_60(br d，2H)，7.33(d, lH)，4.07(br d, lH)’3.68(brd, lH)，3.58-3.56(m，4H)，3.48(tt, lH)，3.22-3.19(m，4H)，3.11-3-01(m, 3H)，2.46(s, 3H)，2.39(br d, 1H)，2.07(q，1H)。 實例116 4-({3-(4-α比啶-2-基-1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吨啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 318 200936135
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15 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和76毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1-吼啶-2-基乙酮係根據一般方法3反 應。產率：8毫克（理論值的7%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5=8.61(br d, 2H) > 8.21(s, lH)’8.07(d, lH)’7.90(td，lH)’7.71(br d, 2H)’7.61(br d, 2H)，7.35(dd, lH)’4.08(br d, lH)’3.69(d，lH)，3.59-3.57(m, 4H)，3.47(t, lH)，3.23-3.21(m, 4H)，3.12_3.04(m, 3H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。 實例117 4-({3-[4-(2,6-二曱基吼啶-3-基）-1,3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟 曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}-羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 319 200936135
O〇 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 Ο 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和83毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-l-(2,6-二甲基吼啶-3-基）乙酮係根據 5 一般方法3反應。產率：13毫克(理論值的10%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 531[M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5=7.95(bs, lH)»7.81(s, 1H)，7.71(d, 2H)，7.60(d, 2H)，7.22(bs，1H)，4.06(br d, 1H)， ίο 3.68(rd, 1H)，3.58-3.56(m,4H)，3.45(tt, 1H)，3.22-3.19(m， 4H)，3.10-3.01(m，3H)，2.62(s，3H) ’ 2.38(br d，1H)，2.06(q， v 1H)。未指定3H。 實例118 4-({3-[4-(6-氣°比咬-3-基基]-5_[4·(二氣甲基）苯 15 基]六氫吼啶-1-基}_羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 320 200936135
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15 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和85毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1-(6-氣吡啶-3-基）乙酮係根據一般方 法3反應。產率：17毫克(理論值的14%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 537 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.09(d, 1H)，8.36(dd, 1H)，8.29(s, 1H)，7.71(br d, 2H)，7.61(br d，3H)，4.06(br d, 1H)，3.68(br d, 1H)，3.61-3.57(m，4H)，3.47(t, 1H)， 3.24_3.21(m，4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.38(br d, 1H)，2.06(q, 1H)。 實例119 4-({3-(4-吼啶-3-基-1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 鼠°比咬-1-基]•幾基)-嗎福林[消旋順式異構物] 321 200936135
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15 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和54毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1 -吡啶-3-基乙酮係根據一般方法3反 應。產率：24毫克(理論值的21%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.10 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.17(d, 1H) ^ 8.54(dd, 1H)，8.30(dt, 1H)，8.23(s, 1H)，7.71(br d, 2H)，7.61(br d, 2H)’7.46(dd, lH)’4.07(brd, lH)’3.68(brd, lH)，3.59-3.57(m, 4H)，3.48(tt, 1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.12-3.03(m，3H)， 2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)。 實例120 4-({(3-[4-(2,4-二氣苯基)-l，3-噻峻-2-基]-5-[4-(三氟甲基）苯 基]六氫σ比啶-l-基}-羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 322 200936135
Y Λ〇〇 100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 g 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53Α)和72毫克 (0_269毫莫耳）的2-溴-l-(2,4-二氯苯基）乙酮係根據一般方 5 法3反應。產率：43毫克(理論值的34%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=3.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 570 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.09(s, 1H) > 7.94(d, 1H)，7.74(d，1H)，7.72(br d, 2H)，7.60(br d，2H)，6.53(dd, ίο 1H)，4.05(br d，1H) ’ 3.68(d, 1H)，3.58-3.56(m, 4H)，3.46(tt， 1H)，3.21-3.19(m, 4H)，3.11-3.02(m, 3H)，2.38(brd, 1H)，
D 2.06(q, 1H)。 實例121 4-({(3-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唾-2-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 15 六鼠σ定-1 -基}幾基)嗎福林[消旋順式異構物] 323 200936135
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100毫克(0.152毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和32毫克 (0.182毫莫耳）的2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮係根據一般方法3 反應。產率：30毫克(理論值的39%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.76 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 520 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.03-7.99(3H) » 7.71(d，2H) ’ 7.61(d, 2H)，7.28(t, 2H)，4.06(br d, 1H) ’ 3.68(d， 1H)，3.60-3.57(m, 4H)，3.44(tt，1H)，3.23-3.20(m, 4H)， 3.10-3.02(m, 3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。 實例122 4-({(3-[4-(4-氯苯基)-l，3-噻唾-2-基]-5-[4-(三氟曱基）笨基] 六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 324 200936135
100毫克(0.224毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 & 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53A)和63毫克 (0.269毫莫耳）的2-溴-1-(4-氯笨基）乙酮係根據一般方法3 5 反應。產率·· 15毫克(理論值的12%)。 LC_MS(方法 5B) : Rt=2.89 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 536 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.11(s，1H)，8.08(d， 2H)，7.72(br d, 2H)，7.61(br d, 2H)，7.50(d，2H)，4.06(br d， ίο lH)，3.68(d, 1H)，3.60_3.57(m,4H)，3.45(tt, 1H)，3.23-3.20(m， 4H)，3.11-3.03(m, 3H)，2.35(brd，1H)，2.06(q，1H)。 〇 實例123 4_({3-(4-苯基-l，3-n塞n坐-2-基)-5-[4-(二氟甲基）苯基]六氮〇比 啶-1 -基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 325 200936135
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15 42毫克(0.064毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基域基)-5-[4-(二 氟曱基）苯基]六氫。比啶-3-硫代醯胺（實例53A)和15毫克 (0.077毫莫耳）的2-溴-1-苯基乙酮係根據一般方法3反應。 產率：11毫克(理論值的34%)。 LC-MS(方法 5Β) : Rt=2.74 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.04(s, 1H) > 7.96(d, 2H)，7.71(d, 2H)，7.61(d, 2H)，7.44(t, 2H)，7.34(t, 1H)， 4.07(br d, 1H) ’ 3.68(d, 1H) ’ 3.60-3.27(m, 4H)，3.45(tt，1H)， 3.23-3.20(m，4H)，3.11_3.03(m, 3H)，2.39(br d, 1H)，2.06(q, 1H)。 實例124 4-({3-[4-(2,5-二曱氧基苯基)-l，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六鼠°比σ定-1_基}-幾基)嗎福林[消旋順式異構物] 326 200936135
^ 。Q 100,克(0.152毫莫耳）的】_(嗎福林_4_基羰基— ❹氟甲基）苯基]六氫吡啶-3·硫代醯胺（實例53A)和的4二(二 (0.182毫莫耳）的2_溴小(2,5_二曱氧基苯基）乙鲷係根^克 5 般方法3反應。產率：20毫克(理論值的24%)。 康— LC-MS(方法 5B) : Rt=2,76 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 562[M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03(s，1H)，7.72(d 1H) ’ 7_71(br d，2H)，7.61(br d，2H) ’ 7.07(d，1H)，6.91(dd， 10 1H)，4.07(br d，1H)，3_86(s, 3H)，3.76(s, 3H)，3.68(br d，1H)， 3.60-3.57(m, 4H) ’ 3.45(tt, 1H)，3.22-3.20(m，4H)， 〇 3.13-3.02(m，3H) ’ 2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。 實例125 4-({3_[4-(3-曱氧基苯基)-l，3_噻唑-2-基]·5-[4·(三氟甲基）苯 15 基]六氫11比啶_卜基}•羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 327 200936135 F ^
Oo loo毫克(0.152毫莫耳）的嗎福林_4_基羰基一 β 氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-硫代醯胺（實例53a)二42-4:(三 (0.182毫莫耳）的氧基苯基）乙㈣係根據—^ 5 法3反應。產率.29毫克(理論值的35%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.72 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 532 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.07(s, 1H)j 7.71(br d, 2H)，7.61(br d, 2H)，7.54(d，1H)，7.50(bs，1H)，7.35(t， ίο 1H) ’ 6.92(dd，1H) ’ 4.07(br d, 1H) ’ 3.81(s，3H)，3.68(d, 1H)， 0 3.59-3.57(m, 4H)，3.44(tt, 1H) ，3.24-3.20(m, 4H)， 3.13-3.03(m，3H)，2.38(br d, 1H)，2.06(q, 1H)。 實例126 (4-羥基六氫吼啶-1-基）{3-(3-苯基_1，2,4-噁二唑-5-J5 基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]-六氫η比啶_丨_基}甲酮[消旋順式 異構物] 328 200936135
100毫克(0.24毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吡啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫啦啶-3-曱酸(實例63A)和 ❹ 49毫克(0.36毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基苯曱脒係根據一 5 般方法2反應。產率：58毫克（理論值的47%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2_28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.05-7.99(m, 2H) » 7.63-7.54(m，3H)，7.49(d, 2H)，7.35(d，2H)，4.69(d, 1H)， ίο 4.05(br d, 1H)，3.67-3.55(m, 1H 和 br d, 1H)，3.55-3.45(m, 3H)，3.10(t, 1H)，3.05-2.98(m, 2H)，2.93(brt, 2H)，2.41(br ❹ d，1H)，2.07(q, 1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.39-1.27(m, 2H)。 實例127 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 15 基]六氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 329 200936135
60毫克（0.14毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例63A)和 〇 35毫克(0.22毫莫耳，1.5當量）的3-氟-ΛΓ-羥基苯曱脒係根 5 據一般方法2反應。產率：35毫克(理論值的45%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.33 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ-7.87(d, lH)^.76(dt, 1H)，7.64(dt，1H)，7.52-7.44(d，2H 和 dt，1H)，7.35(d, 2H)， ίο 4.69(d，1H)，4.05(br d, 1H)，3.67-3.55(m，1H 和 br d，1H)， 3.55-3.45(m, 3H)’3.10(t，lH)，3.05-2.98(m, 2H)，2.98-2.88(m, 〇 2H)，2.41(br d, 1H)，2.07(q，1H)，1.78_1.69(m, 2H)， 1.38-1.27(m，2H)。 實例128 is {3-[3-(3-氯苯基)-l，2,4-噁二峻-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基）苯 基]六氫吼啶-1-基}(4-羥基六氫吼啶-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 330 200936135
100毫克(0.24毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 基]_5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例63A)和 ❿ 61毫克(0.36毫莫耳，1.5當量）的3-氯羥基苯甲脒係根 5 據一般方法2反應。產率：69毫克(理論值的52%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 551 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8.02-7.97(m, 2H)， 7.72_7.68(m, 1Η)，7.62(t, 1H)，7.49(d，2H)，7.34(d, 2H)， ίο 4.69(d, 1H)，4.04(br d, 1H)，3.68-3.56(m, 1H 和 br d, 1H)， 3.56-3.46(m，3H)，3.10(t，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.93(br t， 〇 2H)，2.41(br d，1H)，2.05(q, 1H)，1.78-1.68(m, 2H)， 1.38-1.27(m, 2H)。 實例129 is {3_[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 基]六氫°比啶-1-基}(4-羥基六氫。比啶-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 331 200936135
100毫克(〇_24毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰 基]_5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例63A)和 〇 56毫克(0.36毫莫耳，1.5當量）的2-氟羥基苯曱脒係根 5 據一般方法2反應。產率：73毫克(理論值的57%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : S=8.03(dt, 1H)， 7.70-7.64(m, 1H)，7.49(d, 2H)，7.48-7.39(m, 2H)，7.35(d, ίο 2H)，4.69(d, 1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.56(m，1H 和 br d, lH)，3.56-3.46(m，3H)，3.10(t, lH)，3.05-2.98(m, 2H)，2.93(br G t，2H)，2.41(br d, 1H)，2.07(q，1H)，1.79-1.69(m, 2H)， 1.38-1.27(m, 2H)。 實例130 is (4-經基六氫σ比咬-1-基）{3-[3-(B比σ井-2-基）-1,2,4-°惡二唾-5_ 基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[消旋順式 異構物] 332 200936135
100毫克(0.24毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 基]_5_[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例63A)和 ❹ 50毫克(0.36毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基吡畊-2-甲脒係根 5 據一般方法2反應。產率：34毫克(理論值的27%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.27(d, 1H) » 8.90-8.85(m, 2H)，7.49(d，2H)，7.35(d, 2H)，4.69(d, 1H)， ίο 4.07(br d, 1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.12(t, 1H)，3.08-2.98(m， 2H)’2.93(brt,2H)’2.43(brd，lH)’2.09(q, 1H)’ 1.79-1.68(m, Ο 2H)，1.38-1.27(m，2H)。 實例131 {3-(3-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基] is 六氫吡啶-1-基}(4-羥基-六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 333 200936135
100毫克(0·24毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰 基]_5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫啦啶-3-甲酸（實例63A)和 ❹ 42毫克(0.36毫莫耳，1.5當量）的iV’-羥基-2,2-二甲基丙脒 5 係根據一般方法2反應。產率：60毫克(理論值的51%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.47(d, 2H) > 7.33(d, 2H) ’ 4.68(d, 1H) ’ 3.95(br d，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.55(br ίο d, 1H)，3.52-3.43(m, 2H)，3.43-3.33(m，1H)，3.05-2.94(m， 3H)’2.90(brt, 2H)，2.33(br d, 1H)，1.97(q，1H)’ 1.77-1.68(m, 〇 2H)，1.35-1.26(m, 2H)，1.30(s, 9H)。 實例132 [3-(4-乙基苯基）-5-(3 -苯基-1，2,4-σ惡二ϋ坐-5-基）六氮^比°定-1 · 15 基](4-羥基六氫吼啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 334 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 口比啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和45毫克(0.33 〇 毫莫耳，1.5當量）的7V’-羥基苯甲脒係根據一般方法2反 5 應。產率·· 76毫克(理論值的74%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=8·05-8·00(ηι，2H)， 7.63-7.54(m，3H)，7.24(d，2H)，7.18(d, 2H)，4.69(d, 1H)， ίο 4_05(br d, 1H)，3.67-3.58(m，lH)，3.57(brd, 1H)，3.54-3.43(m， 3H)，3.08(t，1H)，3.00-2.85(m, 4H)，2.58(q, 2H)，2.38(br d， 〇 lH)，2.05(q，1H)，1.78_1.69(m, 2H)，1.38-1.26(m, 2H)，1.17(t， 3H)。 實例133 15 {3-(4-乙基笨基)-5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫吼 啶-1-基}(4-羥基六氫吼啶-1-基）甲酮[消旋順式異構物] 335 200936135
71毫克(0.20毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和46毫克(0.30 〇 毫莫耳，1.5當量）的3-氟羥基苯曱脒係根據一般方法2 5 反應。產率：68毫克(理論值的72%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.45 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 479 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 7.87(d, 1H)» 7.75(dt, 1H)，7.64(dt, 1H)，7.47(dt, 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d, 2H)， ίο 4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3_58(m，1H)，3.57(br d， lH)，3.54-3.45(m, 3H)，3.07(t, lH)，3.01-2.84(m, 4H)，2.58(q, 〇 2H)，2.38(br d, 1H)，2.05(q, 1H)，1.78-1.68(m, 2H)， 1.38-1.27(m, 2H)，1.17(t，3H)。 實例134 15 {3-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六氫吼 啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 336 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基）羰基]六氫吡啶-3-甲酸(實例59A)和57毫克(0.33 ❹ 毫莫耳，1.5當量）的3-氯羥基苯曱脒係根據一般方法2 5 反應。產率：86毫克(理論值的78%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.53 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 495 [M+H]+ ; b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=8.02-7.97(ηι, 2H)， 7.69(d，1H)，7.62(t，1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d，2H)，4.69(d, ίο 1H)，4.05(br d, 1H)，3.67-3.58(m, 1H)，3_56(br d，1H)， 3.54-3.45(m, 3H)，3.08(t，1H)，3.01_2.84(m, 4H)，2.58(q， 〇 2H)，2.38(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.78-1.69(m, 2H)， 1.38-1.27(m，2H)，1.17(t, 3H)。 實例135 15 {3-(4-乙基苯基）_5-[3_(17比11井-2-基）-1，2,4_11惡二唾-5-基]六氯 吡啶-1-基}(4-羥基六氫啦啶-1-基）甲酮[消旋順式異構物] 337 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基）羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和46毫克(0.33 〇 毫莫耳，1.5當量）的ΛΓ-羥基吡畊-2-曱脒係根據一般方法2 5 反應。產率：24毫克(理論值的23%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.75 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9.27(d, 1H)， 8.91-8.84(m, 2H)，7.25(d，2H)，7.18(d, 2H)，4.69(d，1H)， ίο 4.06(brd, 1H)，3.68-3.45(m, 5H)，3.10(t，1H)，3.01-2.86(m， 4H)，2.58(q，2H)，2.40(br d, 1H) ’ 2.07(q，1H)，1.78-1.69(m， Q 2H)，1.38，1.27(m，2H)，1.17(t, 3H)。 實例136 1-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2,4-σ惡二〇坐-5-基]六氮 15 吡啶-l-基}羰基)-六氫吡啶-4-曱腈[消旋順式異構物] 338 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-氰基六氫 吡啶-1-基）羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例60A)和50毫克(0.33 毫莫耳，1.5當量）的3-氟羥基苯甲脒係根據一般方法2 5 反應。產率：81毫克(理論值的77%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 488 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 7.88(d, 1H)> 7.76(dt, 1H)，7.64(dt, 1H)，7.47(dt，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d, 2H)， ίο 4.06(br d, 1H)，3.58(br d，1H)，3.55_3.45(m，1H)，3.43-3.34(m， 2H)，3.15_3_02(m, 4H)，3.01-2.86(m, 2H)，2.58(q, 2H)， ❹ 2.38(br d, 1H)，2.04(q，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.64(m, 2H)，1.17(t，3H)。 實例137 15 {3-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基） 苯基]六氫吼啶-1-基}-(嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 339 200936135
甲蕾其η 福林本基羰基）_5并(三氟 Ο 10
15 甲乳基)本基L·、虱吼咬甲酸(實例輪)和3 2毫 莫耳，1.1當量）的3,5·二H窥基苯曱牌係根據一般方法 1反應。產率：乃毫克(理論值的68%)。 HPLC(方法 1Α) : Rt=5.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 539 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.71-7.65(m, 2H) > 7.61-7.53(m，1H) ’ 7.49(d，2H)，7.35(d, 2H)，4.09(br d，1H)， 3.64(br d，1H)，3.61-3.53(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)， 3.26-3.18(m，4H) ’ 3,13(t，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.41(br d, 1H)，2.07(q, 1H)。 實例138 4-({3-(3-苯基-1，2,4-噁二唑_5_基）_5_[4_(三氟甲基）苯基]六 氫《比啶小基}裁基)-嗎福林[消旋順式異構物] 340 200936135
F
250毫克(0.65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 0 氟曱基）苯基]六氫啦啶-3-曱酸(實例49A)和97毫克(0.71毫 莫耳）的ΛΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法1反應。產率：35 5 毫克(理論值的12%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2_75 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.02(dd, 2H) > 2.71 (d, 2H)，7.61-7.55(m, 5H)，4.10(br d, 1H)，3.66(br d, 1H)， ίο 3.60-3.56(m，4H)，3.52(tt, 1H)，3.24-3_20(m，4H)，3_16(t, 1H)，3.08-3.05(m, 2H) ’ 2.42(br d, 1H)，2.11(q, 1H)。 • 實例139 4-({3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 341 200936135
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250毫克(0.65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氳吡啶-3-甲酸和107毫克(0.71毫莫耳）的 〇 羥基-2-苯基乙肺係根據一般方法1反應。產率：44毫克 5 (理論值的14%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.67 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 501[M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69(d, 2H)，7.56(d， 2H) ’ 7.35_7.23(m, 5H)，4.08(s，2H) ’ 3.98(br d，1H)，3.61(br ίο d, 1H)，3.56-3.54(m，4H)，3.41(tt，1H)，3.21-3.17(m，4H) ’ 3.07-2.97(m，3H)，2.30(br d, 1H)，1.99(m，1H)。 ❹ 實例140 4-({3-(3十比啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯 基]六氫吡啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 342 200936135
F
250毫克（約0.65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫啦啶-3-曱酸和97毫克(0.71 〇 毫莫耳）的羥基吡啶-4-曱脒係根據一般方法1反應。產 5 率：45毫克(理論值的14%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.98 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 488 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.81(d, 2H) > 7.94(d, 2H)，7.72(d, 2H)，7.60(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.65(br d, ίο 1H)，3.58-3.53(m, 5H)，3.24-3.20(m, 4H)，3.13-3.00(m, 3H)， 2.42(br d, 1H)，2_ll(q，1H)。 ❹ 實例141 4-({3-(3-(吼啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吼啶-l-基}-羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 343 200936135
F
250毫克（約0.65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-甲酸和98毫克(0.71 ® 毫莫耳）的羥基吡啶-3-甲脒係根據一般方法1反應。產 5 率：35毫克(理論值的11%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.35 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 488 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 9.17(d, 1H) > 8.78(dd, 1H)，8.38(d, 1H)，7.71(d, 2H)，7.64-7.57(m，3H)，4.10(br d, ίο 1H)，3.66(br d，1H)，3.60-3.55(m，5H)，3.27-3.20(m，4H)， 3.17-3.04(m, 3H)，2.42(br d，1H)，2.12(q，1H)。 ® 實例142 4-({3-(3-曱磺醯基曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基） 苯基]六氫11比啶-l-基}羰基)嗎福林[消旋順式異構物] 344 200936135
250毫克（約0·65毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸和108毫克(0.71 毫莫耳）的羥基-2-(曱磺醯基）乙胨係根據一般方法1反 5 應。產率：5毫克(理論值的2%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6-7.70(d, 2H) > 7.58(d, 2H)，4.85(d, 2H)，4.04(br d, 1H)，3.63(br d, 1H)，3.60-3.58(m， ίο 4H)，3.45(tt，lH)，3.25-3.19(m，4H)，3.17(s, 3H)，3.12_2.99(m, 3H)，2.37(br d, 1H)，2.05(q, 1H)。 ❹ 實例143 4-({3-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫他啶-l-基}羰基)-嗎福林[消旋順式異構物] 345 200936135
❿ 200毫克(0.52毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸和77毫克(0.57毫莫耳）的7V-笨甲醯肼係根據一般方法4反應。產率：36毫克(理論值的 14%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.02(dd, 2H)>7.71(d, 2H)，7.63-7.57(m，5H)，4.09(br d，1H)，3.67(br d，1H)， 3.61-3.55(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.25-3.20(m，4H)，3.13(t, 1H)，3.09-3.02(m, 2H)，2.42(br d, 1H)，2.08(q, 1H)。 實例144 {3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(3,3-二氟吡咯啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 346 200936135
100毫克(〇·19毫莫耳)之得自實例176A的化合物和83 毫克(〇·58毫莫耳）的3,3-二氟《比咯啶鹽酸鹽係根據一般方 U 法6反應。產率：44毫克(理論值的45%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.80 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.46(d, 2H) » 7.32(d, 2H)，4.01(br d, 1H)，3.77-3.64(m，3H)，3.58-3.53(m，2H)， 3.38-3.34(m，1H) ’ 3.04-2.94(m，3H)，2.46-2.20(m，3H)， ίο 2.14-2.07(m，1H) ’ 1.98-1.89(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)， 0.90-0.86(m, 2H)。 實例145 ❹ (4,4-二氟六虱。比唆-l-基）{3·[3-(3_ 說笨基）-1,2,4-°惡二π坐·5_ 基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫。比啶小基}甲酮[消旋順式 15 異構物] 347 200936135
^ l〇0 1克(〇.21毫莫耳）之得自實例179八的化合物和33 笔克(0.2宅莫耳）的4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽係根據—般方 法5反應。產率：37毫克(理論值的30%)。 5 LC-MS(方法 1B) : Rt=3.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 555 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.86(d，1H)， 7.78-7.74(m，lH)’7.67-7.61(m，lH)，7.51-7.44(m，3H)’7.34(d， 2H)，4.10(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.56-3.49(m，1H)， ίο 3.35-3.31(m，4H)，3.15(t，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.41(br d， 1H)，2.09-1.95(m，5H)。 ❹ 實例146 {3-(3-環丙基-l，2,4-°惡二唾-5-基)-5-[4-(三氟曱基）笨基]六氫 吡啶小基}(3-經基-吼咯啶-1-基）曱酮[非鏡像異構物的混合 15 物] 348 200936135
100毫克(0.20毫莫耳）之得自實例184A的化合物和52 毫克(0.6毫莫耳）的3_吡咯啶醇係根據一般方法6反應。產 率：50毫克(理論值的55°/〇)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=4.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 451 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.69(d，2H)，7.56(d， 2H)，4.88(d，OH)，4.21(br s, 1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.69(t， 1H)，3.48-3.42(m, 2H) ’ 3.30-3.25(m，2H)，3.10_2.90(m，4H)， ίο 2.32(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.02-1.92(m, 1H)， 1.83-1.80(m，1H)，1.74-1.70(m, 1H)，1.07-1.03(m，2H)， ❿ 0.90-0.86(m，2H)。 實例147 [3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基）-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶 is -1-基](3-羥基四氫氮唉-1-基）甲酮][消旋順式異構物] 349 200936135
60毫克(0.18毫莫耳)之得自實例ι38Α的化合物和27 €克(0.27 ΐ：莫耳）的經基環丙烧曱㈣根據—般方法2 反應。產率：24亳克(理論值的33%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 397 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.20(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，5.57(d，OH)，4.41-4.34(m，1H)，4.13-4.04(m, 3H)， 3.71-3.65(m，3H)，3.27-3.20(m，1H)，2.94(t，1H)，2.90(t， 10 1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.57(q，2H)，2.23(br d，1H)， 2.14-2.07(m，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t, 3H) ’ 1.07-1.02(m， ® 2H) » 〇.91-0.87(m, 2H) ° 實例148 {3-(3,4-一 甲基苯基)-5-[3-(丙·2-基)-1，2,4-ϋ惡^一嗤-5·基]六風 15 °比啶小基}(嗎福林·4-基）甲酮[消旋順式異構物] 350 200936135
100毫克(0.29毫莫耳)之得自實例130A的化合物和46 φ 毫克(0.43毫莫耳）的ΛΤ-羥基-2-曱基丙脎係根據一般方法2 反應。產率：107毫克(理論值的90%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.09-7.07(m, 2H) > 7.01(d, 1H)，3.97(br d, 1H)，3.58-3.51(m, 5H)，3.40-3.33(m， 1H)，3.20-3.17(m, 4H)，3.10-2.93(m, 3H)，2.82-2.76(m，1H)， ίο 2.25(br d，1H)，2.20(s, 3H) ’ 2.18(s, 3H)，1.93(q，1H)，1.25(d， ❹ 6H)° 實例149 1-{[3·[3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基) 六氮°比°定· 1 -基]幾基}-六氮°比咬-4-曱猜[消旋順式異構物] 351 200936135
60毫克(0.16毫莫耳)之得自實例60A的化合物和42毫 〇 克(0.24毫莫耳）的2,6-二氟羥基苯曱脒係根據一般方法 2反應。產率：53毫克(理論值的65%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.75-7.71(m, 1H) » 7.38-7.33(m，2H)，7.24(d, 2H)，7.17(d, 2H) ’ 4.05(br d, 1H)， 3.58-3.50(m，2H)，3.41_3.35(m，2H)’3.ll_3.02(m，4H)，2.91(q， ίο 2H)，2_57(q，2H) ’ 2.36(br d，1H)，2.03(q, 1H)，1.89-1.85(m, Ο 2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.17(t，3H)。 實例150 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 氫吡啶-1 -基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 352 200936135
60毫克(0.17毫莫耳)之得自實例38A的化合物和32毫 ^ 克(0.26毫莫耳）的V-羥基-3-曱氧基丙脒係根據一般方法2 反應。產率：31毫克(理論值的42%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.97 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.22(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，3.98(br d, 1H)，3.67(t, 2H)，3.60-3.54(m，5H)， 3-42-3.34(m, lH)，3.23(s, 3H)，3.20-3.17(m，4H)，3.04-2.89(m, ίο 5H)，2.57(q，2H)，2.28(br d, 1H)，1.94(q，1H)，1.16(t, 3H)。 ❹ 15,1 [3-(3-ί辰丙基-1,2,4-σ惡二唾-5 -基）-5-(4-乙基苯基）六氮°比咬 -1-基](嗎福林-4-基)-甲酬[消旋順式異構物]
353 200936135 60毫克(0.17毫莫耳)之得自實例38A的化合物和a? < 克(0.26毫莫耳）的AT-經基環丙烷甲脒係根據一般方法2 1 應。產率：51毫克(理論值的70%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.54 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 411 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.21(d, 2H)» 7.16(d, 2H)，3.95(brd，1H)，3.58-3.54(m, 5H)，3.35-3.32(m, 1H)， 0 3.19-3.16(m，4H)’3.00-2.90(m，2H)，2.86-2.81(m，lH)，2.57(q, 2H)，2.24(brd，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.90(q, 1H)，1.16(t， ίο 3H)，1.07-1 ·03(ιη，2H)，0.90-0.86(m, 2H)。 實例152 3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基）六氫吡 啶-1-基](4-羥基六氫》比啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物]
15 80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和39毫克(0.33 毫莫耳）的羥基-2,2-二曱基丙脒係根據一般方法2反 應。產率：66毫克(理論值的68%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.56 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 354 200936135 441.2 [M+H]+ ; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.22(d, 2H)» 7.16(d, 1H) ’ 4.68(d，1H)，3.95(bd，1H)，3.66-3.42(m，4H)， 3.41-3.29(m, 1H)，2.79-3.03(m，5H)，2.91-3.09(m，2H)， 2.52,2.62(m, 2H)，2.28(bd，lh)，1.93(q，1H)，1.71(bd，2H)， 1.30(bs，11H)，1.64(t，3H)。 實例153 {3-(4-乙基苯基)-5·[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫咐· 啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物]
0 80毫克(0.22毫莫耳)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和51毫克(0.33 宅莫耳）的2-氟經基苯甲脉係根據一般方法2反應。產 率：71毫克(理論值的67%)。 is LC-MS(方法 IB) : Rt=2.61 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 479 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6=8.03(dt, 1H) > 7.62-7.70(m，1H)，7.39-7.49(m, 2H)，7.24(d，2H)，7.18(d， 2H)，4.69(d，1H)，4.05(bd，1H)，3.44-3.69(m，5H)，3.07(t, 355 200936135 1H)，2.84_3.01(m, 4H)，2.58(q，2H)，2.38(br d, 1H)，2.04(q, 1H)，1.73(br d, 2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.17(t, 3H)。 實例154 [3-(4-乙基苯基)-5-{3_[3-(三氣曱基）苯基]-1,2,4-0惡二唆-5_ 5 基}六氫吡啶-1-基](4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異 構物]
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和68毫克(0.33 ίο 毫莫耳）的羥基-3-(三氟甲基）苯曱脒係根據一般方法2 @ 反應。產率：75毫克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.91 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+。 實例155 is {3-[3-(2,6-二氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六 氫吼啶-1-基}(4-羥基-六氫吼啶-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 356 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氳 ❹ 吡啶-1-基）羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和57毫克(0.33 毫莫耳）的2,6-二氟羥基苯曱脒係根據一般方法2反 5 應。產率：57毫克(理論值的52%)。 HPLC(方法 3Β) : Rt=2.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ; W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7.69-7.78(m，1H)， 7.36(t, 2H)，7.24(d, 2H)，7.17(d，2H)，4.69(d，1H)，4.04(bd， ίο lH)’3.44_3.66(m, 5H)，3.07(t，lH)，2.83-3.01(m，4H)，2.57(dd, q 2H)，2.38(br d，lH)，2.04(q，1H)，1.73(br d，2H)，1.25-1.41(m, 2H)，1.17(t，3H)。 實例156 {3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六 15 氫吡啶-1-基}(4-羥基-六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構 物] 357 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 ❹ 吡啶-1-基）羰基]六氫咣啶-3-甲酸(實例59A)和60毫克(0.33 毫莫耳）的2,4-二氟羥基苯曱脒係根據一般方法2反 5 應。產率：69毫克(理論值的60%)。 HPLC(方法 3Β) : Rt=2.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.06-8.14(m, 1H) » 7.51-7.58(m，1H)，7.32(dt, 1H)，7.26(d，2H)，7.18(d, 2H)， ίο 4.69(d, 1H)，4.04(bd, 1H)，3.44-3.67(m，5H)，3.07(t, 1H)， φ 2.84-2.99(m，4H)，2.58(dd，2H)，2.38(br d, 1H)，2.03(q，1H)， 1.73(br d, 2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.17(t, 3H)。 實例157 [3-(4-乙基苯基）-5-{3-[4-曱基-5-(二氣曱基）-411-1，2,4-三〇坐 is -3-基]-1，2,4-σ惡二e坐-5-基]•六鼠吼11定 1 -基](4-輕基六氮吼〇定 -1-基）曱酮[消旋順式異構物] 358 200936135
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)-l-[(4-羥基六氫 ❹吡啶-卜基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59A)和70毫克(0.33 毫莫耳）的AT-羥基-4-曱基-5-(三氟曱基)-4Η-1,2,4-三唑-3_ 5 曱脒係根據一般方法2反應。產率：37毫克(理論值的30%)。 HPLC(方法 5B) : Rt=2.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 534 [M+H]+ ； 實例158 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(〇密σ定-2-基)-1,2,4-σ惡二α坐-5 -基]六氮 ίο 吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物]
80毫克(0.22毫莫耳）的5-(4-乙基苯基)·1-[(4-羥基六氫 吡啶-1-基)羰基]六氫吡啶-3-曱酸(實例59Α)和46毫克(0.33 毫莫耳）的V-羥基嘧啶-2-甲脎係根據一般方法2反應。產 359 200936135 率：66毫克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt = 2.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+ ； WNMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3=9.03(d, 2h)，7.72(t， 5 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.69(d, 1H)，4.04(bd, 1H)， 3.45-3.67(m，5H)，3.09(t，1H)，2.85-2.97(m，4H)，2.58(dd, 2H) ’ 2.39(br d，1H)，2.06(q, 1H)，1.73(br d，2H)，1.26-1.39(m, p 2H)，1.17(t，3H)。 實例159 ίο {3-[5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氬吡啶-1 -基}-(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
60毫克(0.43毫莫耳）的間-氟苯曱酸和120毫克（約0.22 毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。 is 產率：61毫克(理論值的56%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=1.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； TH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.96(d, 1H) > 7.90(br d, 1H)，7.73-7.67(m，3H)，7.60-7.57(m，3H)，4.05(brd，1H)， 360 200936135 3.68(d，lH)，3.58-3.55(m, 4H)，3.27-3.20(m, 4H)，3.09-3.02(m, 4H)，2.35(br d，1H)，2.03(q，1H)。 實例160 嗎福林-4-基{3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4(三氟甲基） 苯基]六氫吼啶小基}-曱酮[消旋順式異構物]
52毫克(0.43毫莫耳）的苯曱酸和120毫克（約0.22毫莫 耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。產 率：9毫克(理論值的9%)。 ίο LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； ❹ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=8.11(d, 2H) > 7.73-7.70(m，3H)，7.65-7.59(m, 4H)，4.05(br d，1H) ’ 3.68(d, 1H)，3.61-3.55(m, 4H)，3.26-3.19(m，5H) ’ 3.10-3.02(m, 3H)， is 2.34(br d，1H)，2_02(q, 1H)。 實例161 3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳 吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 361 200936135
10
36毫克(0.43毫莫耳）的環丙烷曱酸和100毫克（約0.22 毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。 產率：33毫克(理論值的34%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 451 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ - 7.69(d, 2H) > 7.56(d, 2H)，3.91(br d, 1H)，3.64(d, 1H)，3.58-3.52(m，4H)， 3.21-3.13(m, 4H)，3.10(tt，1H)，3.03-2.92(m, 3H)， 2.41-2.28(m，1H)，2.22(brd，1H)，1.90(q，1H)，1.25-1.20(m， 2H)，1.10-1.06(m, 2H)。 實例162 3-(5-乙基-1，2,4-。惡二唾-3-基)-5-[4-(三氣曱基）苯基]六氯〇比 啶-1-基}(嗎福林-4-基)-曱酮[消旋順式異構物] 362 200936135
Ο 31毫克(0.43毫莫耳）的丙烷甲酸和100毫克（約0.22毫 @ 莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。產 率：32毫克(理論值的34%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.69(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，3.93(br d, 1H)，3.65(d, 1H)，3.59-3.53(m, 4H)， 3.21_3.11(m, 5H)，3.07-2.98(m，3H)，2.92(q，2H)，2.26(br d， ίο 1H)，1.93(q，1H)，1.27(t, 3H)。 O 實例163 3-(5-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 氫吡啶-1 -基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
363 200936135 43毫克(0.43毫莫耳）的三級-丁基曱酸和100毫克（約 0.22毫莫耳)之得自實例84a的化合物係根據一般方法2反 應。產率：58毫克(理論值的59%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ；
10 h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.69(d, 2H)，7.57(d, 2H)，3.95(br d，1H)，3.64(d, 1H)，3.59_3.53(m, 4H)， 3.22-3.10(m，5H)，3.04-2.95(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.92(q， 1H) ’ 1.37(s，9H)。 實例164 3-(5-苯甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫
0比°疋_卜基}(嗎福林-4-基)-曱嗣[消旋順式異構物]
15 69毫克(〇·51毫莫耳）的苯基乙酸和200毫克（約0.43毫 莫耳)之得自實例84Α的化合物係根據一般方法1反應。產 率：Π毫克(理論值的7%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.68 分鐘；MS(ESIpos) . m/z = 501 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.69(d, 2H) > 7.56(d, 364 200936135 2H) ’ 7.38-7.28(m，5H)，4.35(s，2H)，3.93(br d，1H)，3.64(d， 1H) ’ 3.58-3.52(m，4H)，3.21-3.13(m，5H)，3.05-2.94(m，3H) ’ 2.25(br d，1H)，i.92(q，1H)。 實例165 3-(5-環丁基-1，2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-1 -基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
47毫克(0.43毫莫耳)的環丁基甲酸和1⑻毫克（約0.22 毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。 ίο 產率：47毫克(理論值的47%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ❹ 465 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.69(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，3.95(br d，1H)，3.83(quintuplet, 1H)，3.65(d，1H)， is 3.59-3.53(m，4H)，3.22-3.12(m, 5H)，3.08,2.96(m，3H)， 2.40-2.24(m，5H)，2.12-2.01(m, 1H)，2.99-1.89(m，2H)。 實例166 [1-(3-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫11比啶 -3-基}-1，2,4-噁二唑-5-基)環丁基]胺甲酸三級-丁酯[消旋順 365 200936135 式異構物]
U Π0毫克(0.85毫莫耳）的1-[(三級-丁氧羰基)胺基]環丁 烷甲酸和200毫克（約0.43毫莫耳)之得自實例84A的化合 5 物係根據一般方法2反應。產率：106毫克(理論值的42°/〇)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 580 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.08(s, 1H)» 7.70(d, 2H)，7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.65(d, 1H)，3.59-3.55(m， ίο 4H) ’ 3.21-3.14(m, 5H) ’ 3.08-2.96(m, 3H) ’ 2.41-2.33(m，2H)， © 2.27(br d，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.35(s, 9H)，1.18-1.12(m， 2H)。 實例167 {3-[5-(2-胺基丙-2-基）-1，2,4-。惡二〇坐-3-基]-5-[4-(三氟曱基) is 苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）甲酮鹽酸鹽[消旋順式 異構物] 366 200936135
10
15 將0.12毫升(0.50毫莫耳）的氣化氫在二噁烷中之4N溶 液加至29毫克（約0.05毫莫耳)之得自實例86A的化合物在 0.2毫升之二噁烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物20 小時。然後在減壓下將混合物濃縮至乾且乾燥直到重量保 持不變。產率：24毫克(理論值的96%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.22 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 468 [M+H-HC1]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=8.99〇 s，1H)， 7.71(d, 2H)，7.56(d，2H)，4.01(br d, 1H)，3.65(d, 1H)， 3.62-3.54(m, 4H)，3.28-3.18(m，5H)，3.07-3.04(m, 2H)，2.98(t, 1H)，2.30(br d, 1H)，1.95(q，1H)，1.70(s，6H)。 實例168 {3-{5-[(lS)-l-胺基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲 基）苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮鹽酸鹽[消旋順 式異構物] 367 200936135
10
15 將0.11毫升(0.45毫莫耳）的氯化氫在二噁烷中之4N溶 液加至25毫克(0.05毫莫耳）之得自實例88A的化合物在0.2 毫升之二噁烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物20小 時。然後在減壓下將混合物濃縮至乾且乾燥直到重量保持 不變。產率：20毫克(理論值的93%)。 LC_MS(方法 3B) : Rt= 1.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 454 [M+H-HC1]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5=8.85(br s, 1H) » 7.73(d，2H)，7.56(d, 2H) ’ 4.93(m，1H) ’ 3.99(br d, 1H)，3.66(d， 1H)，3.60-3.53(m, 4H)，3.27(tt，1H)，3.26-3.12(m, 4H)， 3.10-3.04(m, 2H)，2.98(t, 1H) ’ 2.30(br d, 1H)，1.96(q，1H)， 1.60(d, 3H)。 實例169 嗎福林-4-基{3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[4_(三氟 曱基）苯基]六氫吼啶小基}甲酮[消旋順式異構物] 368 200936135
26毫克(0.297毫莫耳）的2-曱基丙烷曱酸和70毫克（約 @ 0.15毫莫耳）之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反 應。產率：9毫克(理論值的42%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.69(d，2H)，7.57(d, 2H)，3.94(br d, 1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m, 4H)， 3.30-3-23(m，1H)，3.22-3.13(m, 5H)，3.06-2.95(m，3H)， ίο 2.26(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.50(d，6H)。 ©實例170 {3-{5-[(二甲胺基）甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吼啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮鹽酸鹽[純鏡像異構 物之順式異構物] 369 200936135
10毫克(0.09毫莫耳）的JVJV-二甲基甘胺酸和83毫克 @ (約0.09毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法 1反應。20毫克的消旋物根據方法8D之鏡像異構物分離產 5 生5毫克之得自實例170的標題化合物和4毫克之得自實 例171的標題化合物。 HPLC(方法 6E) : Rt= 12.56 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1·26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 468[M+H]+ ; ίο ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，3.95(brd，1H)，3.81(d, 2H)，3.66(d, 1H)，3.59-3-52(m， 4H)，3.22-3-17(m，4H)’3.07-2.97(m，3H)，2.31(d，lH)，2.24(s, 6H)，1.94(q，1H)。 實例171 is {3-{5-[(二甲胺基）曱基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）甲酮鹽酸鹽[純鏡像異構 物之順式異構物] 370 200936135
F
,N—CH3 /Cl H 10毫克(0.09毫莫耳）的况TV-二甲基甘胺酸和83毫克 0 (約0.09毫莫耳）之得自實例84A的化合物係根據一般方法 1反應。20毫克的消旋物根據方法8D之鏡像異構物分離產 5 生5毫克之得自實例170的標題化合物和4毫克之得自實 例171的標題化合物。 HPLC(方法 6E) : Rt=24.18 分鐘，> 99°/。ee ; LC-MS(方法 3B) ·· Rt = 1.26 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 468[M+H]+ ; ίο h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H) ’ 7.57(d， 2H)，3.95(br d, 1H) ’ 3.81(d, 2H)，3.66(d，1H)，3.59-3-52(m, 4H)，3.22-3-17(m，4H)，3.07-2.97(m, 3H)，2.31(d, lH)，2.24(s, 6H)，1.94(q，1H)。 實例172 is {3-[5-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六鼠°比咬_ 1 -基}_(嗎福林基）曱嗣[純鏡像異構物之 順式異構物] 371 200936135
53毫克(0.51毫莫耳）的3-甲氧基丙烷曱酸和200毫克 q (約0.42毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法 1反應。30毫克的消旋物根據方法8D之鏡像異構物分離產 5 生11毫克之得自實例Π2的標題化合物和11毫克之得自 實例173的標題化合物。 HPLC(方法 6E) : Rt= 12.23 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469[M+H]+ ； ίο b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.57(d, 0 2H)，3.95(br d, 1H) ’ 3.72(t，2H)，3.65(d, 1H)，3.59_3-53(m， 4H)，3.24(s, 3H)，3.25-3.14(m，7H)，3.05-2.95(m，3H)，2.26(br d, 1H)，1.93(q，1H)。 實例173 15 {3-[5-(2-甲乳基乙基）-1，2,4-σ惡二0坐-3-基]-5-[4-(三氟甲基） 苯基]六鼠°比唆-1_基}-(嗎福林-4-基）甲嗣[純鏡像異構物之 順式異構物] 372 200936135
10
15 53毫克(0.51毫莫耳）的3-甲氧基丙烷曱酸和200毫克 (約0.43毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法 1反應。30毫克的消旋物根據方法8D之鏡像異構物分離產 生Π毫克之得自實例172的標題化合物和11毫克之得自 實例173的標題化合物。 HPLC(方法 6E) : Rt= 19.17 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469[M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.70((1, 2H)，7.57(d, 2H)，3.95(br d, 1H)，3.72(t, 2H)，3.65(d, 1H) ’ 3.59-3-53(m, 4H)，3.24(s，3H)，3.25-3.14(m，7H)，3.05-2.95(m, 3H)，2_26(br d，1H)，1.93(q，1H)。 實例174 {3-[5-(l-胺基環丁基）-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三氟曱基） 苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）甲酮鹽酸鹽[消旋順式 異構物] 373 200936135 F rr
將0.4毫升（1·7毫莫耳）的氯化氫在二噁烷中之4n溶液 Ο 10 ❹ 15 加至100毫克(0.17毫莫耳)之得自實例166的化合物在0.25 毫升之二σ惡炫中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物20小 時。將混合物在減壓下濃縮，再次溶解在〇 25毫升二噁烷 中，和再次加入0.4毫升(17毫莫耳）的氯化氮在二噁烧中 之4Ν溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。然後在減 壓下將混合物濃駐乾且乾齡$彳重量雜*變。產率： 92毫克(理論值的ι00〇/(^。 LC-MS(方法 1B) : Rt=1 51 分鐘；Ms(Eslp〇s) : 480 [M+H-HC1]+。 實例175 师-⑴胺基環丙基Μ，2,4_^μ·基]_5_[4_(三氟甲基） 苯基]六氫吼咬小基}_(嗎福林_4_基）甲_鹽酸鹽[消旋 異構物] ' 374 200936135
將〇.6毫升(2.3毫莫耳）的氯化氫在二。惡烧中之州溶液 ❹ 加至130毫克(〇·230毫莫耳)之得自實例85A的化合物在 0.25毫升之二镇中的溶液。在室溫下轉反應混合物％ 5 小時。將混合物在減壓下濃縮’再次溶解在〇.25毫升二唓 烧中，和再一次加人0.6毫升(2 3毫莫耳）的氣化氮在二^ 烷中之4N溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。然後 在減壓下將混合物濃縮至乾且乾燥直到重量保持不變。產 率：115毫克(理論值的92%)。 10 LC>MS(方法1B) : Rt> 1.65 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ^ 466 [M+H-HC1]+。 實例176 {+3-[5-(2-乙氧基丙冬基M，2,4_噁二唑_3_基]_5_[4_(三氟曱基) 苯基]六氫吼啶-1-基Η嗎福林_4_基）甲酮[消旋順式異構物] 375 200936135
57毫克(0.43毫莫耳）的2-乙氧基-2-甲基丙酸和120毫 P 克（約0.22毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：24毫克(理論值的22%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7·70((1，2H)，7.57(d, 2H)，3.97(br d, 1H) ’ 3.65(d，1H)，3.59_3.53(m, 4H)，3.29(q, 2H)，3.24-3.17(m，5H)，3.06-2.96(m，3H)，2.29(brd，1H)， ίο 1.92(q, 1H)，1.58(s，6H)，1.06(t, 3H)。 p 實例177 {3-{5_[(曱磺醯基）曱基]-l，2,4-噁二唑-3_基}-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
376 15 200936135 60毫克(0.43毫莫耳）的（曱磺醯基）乙酸和120毫克（約 0.216毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2 反應。產率：41毫克(理論值的38%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.84 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 503 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，5.20(d，2H)，3.98(brd, 1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m， p 4H)，3.28-3.17(8H)，3.10-2.98(m, 3H)，2.30(brd，1H)，1.96(q， 1H)。 ίο 實例178 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]六氫°比啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構物之 順式異構物]
F
F\UF
is 1.25克(2.58毫莫耳)之得自實例250的化合物根據方法 9D之鏡像異構物分離產生551毫克之得自實例178的標題 化合物和493毫克之得自實例179的標題化合物。 HPLC(方法 9E) : Rt= 6.97 分鐘，> 99.0% ee ; 377 200936135 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，3.99(br d，1H)，3.68(t, 2H)，3.61(br d，1H)，57-3.55(m, 5 4H)，3.40-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)， 3.06-2.99(m，3H)，2.93(t，2H)，2.33-2.30(m，1H)，1.97(q， 1H)。 p [α]365 2<)=-3.4，甲醇 實例179 ίο (HM2-曱氧基乙基)-1,2,4_噁二唑l基]-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氫吼啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構物之 順式異構物]
^25克(2.58毫莫耳)之得自實例25〇的化合物根據方法 9D之鏡像異構物分離產生551亳克之得自實例178的標題 化合物和493毫克之得自實例179的標題化合物。 HPLC(方法 9E) : Rt= 8.24 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt=2.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 378 200936135 485 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.48(d, 2H)» 7.33(d, 2H) ’ 3.99(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.61(br d, 1H)，.58-3.55(m， 4H) ’ 3.47-3.36(m，1H) ’ 3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)， 5 3.06-2.97(m，3H)，2.93(t，2H)，2.31(br d，1H)，1.97(q，1H)。 實例180 {3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 ❹ 氫吡啶_1-基}(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構 物]
100毫克(0.19毫莫耳)之得自實例176A的化合物和91 耄克(〇·58毫莫耳）的4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽係根據一般 方法6反應。產率：48毫克(理論值的50%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = is 413 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，3.97(br d, 1H)，3.64(br d, 1H)，3.39-3.34(m，5H)， 3.31_3.28(m，4H)，3.04-2.97(m，2H) ’ 2.31(br d, 1H)， 379 200936135 2.14-2.07(m，1H)，2.00-1.86(m, 2H) ’ 1.08-l.〇3(m，2H)， 1.90-1.86(m，2H)。 實例181 {3_(3_環丙基-1，2,4_嚼二唑_5_基)-5_[4-(三氟甲基)苯基]六氫 0比啶-1-基}(3-曱基四氫氮唉小基）甲酮[消旋順式異構物]
95毫克(0.19毫莫耳)之得自實例184A的化合物和61 毫克(0.57毫莫耳）的3-曱基四氮氮唉鹽酸鹽係根據一般方 法6反應。粗產物之最終處理係最初以管柱層析法在石夕凝 10 膠上（流動相：二氯曱烧—二氣甲烧/甲醇100 : 5)且另外以 ❾ 製備級HPLC進行。產率：μ亳克（理論值的17%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=4.83 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 6 = 7.69(d, 2H) » 7.55(d, 15 2H)’4.U(br d，1H)，4.05-4,00(m，2H)，3.75(brd，lH)，3.50(q， 2H) ’ 3.27-3.22(m，1H) ’ 3.00-2.9l(m，3H)，2 61_2.57(m，1H)， 2.27(br d, 1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.〇3-1.94(m，1H)，1.14(d， 3H)。1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。 實例182 380 200936135 {3-[3-(3-氟苯基“二‘噁二唑-5_基]_5_[4_(三氟甲基）苯基] 六氫11比咬-1-基}(3-經基B比咯啶_1_基）曱酮[非鏡像異構物的 混合物]
F
5 1〇〇毫克(〇·18毫莫耳)之得自實例187A的化合物和47 毫克(〇·54毫莫耳）的3-吡咯啶醇係根據一般方法6反應。產 率：25毫克(理論值的26%)。 HPLC(方法 2Α) : Rt=4.74 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； ίο ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.87(d, 1H) > 7.77(d, 1H)，7.71 (d，2H)，7.66-7.63(m, 1H) ’ 7.59(d，2H)，7.49-7.44(m， ® 1H)，4.89(d，OH)，4.22(br s, 1H)，4.16(br d, 1H)，3.74(t， 1H) ’ 3.57-3.47(m，3H)，3.39-3.33(m，1H)，3·16-2·92(ιη，4H)， 2.45(br d，1H)，2.13-2.08(m, 1H)，2.84-2.81(m，1H)， is 2.76-2.72(m，1H)。 實例183 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]六 氫0比咬-1 -基} (4-經基-六氫D比淀-1 -基）曱酮[消旋順式異構 物] 381 200936135
10
15 60毫克(0.17毫莫耳)之得自實例59A的化合物和30毫 克(0.25毫莫耳）的ΛΤ-羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法2 反應。產率：32毫克(理論值的44%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.21(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，4.67(d, OH)，3.93(br d, 1H)，3.67(t, 2H) ’ 3.59-3.45(m, 4H)，3.42-3.34(m, lH)，3.32(s, 3H)’3.00-2.85(m, 7H)，2.57(q， 2H)，2.30(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)， 1.34_1.25(m，2H)，1.16(t，3H)。 實例184 (3-輕基四風氣唉-1-基）{3-[3-(2-乙氧基乙基）-1,2,4-n惡二〇坐 -5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼0定-1-基]•甲嗣[消旋順式 異構物] 382 200936135
100毫克(0.27毫莫耳)之得自實例101A的化合物和58 q 毫克(0.40毫莫耳)之得自實例76A之化合物係根據一般方 法2反應。產率：25毫克(理論值的19%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=4.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H)，7.56(d， 2H)，5.58(d, OH)，4.38(sextet, 1H)，4.14(br d, 1H)，4.08(q， 2H)，3.78(br d，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.42(q, 2H)， ίο 3.06-2.92(m，3H)，2.90(t, 2H) ’ 2.32(br d，1H)，2.02(q, 1H)， 1.06(t, 3H)。 實例185 [3-(4-乙基苯基)-5-{3-[(甲磺醯基）甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基} 六氮吼11定-1-基](嗎福林-4·基）甲3同[消旋順式異構物] 383 200936135
10
60毫克(0.17毫莫耳)之得自實例38A的化合物和40毫 克(0.26毫莫耳）的ΛΤ-羥基-2-(曱磺醯基）乙脒係根據一般方 法2反應。產率：15毫克(理論值的18%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.81 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.25(d, 2H) > 7.17(d, 2H)，4.85(s，2H)，4.04(br d，1H)，3.60-3.55(m，5H)， 3.49_3.42(m, lH)，3.23-3.18(m, 4H)，3.16(s, 3H)，3.12-2.84(m， 3H)，2.57(q, 2H) ’ 2.36(br d, 1H)，1.97(q, 1H)，1.16(t, 3H)。 實例186 {3-(3,4-二曱基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-l,2,4-噁二唑-5-基]六氫吡啶-l-基}(4-羥基六氫n比啶-l-基）曱酮[消旋順式異 構物] 384 200936135
200毫克(0.54毫莫耳)之得自實例128A的化合物和128 〇 毫克(0.81毫莫耳）的ΛΓ-羥基-3-曱氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：138毫克(理論值的56%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.09-7.07(m, 2H) > 6.68(d，1H) ’ 4.68(d，OH)，3.94(br d, 1H)，3.67(t, 2H)， 3.63-3.57(m，lH)，3.53_3.45(m，3H)，3.40-3.34(m, lH)，3.23(s, ίο 3H)，3.00-2.86(m, 6H)，2.83-2.77(m，1H)，2.26(br d，1H)， ◎ 2.20(s, 3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.73-1.69(m, 2H)， 1.34-1.25(m，2H)。 實例187 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-經基丙-2-基)-1,2,4-°惡二11圭-5-基]六 15 氫吡啶-1-基}(4-羥基-六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 385 200936135
60毫克(0.17毫莫耳)之得自實例59A的化合物和31毫 ϋ 克(0.25毫莫耳)之得自實例66A的化合物係根據一般方法2 反應。產率：43毫克(理論值的55%)。 5 LC-MS(方法 5Β) : Rt=2.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.22(d, 2H) > 7.17(d, 2H)，5.53(s，OH)，4.67(d, OH) ’ 3.95(br d, 1H)，3.62-3.41(m, 4H)，3.41-3.34(m，1H)，3.01-2.82(m，5H)，2.57(q, 2H)， ίο 2.30(br d, 1H)，1.95(q, 1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.47(s，6H) ’ _ 1.34-1.25(m，2H)，1.17(t, 3H)。 實例188 {3-(3,4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基）-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 386 200936135
10
15 200毫克(0.58毫莫耳)之得自實例ΠΟΑ的化合物和136 毫克(0.87毫莫耳）的ΛΓ·羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：98毫克(理論值的40%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.09-7-07(ιη，2H)， 7.00(d, 1H)，3.97(br d，1H) ’ 3.67(t，2H)，3.58-3.54(m，5H)， 3.41-3.34(m，lH)，3.23(s，3H)，3.19-3.17(m, 4H)，3.05-2.89(m， 4H)，2.84-2.77(m，1H)，2.25(brd, 1H)，2.20(s, 3H)，2.18(s， 3H)，1.95(q，1H)。 實例189 {3-(3,4-二曱基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-°惡二σ坐-5_ 基]六氮σ比咬_ 1_基}(嗎福林-4-基）曱嗣[純鏡像異構物之順式 異構物] 387 200936135
98毫克(0.2毫莫耳)之得自實例188的化合物根據方法 0 17D之鏡像異構物分離產生30毫克之得自實例189的標題 化合物和25毫克之得自實例190的標題化合物。 5 HPLC(方法 13E) : Rt= 7.40 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.92 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.08-7-07(ιη, 2H)， 7.01(d，1H)，3.98(br d, 1H) ’ 3.68(t，2H)，3.58-3.54(m，5H)， ίο 3.39-3.34(m，lH)，3.23(s, 3H)，3.20-3.17(m, 4H)，3.04-2.90(m, 4H)，2.83-2.77(m, 1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s， o 3H)，1.94(q，1H)。 實例190 {3-(3,4-二曱基苯基)_5-[3-(2-曱氧基乙基)-l,2,4-噁二唑-5-l5 基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構物之順式 異構物] 200936135
98毫克(0.2毫莫耳)之得自實例188的化合物根據方法 U 17D之鏡像異構物分離產生30毫克之得自實例189的標題 化合物和25毫克之得自實例190的標題化合物。 5 HPLC(方法 13E) : Rt= 9.82 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.92 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+ ; W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.09-7.07(m，2H)， 7.01(d, 1H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H) ’ 3.58-3.55(m，5H)， ίο 3.38-3.34(m，lH)’3.23(s，3H)，3.20-3.18(m, 4H)，3.10-2.89(m, 办 4H)，2.84-2.78(m，1H)，2.26(br d, 1H)，2.20(s, 3H)，2.18(s， 3H)，1.95(q, 1H)。 實例191 1-({3-[3-(2-乙氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 15 苯基]六氫°比啶-l-基}-羰基）六氫吼啶-4-甲腈[消旋順式異構 物] 389 200936135
100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例100A的化合物和53 ❹ 毫克(0.37毫莫耳)之得自實例76A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：89毫克(理論值的72%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=4.63 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6-7.70(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，3.96(br d，1H) ’ 3.71(t, 2H)，3.59(br d, 1H)，3.46-3.35(m, 5H)，3.10-2.97(m, 6H)，2.92(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.01(q, ίο 1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.64(m, 2H)，1.06(t，3H)。 ❹ 實例192 l-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基] 六氮σ比唆-1 -基} Μ基)-六氮ntt*咬-4-甲猜[消旋順式異構物] 390 200936135
60毫克(0.16毫莫耳)之得自實例100A的化合物和30 ❹ 毫克(0.37毫莫耳）的羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：42毫克(理論值的55%)。 5 LOMS(方法 5B) : Rt=2.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 452 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.22(d，2H) ’ 7.17(d， 2H)，3.96(br d, 1H)，3.67(t, 2H)，3.55(br d, 1H)，3.41-3.29(m， 3H)，3.23(s，3H)，3.09-2.97(m, 4H)，2_95-2.82(m，4H)’2.57(q, ίο 2H)，2.29(br d, 1H)，1.95(q, 1H)，1.90-1 _84(m, 2H)， Q 1.70-1.64(m，2H)，1.16(t, 3H)。 實例193 {3-[3-(2-曱氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基) 苯基]六氫吡啶-1 -基Η嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 391 200936135
0 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例201A的化合物和117 毫克(0.75毫莫耳）的羥基-3-曱氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：106毫克(理論值的44%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.00 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ=7.50-7.46(ιη, 1H)， 7.40_7.36(m, 2H)，7.25(d, 1H)，3.98(br d, 1H) ’ 3.68(t，2H)， 3.62-3.55(m, 5H)，3.42-3.36(m，lH)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m， ίο 4H)，3.09-3.00(m，3H)，2.93(t, 2H)，2.34(br d，1H)，2.00(q， ❹ 1H)。 實例194 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基) 苯基]六鼠n比咬_ 1_基}_(嗎福林-4-基）曱嗣[純鏡像異構物之 15 順式異構物] 392 200936135
0 95毫克(0·2毫莫耳)之得自實例193的化合物根據方法 18D之鏡像異構物分離產生16毫克之得自實例194的標題 化合物和22毫克之得自實例195的標題化合物。 5 HPLC(方法 14E) : Rt= 5.34 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ=7.50-7.45(ιη，1H)， 7.40-7.36(m，2H)，7.25(d, 1H) ’ 3.98(br d, 1H)，3.67(t，2H)， 诊 3.61-3.55(m，5H)，3.42-3.35(m，lH)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m， 4H)，3.09-2.99(m, 3H)，2.93(t, 2H)，2.33(br d，1H)，2.02(q， 1H)。 實例195 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟曱氧基) 15 苯基]六鼠°比n定_ 1 -基}-(嗎福林-4-基）甲嗣[純鏡像異構物之 順式異構物] 393 200936135
F
95毫克(0.2毫莫耳)之得自實例193的化合物根據方法 18D之鏡像異構物分離產生16毫克之得自實例194的標題 化合物和22毫克之得自實例195的標題化合物。 HPLC(方法 14E) : Rt= 6.21 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.50-7.46(ηι, 1Η)， 7.40-7.36(m, 2H)，7.25(d，1H) ’ 3.97(br d, 1H)，3.67(t，2H)， 3.62-3.55(m，5H)，3.43-3.35(m, 1H)’3.23(s, 3H)，3.21-3.19(m, 4H)，3.11-2.99(m，3H)，2.93(t, 2H)，2.31(br d, 1H)，2.00(q, 1H)。 實例196 1-({3-(3-{[1-(羥曱基）環丙基]曱基}-l,2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱基)-苯基]六氫吼啶-l-基}羰基）六氫吼啶 -4-甲腈[消旋順式異構物] 394 15 200936135
100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例100A的化合物和61 〇 毫克(0.37毫莫耳）之得自實例67A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：70毫克(理論值的56%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=4.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 518 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 2H)’4.58(t, OH)’4.00(brd，lH)，3.59(br d, lH)，3.43-3.34(m, 3H)，3.25(s, 2H)，3.11，3.01(m, 6H)，2.77(s，2H)，2.36(br d， ίο 1H)，2.01(q，1H)，1.88-1.85(m, 2H)，1.71-1.64(m, 2H)， Q 0.43-0.41(m，4H)。 實例197 1_({3-(3,4-二曱基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1，2,4-°惡二吐-5-基] 六氫咐•啶-l-基}羰基)-六氫吼啶-4-曱腈[消旋順式異構物] 395 200936135
80毫克(0.210毫莫耳)之得自實例132A的化合物和33 ❹ 毫克(0.315毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-甲基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：47毫克(理論值的51%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 436 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.09-7.07(m, 2H) > 7.01(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.53(br d, 1H)，3.38-3.33(m, 3H)，3.09-3.01(m, 4H)，2.99-2.88(m, 2H)，2·86-2·76(γπ，1H)， ίο 2.26(br d, 1H)，2.20(s, 3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)， ❹ 1.88_1.84(m, 2H)，1.68-1.63(m，2H)，1.25(d，6H)。 實例198 [(3-(3,4-二曱基苯基)-5-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基）六氫吼 啶-1-基](4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 396 200936135
200毫克(0.54毫莫耳)之得自實例128A的化合物和62 q 毫克(0.81毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：154毫克(理論值的69%)。 5 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 399 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.09-7.07(m, 2H) > 6.99(d, 1H)，4.68(d, OH)，3.93(br d, 1H)，3.63-3.57(m, 1H)， 3.52(br d, 1H)，3.48-3.45(m, 2H)，3.39-3.32(m, 1H)， ίο 2.99-2.76(m，5H) ’ 2.32(s, 3H)，2.25(br d, 1H)，2.20(s，3H)， ◎ 2.18(s, 3H)，1.93(q, 1H)，1.73-1.69(m，2H)，1.34-1.25(m， 2H)。 實例199 #-(2-曱乳基乙基)-3-(3-甲基-1，2,4-°惡二吐-5-基)-5-[4(三氣 15 曱基）苯基]六氩吼啶-1-曱醯胺[消旋順式異構物] 397 200936135
❹ 100毫克(0.26毫莫耳)之得自實例105A的化合物和40 毫克(0.534毫莫耳）的羥基乙脎係根據一般方法2反應。 62毫克的順式/反式異構物混合物根據方法12C之非鏡像異 5 構物分離產生46毫克的標題化合物和5.7毫克的反式異構 物。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.85 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 7.70(d, 2H)» 7.57(d, ❹ 2H)，6.81(dd，1H)，4.43(br d，1H) ’ 4.09(d，1H)，3.24(s，3H)， 3.28-3.18(m，3H)，2.97-2.80(m，3H)，2.33(s, 3H)，2.31(br d， 1H)，1.98(dd, 1H)。 實例200 {3-(3-環丙基-1，2,4·噁二唑-5-基)-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]六 15 氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構物] 398 200936135
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60毫克(0.14毫莫耳)之得自實例194A的化合物和22 毫克(0.22毫莫耳）的JT-羥基環丙烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：45毫克(理論值的64%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; h-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=7·36(ί，1H)，7.18(d, lH)，7.12(d，lH)，7.09(brs, lH)，4.05(brd, lH)，3.90-3.85(m， 1H)，3.81(br d，1H)，3.61(br d, 2H)，3.34,3.26(m, 1H)， 3.06-3.01(m, 3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.85(t，1H)，2.44(br d, 1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.56-1.50(m, 2H)， 1.49(d，1H)，1.08-1.02(m，4H)。 實例201 (3-經基四虱氣唉-1-基）{3-{3-[2-(丙-2-基氧基）乙基]-1，2,4_ n惡二唾-5-基]·_5-[4-(三氣曱基）苯基]六氮σ比咬-1-基]•甲嗣[消 旋順式異構物] 399 15 200936135
10 ❹ 100毫克(0.27毫莫耳)之得自實例101A的化合物和66 毫克(0.40毫莫耳)之得自實例65A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：28毫克(理論值的20%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=4.41 分鐘；MS(DCIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) > 7.56(d, 2H)，5.58(d，OH)，3.43-3.35(m，1H)，4.15(br d, 1H)，4.09(q, 2H)，3.76(br d，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.55(quintett，1H)， 3.05_2.97(m，3H) ’ 2.89(t，2H)，2.32(br d, 1H) ’ 2.02(q, 1H)， 1.04(d, 6H)。 實例202 嗎福林-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-ct惡二唾-5-基]-5-[3-(二氣 曱氧基）苯基]六氫。比啶-l-基}曱酮[消旋順式異構物] 400 200936135
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100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例201A的化合物和39 毫克(0.37毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-丙脒係根據一般方法2反 應。產率：79毫克(理論值的68%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7.49-7.45(ιη，1H)， 7.40_7.36(m, 2H)，7.25(d, 1H)，3.98(br d，1Η)，3.62(br d, 1H) ’ 3.59-3.55(m，4H) ’ 3.41-3.34(m, 1H)，3.21-3.18(m，4H)， 3.10-2.85(m, 4H)，2.31(br d, 1H)，1.98(q，1H)，1.25(d，6H)。 實例203 l-{[3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基）-5-(3,4-二曱基苯基）六 氫吡啶-1-基]羰基}-六氳吡啶-4-曱腈[消旋順式異構物] 401 200936135
80毫克(0.21毫莫耳)之得自實例132A的化合物和32 〇 毫克(0.32毫莫耳）的AT-羥基環丙脒係根據一般方法2反 應。產率：41毫克(理論值的45%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 434 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.09-7.07(m, 2H)， 6.99(d, 1H)，3.92(br d，1Η)，3.52(br d，1Η)，3.37-3.27(m, 3H) ’ 3.09-3-03(m，3H) ’ 2.96-2.84(m，2H) ’ 2.81-2.75(m，1H)， ίο 2.22(br d, 1H) ’ 2.20(s，3H)，2.18(s，3H) ’ 2.14-2.07(m，1H)， ❿ 1.94-1.84(m，3H)，1.70-1.62(m，2H)，1.09-1.03(m，2H)， 0.90-0.86(m, 2H)。 實例204 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 15 基]六氫吡啶-1-基}(3-羥基吡咯啶-1-基）曱酮[非鏡像異構物 的混合物] 402 200936135
100毫克(0.21毫莫耳)之得自實例179A的化合物和19 ❹ 毫克(0.21毫莫耳）的3-吡咯啶醇係根據一般方法5反應。產 率·· 43毫克(理論值的39%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.68 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 7.87(d, 1Η) ’ 7.75(d, lH)’7.66-7.61(m, lH)，7.51-7.44(m，3H)，7.34(d, 2H)’4.89(d, OH)，4.23(br s，1H)，4.17-4.13(m, 1H)，3.72(br t, 1H)， ίο 3.57-3.41(m, 3H)，3.15-2.88(m, 4H)，2.41(br d，1H)， ❹ 2.12-2.01(m, 1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.75-1.73(m，1H)。 實例205 l-({3-[3-(3-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氫°比啶-l-基}-羰基)六氫吼啶-4-曱腈[消旋順式異構 15 物] 403 200936135
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〇 85毫克(0.20毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吡啶-1-基）羰 基]_5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例108A)和 49毫克(0.3毫莫耳）的3-氟羥基苯曱脒係根據一般方法 5 2反應。產率：69毫克(理論值的63%)。 HPLC(方法 3Β) : Rt=2.59 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 544.2 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.87(d, 1H) > 7.76(d, 1H)，7.64(dd，1H) ’ 7.44-7.52(m, 3H) ’ 7.34(bd, 2H)，4.05(bd, 0 1H)，3.46-3.65(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，2.97-3.17(m，6H)， 2.41(br d, 1H)，2.07(q，1H)，1.83-1.93(bs，2H)，1.64-1.75(bs， 2H)。 實例206 1-({3-(3-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱氧基) 15 苯基]六氮吼σ定-1 -基}幾基)-六氮°比0定-4-甲猜[消旋順式異構 物] 404 200936135
〇 85毫克(0.20毫莫耳）的1-[(4-氰基六氫吡啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三敗甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例108Α)和 35毫克(0.3毫莫耳）的羥基_2,2_二曱基丙腓係根據一般 5 方法2反應。產率：61毫克(理論值的60%)。 HPLC(方法 3Β) : Rt = 2.52 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，3.96(bd, 1H)，3.68(t, 2H)，3.56(bd，1H)，3.32-3.43(m, q 3H)，2.93-3.14(m，6H)，2.31(br d，1H)，1.97(q, 1H)，1.85(bd, 2H)，1.61_1.71(m，2H)，1.30(s, 9H)。 實例207 l-({3-[3-〇b 畊-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]六氫°比啶-l-基}-羰基）六氳π比啶-4-甲腈[消旋順式異構 15 物] 405 200936135
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F^UF
❹ 100毫克(0.24毫莫耳）的H(4-氰基六氫吡啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氣曱氧基）苯基]六氫π比咬—3-曱酸(實例1〇8Α)和 49毫克(0.35毫莫耳）的羥基吡畊-2-曱脒係根據一般方 5 法2反應。產率：69毫克(理論值的56%)。 HPLC(方法 2Β) : Rt=1.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 528 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.27(d, 1H) > 8.86_8.90(m，2H)，7.49(d，2H)，7.34(d，1H)，4.07(bd, 1H)， ❹ 3.51_3.66(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，2.97-3.20(m，6H)， 2.43(br d，1H)，2.08(q，1H)。1.83-1.94(m，2H)，1.64-1.76(m, 2H)。 實例208 1-({3-[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唾-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 15 苯基]六氫吡啶-l-基}-羰基）六氫吡啶-4-曱腈[消旋順式異構 物] 406 200936135
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F\UF
〇 85毫克（0.2毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吡啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氩吼啶-3-曱酸(實例108A)和 46毫克(0.3毫莫耳）的2-氟羥基苯甲脒係根據一般方法 5 2反應。產率：69毫克(理論值的63°/〇)。 HPLC(方法 3B) : Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 544 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz，DMSO_d6) : S=8.03(dt, 1H)， 7.62-7.70(m，1H)，7.39-7.52(m, 4H)，7.34(d, 1H)，4.06(bd， q 1H)，3.47-3.66(m, 2H) ’ 3.35-3.44(m，2H)，2.96-3.17(m，6H)， 2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.82-1.93(m，2H)，1.64-1.76(m, 2H)。 實例209 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟曱基）苯基] is 六鼠°比°定-1-基}-(嗎福林-4-基）甲綱[消旋順式異構物] 407 200936135
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100毫克(0.26毫莫耳）之得自實例147A的化合物和60 毫克(0.39毫莫耳)之得自實例73A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：75毫克(理論值的57%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.87(d, 1H) > 7.78-7.76(m，2H)，7.68(d, 1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.49-7.44(m, 1H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.59-3.54(m，4H)， ίο 3.52-3.47(m, 1H)，3.24-3.21(m，4H)，3.17-3.07(m，3H)， ❹ 2.40(br d，1H)，2.14(q，1H)。 實例210 (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3-(3-{[l-(羥曱基）環丙基]甲 基}-1，2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳吼啶-1-15 基}甲酮[消旋順式異構物] 408 200936135
100毫克(0.27毫莫耳)之得自實例101A的化合物和67 _ 毫克(0.40毫莫耳）之得自實例67A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：33毫克(理論值的26%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=4.10 分鐘；MS(DCIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 6=7.60(d, 2H) > 7.36(d, 2H)，4.67-4.63(m，1H)，4.32-4.23(m, 3H)，4.02(br d，1H)， 3.92-3.89(m, 2H)，3.51(s，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.04(t, ίο lH)，2.96_2.92(m, lH)，2.88-2.78(m，2H)，2.85(s, 2H)，2.50(br d，1H)，2.00(q, 1H)，0.56(s，4H)。 ❹ 實例211 [3-(3,4-二曱基苯基)-5-{3-[(丙-2-基磺醯基）曱基]-1，2,4·噁 二唑-5-基}六氫吡啶-1-基](嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異 15 構物] 409 200936135
100毫克(〇·289毫莫耳）之得自實例i3〇A的化合物和 ❹ 78毫克(0.433毫莫耳）的λγ，_羥基_2_(丙_2_基磺醯基）乙脒係 根據一般方法2反應。產率：1〇8毫克(理論值的75%)。 5 LC-MS(方法 2B) : 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 491 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.10-7.08(m, 2H) > 7.01(d，1H) ’ 4.82(s，2H)，4.06(br d，1H)，3.58_3.55(m，5H)， 3.48-3.42(m，2H)，3.20-3.16(m，4H)，3.21-3.06(m，2H)， ίο 2.85-2.80(m，1H) ’ 2.31(br d，1H)，2.2l(s，3H)，2.18(s，3H)， ❹ 1.95(q, 1H)，1.31(d，6H)。 實例212 l-({3-[3-(2-羥基-2-曱基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)六氫》比啶-4_曱腈[消旋順 15 式異構物] 410 200936135
80毫克(0.188毫莫耳）之得自實例100A的化合物和52 © 毫克(0.281毫莫耳）的二羥基-3-甲基丁脒係根據一般 方法2反應。產率：65毫克(理論值的67%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.96 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H) ’ 7.57(d, 2H)，3.98(br d，1H)，3.58(br d, 1H)，3.43-3.36(m, 3H)， 3.11-2.98(m，6H)，2.78(s，2H)，2.35(br d，1H)，2.01(q，1H)， ίο 1.88-1.85(m, 2H)，1.71，1.64(m, 2H)，1.16(s，6H)。 〇 實例213 l_({3_{3-[2-(丙-2-基氧基）乙基]-1，2,4- σ惡二唾-5_ 基}-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基）六氳吼啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 411 200936135
100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例100A的化合物和60 ❹ 毫克(0.37毫莫耳)之得自實例65A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：54毫克(理論值的42%)。 5 HPLC(方法 1A) : Rt=4.75 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 420 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.71(t, 2H)，3.61-3.51(m, 2H)， 3.44-3.35(m, 3H)，3.10-2.97(m，6H)，2.89(t，2H)，2.32(br d， ίο lH)’2.01(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)’ 1.71-1.64(m, 2H)’ 1.10(d， 〇 6H)。 實例214 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(曱磺醯基）苯基] 六氫吡啶-1 -基}-(嗎福林-4 -基）曱酮[消旋順式異構物] 412 200936135
60毫克(0.151毫莫耳)之得自實例198A的化合物和35 _ 毫克(0.227毫莫耳）的3-氟-AT-羥基苯甲脒係根據一般方法 2反應。產率：54毫克(理論值的67%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt二 2.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 515 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.90(d, 2H)» 7.86(d, 1H)，7.77(dd, 1H)，7.68-7.61(m，3H)，7.49-7.44(m, 1H)， 4.09(br d, 1H)，3.70(br d, 1H)，3.59-3.56(m, 4H)，3.54-3.50(m, ίο 1H)，3.23-3.19(m, 6H)，3.17-3.04(m, 4H)，2.42(br d, 1H)， 2.12(q，1H)。 實例215 (1-胺基環戊基）{3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟 曱基)苯基-六氫吡啶-l-基}曱酮[消旋順式異構物]
413 15 200936135 最初將114毫克(0.21毫莫耳)之得自實例189A的化合 物進料於2毫升之二氣曱烧中，和加入160微升(237毫克， 2.08毫莫耳）的三氟乙酸。在RT下攪拌混合物16小時，加 入5毫升乙酸乙醋和用餘和碳酸氫鈉水溶液萃取有機相三 5 次。將有機相經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。產 率：59毫克(理論值的63%)。 HPLC(方法 1A) : Rt=4.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 〇 449 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) > 7.55(d, ίο 2H) ’ 5.17-4.54(2H, NH2)，2.99(br s, 2H)，2.30(br d，1H)， 2.15-1.84(m，6H)，1.69-1.67(m，2H)，1.56-1.51(m，4H)， 1.08-1.02(m，2H)，0.91-0.87(m, 2H)。 實例216 3-(3,4-二甲基苯基)·5_[3_(2_甲氧基乙基4_噁二唑_5基] 15 六氫°比啶+基K3-羥基-四氫氮唉·1·基）甲酮[消旋順式異構
^00毫克(0.602毫莫耳）之得自實例ι34Α的化合物和 142毫克(0.903毫莫耳）的羥基_3_甲氧基丙肺係根據一 414 200936135 般方法2反應。產率：99毫克(理論值的40%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 7.09-7.07(m, 2H) > Ο 10 6.99(d, 1Η)，5.57(d, OH)，4.37(sextet, 1H)，4.14(br d，1H)， 4.07(q, 2H)，3.71-3.66(m，5H)，3.23(s，3H)，3.00-2.85(m， 4H)，2.77-2.71(m，1H)，2.25(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s， 3H)，1.99(q，1H)。 實例217 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑 -5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)_苯基]六氫η比咬_1_基}曱嗣[消旋 順式異構物]
2〇〇毫克(0.48毫莫耳)之得自實例194A的化合物和113 毫克(0.72毫莫耳）的ΛΤ-經基_3_曱氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：182毫克(理論值的73%)。 LC-MS(方法 m) : Rt==2 2〇 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ; 415 15 200936135 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.50-7.44(m, 1H) > 7.39-7.35(m，2H) ’ 7.25(d，1H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)， 3.68(t，2H) ’ 3.64-3.58(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.5〇-3.46(m, 2H) > 3.43-3.35(m, 1H) > 3.23(s, 3H)> 3.05-2.88(m, 7H)> 2.34(br d，1H)，2.00(q, 1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.35-1·26(ηχ，2H)。 實例218 ， [3-[4-(曱磺醯基）苯基]-5-{3-[3·(三氟曱基）苯基put噁二 Ο 唑-5-基}六氫吡啶-1 -基](嗎福林_4_基）曱酮[消旋順式異構 物] 、
00毫克(0.15毫莫耳)之得自實例198八的化入 毫克(0.23毫莫耳）的f經基_3_(三氟曱基）苯曱蛛^和46 般方法2反應。產率：61毫克(理論值的69%)。、艮據〜 10 ο LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.28 分鐘；MS(ESIp〇s) · 15 565 [M+H]+ ； * m/z^ iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35(d m、 1H)，8.02(d，1H)，7.91(d, 2H)，7.82(dd，1H)，’7 65 /.2¾ 4.10(brd，lH)，3.66(brd，lH)，3.59-3.53(m，5H)，3.24，2ίϊ)， 7H) ’ 3.18-3.08(m，3H) ’ 2.42(br d，1H)，^12(q，iH) 3.2l(m， 416 200936135 實例219
(4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(吡畊-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(二氣甲乳基)-苯基]六氮吼11定-1-基]•曱嗣[消旋順式 異構物]
60毫克(0.14毫莫耳)之得自實例194A的化合物和30 毫克(0.22毫莫耳）的ΛΤ-羥基吡畊-2-甲脒係根據一般方法2 反應。產率：36毫克(理論值的48%)。
LC-MS(方法 3B) : Rt= 1·79 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.27(d, 1H) ^ 8.90-8.86(m, 2H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.37(m, 2H)，7.26(d, 1H)，4.69(d, OH)，4.05(br d, 1H) ’ 3.65-3.39(m，5H)，3.14(t， 1H)，3.09-3.03(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.36(br d，1H)，2.08(q， 1H)，1.74-1.72(m，2H)，1.36-1.29(m, 2H)。 實例220 [3-(3,4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）六氳吼啶 -1-基](嗎福林-4-基)-曱嗣[消旋川頁式異構物] 417 15 200936135
H,C
◎ ❹ 15 100毫克(0.29毫莫耳)之得自實例130A的化合物和33 毫克(0.43毫莫耳）的ΛΤ-羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：68毫克(理論值的61%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.91 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 385 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMS0_d6) : δ= 7.09-7.07(m，2H)， 6.99(d，1H)，3.97(br d, 1H)，3.59_3.55(m，5H)，3.40-3.34(m, 1H)，3.19-3.16(m, 4H) ’ 3.00(t，1H)，2.90(t，1H)，2.84-2.75(m， 1H)，2.33(s，3H) ’ 2.26(br d，1H)，2.20(s, 3H) ’ 2.18(s, 3H)， 1.94(q, 1H)。 實例221 甲氧基-2-曱基丙-2-基）-1,2,4- σ惡二 e坐-5_ 基]-5-[4-(二氟曱基）苯基]-六氬^比咬-丨-基}幾基）六氫α比咬 -4-曱腈[消旋順式異構物] 418 200936135
80毫克(0.188毫莫耳)之得自實例1〇〇A的化合物和41 ❹ 毫克(0.281毫莫耳)的-經基-3-甲氧基_2,2_二曱基丙脉係 根據一奴方法2反應。產率：55毫克(理論值的56%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.70 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 520 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.58(d, 2H)，5.57(d, OH)，3_97(br d，1H)，3.58(br d, 1H)，3.45(s, 2H)，3.40-3.37(m，3H)，3.21(s, 3H)，3.10-3.00(m, 5H)，2.32(br ίο d，1H)，1.99(q，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)， ❹ 1.26(s，6H)〇 實例222 l-({3-[3-(l-環丙基六氫吡啶-4-基）-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]-六氳《比啶-l-基}羰基）六氫。比啶 15 -4-甲腈[消旋順式異構物] 419 200936135
5 LC-MS(方法 3B) : i.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z== 557 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 7.70(d, 2H) ^ 7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H) ’ 3.58(br d，1H)，3.43-3.35(m，M)， 3.11-2.93(m，8H)，2.80-2.71(m，2H)’2.36-2.24(m，3H)，2.00(q, ίο 1H)’ 190-1.85(111, 4H)’ 1.71-1.55(m，5H)，0.43-0.39(m，2H) ’ ❹ 0.30-0.27(m，2H)。 實例223 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 吡啶-1-基}[1-(二甲基-胺基)環丙基]甲酮[消旋順式異構物] 420 200936135
100毫克(0.30毫莫耳)之得自實例183A的化合物和42 毫克(0.33毫莫耳）的1-(二曱胺基)環丙烷曱酸係根據一般方 ® 法7反應。產率：120毫克(理論值的90%)。 5 HPLC(方法 1A) : Rt=4.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 449 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.71(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，4.70(br d, 1H)，4.38(br d，1H)，3.28-3.24(m，1H)， 3.10-3.01(m, 3H)，2.32(br d，1H)，2.15(s, 6H)，2.14-2.04(m， ίο 2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.91-0.87(m，4H)，0.82_0.77(m, 2H)。 實例224 ❹ （3-胺基吡咯啶-1-基）{3-[3-(3-氟苯基）-1,2,4-噁二唑-5- 基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[非鏡像異 構物的混合物] 421 200936135
100毫克(0.21毫莫耳)之得自實例179A的化合物和34 © 毫克(0.21毫莫耳）的吡咯啶-3-胺係根據一般方法5反應。 產率：32毫克(理論值的28%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 520 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.87(d, 1H) > 7.77(dd, 1H)，7.66_7.61(m，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.34(d，2H)， 4.14(br d，lH)，3.72(br d，lH)，3.52-3.41(m，3H)，3.37-3.35(m, ίο 2H)，3.06(t，1H)，3.01-2.92(m, 3H)，2.42(br d, 1H)，2.05(q, G 1H)，1.86(sextet，1H)，1.77(br s, 1H)，1.53(sextet，1H)。 實例225 {3-(3-二級-丁基-1，2,4-°惡二°坐-5-基)-5-[3-(二氣曱基）苯基] 六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 422 200936135
F
100毫克(0.26毫莫耳)之得自實例147A的化合物和45 @毫克(〇.39毫莫耳）的#’-羥基-2,2-二甲基丙脒(八.1^11^6等 人，儿0巧.0^111.2003,68’7316)係根據一般方法2反應。 5 產率：89毫克(理論值的70%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.44 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-7.73(br s, 1H) > 7.67(d，1H) ’ 7.62(d, 1H)，7.59-7.55(m，1H) ’ 3.98(br d, 1H)， ίο 3.62(br d, 1H)，3.58,3.54(m, 4H)，3.42-3.34(m, 1H)， ❹ 3.21-3.19(m，4H)，3.14-3.04(m，3H) ’ 2.32(br d, 1H)，2.02(q， 1H)，1.30(s，9H)。 實例226 {343-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟曱基）苯基] 15 六氫°比啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 423 200936135
A 75毫克(0.2毫莫耳)之得自實例150A的化合物和52毫 克(0.3毫莫耳）的3-氟羥基苯曱脒係根據一般方法2反 應。產率：16毫克(理論值的18%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.87(d，1H)， 7.78-7.73(m, 2H)，7.69-7.59(m，4H)，7.49-7.44(m，lH)，4.69(d， OH)，4.04(br d，1H)，3.65-3.58(m, 2H)，3.52-3.49(m, 3H)， ίο 3.18-3.07(m, 3H)，2.93(t，2H) ’ 2.40(br d, 1H) ’ 2.11(q, 1H)， ® 1.75-1.71(m，2H)，1.37-1.28(m, 2H)。 實例227 [1-(胺甲基）環丙基]{3-[3-(3-氟苯基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(二氣-曱乳基）苯基]六氮°比°定-1-基}甲嗣[消旋順式 15 異構物] 424 200936135
F
N/F
最初將124毫克(0.21毫莫耳)之得自實例79A的化合 U 物進料於5毫升二氯曱烷中，和加入158微升(234毫克， 2.05毫莫耳）的三氟乙酸。將反應混合物在RT下攪拌4小 5 時，及然後溶解在乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌。將有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。產 率·· 92毫克(理論值的88%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 505 [M+H]+ ； ίο ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.87(dd, 1H)， ◎ 7.75(dd, 1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.36(d， 2H)，4.81(br d，1H)，4.38(br d，1H)，3.50-3.45(m，1H)， 3.25-2.95(m，3H)，2.71-2.66(m，2H) ’ 2.40(br d, 1H)，2.15(q, 1H)，0.79-0.71(m, 4H)。 is 實例228 2-胺基-1-{3-[3-(3-鼠苯基)-1，2,4-11惡二°坐-5-基]-5-[4-(二氣曱 氧基）苯基]六氫吼啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮[消旋順式異構 物] 425 200936135
最初將U0毫克(0.186毫莫耳)之得自實例188A的化 口物進料於1.4毫升之二氯曱烷中，和加入143微升(212 毫克，1.87毫莫耳）的三氟乙酸。將反應混合物在RT下攪 5 拌12小時，和然後溶解在乙酸乙酯中和用飽和碳酸氫鈉水 浴液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相經過硫酸鈉乾 燥，過濾和在減壓下濃縮。將粗產物以製備級HPLc純化。 產率：48毫克(理論值的53%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt= 1.84 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 10 493 [M+H]+ ； ❿ h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7.87(dd，1H)， 7.75(ddd，1Η)，7.67-7.62(m，1Η)，7.50-7.45(m, 3Η)，7.35(d， 2H)，5.39(br s，NH)，5.02(br s，NH)，3.46-3.42(m，1H)， 3.08-2.89(m，1H)，3.08-2.95(m，3H)，2.50(br d，1H)，2.16(q, 15 1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.32(s，3H) ’ 1.31(s, 3H)。 實例229 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧 基）苯基]六氫吼啶-1-基}(4-羥基六氫吼啶-1-基）曱酮[消旋 順式異構物] 426 200936135
A 100毫克(0.22毫莫耳)之得自實例170A的化合物和51 ◎ 毫克(0.33毫莫耳）的3-氟-AT-羥基苯曱胨係根據一般方法2 反應。產率：60毫克(理論值的50%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.52 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 549 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.87(d, 1H)» 7.75(dd, lH，7.67-7.61(m，lH)，7.49-7.45(m, lH)，7.39(s, lH)，7.28(s, 2H)，4.69(d, OH)，4.05(br d, 1H)，3_64-3.57(m, 2H)， ίο 3.52-3.49(m, 3H)，3.09(t, 1H)，3.02-2.90(m, 4H)，2.37(br d, ® lH)，2.28(s，3H)，2.05(q, 1H)，1.74-1.71(m，2H)，1.37-1.28(m, 2H)。 實例230 {3-(3-壤丙基-1,2,4-°惡二〇坐-5-基)-5-[3-曱基-4-(三氣曱氧基） 15 苯基]六氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式 異構物] 427 200936135
_ 100毫克(0.22毫莫耳)之得自實例170A的化合物和33 毫克(0.331毫莫耳）的ΛΤ-羥基環丙烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：41毫克(理論值的37%)。 5 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 495 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.36(s, 1H) > 7.26(s, 2H) ’ 4.68(d，OH)，3.90(br d, 1H) ’ 3.62-3.58(m，1H) ’ 3.53(br d, 1H)，3.49_3.45(m, 2H)，2.98-2.87(m，5H)，2.38-2.35(m， ίο 4H)，2.14-2.09(m, 1H)，1.91(q, 1H)，1.72-1.70(m, 2H)， ^ 1.34-1.25(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m, 2H)。 實例231 (4-輕基六鼠D比咬-1 -基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2,4-n惡二嗤 -5-基]-5-[3 -曱基-4-(二氣-曱氧基）苯基]六氮°比咬-1-基}•曱嗣 15 [消旋順式異構物] 428 200936135
_ 100毫克(〇·221毫莫耳）之得自實例170A的化合物和 52毫克(0.331毫莫耳)之得自實例64A的化合物係根據一般 方法2反應。產率：39毫克(理論值的35%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 513 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 = 7.36(s, 1H) > 7.26(s, 2H)，4.67(d, OH)，3.93(br d, 1H) ’ 3.68(t，2H) ’ 3.62-3.58(m， 1H)，3.56(br d，1H)，3.50-3.42(m, 2H)，3.39-3.33(m，1H)， ίο 3.23(s，3H)，2.96-2.78(m，7H)，2.28-2.24(m, 4H)，1.96(q， ¥ 1H)，1.73-1.70(m, 2H)，1.32-1.29(m, 2H)。 實例232 {3-(3,4-二曱基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 氫吡啶-1-基}(4·羥基-六氫吡啶-1·基）甲酮[消旋順式異構 15 物] 429 200936135
80毫克(0.22毫莫耳)之得自實例128A的化合物和η ❹ 毫克(0.33毫莫耳)之得自實例73A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：69毫克(理論值的65%)。 LC-MS(方法 2B) . Rt= 1.45 分鐘；MS(ESlp〇s) : m/z = 479 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.87(d, 1H)» 7.75(dd, 1H) ’ 7.67-7.61(m，1H)，7.46(ddd，1H)，7.10-7.08(m，2H)， 7.01(d，1H)，4.68(d，OH)，4.04(br d，1H)，3.64-3.59(m，1H)， 10 3.56-3.46(m, 4H)，3.07(t，1H)，2.97-2.81(m，4H)，2.36(br d， 〇 1H)，2.21(s，3H)，2.19(s, 3H)，2.03(q，1H)，1.74-1.71(m， 2H)，1.36-1.27(m，2H)。 實例233 {3-(3,4-二曱基苯基)_5_[3_(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫 15 °比咬小基}(3·經基四氳氮唉-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 430 200936135
72毫克(0.22毫莫耳)之得自實例134A的化合物和43 0 毫克(0.33毫莫耳）的V-羥基-2-曱基丙胨係根據一般方法2 反應。產率：17毫克(理論值的19%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 399 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.10-7.07(m, 2H) » 7.02(d, 1H)，5.57(d，OH)，4.38(sextet, 1H) ’ 4.15(br d，1H)， 4.07(q, 2H)，3.71-3.66(m，3H)，3.26-3.22(m，lH)，3.09_2.86(m, ίο 3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.25(br d, 1H)，2.21(s, 3H)，2.18(s， 3H)，1.96(q, 1H)，1.25(d, 6H)。 〇 實例234 {3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1,2,4-σ惡二α坐-5-基]六氮 吡啶-1-基}(4-羥基-六氫咣啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 431 200936135
80毫克(0.222毫莫耳)之得自實例128A的化合物和35 0 毫克(0.333毫莫耳）的羥基-2-甲基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：55毫克(理論值的59%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 427 [Μ+Η]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.09-7.07(m, 2H) > 7.00(d, 1H) ’ 4.68(d, OH)，3.93(br d，1H)，3.63-3.56(m, 1H)， 3.53_3.45(m，3H)，3.39-3.34(m，1H)，3.09-3.00(m，2H)， ίο 2.97-2.82(m, 3H)，2.80-2.76(m, 1H)，2.26(br d, 1H)，2.20(s， ◎ 3H)’2.18(s，3H)’ 1.93(q，1H)’ 1.73-1.70(m, 2H)’ 1.34-1.26(m， 2H)，1.25(d，6H)。 實例235 (3-胺基吼咯啶-1-基）{3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5· is 基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]-六氫吼啶-l-基}曱酮[非鏡像異 構物的混合物] 432 200936135
90毫克(0.17毫莫耳)之得自實例176A的化合物和83 〇 毫克(0.52毫莫耳）的3-胺基吡咯啶鹽酸鹽係根據一般方法6 反應。產率：13毫克(理論值的15%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1·05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 466 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.46(d, 2H)，7.32(d, 2H)，4.01(br d, 1H)，3.68(br d, 1H)，3.46-3.38(m，4H)， 2.96-2.87(m, 4H)，2.28(br d, 1H)，2.14-2.01(m，1H)， ίο 1.94-1.84(m，2H)，1.51(sextet，1H)，1.01-1.07(m, 2H)， 〇 0.90-0.83(m, 2H)。 實例236 嗎福林-4-基{3-[3_(丙-2_基)-1，2,4-σ惡二。坐-5-基]·5-[4·(三氣 曱氧基)苯基]六氫。比啶小基}甲酮[消旋順式異構物] 433 200936135
Λα 200笔克(0.50亳莫耳)之得自實例44Α的化合物和76 宅克(0.75毫莫耳）的經基·2_甲基丙肺係根據一般方法2 ⑬ 反應。產率：144毫克（理論值的 58%)。 5 LC-MS(方法 IB) . Rt= 2.58 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7Α7(ά, 2H) > 7.33(d, 2H)，3.99(d，1H)，3.60(d，1H)，3.58-3.54(m, 4H)，3.38(tt， 1H)，3.20-3.18(m，4H)，3.08-2.92(m，4H)，2.31(brd，1H) ’ ίο 1.96(q，1H)，1.25(d，6H)。 實例237 © {3-(3-曱基_1，2,4-β惡二0坐-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氳 吡啶-1 -基}(嗎福林_4_基）甲酮[消旋順式異構物]
15 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例44A的化合物和74 434 200936135 宅克(0.75毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：119毫克(理論值的52%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441[M+H]+ ； 5 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.46(d, 2H)» 7.33(d, 2H)，3.98(d，1H)，3.61(d，1H)，3.58_3.54(m，4H)，3.38(tt， lH)，3.21-3.19(m，4H)，3.03(t，1H)’3.00-2.95(m，2H)，2.33(s， ❹ 3H)，2.31(br d，1H)，l,96(q，1H)。 實例238 10 {3-[3-(曱氧基曱基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 笨基]六氬°比=-1-基}-(嗎福林_4_基）甲酮[消旋順式異構物]
100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例44a的化合物和31 毫克(0.30毫莫耳）的#，_經基-2-曱氧基乙脒(J Med chem 1997, 40, 8, 1230-1246)係根據一般方法1反應。產率：19 毫克(理論值的16%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.25 分鐘；Ms(Esip〇s) : = 471[M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.47(d 2H)，7 33(d 2H)，4.54(S, 2H)，4.01(br d，1H)，3.61(d，1H)，’3 58_3 54⑽ 435 200936135 4H)，3.44(tt，lH)，3.34(s，3H)，3.22-3.18(m，4H)，3.09-2.94(m, 3H)，2.33(br d, 1H)，1.98(q, 1H)。 實例239 5 {3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫 吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）甲酮[純鏡像異構物之順式異構物]
Λα 95毫克之得自實例237的消旋物根據方法9D之鏡像 異構物分離產生42毫克之得自實例239的標題化合物和41 毫克之得自實例240的標題化合物。 10
15 HPLC(方法 7Ε) : Rt= 17.58 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 5B) : Rt=2.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441[M+H]+。 實例240 {3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫 吼啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構物之順式異構物] 436 200936135
95毫克之得自實例237的消旋物根據方法9D之鏡像 異構物分離產生42毫克之得自實例239的標題化合物和41 ® 毫克之得自實例240的標題化合物。 5 HPLC(方法 7E) : Rt= 42.67 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 5B) : Rt=2.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441[M+H]+。 實例241 嗎福林-4-基{3-[3-(丙-2-基）-1，2,4-α惡二唾-5-基]-5-[4-(三氣 10 甲氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
130毫克之得自實例236的消旋物根據方法9D之鏡像 異構物分離產生52毫克之得自實例241的標題化合物和55 毫克之得自實例242的標題化合物。 437 15 200936135 HPLC(方法 7E) : Rt= 12.40 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469[M+H]+。 實例242 5 嗎福林-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2,4-惡二唾-5-基]-5-[4-(三氣 曱氧基）苯基]六氫吼啶小基}甲酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
10
130毫克之得自實例236的消旋物根據方法9D之鏡像 異構物分離產生52毫克之得自實例241的標題化合物和55 毫克之得自實例242的標題化合物。 HPLC(方法 7E) : Rt= 19_54 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469[M+H]+。 15 實例243 嗎福林-4-基{3-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫吼啶-l-基}-曱酮[消旋順式異構物] 438 200936135
)Xn \^-o
MS(ESIpos) : m/z = LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z 469[M+Hf ; K Λ" I T ΤΊ+ · H-NMR (400 IVIHz, DMSO-d6): δ = 7.47(d，2H)，7.33(d， 2H) ’ 3.98(br d，1H)，3.61(d, 1H)，3.59-3.53(m，ffi)，3.39(tt， lH)’3.22-3.16(m，4H)’3.06-2.94(m, 3H)，2.67(t，2H)，2.31(br ίο d, 1H) » 1.96(q, 1H) » 1.72-1.63(m, 2H) > 0.92(t, 3H) ° 實例244 G {3-(3-乙基-H4-喔二唾-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]六氫 吡啶-1 -基}(嗎&福林_4_基)_甲酮[消旋順式異構物]
15〇毫克(0.373毫莫耳)之得自實例44A的化合物和66 439 200936135 毫克(0.746毫莫耳）的ΛΓ-羥基丙脒係根據一般方法2反應。 產率：81毫克(理論值的93%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ；
10
15 h-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.47(d, 2H)，7.33(d， 2H) ’ 3.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.59,3.53(m，4H)，3.38(tt， 1H)，3.22-3.16(m，4H)，3.07-2.94(m，3H)，2.70(q，2H)， 2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.22(t, 3H)。 實例245 嗎福林-4-基{3-[3-(嘧啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]-六氫吼啶小基}曱酮[消旋順式異構物]
F F 150毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸(實例44A)和77毫克(0.56 毫莫耳）的羥基嘧啶-2-曱脒係根據一般方法2反應。產 率：100毫克(理論值的51%)。 HPLC(方法 3B) : Rt=l_84 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 9.03(d, 2H) > 7.72(t, 440 200936135 1H) ’ 7.50(d，2H)，7.34(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.65(br d 1H) ’ 3.62-3.49(m，5H) ’ 3.26-3.18(m，4H)，3.15(t，1H)， 3.08-2.96(m, 2H)，2.42(br d，1H)，2.08(q，1H)。 實例246 5 ❹ ❹ 15 嗎福林-4-基(3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-5-{3·[3-(三氟甲基）苯 基]-1,2,4-°惡一 π坐-5-基}六風吼σ定-1 -基）曱綱[消旋川員式異構 物] ^
F
〇 150毫克(〇.2〇毫莫耳）的1·(嗎福林_4_基羰基)_5、三 氟甲氧基)苯基]六氫η比咬_3_曱酸(實例44Α)和u 二 毫莫耳’ 1.5當量）的ΛΓ-經基_3·(三氟曱基)苯曱肺係根據一 般方法2反應。產率：123毫克(理論值的58%)。 HPLC(方法 3B) : R产 2.69 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 571 [M.H]+。 實例247 丙基_1’2,4_喔二嗤_5_基)_5_[4_(三氣甲氧基)苯基]六 氫。比咬-1-基}(嗎福林_4_基）甲_[消旋順式異構物] 441 200936135 Λα
150毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟曱氧基）苯基]六氳吡啶-3-曱酸(實例44Α)和60毫克(0.56 毫莫耳，1.5當量）的/Γ-羥基環丙烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：104毫克(理論值的59%)。 HPLC(方法 3Β) : R严2.22 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； 10
]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.65-3.49(m，6H)，3.26-3.39(m, 1H)， 3.19(t，4H)，3.09_2.91(m, 3H)，2.07-2.15(m, 1H)，1.94(q, 1H)，1.01-1.10(m, 2H)，0.85-0.92(m，2H)。 實例248 15
{3-[3-(3,5-二氟吼啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4_(三氟曱 氧基）苯基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異 構物] 442 200936135
150毫克(0.20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和91毫克(0.56 Ο 毫莫耳）的3,5-二氟羥基吡啶-2-甲脒係根據一般方法2 5 反應。產率：131毫克(理論值的63%)。 HPLC(方法 2B) : Rt=1.33 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 540 [M+H]+。 實例249 {3-[3-(5-曱基異噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲 ίο 氧基）苯基]六氳°比啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異 構物]
150毫克(0.20毫莫耳）的1_(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44A)和80毫克(0.56 443 200936135 毫莫耳）的羥基_5_曱基異噁唑-3-甲脒係根據一般方法2 反應。產率：101毫克(理論值的54%)。 HPLC(方法 2B) : Rt=1.35 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 508.1 [M+H]+ ； 5 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.49(d, 2H)» 7.34(d, 2H) ’ 4.08(br d，1H)，3.63(br d, 1H)，3.62-3.49(m，5H)，3.22(t， 4H)，3.13(t, 1H)，3.01(bd, 2H) ’ 2.42(br d，1H)，2.07(q, 1H)。 0 實例250 -- {3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) ίο 苯基]六氫吡啶-1 基}-(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
Λα 〇 150毫克(0·20毫莫耳）的1-(嗎福林-4-基羰基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例44Α)和66毫克(0.56 毫莫耳）的羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法2反應。 15 產率：77毫克(理論值的42%)。 HPLC(方法 2Β) : Rt=l_26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47((1，2H)，7.33(d, lH)，3.99(bd, lH)’3.68(t, 2H)，3.49-3.64(m，5H)，3.34-3.47(m, 444 200936135 1H)，3.14-3.28(m，5H)，2.91-3.09(m，5H)，2.32(brd, 1H) ’ 1.98(q，1H)。 實例251 {3-[3-(2- T基丙基）異噁唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-1 -基}(嗎福林-4 -基）曱酮[消旋順式異構物]
在0°C下，將0.5毫升正-丁基鋰在己烷中的2.5 Μ溶 液加至72毫克(0.62毫莫耳）的4·曱基戊-2-酮肟在0.65毫升 THF中的溶液。在0°C下攪拌反應混合物1小時。然後逐 滴加入100毫克（約0.24毫莫耳）之得自實例43A的化合物 在0.45毫升THF中的溶液。使混合物加熱至RT和然後在 ❹ RT下攪拌過夜。加入碳酸鈉飽和水溶液，和用二氯曱烷萃 取反應混合物。將有機相經過硫酸納乾燥，過濾、和在減壓 下濃縮。將殘餘物以製備級HPLC純化。產率：51毫克(理 論值的42%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=1.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+。 實例252 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5- 445 200936135 基)-5-[3-(三氟甲基）苯基]-六氫吼啶小基}曱酮[消旋順式異 構物]
15〇毫克(0.34毫莫耳)之得自實例150Α的化合物和39 毫克(0.51毫莫耳）的V-羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：71毫克(理論值的48%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 1.76 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(s, 1H)， 7.66-7.56(m，3H) ’ 4.68(d，OH)，3.93(br d, 1H)，3.63-3.35(m, 4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.93-2.82(m，3H)，2.33-2.30(m, 4H)， 2.03(q, 1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.32-1.29(m，2H)。 實例253 (4-經基六鼠°比咬· 1 -基）{3-[3-(丙-2-基）-1，2,4-α惡二嗤-5_ 基]-5-[3-(三氣曱基）苯基]-六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 構物] 446 15 200936135
75毫克(0.17毫莫耳)之得自實例150A的化合物和27 ® 毫克(0.25毫莫耳）的V-羥基-2_甲基丙脒係根據一般方法2 反應。產率：26毫克(理論值的33%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.71(s, 1H) > 7.67_7.56(m，3H) ’ 4.68(d，OH) ’ 3.94(br d, 1H)，3.63-3.57(m， 1H)，3.57(br d，1H)，3.50-3.47(m, 2H)，3.41-3.34(m, 1H)， ίο 3.08-3.01(m，4H)，2.91(t, 2H)，2.33(br d，1H)，2.04(q，1H)， © 1.73-1.70(m，2H)，1.34，1.29(m，2H)，1.25(d，6H)。 實例254 (3-胺基吡咯啶-1-基）{3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]-六氫吼啶-l-基}甲酮[非鏡像異構 15 物的混合物] 447 200936135
F
100毫克(0.20毫莫耳)之得自實例184A的化^ 毫克(0.60毫莫耳）的3-胺基《比洛咬二鹽酸鹽係根據物和95 法6反應。產率：25毫克(理論值的27%) 趣方 HPLC(方法 2A) : Rt = 4.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 450 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.69(d，2H)，7.56(d， 2H)，4.02(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.48,3.40(m, 2H)， 3.01-2.91(m，4H)，2.29(br d，1H)，2.15-2.11(m, 1H)，1.96(q， 1H) ’ 1.07-0.99(m, 2H)，0.90-0.86(m，2H)。 實例255 10
(4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-(3-苯基-i，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-二狀•曱基）本$]-六虱°比咬-1-基]曱嗣[消旋順式異構物]
448 200936135 100毫克(0.25毫莫耳）的H(4-經基六氫吡啶-1-基)羰 基]_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫°比啶-3-曱酸（實例99A)和 39.4毫克(0.28毫莫耳）的經基苯甲脒(95%純)係根據一 般方法1反應。產率：68.3毫克(理論值的53%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.62 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02(dd, 2H)» 7.72(d, ◎ 2H)，7.63-7.54(m，5H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)， 3.66-3.58(m, 2H)，3.57-3.45(m，3H)，3.17-2.99(m，3H)， i〇 2.94(brt，2H)’2.43(brd，lH)’2.11(dd，1H)，1.73(brd，2H)， 1.33(brq，2H)。 實例256 {3-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-°惡二唾-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六鼠°比β定-1 -基}(4-1½基六氮π比咬-1 -基）曱嗣[消旋順式異構 15 物]
刚毫克(0.25毫莫耳）的W4·經基六氣 基]-5-[4-(三氟曱基）笨基]六氫σ比唆-3-曱酸「參 土 46.9毫克(0.28毫莫耳）的3-氯-ΛΓ_羥基苯甲肸 /Μ系根據一般方 449 200936135 法1反應。產率：69·5毫克(理論值的52%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.49 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 553 [M+H]+ ； H-NMR (働 MHz, DMS〇-d6) : 8.02-7.96(m，2H)， 7.75-7.67(m，3Η) ’ 7.65_7.56(m，3Η)，4.69(d，1Η)，4.05(br d， 1H) ’ 3.67-3.56(m，2H) ’ 3.56-3.45(m，3H)，3.17-3.02(m，3H)， 2.93(brt，2H)，2.43(brd，lH)’2.11(dd，m)，i 74(brd 2H)，
10 1.33(br q，2H)。 實例257 氟苯基凡认嚼二如都叫(三氣曱基)苯基] 六氫錢小基}(4·經基六氫Μ小基）曱剛消旋順式異構 物]
F
100毫克(0.250毫莫耳）的1 15 基]_5_[4_(三氟曱基）笨基]六氣^基六氫吼咬-1-基)幾 42.3毫克(0.275毫莫耳)的3_氟…甲酸（實例99Α)和 係根據-般方法1反應。產率=縣笨帽(實例73Α) LC-MS(方法2Β) : Rt=1 4163、.9亳克(理論值的桃）。 519[μ+η]+; . 1 刀鐘；廳(ESIp〇S):m/z二 450 200936135 H-NMR(400 MHz, DMSO-dg) : 5=7.88(br d，2H)， 7.76(ddd, 1H) ’ 7.72(d, 2H) ’ 7.68-7.61(m，ih)，7 59(d 2H)， 7.47(ddd，1H)，4.69(d，1H) ’ 4.05(br d，1H)，3.67-3.58(m， 2H) ’ 3.56-3.45(m，3H) ’ 3.17-2.99(m，3H)，2.93(brt，2H)， 2.43(br d, 1H) ’ 2.1 l(dd，1H) ’ 1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。 實例258 ， {3-(3-環丙基-l，2,4-喔二唾_5_基)-5-[4_(三氟甲基）苯基]六氫
10 1〇0毫克(〇.25〇宅莫耳）的1·[(4-羥基六氫吡啶-1-基)羰 ❹基]-5-[4-(二氟曱基）笨基]六氫吼唆_3-甲酸（實例99Α)和 27.5毫克(0.275毫莫耳）的羥基環丙烷甲脒(實例78Α)係 根據一般方法1反應。產率：51.8毫克(理論值的45%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 1·99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z= is 465 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) » 7.56(d, 2H)，4.68(d，1H) ’ 3.92(br d，1H)，3.66-3.53(m, 2H)， 3.52_3.42(m, 2H) ’ 3.41-3.30(m，2H)，3.05-2.94(m，3H)， 2.90(brt，2H)’2.30(brd，lH)，2.11(sept，1H)，1.97(dd，1H)， 451 200936135 1.71(br d, 2H)，1.30(br q，2H)，1.09-1.02(m, 2H)，0.91-0.85(m， 2H)。 實例259 (4-羥基六氳吡啶-1-基）{(3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-三氟曱基）苯基]_六氫°比啶-l-基}甲酮[消旋順式異構物]
F
10
15 100毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例99A)和 20.4毫克(0.275毫莫耳）的ΑΓ-羥基乙脒係根據一般方法1 反應。產率：57.9毫克(理論值的51%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.78 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5= 7.70(d, 2H) > 7.56(d, 2H)，4.69(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.66-3.54(m，2H)， 3.52-3.44(m, 2H)，3.40(tt, 1H)，3.10-2.95(m, 3H)，2.90(brt, 2H)，2.33(br s，4H) ’ 2.01(dd, 1H)，1.72(br d，2H)，1.30(br q, 2H)。 實例260 (4-經基六風0比咬_1-基）{(3-(3-甲基-1，2,4-'7惡二〇坐-5-基)-5-[4- 452 200936135 三氟甲基）苯基]-六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
175毫克之得自實例259的消旋物根據方法10D之鏡 像異構物分離產生73毫克之得自實例260的標題化合物和 73毫克之得自實例261的標題化合物。 HPLC(方法 18E) : Rt=5.09 分鐘，> 99% ee ; 10
LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.78 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+。 實例261 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{(3-(3-曱基-l,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基）苯基]-六氫t^比啶-l-基}甲酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
453 15 200936135 175毫克之得自實例259的消旋物根據方法10D之鏡 像異構物分離產生73毫克之得自實例260的標題化合物和 73毫克之得自實例261的標題化合物。 5 HPLC(方法 18E) : Rt= 19.4 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.78 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+。 實例262 O {3-(3-三級-丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基] ίο 六氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構 物]
100毫克（0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吡啶-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例99A)和 is 31.9毫克(0.275毫莫耳）的羥基-2,2-二曱基丙脒係根據 一般方法1反應。產率：55.6毫克(理論值的46°/〇)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.20 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 454 200936135 2Η)，4.68(d，1Η)，3.95(br d，1Η)，3.66-3.53(m，2Η)， 3.52-3.44(m, 2H)，3.39(tt, 1H)，3.10_2.98(m，3H)，2.90(brt, 2H)，2.33(br d，4H)，2.01(dd, 1H)，1.72(br d，2H)，1.30(br s, 2H)。 實例263
(4-故基六鼠 σ比0定· 1 -基）{(3-[3-(丙-2-基）-1，2,4-。惡二0坐-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 構物]
Ο 15 1〇〇毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氳吼啶-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-曱酸（實例99A)和 28.1毫克(0.275毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-曱基丙脒係根據一般 方法1反應。產率：71.4毫克(理論值的60%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，4.67(d, 1H)，3.95(br d, 1H)，3.66-3.54(m, 2H)， 3.53-3.44(m，2H)，3.40(tt，1H) ’ 3.10-2.96(m, 4H)，2.90(br t， 2H)，2.33(brd, 1H)，2.01(dd, 1H)，1.72(brd，2H)，1.31(br 455 200936135 q, 2H)，1.25(d, 6H)。 實例264 (4-1% 基六鼠 σ比 °定 _ 1 -基）{(3-[3-(丙-2 -基）-1，2,4-σ惡二 α坐-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異構 物之順式異構物]
209毫克之得自實例263的消旋物根據方法10D之鏡 像異構物分離產生90.4毫克之得自實例264的標題化合物 ίο 和94.5毫克之得自實例265的標題化合物。 HPLC(方法 18Ε) Rt= 4.34 分鐘，> 99% ee ; p LC-MS(方法 IB) : Rt=2.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+。 實例265 is (4-經基六氫吼 °定-1-基）{(3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-°惡二唾-5- 基]-5-[4-(三氣曱基）苯基]六氫咐0定-l-基}曱嗣[純鏡像異構 物之順式異構物] 456 200936135
209毫克之得自實例263的消旋物根據方法10D之鏡 ❹ 像異構物分離產生90.4毫克之得自實例264的標題化合物 5 和94.5毫克之得自實例265的標題化合物。 HPLC(方法 18E) : Rt=7.37 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方法 IB) : Rt=2.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+。 實例266 ίο (4·經基六鼠 0比σ定-1 -基）{3-[3-(α 比σ定-3-基）-1，2,4-σ惡二 口坐-5- 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 ❹ 構物]
100毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 457 200936135 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸（實例99A)和 37.7毫克(0.275毫莫耳）的羥基吡啶-3-甲脒係根據一般 方法1反應。產率：26.0毫克(理論值的21%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.20 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 5 502 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=9.17(dd, 1H) * 8.79(dd, lH)’8.37(dt, lH)’7.72(d, 2H)’7.62(ddd, lH)，7.60(d, ❹ 2H)，7.69(d，1H)，4.69(d, 1H) ’ 4.06(br d，1H) ’ 3.67_3_45(m， 5H)’3.18-3.00(m, 3H)，2.93(brt, 2H)，2.43(br d，lH)，2.12(dd， ίο 1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。 實例267 {3-(3-苯甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 0比咬-1 -基} (4-經基六氮啦咬-1 -基）曱嗣[消旋順式異構物]
is 100毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例99A)和 41.3毫克(0.275毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-苯基乙脒係根據一般 方法1反應。產率：61.5毫克(理論值的47%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 458 200936135 515 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.69(d，2H)，7.55(d, 2H)，7.36-7.22(m, 5H)，4.67(d, 1H) ’ 4.09(s，2H)，3.94(br d, 1H)，3.65-3.53(m, 2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.40(tt, 1H)， 5 3.07-2.94(m, 3H)，2.90(br t，2H)，2.31(br d，1H)，1.99(dd, 1H)，1.71(br d, 2H)，1.30(br q, 2H)。 實例268 0(4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(吡啶-4-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]-六氫吡啶-l-基}甲酮[消旋順式異 1〇 構物]
100毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 基]_5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例99A)和 37.7毫克(0.275毫莫耳）的tV，-羥基吡啶-4-曱脒係根據一般 方法1反應。產率：88.7毫克(理論值的69%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) : 3=8.83(dd, 2H)， 7.98(dd, 2H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，4.03(br d，1H)， 459 200936135 3.68 3.45(m，3H)，3.18-3.〇〇(m，3H)，2 d，1H)，2.11(dd，況），i 73(b ，如），2.44(br 實例 269 ’ '5Z{br 2H)〇 {3-[3-(2-氟苯基惡二唾·5 — 六氫吡啶-1-基羥基·-气+ a 土 _ ·-(二氟甲基）苯基] 物] H定小基）曱_[消旋順式異構
❹ 99A)和 般 ❹ 15 議毫克(0.250亳莫耳)的哪似 基]-5-[4-(三氟甲基)笨基]六氣吼唆基)幾 心毫腺275毫莫销2_氟|祕 方法i反應。產率：55.6毫克(理論值的42%)十係根據 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.19 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 8.03(dt, 1H)> 7.72(d, 2H)，7.70-7.63(m, 1H)，7.59(d, 2H)，4.69(d, 1H)，4.05(br d, 1H)，3.66-3.45(m, 5H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(brt，2H)， 2.43(br d，1H) ’ 2.11(dd，1H)，1.74(br d，2H) ’ 1.33(br q, 2H)。 實例270 {3-[3-(4-氟苯基)_i，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 460 200936135 六氮Dtb σ定-1 -基} (4-經基六鼠Dtb σ定-1 -基）甲S同[消旋順式異構 物]
❹ 100毫克(0.250毫莫耳）的1-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰 5 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例99A)和 42.3(0.275毫莫耳）的4-氟-ΑΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法1 反應。產率：59.1毫克（理論值的46%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； ίο h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 8.07(mc, 2H)，7.72(d, g 2H) ’ 7.59(d，2H) ’ 7.41(tt，2H) ’ 4.69(d，1H) ’ 4.05(br d, 1H)， 3.67-3.57(m, 2H)，3.56-3.45(m, 3H)，3.16-2.98(m，3H)， 2.93(brt，2H)’2.42(brd, lH)，2.10(dd，1H)’ 1.73(brd, 2H)， 1.32(brq，2H)。 is 實例271 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-{3-[(甲磺醯基）甲基]-1，2,4-噁二 。坐-5-基}-5-[4-(二氣-曱基）苯基]六氮σ比咬-l-基}曱嗣[消旋 順式異構物] 461 200936135
100毫克(0.250毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 ◎ 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳吼啶-3-甲酸（實例99A)和 41.8毫克(0.275毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-(曱磺醯基）乙脒係根 5 據一般方法1反應。產率：20.6毫克(理論值的16%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.03 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 7.71(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，4.85(s, 2H)，4.69(d，1H)，3.99(br d，1H) ’ 3.67-3.55(m， ίο 2H) ’ 3.55_3.44(m，3H) ’ 3.17(s，3H)，3.03(quin, 3H)，2.92(br t, 2H)，2.37(br d, 1H)，2.04(dd, 1H)，1.72(br d, 2H)，1.31(br q，2H)。 實例272 {3-[3-(2,4-二氣苯基)-1，2,4-α惡二0坐-5-基]-5-[4-(三氣曱基）苯 15 基]六氬π比唆-1-基}(4-經基六氫a比《定-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 462 200936135
100毫克(0.250毫莫耳）的w(4·羥基< — ❹ 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶_孓甲妒比啶-1-基）羰 47.3(0.275 毫莫耳）的 2,4_二 m基 μ 5 法1反應。產率：52.1毫克(理論值的38%)。 尿又万 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.62 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 537 [Μ+Η]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 8.09(mc 1Η)，7.72(d， 2H)，7.59(d，2H)，7.54(mc，1H) ’ 7.32(dt，1H)，4.69(d，1H)， 10 4.05(br d，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.55-3.45(m，3H)， ❹ 3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t, 2H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd， 1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q, 2H)。 實例273 {3-[3-(2,5·二氟苯基)-1，2,4·噁二唾-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 15 基]六氫°比啶-1-基}(4-羥基六氫η比啶-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 463 200936135
100毫克(0.250毫莫耳）的l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基)羰 G 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例99A)和 47.3(0.275毫莫耳）的2,5-二氟-tV’-羥基苯甲脒（實例74A)係 5 根據一般方法1反應。產率：68.1毫克(理論值的51%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.62 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 537 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.82-7.75(m, 1H) > 7.72(d，2H) ’ 7.59(d，2H)，7.54(dt, 2H) ’ 4.69(d，1H)，4.05(br ίο d，1H)，3.68-3.45(m，5H)，3.17-2.99(m, 3H)，2.93(br t, 2H)， ❹ 2.43(brd，lH)，2.11(dd, 1H)，1.73(brd，2H)，1.33(brq，2H)。 實例274 {3-[3-(2-氣苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構 15 物] 464 200936135
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5 10 Ο 15 100毫克(0.250亳莫耳）的^[(4羥 基]-5-[4_(三氟曱基）笨基]六氫σ比咬·3 土、氫°比咬-1-基)幾 46.9(0.275毫莫耳）的2-氯·#，_羥基茉甲趾曱峻（實例99Α)和 JSife ^ ,¾ . Λ ^ ± . 肺係根據一般方法1 反應。產率.53.0笔克(理論值的39%)。 LC-MS(方法 IB) . Rt=2.65 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.92(dd, 1H) > 7.72(d, 2H)，7.69(dd, 1H)，7.64-7.57(m, 3H)，7.54(dt，1H) ’ 4.69(d， 1H)，4.06(br d，1H)，3.67-3.45(m，5H)，3.17-2.99(m，3H)， 2.93(brt，2H)’2.44(brd，lH)，2.10(dd，1H)’ 1.74(brd，2H)， 1.33(br q，2H)。 實例275 (4-羥基六氫吡啶-1 -基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2,4-噁二唑 -5-基]-5-[4-(三氟甲基）-苯基]六氳π比咬小基}甲酮[純鏡像 異構物之順式異構物] 465 200936135
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250毫克(0.624宅莫耳）的i_[(4_經基六氫吼咬_i_基)幾 〇 基] -5-[4-(二氣甲基）本基]六氫π比。定曱酸(實例99A)和1〇8 毫克(0.687宅莫耳，75%純）的羥基_3_甲氧基丙脎（實例 5 64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡像 異構物分離產生56.0毫克之得自實例275的標題化合物和 55.〇氅克之得自實例276的標題化合物（理論值的36%)。 HPLC(方法 18E) : Rt= 5.70 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 10 483 [M+H]+ ； ❹ i-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.70(d，2H)，7.57(d， 2H) ’ 4.68(d, 1H)，3.95(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.65-3.53(m， 2H) ’ 3.52-3.36(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09-2.98(m，3H)， 2.98-2.86(m，4H)，2.33(br d，1H)，2.01(dd，1H)，1.73(br d， is 2H)，1.31(br q，2H)。 實例276 (4·經基六氳吡啶-l-基）{3_[3_(2_曱氧基乙基)+2+噁二唑 5_基]_5-[4-(二氣甲基)-苯基]六鼠B比咬_1 _基}曱銅[純鏡像 異構物之順式異構物] 466 200936135
250毫克(0.624毫莫耳）的l-[(4-羥基六氳吡啶-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例99A)和108 毫克(0.687毫莫耳，75%純）的JV’-羥基-3-甲氧基丙脒(實例 5 64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡像 異構物分離產生56.0毫克之得自實例275的標題化合物和 55.0毫克之得自實例276的標題化合物(理論值的36%)。 HPLC(方法 18E) : Rt= 17.4 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 483 [M+H]+。 實例277 ® 1·({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫"比啶-l-基}羰基）六氫吼啶-4-甲腈[純鏡像異構物 之順式異構物] 467 200936135 F ^
250毫克(0.611亳莫耳）的H(4-氰基六氫吼啶_!基)幾 ❹ 基]-5-[4-(三氟甲基）笨基]六氫吡啶-3-曱酸（實例100A)和 106毫克(0.672毫莫耳，75%純）的羥基-3-曱氧基丙脒（實 5 例64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生77.0毫克之得自實例277的標題化合物 和70.0毫克之得自實例278的標題化合物(理論值的47%)。 HPLC(方法 16E) : Rt=6.88 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ίο 492 [M+H]+ ； ❹ b-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H)，7.57(d， 2H) ’ 3.98(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.59(br d, 1H)，3.43-3.34(m， 3H) ’ 3.23(s, 3H)，3.12-2.99(m，6H)，2.93(t，2H)，2.34(br d, 1H) ’ 2.02(dd，1H)，1.91(m，2H) ’ 1.74-1.62(m，2H)。 is 實例278 l-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4_e惡二唾-5_基]_5_[4_(三氟曱基) 苯基]六氫吼啶-l-基}-羰基)六氫吡啶-4-曱腈[純鏡像異構物 之順式異構物] 468 200936135
10 ❿ 250毫克(0.611毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例100A)和 106毫克(0.672毫莫耳，75%純）的羥基-3-曱氧基丙脒(實 例64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生77.0毫克之得自實例277的標題化合物 和70.0毫克之得自實例278的標題化合物（理論值的47°/〇)。 HPLC(方法 16E) : Rt= 9.41 分鐘，〉98.0% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ ° 實例279 (3-經基四鼠氮唉-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基）-1，2,4-π惡二0坐 -5-基]-5-[4-二氣甲基)-苯基]六氮π比σ定-1-基}曱嗣[純鏡像異 構物之順式異構物] 469 200936135
250毫克(0.671毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 0 基]-5-[4-(三氟甲基）笨基]六氫吼啶-3-甲酸（實例101A)和 116毫克(0.739毫莫耳，75%純）的羥基-3-甲氧基丙脒（實 5 例64A)係根據一般方法1反應。根據方法10D的消旋物之 鏡像異構物分離產生40.0毫克之得自實例279的標題化合 物和30.0毫克之得自實例280的標題化合物（理論值的 22%) ° HPLC(方法 16E): Rt = 4.89 分鐘，> 99.0% ee ; Rt= 1.11 ίο 分鐘； LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ® 455 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.56(d, 1H)，5.58(d, 1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.16(br d, 1H) ’ 4.10(q， is 2H)，3.79-3.65(m，5H)，3.23(s, 3H)，3.07-2.90(m，5H)，2.32(br d, 1H)，2.04(dd，1H)。 實例280 (3-羥基四氳氮唉-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑 •5-基]_5-[4-二氟甲基)-苯基]六氮°比咬-l-基}曱嗣[純鏡像異 470 200936135 構物之順式異構物]
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250毫克(0.671毫莫耳）的1-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例101A)和 5 116毫克(0.739毫莫耳，75%純）的V-羥基-3-甲氧基丙脒（實 例64A)係根據一般方法1反應。根據方法10D的消旋物之 鏡像異構物分離產生40.0毫克之得自實例279的標題化合 物和30.0毫克之得自實例280的標題化合物（理論值的 22%)。 ίο HPLC(方法 16E) : Rt= 7.62 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ❹ 455 [M+H]+。 實例281 1-({3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基] is 六氫吡啶 1 -基}羰基)-六氫吡啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 471 200936135
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100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1_基）羰 © 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫咐啶-3-曱酸（實例100A)和 26.9毫克(0.269毫莫耳）的ΛΤ-羥基環丙烷曱脒（實例78A)係 5 根據一般方法1反應。產率：78.3毫克(理論值的66%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.60 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 474 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.70(dd，2H) ’ 7.56(d, 2H)，3.93(br d, 1H)，3.58(d, 1H)，3.41_3.31(m, 3H)， ίο 3.12-2.95(m, 6H)，2_30(br d，1H)，2.11(sept，1H)，1.97(dd, ❿ 1H)，1.90-1.81(m,2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.09-1.02(m,2H)， 0.91-0.85(m, 2H)。 實例282 l-({3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 15 氫吼啶-l-基}羰基)-六氫°比啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 472 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基)羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例100A)和 19.9毫克(0.269毫莫耳）的AT-羥基乙脒係根據一般方法1 5 反應。產率：55.5毫克(理論值的47%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 448 [M+H]+ ; JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ-7.70(dd, 2H)> 7.56(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.60(d, 1H)，3.45-3.32(m，3H)， ίο 3.13-2.94(m, 6H) ’ 2.33(br s, 4H) ’ 2.01(dd, 1H)，1.91-1.82(m， ❹ 2H)，1.74-1.63(m, 2H)。 實例283 1-((3-(3-三級-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吼啶-l-基}羰基)-六氫吼啶-4-曱腈[消旋順式異構 15 物] 473 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例100A)和 31.2毫克(0.269毫莫耳）的ΑΓ-羥基-2,2-二曱基丙脒係根據 5 一般方法1反應。產率：79.1毫克(理論值的66%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.80 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 490 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ·· δ = 7.70(dd，2H) ’ 7.58(d， 2H)，3.96(br d, 1H)，3.58(d，1H)，3.45-3.32(m, 3H)， ίο 3.13-2.98(m, 6H)，2.36-2.29(m, 1H)，2.01(dd, 1H)， ❿ 1.91-1.82(m，2H)，1.68(dd，2H)，1.30(s, 9H)。 實例284 l-({3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氫吼啶-l-基}羰基)六氳啦啶-4-曱腈[消旋順式異構物] 474 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氳吼啶-1-基)羰 © 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸（實例100A)和 27.4毫克(0.269毫莫耳）的羥基-2-曱基丙脒係根據一般 5 方法1反應。產率：78.9毫克(理論值的68%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.66 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 477 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7.70(dd，2H) ’ 7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.56(d, 1H)，3.45-3.34(m，3H)， ίο 3.13-2.97(m, 7H)，2.36-2.29(m, 1H)，2.01(dd，1H)， ❹ 1.91_1.82(m，2H)，1.74-1.62(m, 2H)，1.26(d, 6H)。 實例285 1-({3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吼啶-l-基}羰基)-六氫吼啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 475 200936135
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100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基)羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例100A)和 38.5毫克(0.269毫莫耳）的ΛΓ-羥基苯曱脒係根據一般方法1 5 反應。產率：84.2毫克(理論值的66%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.86 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 510 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 8.02(d, 2H) > 7.72(d, 2H)，7.63-7.54(m, 5H)，4.07(br d, 1H) ’ 3.62(d，1H)，3.51(tt, ίο 1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.20-3.00(m, 6H)，2.42(br d, 1H)， © 2.ll(dd, 1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)。 實例286 l-({3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吼啶-1-基}-羰基）六氫吼啶-4-甲腈[消旋順式異構 15 物] 476 200936135
100毫克(〇·244亳莫耳)的1俗氰基” 基]-5-[4-(二氟曱基）苯基]六氫吡啶、虱吡啶·^基）羰 41.4毫克(0.269毫莫耳）的3_氟士,_羥基笨 1實例100A)和 方法1反應。產率：76.4毫克（理論值的58q/，係根據一般 ❹ 10 ο b-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7.87(d，1H)，7.75(d, 1H)，7.71(d，2H)，7.63(dd, 1H)，7.59(d，2H)，7.47(dd，1H)， 4.06(br d，lH)，3.62(d, 1H)，3,52(tt, 1H)，3.44-3.36(m，2H)， 3.18-3.01(m，6H)，2.42(brd, 1H)’2.ll(dd，1H)，1.92-1.83(m， 2H)，1.75-1.65(m，2H)。 實例287 1-({3·[3十比啶-3-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯 基]六氫吡啶-l-基}-羰基）六氫吡啶-4-曱腈[消旋順式異構 物] 477 15 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 © 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸（實例100A)和 36.8毫克(0.269毫莫耳）的JV’-羥基吡啶-3-曱脒係根據一般 5 方法1反應。產率：58.6毫克(理論值的46%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.47 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 511 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 9.17(d，1H)，8.78(dd， 1H)，8.37(dd, 1H)，7.71(d, 2H)，7.63-7.59(m, 3H)，4.07(br ίο d, 1H)，3.62(d，1H)，3.55(tt，1H)，3.43-3.35(m，1H)， ❹ 3.18-3.02(m, 6H) ’ 2.42(br d，1H)，2.ll(dd, 1H)，1.92-1.84(m, 2H)，1.75-1.65(m，2H)。 實例288 1-((3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基] 15 六鼠°比°定-1-基}幾基)六氮吼咬-4-甲猜[消旋順式異構物] 478 200936135
笔关今）的，·經基-2-苯基乙滕係根據一般 5 方法1反應。產率：48.3毫克（理論值的38%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt = 2.41 分鐘；MS(ESIpos) • m/z = 524 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ=7.69(ά, 2H) > 7.55(d, 2H)，7.34-7.23(m，5H)，4.08(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.57(d， 10 1H) ’ 3-44-3.33(m，3H)，3.09-2.95(m, 5H)，2.30(br d，1H)， ❹ 1.99(dd，1H)，1.90-1 ·80(ιη，2H)，1.72-1.62(m，2H)。 實例289 1-({3-[3-(。比啶-4-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯 基]六氫°比啶-l-基}羰基）六氳吼啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 479 200936135
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10 ❹ 15 100毫克(讀毫莫耳)的1.氰基六氫㈣d-細 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫n比咬_3_甲酸（實例1〇〇八)和 36.8毫克(0.269 €莫耳)的，經基対本甲牌係根據一般 方法1反應。產率· 70.3耄克(理論值的π%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.10 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 511 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.80(d, 2H) > 7.94(d, 2H) ’ 7.71(d，2H)，7.59((1, 2H)，4.07(br d，1H)，3.62(d, 1H)， 3.55(tt，1H)，3.44-3.35(m, 2H)，3.18-3.01(m，6H)，2.42(br d， 1H)，2.11(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。 實例290 l-({3-[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二吐-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氫吼啶-l-基}-羰基）六氫处啶-4-曱腈[消旋順式異構 物] 480 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 © 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例100A)和 41.4毫克(0.269毫莫耳）的2-氟-tV’-羥基苯甲脒係根據一般 5 方法1反應。產率：72.8毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 528 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 8.03(td, 1H)> 7.71(d, 2H) ’ 7.69-7.63(m, 1H)，7.60(d, 2H)，7.47-7.40(m, 2H)，4.06(d， ίο lH)，3.62(d, lH)，3.55(tt, 1H)，3.44-3.36(m, 2H)，3.22-3.01(m, ❹ 6H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.93-1.84(m, 2H)， 1.75，1.64(m，2H)。 實例291 l-({3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唆-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 15 基]六氮吼σ定_ 1_基}·-_炭基）六鼠°比0定-4-甲猜[消旋順式異構 物] 481 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基)羰 0 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例100A)和 41.4毫克(0.269毫莫耳）的4-氟劣’-羥基苯曱脒係根據一般 5 方法1反應。產率：78.2毫克(理論值的59%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.50 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 528 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6=8.07(dd, 2H)> 7.71(d, 2H)，7.59(d，2H)，7.42(dd, 2H)，4.05(d, 1H)，3.62(d, 1H)， ίο 3.51(tt，1H) ’ 3.43-3.35(m, 2H) ’ 3.17-3.00(m，6H)，2.41(br d, ◎ 1H)，2.09(dd, 1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.64(m, 2H)。 實例292 l-({3-{3-[(甲磺醯基）甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟 甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}羰基)六氫吼啶-4-曱腈[消旋順式 15 異構物] 482 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 © 基]_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸（實例100A)和 40.9毫克(0.269毫莫耳）的羥基-2-(曱磺醯基）乙脒係根 5 據一般方法1反應。產率：31.2毫克(理論值的24%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 526 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6-7.70(d, 2H)» 7.58(d, 2H)，4.85(s，2H)，4.00(br d，1H) ’ 3.59(d, 1H) ’ 3.49(tt，1H)， ίο 3.42-3.35(m，2H)，3.17(s, 3H)，3.11-2.98(m, 6H)，2.37(br d， ❹ 1H)，2_03(dd, 1H)，1.90-1.82(m, 2H)，1.72-1.63(m, 2H)。 實例293 1-({3-[3-(2,4·二氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氳σ比啶-l-基}-羰基）六氳吼啶-4-曱腈[消旋順式異構 15 物] 483 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氬吼啶-1-基)羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫η比啶_3_甲酸（實例100A)和 46.2毫克(0.269毫莫耳）的2,4-二氟-ΛΓ-羥基苯甲脒係根據 5 一般方法1反應。產率：63.9毫克(理論值的47%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.50 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 546 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 8.09(d, 2H) > 7.71(d, 2H)，7.59(d, 2H)，7.54(dd, 1H)，7.32(dd，1H)，4.06(br d， ίο lH)，3.62(d，lH)，3.53(tt，lH)，3.43-3.35(m, 2H)，3.17-3.01(m, ❹ 6H)，2.41(br d, 1H)，2.09(dd, 1H)，1.92-1.83(m, 2H)， 1.75-1.63(m, 2H)。 實例294 l-({3-[3-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]5-[4-(三氟曱基） 15 苯基]六氫°比啶-l-基}-羰基）六氫吼啶-4-甲腈[消旋順式異構 物] 484 200936135
100毫克(0.244毫莫耳）的l-[(4-氰基六氫吼啶-1-基）羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例100A)和 46.2毫克(0.269毫莫耳）的2,5-二氟羥基苯曱脒（實例 5 74A)係根據一般方法1反應。產率：72.5毫克(理論值的 54%) ° LC-MS(方法 3B) : Rt=2.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 546 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=7.78(br s, 1H) » ίο 7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.55(dd, 2H)，4.06(br d，1H)，3.62(d, q 1H)，3.59-3.50(m, 1H)，3.39(br d，1H)，3.17-3.02(m, 6H)， 2.42(brd，lH)，2.11(dd，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.75-1.65(m, 2H)。 實例295 is 1-({3-[3·(2-氯苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氳°比啶-1-基}-羰基）六氫吼啶-4-曱腈[消旋順式異構 物] 485 200936135 F ^
100毫克(0.244毫莫耳）的H(4_氰基六氫呪 ❹ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫°比咬-3-甲酸（實啤、基)幾 45·8毫克(0.269毫莫耳）的2_氣劣，_羥基苯甲脒2 1〇0八)和 5 方法1反應。產率：72.4毫克（理論值的55%)、。系根辕—般 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.53 分鐘；MS(ESIpos) • m/z = 544 [M+H]+ f ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7.92(dd, 1H)» 7.71 (d, 2H)，7.69-7.52(m JH)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.54(tt, 10 1H) ’ 3.43-3.37(m，2H)，3.18-3.0l(m，6H)，2.42(br d, 1H)， ❹ 2.10(dd，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.754.64(% 2H)。 實例296 H{3-[3_(3-氣苯基)-l，2,4·噁二唑基]_5_[4_(三氟甲基）苯 基]六氫11比咬-l-基}-羰基）六氫η比啶_4·甲腈[消旋順式異構 15 物] 486 200936135
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❹ 基]_5_[4_(二氟甲基）笨基]六氫。比°定-3-曱酸(實例100A)和 45.8毫克(0.269毫莫耳)的3_氯_#，_羥基苯曱脎係根據一般 5 方法1反應。產率·· 73.3毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.68 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 544 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.99-7.97(m, 2H) » 7.71-7.68(m, 3H)，7.64-7.58(m, 3H)，4.06(br d, 1H)，3.62(d， 10 1H)，3.53(tt，1H)，3.43-3.36(m, 2H)，3.18-2.99(m, 6H)， Q 2.42(brd，lH)’2.10(dd，1H)’ 1.92-1.84(m，2H)，1.74-1.64(m， 2H)。 實例297 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫 15 吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 487 200936135
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φ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳。比啶-3-甲酸（實例101A)和 29.6毫克(0.295毫莫耳）的ΛΓ-羥基環丙烷甲脒（實例78A)係 5 根據一般方法1反應。產率：54毫克(理論值的44%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.19 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 437 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 7.70(d，2H)，7.56(d， 2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.12(brd, 1H)，4.09(q， ίο 2H)，3.75(br d，1H)，3.66-3.73(m，2H)，3.26(tt, 1H)， O 3.04-2.92(m, 3H)，2.28(br d，1H)，2.11(sept, 1H)，2.00(dd, 1H)，1.09-1.02(m, 2H)，0.88(m，2H)。 實例298 (3-輕基四風氣唉-1-基）{3-(3-甲基-1，2,4- σ惡二〇坐-5_ 15 基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳吡啶-l-基}甲酮[消旋順式異 構物] 200936135
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10
15 100毫克(0.269毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例101A)和 21.9毫克(0.269毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法1 反應。產率：41.6毫克(理論值的32%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.09 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 411 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6-7.70(d, 2H) > 7.56(d, 2H)，5.58(d，1H) ’ 4_43-4.34(m, 1H)，4.15(br d, 1H)，4.10(q, 2H) ’ 3.77(br d, 1H)，3.73-3.66(m，2H) ’ 3.30(obscured, 1H)， 3.07-2.92(m, 3H)，2.2.35-2.28(m, 4H)，2.04(dd，1H)。 實例299 {3-(3-二級-丁基-1，2,4-σ惡二嗤-5-基)-5-[4-(二氣甲基）苯基] 六氫吼啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉小基）曱酮[消旋順式異構 物] 489 200936135
100毫克(0.269毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 U 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氬吼啶-3-曱酸（實例101A)和 34.3毫克(0.295毫莫耳）的羥基-2,2-二甲基丙脎係根據 5 一般方法1反應。產率：45毫克(理論值的37%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H) ’ 7.56(d, 2H)，5.58(d，1H) ’ 4.43-4.33(m, 1H) ’ 4.16(br d, 1H)，4.09(q, ίο 2H)，3.74(br d, 1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.06-2.93(m, 3H)， 2.31(br d, 1H)，2.03(dd，1H)，1.30(s，9H)。 ❹ 實例300 (3 -經基四鼠氣唉 1 -基）{3·[3-(丙·2-基）-l，2,4_σ惡二唾-5-基]·5-[4-(二氣甲基）苯基]-六氮吼咬_1-基}曱闕[消旋順式異 15 構物] 490 200936135
100毫克(0.269毫莫耳）的l-[(3-羥基四氳氮唉-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫《比啶-3-曱酸（實例101A)和 ® 30.7毫克(0.295毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-甲基丙脒係根據一般 5 方法1反應。產率：47毫克(理論值的39%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt= 1.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+ ; h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.56(d, 2H)，5.58(d, 1H)，4.43-4.36(m, 1H) ’ 4.16(brd，1H)，4.09(q, ίο 2H)，3.75(br d，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.08-2.96(m, 4H)， 2.31(br d, 1H)，2.03(dd, 1H)，1.25(d，6H)。 ❹ 實例301 (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-l-基}甲酮[消旋順式異 15 構物] 491 200936135
其二0毫克ΛΤ ΐ莫耳)的w(3,基四氫氮唉-1姆 土]-二氟曱二)本基]六氬β比啶_3_曱酸(實例i : ❹ 10
15 42.3笔克(0.295毫莫耳)的at-經基苯甲脒(95%純)係根據二 般方法1反應。產率：48亳克(理論值的36%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 473 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 8.0l(dd，2H)’ 7.71 (d， 2H)，7.62_7.53(m, 5H)，5.06(d, 1H)，4.44-4.36(m，1H)， 4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.80(br d，1H)，3.75-3.70(m， 2H)，3.43(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.40(br d， 1H)，2.12(dd，1H)。 實例302 {3-[3-(3_氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氫吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 492 200936135
100毫克(Ο.269毫莫耳）的ΚΚ3·羥基四氫氮 ❹ 基]_5-[4-(>氣甲基）本基]六氫〇比咬_3_甲酸（實♦ 基)幾 5 45.5毫克(0.295毫莫耳）的3-氟經基苯甲肺^ 1〇lA)和 方法1反應。產率：46毫克(理論值的34%)。 艮據—般 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.23 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 491 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.87(d，1H) ’ 7.75(d， ίο 1H)，7.71(d，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.61(d，2H)，7.46(dd， 1H) ’ 5.59(d，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.25(br d, 1H)，4.11(q, Q 2H)，3.79(br d，1H) ’ 3.75-3.66(m，2H)，3.44(tt, 1H)，3.13(t, 1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.40(br d, 1H)，2.12(dd，1H)。 實例303 is (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3-[3-(吡啶-3-基）-l，2,4-噁二唑-5- 基]-5-[4-(三I甲基)苯基]-六氫η比咬-l-基}曱酮[消旋順式異 構物] 493 200936135
100毫克(0.269毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-甲酸（實例101A)和 40.5毫克(0.295毫莫耳）的7T-羥基吡啶-3-曱脒係根據一般 5 方法1反應。產率：28.8毫克(理論值的21%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.77 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 474 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 = 9.18(d, 1H)> 8.77(dd, 1H) ’ 8.37(tt，1H)，7.72(d, 2H)，7.62(dd, 1H)，7.59(d, 2H)， ίο 5.60(d, 1H) ’ 4.44_4.36(m, 1H)，4.26(br d，1H)，4.12(q，2H)， 3.80(br d，1H)，3.76-3.68(m, 2H)，3.48(tt, 1H)，3.14(t，1H)， ® 3.03(dd, 2H)，2.42(br d, 1H)，2.14(dd, 1H)。 實例304 {3-(3-苯曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳 15 n比咬-1 -基}(3-經基四氮氮唉-1 -基）曱晒[消旋順式異構物] 494 200936135
❹ 10
G 15 100毫克(ο.269毫莫耳）的i-K3-羥基四氣氡唉 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫〇比啶_3_甲酸（實例、〈、基)#炭 44.4毫克(0.295毫莫耳）的#，_羥基·2_苯基乙脒係根〇1八)和 方法1反應。產率：40·0毫克(理論值的29%) 據一般 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.31 分鐘；MS(ESIpOS) : m/z 487 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.69(d, 2H) * 7.54(d, 1H)，7.34-7.23(m，5H)，5.57(d, 1H)，4.41-4.34(m，1H)， 4.14(brd，lH)’4.11-4.05(m，4H)，3.74(brd，lH)，3.72-3.66(m， 2H)，3.04-2.93(m, 3H)，2.30(br d, 1H)，2.01(dd，1H)。 實例305 {3-[3-(4-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）甲酮[消旋順式異構 物] 495 200936135
90·0毫克(0.242毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸（實例101A)和 D 41.0毫克(0.266毫莫耳）的4-氟-ΛΓ-羥基苯甲肺係根據一般 5 方法1反應。產率：52.1毫克(理論值的42%)。 LC-MS(方法 3B) ·· Rt=2.22 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 491 [M+H]+ ; iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ=8.11-8.04(ιη，2H)， 7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42(tt，2H)，5.59(d，1H)， ίο 4.44-4.35(m，1H)，4.25(br d, 1H)，4.12(q，2H)，3.82-3.77(br d，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.43(tt, 1H)，3.13(t, 1H)， ❹ 3.07-2.98(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.13(dd，1H)。 實例306 {3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 is 基]六氫吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）曱酮[消旋順式異 構物] 496 200936135
90.0毫克(ο 242毫莫耳）的J rn i 基]-H4-(三氟甲基）苯基]六氫t矣-= ❹ 10 ο 2A^- 法1反應產率.35.2毫克(理論值的27%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.19 分鐘；MS(ESlpos) : m/z = 509 [M+H]+ ； H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) * δ= 8.10(q, 1H) » 7.7l(d, 2H) ’ 7.58(d，2H)，7.54(t, 1H)，7.32(td, 1H)，4.43-4.37(m， lH)，4.24(brd, lH)’4.11(q，2H)’3.79(brd，lH)，3.75-3.65(m, 2H)，3.44(tt，1H)，3.12(t，1H)，3.06-2.97(m，2H)，2.40(brd， 1H)，2.12(dd，1H)。 實例307 15 {3-[3_(2,5-二氟苯基)-l,2,4-噁二唑_5-基]-5·[4_(三氟曱基）苯 基]六氩吼啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1·基）曱酮[消旋順式異 構物] 497 200936135
F
LC-MS(方法 3B) : Rt=2.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z 509 [M+H]+ ； 10
15 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.81-7.77(m, 1H) » 7.71(d, 2H) ’ 7.58(d, 1H)，7.54(td, 2H)，5.59(d, 1H)， 4.44-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.82(br d， lH)，3.75-3.69(m，2H)’3.45(tt，lH)，3.13(t, lH)，3.07-2.98(m, 2H)，2.40(brd，1H)，2.12(dd，1H)。 實例308 {3-[3-(2-氯苯基)-i，2,4_噁二唑基]_5_[4_(三氟曱基）笨基] 六氫吼咬-1-基}(3-羥基四氫氮唉小基）曱酮(；消旋順式異構 物] 498 200936135
90.0毫克(0.242毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 基]_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例101A)和 ® 34.8毫克(0.266毫莫耳）的2_氯-#’-羥基苯甲脒係根據一般 5 方法1反應。產率：34.8毫克(理論值的27%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 507 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.92(dd, 1H) > 7.72-7.67(m，3H)’7.63-7.52(m, 4H)，5.59(d, lH)，4.43-4.36(m， ίο 1H) ’ 4.25(br d, 1H)，4.1 l(q，2H)，3.79(br d, 1H)，3.75-3.69(m， 2H)，3.45(tt, 1H)，3.12(t，1H)，3.06-3.01(m, 2H)，2.41(br d, ❹ 1H)，2.12(dd，1H)。 實例309 {3-[3-(3-氣苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 15 六氫吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）曱酮[消旋順式異構 物] 499 200936135
10
15 90·0毫克(0.242毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基）羰 基]_5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸（實例101A)和 45.4毫克(0.266毫莫耳）的3-氯羥基苯甲肺係根據一般 方法1反應。產率：34.7毫克(理論值的28%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 507 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ=7·99-7.97(ιη, 2H)， 7.73_7.68(m，3H)’7.64-7.58(m, 3H)’5.59(d, lH)，4.43-4.36(m, 1H)，4.25(br d, 1H)，4.1 l(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.69(m, 2H)，3.44(tt，1H)，3.13(t, 1H) ’ 3.03-3.01(m, 2H)，2_41(br d, 1H)，2.13(q, 1H)。 實例310 {3-[3-(3,5-二氟吨啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲 基）苯基]六氮吼51定-1-基}(3 -經基四氮氮唉-1-基）曱嗣[消旋 順式異構物] 500 200936135
90.0毫克(0.242毫莫耳）的l-[(3-羥基四氫氮唉-1-基)羰 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-曱酸（實例101A)和 ® 61.0毫克(0.266毫莫耳）的3,5-二氟-ΑΓ-羥基吡啶-2-曱脒係 5 根據一般方法1反應。產率：24毫克(理論值的19%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.90 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 510 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ - 8.75(d, 1H) > 8.25(dd, 1H)，7.71(d, 2H)，7.58(d, 2H)，5.59(d，1H)，4.42-4.36(m， ίο 1H) ’ 4.26(br d, 1H) ’ 4.1 l(q, 2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.69(m, 2H)，3.47(tt, 1H)，3.13(t, 1H)，3.00(br d，2H)，2.41(br d, 〇 lH)，2.14(q, 1H)。 實例311 ’ (3-曱氧基四氫氮唉-1-基）{3-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-15 基)-5-[4-(二象甲基）苯基]六氫*1比咬-l-基}甲酮[純鏡像異構 物之順式異構物] 501 200936135
F
ch3 250毫克(0.647毫莫耳）的^[(3—曱氧基四氫氮唉小基） ® 羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3·甲酸(實例ι〇3Α)和 52.7毫克(0.712毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法工 5 反應。消旋物根據方法16〇之鏡像異構物分離產生73.0毫 克之得自實例311的標題化合物和64.0毫克之得自實例 312的標題化合物（理論值的50%)。 HPLC(方法 16E):Rt=7.27 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 法 3B) : Rt= 1.96 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 425 [M+H]+ ; 10 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H) ’ 7.56(d， ❹ 2H) ’ 4.20-4.05(m，4H)，3.82-3.72(m, 3H) ’ 3.36-3.27(obscured， 1H)，3.18(s，3H)，3.08-2.93(m，3H)，2.33(s，3H)，2.31(br d, 1H)，2.03(dd, 1H)。 實例312 15 (3-甲氧基四氫氮唉-1-基）{3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5- 基)_5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶小基}甲酮[純鏡像異構 物之順式異構物] 502 200936135
ch3 250毫克(0.647毫莫耳）的l-[(3-曱氧基四氳氮唉-1-基) 〇 羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例103A)和 52.7毫克(0.712毫莫耳）的7V’-羥基乙脒係根據一般方法1 5 反應。消旋物根據方法16D之鏡像異構物分離產生73.0毫 克之得自實例311的標題化合物和64.0毫克之得自實例 312的標題化合物（理論值的50%)。 HPLC(方法 16E) : Rt= 15.66 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt=1.96 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=425 ίο [M+H]+。 ❹ 實例313 (3-曱氧基四氳氮唉-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二 0坐-5-基]-5-[4-(二氣曱基)-苯基]六氮吼咬-1 -基}曱嗣[純鏡 像異構物之順式異構物] 503 200936135
250毫克(0.647毫莫耳）的1-[(3-曱氧基四氳氮唉-1-基) ❹ 羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例103Α)和 112毫克(0.712毫莫耳，75%純）的V-羥基-3-甲氧基丙脒（實 5 例64Α)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生67.0毫克之得自實例313的標題化合物 和67.0毫克之得自實例314的標題化合物（理論值的44%)。 HPLC(方法 16Ε): Rt= 7.88 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 法 3B) : Rt=1.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=469 [M+H]+ ; ίο h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 7.71(d, 2H)，7.57(d, ❹ 2H)，4.21-4.04(m，4H)，3.81-3.72(m，3H)，3.68(t，2H)， 3.39-3.30(obscured, 1H)，3.24(s, 3H)，3.19(s, 3H)， 3.09-2.96(m, 3H) ’ 2.94(t, 2H)，2.32(br d，1H)，2.04(dd，1H)。 實例314 is (3-曱氧基四氫氮唉-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二 唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像 異構物之順式異構物] 504 200936135 Να ❹ 250毫克(〇·647亳莫耳）的卜^^曱氧基四氫氮唉基) 艘基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼咬_3_曱酸(實例103A)和 112毫克(0.712毫莫耳，75%純）的羥基-3_曱氧基丙肺（實 例64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生67.0毫克之得自實例313的標題化合物 和67.0毫克之得自實例314的標題化合物（理論值的44%)。 HPLC(方法 16E):Rt=9.75 分鐘，>99.0%ee;LC-MS(方 法 3B) : Rt= 1.98 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+。 10 ο
N 實例315 {3-(3-甲基-1，2,4_σ惡二α坐-5-基)-5-[4-(三氟甲基）笨基]六氫π比 啶-1-基}(1,3-四氫噻唑_3_基）曱酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
V"CH3 505 200936135 某）-5-丨4^^(〇.644毫莫耳）的1-(1，3_四氫噻唑_3_基羰 暮士二說甲基)苯基]六氫吼咬_3_曱酸(實例102A)和 處* (〇 708 *莫耳）的經基乙脒係根據一般方法1 ，應二肖旋物根據方法16D之鏡像異構物分離產生則毫 之得自實例315的標題化合物和41〇毫克之得自實例 316的標題化合物(理論值的29%)。
10
HPLC(方法 i6E):Rt=8.92 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 法 3B) : Rt = 2.17 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=427 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 7.71(d, 2H) > 7.57(d, 2H) ’ 4.48(d，1H) ’ 4.45(d, 1H)，4.17(br d，1H)，3.84(br d， 1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.42(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07(br d， 2H)，2.90(t，2H) ’ 2.36-2.30(m, 4H)，2.05(dd, 1H)。 實例316 {3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳吼 啶-1-基}(1，3-四氫噻唑_3_基）曱酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
250毫克（0.644毫莫耳）的1-(1，3-四氫噻唑-3-基羰 基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫n比啶_3-曱酸（實例1 〇2A)和 506 200936135
[Μ+ΗΓ。 會例317 {3-[3_(2-甲氧基乙基)_1，2,4-噁二唑_5_基]_5_[4_(三氟曱基) ίο 苯基]六氫吡啶一-基八1，3-四氫噻唑-3-基）甲酮[純鏡像異構 物之順式異構物] Ρ
250宅克（0.644毫莫耳）的1-(ι，3-四氫嘆唾_3_基幾 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼〇定-3-甲酸（實例ι〇2Α)和 is I12毫克(〇.7⑽毫莫耳，75%純）的經基_3_甲氧基丙胨（實 例64Α)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生35.0毫克之得自實例317的標題化合物 和38.0毫克之得自實例318的標題化合物(理論值的24%)。 HPLC(方法 16E):Rt=8.21 分鐘，>99.〇%ee;LC-MS(方 507 200936135 法 3B) : Rt=8.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+ ; kNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.71(d，2H)，7.59(d’ 2H)，4.48(d，1H)，4.45(d，1H)，4.18(br d，1H)，3.84(br d， 1H)，3.68(t，2H)，3.62_3.51(m，2H)，3.44(tt，1H)，3.23(s， 5 3H)，3.18-3.05(m，3H)，2.94(t，2H)，2.90(t, 2H) ’ 2.35(br d， 1H)，2.05(dd，1H)。 實例318 0{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑1基]-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫°比啶-1-基}(1，3-四氫噻唑-3-基）曱酮[純鏡像異構 1〇 物之順式異構物]
© 250毫克（0.644毫莫耳）的1-(1，3-四氫噻唑-3-基幾 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫批啶-3 -甲酸（實例1 〇2A)和 112毫克(0.708毫莫耳，75%純)的V-羥基-3-甲氧基丙脒(實 is 例64A)係根據一般方法1反應。消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生35.0毫克之得自實例317的標題化合物 和38.0毫克之得自實例318的標題化合物(理論值的24〇/。)。 HPLC(方法 16Ε) : Rt= 16,51 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 3B) : Rt=8.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=471 508 200936135 [M+H]+。 實例319 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 鼠σ比σ定-1 -基} (3-經基四氮氮唉-1 -基）曱嗣[純鏡像異構物之 順式異構物]
860毫克之得自實例394的消旋物根據方法14D之鏡 像異構物分離產生415毫克之得自實例319的標題化合物 (鏡像異構物1)和420毫克之得自實例320的標題化合物(鏡 ίο 像異構物2)。 HPLC(方法 19Ε) : Rt= 4.72 分鐘，〉97.0% ee ; ^ LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.00 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。 [α]365 2()=-17.5，甲醇 is 實例320 {3-(4-乙基苯基)·5-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六 氮°比咬-1-基}(3-經基四氮氮唉-1-基）曱嗣[純鏡像異構物之 順式異構物] 509 200936135
Να 860毫克之得自實例394的消旋物根據方法14D之鏡 像異構物分離產生415毫克之得自實例319的標題化合物 (鏡像異構物1)和420毫克之得自實例320的標題化合物(鏡 像異構物2)。 HPLC(方法 19Ε) : Rt=8.12 分鐘，> 99.0% ee ; LC_MS(方法 9B) : Rt= 1.00 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+。 [α]365 2G = +15.8，曱醇 實例321 {3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-曱基-4-(三氟 曱氧基）苯基]六氫吼啶-1-基}(嗎福林-4-基）甲酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
200936135 50毫克之得自實例399的消旋物根據方法23d之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例321的標題化合物(鏡 像異構物1)和12毫克之得自實例322的標題化合物(鏡像 異構物2)。 HPLC(方法 20E) : Rt=24.15 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= ! 16 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 499 [M+H]+ ° 實例322 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2,4-噁二唑_5_基]_5_[3_曱基_4_(三氟 曱氧基）苯基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林_4_基）曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
50毫克之得自實例399的消旋物根據方法23D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例321的標題化合物(鏡 15 像異構物υ和12毫克之得自實例322的標題化合物(鏡像 異構物2)。
511 200936135 實例323 ^3-[3-(丙-2-基)-1，2,4“惡二。坐-5_基]·5_[4-(三氟甲基)苯基] 虱吼咬小基}裁基）六氫％咬_4_曱腈[純鏡像異構物之順 式異構物]
F
350笔克之得自實例284的消旋物根據方法no之鏡 像異構物分離產生160亳克之得自實例323的標題化合物 (鏡像異構物1)和170毫克之得自實例324的標題化合物(鏡 像異構物2)。 10 HPLC(方法 16E) : Rt= 5.33 分鐘，> 99.5% ee ; 〇 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+ ° !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(dd, 2H) > 7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H) ’ 3.56(d, 1H)，3.45-3.34(m, 3H)， is 3.13-2.97(m，7H)，2.36-2.29(m，1H)，2.01(dd, 1H)， 1.91-1.82(m，2H)，1.74-1.62(m, 2H)，1.26(d, 6H)。 實例324 l-({3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氫吡啶-l-基}羰基）六氫吡啶-4·甲腈[純鏡像異構物之順 512 200936135 式異構物]
350毫克之得自實例284的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生160毫克之得自實例323的標題化合物 5 (鏡像異構物1)和170毫克之得自實例324的標題化合物(鏡 像異構物2)。 HPLC(方法 16E) : Rt= 6.18 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+。 , ίο 實例325 ❹ （3-輕基四氮氮唉-1-基）{3-(3-甲基-1,2,4- °惡二0坐-5_ 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫》比啶-l-基}曱_ [純鏡像異構 物之順式異構物]
513 200936135 250毫克之得自實例298的消旋物根據方法24D之鏡 像異構物分離產生86毫克之得自實例325的標題化合物 (鏡像異構物1)和77毫克之得自實例326的標題化合物(鏡 像異構物2)。 5 HPLC(方法 11E) : Rt= 4.69 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt=0.97 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 410 [M+H]+。 ❹1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d，2H) ’ 7.56(d， 2H)，5.58(d，1Η) ’ 4.43-4.34(m, 1Η)，4.15(br d，1H)，4.10(q， ίο 2H)，3.77(br d，1H) ’ 3.73-3.66(m，2H)，3.30(obscured，1H)， 3.07-2.92(m，3H)，2.2.35-2.28(m，4H)，2.04(dd, 1H)。 實例326 (3-组基四鼠氣唉-1-基）{3-(3-曱基-1,2,4- 0惡二α坐-5_ 基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異構 15 物之順式異構物]
250毫克之得自實例298的消旋物根據方法24D之鏡 像異構物分離產生86毫克之得自實例325的標題化合物 (鏡像異構物1)和77毫克之得自實例326的標題化合物(鏡 514 200936135 像異構物2)。 HPLC(方法 ιιΕ) : Rt== LC-MS(方法 9B) : Rt==： 410 [M+H]+ 〇 實例327 7.46 分鐘，> 99.5% ee ; 〇·97 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = Ο {3-[3-甲基-4-(三氟曱氧基）笨基 唑-5-基]六氫吡啶-丨-基丨（嗎福林一 之順式異構物] -[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二 -基）曱酮[純鏡像異構物
毫克之得自實例彻的消旋物根據方法25D之鏡 像異構物分離產生117毫吞> ^ a — 10 ο 15 宅見之侍自實例327的標題化合物 (鏡像異構物1)和121毫克之彳曰6 # 兄之传自實例328的標題化合物(鏡 像異構物2)。 HPLC(方法 21E) : Rt= 6.67 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ 〇 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.37(s, 2H)» 7.27(s, 2H) ’ 3.99(d，1H)，3.51-3.64(m，5H)，3.35-3.44(m, 1H)， 3.15-3.25(m，4H)，2.85-3.10(m，4H)，2.22-2.35(m，4H)，1.96(q， 515 200936135 1H)，1.26(d, 6H) 〇 實例328
(三氟曱氧基）笨基]_5_[3_(丙_2基)切-嗟二 ° 六氫π比咬_卜基卜(嗎福林冰基）甲叫純鏡像異構物 之順式異構物]
6毫克之得自實例4G3的、;肖旋物根據方法25D之鏡 異構物刀離產生117毫克之得自實例327的標題化合物 (鏡像異構物1)和m毫克之得自實例328的標題化合物(鏡 像異構物2)。 ❹ HPLC(方法 21E) : Rt= 10.82 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 9B) . Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.37(s, 2H) > 7.27(s, 2H)，3.99(d，1H)，3.51-3.64(m, 5H)，3.35-3·44(τη，1H)， 3.15-3.25(m，4H)，2.85-3.10(m，4H)，2.22-2.35(m，4H)，1.96(q， 1H)，1.26(d, 6H)。 實例329 {3_[3_(4_甲基吡啶_3_基)-1,2,4-噁二唑_5-基]-5-[4-(三氟曱基) 516 15 200936135 苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
10
250毫克（約0.520毫莫耳)之得自實例49A的化合物和 87毫克(0.580毫莫耳）的羥基-4-曱基咣啶-3-曱脎（實例 70A)係根據一般方法1反應。產率·· 22毫克(理論值的8%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.37 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-9.02(s, 1H) » 8.60(d, 1H)，7.71(d，2H)，7.60(d, 2H) ’ 7.47(d，1H)，4.11(br d, 1H)， 3.66(d, lH)’3.62-3.50(m, 5H)，3.26-3.14(m, 5H)，3.12_3.06(m， 2H)，2.59(s，3H)，2.43(br d, 1H)，2.11(q，1H)。 實例330 {3-[3-(5-曱基吡啶-2-基)-1,2,4-噪二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氫11比啶-1-基}-(嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 517 200936135 F rr
250毫克（約0.520毫莫耳)之得自實例49A的化合物和 0 87毫克(0.58毫莫耳）的經基_5_曱基n比咬_3_甲脒（實例 71Α)係根據一般方法1反應。產率：47毫克(理論值的18%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 9.04(s, 1H)> 8.24(dd, 1H)，7.71(d, 2H)，7.60(d, 2H)，7.47(d, 1H)，4.09(br d，1H)， 3.65(d，1H)，3·61·3.50(ιη，5H)，3.23-3.21(m，4H)，3.16(t， ίο 1H)，3.08-3.03(m, 2H)，2.56(s，3H) ’ 2.42(br d, 1H)，2.11(q， 1H)。 ❹ 實例331 {3·〇乙基-i，2,4_噪二唑_5_基)·5_[4_(三氟甲基）苯基]六氫。比 咬-1-基}(嗎福林-4-基)-曱嗣[消旋順式異構物] 518 200936135
Λ〇〇 150毫克(0.388毫莫耳)之得自實例81Α的化合物和68 Ο 毫克(0.78毫莫耳）的ΛΓ-羥基丙脒係根據一般方法2反應。 產率：123毫克(理論值的70%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.57(d, 2H)，3.98(br d, 1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.53(m, 4H) ’ 3.40(tt， 1H)，3.23-3.15(m, 4H)，3.09-2.98(m, 3H)，2.71(q, 2H)， ίο 2.33(brd，1H)，2.01(q，1H)，1.22(t，3H)。 實例332 嗎福林-4-基{3-(3 -丙基-1，2,4_°惡二峻_5-基)_5_[4-(二氟i曱基) 苯基]六氫啦啶小基}-曱酮[消旋順式異構物]
519 200936135 150毫克(〇.388毫莫耳)之得自實例81A的化合物和79 毫克(0.78毫莫耳）的經基丁脒係根據一般方法2反應。 產率：185毫克(理論值的1〇〇%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.36 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z== 453[M+H]+ ； ❹ 10 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.70(d，2H)，7.57(d， 2H) ’ 3.99(br d，1H) ’ 3.63(d，1H) ’ 3.59-3.53(m, 4H)，3.40(tt， 1H)，3.23-3.17(m，4H) ’ 3.08-2.98(m，3H)，2.66(t，2H)， 2.32(brd, 1H) ’ 2.01(q，1H) ’ 1.73-1.64(m，2H)，〇.92(t，3H)。 實例333 嗎福林-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2,4-°惡二嗤-5-基]_5_[4_(三敦 甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異構物之順式異構
15 50毫克之得自實例402的消旋物根據方法8D之鏡像 異構物分離產生22毫克之得自實例333的標題化合物和21 毫克之得自實例334的標題化合物。 HPLC(方法 6E) : Rt=9.65 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt=1.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453[M+H]+。 520 200936135 實例334 嗎福林·4-基{3-[3-(丙-2-基)·1，2,4-α惡二 B坐-5_基]-5-[4-(三氟 曱基）苯基]六氫0比啶-l-基}曱酮[純鏡像異構物之順式異構 物]
50毫克之得自實例402的消旋物根據方法8D之鏡像 異構物分離產生22毫克之得自實例333的標題化合物和21 毫克之得自實例334的標題化合物。 10
HPLC(方法 6Ε): Rt=20.25 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453[M+H]+。 實例335 {3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼 啶-1-基}(嗎福林-4-基)-甲酮[純鏡像異構物之順式異構物]
521 200936135 80毫克之得自實例416的消旋物根據方法10D之鏡像 異構物分離產生34毫克之得自實例335的標題化合物和34 毫克之得自實例336的標題化合物。 HPLC(方法 8E) ·· Rt= 6.93 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=425[M+H]+。 實例336 {3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5·基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氳吼 啶-1-基}(嗎福林-4-基)-曱酮[純鏡像異構物之順式異構物]
10 80毫克之得自實例416的消旋物根據方法10D之鏡像 & 異構物分離產生34毫克之得自實例335的標題化合物和34 毫克之得自實例336的標題化合物。 HPLC(方法 8E):Rt=13.30 分鐘，>99.0%ee;LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 425[M+H]+。 is 實例337 嗎福林-4-基{3-[5-(三氟甲基）-1，2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異構物] 522 200936135
Λα 49毫克(0.43毫莫耳）的三氟乙酸和120毫克（約0.216 ❹ 毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法2反應。 產率：13毫克(理論值的12%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 479 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.70(d, 2H)» 7.58(d, 2H)，3.98(br d, 1H) ’ 3.65(d, 1H)，3.59-3.53(m, 4H) ’ 3.37(tt, 1H)，3.23-3.16(m, 4H)，3.08-3.02(m, 3H)，2.32(br d，1H)， ίο 2.01(q, 1H)。 ❿ 實例338 {3-{5-[(曱基胺基）甲基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮鹽酸鹽[消旋順式 異構物] 523 200936135
10 ❹ 15 將0.43毫升（1.73毫莫耳）的氯化氫在二噁烷中之4N溶 液加至96毫克(0.17毫莫耳）之得自實例90A的化合物在0.8 毫升之二噁烷中的溶液，和在室溫下攪拌混合物24小時。 然後在減壓下濃縮反應混合物，加入二氯曱烷和再次濃縮 混合物。產率：85毫克(理論值的99%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.91 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 454 [M+H-HC1]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-9.64(br s, 1H) » 7.71(d, 2H) ’ 7.57(d, 2H) ’ 4.65(d, 2H)，4.00(br d，1H)，3.66(d, 2H)’3.24(tt，lH)，3.22-3.19(m，4H)，3.09-2.93(m, 3H)，2.70(s， 3H)，2.30(br d, 1H)，l,96(q，1H)。 實例339 嗎福林-4-基{3-(5-苯基-1，3-σ塞σ坐-2-基)-5-[4-(二氣曱基)苯基] 六氫D比咬-1 -基}曱酮[消旋順式異構物] 524 200936135
Ο 將600毫克（1.484毫莫耳）的勞氏試劑加至300毫克（約 0.371毫莫耳)之得自實例106A的化合物在5毫升之二噁烷 中的溶液。在50°C下攪拌反應混合物5小時且，藉由製備 5 級HPLC純化，沒有任何進一步的純化。產率：5毫克(理 論值的3%) LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.49 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5=8.14(s，1Η)，7.71(d， ίο 2H)，7.62(dd, 4H)，7.44(dd, 2H)，7.35(dd, 1H)，4.03(br d， ® lH)，3.68(d，lH)’3.59-3.55(m, 4H)，3.41(tt, lH)，3.23-3.18(m, 4H)，3.09_2.99(m，3H)，2.36(d, 1H)，2.05(q，1H)。 表1中所列化合物係根據一般方法2從適當起始原料製備。 表1 ·· 525 200936135
526 200936135
527 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H) ， 3.01-2.88(m, 2H)，2.56(q, 2H)，2.38(br d， 1H)， 2.〇4(q, 1H)，1.17(t， 3H)。 342 ch3 F F C^OH 57 m/z = 487 ； 1.42分鐘 (方法2B) δ = 7.85(dd, 1H) ， 7.75-7.68(m, 1H) ， 7.46-7.40(m, 1H)，7.24((1, 2H)，7.18(d， 2H) ’ 4.68(d, OH) ， 4.05(br d, 1H) ， 3.63-3.48(m, 528 200936135
529 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (4 ⑽ MHz， DMSO-d6) 3.57(br d, 1H) ， 3.54-3.47(m， 1H) ， 3.41-3.37(m， 2H) ， 3.13-3.03(m, 4H) ， 3.00-2.87(m, 2H)，2.58(q， 2H)，2.37(br d， 1H)， 2.03(q, 1H) ， 1.90-1.86(m, 2H) ， 1.73-1.65(m, 2H)，1.17(t， 3H)。 530 200936135
531 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法) ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)，1.17(t, 3H)。 345 ch3 F F 71 m/z = 506 ； 1.53分鐘 (方法2B) δ = 7.86(dd, 1H) ， 7.74-7.67(m, 1H) ， 7.46-7.4 l(m, 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.07(br d， 1H)， 3.57(br d, 1H) ， 3.55-3.48(m, 1H) ， 3.40-3.37(m, 2H) ， 3.16-3.02(m, 4H) ， 2.97-2.87(m, 532 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2H)，2.58(q, 2H)，2.36(br d, 1H)， 2.〇4(q， 1H) ， 1.90-1.86(m, 2H) ， 1.73-1.65(m, 2H)，1.17(t, 3H)。 346 F Λο 68 m/z = 523 ； 2.73分鐘 (方法IB) δ = 8.13-8.07(m, 1H)，7.74(s， 1H)，7.69(d， 1H) ， 7.64-7.52(m, 3H) ， 7.32(dd, 1H)，4.08(br d, 1H) ’ 533 200936135
534 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H) ， 7.11- 7.08(m, 2H)，7.03(d, 1H)，4.05(br d, 1H)， 3.56(br d, 1H) ， 3.55-3.43(m, 1H) ， 3.40-3.37(m, 2H) ， 3.12- 3.02(m, 4H)，2.95(t, 1H) ， 2.88-2.82(m, 1H)，2.35(br d, 1H)， 2.21(s， 3H)，2.19(s, 3H) ， 535 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.07-1.99(m, 1H) ， 1.90-1.86(m, 2H) ， 1.70-L65(m, 2H)。 348 ch3 °x° 41 m/z = 486 ； 1.93分鐘 (方法3B) δ = 7.22(d, 2H)，7.17(d， 2H)，4.85(s， 2H)，4.00(br d, 1H)， 3.55(br d， 1H) ， 3.50-3.42(m, 1H) ， 3.39-3.35(m， 2H)，3.16(s， 3H) ， 3.10-2.97(m, 4H) ， 536 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.94-2.84(m, 2H)，2.57(q， 2H) > 2.33(br d, 1H)， 1.97(q, 1H) ， 1.88-1.85(m, 2H) ， 1.69-1.64(m, 2H)，1.16(t, 3H)。 349 ch3 。丄Ο 64 m/z = 501 ； 2.91分鐘 (方法IB) δ = 8.08-8.02(m, 1H) ， 7.91-7.84(m, 1H)，7.24(d, 2H)，7.18(d, 2H)，4.09(br d, 1H)， 3.63-3.49(m, 537 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSOd6) 6H) ， 3.22-3.20(m, 4H)，3.10(t， 1H) ， 3.01-2.90(m, 2H)，2.57(q, 2H)，2.36(br d， 1H)， 2.03(q, 1H)，1.17(t， 3H)。
538 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 350 CH- 。人α„ 34 m/z = 477 ; 2.03分鐘 (方法IB) δ = 7.22-7.18(m, 4H)，4.85(s， 2H) > 4.68(br s， 1H)， 3.99(br d, 1H) ， 3.60-3.46(m, 6H)，3.16(s, 3H)，3.01(t, 1H) ， 2.92-2.87(m, 4H)，2.34(br d, 1H)， 2.〇l(q, 1H) ， 1.73-1.67(m, 2H) ， 1.31-1.29(m, 2H)，1.16(t， 539 200936135 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3H)。 351 ch3 〇人、 36 m/z = 434 ； 2.29分鐘 (方法3B) δ = 7.19-7.13(m, 4H)，4.07(br d, 1H)， 3.75(br d, 1H) ， 3.52-3.47(m, 2H) ， 3.33-3.19(m, 3H)，3.01(t, 1H) ， 2.88-2.80(m, 3H)，2.63(q, 2H)，2.42(br d, 1H)， 2.10-2.05(m, 1H) ， 1.97-1.80(m, 5H)，1.23(t， 540 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3H) ， 1.07-0.99(m, 4H)。 352 F 入。 51 m/z = 523 ； 2.30分鐘 (方法3B) δ = 7.77-7.73(m, 2H)，7.68(d， 1H) ， 7.64-7.57(m, 2H) ， 7.36(dd, 2H)，4.07(br d, 1H)， 3.63(br d, 1H) ， 3.58-3.53(m, 5H) ， 3.23-3.21(m, 4H) ， 3.17-3.06(m, 3H)，2.41(br 541 200936135
542 200936135 ❹ 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.03(q, 1H) ， 1.74-1.71(m， 2H) ， 1.36-1.27(m, 2H)，1.17(t, 3H)。 543 200936135
544 200936135
545 200936135
546 200936135
547 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS : Rt(方法) ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H) ， 3.58-3.54(m, 4H) ， 3.53-3.46(m, 1H) ， 3.23-3.21(m, 4H) ， 3.17-3.05(m, 3H)，2.41(br d, 1H)， 2.13(q, 1H)。 358 。七 ^ΟΗ 36 m/z = 497 ； 2.24分鐘 (方法3B) δ = 7.48(dd, 1H) ， 7.39-7.35(m, 2H)，7.25(d, 1H)，4.68(d， OH) ， 3.94(br d, 1H) ， 548 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.63-3.58(m, 1H)，3.55(br d, 1H)， 3.50-3.46(m, 2H) ， 3.39-3.36(m， 1H) ， 3.05-2.87(m, 5H)，2.31(br d, 1H) ’ 1.98(q, 1H) ， 1.73-1.70(m, 2H) ， 1.34-1.27(m, 11H)。 549 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 359 F ’〇 56 m/z = 451 ； 1.32分鐘 (方法2B) δ = 7.71(s， 1H) ， 7.64-7.55(m, 3H)，3.95(br d, 1H)， 3.63-3.54(m, 5H) ， 3.38-3.32(m, 1H) ， 3.20-3.16(m, 4H) ， 3.06-3.01(m, 3H)，2.30(br d, 1H)， 2.13-2.07(m, 1H)，2.00(q， 1H) ， 1.08-1.03(m, 2H) ， 0.90-0.86(m, 550 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2H)。 360 cl 45 m/z = 535 ； 2.33分鐘 (方法3B) δ = 8.09-8.05(m, 2H) ， 7.50(dd, 1H) ， 7.44-7.36(m, 4H)，7.26(d, 1H)，4.69(d， OH) ， 4.03(br d, 1H) ， 3.63-3.57(m， 2H) ， 3.52-3.49(m, 3H) ， 3.17-3.02(m, 3H)，2.93(t， 2H)，2.39(br d， 1H)， 551 200936135
552 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3H) ， 3.10-3.00(m, 4H)，2.92(t, 1H) ， 2.85-2.77(m, 1H)，2.30(br d, 1H)， 1.96(q, 1H) ， 1.88-1.84(m, 2H) ， L71-1.63(m, 2H)。 362 ch3 CH3 73 m/z = 480 ； 1.43分鐘 (方法2B) δ = 7,09-7.07(m, 2H)，7.00(d, 1H)，3.95(br d, 1H) ’ 3.52(br d, 1H)，3.44(s, 553 200936135
❹ 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2H) ， 3.39-3.33(m, 3H)，3.20(s, 3H) ， 3.10-2.90(m, 5H) ， 2.83-2.76(m, 1H)，2.25(br d, 1H)， 2.20(s, 3H)，2.18(s， 3H) ， 1.97-1.85(m, 3H) ， 1.71-1.62(m, 2H)，1.26(s, 6H)。 554 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 363 ’〇 57 m/z = 477 ； 2.08分鐘 (方法IB) δ = 7.89(d, 2H)，7.63(d, 2H)，4.00(br d, 1H)， 3.62(br d， 1H) ， 3.57-3.55(m, 4H) ， 3.44-3.34(m5 1H) ， 3.20-3.16(m, 7H) ， 3.09_3.03(m， 3H)，2.34(br d， 1H)， 2.02(q, 1H)，1.30(s, 9H)。 555 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 364 42 m/z = 528 ； 2.05分鐘 (方法3B) δ = 9.28(d, 1H) ， 8.90-8.87(m， 2H) ， 7.50(dd, 1H) ， 7.42- 7.38(m, 2H)，7.27(d， 1H)，4.05(br d, 1H) ’ 3.61(br d, 1H) ， 3.58-3.51(m, 1H) ， 3.42- 3.38(m, 2H) ， 3.19-3.00(m, 6H)，2.41(br d, 1H)， 2.11(q, 556 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H) ， 1.91-1.87(m， 2H) ， 1.74-1.66(m, 2H)。 365 A: ’Οχ' 88 m/z = 490 ； 1.40分鐘 (方法2B) δ = 7.48(dd, 1H) ， 7.38- 7.34(m, 2H)，7.24(d, 1H)，3.91(br d， 1H)， 3.55(br d, 1H) ， 3.39- 3.34(m, 4H) ， 3.10-2.94(m, 6H)，2.30(br d， 1H)， 1.95(q, 1H) ， 557 200936135 ❹
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.88-1.84(m, 2H) ， 1.71-1.63(m, 2H) ， 1.08-1.03(m, 2H) ， 0.90-0.86(m, 2H)。 558 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS : Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 366 ch3 Λο 22 m/z = 494 ； 1.49分鐘 (方法IB) δ = 7.22(d， 2H)，7.16(d, 2H)，3.99(br d， 1H)， 3.59-3.44(m, 5H) ， 3.39-3.34(m, 1H) ， 3.20-3.18(m， 4H) ， 3.03-2.85(m, 4H) ， 2.80-2.71(m， 2H)，2.57(q, 2H) ， 2.30-2.25(m, 3H) ， 1.98-1.88(m, 3H) ， 1.64-1.54(m, 559 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3H)，1.16(t， 3H) ， 0.43-0.39(m, 2H) ， 0.30>0.27(m, 2H)。 367 ch3 Ο人N、 70 m/z = 472 ； 1.21分鐘 (方法2B) δ = 9.03(d, 2H) , 7.72(dd, 1H)，7.25(d, 2H)，7.18(d， 2H)，4.09(br d， 1H)， 3.58(br d, 1H) ， 3.54-3.50(m, 1H) ， 3.41-3.37(m, 2H) ， 3.19-3.02(m, 560 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4H) ， 2.95-2.88(m, 2H)，2.58(q， 2H)，2.38(br d, 1H)， 2.06(q, 1H) ， 1.90-1.86(m, 2H) ， 1.73-1.65(m, 2H)，1.17(t, 3H)。 368 ’〇 46 m/z = 547 ； 1.18分鐘 (方法2B) 6 = 7.37(s, 1H)，7.27(br s, 2H)， 4.85(s, 2H)，4.66(d， OH) ， 3.98(br d, 1H) ， 561 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.68-3.60(m, 1H)，3.55(br d, 1H)， 3.50-3.44(m， 3H)，3.17(s, 3H)，3.00(t, 1H) ， 3.00-2.88(m, 4H)，2.34(br d, 1H)， 2.27(s, 3H)，1.98(q, 1H) ， 1.73-1.70(m, 2H) ， 1.35-1.24(m, 2H)。 562 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法) ^-NMR (4 ⑽ MHz, DMSO-d6) 369 F'X^F J ch3 INJ 个 72 m/z = 533 ； 1.09分鐘 (方法9B) δ = 7.37(s, 1H)，7.27(br s， 2H)， 4.85(s, 2H)，4.03(br d, 1H)， 3.63(br d, 1H) ， 3.60-3.55(m, 4H) ， 3.51-3.44(m, 1H) ， 3.21-3.19(m, 4H)，3.17(s， 3H)，3.06(t, 1H) ， 3.01-2.90(m, 2H)，2.34(br d, 1H)， 2.27(s, 563 200936135 ❹
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3H)，1.99(q， 1H)。 370 F CH3 〆〇 87 m/z — 497 ； 1.39分鐘 (方法2B) δ = 7.73(s， 1H)，7.67(d, 1H) ， 7.63-7.56(m, 2H)，3.97(br d, 1H)， 3.61(br d, 1H) ， 3.57-3.54(m, 4H)，3.44(s, 2H) ， 3.42-3.34(m， 1H) ， 3.22-3.16(m， 7H) ， 3.14-3.02(m, 3H)，2.31(br d， 1H)， 564 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS : Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.03(q, 1H)，1.27(s, 6H)。 371 F F中 Λο 40 m/z = 469 ； 2.06分鐘 (方法5B) δ = 7.72(s, 1H)，7.67(d, 1H) ， 7.64-7.56(m， 2H)，5.52(s， OH) ， 3.99(br d， 1H) ’ 3.61(br d， 1H) ’ 3.60-3.55(m, 4H) ， 3.44-3.37(m, 1H) ， 3.21-3.16(m, 4H) ， 3.12-3.02(m, 3H)，2.32(br 565 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d, 1H)， 2.05(q, 1H)，1.48(s， 6H)。 566 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 372 U H3CTh：h Λο 59 m/z = 483 ; 1.19分鐘 (方法2B) δ = 7.72(s， 1H)，7.67(d， 1H) ， 7.63-7.56(m, 2H)，4.59(s， OH) ， 3.99(br d, 1H)，3.61(br d, 1H)， 3.58-3.55(m, 4H) ， 3.42-3.34(m, 1H) ， 3.21-3.19(m, 4H) ， 3.12-3.04(m, 3H)，2.78(s, 2H)，2.32(br d, 1H)， 2.〇4(q, 567 200936135
568 200936135 Ο
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.77-2.67(m, 1H)，2.24(br d, 1H)， 2.21(s, 3H)，2.18(s, 3H)，1.94(q, 1H)，1.27(s， 6H)。 374 F T J h3c-Voh ch3 ^OH 26 m/z = 497 ； 0.97分鐘 (方法9B) δ = 7.71(s, 1H) ， 7.67-7.56(m, 3H)，4.68(d, OH) ’ 4.59(s， OH) ， 3.95(br d, 1H) ， 3.63-3.55(m, 2H) ， 3.50-3.47(m, 2H) ， 569 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.42-3.34(m, 1H) ， 3.07-3.01(m， 3H)，2.88(t, 2H)，2.78(s， 2H)，2.33(br d, 1H)， 2.03(q, 1H) ， 1.73-1.70(m, 2H) ， 1.34-1.26(m, 2H)，1.18(s， 6H)。 375 F iy/K。' CH3 37 m/z = 483 ； 1.16分鐘 (方法2B) δ = 7.71(s, 1H) ， 7.67-7.55(m, 3H)，4.68(d, OH) ， 3.94(br d, 570 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)，3.67(t， 2H) ， 3.61-3.55(m, 1H) ， 3.50-3.35(m， 4H)，3.23(s， 3H) ， 3.07-3.00(m, 3H) ， 2.95-2.85(m, 4H)，2.32(br d, 1H)， 2.05(q, 1H) ， 1.73-1.70(m, 2H) ， 1.34-1.27(m, 2H)。 571 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法) ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 376 F ίν/Κ, CH3 Ο^^Ν-^Λ 15 m/z = 455 ； 0.98分鐘 (方法9B) δ = 7.70(s, 1H) ， 7.67-7.56(m, 3H)，5.58(d， OH) ， 4.42-4.35(m, 1H)，4.15(br d, 1H)， 4.12-4.06(m, 2H), 3.75-3.65(m, 5H) ， 3.30-3.24(m, 1H)，3.23(s， 3H) , 3.05(t, 2H) ， 2.98-2.91(m, 2H)，2.30(br d, 1H)， 2.06(q, 572 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)。 377 F CH3 〇人。 A、 50 m/z = 492 ； 1.12分鐘 (方法9B) δ = 7.71(s, 1H) ， 7.67-7.56(m, 3H)，3.95(br d, 1H) ’ 3.67(t，2H)， 3.57(br d, 1H) ， 3.43-3.36(m, 3H)，3.23(s, 3H) ， 3.11-3.01(m, 6H)，2.91(t, 2H) ’ 2.33(br d, 1H)， 2.〇4(q， 1H) ， 1.89-1.85(m, 2H) ， 573 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.71-1.65(m, 2H)。 378 。入 19 m/z = 411 ； 0.96分鐘 (方法9B) δ = 7.75(s, 1H) ， 7.69-7.56(m, 3H)，5.58(d， OH) ， 4.40-4.37(m, 1H) ， 4.16-4.06(m, 3H) ， 3.76-3.66(m, 3H) ， 3.07-2.97(m, 3H) ， 2.33-2.28(m, 4H)，2.06(q， 1H)。 表2中所列化合物係根據一般方法5從適當起始原料製備。 574 200936135
表2 : 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 379 F F+F Λ 48 m/z = 541 ； 3.07分鐘 (方法IB) δ = 7.86(dd, 1H) ， 7.76(dd, 1H) ， 7.66-7.61(m, 1H) ， 7.51-7.44(m, 3H)，7.34(d， 2H)，4.15(br d, 1H)， 3.81-3.71(m, 3H) ， 3.61-3.48(m, 3H)，3.14(t， 1H) ， 3.04-3.01(m, 2H) ， 2.42-2.32(m, 3H)，2.07(q， 575 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H】+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)。 380 F F+F A% 37 m/z = 505 ； 2.69分鐘 (方法3B) δ = 7.87(d， 1H)，7.76(d， 1H) ， 7.67-7.61(m, 1H) ， 7.50-7.45(m, 3H) > 7.34(d, 2H)，4.26(br d, 1H)， 4.08-4.03(m， 2H)，3.78(br d， 1H)， 3.53(q, 2H) ， 3.48-3.39(m, 1H)，3.09(t， 1H) ， 3.01-2.9 l(m, 2H) ， 576 200936135
577 200936135 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)，3.10(t， 1H) ， 3.02-2.9 l(m, 2H)，2.38(br d, 1H)， 2.20-2.04(m, 3H)。 382 F F+F °V0H 47 m/z = 507 ； 2.65分鐘 (方法IB) δ = 7.87(d, 1H) ， 7.76(dd, 1H) ， 7.66-7.6 l(m, 1H) ， 7.50-7.45(m, 3H)，7.34(d， 2H)，5.59(d, OH) ， 4.39(quintet, 1H) ’ 4.25(br d， 1H)， 578 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS : Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4.11(q, 2H)，3.78(br d, 1H)， 3.73-3.69(m, 2H) ， 3.46-3.38(m, 1H)，3.11(t, 1H) ， 3.02-2.9 l(m, 2H)，2.37(br d, 1H)， 2.〇9(q, 1H)。 383 F 品3 55 m/z = 534 ； 1.86分鐘 (方法IB) δ = 7.87(d, 1H) ， 7.77(dd, 1H) ， 7.67-7.61(m, 1H) ， 7.50-7.43(m, 579 200936135 實例 結構 產率 MS(ESI) ^-NMR 編號 (理論 [M+H】+ ; (400 MHz, 值的 LC-MS ： DMSO-d6) %) Rt(方法) 3H)，7.34(d, 2H)，4.25(br d, 1H)， 〇 3.94(q, 2H) ， 3.83-3.72(m, 3H) ， 3.47_3.40(m, 1H)，3.11(t， 1H) ， 3.02-2.92(m, ❹ 3H)，2.37(br d, 1H)， 2.12-2.05(m, 7H)。 表3中所列化合物係根據一般方法6從適當起始原料製備。 表3 : 580 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ； LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 384 V-^—F F 45 m/z = 457 ； 1.41分鐘 (方法2B) δ = 7.70(d, 2H)，7.56(d， 2H) ， 4.42-4.35(m, 4H)，4.17(br d, 1H)， 3.79(br d, 1H) ， 3.11-3.00(m, 3H)，2.27(br d， 1H)， 2.14-2.05(m, 1H)，2.00(q, 1H) ， 1.33-1.24(m, 1H) ， Ul-1.03(m, 2H) ， 0.91-0.85(m, 2H)。 581 200936135
582 200936135
583 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H)，3.21(t, 1H) ， 3.13-3.06(m, 2H)，2.40(br d, 1H)， 2.14(q， 1H)。 387 F \^γ〇 OH 57 m/z = 481 ； 2.41分鐘 (方法IB) δ = 12.63(br s，COOH)， 7.45(d, 2H) ， 7.32(d, 2H) ， 4.12-4.06(m, 3H) ， 4.01-3.95(m， 2H)，3.73(br d, 1H)， 3.30-3.23(m, 1H) ， 584 200936135
實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.02-2.85(m, 3H)，2.26(br d, 1H)， 2.14-2.07(m, 1H)，1.94(q， 1H) ， 1.08-1.03(m, 2H) ， 0.90-0.87(m, 2H)。 388 cf3 F 26 m/z = 473 ； 2.41分鐘 (方法3B) δ = 7.46(d, 2H)，7.33(d， 2H) ， 4.44_4.34(m, 4H) , 4.16(br d, 1H)， 3.77(br d, 1H) ， 3.32-3.27(m, 1H) ， 585 200936135 實例 編號 結構 產率 (理論 值的 %) MS(ESI) [M+H]+ ; LC-MS ： Rt(方法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.08- 2.90(m, 3H)，2.25(br d, 1H)， 2.15-2.07(m, 1H)，1.96(q, 1H) ， 1.08- 1.03(m, 2H) ， 0.91-0.87(m， 2H)。 表4中所列化合物係根據一般方法1從適當起始原料製備。 表4 : 實例 結構 產率 MS(ESI) ^-NMR 編號 (理論 [M+H]+ ; (400 MHz, 值的 LC-MS : DMSO-d6) %) Rt(方法） 586 200936135
587 200936135
200936135 0.84-0.80(m, 2H)。 實例391 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-曱基-3-(三氟 甲基）苯基]六氣π比咬-1-基}(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異 構物]
200毫克(0.48毫莫耳)之得自實例160Α的化合物和113 毫克(0.71毫莫耳）的羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般方法 φ 2反應。產率：104毫克(理論值的45%)。 ίο LC-MS(方法 5Β) ·· Rt=2.27 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62(s，1H) ’ 7.52(d， 1H)，7.40(d, 1H)，3.98(br d, 1H)，3.67(t, 2H)，3.60-3.55(m, 5H)，3.42_3.33(m, 1H)，3.23(s, 3H)，3.21-3.16(m，4H)， is 3.10-3.00(m, 3H)，2.93(t，2H)，2.42(s，3H)，2.30(br d，1H)， 2.01(q，1H)。 實例392 589 200936135 l-({3-[3-(2-羥基丙-2-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟曱 基）苯基]六氮α比σ定-1 -基}幾_基)六氫π比σ定-4-曱猜[消旋順式異 構物]
5 100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例152Α的化合物和45 毫克(0.37毫莫耳)之得自實例77Α的化合物係根據一般方 法2反應。產率：45毫克(理論值的35%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1·21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ ； 议1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5=7.72(s, 1H)， gl 7.67,7.56(m，3H)，5.54(s，OH)，3.96(br d，1H)，3.57(br d, 1H)，3.43-3.36(m，3H)，3.12-3.01(m, 6H)，2.33(brd，1H)， 2.05(q, 1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.63(m, 2H)，1.48(s， 6H)。 is 實例393 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氳吡啶-1-基}(3-羥基吼咯啶-1-基）曱酮[非鏡像異構物的混 合物] 590 200936135
100毫克(0.19毫莫耳)之得自實例176A的化合物和50 ❹ 毫克(0.58毫莫耳）的3-吡咯啶醇係根據一般方法6反應。產 率：50毫克（理論值的53%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 = 7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.87(d，OH)，4.22-4.18(m，1H)，4.03-3.99(m, 1H)， 3.67(brt, 1H)，3.52-3.44(m，2H)，3.38-3.34(m, 1H)，3.10(br ίο t，1H) ’ 3.03-2.86(m, 3H) ’ 2.28(br d, 1H)，2.14-2.07(m，1H)， φ 1.98-1.88(m, 1H)，1.84-1.80(m, 1H)，1.74-1.70(m，1H)， 1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m, 2H)。 實例394 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-°惡二α坐-5-基]六 15 氫°比啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 591 200936135
60毫克(0.18毫莫耳)之得自實例138A的化合物和43 €克(0‘27 t莫耳)的ΛΤ-經基_3_甲氧基丙肺係根據一般方法 2反應。產率.25宅克(理論值的μ%)。 5 LC_MS(方法 1B) : Rt=2.08 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415 [M+H]+ ； 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 7.22(d，2H)，7.17(d， 2H)，5.58(d，OH)，4.41-4.35(m，1H)，4.16(br d, 1H)，4.08(q， 2H)，3.72-3.66(m, 5H)，3.23(s，3H)，3.02-2.87(m, 4H)， ίο 2.82-2.76(m，1H)，2.57(q，2H)，2.27(br d, 1H)，1.96(q, 1H)， 1.17(t，3H)。 〇 實例395 (4-羥基六氫e比咬-1-基）{3-{3-[2-(丙-2-基氧基）乙基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟-甲基）苯基]六氫0比啶-l-基}曱酮 15 [消旋順式異構物] 592 200936135
10
15 100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例99A的化合物和61 毫克(0.38毫莫耳）之得自實例65A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：82毫克(理論值的61%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 511 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.56(d, 2H)，4.68(d，OH) ’ 3.94(br d, 1H) ’ 3.71(t，2H)，3.63-3.38(m, 6H)，3.07-3.00(m, 3H)，2.96-2.84(m，4H)，2.33(br d，1H)， 2.00(q, 1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)，1.04(d， 6H)。 實例396 {3-(3-{[l-(羥曱基）環丙基]曱基}-l，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(二鼠曱基)-苯基]六氮°比咬-1-基}(4-經基六氮叶匕咬 -1-基）曱酮[消旋順式異構物] 593 200936135
100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例99A的化合物和62 0 毫克(0.38毫莫耳)之得自實例67A的化合物係根據一般方 法2反應。產率：66毫克(理論值的52%)。 5 HPLC(方法 2A) : Rt=4.19 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 509 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 2H) ’ 4.68(d，OH)，4.57(t, OH)，3.95(br d, 1H) ’ 3.62-3.57(m, 2H)，3.54-3.37(m, 3H)，3.26(d, 2H)，3.07-2.99(m, 3H)， ίο 2.91(br t，2H)，2.78(s, 2H)，2.35(br d, 1H)，2.00(q, 1H)， 1.73-1.70(m，2H)，1.34_1.24(m，2H)，0.45-0.41(m，4H)。 • 實例397 {3-{3-[(曱磺醯基）曱基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-5·[4·曱基 -3-(二氣曱基）苯基]-六氮11比咬-1-基}(嗎福林-4-基）甲嗣[消 15 旋順式異構物] 594 200936135
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100毫克(0.23毫莫耳)之得自實例160A的化合物和53 ® 毫克(0.35毫莫耳）的羥基-2-(曱磺醯基）乙脒係根據一般 方法2反應。產率：65毫克(理論值的54%)。 5 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.60(s，1H) ’ 7.53(d， 1H)，7.40(d，1H)，4.85(s, 2H)，4.02(br d，1H)，3.60-3.55(m， 5H)，3.49-3.44(m，lH)，3.21-3.19(m, 4H)，3.17(s，3H)，3.10(t, ίο 1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.42(s，3H)，2.34(br d，1H)，2.03(q， ❾ 1H)。 實例398 (4-羥基六氫吼啶-1-基）{3-{3-[(甲磺醯基）甲基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}-5-[4-曱基-3-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮 15 [消旋順式異構物] 595 200936135
100毫克(〇·24毫莫耳)之得自實例163A的化合物和55 ® 毫克(0.36毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-(甲磺醯基）乙脒係根據一般 方法2反應。產率：72毫克(理論值的56%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 531 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.61(s, 1H) » 7.52(d, 1H)，7.40(d，1H)，4.85(s，2H)，4.66(d，OH)，3.97(br d, 1H)， 3.64-3.61(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.58-3.46(m，3H)，3.17(s， ίο 3H)，3.09-3.00(m, 3H)，2,89(br t，2H)，2.41(s，3H)，2.32(br ❿ d, 1H)，2.02(q, 1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)。 實例399 {3-[3-(2-曱氧l基乙基)-1,2,4-°惡二σ坐-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氣 甲氧基）苯基]六氫吼啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式 15 異構物] 596 200936135
ch3 100毫克(0.240毫莫耳)之得自實例167A的化合物和 ❹ 57毫克(0.360毫莫耳）的iV’-羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般 方法2反應。產率：58毫克(理論值的48%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.33 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.37(s, 1H) > 7.27(s, 2H)，3.98(br d，1H)，3.67(t, 2H)，3.60(br d, 1H)，3.58_3.53(m, 4H)，3.39(tt, lH)，3.23(s，3H)，3.22-3.17(m, 4H)，3.05-2.89(m, ίο 5H)，2.30(br d，1H)，2.27(s, 3H)，1.97(dd，1H)。 ❹ 實例400 {3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4_噁二唑-5-基]-5-[3-曱基-4-三氟曱氧 基）苯基]六氫吼啶_1-基}(嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構 物] 597 200936135
100毫克(0.240毫莫耳)之得自實例 ❹ 55毫克(0.360毫莫耳）的3-氟羥基笨甲脒^的化合物和 法2反應。產率.95毫克(理論值的74〇/^ 〇 5 LC-MS(方法 1B) : Rt=3.00 分鐘；MS(ESIpos) 'm/z = 535 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 = 7.87(br d, 1H) » 7.51(d，1H)，7.63(dd, 1H)，7.46(dd, 1H)，7.39(s，1H)，7.29(s， 2H)，4.08(br d，lH)，3.63(brd，1H)，3,61-3.54(m，4H)，3.51(tt, 10 1H)，3.25-3.18(m, 4H)，3.15-2.93(m，3H)，2.38(br d，1H)， q 2.28(s, 3H)，2.06(dd, 1H)。 實例401 {3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基) 苯基]六鼠n比咬-1 基}-(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物] 598 200936135
10 100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例167Α的化合物和36 毫克(0.36毫莫耳）的ΛΓ-羥基環丙烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：72毫克(理論值的62%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.43 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.36(s, 1H) > 7.26(s, 2H)，3.99(br d，1H)，3.58(br d, 1H)，3.58-3.52(m，4H)， 3.22-3.15(m，4H)，3.01-2.87(m，3H)，2.27(s，3H)，2.25(d， 1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.08-1.03(m, 2H)， 0.90-0.86(m，2H)。 實例402 3_[3_(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六 氫吡啶-1 -基}甲酮[消旋順式異構物] 599 200936135
F
200毫克(0.518毫莫耳)之得自實例49A的化合物和79 毫克(0.78毫莫耳）的羥基-2-曱基丙脒係根據一般方法2 ❹ 反應。產率：82毫克(理論值的35%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.53 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，3.99(br d, 1H)，3.62(d, 1H)，3.60-3.55(m, 4H)， 3.41-3.37(1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.10-3·01(4Η)，2.34(br d, ίο 1H)，2.03(q，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s, 3H)。 實例403 〇 {3-[3-甲基-4-(三氟曱氧基）苯基]-5-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二 β坐-5-基]六鼠吼咬-1 -基}-(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構 物] 600 200936135
500毫克（1.15毫莫耳)之得自實例167A的化合物和130 ❹ 毫克（1.27毫莫耳）的V-羥基-2-曱基丙脒係根據一般方法1 反應。產率：286毫克(理論值的51%)。 5 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ 〇 實例404 (4-羥基六氫吼啶-1-基）{3-[3-曱基-4-(三氟甲氧基）苯 基]-5-[3-(丙-2-基）-1，2,4-°惡二α坐-5-基]六氮0比咬-l-基}曱嗣 10 [消旋順式異構物]
500毫克（1.12毫莫耳)之得自實例169Α的化合物和125 毫克（1.23毫莫耳）的ΛΓ-羥基_2_曱基丙脒係根據一般方法1 601 200936135 反應。產率：373毫克(理論值的67%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 496 [M+H]+ ; 實例405 {3-(4-乙基苯基)-5-〇(2-甲氧基乙基)_ι，2,4·噁二唑_5_基]六 氫吼咬-1-基}(嗎福林·4-基）曱酮[純鏡像異構物之順式異構 物] 、
315宅克(0.7毫莫耳)之得自實例150的化合物根據方 ίο 法14D之鏡像異構物分離產生198毫克之得自實例405的 ρ 標題化合物(鏡像異構物1)和216毫克之得自實例406的標 題化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 llE):Rt=5.17 分鐘，>98.5%ee;LC-MS(方 法 9B) : Rt= 1.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 429 [M+H]+ ; is ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.22(d, 2H) > 7.17(d, 1H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H) ’ 3.58(br d，1H)，3.57-3.55(m， 4H)，3.42-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3· 18(m，4H)， 3.05-3.01(m，1H)，2.98-2.82(m, 4H) ’ 2.57(q, 2H)，2.29(br d， 1H) 1.94(q，1H)，1.16(t, 3H)。 602 200936135 |α]365 20=-31.9，曱醇 實例406 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]六 氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構物之順式異構 物]
315毫克(0.7毫莫耳)之得自實例150的化合物根據方 法14D之鏡像異構物分離產生198毫克之得自實例405的 標題化合物(鏡像異構物1)和216毫克之得自實例406的標 題化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 1 IE): Rt= 7.39 分鐘，> 98.5% ee; LC-MS(方 法 9B) : Rt= 1.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=429 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.22(d, 2H) > 7.17(d, 1H) ’ 3.98(br d，1H)，3.67(t，2H) ’ 3.58(br d，1H)，3.56-3.52(m, 4H)，3.42-3.36(m, 1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.18(m, 4H)， 3.04-3.00(m, 1H)，2.98-2.82(m，4H)，2.57(q，2H)，2.30(br d, 1H) 1.94(q，1H)，1.16(t，3H)。 M365 2〇=+24.0，甲醇 實例407 10
15 603 200936135 {3-(3,4-二曱基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-l,2,4-噁二唑-5-基]六氮σ比咬-l-基}(4-經基六鼠σ比π定-l-基）甲嗣[純鏡像異構 物之順式異構物]
Λ
138毫克之得自實例186的消旋物根據方法6D之鏡像 異構物分離產生44毫克之得自實例407的標題化合物和25 毫克之得自實例408的標題化合物。 HPLC(方法 5E): Rt= 4.67 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt=1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 443[M+H]+。 實例408 {3-(3,4-二甲基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基）-l,2,4-噁二唑-5-基]六氫β比σ定-l-基}(4-經基六氳π比σ定-l-基）曱酮[純鏡像異構 物之順式異構物]
604 200936135 138毫克之得自實例186的消旋物根據方法6D之鏡像 異構物分離產生44毫克之得自實例407的標題化合物和25 毫克之得自實例408的標題化合物。 HPLC(方法 5E): Rt= 6.27 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方 5 法 2B) : Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=443[M+H]+。 實例409 {3-(3,4·二甲基苯基)_5_[3_(2_甲氧基乙基)噁二唑_5_ ❹ 基]穴氫11比咬基}(3_經基-四氫氮唉-1-基）曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
99毫克之得自實例216的消旋物根據方法19D之鏡像 異構物分離產生28毫克之得自實例409的標題化合物(鏡 像異構物1)和28毫克之得自實例410的標題化合物(鏡像 異構物2)。 HPLC(方法 15E): Rt= 7.99 分鐘，> 99.5% ee; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=415[M+H]+。 實例410 {3·(3,4-二甲基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]六氫吡啶-1-基}(3-羥基四氫氮唉-1-基）曱酮[純鏡像異構 605 200936135 物之順式異構物]
_ 99毫克之得自實例216的消旋物根據方法19D之鏡像 異構物分離產生28毫克之得自實例409的標題化合物和28 5 毫克之得自實例410的標題化合物。 HPLC(方法 15E) : Rt= 15.89 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS(方法 2B) : Rt=1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 415[M+H]+。 實例411 ίο {3-[3-(3-氣苯基)-1，2,4-°惡二11坐-5-基]-5-[4-曱基-3-(二氣曱基) _ 苯基]六氳。比啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
100毫克（約0.24毫莫耳)之得自實例160A的化合物和 606 200936135 55毫克(0.36毫莫耳)的3-氟-Λ^_羥基苯甲脒係根據一般方 法2反應。產率：67毫克(理論值的54%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.54 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； 5 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.87(d, 1H) > 7.75(d, 1H) ’ 7.64(dd, 2H)，7.55(d, 1H) ’ 7.46(dd, 1H)，7.41(d，1H)， 4.07(br d，1H)，3.59-3.55(m，4H) ’ 3.50(tt，1H) ; 3.23-3.18(m， ^ 4H)，3.16-3.00(m，3H) ’ 2.41(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.09(dd， 1H)。 ίο 實例412 l-({3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[3-(三氟曱基）苯 基]六氫吡啶-l-基}-羰基）六氫吡啶-4-甲腈[消旋順式異構 物]
is 100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例152A的化合物和;56 毫克(0.37毫莫耳）的3-氟-ΛΓ-羥基苯甲脒係根據一般方法2 反應。產率：87毫克(理論值的68%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.70 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 607 200936135 528 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.87(d, 1H) > 7.74(d, 2H) ’ 7.70-7.57(m，4H)，7.45(dd，1H) ’ 4.05(br d, 1H)，3.60(d, 1H) ’ 3.51(tt, 1H) ; 3.39(br d，1H) ’ 3.19-3.03(m, 6H)，2.40(br d, 1H)，2.13(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.63(m, 2H)。 實例413 {3-[3-(3-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-曱基-3-(三氟曱基) 苯基]六氳°比啶-1-基}(4-羥基六氫吼啶-1-基）曱酮[消旋順式 異構物]
100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例163A的化合物和55 毫克(0.36毫莫耳）的3-氟羥基苯甲胨係根據一般方法2 反應。產率：71毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 533 [M+H]十； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.86(d, 1H) > 7.75(d, 1H)，7.67-7.61(m, 2H)，7.54(d, 1H)，7.46(dd, 1H)，7.41(d, 1H) ’ 4.69(d，1H)，4.03(br d, 1H)，3.65_3.60(m，1H)，3.56(d， 608 200936135 1H)，3.52-3.46(m, 3H)，3.13(t, 1H)，3.02(dd, 2H)，2.92(dd, 2H)，2.42(s, 3H)，2.39(br d，1H)，2.08(dd, 1H)，1.74(br d, 2H)，1.37-1.27(m, 2H)。 實例414 {3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-曱基-3-(三氟曱基）苯 基]六鼠π比咬-1 -基}-(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物]
100毫克(0.25毫莫耳)之得自實例160Α的化合物和37 毫克(0.38毫莫耳）的羥基環丙烷甲脒係根據一般方法2 ίο 反應。產率：43毫克(理論值的37%)。 ® LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 465 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=7.61(s, 1H) > 7.51(d, 1H)，7.40(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.57(d，1H)，3.57-3.53(m， is 4H)，3.21-3.16(m，4H)，3.06-2.94(m，3H)，2.41(s，3H);2.25(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95(dd, 1H)，1.08-1.03(m，2H)， 0.90-0.86(m，2H)。 實例415 609 200936135 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-曱基-3-(三氟曱基）苯 基]六鼠°比σ定_ 1_基} (4-經基六鼠nttσ定-1 -基）曱嗣[消旋順式異 構物]
5 100毫克(0.24毫莫耳)之得自實例163Α的化合物和36 毫克(0.36毫莫耳）的ΑΓ-羥基環丙烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：60毫克(理論值的51%)。 LC-MS(方法 9Β) : Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 479 [M+H]+ ； ίο ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6-7.60(s, 1H) > 7.51(d, 1H)，7.39(d, 1H)，4.68(d, 1H) ’ 3.89(br d, 1H)，3.64-3.57(m, 2H)，3_53-3.45(m, 3H)，3.02-2.96(m, 3H)，2.89(dd, 2H)， 2.43-2.39(s, 3H)，2.25(d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95(dd, 1H)，1.70(br d，1H)，1.29(dd，2H)，1.07-1.03(m, 2H)， is 0.90-0.86(m, 2H)。 實例416 {3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼 唆-1-基}(嗎福林-4-基）甲銅[消旋順式異構物] 610 200936135
F
200毫克(0.518毫莫耳)之得自實例81A的化合物和57 _ 毫克(0.78毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：94毫克(理論值的41%)。 5 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 425 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.70(d，2H)，7.57(d， 2H)，3.98(br d, 1H)，3.63(d，1H)，3.62-3.52(m, 4H)，3.39(t， lH)’3.23-3.18(m, 4H)，3.08-2.96(m, 3H)，2.35(s，3H)，2.02(q， ίο 1H)。 實例417 Ο (4_海基六氮吼σ定-1 -基）{3-[3_(2-甲氧基乙基)-1，2,4·σ惡二。坐 -5_基]·5_[4_曱基-3-(二鼠甲基）苯基]六氮17比唆_1-基}曱鋼[消 旋順式異構物] 611 200936135
_ 200毫克(0_48毫莫耳)之得自實例163A的化合物和114 毫克(0.72毫莫耳）的ΑΓ-羥基-3-甲氧基丙脎（實例64A)係根 據一般方法2反應。產率：105毫克(理論值的44%)。 5 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=7.61(s, 1H) > 7.52(d, 1H)，7.40(d，1H)，4.68(d, 1H)，3.92(br d，1H)，3.67(t，2H)， 3.64-3.56(m, 1H)，3.53(br d，1H) ’ 3.51-3.43(m, 2H)，3.38(tt, ίο 1H)，3.23(s, 3H)，3_06_2.98(m, 3H)，2.93(t，2H)，2.88(br d,
D ’ 1H)，2.41(s, 3H)，2.30(br d，1H)，2.00(dd，1H)，1.71(br d, 2H)，1.35-1.24(m, 2H)。 實例418 (3-技基 n比洛淀-1·基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-σ惡二 〇坐-5· 15 基]-5-[4-(二亂曱氧基)-苯基]六氮°比咬-1-基}甲嗣[非鏡像異 構物的混合物] 612 200936135
200毫克(0·50亳莫耳)之得自實例U2A的化合物和76 ❹ 毫克(〇·75毫莫耳）的V，-經基-2-曱基丙脒係根據一般方法2 反應。產率：125毫克（理論值的54〇/〇)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ； i-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.47(d，2H)，7.32(d， 2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)， 3.72-3.64(m, 1H)，3.52-3.37(m, 3H)，3.15-2.84(m，5H)， 10 2.35-2.28(m, 1H) ’ 1.96(dd，1H)，1.84-1.78(m，1H)， ❹ 1.75-1.68(m，1H)，1.25(d, 6H)。 實例419 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吼咬-1-基}(3-經基吼洛咬-1-基）甲_[非鏡像異構物的混 15 合物] 613 200936135
❹ 15 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例112A的化合物和75 毫克(0.75毫莫耳）的羥基環丙烷甲脒係根據一般方法2 反應。產率：127毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.46(d, 2H)» 7.32(d, 2H)，4.87(d，1H)，4.24-4.18(m, 1H)，4.06-3.96(m, 1H)， 3.73-3.63(m，1H)，3.52-3.42(m, 4H)，3.14_3.05(m，1H)， 3.00_2.83(m，3H)，2.35-2.25(m, 1H)，2.16-2.07(m，1H)， 1.93(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)， 1.08-1.02(m, 2H)，0.92-0.85(m，2H)。 實例420 (3-羥基吼咯啶-1-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)-l，2,4-噁二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[非鏡像異 構物的混合物] 614 200936135
10 15 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例112A的化合物和88 毫克(0.75毫莫耳）的羥基-3-曱氧基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：67毫克(理論值的27%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.81 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m, 1H)，4.09-4.00(m, 1H)， 3.73-3.65(m, 3H)，3.52-3.40(m, 3H)，3.23(s，3H)，3.10(dd， 1H)，3.03-2.84(m, 5H)，2.36-2.29(m, 1H)，1.98(dd，1H)， 1.87-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)。 實例421 {3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]六氫 0比咬-1 -基}· (3 -组基π比洛σ定-1 -基）曱銅[非鏡像異構物的混合 物] 615 200936135
10 ❹ 15 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例112A的化合物和67 毫克(0.75毫莫耳）的ΛΓ-羥基丙脎係根據一般方法2反應。 產率：Π毫克(理論值的7%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.92 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d, 1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)， 3.69(dd, 1H)，3.52-3.41(m，3H)，3.10(dd, 1H)，3.04-2.86(m, 3H)，2.74-2.67(m, 3H)，2.37-2.28(m，1H)，1.97(dd, 1H)， 1.86-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.22(t, 3H)。 實例422 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]-六氳吼啶-l-基}曱酮[非鏡像異構物的混合 物] 616 200936135
10 ❹ 15 200毫克(0.50毫莫耳)之得自實例112A的化合物和55 毫克(0.75毫莫耳）的ΑΓ-羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：15毫克(理論值的6%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.46(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.88(d, 1H)，4.25-4.18(m, 1H)，4.09-4.00(m, 1H)， 3.69(dd, 1H)，3.52-3.37(m，3H)，3.10(dd, 1H)，3.03_2.82(m， 4H)，2.32(s，3H)，2.30(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.77(m, 1H)，1.77-1.68(m, 1H)。 實例423 l-({3-[5-(2-曱氧基乙基)-l，3,4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六鼠ntb σ定-1 ·基}-魏基）六鼠ntb咬-4-甲猜[消旋順式 異構物] 617 200936135
100毫克(〇·15毫莫耳)之得自實例108A的化合物和36 毫克(0.31毫莫耳）的3-曱氧基丙醯肼係根據一般方法4反 應。產率：5毫克(理論值的7%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.20 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 508 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46(d, 2H)，7.33(d， 2H) ’ 3.95(br d，1H) ’ 3.68(t, 2H)，3.57(br d, 1H)，3.24(s，3H)， 3.12_2.96(m，7H)，2.28(brd, 1H)，1.93(q，1H)，1.90-1.82(m, 2H)，1.73-1.62(m, 2H)。 實例424 [3-(4-乙基苯基）-5-(5-曱基-1，3- °惡0坐-2-基）六鐵j。比唆-1 · 基](嗎福林-4 -基）甲酮[消旋順式異構物] 618 200936135
最初將50毫克(0.13毫莫耳)之得自實例199A的化合 0 物進料於0.5毫升之乙腈中，和加入2毫克(0.01毫莫耳）的 三氯化金。在50°C下攪拌混合物16小時，濃縮和藉由製 5 備級HPLC純化。產率：10毫克(理論值的15%)。 HPLC(方法 2A) : Rt=1.28 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6-7.22(d, 2H) > 7.16(d, 2H)’6.74(s，lH)，3.95(brd, lH)，3.60(brd, lH)’3.58_3.55(m， ίο 4H)，3.23-3.17(m, 4H)，3.11-3.07(m，1H)，2.98-2.79(m，3H)， ◎ 2.58(q，2H)，2.26(s，3H)，2.25(br d，1H)，1.89(q，1H)，1.16(t, 3H)。 實例425 {3-[5-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 15 六風0比。定-1 -基}(嗎福林-4-基）曱嗣 619 200936135
標題化合物係根據一般方法8製備。產率：0.48毫克(理 論值的12%) LC-MS(方法 10B) : Rt=2.25 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 477 [M+H]+。 表5中所列化合物係根據一般方法8從0.1毫莫耳之得自實 例84A的化合物和適當羧酸製備。 表5 :
實例編號 結構 產率 (理論值的 %) LC-MS ： Rt(方法 10Β) 426 。又〇 3 m/z=482 ； 2.10分鐘 427 。人0 5 m/z=476 ; 1.91分鐘 620 200936135
實例編號 結構 產率 (理論值的 %) LC-MS ： Rt(方法 10B) 428 :^CW：K； Λο 9 111/2=456 ； 2.19分鐘 429 F F N—〇、 NH, 〆〇 2 111/7=453 ； 1.90分鐘 430 F F N—〇、 ch3 ^Qk〇AN>^CCH3 Λο 15 m/z = 464 ； 2.36分鐘 431 Λο 15 m/z=476 ； 2.25分鐘 432 Λο 40 m/z=480 ； 2.12分鐘 621 200936135
實例編號 結構 產率 (理論值的 %) LC-MS ： Rt(方法 10B) 433 I Λο 8 m/z=468 ； 2.17分鐘 434 Λο 6 m/z=475 ； 2.19分鐘 435 F%1 ch3 F^WK； Λο 18 m/z=480 ； 2.41分鐘 436 。人0 47 m/z=476 ； 2.32分鐘 437 k〆1 OH 入0 11 m/z=468 ； 2.01分鐘 622 200936135
實例編號 結構 產率 (理論值的 %) LC-MS ： Rt(方法 10Β) 438 。人0 19 m/z=482 ； 2.25分鐘 439 。人0 15 m/z=480 ； 2.04分鐘 440 F F N - 〇、，CH3 、N^ Λο 18 m/z=182 ； 2.04分鐘 實例441
{3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮[消旋順式異構物]
623 200936135 200毫克(0.480毫莫耳)之得自實例63A的化合物和96 毫克(0.961毫莫耳）的ΛΓ-羥基環丙烷曱胨係根據一般方法2 反應。產率：130毫克(理論值的56%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= ΐ·3〇 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ； 10 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.45(d, 2H) > 7.32(d, 2H) ’ 4.66(d, 1H)，3.91(br d，1H)，3.64-3.57(m, 1H)，3.54(d， 1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.99-2.86(m，5H)，2.27(br d，1H) ’ 2.14_2.07(m，1H)，1.92(dd, 1H)，1.71(brd, 1H)，1.33-1.24(m， 2H)，l.〇7-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。 實例442 {3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(4·羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[純鏡像異構物之 順式異構物]
15
130毫克之得自實例441之消旋物根據方法11D之鏡 像異構物分離產生48毫克之得自實例442的標題化合物和 48毫克之得自實例443的標題化合物。 HPLC(方法 9E):Rt=4.14 分鐘，>99.0%ee;LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+。 624 20 200936135 [α]365 2〇= +2.4 ’ c= 0.63 ’ 甲醇。 實例443 5 {3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱[純鏡像異構物之順 式異構物]
130毫克之得自實例441的消旋物根據方法11D之鏡 像異構物分離產生48毫克之得自實例442的標題化合物和 48毫克之得自實例443的標題化合物。 10
15 HPLC(方法 9E): Rt= 6.35 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.26 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+。 [α]365 2〇==+〇·3，0.61，曱醇。 實例444 5-{1-(嗎福林-4-基羰基)-5·[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯[消旋順式異構物] 625 200936135
❹ ❹ 200毫克（約〇·47毫莫耳)之得自實例49A的化合物和 54毫克(0.41宅莫耳）的胺基.(肟基）乙酸乙酯係根據一般方 法1反應。產率：Π毫克(理論值的8%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.3〇 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.71(d, 2H) » 7.58(d, 2H) ’ 4.41(q，2H) ’ 4.03(br d, 1H)，3.63(d, 1H)，3.60-3.51(m， 5H)’3.22-3.10(m，4H)，3.15-3.00(m，3H)，2.36(d，lH)，2.07(q， 1H)，1.32(t，3H)。 實例445 {3-[3-(3_氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 基]六氫吡啶-1-基}(4-羥基六氫《比啶_1_基）甲酮[純鏡像異構 物之順式異構物] 15
〇/ Ν 0Η 626 200936135 130毫克之得自實例444之消旋物根據方法12D之的 鏡像異構物分離產生31毫克之得自實例445的標題化合物 和32毫克之得自實例446的標題化合物。 HPLC(方法 9E): Rt= 5.25 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 5 法 2B) : Rt= 1.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=534 [M+H]+。 [α]365 2〇= +3.0 ’ c = 0.62 ’ 曱醇。 實例446 &{3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 基]六鼠ntb π定-1 -基} (4-經基六氮ntb咬-1 -基）曱嗣[純鏡像異構 ίο 物之順式異構物]
少〇 ❹ 130毫克之得自實例444之消旋物根據方法12D之的 鏡像異構物分離產生31毫克之得自實例445的標題化合物 和32毫克之得自實例446的標題化合物。 is HPLC(方法 9E): Rt= 9.33 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=534 [M+H]+。 [α]365 2〇=-3.0 ’ c=0.61 ’ 曱醇。 實例447 (4-經基六鼠17比〇定-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1，2,4_°惡二〇坐 2〇 -5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氳吼啶-l-基}甲酮[消旋 627 200936135 順式異構物]
102宅克(0.865毫莫耳)的#，_經基_3_甲氧基丙肺係根據一 5 般方法2反應。產率：92毫克(理論值的36%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.2〇 分鐘；MS(ESIpos广 m/z = 499 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6= 7.46(d, 2H)» 7.33(d, 2H) ’ 4.68(d，1H) ’ 3.94(br d，1H)，3.67(t, 2H)，3.63-3.57(m, ίο lH)’3.55(d，lH)，3.51_3.35(m，3H)，3.23(s, 3H)，3.03-2.90(m， 7H)’2.31(br d，1H)’ 1.96(dd，1H)’ 1.71(brd，2H)，1.35-1.26(m， © 2H)。 實例448 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-l，2,4-噁二唑 15 -5-基]-5-[4-(三氟曱氧基)-笨基]六氫〇比咬-1-基}甲g同[純鏡 像異構物之順式異構物] 200936135
Λ
91毫克之得自實例447的消旋物根據方法12D之鏡像 D 異構物分離產生33毫克之得自實例448的標題化合物和33 毫克之得自實例449的標題化合物。 5 HPLC(方法 9E):Rt=5.11 分鐘，>99.0%ee;LC-MS(方 法 9B ) : Rt= 1.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=499 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.48(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.68(d，1H)，3.94(br d, 1H)，3.67(t，2H)，3.61_3.37(m， 5H) ’ 3.23(s，3H)，3.03-2.88(m，7H)，2.32(br d，1H) ’ 1.96(dd, ίο 1H)，1.73(br d，2H)，1.37-1.25(m, 2H)。 實例449 @(4-經基六氮'1比咬-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基）-1，2,4-'1惡二11坐 -5-基]-5-[4-(二氣曱乳基)-苯基]六氮°比咬-1-基]·甲嗣[純鏡 像異構物之順式異構物]
629 200936135 91毫克之得自實例447的消旋物根據方法12D之鏡像 異構物分離產生33毫克之得自實例448的標題化合物和33 毫克之得自實例449的標題化合物。 5 Ο 10 HPLC(方法 9E):Rt= 11.94 分鐘，〉99.0% ee;LC-MS(方 法 9B) : Rt= 1.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=499 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.48(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.68(d, 1H)，3.94(br d，1H)，3.67(t, 2H)，3.61-3.37(m， 5H)，3.23(s, 3H)，3.03-2.88(m，7H) ’ 2.32(br d，1H)，1.96(dd， 1H)，1.73(br d，2H)，1.37-1.25(m，2H)。 實例450 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫η比啶小基}甲酮[消旋順式 異構物]
15 200毫克(0.480毫莫耳)之得自實例63Α的化合物和98 毫克(0.961毫莫耳）的jv，-羥基-2-曱基丙脒係根據一般方法 2反應。產率：62毫克(理論值的27%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=丨 16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； 630 200936135 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.46(d, 2H)» 7.32(d, 2H)，4.67(d，1H)，3.94(br d, 1H) ’ 3.64_3.57(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.52-3.47(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.08-2.85(m， 6H)’2.31(brd，lH)，1.96(dd, lH)，7.71(brd，1H)，1.37-I.28(m， 2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。 實例4汽1 (4-羥基六氫吡啶·ι_基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-噁二唑-5-
基>5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
10 p 60毫克之得自實例450的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生25毫克之得自實例451的標題化合物和24 毫克之得自實例452的標題化合物。 HPLC(方法 10E):Rt=4.04 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 15 法 9B) : Rt= 1·15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+。 實例452 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-噁二唑-5-基]_5-[4_(三氟曱氧基）苯基]六氫。比啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物] 631 200936135
60毫克之得自實例450的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生25毫克之得自實例451的標題化合物和24 毫克之得自實例452的標題化合物。 HPLC(方法 l〇E):Rt=6.14 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 法 9B ) ·· Rt= 1.15 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=483 [M+H]+。 會例453 (4-裡基六氮0比°定-1-基）{3-(3-甲基-1,2,4- 11 惡二0坐-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-六氫啦啶-l-基}甲酮[消旋順式 異構物]
200毫士(0.480毫莫耳)之得自實例63A的化合物和71 毫克(0.961 ^莫耳）的ΛΓ-經基乙脉係根據一般方法2反應。 產率：I44宅克(理論值的62%)。 632 200936135 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.19 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.45(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.68(d，1H)，3.93(br d, 1H)，3.65-3.54(m，2H)， 5 3.51-3.44(m, 2H)，3.37(tt，1H)，3.03-2.85(m，5H)，2.33(s, 3H)，2.30(brd, lH)’1.96(dd, lH)，1.71(brd, 1H)，1.35-I.25(m， 2H)。 q 實例454 (4-輕基六氮0比0定-1-基）{3-(3-曱基-1，2,4- σ惡二0坐-5_ 10 基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
y~CK 140毫克之得自實例453之消旋物根據方法12D之鏡 像異構物分離產生54毫克之得自實例454的標題化合物和 54毫克之得自實例455的標題化合物。 HPLC(方法 9E): Rt= 4.48 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 實例455 (4-羥基六氫吡啶-1-基）{3-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5- 633 200936135 基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]-六氫η比啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
10
140毫克之得自實例453的消旋物根據方法12D之鏡 像異構物分離產生54毫克之得自實例454的標題化合物和 54毫克之得自實例455的標題化合物。 HPLC(方法 9E):Rt= 12.43 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 實例456 [3-(3,4-二甲基苯基)-5-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）六氫吡啶 -1 -基](4-經基六鼠π比σ定-1 -基）甲嗣[純鏡像異構物之順式異 構物]
150毫克之得自實例198的消旋物根據方法6D之鏡像 634 200936135 異構物分離產生75毫克之得自實例456的標題化合物和66 毫克之得自實例457的標題化合物。 HPLC(方法 5E): Rt= 4.42 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=455 [M+H]+。 [α]365 2〇=-28.9，甲醇。 實例457 [3-(3,4-二曱基苯基)-5-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）六氳吼啶 -1-基](4-羥基六氫吡啶-1·基）曱酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
©150毫克之得自實例198的消旋物根據方法6D之鏡像 異構物分離產生75毫克之得自實例456的標題化合物和66 毫克之得自實例457的標題化合物。 HPLC(方法 5E): Rt= 6.86 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方 is 法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 [α]365 2〇 = +25.0，曱醇。 實例458 {3-[3-(2-曱氧基乙基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-曱基-3-(三氟 曱基）苯基]六氳°比啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構 635 200936135 物之順式異構物]
Θ 100毫克之得自實例416的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生41毫克之得自實例458的標題化合物和 5 41毫克之得自實例459的標題化合物。 HPLC(方法 10E):Rt=7.21 分鐘，〉99.0%ee;LC-MS(方 法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 [α]365 2〇=-18.4，甲醇。 實例459 ίο {3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-曱基-3-(三氟 ❹ 曱基）苯基]六氳吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[純鏡像異構 物之順式異構物]
636 200936135 100毫克之得自實例416的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生41毫克之得自實例458的標題化合物和 41毫克之得自實例459的標題化合物。 HPLC(方法 l〇E):Rt=9.83 分鐘，> 99.0% ee;LC-MS(方 5 法 2B):尺产 U6 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 20 [α]365 =+16.7，曱醇。 實例460 ❺ （4·經基六氫°比啶-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)·1，2,4·噁二唾 _5_基]-Η4-甲基_3_(三氟_甲基）苯基]六氫吡啶小基}甲_ 10 [純鏡像異構物之順式異構物]
1〇〇毫克(0.20毫莫耳)之得自實例417的消旋物根據方 法11D之鏡像異構物分離產生47毫克之得自實例46〇的標 題化合物(鏡像異構物〇和46毫克之得自實例461的標題 化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 i〇E):R = 6 89 分鐘〉99 〇% 沈；LC MS(方 法 2B) · Rt="1,16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=455 [M+H]+。 實例461 637 200936135 (4-輕基六氮0比咬-1-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基）-1，2,4-σ惡二0坐 -5-基]-5-[4-曱基-3-(三氟-甲基）苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮 [純鏡像異構物之順式異構物]
5 100毫克(0.20毫莫耳)之得自實例417的消旋物根據方 法11D之鏡像異構物分離產生47毫克之得自實例460的標 題化合物(鏡像異構物1)和46毫克之得自實例461的標題 化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 10E) : Rt= 24.50 分鐘，〉99.0% ee ; ίο LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.16 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=455 ❹ [M+H]+。 實例462 (2,2-二曱基嗎福林-4-基）{3-(3-曱基-1，2,4-惡二〇坐 基)-5_[4-(三氟甲基）苯基]-六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 15 構物] 638 200936135
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250毫克(0.410毫莫耳，68%純）的l-[(2,2-二曱基嗎福 ❹ 林-4-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸和 33.4毫克(0.451毫莫耳）的ΛΓ-羥基乙脒係根據一般方法2 5 反應。產率：117毫克(理論值的62%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71(d, 2H)，7.57(d， 2H)，3.99(br d, 1H)，3.68-3.57(m，3H)，3.41(tt, 1H)， ίο 3.19_3.11(m, 2H)，3.10-2.96(m，5H)，2.38-2.30(m，4H)， q 2.04(dd，1H)，1.14(s, 6H)。 實例463 嗎福林-4-基{3-[5-( ntb 洛 σ定-2-基）-l，2,4-。惡二 n坐-3_ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-l-基}曱酮鹽酸鹽[消旋 15 順式異構物] 639 200936135
Q 將0.36毫升（1.46毫莫耳）的氣化氫在二噁烷中之4N溶 @ 液加至84毫克(0.146毫莫耳)之得自實例91A的化合物在 0.7毫升二噁烷中的溶液，和在室溫下攪拌混合物20小時。 5 然後在減壓下濃縮反應混合物，加入二氯曱烷和再次濃縮 混合物。產率：74毫克(理論值的98%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.93 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 480 [M+H-HC1]+。 實例464 ίο {3-[5-(四氳氮唉-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基) & 苯基]六氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮鹽酸鹽[消旋順式異 構物]
Q 將0.30毫升（1.16毫莫耳）的氯化氫在二噁烷中之4N溶 640 200936135 液減67毫克(0·117毫莫耳)之得自實例92a的化合物在 0.6士宅升之二。惡，中的溶液。在室溫下授掉反應混合物2〇 小時。使賊轉紐n將混合物㈣料切解㈣6毫升 二鳴烧中，和加人0.3毫升(1.16毫莫耳)的氯化氫在二鳴炫 二之4N溶液。將反應混合物在室溫下授掉過 壓下濃縮至乾且乾燥直到重量保持不變
論值的100°/。）。 干· δ笔兄V ❹ ❹ 15 LC-MS(方法 IB) : Rt= 1.44 公於. 楊[Μ+Η聲 4刀鐘，⑽咖pos):m/z = 會例465 {3-[5_(甲氧基曱基H，2，pm&]_5糾三乳曱基）苯 基]六氫吡啶-1-基Η嗎福林-4-基）甲_
〇—CH, 38毫克_25毫莫耳）的2_甲氧基乙酸和刚毫克（約 0.2Π毫莫耳)之得自實例84Α的化合物係根據—般方法2 反應。產率· 16宅克(理論值的η%)。 LC-MS(方法 2Β) ·· Rt= L22 分鐘；廳( & 455 [Μ+Η]+ ； ]H-NMR _ ΜΗζ，DMS0_d6) : 7 7Q(d，2Η)，7 5取 641 200936135 2H)，4.74(s，2H)，3.96(brd，1H)，3.66(d，1H)，3.58-3.54(m， 4H)’ 3.28(s，3H)，3.27-3.16(m，5H)，3.09-2.97(m， 3H)，2.27(br d，1H)，1.96(q，1H)。 實例466 嗎福林-4-基{3-[5十比畊 氟甲基）苯基]六氫η比啶-丨-基}甲酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
63毫克(0.509毫莫耳）的吡啡_2甲酸和2〇〇毫克（約 ίο 0.425毫莫耳)之得自實例84Α的化合物係根據一般方法1 ❹ 反應。％毫克的消旋物根據方法14D之鏡像異構物分離產 生10毫克之得自實例466的標題化合物和10毫克之得自 實例467的標題化合物。 HPLC(方法 11E): Rt=5.48 分鐘，> 99% ee ; LC-MS(方 15 法 IB) : Rt=2.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 489 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 9.41(d, 1H)> 8.95(d, 1H)，8.91(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H) ’ 4.06(br d, 1H)， 3.66(d, 1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.35(tt，1H)，3.24-3.19(m， 4H)，3.14-2.99(m，3H)，2.38(brd, 1H)，2.06(q，1H)。 642 200936135 實例467 嗎福林_4_基{Η5十比畊1基)_u，4_嗯二唑士基^-㈣王 氟曱基）苯基]六氫吼咬-1_基}曱酮[純鏡像異構物之順式異 構物]
63毫克(0.509毫莫耳）的吡畊_2_甲酸和2〇〇毫克（約 0.425毫莫耳)之得自實例84A的化合物係根據一般方法i 反應。38毫克的消旋物根據方法14D之鏡像異構物分離產 生10毫克之得自實例466的標題化合物和1〇毫克之得自 10 實例467的標題化合物。 ❹ HPLC(方法 llE):Rt=10.62 分鐘，>99%ee;LC_MS(方 法 IB) : Rt=2.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=489 [M+H]+ ; 咕-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 9.41(d，1H)，8.95(d， 1H)，8.91(dd, 1H)，7.71(d，2H)，7.60(d, 2H)，4.06(br d，1H)， 15 3.66(d，1H)，3.60-3.56(m, 4H)，3.35(tt，1H)，3.24-3.19(m, 4H)，3.14_2.99(m, 3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。 實例468 嗎福林-4-基{3-[5-(丙-2-基)-1，3,4·噁二唑-2-基]-5-[4·(三氟 曱氧基)苯基]六氫η比啶-l-基}曱酮[消旋順式異構物] 643 200936135
10 ❹ 100毫克得自實例44A的化合物和28毫克(0.273毫莫 耳）的2-甲基丙醯肼係根據一般方法4反應。產率：45毫克 (理論值的39%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.47(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.98(br d, 1H)，3.61(d, 1H)，3.60-3.53(m, 4H)， 3.22-3.13(m, 5H)，3.03-2.96(m, 3H)，2.28(br d, 1H)，1.92(q， 1H)，1.28(d, 6H)。 實例469 (5-{1 -(嗎福林-4-基幾基)-5-[4-(二氣甲氧基）苯基]六氮n比咬 -3-基}-1,3，4-噁二唑-2-基）乙酸乙酯[消旋順式異構物] 644 200936135
100毫克(0.249毫莫耳）之得自實例44A的化合物和40 毫克(0.273毫莫耳）的3-肼基-3-氧代丙酸乙酯係根據一般方 法4反應。產率：9毫克(理論值的6%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.95 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 513 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.47(d, 2H)» 7.33(d, 2H)，4.16(s，2H)，4.13(q，2H)，3.98(br d, 1H)，3.61(d, 1H)， 3.58_3.54(m, 4H)，3.21-3.15(m, 4H)，3.04-2.94(m, 3H)， 2.29(br d, 1H)，1.94(q, 1H)，1.19(t，3H)。 實例470 {3-{5-[(二曱胺基）曱基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫°比啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構 物] 645 200936135
100毫克(0.249毫莫耳)之得自實例44A的化合物和42 毫克(0.275毫莫耳）的2-(二甲胺基）乙醯肼係根據一般方法 4反應。產率：13毫克(理論值的11%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=0.93 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 484 [M+H]+。 實例471 {3-[5-(4-氟苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氮°比°定-1-基}-(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物]
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入Q 200毫克(0.518毫莫耳)之得自實例49A的化合物和87 毫克(0.569毫莫耳）的4-氟苯曱醯肼係根據一般方法4反 646 10 200936135 應。產率：9毫克(理論值的3%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 8.07(dd，2H) ’ 7.73(d， 2H) ’ 7.60(d，2H)，7.45(dd, 2H) ’ 4.09(br d，1H)，3.67(d, 1H)， 3.60_3.56(m，4H)，3.43(tt，1H)，3.24-3.19(m，4H)，3.12(t, 1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.42(br d, 1H)，2.07(q，1H)。
10 實例472 {3-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氮D比咬·1 -基}(嗎福林·4-基）甲嗣[消旋順式異構物]
Λα 200毫克(0.518毫莫耳)之得自實例49Α的化合物和97 毫克(0.569毫莫耳）的3-氯苯卡巴肼係根據一般方法4反 應。產率：13毫克(理論值的11%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+。 實例473 {3-[5-(3-氟苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 647 15 200936135 六氫吡啶小基}-(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
Λα ❹ 200毫克(0.518毫莫耳)之得自實例49Α的化合物和87 毫克(0.569毫莫耳）的3-氟苯曱醯肼係根據一般方法4反 5 應。產率：14毫克(理論值的5%)。 LC-MS(方法 5Β) : Rt=2.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； b-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.87(d, 1Η)，7.81 (d, 1H)，7.71(d, 2H)，7.66(dd, 1H)，7.60(d，2H)，7.50(td, 1H)， ίο 4.09(br d, 1H)，3.67(d, 1H)，3.62-3.56(m，4H) ’ 3.44(tt, 1H)， 3.28-3.20(m, 4H)，3.13(t, 1H)，3.10-3.01(m，2H)，2.43(br d, 1H)，2.08(q，1H)。 實例474 {3-[5-(2-曱基丙基）-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基) is 苯基]六氫吡啶-1-基}-(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 200936135
Yf Λα 100毫克(0.249毫莫耳）之得自實例44Α的化合物和32 ❿ 毫克(0.273毫莫耳）的3-曱基丁醯肼係根據一般方法4反 應。順式/反式異構物混合物根據方法14C之非鏡像異構物 5 分離產生44毫克的標題化合物（順式異構物)和12毫克的反 式異構物。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.33(d, ίο 2H)，3.98(br d, 1H)，3.61(d, 1H)，3.59-3.53(m, 4H)， 0 3.21-3.18(m，4H)，3.03-2.96(m, 3H) ’ 2.71(d，2H)，2.28(br d， 1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.93(q，1H)，0.93(d, 6H)。 實例475 嗎福林-4-基{3-{4-[(丙-2-基硫烧基）曱基]-1,3-α塞唾-2_ 15 基]·_5-[4-(二鼠甲基)-苯基]六鼠^比〇定-1-基]甲闕[消旋順式異 構物] 649 200936135
將115毫券m β p> λ .毫莫耳）的碳酸铯和34微升(0.352毫 2)的丙燒·2,加請毫克(約_毫莫耳)之得f 歹4A的化合物在2 6毫升之二噁烷中的溶液。在7〇〇c :授摔反應混合物過夜。將混合物以製備級HPLC純化， 沒有任何進一步處理。產率：43毫克(理論值的28%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 514 [M+H]+ ; h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ= 7.70(d, 2H)，7.58(d，
15 2H)，7.39(s，1H)，3.98(brd，1H)，3.84(s，2H)，3.65(d，1H)， 3.58-3.54(m，4H)，3.40-3.33(m，1H)，3.24-3.16(m，4H)， 3.08-2.89(m，4H) ’ 2.31(brd，1H) ’ 1.97(q，1H) ’ 1.20(d，6H)。 iM476 嗎福林-4-基{3-{4-[(吡啶-4-基硫烷基）曱基]-1,3-噻唑-2-基}-5-[4-(三氟曱基)·苯基]六氫吨啶-l-基}曱酮[消旋順式異 構物] 650 200936135
10 ο 15 將114毫克(0.349毫莫耳）的碳酸鉋和39毫克(0.349毫 莫耳）的4-疏°比咬加至138毫克(〇·291毫莫耳）之得自實例 214A的化合物在2.4毫升之二噁烷中的溶液。在7〇〇c下授 拌反應混合物過夜。將混合物以製備級HPLC純化，沒有 任何進一步處理。產率：20毫克(理論值的丨3%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.79 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 549 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.36(dd, 2H) » 7.70(d, 2H)，7.58(d，2H) ’ 7.55(s，1H)，7.37(d，2H)，4.45(s, 2H)， 3.96(brd，1H) ’ 3.65(d, 1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.36(tt，1H)， 3.21-3.16(m，4H) ’ 3.06-2.95(m, 3H)，2.30(brd，1H)，1.97(q, 1H)。 f 例 477 {3-[4-(3-氟苯基)·1，3_嘆峻_2_基]-5-[4_(三氟曱基）苯基]六氫 °比啶-1 -基}(嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 651 200936135
Q 250毫克（約0.211毫莫耳)之得自實例53A的化合物和 p 154毫克(0.710毫莫耳）的1-溴-3,3-二甲基丁-2·酮係根據一 般方法3反應。產率：88毫克(理論值的29%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.58 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 520 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5=8.18(s, 1H) > 7.82(d, 1H)，7.77(d, 1H)，7.72(d，2H)，7.61(d, 2H)，7.49(dd, 1H)， 7.18(td，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.61-3.56(m，4H)， ίο 3.44(tt, 1H)，3.23-3.19(m, 4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.38(br d， n 1H) > 2.06(q, 1H) 〇 實例478 {3-{4-[(l/f-咪唑-2-基硫烷基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-[4-(三 氣曱基）苯基]六鼠π比σ定_ 1 -基}(嗎福林-4-基）甲嗣[消旋順式 15 異構物] 652 200936135
將115毫克(0.352亳莫耳）的
10 ο 15 / 火吸絶和42错并(Ό 442奎 莫耳）的1-//-咪唑-2-硫醇加至139喜A 微开（.毫 笔克（0.293毫蕈耳 自實例2HA的化合物在2.4毫升二噪燒中的溶液。在就 下擾拌反應混合物4小時。123毫克的順式/反式異構物曰 合物根據方法13C之非鏡像異構物分離產生4〇毫克的^ 化合物(順式異構物)和21毫克的反式異構物。 不 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.01 分鐘；Ms(ESIp〇s):二 538 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 7.71(d, 2H)» 7 57(d 2H) ’ 7.33(s，1H) ’ 7.23(br s，2H)，4.37(s，2H)，3別(brd 1H)，’ 3-65(^1^^.57-3.54^,4^^3.21-3.18^, 4H)5 3.〇8-2.9i(m 3H) ’ 2.28(brd, 1H)，1.93(q，1H)。 ·’ tfe!479 {3-[4-(2-甲基丙基)-l，3-0塞唾-2-基]-5-[4_(三氟甲基）笨義]六 氫°比啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]土 ” 653 200936135
Q 150毫克（約0.315毫莫耳)之得自實例53A的化合物和 • 76毫克(0.426毫莫耳）的1-溴-4-曱基戊-2-酮(J. Org. Chem， 19，2005，4141-4153)係根據一般方法3反應。產率：68 5 毫克(理論值的40%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.52 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.70(d, 2H) > 7.58(d, 2H)，7.17(s，1H)，3.97(brd，1H)，3.65(d, 1H)，3.59-3.53(m, ίο 4H)，3.22-3.17(m, 4H)，3.05-2.94(m，3H)，2.30(brd，1H)， p 2.06-1.87(m，2H)，0.88(6H)。 實例480 {3-(4-乙基坐-2-基)-5-[4-(二氣曱基）苯基]六氮σ比咬 -1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 654 200936135
220毫克（約0.384毫莫耳)之得自實例53A的化合物和 @ 70毫克(0.460毫莫耳）的1-溴丁-2-酮係根據一般方法3反 應。產率：63毫克(理論值的36%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 = 7.70(d, 2H) > 7.58(d, 2H)，7.17(s, 1H)，3.96(brd, 1H)，3.65(d，1H)，3.58-3.54(m, 4H)，3.21-3.17(m，4H)，3.12-2.95(m, 4H)，2.70(q, 2H)， ίο 2.30(brd，1H)，1.97(q，1H)，1.21(t，3H)。 q 實例481 [3 -{4·[(壤丙胺基）甲基]-1,3-°塞n坐-2-基}-5-(4-乙基苯基)六氮 D比唆-1 -基](嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物]
Λα 655 200936135 將24宅克(0.411宅莫耳）的環丙基胺和7〇毫克(0.685 毫莫耳）的三乙胺加至119毫克(0.274毫莫耳)之得自實例 141A的化合物在2毫升N-曱基吼洛《定酮中的溶液。在8〇〇c 下授拌反應混合物過伏。13毫克的順式/反式異構物混合物 5 根據方法之非鏡像異構物分離產生5毫克的標題化合 物。 LC-MS(方法 IB) . Rt= 1.51 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ❹ 455 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) · 5 = 7.74(s, 1H) > 7.23(d, ίο 2H)，7.18(d，2H)，4.36(br s，2H)，4.02(br d, 1H)，3.62(d， 1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.23-3.18(m，4H)， 3.02-2.87(m，3H)，2.74(br s, 1H)，2.57(q, 2H)，2.28(br d， 1H) ’ 1.95(q，1H)，1.16(t, 3H)，0.80-0.72(m，4H)。 實例482 15 乙基苯基)_5-{4-[(丙-2-基胺基）甲基]-l，3_噻唑_2-基} φ 六氫°比咬小基](嗎福林基）曱酮f消旋順式異構物]
將24毫克(0.411毫莫耳）的異丙胺和7〇亳克(0.685毫 莫耳）的三乙胺加至119毫克（0.274毫莫耳）之得自實例 656 200936135 141A的化合物在2毫升#•甲基°叫°定賴紐。將反應混 合物在80°C下攪拌過夜且，以製備級HpLC純化沒有任 何進一步處理。產率：1〇毫克(理論值的8%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 127 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 5 457 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.30(s, 1H) » 7.23(d, 2H) ’ 7.17(d，2H) ’ 3.97(br d，1H) ’ 3.75(s，2H)，3.61(d，1H)， ❹ 3.59-3.52(m，4H)，3.22-3.13(m，4H)，2.97-2.85(m, 3H)， 2.75-2.71(m，1H) ’ 2.57(q，2H)，2.25(d，1H)，1.92(q，1H)， 10 1.16(t，3H)，1.00(d，6H)。 實例483
2-[5-(4-乙基苯基）-1-(嗎福林_4_基羰基）六氫D比啶_3_ 基]-Ν·(吼啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺[消旋順式異構物] 將145毫克(0.279毫莫耳）的ργΒΟΡ和169毫克(1.304 毫莫耳）的况#-二異丙基乙胺加至80毫克(0.186毫莫耳)之 得自實例143A的化合物在0.5毫升THF中的混合物。在室 溫下攪拌反應混合物40分鐘。然後加入21毫克(0.223毫 莫耳）的4-胺基吡啶，和混合物在RT下之攪拌繼續過夜。 657 200936135 為了最終處理’蒸發溶劑且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。 將有機相用水及飽和氯化鈉水溶液連續地洗滌，經過硫酸 鎂乾燥和濃縮。順式/反式異構物混合物根據方法12C之非 鏡像異構物分離產生14毫克的標題化合物(順式異構物)和 5 23毫克的反式異構物。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ ； q ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= l〇.45(s, 2H)，7.86(d，2H)，7.26(d, 2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)， ίο 3.63(d, 1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.48(tt，1H)，3.22-3.16(m， 4H)，3.06(t，lH)，3.00(t, lH)，2.90(t，lH)，2.58(q，2H)，2.36(br d, 1H) ’ 2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。 實例484
[3-(4-乙基苯基)-5_{4_[(乙基硫烧基）曱基]_13_嗔唑-2-基}六 15 氫β比啶基](嗎福林-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 將73毫克(0·221毫莫耳)的碳酸铯和36微升(0.442毫 莫耳）的乙硫醇加至100毫克(約0.1S4毫莫耳)之得自實例 141Α的化合物在ι·5毫升二嚼烧中的溶液。在7〇。匚下授掉 658 200936135 反應混合物4小時。將混合物以製備級HPLC純化，沒有 任何進一步處理。產率：40毫克(理論值的47%)。 LC_MS(方法 IB) : Rt=2.71 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 460 [M+H]+ ; 5 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 7.38(s, 1H) > 7.23(d, 2H)，7.17(d，2H)，4.98(br d，1H) ’ 3.81(s，2H)，3.61(d, 2H)， 3.58-3.54(m，4H)’3.20-3.15(m，4H)，2.97-2.84(m，3H)，2.57(q， B 2H)，2.26(br d，1H)，1.91(q，1H)，1.17(t，3H)，1.16(t，3H)。 實例485 ίο {3-[4·(2-曱基丙基)-l，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基] 六氮°比唆-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
Q 〇 ❹ 100毫克（約0.182毫莫耳)之得自實例115A的化合物 和49毫克(0.273毫莫耳）的1·溴-4-甲基戊-2-酮（J. 〇rg. is Chem，19，2005，4141-4153)係根據一般方法 3 反應。產 率：50毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.92 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 498 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 7.48(d, 2H)» 7.32(d, 659 200936135 2H)，7.17(s, 1H)，3.97(brd, 1H)，3.63(d，1H)，3.58-3.54(m, 4H)，3.20-3.16(m, 4H)，3_02-2.92(m, 3H)，2.29(br d，1H) ’ 2.02-1.87(m，2H)，0.88(d，6H)。 實例486 5 {3-(4-環丙基-1，3-°塞σ坐-2-基)-5-[4-(二氣曱氧基）苯基]六氮 °比σ定-1 -基}(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物]
Yf 0 〇 100毫克（約0.182毫莫耳)之得自實例115A的化合物 和44毫克（0.273毫莫耳）的2-溴-1-環丙基乙酮 ίο (Tetrahedron，43，20 1987，4609-4619)係根據一般方法 3 〇 反應。產率：49毫克(理論值的56%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.73 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47(d，2H)，7.32(d, is 2H)，7.15(s, 1H)，3.94(br d, 1H)，3.63(d, 1H)，3.58-3.54(m, 4H)，3.28(tt，1H)，3.20-3.16(m，4H)，2.99-2.89(m，3H)， 2.26(br d, 1H)，2.08-2.01(m, 1H)，1.90(q, 1H) ’ 0.90-0.85(m, 2H)，0.79-0.76(m，2H)。 實例487 660 200936135 {3-(4-三級-丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氳吡啶-1-基}(嗎福林-4-基)-甲酮[消旋順式異構物]
1人Q 100毫克（約0.182毫莫耳)之得自實例115Α的化合物 和49毫克(0.273毫莫耳）的1-溴-3,3-二曱基丁-2-酮係根據 一般方法3反應。產率：56毫克(理論值的59%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=3.0 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 498 [M+H]+ ； 10 〇 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.48(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，7.16(s，1H)，4.00(br d，1H)，3.63(d, 1H)，3.58-3.54(m， 4H)，3.20-3.18(m, 4H)，3.01-2.91(m，3H)，2.31(br d, 1H)， 1.91(q，1H)，1.28(s，9H)。 實例488 {3-[4-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 661 15 200936135
Yf
Q 100毫克（約0.211毫莫耳)之得自實例115A的化合物 ❹ 和55毫克(0.253毫莫耳）的2-溴-1-(3-|l苯基）乙酮係根據一 般方法3反應。產率：78毫克(理論值的69%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.57 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 536 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5=8.17(s, 1H) > 7.82(d, 1H) ’ 7.75(d, 1H)’ 7.52-7.46(m，3H)’ 7.35-7.33(d，2H)，7.17(td， 1H)，4.06(br d, 1H) ’ 3.65(d, 1H)，3.60_3.56(m，4H)，3.43(tt， ίο 1H)，3.23-3.20(m, 4H)，3.08-3.00(m 3H)，2.36(br d, 1H)， ❹ 2.03(q, 1H)。 實例489 {3-(4-曱基-1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氳吼 咬-1 -基]·(嗎福林-4-基)-甲銅[消旋順式異構物] 662 200936135
10 ❹ 100毫克（約0.182毫莫耳)之得自實例115A的化合物 和25毫克(0.273毫莫耳）的1-氣丙-2-酮係根據一般方法3 反應。產率：40毫克(理論值的44%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，7.17(s, 1H)，3.95(brd, 1H)，3.63(d, 1H)，3.58-3.54(m, 4H)，3.20-3.16(m, 4H)，2.99-2.93(m 3H)，2.37(s, 3H)，2.27(br d, 1H)，1.95(q，1H)。 實例490 {3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氳吼 σ定-1 -基](嗎福林-4-基)-曱嗣[消旋順式異構物] 663 200936135
10 ❹ 100毫克（約0.211毫莫耳)之得自實例115A的化合物 和38毫克(0.253毫莫耳）的丨_溴丁_2_酮係根據一般方法3 反應。產率：49毫克(理論值的47%)。 LC-MS(方法 2B) . Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 470 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.48(d, 2H) » 7.32(d, 2H)，7.17(s，1H)，3.63(br d，1H)，3.57-3.53(m，4H)， 3.21-3.15(m，4H)，2.99-2.93(m，3H)，2.70(q，2H)，2.27(br d， 1H)，1.93(q，1H)，1.21(t，3H)。 實例491 l-({3-(4-三級-丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基] 六氫吡啶-l-基}羰基)-六氫吡啶-4-甲腈[消旋順式異構物] 664 200936135
❹ 200毫克（約0.204毫莫耳）之得自實例117A的化合物 和55毫克(0.300毫莫耳）的1-溴-3,3-二曱基丁-2-酮係根據 一般方法3反應。產率：43毫克(理論值的40%)。 5 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.64 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.48(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，7.15(s, 1H)，3.97(brd，1H)，3.60(d, 1H)，3.09,2.87(m, 5H)，2.71(s，1H)，2.33(br d，1H)，1.98-1.87(m, 2H)， H 1.72-1.64(m，1H)，1.28(s, 9H)。 實例492 {3-[5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氫°比啶-1-基Η嗎福林-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 665 200936135
Ο 93毫克(0.185亳莫耳)之得自實例12〇Α的化合物和ΐ5〇 〇 毫克(0.371毫莫耳）的勞氏試劑係根據一般方法9反應。產 率：9毫克(理論值的10%) 5 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.48(d, 2H) > 7.33(d, 2H) ’ 3.97(br d，1H); 3.66-3.47(m，8H)，3.27(s，3H)，3.20-3.18 8(m，4H) ’ 3.08-2.99(m，3H) ’ 2.30(br d，1H)，1.98(q 1H)。 ίο 實例493 ， 、二'氣甲氧基)苯基]六氫 犋式異構物] 〇 {3-(5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三 吡啶-1 -基}(嗎福林-4-基）曱酮[消旋順3
666 200936135 106毫克(〇·231毫莫耳)之得自實例121A的化合物和 187笔克(0.462宅莫耳）的勞氏試劑(Lawesson reagent)係根 據一般方法9反應。產率：10毫克(理論值的1〇%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.18 分鐘；MS(ESIpos) : m/z；== 5 457 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47(d，2H)，7.33((1 2H)，3.97(br d，1H) ; 3.67-3.45(m, 6H)，3.20-3.18(m, 4H)， O 3.09-2-96(m，3H) ’ 2.7〇(s, 3H)，2.28(br d，1H)，1.97(q，1H)。 實例494 ίο 嗎福林冰基{3-[5-(丙-2-基)-l，3,4-噻二唑_2·基]-5-[4-(三氣 曱氧基)苯基]六氫吼啶_1_基}曱酮[消旋順式異構物]
79毫克(0.155毫莫耳)之得自實例122A的化合物和ι26 毫克(0.310亳莫耳)的勞氏試劑係根據一般方法9反應。產 率：17毫克(理論值的22%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.32 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H)» 7.33(d, 2H) ’ 3.98(br d, 1H) ; 3.64(d，2H)，3.58-3.54(m, 3H)，3.5〇(tt， 667 200936135 1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.20-3.18(m, 4H)，3.07-2.95(m, 3H)， 2.30(d，1H)，1.98(q, 1H)，1.34(d，6H)。 實例495 嗎福林-4-基{3-(5 -苯基-1，3,4_〇塞二σ坐-2-基)-5-[4-(二氣曱氧 基）苯基]六氮°比咬-1-基}·曱嗣[消旋順式異構物]
132毫克(0.239毫莫耳)之得自實例123A的化合物和 193毫克(0.478毫莫耳）的勞氏試劑係根據一般方法9反 應。產率：40毫克(理論值的32%)。 ίο LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.40 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = ^ 519[M+H]+； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.95(dd, 2H) > 7.59-7.53(m, 3H)，7.50(d, 2H)，7.34(d, 2H)，4.07(br d，1H)， 3.75-3.57(m, 6H)，3.23-3.20(m, 4H)，3.13(t，lH)，3.07-3.00(m， is 2H)，2.38(br d, 1H)，2.06(q, 1H)。 實例496 (3-曱乳基四風氮唉-1-基）{(3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-°惡二〇坐-5· 基]-5-[4-(二氣甲基）苯基]六鼠π比唆-1 -基}•曱嗣[消旋順式異 200936135 構物]
ch3 ❹ 250毫克(0.647毫莫耳）的l-[(3-曱氧基四氳氮唉-1-基） 羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氬《比啶-3-曱酸(實例103A)和 5 72.7毫克(0.712毫莫耳）的羥基-2-甲基丙脒係根據一般 方法1反應。產率：207毫克(理論值的69%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.21 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(d, 2H) > 7.57(d, ίο 2H)，4.20-4.05(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.36-3.27(obscured， ❹ 1H)，3.18(s，3H)，3.10-2.93(m，3H)，2.31(s, 3H)，2.31(br d， 1H)，2.03(dd, 1H)，1.26(d，6H)。 實例497 {3-(3 -乙基-l，2,4-°惡二0坐-5-基)-5-[4-(二氣甲基）苯基]六鼠0比 is 啶-1-基}(3-曱氧基四氫氮唉-1-基）甲酮[消旋順式異構物] 669 200936135
250毫克(0.647毫莫耳）的邮·曱氧基四氯氣唉小基） ❹ 羰基]·5-[4_(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例103A)和 88.7毫克(0.712毫莫耳）的羥基丙脒鹽酸鹽係根據一般 5 方法1反應。產率：151毫克(理論值的52%)。 LC-MS(方法 9Β) : Rt= Ι·ΐ5 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(d, 2H) > 7.57(d, 2H)’4.20-4.05(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.37-3.28(obscured, ίο 1H) ’ 3.19(s, 3H) ’ 3.08-2.94(m，3H)，2.71(q，2H)，2.32(br d， ❹ 1H)，2.03(dd, 1H)，1.22(t，3H)。 實例498 3-曱氧基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-l,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）笨基]-六氩n比啶-l-基}曱酮[非鏡像異構 15 物的混合物] 670 200936135
250毫克(0.434毫莫耳，72%純）的1·[(3-曱氧基六氫吡 啶-1-基）羰基>5-[4-(三氣甲基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例 207Α)和48.8毫克(0.712毫莫耳）的]ν’-經基-2-甲基丙脒係 根據一般方法1反應。產率：120毫克(理論值的57%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.44 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 7.71(d，2H)，7.57(d， 2H)，3.96(br d，1H) ’ 3.67-3.56(m，1H)，3.52-3.32(m，2H)， 3.27-3.17(m，5H) ’ 3.12-2.91(m，6H) ’ 2.34(br d，1H)，2.01(dd， 1H)，1.90-1.78(m, 1H)，1.51-1.30(m，2H)，l.25(d，6H)。’ 實例499 {3-(3-乙基-1，2,4·嗔二嗤-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫〇比 咬-1-基}(3-甲氧基六氫吼咬-1-基）曱酮[非鏡像異構物的混 合物] 671 15 200936135
10 〇 250毫克(0.434毫莫耳，72%純）的1-[(3-曱氧基六氫吼 啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-3-曱酸(實例 207Α)和59.5毫克(0.712毫莫耳）的羥基丙脒鹽酸鹽係根 據一般方法1反應。產率：93.9毫克（理論值的46%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1·44 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ - 7.70(d, 2H)» 7.57(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.66-3.58(m, 1H)，3.52-3.30(m, 3H)， 3.27-3.18(m, 5H)，3.11-2.91(m, 5H)，2.71(q, 2H)，2.34(br d， 1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.94-1.79(m, 1H)，1.71_1.62(m，1H)， 1.50-1.32(m，1H)，1.22(t, 6H)。 實例500 {3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吼啶-1-基}(3-甲氧基六氫吼啶-1-基）曱酮[非鏡像 異構物的混合物] 672 15 200936135
^ 250毫克(0.434毫莫耳，72%純）的l-[(3-甲氧基六氫吡 啶-1-基）羰基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-3-曱酸(實例 207A)和75.3毫克(0.478毫莫耳，75%純）的羥基-3_曱氧 5 基丙脒係根據一般方法1反應。產率：105毫克(理論值的 48%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ- 7.71(d, 2H) > 7.57(d, ίο 2H)，3.96(br d, 1H)，3.68(t，2H)，3.65-3.58(m, 1H)， 3.53-3.35(m, 2H)，3.27-3.17(m, 8H)，3.12-2.95(m，5H)，2.93(t， 2H)，2.35(br d，1H)，2.01(dd, 1H)，1.90-1.78(m，1H)， 1.72-1.63(m，1H)，1.51-1.30(m, 2H)。 實例501 15 4-({3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氳°比啶-l-基}羰基）六氫吼畊基-2-酮[消旋順式異構 物] 673 200936135
250毫克(0.626毫莫耳）的l-[(3-側氧六氫吼畊-1-基)羰 ❿ 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吡啶-3-曱酸（實例206A)和 108毫克(0.689毫莫耳，75%純）的7V’-羥基-3-曱氧基丙脒係 5 根據一般方法1反應。產率：72.0毫克(理論值的23%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.68 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 482 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.98(s, 1H) ^ 7.70(d, 2H)，7.58(d，2H)，4.00(brd，1H)，3.78(s, 2H)，3.71-3.60(m， ίο 3H)，3.49-3.38(m，3H)，3.26-3.18(m，5H) ’ 3.13-3.00(m，3H)， 〇 2.93(t，2H)，2.34(br d，1H)，2.02(dd，1H)。 實例502 4-({3-(3-乙基-1，2,4-σ惡二唾-5-基)-5·[4·(二氣曱基）苯基]六 氮0比咬-1 -基}幾基)-六氮0比σ井基-2_嗣[消旋順式異構物] 674 200936135
F
250毫克(0.626毫莫耳）的l-[(3-側氧六氳吼警-1-基)羰 ❹ 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸（實例206Α)和 85.8毫克(0.689毫莫耳）的ir-羥基丙脒鹽酸鹽係根據一般 5 方法1反應。產率：127毫克(理論值的44%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 452 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.97(s, 1H) > 7.70(d, 2H)，7.58(d, 2H)，4.00(br d, 1H)，3.78(s，2H)，3.65(br d， ίο 1H)，3.48-3.38(m, 3H)，3.24-3.17(m，2H)，3.13-3.00(m，3H)， G 2.71(q, 2H)，2.34(br d, 1H)，2.02(dd, 1H)，1.22(t，3H)。 實例503 4-({3-[3-(丙 _2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吼啶-l-基}羰基)六氫吼畊基-2-酮[消旋順式異構物] 675 200936135
F
250毫克(0.626毫莫耳）的l-[(3-側氧六氳吼警_1-基)羰 〇 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶-3·甲酸（實例206A)和 70.3毫克(0.689毫莫耳）的羥基-2-曱基丙脒係根據一般 5 方法1反應。產率：190毫克(理論值的62%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 466 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.97(s, 1H)» 7.70(d, 2H)，7.57(d, 2H)，4.00(br d, 1H)，3.77(s，2H)，3.64(br d, ίο 1H) ’ 3.47-3.35(m, 3H)，3.24-3.17(m, 2H)，3.13-3.00(m，4H) ’ 〇 2.34(br d, 1H)，2.02(dd, 1H)，1.25(d, 6H)。 實例504 (2,2-二曱基嗎福方木-4 -基）{3-[3-(丙-2·基）-1，2,4- °惡二 °坐-5· 基]-5_[4·(三氟曱基）苯基]六氩吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 15 構物] 676 200936135
250毫克(0.410毫莫耳，68%純）的l-[(2,2-二曱基嗎福 ❹ 林-4-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例 208A)和46.1毫克(0.451毫莫耳）的_/V’-羥基-2-曱基丙脒係 5 根據一般方法1反應。產率：118毫克(理論值的59%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.44 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.71(d，2H)，7.57(d， 2H)，4.00(br d，1H)，3.66-3.57(m, 3H)，3.41(tt，1H)， ίο 3.18-3.12(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.34(br d, 1H)，2.04(dd， ❹ 1H)，1.25(d，6H)，1.14(s, 6H)。 實例505 (2,2-二甲基嗎福林-4-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氳吼啶-l-基}曱酮[消旋順式 15 異構物] 677 200936135 F ^
250毫克(0.410毫莫耳，68%純）的H(2,2-二甲基嗎福 ❹ 林·4·基）幾基]-5_[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-曱酸(實例 208Α)和71.1毫克(0.451毫莫耳，75%純)的ΑΓ-羥基-3-甲氧 5 基丙肺係根據一般方法1反應。產率：103毫克(理論值的 50%)。 LC-MS(方法 2Β) : Rt= 1.31 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ= 7.71(d，2H) ’ 7.57(d， ίο 2H)，4.00(br d，1H) ’ 3.67(t，2H)，3.65-3.57(m，3H)，3.43(tt， ❹ lH)，3.23(s, 3H)，3.18-3.12(m, 2H)，3.1〇_2.98(m，5H)，2.93(t， 2H)，2.35(br d，1H)，2.04(dd，1H)，1.14(s，6H)。 實例506 (2,2-二曱基嗎福林-4-基）{3-(3-乙基-1，2,4-e惡二e坐-5_ 15 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫。比啶-l-基}曱酮[消旋順式異 構物] 678 200936135
250毫克(0.410毫莫耳，68%純）的l-[(2,2-二甲基嗎福 ❹ 林-4-基）羰基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-甲酸(實例 208A)和56.2毫克(0.451毫莫耳）的羥基丙脒鹽酸鹽係根 5 據一般方法1反應。產率：80.6毫克(理論值的42%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.71(d, 2H) > 7.57(d, 2H)，4.00(br d, 1H)，3.68-3.57(m, 3H)，3.41(tt, 1H)， ίο 3.19-3.12(m, 2H) ’ 3.10-2.96(m, 5H) ’ 2.71(q，2H)，2.34(br d， ❹ 1H)，2.04(dd, 1H)，1.22(t, 3H)，1.14(s，6H)。 實例507 4-((3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]六 氮°比咬· 1 -基}辣基)-1 -曱基六氮σ比σ井基-2- S同[消旋順式異構 15 物] 679 200936135
250毫克(0·605毫莫耳）的田I，7丨& , 1 L(4-甲基_3_側氧六氫吡畊 小基咏基]-5-[4_(三氟甲基）苯基]六氯β比咬_3甲酸（實例 209Α)和82.9笔克（0.665毫莫耳）的經基丙脒鹽酸鹽係根 據一般方法1反應。產率：110毫克（理論值的39%)。 LC-MS(方法 9Β) : Rt= 1.05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 466 [M+H]+ ； 10 ο 15 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) » 7.57(d, 2H)，4.01(br d，1H)，3.81(s, 2H)，3.65(br d, 1H)，3.50-3.37(m， 3H)，3.14-3.03(m, 3H)’2.84(s，3H)’2.71(q，2H)’2.36-2.30(m, 1H) ’ 2.01(dd，1H)，1.22(t, 3H)。 實例508 (4-胺基六氫吡啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-噁二唑-5-基]_5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫°比啶-l-基}曱酮鹽酸鹽[消 旋順式異構物] 680 200936135
Cl 0.31毫升（1.27毫莫耳）的氯化氫在二噁烷中之4]^溶液 加至50毫克(0.087毫莫耳)之得自實例2i〇 a的化合物在 1.13毫升之二姚巾的驗。在室溫下财反應混合物2〇 小時。然後在減壓下將混合物濃縮至乾且乾燥直 持不變。產率：18毫克(理論值的36%)。 里保 LC-MS(方法 2B) · Rt= 1.1〇 分鐘； 482 [M+H-HC1]+ ； ζ — ❹ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ= 7.94(bs, 2H)> 7 2H) > 7.33(d, 2H) » 3.94(br d5 1H) ^ 3.65(d, 2H)，3.55(^ 3.23-3.10(m，1H)，3.10-2.94(m，4H)，2 84MH irr、’ 1H)’ ❿ 15 、，，2.3l(d 1H)，1.98(dd, 1H)，1.88(br d，2H)，1.43(dd, , 6H)。 、， 實例509 (4-胺基六氫0比咬-1-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基)2 4矣_ _5_基]_5_[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吡啶·κ基^二—唾 黍} τ _1 [消旋 順式異構物] 681 200936135
溶液加至50毫克(0.082毫莫耳)之得自實例2ua的化合物 在0.4毫升之二噁烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物 5 2〇小時。然後在減壓下將混合物濃縮至乾且乾燥直到重量 保持不變。產率：43毫克(理論值的97%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=〇.85 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 499 [M+H-HC1]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.95(bs, 1H) > 10 7.93(bs, 1H) ’ 7.47(d，2H) ’ 7.33(d, 2H)，3.95(br d, 1H)， 3.65·3·64(ιη, 4H) ’ 3.55(d, 1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.23(s， 〇 3H)，3.21-3.13(br s，1H) ’ 3.07-2.92(m，5H)，2.84(dd, 2H)， 2.33(br d，1H) ’ 1.98(dd，1H)，1.88(br d, 2H)，1.43(dd，2H)。 免例510 15 (4·胺基六氫吡啶-1-基）{3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5- 基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫定小基}甲酮鹽酸鹽[消 旋順式異構物] 682 200936135
將 0.365 毫升（1.463 ¾ 苴且、丛# 溶液加至：
在0.6毫-20小時。 保持不變。產率：60毫克(理論值的97%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=〇.83 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z== 454 [M+H-HC1]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 7.86(bs, 2H)» 7.46(d, ίο 2H)，7.33(d, 2H) ’ 3.96(br d，1H)，3.64(d，2H)，3.56(d, 1H)， 3.18(bs，1H) ’ 3.09-2.97(m，3H)，2.84(dd，2H)，2.33(s，3H， 〇 2.31(d，1H)，1.98(dd，1H)，1.87(br d，2H)，1.42(dd，2H)。 實例511 (3-經基四氳氮唉-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基)-1，2,4-°惡二1»坐 is -5_基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吡啶-l-基}曱酮[消旋 順式異構物] 683 200936135
❹ 10 方法2反應。產率：23毫克(理論值的15%)。 LC-MS(方法 5B) : Rt=2.〇6 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) · δ= 7.46(d, 2H) * 7.33(d, 2H)，5.58(d, 1H)，4.42-4.35(m, 1H) ’ 4.16(br d，1H)，4.09(dd， 2H)，3.75-3.66(m，5H)，3.23(s，3H)，3.04-2.89(m，5H)，2.30(br d，1H)，1.99(dd，1H)。 實例512 ❹ (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(甲氧基曱基）-l，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)-苯基]六氫峨啶-l-基}曱酮[非鏡像異 構物的混合物]
684 15 200936135 200毫克(0.497亳莫耳)之得自實例ι12Α的化合物和 77毫克(0.746毫莫耳）的AT-羥基_2_甲氧基乙脒係根&一般 方法2反應。產率：55毫克(理論值的24%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt = 1.14 分鐘；MS(ESlp〇s) : m/z = 471 [M+H]+ ; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.47(d, 2H), 732(ά 2H), 4.86(d，1H)，4.53(s，2H)，4.24-4.19(m，1H), 4.1〇-4.〇4(m, ❹ ❹ 15 1H)，3.70(dd，1H)，3.51-3.44(m，3H), 3.33(s，3H)，3.11(d, 1H)， 3.05-2.84(m, 3H), 2.34(br d, 1H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.86-1.78(m，1H), 1.75-1.66(m, 1H)。 實例513 {M3-環丁基-l，2,4·噁二唑-5_基)_5-[4_(三氟曱氧基)苯基]六 氫吡啶-1-基}(嗎福林基）曱酮[消旋順式異構物]
150毫克(0.373毫莫耳)之得自實例44A的化合物和85 毫克(0.746毫莫耳）的羥基環丁烷曱脒係根據一般方法2 反應。產率：58亳克(理論值的48%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.42 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ; 685 200936135 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6=7.47(d, 2H > 7.33(d, 2H)，3.99(br d，1H)，3.69-3.60(m, 2H)，3.59-3.53(m, 4H)， 3.41(tt，1H)，3.23-3.16(m, 4H)，3.08-2.97(m，3H)， 2.37-2.20(m，5H)，2.11-1.88(m，3H)。 實例514 {3-(3-環丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫 吡啶_ 1 基}(嗎福林-4 -基）曱酮[消旋順式異構物]
Λα 150毫克(0.388毫莫耳）之得自實例81Α的化合物和88 ίο 毫克(0.776毫莫耳）的羥基環丁烷曱脒係根據一般方法2 g 反應。產率：124毫克(理論值的65%)。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 465 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.70(d, 2H) > 7.58(d, is 2H)，3.99(br d，1H)，3.68_3.60(m, 2H)，3.58-3.53(m, 4H)， 3.40(tt，1H)，3.23-3.17(m，4H)，3.10-2.99(m, 3H)， 2.37-2.23(m，5H)，2.09-1.92(m, 3H)。 實例515 {3-[3-(3-氟苯基)-l，2,4-噁二唾-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 200936135 六氮σ比咬-1_基}-(嗎福林-4-基）曱嗣[消旋順式異構物]
10
15 250毫克（約0.52毫莫耳)之得自實例49Α的化合物和 89毫克(0.58毫莫耳）的3-氟羥基苯曱脒係根據一般方 法1反應。產率：26毫克(理論值的10%)。 LC-MS(方法 IB) : Rt=2.81 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 505 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.87(d, 1H)，7.76(d, 1H)，7.71(d, 2H)，7.64(d, 1H)，7.60(d, 2H)，7.47(td，1H)， 4.10(brd, 1H)，3.65(d，1H)，3.60-3.50(m, 5H)，3.25-3.20(m， 4H)，3.16(t，1H)，3.10-3.06(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.10(q, 1H)。 實例516 1-({3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基] 六氮咬-1 _基}-幾基）六鼠°比°定-4-曱猜[消旋順式異構物] 687 200936135
100毫克（約0.153毫莫耳)之得自實例108A的化合物 和30毫克(0.306毫莫耳）的ΑΓ-羥基環丙烷曱脒係根據一般 ❿ 方法2反應。產率：312毫克(理論值的41%)。 5 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 490 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 3 = 7.47(d，2H)，7.32(d， 2H)，3.92(br d，1H)，3.58(d，1H)，3.39-3.33(m, 3H)， 3.10_2.91(m，6H)，2.27(brd，1H)’ 2.07-2.14(m，1H)’ 1.92(dd, ίο 1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.71-1.63(m, 2H)，1.08-1.03(m, 2H)， 0.90-0.86(m，2H)。 © 實例517 l-({3-[3-(2-曱氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氮α比咬-1-基}-叛基）六氮σ比π定-4-曱猜[消旋順式 15 異構物] 200936135
100毫克（約0.153毫莫耳)之得自實例ι〇8Α的化合物 和36毫克(0.306毫莫耳）的ΛΤ-羥基_3_甲氧基丙脒係根據一 ® 般方法2反應。產率：14毫克(理論值的18%)。 5 LC-MS(方法 3B) · Rt= 2.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 508 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 6 = 7.47(d, 2H) » 7.33(d, 2H) ’ 3.96(br d，1H) ’ 3.67(t, 2H)，3.57(d, 1H)，3.41-3.35(m, 2H) ’ 3.23(s，3H) ’ 3.10-2.96(m, 6H)，2.95(t，2H)，2.31(br d， ίο 1H) > 1.96(dd, 1H) > 1.90-1.80(m, 2H) » 1.74-1.63(m, 2H) ° 實例518 Ο l-({3-(3·曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)_5·[4-(三氟曱氧基）苯基] 六氫吼啶-1-基}幾基)-六氫吡啶冬曱腈『消旋順式異構物]
100毫克（約0.153毫莫耳)之得自實例ι〇8Α的化合物 200936135 和22毫克(0.306毫莫耳）的ΛΓ-羥基乙脒係根據一般方法2 反應。產率：12毫克(理論值的17%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.11 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 464 [M+H]+ ; 5 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ= 7.46(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，3.95(br d, 1H)，3.58(d，1H)，3.41-3.35(m，3H)， 3.10-2.91(m，6H) ’ 2.31(s，3H)，2.30(br d, 1H)，1.96(q，1H)， ◎ 1.90-1.82(m，2H)，1.73-1.63(m, 2H)。 實例519 ίο 1-({3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基] 六氮°比咬-1 -基}裁基)-六氮α比咬-4-曱猜[消旋順式異構物]
100毫克（約0.153毫莫耳)之得自實例108Α的化合物 和27毫克(0.306毫莫耳）的羥基丙脒係根據一般方法2 反應。產率：7毫克(理論值的10%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.24 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 478 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.46(d, 2H) ’ 7.33(d， 2H)，3.95(br d，1H)，3.57(d，1H)，3.39-3.34(m, 3H)， 690 200936135 3.10_2.93(m，6H)，2.71(q，2H) ’ 2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)， 1.90-1.83(m, 2H)，1.73-1.63(m, 2H) ; 1.22(t, 3H)。 實例520 1-({3-卩-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯 基]六氮°比咬-1 -基}-綠基）六氮°比σ定-4-曱猜[消旋順式異構 物]
100毫克（約0.153毫莫耳)之得自實例108Α的化合物 和31毫克(0.306毫莫耳）的羥基-2-曱基丙肺係根據一般 ίο 方法2反應。產率：60毫克(理論值的80%)。 LC-MS(方法 3Β) : Rt=2.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 〇 492 [M+H]+ ; ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 = 7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，3.96(br d, 1H)，3.57(d, 1H)，3.42-3.35(m, 4H)， 15 3.11-2.94(m, 6H)，2.31(br d, 1H)，2.01-1.91(m, 1H)， 1.90_1.80(m，1H)，1.67(q, 1H)，1.25(d, 6H)。 實例521 3-[3-(3-氟苯基）-l，2,4-噁二唑-5-基]-AK2-曱氧基乙 基)-5 - [ 4 -(三氟曱基）苯基]-六氫吼啶-1 -曱醯胺[消旋順式異 691 200936135 構物]
100毫克(0.267毫莫耳)之得自實例105A的化合物和 77毫克(0.497毫莫耳）的3-氟-ΛΓ-羥基苯甲脒係根據一般方 法2反應。產率：64毫克(理論值的55%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt=2.39 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 493 [M+H]+ ；
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6=7.87(d, lH)^.76(dd, 1H)，7.72(d，2H) ’ 7.64(dd, 1H)，7.59(d, 2H) ’ 7.46(dd，1H)， 6.84(dd，lH)，4.53(br d，lH)，4.11(dd, lH)，3.36(t，3H)，3.25(s, 3H)，3.27-3.20(m, 2H)，3.11-2.99(m, 1H)，2.95(dd, 2H)， 2.42(br d, 1H)，2.08(dd, 1H)。 實例522 #-(2·曱氧基乙基）-3-[3-(2-甲氧基乙基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5 -[4-(二氣曱基）苯基]-六鼠°比咬-1-曱酸胺[消旋順式異 構物] 692 15 200936135
100毫克(0.267毫莫耳)之得自實例105A的化合物和 78毫克(0.497毫莫耳）的羥基-3-甲氧基丙脒係根據一般 方法2反應。產率：22毫克(理論值的17%)。 LC-MS(方法 3B) : Rt= 1.87 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 456 [M+H]+ ； h-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.70(d，2H)，7.57(d, 2H)，6.82(dd, 1H)，4.43(br d，1H)，4.08(d，1H) ’ 3.68(t，2H)， 3.24(s, 3H)，3.23(s，3H)，3.26-3.18(m, 3H)，2.98-2.89(m, 5H)，2.32(br d，1H)，1.98(dd, 1H)。 實例523 Λ^"-(2·曱乳基乙基）-3-[3-(丙-2-基）-1,2,4- D惡二 11 坐-5_ 基]-5-[4-(三氟甲基）苯基]-六氫吼啶-1-曱醯胺[消旋順式異 構物] 693 200936135
p 100毫克(0.267毫莫耳)之得自實例105A的化合物和 51毫克(0.497毫莫耳）的ΛΓ-羥基-2-甲基丙脒係根據一般方 法2反應。83毫克的順式/反式異構物混合物根據方法14C 5 之非鏡像異構物分離產生60.5毫克的標題化合物及6.7毫 克的反式異構物。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.34 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+ ; b-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70(d, 2H)，7.57(d， 緣 2H)，6.80(dd, 1H)，4.42(br d，1H)，4.08(dd, 1H)，3.24(s，3H) ’ 3.27-3.18(m, 3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.97(br d, 1H)，2.91(br d，2H)，2.31(br d，1H)，1.98(dd，1H)，1.25(d, 6H)。 實例524 3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-，(2-曱氧基乙基)-5-[4-(三 is 氟甲基）苯基]六氫吼啶-1-曱醯胺[消旋順式異構物] 694 200936135
0 100毫克(0.267毫莫耳)之得自實例105A的化合物和 54毫克(0.534毫莫耳）的羥基環丙烷曱脒係根據一般方 法2反應。6 4毫克的順式/反式異構物混合物根據方法14C 5 之非鏡像異構物分離產生45.4毫克的標題化合物及5.5毫 克的反式異構物。 LC-MS(方法 2B) : Rt= 1.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+ ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70(d, 2H) ^ 7.56(d, 诊 2H)，6.79(dd, 1H) ’ 4.40(br d，1H)，4.07(dd，1H)，3.24(s，3H)， 3.22-3.15(m, 3H)，2.94-2.86(m，3H)，2.38(br d，1H)， 2.14-2.08(m, 1H)，1.94(dd, 1H)，1.08-1.03(m, 2H)， 0.90-0.86(m，2H)。 實例525 15 嗎福林-4-基{3-[3-(°比唆-2-基)-1，2,4-α惡二嗤-5-基]·5-[4(二氣 曱基）苯基]六氫。比啶-l-基}曱酮[消旋順式異構物] 695 200936135
250毫克（約0.520毫莫耳)之得自實例49a的化合物和 79毫克(0.580宅莫耳）的經基*»比11定_2_甲脉（實例69八)係 根據一般方法1反應。產率：49亳克(理論值的19%)。 LC-MS(方法 3B) . Rt=l : 99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 488 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6=8.76(dm, 1H) > 8.08(d, 1H) ’ 8.02(td，1H) ’ 7.73(d, 2H)，7.62_7.59(m，3H)， 4.10(br d，1H) ’ 3.66(d，1H)，3.60-3.50(m，5H)，3 25_3’ 21(m, 4H)，3.16-3.02(m，3H)，2.43(br d，1H)，2.12(q，m)。 ， 實例526 ， 10
{3-(3-乙基-1，2,4-喔二峻-5-基)-5例三氟甲氧基)苯基]六氫 °比咬-1_基}(4_經基·六氫吼咬-1-基）甲_
696 200936135 200毫克(0.480毫莫耳)之得自實例63A的化合物和85 毫克(0.960毫莫耳）的ΛΤ_羥基乙脒係根據一般方法2反應。 產率：101毫克(理論值的43%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= ι·〇9 分鐘；MS(ESIp〇s) ·· m/z = 5 469 [M+H]+ ; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.46(d, 2H)» 7.33(d, 2H)，4.69(d，1H) ’ 3.93(br d，1H)，3.66_3.59(m，1H)，3.56(d， p 1H)，3.52-3.44(m，2H) ’ 3.38(tt，1H)，3.03-2.88(m, 5H)， 2.70(dd，2H) ’ 2.31 (d，1H) ’ 1.97((1(1,1 H)，1.71 (d，2H)， ίο 1.36-1.25(dd，2H)，1.22(t，3H)。 實例527 l-({3-[3-(甲氧基曱基)-1，2,4-。惡二唾_5_基]_5_[4·(三氟甲氧 基）苯基]六氫吡啶-l-基}-羰基）六氫吡啶_4_曱腈[純鏡像異 構物之順式異構物]
和79毫克(0.306毫莫耳）的羥曱基甲氧基甲肺係根據一 般方法2反應。21毫克的消旋物根據方法15D之鏡像異構 物分離產生4毫克之付自貫例527的標題化合物和4毫克 697 200936135 之得自實例528的標題化合物。 HPLC(方法 12E) : Rt= 7.81 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) . Rt — 1.13 分鐘；MS(ESIpos) : ηι/ζ^ 494 [Μ+Η]+。 實例528 1-({3-[3-(甲氧基甲基)-1，2,4-噁二唑_5_基]-5-[4-(三氟曱氧 基）苯基]六氫°比啶-l-基}•羰基）六氫吡啶冬甲腈[純鏡像異 構物之順式異構物]
10 100毫克（約0·153毫莫耳)之得自實例108Α的化合物 ❹ 和79毫克(〇·306毫莫耳）的羥甲基甲氧基甲脒係根據一 般方法2反應。21毫克的消旋物根據方法15D之鏡像異構 物分離產生4毫克之得自實例527的標題化合物和4毫克 之得自實例528的標題化合物。 15 HPLC(方法 12E) : Rt= 9.75 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= ! 13 分鐘；MS(ESIp〇s) : m/z = 494 [M+H]+。 實例529 (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3_[3_(丙_2_基H，2,4_噁二唑·5_ 698 200936135 基]-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[消旋順式 異構物]
185毫克（約0.400毫莫耳)之得自實例110A的化合物 5 和55毫克(0.600毫莫耳）的羥基-2-曱基丙脒係根據一般 方法2反應。產率：28毫克(理論值的16%)。 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ； iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46((1，2H)，7.33(d， ίο 2H)，5.58(d, 1H)，4.46-4.35(m, 1H) ’ 4.15(br d，1H)，4.08(dd， 2H)，3.75-3.66(m，3H)，3.08-2.87(m，4H)，2.29(br d, 1H)， ® 1.99(dd，1H)，1.25(d, 6H)。 實例530 (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-15 基)-5-[4-(二鼠曱氧基）苯基]六鼠π比咬-1-基]•曱嗣[消旋順式 異構物] 699 200936135
10
185毫克（約0.400毫莫耳)之得自實例110A的化合物 和55毫克(0.600毫莫耳）的羥基乙脒係根據一般方法2 反應。產率：16毫克(理論值的9 %)。 LC-MS(方法 9B) : Rt=0.99 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 427 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.45(d, 2H)» 7.33(d, 2H)，5.58(d, 1H)，4.42-4.35(m, 1H)，4.13(br d, 1H)，4.09(dd， 2H)，3.76-3.67(m，3H)，3.03-2.91(m, 3H)，2.33(s，3H)，2.29(br d，1H)，1.98(dd, 1H)。 實例531 (3-羥基吼咯啶-1-基）{3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三 氟曱氧基）苯基]-六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異構物之順式 異構物] 700 200936135
62毫克之得自實例422的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生12毫克之得自實例531的標題化合物、13 毫克之得自實例532的標題化合物、13毫克之得自實例533 5 的標題化合物和13毫克之得自實例534的標題化合物。 HPLC(方法 10Ε) : Rt= 9.45 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+ ° 實例532 ίο (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三 氟甲氧基）苯基]_六氫°比啶-l-基}曱酮[純鏡像異構物之順式 ® 異構物]
62毫克之得自實例422的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生12毫克之得自實例531的標題化合物、13 701 15 200936135 毫克之得自實例532的標題化合物、13毫克之得自實例533 的標題化合物和13毫克之得自實例534的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 17.75 分鐘，〉98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+。 實例533 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三 氟曱氧基）苯基]-六氫°比啶-l-基}甲酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
CH: 62毫克之得自實例422的消旋物根據方法13D之鏡像 © 異構物分離產生12毫克之得自實例531的標題化合物、13 毫克之得自實例532的標題化合物、13毫克之得自實例533 的標題化合物和13毫克之得自實例534的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 22.22 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+。 實例534 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三 702 200936135 氟曱氧基）苯基]-六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
10
62毫克之得自實例422的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生12毫克之得自實例531的標題化合物、13 毫克之得自實例532的標題化合物、13毫克之得自實例533 的標題化合物和13毫克之得自實例534的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 42.69 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.01 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+。 實例535 {3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氳 吡啶-1-基}(3-羥基-吡咯啶-1-基）曱酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
703 15 200936135 61毫克之得自實例421的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例535的標題化合物、13 毫克之得自實例536的標題化合物、13毫克之得自實例537 的標題化合物和13毫克之得自實例538的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 7.49 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ 〇 ❹ 10 實例536 {3-(3-乙基-l，2,4_噁二唑_5_基)_5_[4_(三氟甲氧基）苯基]六氫 °比唆-1-基}(3-羥基-吡咯啶小基）甲酮[純鏡像異構物之順式 異構物]
61毫克之得自實例421的消旋物根據方法13D之鏡像 15 異構物分離產生13毫克之得自實例535的標題化合物、13 毫克之得自實例536的標題化合物、13毫克之得自實例537 的標題化合物和13毫克之得自實例538的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 13.79 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1·07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ 〇 704 20 200936135 實例537 {3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫 π比β定-1 -基} (3 -經基-π比洛咬-1 -基）甲嗣[純鏡像異構物之順式 異構物]
F
10
15 61毫克之得自實例421的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例535的標題化合物、13 毫克之得自實例536的標題化合物、13毫克之得自實例537 的標題化合物和13毫克之得自實例538的標題化合物。 HPLC(方法 10Ε) : Rt= 17.99 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 實例538 {3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4·(三氟甲氧基）苯基]六氫 σ比咬-1-基}(3-經基比洛唆-1-基）曱酮[純鏡像異構物之順式 異構物] 705 200936135
10
61毫克之得自實例421的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例535的標題化合物、13 毫克之得自實例536的標題化合物、13毫克之得自實例537 的標題化合物和13毫克之得自實例538的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 23.43 分鐘，> 98.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.07 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+。 實例539 (3-經基 B比洛0定-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-D惡二吐 _5_ 基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶小基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
ch3 ch3 117毫克之得自實例418的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生26毫克之得自實例539的標題化合物、 706 15 200936135 26毫克之得自實例540的標題化合物、25毫克之得自實例 541的標題化合物和24毫克之得自實例542的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 5.64 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d, 1H) ’ 4.25-4.18(m, 1H) ’ 4.04(br d, 1H)，3.70(br d, 1H)，3.45-3.88(m，2H)，3.13-2.98(m, 4H)，2.88(dd，1H)， 1.95(dd, 1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.25(d， 6H)。 實例540 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
117毫克之得自實例418的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生26毫克之得自實例539的標題化合 物、26毫克之得自實例540的標題化合物、25毫克之得 自實例541的標題化合物和24毫克之得自實例542的標 707 200936135 題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt=8.47 分鐘，> 99.0°/。ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt=1.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z =469 [M+H]+。
10 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47(d, 2H) ’ 7.32(d, 2H)，4.88(d, 1H)，4.24-4.18(m, 1H)，4.05(br d，1H)，3.67(br d, 1H)，3.52-3.37(m, 4H)，3.12-2.89(m, 5H)，2.32(br d， 1H)，1.97(dd, 1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76.1.67(m，1H)， 1.26(d, 6H)。 實例541 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基）-苯基]六氫吡啶-l-基}甲酮[純鏡像 異構物之順式異構物]
15 117毫克之得自實例418的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生26毫克之得自實例539的標題化合物、 26毫克之得自實例540的標題化合物、25毫克之得自實例 541的標題化合物和24毫克之得自實例542的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 12.34 分鐘，> 99.0% ee ; 708 200936135 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.13 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ= 7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d, 1H)，4.24-4.18(m, 1H)，4.05(br d, 1H)，3.67(br 5 d，1H)，3.52-3.37(m, 4H)，3.12-2.89(m，5H)，2.32(br d，1H)， 1.97(dd, 1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76.1.67(m, 1H)，1.26(d， 6H)。 實例542 (3-經基吼嘻唆-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-l，2,4-α惡二。坐-5_ 10 基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
117毫克之得自實例418的消旋物根據方法13D之鏡 像異構物分離產生26毫克之得自實例539的標題化合物、 is 26毫克之得自實例540的標題化合物、25毫克之得自實例 541的標題化合物和24毫克之得自實例542的標題化合物。 HPLC(方法 10E) : Rt= 13.96 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.13 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z = 469 [M+H]+。 709 200936135 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.47(d，2H)，7.32(d, 2H)，4.88(d，1H) ’ 4.25_4.18(m, 1H)，4.04(br d, 1H)，3.70(br d，1H)，3,45-3.88(m，2H)，3.13-2.98(m，4H)，2.88(dd，1H)， 1.95(dd，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.25(d， 6H)。 實例543
{3-(3-乙基_1,2,4·嗔二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)苯基]六氫 η比啶-1-基}(4-經基-六氫吡啶小基）曱酮[純鏡像異構物之順 式異構物]
10
15 1〇〇毫克之得自實例526的消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生35毫克之得自實例543的標題化合物和 36毫克之得自實例544的標題化合物。 > 99.0% ee ； MS(ESIpos) ： m/z= HPLC(方法 16E) : Rt=5.02 分鐘 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.09 分鐘 469 [M+H]+。 實例544 710 200936135 式異構物]
10
100毫克之得自實例526的消旋物根據方法16D之鏡 像異構物分離產生35毫克之得自實例543的標題化合物和 36毫克之得自實例544的標題化合物。 HPLC(方法 16E) : Rt= 11.23 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ ° 實例545 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3_[3-(2-曱氧基乙基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氳》比啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
53毫克之得自實例420的消旋物根據方法13D之鏡像 711 200936135 異構物分離產生13毫克之得自實例545的標題化合物、13 毫克之得自實例546的標題化合物、11毫克之得自實例547 的標題化合物和11毫克之得自實例548的標題化合物。 HPLC(方法 16E) : Rt= 6.45 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt=1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ °
10 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H) ’ 4.88(d, 1H)，4.18-4.25(m, 1H) ’ 4.04(br d, 1H)，3.72(br d, 1H)，3.67(t，2H)，3.56-3.43(m, 2H)，3.23(s，3H)，3.11(br d，lH)’3.05-2.97(m, 2H)，2.93(t，2H)，2.87(dd，lH)，2.35(brd， 1H)，1.97(dd，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.75-1.68(m, 1H)。 實例546 15
(3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
53毫克之得自實例420的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例545的標題化合物、13 毫克之得自實例546的標題化合物、11毫克之得自實例547 712 200936135 的標題化合物和11毫克之得自實例548的標題化合物。 HPLC(方法 16E) : Rt= 5.76 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ° 5 h-NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ = 7.47(d, 2H)，7.33(d， 2H)，4.87(d，lH)，4.24-4.17(m, lH)，4.06(d, lH)，3.69-3.65(m, 3H)，3.52-3.40(m, 3H)，3.23(s，3H)，3.09(br d, 1H)， 3.00-2.92(m，5H)，2.31(brd, 1H)’ 1.97(dd，1H)，1.87-1.76(m， 1H)，1.75-1.67(m, 1H)。 ίο 實例547 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(2-甲氧基乙基）-1,2,4-噁二唑-5-基]_5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶小基}甲_[純鏡像異 構物之順式異構物]
53毫克之得自實例420的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例545的標題化合物、13 毫克之得自實例546的標題化合物、11毫克之得自實例547 的標題化合物和11毫克之得自實例548的標題化合物。 HPLC(方法 16E) : Rt= 8.94 分鐘，> 99.0% ee ; 713 200936135 LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+。
10 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-7.46(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d，1H)，4.18-4.25(m, 1H)，4.04(br d, 1H)，3.72(br d, 1H)，3.67(t, 2H)，3.56-3.43(m, 2H)，3.23(s, 3H)，3.11(br d, 1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.93(t，2H)，2.87(dd，1H)，2.35(brd, 1H)，1.97(dd，1H)，1.88-1.77(m, 1H)，1.75-1.68(m，1H)。 實例548 (3-羥基吼咯啶-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
15 53毫克之得自實例420的消旋物根據方法13D之鏡像 異構物分離產生13毫克之得自實例545的標題化合物、13 毫克之得自實例546的標題化合物、11毫克之得自實例547 的標題化合物和11毫克之得自實例548的標題化合物。 HPLC(方法 16E) : Rt= 11.45 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ° 714 200936135 'H-NMR (400 MHz，DMSO，d6) : δ = 7.47(d, 2H)，7.33(d 2H)，4.87(d，lH)，4.24-4.17(m，lH)，4.06(d，lH)，3.69-3.65(m: 3H) ’ 3.52_3.40(m，3H) ’ 3.23(s，3H)，3.〇9(br d，1H)，’ 3.00-2.92(m，5H) ’ 2.31(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.76(m， 1H)，1.75-1.67(m，1H)。 實例549 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2·甲氧基乙基)-1，2,4-〇惡二唾_5_基]六 虱°比咬-1-基}(4-經基-六氫η比咬小基）甲酮[純鏡像異構物之 順式異構物]
394毫克(0.9毫莫耳)之得自實例183的化合物根據方 法22D之鏡像異構物分離產生190毫克之得自實例549的 標題化合物(鏡像異構物1)和183毫克之得自實例550的標 題化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 15Ε) . Rt= 5.12 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) . Rt= 1.04 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+ ； ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.21(d, 2H) > 7.16(d, 2H)，4.68(d, OH) ’ 3.95(br d, 1H)，3.68(t, 2H)，3.66-3.59(m, 715 200936135 1Η)，3.55(br d，1Η)，3.49-3.46(m，2Η)，3.42-3.34(m 1Η)， 3.23(s, 3H) > 3.01.2.85(m, 7H) > 2.57(q, 2H) » 2.29(br d, 1H) ! 1.94(q，1H)，1.73-1.70(m，2H) ’ 1.35-1.25(m，2H)，\ ’ 3H)。 ·（t: 實例550 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧基乙基)-l，2,4-噁二唑基]六 氫吡啶-1-基}(4-羥基-六氳吡啶_丨-基）曱酮[純鏡像異構^ ^ 順式異構物] '
〇 \ ch3 Ο 10
15 394毫克(0.9毫莫耳)之得自實例183的化合物根據方 法22D之鏡像異構物分離產生i9〇宅克之得自實例549的 標題化合物(鏡像異構物1}和183毫克之得自實例55〇的標 題化合物(鏡像異構物2)。 HPLC(方法 15E): Rt=7.47 分鐘，> 99 〇% ⑼； LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.04 分鐘；Ms卿p〇s) : _ = 443 [M+H]+ ； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 7.2l(d, 2H) > 7.17(d, 2H)，4.68(d，OH)，3.94(br d, 1H)，3.68(t，2H)，’3 63_3 58(m,’ 1H)，3.55(br d，1H) ’ 3.49-3.46(m，2H)，3.41_3 35(m 1H)，’ 716 200936135 3.23(s，3H) ’ 3.01-2.85(m，7H)，2.57(q，2H)，2.28(br d, 1H)， 1.95(q, 1H) > 1.73-1.7〇(m, 2H) » 1.35-1.26(m, 2H) » 1.16(t, 3H)。
實例SSI (3-沒基°比洛啶-1 -基）{3-[3-(甲氧基甲基）-1，2,4-噁二唑-5-
基]-5-[4_(二氟甲氧基)-苯基]六氫°比啶-l-基}甲酮[純鏡像 異構物之順F式異構物]
10 ❹ 15 34毫克之得自實例512的消旋物根據方法21D之鏡像 異構物分離產生Π毫克之得自實例551的標題化合物、16 毫克之得自實例552的標題化合物、17毫克之得自實例553 的標題化合物和17毫克之得自實例554的標題化合物。 HPLC(方法 18Ε) : Rt= 5.07 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 6 = 7.47(d, 2H) > 7.32(d, 2H)，4.88(d，1H)，4.53(d，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.07(br d, 1H)，3.68(br d, 1H) ’ 3.34(s, 3H)，3.55-3.40(m，3H) ’ 3.09(br d，1H>，3.00-2.85(m，3H)，2.33(br d，1H)，1.99(dd，1H)， 717 200936135 1.87-1.77(m, 1H)，1.76-1.68(m，1H)。 實例552 (3-羥基吼咯啶-1-基）{3-[3-(甲氧基甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基]_5-[4-(三氟曱氧基)_苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
34毫克之得自實例512的消旋物根據方法21D之鏡像 異構物分離產生17毫克之得自實例551的標題化合物、16 毫克之得自實例552的標題化合物、17毫克之得自實例553 ίο 的標題化合物和17毫克之得自實例554的標題化合物。 HPLC(方法 18E) : Rt= 5.78 分鐘，> 99.0% ee ; ❹ LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5-7.47(d, 2H) > 7.33(d, is 2H)，4.88(d，1H)，4.53(d, 2H)，4.25-4.19(m, 1H) ’ 4.05(br d, 1H)，3.70(br d, 1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.42-3.35(m, 1H)， 3.34(s, 3H)，3.11(br d, 1H)，3.03(dd，2H)，2.86(dd，1H)， 2.35(brd, 1H)，1.98(dd，1H)，1.88-1.78(m, 1H)，1.78_1.68(m, 1H)。 718 200936135 實例553 (3-羥基吡咯啶-1-基）{3-[3-(曱氧基曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氳吼啶-l-基}曱酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
5 34毫克之得自實例512的消旋物根據方法21D之鏡像 異構物分離產生17毫克之得自實例551的標題化合物、16 毫克之得自實例552的標題化合物、17毫克之得自實例553 的標題化合物和17毫克之得自實例554的標題化合物。 ίο HPLC(方法 18E) : Rt= 8.62 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = © 471 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.47(d, 2H) > 7.33(d, 2H)，4.88(d, 1H) ’ 4.53(d，2H) ’ 4.25_4.19(m，1H) ’ 4.05(br d, is 1H)，3.70(br d, 1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)， 3.34(s，3H)，3.11(br d，1H)，3.03(dd，2H)，2.86(dd，1H)， 2.35(brd，1H)，1.98(dd, 1H)’ 1.88-1.78(m, 1H)，1.78-1.68(m， 1H)。 實例554 719 200936135 (3-經基吼洛σ定-1-基）{3-[3-(曱乳基曱基）-1，2,4-σ惡二峻-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[純鏡像異 構物之順式異構物]
5 34毫克之得自實例512的消旋物根據方法21D之鏡像 異構物分離產生17毫克之得自實例551的標題化合物、16 毫克之得自實例552的標題化合物、17毫克之得自實例553 的標題化合物和17毫克之得自實例554的標題化合物。 HPLC(方法 18Ε) : Rt= 12.78 分鐘，> 99.0% ee ; ίο LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.02 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+。 ❿ WNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47(d, 2H)，7.32(d， 2H)，4.88(d, 1H)，4.53(d，2H) ’ 4.24-4.18(m, 1H)，4.07(br d， 1H)，3.68(br d, 1H)，3.34(s，3H)，3.55-3.40(m，3H)，3.09(br is d, 1H)，3.00,2.85(m, 3H)，2.33(br d，1H)，1.99(dd，1H)， 1.87-1.77(m, 1H)，1.76-1.68(m，1H)。 實例555 (3·經基四鼠氮唉-1-基）{3·[3·(丙-2_基）_1，2,4-σ惡二〇坐-5· 基]_5·[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氬吼啶小基}曱酮[純鏡像異 720 200936135 構物之順式異構物]
_ 28毫克之得自實例529的消旋物根據方法20D之鏡像 異構物分離產生10毫克之得自實例555的標題化合物和9 5 毫克之得自實例556的標題化合物。 HPLC(方法 17E) : Rt=4.14 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : Rt= 1.12 分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ° 實例556 ίο (3-羥基四氫氮唉-1-基）{3-[3-(丙-2-基）-1，2,4-噁二唑-5- 基]-5-[4-(二氣甲氧基)-苯基]六氮Β比咬-1-基}曱酮[純鏡像異 V 構物之順式異構物].
28毫克之得自實例529的消旋物根據方法20D之鏡像 721 200936135 異構物分離產生10毫克之得自實例555的標題化合物和9 毫克之得自實例556的標題化合物。 HPLC(方法 17E) : Rt= 4.96 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS(方法 9B) : R严 1.12 分鐘；MS(ESIP〇s) : m/z = 455 [M+H]+。 B) 生理活性之評估 縮寫·
BSA DMEM EGTA 牛血清白蛋白 達氏修正依氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) 乙二醇-雙_(2-胺基乙基醚)_λ^,ΛΓ，λγ_四乙 酸 F C S 胎牛血清 HEPES 心(2-羥基乙基)-1-六氫吼啩基乙磺酸 [3H]haTRAP 氚化高親和凝血酶受體活化胜肽 PRP 富含血小板之血漿 ❹ 根據本發明化合物用於治療血栓性栓塞症之適合性可 在下列分析系統中被證明： η體外分析 l.a) 細胞功能體外試驗 使用重組細胞系來鑑定人類蛋白酶活化受體 15 1(PAR1)之促效劑和定量本文中所述物質之活性。細胞 本來源自人胚腎細胞(HEK293 ; ATCC : American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，USA)。試驗 722 200936135 細胞系結構地表現鈣-敏感的光蛋白（photoprotein)水母 素(aequorin)之經修飾的型式，其在與辅因子腔腸素 (coelenterazine)重組後，當内粒線體室中之游離妈濃度 增加時發光(Rizzuto R、Simpson AW、Brini Μ、Pozzan 5 Τ. ; 1992，358，325-327)。額外地，細胞穩定 地表現内源性人類PAR1受體和内源性嘌呤能受體 (purinergic receptors)P2Y2。所得 PAR1 試驗細胞反應 Α 内源性PAR1或P2Y2受體受鈣離子之細胞内釋放的刺 〇 激，其可透過所產生之水母素發光用適當光度計定量 10 (Milligang » Marshall F ' Rees S ' Trends in P/zarmaco/ogica/ 1996，17，235-237) ° 為了試驗物質特異性，其活化内源性PARI受體 後之效果係與利用相同細胞内信號路徑活化内源性嘌 呤能P2Y2受體後之效果比較。 15 試驗步驟：試驗之前二小時），將細胞鋪於 384—孔微滴定板中之培養基(DMEM F12，補充10% FCS、2 mM 榖胺醯胺、20 mM HEPES、1.4 mM 丙酮 酸鹽、0.1毫克/毫升健他黴素(gentamyCin)、〇 15%碳酸 氫 Na ; BioWhittaker Cat.#BE04-687Q ； B-4800 2〇 Verviers，Belgium)内且保持於細胞培養箱内（96%大氣 濕度，5% v/v C〇2，37°C)。試驗當天，將培養基換成 一種 Tyrode 溶液（以 mM 表示：140 NaCl，5 KC1，1 MgCl2、2 CaCl2、20 葡萄糖、2〇 HEPES)，其另含有辅 因子腔腸素（coelenterazine)(5(^M)和穀胱甘肽（4 723 200936135 5
mM)，然後將微滴定板培養另3 —4小時。然後將試驗 物質吸量至微滴定板，和試驗物質轉移至微滴定板之 孔中5分鐘之後，將該板轉移至光度計，加入相當於 EC5G之PAR1促效劑濃度且在光度計中立刻測量所產 生之光信號。為了區別拮抗劑物質作用和毒性作用， 内源性嘌呤能受體隨後立刻用促效劑(ATP，最終濃度 10 μΜ)刺激和測量所產生之光信號體，結果顯示於表 Α中：
表A : 實例編號 IC5〇 [nM] 28 28 37 21 38 31 39 6.8 60 10 113 47 119 68 144 8.51 146 9.39 148 14 150 19 152 48.1 159 4.61 160 5.4 169 6.74 170 18.8 178 17.05 181 28.8 183 31.5 187 53.4 實例編號 IC5〇 |nM| 276 25.3 279 14.7 283 14.9 284 9.73 322 3.01 329 24 330 87.8 335 25.1 352 4.77 356 2.73 368 11.7 420 23.8 449 86.3 451 19.6 454 47.5 459 84.2 465 24.4 470 4.16 474 23.4 484 76.6 724 200936135 實例編號 IC5〇 [nlVlj 194 66.1 197 77.5 212 142 —~ 229 1.72 — 230 2.81 232 6.44 234 15.4 239 「5.74 — 249 13.1 260 11.4 275 10.3 實例編號 IC50 [nM] 487 107 490 25.1 494 5.67 ~ 495 3.51 513 5.16 519 20.8 520 11 549 Γ 12.5 ~ 559 49.8 561 5.76 l.b) PAR-1受體結合分析 血小板膜用12 nM[3H]haTRAP和於各種濃度之試 驗物質在緩衝液(5〇 mM Tris pH 7.5、10 mM氯化鎮、 1 mMEGTA、0.1%BSA)中在室溫下培養80分鐘。然 後將反應混合物轉移在濾板上且用緩衝液洗滌二次。 ❹ 10 加入閃爍液之後，在/3-計數器中測量過濾器上的放射 性。 l.c) 在A漿中之血小板聚集 為了測定血小板聚集作用’使用過去十天沒有接 受過任何影響血小板聚集的藥物治療之二種性別健康 自願者之血液。將血液引入m〇novettes(Sarstedt， Numbrecht ’德國）’其包含作為抗凝劑之檸檬酸鈉 3.8°/〇(1份的檸檬酸鹽溶液+ 9份的血液”為了獲得富 含灰小板之血漿，將檸檬酸鹽全血於14〇g下離心2〇 分鐘。 725 15 200936135
10 為了聚集作用測定，富含血小板之血漿的等分試 樣與具有增加濃度之試驗物質於37。(：下培養10分 鐘。然後在血小板凝集儀中（aggregometer)藉由加入凝 血酶受體促效劑(TRAP6，SFLLRN)激發聚集作用且在 37°C下使用比濁法根據Born測定(^0〇1，（},¥儿，(：1>(^ M.J. » The Aggregation of Blood Platelets ； J. Physiol 1963 ’ 168，178-195)。個別地測定每位捐贈者之產生 最大聚集作用之SFLLRN濃度。 為了計算抑制效果，在有或沒有試驗物質存在下 加入促效劑5分鐘之後測定光透射的增加（以％表示之 聚集曲線的幅度）’和計算抑制作用。從抑制曲線計算 聚集作用被抑制50%之濃度。結果顯示於表B中： 表B :
實例鎞號 .::. IC5〇 [μΜ] .：" v .. . 38 93 39 5.6 60 19.6 l.d)在緩衝液中之血小板聚集 ~為了測定血小板聚集作用，使用過去十天沒有接 受過任何影響血小板聚集的藥物治療之二種性別健康 者之血液。將血液引入m〇n〇vettes(sarste(jt， ’德國）’其包含作為抗凝狀檸樣酸納 ./〇(1伤的檸檬酸鹽溶液+ 9份的血液）。為了獲得富 含血小板之錢’將檸《齡血於140g下離心20 726 200936135 分鐘。將四分之一體積的ACD緩衝液(44.8 mM檸檬 酸鈉，20.9 mM檸檬酸，74.1 mM葡萄糖和4 mM氯化 鉀）加至PRP，和混合物以l〇00g離心1〇分鐘。將血 小板團塊再懸浮於洗滌液中和以1000g離心10分鐘。 5 將血小板再懸浮於培養缓衝液中和調整至200 000細 胞/微升。在試驗開始之前，加入氣化鈣和氯化鎂，取 終濃度在各例中2mM(2M儲備液，稀釋物丨：1000)。 ❿ 注意：在Α〇Ρ誘導之聚集作用的情況中，只加入氯化 舞。可使用下列促效劑：TRAP6-三氟乙酸鹽、膠原、 1〇 人類.凝血酶和u_46619。對於每位捐贈者，試驗該 濃度之促效劑。 使用96-孔微量板。將試驗物質稀釋於 DMSO中，和每孔最初進料2微升。加入178微升的 血小板懸浮液，且將混合物在室溫下預培養1〇分鐘。 15 加入20微升的促效劑，和在Spectramax中，立刻開始 ❹ OD 405奈米之測量。以u個各丨分鐘的測量決定動 力學。在測量之間，將混合物振盪55秒。 he)在纖維蛋白元-耗乏血漿中之血小板聚集 ^為了測定血小板聚集作用，使用過去十天沒有接 20 冗過任何影響血小板聚集的藥物治療之二種性別健康 自願者之血液。將血液引入m〇n〇vettes(Samedt，、
Nihnbrecht，德國），其包含作為抗凝劑之檸檬酸鈉 3.8°/。(1份的檸檬酸鹽溶液+ 9份的血液）。 為獲得乏血小板血 727 200936135 漿’將擰檬酸鹽全血於14〇g下離心20分鐘。以1 : 25 之比率’將血·凝酶(reptilase)(Roche Diagnostic，德國） 加至乏A小板血漿，且小心地反轉混合物。此接著於 37°C下在水浴中培養1〇分鐘，接著直接在冰上培養 10分鐘。將血漿/血凝酶混合物以n00g離心15分鐘， 和獲得上清液(纖維蛋白元-耗乏血漿）。 為了獲得富含血小板之血漿，將檸 檬酸鹽全血於14〇g下離心20分鐘。將四分之一體積 的ACD緩衝液(44.8 mM擰檬酸鈉，20.9 mM檸檬酸， 74.1 mM葡萄糖和4 ιηΜ氯化鉀)加至PRP，且將混合 物以1300g離心10分鐘。將血小板團塊再懸浮於洗滌 液中和以1300g離心1〇分鐘。將血小板再懸浮於培養 缓衝液並調整至400 〇〇〇細胞/微升，和將氯化鈣溶液 加至5 mM之最後濃度(稀釋物1/200)。 為了聚集作用測量，具有增加濃度之試驗物質的 等分試樣(98微升之纖維蛋白元_耗乏血漿和8〇微升的 血小板懸浮液)在RT下培養10分鐘。然後在血小板凝 集儀中（aggregometer)藉由加入人類α凝血酶激發聚集 作用且在37〇C下使用比濁法根據Born測定 G.V.R.，Cross M.J. , The Aggregation of
Platelets ; / 幻·〇/. i963 ’ 168，178_195)。個別地則 定每位捐贈者之只足以引起最大聚集作用之〇= 濃度。 叹血酶 為了計算抑制活性，在有或沒有試驗物質存在下 728 200936135 加入促效劑5分鐘之後測定光透射的增加（以％表示之 聚集曲線的幅度）’和計算抑制作用。抑制曲線用來計 算抑制50%之聚集作用的濃度。 l.f)洗滌血小板之刺激和以流動式細胞測量術之分 5 析 生務血小板之分離丄人全血係藉由靜脈穿刺從自 願輸血者獲得且轉移至咖加㈣如吻她也， ❹ Numbrecht，德國）内，其包含作為抗凝劑之檸檬酸鈉 3.8乂(1伤的;^橡酸鹽溶液+ 9份的全血）。以每分鐘9〇〇 10 轉和 4〇C ’ 將 monovettes(Heraeus 儀器，德國；Megafuge 1.0RS)離心20分鐘期間。小心地移出富含血小板之血 聚且轉移至50毫升Falcon管内。然後將ACD緩衝液 (44 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸酸，74.1 mM葡萄 糖)加至血漿。ACD緩衝液的體積相當於四分之一的血 15 漿體積。藉由以2500轉和4°C離心十分鐘沉殿血小 ❹ 板。然後將上清液小心地傾析和丟棄。最初將沉殿之 血小板小心地再懸浮於1毫升的洗滌液（113 mM氣化 鈉、4 mM磷酸氫二鈉、24 mM磷酸二氫鈉、4 mM氣 化鉀、0·2 mM乙二醇雙(2-胺基乙基)四乙 20 酸’ 〇.1%葡萄糖)和然後用洗滌緩衝液補充至相當於血 漿之量的體積。重複洗滌步驟。藉由以2500轉和40C 離心另十分鐘沉澱血小板和然後小心地再懸浮於1毫 升的培養緩衝液（134 mM氣化鈉、12 mM碳酸氫鈉、 2.9mM 氯化鉀、0.34mM 碳酸二氫鈉、5mMHEPES、 729 200936135 5mM葡萄糖、2mM氯化鈣和2mM氯化鎂）並用培養 緩衝液調整至每微升300 000血小板之濃度。 止板在PAR-1拮抗劑存在或不存在下用人 ILcc-凝血酶染色和刺激：血小板懸浮液係在欲試驗 之物質或適當溶劑中於37。(：下預培養10分鐘 (Eppendorf’ 德國；Thermomixer Comfort)。藉由在 37。 下加入促效劑（0.5 μΜ或1 μΜα-凝血酶；Kordia，The Netherlands，3281 NIH單元/毫克；或30微克/毫升之 凝血酶受體活化胜肽(TRAP6) ; Bachem，瑞士）和以每 分鐘500轉振盪激發血小板活化。在〇、}、2.5、5、 10和15分鐘之時間點，在每個情況中移出一 5〇微升 之等分試樣和轉移至1毫升之各自地濃縮的CellFix™ 浴液内（Becton Dickinson Immunocytometry Systems， USA)。為了固定細胞’將它們在黑暗中於4〇c培養3〇 分鐘。藉由以600g和4°C離心10分鐘沉殿血小板。 丟棄上清液’和將血小板再懸浮於4〇〇微升的 CellWash™(Becton Dickinson Immunocytometry systems，USA)中。將一 100微升之等分試樣轉移至新 FACS管中。將1微升之識別血小板的抗體和1微升的 活化態-檢測抗體用Cell Wash™補充至1〇〇升之體 積。然後將此抗體溶液加至血小板懸浮液且在黑暗中 於4°C下培養20分鐘。在染色之後，藉由加入另4〇〇 微升的CellWash來增加反應體積。 直接抗人類醣蛋白IIb(CD41)的螢光異硫氰酸鹽 730 200936135 共輛之抗體(Immunotech Coulter’法國；目錄號0649) 係用以鑑定血小板。借助於直接抗人類醣蛋白P-選擇 素（Selectin)的藻紅素-共輛之抗體（Immunotech Coulter，法國；目錄號1759)，可能測定血小板之活化 5 態。P-選擇素（CD62P)係位於靜息jk小板（resting platelet)板之oc-顆粒。然而，在體外或體内（in vivo)刺 激之後，其被轉定位(translocalized)至外質膜。 魏 流動式細胞測量（flow cytometry)和數攄評估：樣 Ό 品係在得自 USA，Becton Dickinson Immunocytometry i〇 systems之FACSCalibur™流動式細胞測量系統儀器中 測量且評估和圖示係借助於CellQuest軟體，3.3版本 (Becton Dickinson Immunocytometry systems，USA)進 行。經由CD62P-陽性血小板的百分比（CD41-陽性结果 (positive events)決定血小板活化之程度。從各樣品， 15 計算10 〇〇〇 CD41-陽性结果。 欲試驗之物質的抑制活性係經由血小板活化之減 少计鼻，其係指被促效劑活化。 l.g)使用平行平板流動腔之血小板聚集測量 為了測定血小板聚集作用，使用過去十天沒有接 2〇 受過任何影響金小板聚集的藥物治療之二種性別健康 自願者之血液。將血液引入monovettesCSarstedt， Numbrecht ’德國）内’其包含作為抗凝劑之檸檬酸鈉 3.8%(1份的擰檬酸鹽溶液+ 9份的血液）。為了獲得富 含jk小板之血漿’將檸檬酸鹽全血於l4〇g下離心2〇 731 200936135 分鐘。將四分之一體積的ACD缓衝液(44.8 mM檸檬 酸鈉，20.9 mM擰檬酸’ 74.1 mM葡萄糖和4 mM氯化 鉀)加至PRP ’且將混合物以1000g離心10分鐘。將 血小板團塊再懸浮於洗滌液中和以l〇〇〇g離心1〇分 5 鐘。為了灌注研究，製備40%紅血球和60%洗滌血小 板(200 000/微升）的混合物和懸浮於HEPES_tyr〇de緩 衝液。使用平行平板流動腔測量在流動條件下之血小 • 板聚集作用（B. Nieswandt 等人，五J. 2001，20， 2120-2130 , C. Weeterings > Arterioscler Thromb. Vase. i〇 Biol. 2006 » 26 ? 670-675 ί JJ Sixma» Thromb. Res. 1998 5 92 ’ 43-46)。玻片用100微升的人類a_凝血酶(溶解在 Tris緩衝液中）的溶液在4°C下濕潤過夜(各種濃度之a_ 凝血酶’例如10至50微克/升）且然後使用2%BSA阻 斷（block)。 15 再製血液以恆流速(例如300/秒之剪切速率）通過 凝血酶-濕潤之玻片5分鐘且使用顯微鏡錄影系統觀察 和6己錄。欲5式驗之物質的抑制活性經由血小板聚卑來 成的減少來形態測量。或者，企小板活化之抑制可# 由流式細胞儀(flow cytometer)，例如經由卜選擇素 2〇 (selectin)表現(CD62p)測量（見方法 l.f)。 2.)活體外分拚 2.a) 血小板聚集（靈長類、天竺鼠） 用於適當調配物之試驗物質口服、靜脈内或腹膜 内治療清醒或麻醉之天竺鼠或靈長類。作為對，明、组 732 200936135 如，以同方式用對應媒液(corresponding vehicle)治療其 他天竺鼠或靈長類。視施用模式而定，深度麻醉之動 物的血液係藉由不同時間之心臟穿刺或大動脈穿刺獲 得。將血液轉移至 monovettes(Sarstedt，Ntimbrecht， 5 德國）内，其包含作為抗凝劑之檸檬酸鈉3.8%(1份的檸 檬酸鹽溶液+ 9份的血液）。為了獲得富含血小板之血 漿，將擰檬酸鹽全血於140g下離心20分鐘。 0 聚集作用係藉由加入凝血酶受體促效劑 (TRAP6，SFLLRN，50微克/毫升)激發；在各實驗中， 10 在無小板凝集儀(aggregometer)中測定各動物物種之濃 度且在37°C下使用比濁法根據Born測定（Born， G.V.R. ’ Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets ; 乂尸知幻0/. 1963，168，178-195)。 為了聚集作用，在加入促效劑5分鐘之後測定光 15 透射的增加（以％表示之聚集曲線的幅度）。投藥試驗物 _ 質在治療動物中之抑制活性經由聚集作用的減少，根 據對照組動物的平均計算。 U__體内（in vivo)分柄 3.a) 血栓症模式 20 根據本發明的化合物可以血栓症模式在其中凝血 酶-誘導之血小板聚集作用經由PAR4受體媒介的適當 動物物種中進行研究。適當動物物種為天竺鼠且特別 是靈長類（比較：LindaM、A.K.、Scarborough、R.M.、
Naughton、M.A.、Harker、L.A.、Hanson、S.R.，TTzro— 733 200936135
Haemost 1993 > 69 5 1196 ； Cook JJ ' Sitko GR ' Bednar B、Condra C、Mellott MJ、Feng D-M、Nutt RJF、Shager JA ' Gould RJ ' Connolly TM 5 Circulation 1995 » 91 » 2961-2971 ; Kogushi M、Kobayashi H、Matsuoka T、 5 Suzuki S、Kawahara T、Kajiwara A、Hishinuma I，
Circulation 2003 f 108 Suppl. 17 > IV-280 ； Derian CK » Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D’Andrea MR， Nedelman M ， Zhang H-C ， Maryanoff BE ，
CP
Andrade-Gordon P j J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 » 10 304’855-861)。或者，可能使用已用PAR-3及/或PAR-4 之抑制劑預處理的天竺鼠(Leger AJ等人，Cz>cw/如·〇« 2006,113,1244-1254)、或基因轉殖 PAR-3-及/或 PAR-4-惕除之天竺鼠。 3.b) 散播性血管内凝血(DIC)中之損傷凝血和器官功 15 能障礙 根據本發明的化合物可以DIC及/或敗血症(sepsis) ® 之模式在適當動物物種中進行研究。適當動物物種為 天竺鼠且特別是靈長類，和對於内皮細胞-媒介之效果 的研究也為小鼠和大氣（比較：Kogushi Μ、Kobayashi 2〇 Η、Matsuoka T、Suzuki S、Kawahara T、Kajiwara A、
Hishinuma I» Circulation 2003 5 108 Suppl. 17 > IV-280 ； Derian CK、Damiano BP、Addo MF、Darrow AL、 D’Andrea MR、Nedelman M、Zhang H-C、Maryanoff BE' Andrade-Gordon P » J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 > 734 200936135 304 ’ 855-861 ; Kaneider NC 等人，/wmw«〇/，2007， 8 ’ 1303-12; Camerer E 等人，血液，2006，107，3912-21; Riewald M 等人，，2005，280，19808-14.) 〇 或者，可能使用已用PAR-3及/或PAR-4之抑制劑預處 理的天竺鼠（Leger AJ等人，Cz>cw/加ζ·⑽2006，113， 1244-1254)，或基因轉殖PAR-3-及/或PAR-4-惕除之天 社鼠。 一 FP\i 3.b.l) 凝血酶-抗凝血醢斿合物 凝酶-抗凝血酶複合物（在下文中稱為 “TAT”）為一種由凝血（coagulation)活化而内源性 形成之凝血酶的測量。TATs係經由ELISA分析 (Enzygnost TAT micro，Dade_Behring)測定。藉由
離心從檸檬酸鹽金獲得血漿。將微升的TAT 樣品緩衝液加至50微升的血漿，和將混合物短暫 地振盪且在室溫下培養15分鐘。吸出樣品，和該 孔用洗滌液(300微升/孔)洗滌三次。在步驟洗滌 之間，輕敲該等板以除去任何剩餘洗滌液。加入 共軛溶液(100微升）’和在室溫下培養樣品15分 鐘。吸出樣品，和該孔用洗滌液(3〇〇微升/孔）洗 務二次。然後加入顯色基質（1〇〇微升/孔），混合 物在黑暗中於室溫培養30分鐘，加入中止液（100 微升/孔）’和測量在492奈米之顏色形成（Saphire Plate reader)。 3.b.2)器官功能陸礙之彖赵 735 200936135 5 G 10 15 ❹ 20 決定各種參數，其允許結論有關於各種内臟 由於LPS的投藥之功能限制，且可評估試驗物質 的治療效果。將檸檬酸鹽血或，如果適當的話， 鐘肝素血’離心，和使用聚來測定參數。典型 地，測定下列參數：肌内醯胺、尿素、天冬胺酸 鹽胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、 總膽紅素、乳酸鹽脫氫酶(LDH)、總蛋白質、總白 蛋白和纖維蛋白元。該等值給予關於腎功能、肝 功能、心血管功能和血管功能之指示。 3.b.3) 發炎之參數 由内毒素所激發之發炎反應的程度可藉由發 炎媒介物(例如介白素（1、6、8和10)、腫瘤壞死 因子CK或單核細胞趨化蛋白-1)在jk漿中之增加言正 明。ELISAs或Luminex系統可用於此目的。 3.c) 抗腫瘤活性 根據本發明的化合物可以癌症之模式，例如以人 類乳癌模式在免疫缺陷小鼠中試驗（比較：S. Even-Ram 等人，AWwreMei/z’czTze，1988，4，909-914)。 3.d) 抗血管生成活性 根據本發明的化合物可以血管生成之體外和體内 (in vivo)模式試驗（比較：Caunt 等人，〇/ Thrombosis Haemostasis > 2003 5 70 j 2097-2102 i Haralabopoulos 等人，Am JP/zjjas/o/，1997 ’ C239-C245 ; Tsopanoglou 等人，J5C，1999，274，23969-23976 ; 736 200936135
Zania 等人，JP五：Γ，2006，318，246-254)。 3.e) 金壓-和脈博-調節活性 根據本發明的化合物可以體内（in vivo)模式試驗 其對動脈血壓和心率之作用。為此目的，將大鼠(例如 Wistar)配備可植入無線電遙測單元，和使用由長期可 植入變換器/傳送器單元組成之電子資料取得和儲存 系統(Data Sciences ’ MN，USA)與液體填充導管組合。 將傳送器植入腹腔，和將感測器導管放置在降主動 脈。根據本發明的化合物可被投藥（例如口服或靜脈 内）。治療之前’測量未治療和治療動物之平均動脈血 壓和心率’及確定其在約131-142毫米汞柱和279-321 跳動/分鐘的範圍中。PAR-1-活化胜肽(SFLLRN ;例如 靜脈内投藥介於0.1和5毫克/公斤）之間的劑量。有和 ί又有PAR-1 -活化胜狀及有和沒有根據本發明的化合物 下於各種時間間隔和時距量血壓和心率（比較：Cicala C 等人 ’ ，2001 ’ 15，1433-5 ; Stasch 等 k ’ British Journal of Pharmacology 2QQ2，135， 344-355)。 4·)溶解廑之澍宗 起始溶液(眉滋:汸）之製備： 將至少1.5毫克的試驗物質準確地稱重於廣口瓶 10 毫米螺蓋 V-瓶(得自 Glastechnik Gmfenroda GmbH， 物品編碼8004-λνΜ-Η/νΐ5μ)配備螺蓋和密封墊 (septum)’加入DMSO至50毫克/毫升濃度和將該瓶渦 737 200936135 漩30分鐘。 溶液之製備： 所需之吸移步驟係在1.2毫升96-深孔板(DWP)中 仏助液體自動操縱控制裝置(liquid handling robots)進 行。所使用之溶劑為乙腈/水8 : 2的混合物。 ❹ 10 校準溶液的起始溶液(儲備液)之製備··袼場 的溶劑混合物加至1〇微升的原溶液(濃度=6〇〇微克/ 毫升），並將混合物均質化。在分開的Dwp中從各試 驗物質製備1 . 100稀釋物，和這些被依次均質化。 犮季溶漩50⑻奈克/砻利，將27〇微升的溶劑混 合物加至30微升的儲備液，並將混合物均質化。 犮季溶漩介仍菸尤/毫利.·將270微升的溶劑混 合物加至30微升的校準溶液5，並將混合物均質化。 15 ❹ 犮準溶漩3(72奈芜/毫分厂·將4〇〇微升的溶劑混 合物加至100微升的校準溶液4,並將混合物均質化。 犮季溶漩2(7.2奈克/毫和·.將270微升的溶劑混 合物加至30微升的校準溶液3，並將混合物均質化。 20 犮#溶漩菸克/毫分）將15〇微升的溶劑混 合物加至150微升的校準溶液2，並將混合物均質化。 樣品溶液之贺借： 所需之吸移步驟係在1.2毫升96-孔DWP中借助 液體自動操縱控制裝置(liquid handling robots)進行。將 1000微升的PBS緩衝液PH 6.5加至10.1微升的儲備 液。（將PBS缓衝液ρΗ6·5 : 61 86克氯化納、39 54克 738 200936135 填酸一氣納和83·35克IN氫氧化鈉水溶液稱重於1升 里瓶内並用水補充’和攪拌混合物約1小時。將500 毫升此溶液加進5升量瓶並用水補充。使用1N氫氧化 鈉水溶液調整ipH65)。 5 步驟： 所需之吸移步驟係在1.2毫升96-孔DWP中 借助液體自動操縱控制裝置進行。使用變溫振盪 ❹ 器將以相同方式製備之樣品溶液以1400 rpm且在 2〇°C下振盪24小時。在各情形中從這些溶液移 10 出18〇微升和轉移至Beckman Polyallomer離心管 内。這些溶液在約223 OOOxg下離心1小時。從 各樣品溶液，移出100微升的上清液和用PBS缓 衝液6.5稀釋1 : 1〇和1 : 1〇〇〇。 分析： 15 樣品係藉由HPLC/MS-MS分析。定量係使用 ❹ 試驗化合物之五點校準曲線進行。溶解度係以毫 克/升表示。分析順序·· 1)空白樣品（溶劑混合 物）’2)校準溶液〇 6奈克/毫升；3)校準溶液1.2 奈克/毫升；4)校準溶液12奈克/毫升；5)校準 20 溶液奈克/毫升；6)校準溶液600奈克/毫升； 7)空白樣品（溶劑混合物）；8)樣品溶液丨：1〇〇〇 ; 9)樣品溶液1 : 1〇。 HPLC/MS-MS 方法： HPLC : Agilent 11〇〇，qUat·泵(G1311A)，自動取 739 200936135 樣器CTC HTS PAL ’除氣機(G1322A)和管柱怪溫器 (thermostat)(G1316A);管柱：Oasis HLB 20 毫米 χ2.1 毫米，25 μ ;溫度：40°C ;流動相A :水+ 0.5毫升甲 酸/升；流動相B :乙腈+ 0.5毫升甲酸/升；流速：2.5 5 毫升/分鐘；停止時間1.5分鐘；梯度：〇分鐘95% A， 5% B ; ramp : 0-0.5 分鐘 5% A，95% B ; 0.5-0.84 分鐘 5% A ’ 95% B ; ramp : 0.84-0.85 分鐘 95% A，5% B ; Q 0.85-1.5 分鐘 95% A，5% B。 MS/MS ： Waters Quattro Micro Tandem MS/MS ； 10 Z-Spray API-Interface ; HPLC-MS 入口 分流器 1 : 20 ; 以ESI模態測量。 C) 醫藥組合物之具艘實施例 本發明物質可依下列方式轉化成醫藥製劑： 組成物： 1〇〇毫克的實例1之化合物、50毫克的乳糖(單水 合物）、50毫克的的玉米殿粉、10毫克的聚乙稀Π比！7各 啶酮(PVP25)(來自BASF，德國）和2毫克的硬脂酸鎂。 錠劑重量212毫克。直徑8毫米，曲率半徑12毫 米。
15 ^4LL © 製備： 將實例1之化合物、乳糖和澱粉之混合物，與PVP 在水中之5%濃度溶液(m/m) —起製粒，乾燥顆粒，然 740 200936135 後與硬脂酸鎂-起混合5分鐘。此混合物以習知壓片 機壓縮(參見上述鍵劑格式）。 口服懸浮香丨： 組成物： 5 1000毫克的實例1之化合物、1000毫克的乙醇 (96%)、400 毫克的 Rhodigel(三仙膠)(來自 FMC，USA) 和99克的水。 ❹ 100毫克的根據本發明的化合物的單劑量相當於 10毫升的口服懸浮液。 1〇 製備： 將Rhodigel懸浮於乙醇中，再將實例1之化合物 加至懸浮液内’加水並攪拌，持續攪拌混合物約6小 時，直到Rhodigel完成膨脹。 可經靜脈内措藥之溶液： 15 組成物： φ 1毫克的實例1之化合物、15克的聚乙二醇400 和250克注射用水。 製備： 藉由攪拌將實例1之化合物與聚乙二醇400 —起 20 溶解在水中。溶液經過濾殺菌（孔徑0.22微米），於無 菌條件下分裝至經加熱殺菌之輸液瓶中。後者用輸液 瓶塞與旋轉蓋封閉。 741

Claims (1)

  1. 200936135 七、申請專利範圍· 1. 一種下式之化合物， 1
    其中 A 表示下式之基
    其中 〇 #為連接至六氫°比咬環之點， 及 10 *為連接至R2之點， R1表示苯基， 其中苯基可經1至3個彼此獨立地選自由單氟甲 基、二氟曱基、三氟曱基、單氟甲氧基、二氟曱氧 基、三氟曱氧基、單氟曱硫烷基、二氟曱硫烷基、 15 三氣曱硫烧基、曱石黃酿基、C1-C4-烧基、C1-C4-炫! 742 氧基、CrC4_烷氧羰基和Cs-CV環烷基所組成群組 之取代基取代， 其中q-cv烷氧基可選自由曱氧基和乙氧基 所組成群組之取代基經取代， 及 其中環烷基可經1至3個彼此獨立地選自由 南素和C i -CU-烧基所組成群組之取代基經取 代， R2表示氫、三氟曱基、胺曱基、Cl_C6_烧基、C2_C6· 烯基、CrC4_烷氧羰基、CrC6-環烷基、環戊烯基、 4-至6-員雜環基、苯基、ι，3_苯並二噁茂基 (benzodioxolyl)、5-或6-員雜芳基或η比咬胺幾基， 其中環烷基、雜環基、苯基和雜芳基可經1至3個 彼此獨立地選自由鹵素、氰基、胺基、單氟甲基、 二氟曱基、三氟曱基、單氟甲氧基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、單氟甲硫院基、二氟甲硫烧基、三氟 曱硫烧基、CVC4·烧基、Ci-CV烧氧基、Ci-Q-烧胺 基、CrCU-炫氧幾基胺基、C3-C6-環烧基、4-至6-員雜環基、苯基和5-或6-員雜芳基所組成群組之取 代基取代， 其中烷胺基可經選自由CrC4_烷氧基和crC6-烷胺基所組成群組之取代基取代， 及 其中Ci-Cr炫基可經選自由鹵素、經基、胺基、胺 200936135
    10 R3 15
    20 獄基、cvcv烧氧基、Cl_C6韻基、Ci々燒硫基、 Cl々烷ί基、Cl々烷羰氧基、crc4-烷磺醯基、 CVCV烧氧m基、CVC4氧羰胺基 基、c3-c6-環烷胺基、私 乂 a L> 王b員雜環基、苯基、笨 氧基、5·或6·員料私5•或6•員 群組之取代基取代， ^ 其中環烷基、雜環A、贫I 〇 _ 本基、苯氧基、雜芳基 • 經1至3個彼此獨立地選自由_ 氟曱it單〇甲基、二氟曱基、三 基、單氟曱硫2 氟甲氧基、三氣甲氧 烷基、cvc4^f二氟甲硫燒基、三氟甲硫 美、4至6旨疋土、Cr(V烷氧基、C3-C6_環烷 基4-至 所組成群組之取代基取代，貝雜方基 表不Q-CV烷基、Γ CA環烧基、4·至6C;:氧基、Cl々燒胺基、 員雜芳基， 6_員_基、祕或5-或6- 其中烷基、CVc ^ & 基、胺基、氰基胺基可經選自由經 基取代， 烷氧基所組成群組之取代 及 雜環基、笨基和雜芳基可經1至3個 Α Λ ^田鹵素、氰基、硝基、侧氧基、羥 基，基、胺甲基、單氣甲基、二氣甲基、三氣甲 744 200936135 基、單氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、單氟 甲硫烷基、二氟曱硫烷基、三氟甲硫烷基、羥羰基、 胺羰基、Q-Cr烧基、C】-C4-烧氧基、Cl_C6_烧胺基、 CrCV烷氧羰基和q-C4-烷胺羰基所組成群組之取 代基取代， 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物中之一種。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於 A 表示下式之基 Ο
    10 φ 15 其中 #為連接至六氫吡啶環之點， 及 *為連接至R2之點， R1表不苯基’ 其中苯基經1或2個彼此獨立地選自由三氟甲基、 三氟甲氧基、甲基、乙基、異丙基和曱氧基所組成 群組之取代基取代， R2表示曱基、乙基、異丙基、正-丙基、三級-丁基、 曱氧幾基、乙氧毅基、環丙基、環丁基、四氫氮唉 基(azetidinyl)、氧η旦基(oxetanyl)、„比咯啶基、四氫 745 20 200936135 β比咬基、苯基、1，3-苯並二喊茂基、嗟吩基、吱喃 基、σ比洛基、嘆嗤基、異噁唑基、咪σ坐基、三嗤基、 0比咬基、0f咬基或吼^井基， 其中四氫氮唉基、氧咀基、吡咯啶基、四氫吼。定基、 苯基、11塞吩基、咬11南基、吼洛基、嗟唾基、異喔嗤 基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡畊基可 經1至2個彼此獨立地選自由鹵素、三氟甲基、三
    10 15
    20 氟曱氧基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基和乙胺基 所組成群組之取代基取代， 其中乙胺基可經選自由曱氧基和二曱胺基所 組成群組之取代基取代， 及 其中曱基和乙基可經選自由羥基、胺基、曱氧基、 乙氧基、異丙氧基、二烷胺基、甲磺醯基、環丙胺 基、嗎福林基、苯基和苯氧基所組成群組之取代基 取代， 其中苯基可經1或2個彼此獨立地選自由鹵 素、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、 乙基、甲氧基和乙氧基所組成群組之取代基取 代， R3表示三級-丁基、N-甲基乙胺基、曱氧基烷胺 基、環丙基、環戊基、四氫氮唉基、3,3·二氟四氫 氮唉基、3-羥基四氫氮唉基、3_曱基四氫氮唉基、 甲氧基四氫氮唉基、3·二曱胺基四氫氮唉基、〇比 746 200936135 口各咬基(pyrroMinyi)、3,3-二敗各物㈣幽]-基、3_羥基t各物yrroldinHi、3_胺基吡咯啶 (pyrrokUnH-基、4,4_二氣六氫^定+基、4_經基 六氫吼咬-1-基、4_胺基六氫如定十基、4_氮基六氮 吡啶-1-基、3-甲氧基六氫吡啶 I、四虱噻唑基、 嗎褐林-4-基、2,2-二甲基嗎福林、4 L . , „ ^ 斗、基、2-側氧六氫 t井+基或3_側氧基_4_甲基六氣^井基+基， ❹ 10 3. 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物中之 土 根據申請專利範圍第1或2項之化八， 種 s物，其特徵在於 A表示下式之基 竹馓社7、
    其中 #為連接至六氫π比咬環之點， 及 15 Ο *為連接至R2之點， R1表示苯基， 六丁尽丞經 ____ 三氟甲氧基、甲基和乙基所組成群組之^^取 代， R2表示曱基、乙基或異丙基， 其中甲基和乙基可經取代基甲氧基取代， R3表示3-經基四氳氮唉基、3_羥基吡咯啶 (pyrroldin)-l-基、4_羥基六氫吡啶小基、4_氰基六 747 20 200936135 4. 5. 〇 氮〇比0定-1-基或嗎福林-4-基’ 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物中之一種。 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 特徵在於取代基-R1和-A-R2在彼此之順式-位置。 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其 鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物中之一之方法，其 特徵在於下列任一 [A] 一種下式之化合物
    (II)， 其中 R1和R3具有申請專利範圍第 義， 係與一種下式之化合物反應 HO、 項中所給予之意 H0N R (III) 15 其中 R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義 或 [B]—種下式之化合物 748 (x)，200936135
    其中 R1和R3具有申請專利範圍第1項中所給予之意 義， 係與一種下式之化合物反應 ❹
    10 ❹ 15 20 其中 R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義，及 X1 表示溴或氣， [C] 一種式(II)之化合物係與一種下式之化合物在氯化 構醯或亞硫酸氯存在下反應 r2conhnh2 (XVI)， 其中 R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義， [D]—種式(II)之化合物，在第一個步驟，係與一種下式 之化合物在亞硫隨氯或氯化填醯存在下反應 r2coch2nh2 (XVII)， 其中 749 200936135 R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義， 及，在第二個步驟中，與勞氏試劑（Lawess〇n reagent)反應 或 [E] —種式(II)之化合物係與一種式（χνπ)之化合物在 亞硫酿氯或氯化罐醯存在下反應 或 〇 [F] —種式(II)之化合物，在第一個步驟，係與一種式 (XVI)之化合物在亞硫醯氣或氯化磷醯存在下反應 及，在第二個步驟中，與勞氏試劑反應 或 [G]—種下式之化合物 〇
    CT .R4 (IV) 15 R1和R3具有中請專利範圍第i射所給予之意 義，及 R 表示曱基或乙基， 係與一種下式之化合物在丁基鋰存在下反應 HO、 H,C^R2 750 (XVIII) 200936135
    其中 R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義， 或 [H]—種下式之化合物 /OH N
    (XIX)， 其中 R1和R3具有申請專利範圍第1項中所給予之意 義， 係與一種下式之化合物反應 0 X 10 H0 R2 (XX)， 其中
    R2具有申請專利範圍第1項中所給予之意義， 或 [J] 一種下式之化合物
    Η (XXI)， 其中 A、R1和R2具有申請專利範圍第1項中所給予之 意義， 751 15 200936135 5 在第一個步驟，係與氯曱酸4-硝苯酯反應及，在 第二個步驟中，與一種下式之化合物反應 r3—η (XXII)， 其中 R3具有申請專利範圍第1項中所給予之意義。 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 係用於治療及/或預防疾病。 ❹ 7. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 用於製備藥劑供治療及/或預防疾病之用途。 ίο 8. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 用於製備藥劑供治療及/或預防心血管疾病、血栓性栓 塞症及/或腫瘤疾病之用途。 9. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 用於預防體外血液凝血之用途。 15 10. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至4項中任 〇 U. 一項之化合物與惰性無毒醫藥上可接受的助劑組合。 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至4項中任 一項之化合物與另外的活性化合物組合。 12. 根據申請專利範圍第10或11項之藥劑，其係用於治 20 療及/或預防心血管疾病、血栓性栓塞症及/或腫瘤疾 病。 13. 一種用於治療及/或預防人類和動物的血栓性栓塞症 之方法，其係用抗凝血量之至少一種根據申請專利範 圍第1至4項中任一項之化合物、根據申請專利範圍 752 'fS 200936135 第10至12項中任一項之藥劑或根據申請專利範圍第7 或8項獲得之藥劑。 14. 一種預防體外血液凝血之方法，其特徵在於加入抗凝 血量之根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合 物。
    753 200936135 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:無。 ®五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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