CN103764641B - 部分饱和的三环化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

部分饱和的三环化合物及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供三环化合物及其在治疗医学障碍诸如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备多种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

Description

部分饱和的三环化合物及其制备和使用方法
相关申请案
本申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请61/559,856和2011年5月6日提交的美国临时专利申请61/483,257的优先权，它们据此均以引用方式整体并入本文。
发明背景
据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症就影响着超过9千万人。在美国20岁以上的人群中有百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题（例如移动的限制、在诸如剧院或飞机座位的紧密空间中的不适、社交困难等），同时这些病症（具体地讲临床肥胖症）还影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖加重或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康状况。在美国与肥胖症有关的病症的估计死亡率是每年超过300,000例（O’Brien et al.Amer J Surgery(2002)184:4S-8S和Hill etal.(1998)Science,280:1371）。
对于超重或肥胖没有根治疗法。已表明，用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法诸如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂或外科手术诸如胃间隔术或胃束带术提供极小的短期有益效果或显著的复发率，并进一步表明对患者的有害副作用。
MetAP2编码至少部分地通过酶法从某些新翻译的蛋白质诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶移除氨基末端甲硫氨酸残基而发挥作用的蛋白质(Warder et al.(2008)J Proteome Res7:4807)。过去认为， MetAP2基因表达的增加与各种形式的癌症相关。已经鉴定出了抑制MetAP2的酶活性的分子，并探索了它们在治疗多种肿瘤类型(Wang et al.(2003)CancerRes.63:7861)和传染性疾病诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾(Zhang et al.(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。要注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性将部分地通过增加脂肪的氧化以及部分地通过减少食物的消耗而导致体重减轻(Rupnick et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:10730)。
此类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症相关的病症（包括2型糖尿病、肝脂肪变性和心血管疾病）的患者可以是同样有用的（通过例如改善胰岛素抗性、降低肝脏脂质含量和降低心脏负荷）。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和相关疾病以及有利地响应MetAP2调节剂治疗的其他病痛的治疗。
发明概要
本发明提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物以及它们作为药剂的用途、用于制备它们的工艺以及含有它们作为活性成分（单独地和/或与其他试剂组合）的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和/或它们在制造用于抑制温血动物诸如人体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及可用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他肥胖症相关的病症的化合物。还提供的是包含至少一种本发明所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供的是由式I和II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中A、B1、B2、D1、D2、RA1、RA2、RB1、RB2、Y、X1、X2和n如本文所定义。
具体实施方式
现在将更具体地描述本公开的特征和其他详细信息。在进一步描述本发明之前，在此收集说明书、实施例以及所附权利要求中采用的某些术语。应根据本公开的其余部分以及如本领域的技术人员所理解来阅读这些定义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
定义
“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等的改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。
如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所用的术语“烷氧基”是指附接到氧的直链或支链烷基（烷基-O-）。示例性烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指附接到氧而氧附接到第二直链或支链烷基的直链或支链烷基（烷基-O-烷基-）。示例性烷氧基烷基包括但不限于其中烷基各自独立地包含1-6个碳原子的烷氧基烷基，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。
如本文所用的术语“烷氧羰基”是指附接到氧而氧附接到羰基的直链或支链烷基（烷基-O-C(O)-）。示例性烷氧羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基，本文称为C1-6烷氧羰基。示例性烷氧羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
如本文所用的术语“烯氧基”是指附接到氧的直链或支链烯基（烯基-O-）。示例性烯氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，本文称为C3-6烯氧基。示例性“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。
如本文所用的术语“炔氧基”是指附接到氧的直链或支链炔基（炔基-O）。示例性炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，本文称为C3-6炔氧基。示例性炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，本文分别称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
如本文所用的术语“烷基羰基”是指附接到羰基的直链或支链烷基（烷基-C(O)-）。示例性烷基羰基包括但不限于1-6个原子的烷基羰基，本文称为C1-6烷基羰基。示例性烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
如本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-6炔基和C3-6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
如本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用的术语“环烷氧基”是指附接到氧的环烷基（环烷基-O-）。示例性环烷氧基包括但不限于环烷氧基3-6个碳原子的环烷氧基，本文称为C3-6环烷氧基。示例性环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
如本文所用的术语“环烷基”或“碳环基”是指例如3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基，本文分别称为C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
如本文所用的术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子（例如一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫）的单环芳族5-6元环系。在可能的情况下，所述杂芳环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的并指饱和或部分不饱和的4至10元环结构，包括桥环或稠环，并且其环结构包含一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环可以通过碳或氮连接至相邻的基团。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
如本文所用的术语“杂环氧基”是指附接到氧的杂环基（杂环基-O-）。
如本文所用的术语“杂芳氧基”是指附接到氧的杂芳基（杂芳基-O-）。
如本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。
如本文所用的术语“氧代”是指基团=O。
“药学上或药理学上可接受的”包括当酌情施用给动物或人时不会产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制备物应该符合如由FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指可与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、等渗剂和吸收延迟剂等。将此类介质和药剂用于药学活性物质是本领域熟知的。组合物还可以包含提供补充、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。
如本文所用的术语“药物组合物”指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并包括任何动物， 包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本发明的化合物可施用给哺乳动物，诸如人，但时还可以施用给其他哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如家畜（例如狗、猫等）、农场动物（例如奶牛、羊、猪、马等）以及实验室动物（例如大鼠、小鼠、豚鼠等）。在本发明方法中治疗的哺乳动物有利的是需要治疗肥胖症或减轻体重的哺乳动物。“调节”包括拮抗（例如抑制）、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻求的将会引起组织、系统或动物（例如哺乳动物或人）的生物或医学响应的主题化合物的量。以治疗有效量来施用本发明的化合物以治疗疾病。作为另外一种选择，治疗有效量的化合物是实现所需治疗和/或预防效果所要求的量，诸如引起体重减轻的量。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于组合物所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在性质上为碱性的包含在本组合物中的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐（即1,1′-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐)）。在性质上为酸性的包含在本组合物中的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、 锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。包含碱性部分或酸性部分的包含在本组合物中的化合物还可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以同时包含酸性和碱性基团；例如一个氨基和一个羧酸基团。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心，并因此作为立体异构体存在。当用于本文时术语“立体异构体”由所有对映体或非对映体组成。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以通过符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域的技术人员将认识到结构可以隐含地指代手性中心。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物在命名法中可以指定为“(±)”，但是本领域的技术人员将认识到结构可以隐含地指代手性中心。
本公开的化合物可以包含一个或多个双键，并因此作为因碳-碳双键周围的取代基的排列而形成的几何异构体存在。该符号指代可以是如本文所述的单键、双键或三键的键。将碳-碳双键周围的取代基指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体两者。作为另外一种选择，碳-碳双键周围的取代基可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键的相同侧上的取代基而“反式”表示双键的相对侧上的取代基。
本公开的化合物可以包含碳环或杂环，并因此作为由环周围的取代基的排列而形成的几何异构体存在。将碳环或杂环周围的取代基的排列指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体两者。碳环或杂环周围的取代基还可以被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示环平面的相同侧上的取代基而术语“反式”表示环平面的相对侧上的取代基。将其中取代基同时位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
可以由含有不对称或立构中心的市售原料通过合成方法，或通过制备外消旋混合物接着进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法而制备本发明化合物的单独对映体和非对映体。通过以下举例来说明这些拆分方法：(1)将对映体的混合物附接到手性助剂、通过重结晶或色谱法法分离所得的非对映体混合物并从助剂释放出光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂动力学拆分。还可以通过熟知的方法诸如手性液相色谱法或在手性溶剂中使化合物结晶来将外消旋混合物拆分成它们的组成性对映体。立体选择性合成、化学或酶促反应是本领域熟知的，在这些反应中单种反应物在新立构中心的形成期间或在预先存在的立构中心的转化期间形成立体异构体的不等混合物。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映异构选择性转化，并且可以涉及使用手性助剂。例如参见Carreira andKvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文所公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成的溶剂化形式和非溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化形式和非溶剂化形式。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，化合物呈晶体形式。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，这些化合物与本文列举的那些相同，但是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明的化合物可以具有被氘替代的一个或多个H原子。
某些同位素标记的本发明所公开的化合物（例如，用3H和 14C标记的那些化合物）可用于化合物和/或底物组织分配测定法。氚化的（即3H）和碳-14（即14C）同位素由于它们的易制备性和可检测性是尤其优选的。另外，被较重同位素诸如氘（即 2H）取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势（例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需要）并因此在一些情况下可以是优选的。通常可以通过采用与本文实施例中所公开的那些类似的程序通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
术语“前药”是指在体内转化以产生本发明所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过多种机理（诸如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酯酶、氧化和/或还原代谢）在不同位置（诸如在肠腔中或在肠、血液或肝的运输线上）发生。前药是本领域熟知的（例如参见Rautio,Kumpulainen,et al,Nature Reviews DrugDiscovery 2008,7,255）。例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可以包括通过用以下基团替代酸基团的氢原子而形成的酯，所述基团诸如(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基（诸如β-二甲基氨基乙基）、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-3)烷基。
相似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，则可以通过用以下基团替代醇基团的氢原子来形成前药，所述基团诸如(C1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、(C1-6)烷氧羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷基羰基、α-氨基(C1-4)烷基羰基、芳烷基羰基和α-氨基烷基羰基或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基（通过除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团）。
如果本发明的化合物包含胺官能团，则可以例如通过产生酰胺或氨基甲酸酯、N-烷基羰氧基烷基衍生物、(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺而形成前药。此外，可以使仲胺代谢裂解以生成生物活性伯胺，或可以使叔胺代谢裂解以生成生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplício,et al.,Molecules 2008,13,519及其中的参考文献。
I.三环化合物
在某些实施方案中，本发明提供式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：
其中
B1可以为3-6元饱和或部分不饱和的杂环或碳环；
B2可以为3-6元饱和杂环或碳环；
其中环B1或B2可任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟原子取代
D1可以为5-7元杂环、碳环、杂芳环或芳环；
D2可以为5-7元杂环或碳环；
其中B1稠合到D1使得B1和D1共有的两个原子均为碳并且B2稠合到D2使得B2和D2共有的两个原子均为碳；并且其中对于式I而言，B1和D1环共同的键可以为单键或双键；
X1可选自：+-C(RD1RD2)-*、+-W1-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*、+-C(RC1)=C(RC2)-*、+-W2-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-W4-*、+-N=C(RC2)-*、+-C(RC1)=N-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*、+-C(R D1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*表示如式I所示的X1的附接点；
X2可选自：+-C(RD1RD2)-*、+-W1-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-W4-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W 3-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*表示如式II所示的X2的附接点；
Y可选自：键、*-CH2-#、*-O-#、*-CH2-CH2-#、*-O-CH2-#、*-CH2-O-#、*-CH2-CH2-CH2-#、*-O-CH2-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#表示如式I或式II所示的Y的附接点；
W1可选自O、S或N(RN1)；
W2可选自O或N(RN2)；
W3可选自O或N(RN3)；
W4可选自O或N(RN4)；
A可以为选自以下的环：苯基，具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基，以及具有1、2或3个各自选自N或O的杂原子的4-7元杂环；
RB1和RB2独立地选自H、F、OH、CN、C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基和C1-2烷氧基任选地被选自OH、C1-2烷氧基、CN或一个或多个氟原子的基团取代；
RA1可以在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；
n可以为1或2；
RA2可选自氢、RiRjN-、杂环基、杂环氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；或
RA2可选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、 C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基可任选地被RP、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NRa)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(Ra)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自Rf的取代基取代；并且其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；
RD1和RD2可各自独立地选自氢、氟、羟基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；
RD3和RD4可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RD5和RD6可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RC1可选自氢、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基或C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；
RC2可选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RN1可选自氢或C1-2烷基；
RN2可选自氢或C1-2烷基；
RN3可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RN4可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
Ra和Rb可在每次出现时独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧和羟基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；
Rf可在每次出现时独立地选自RP、氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rg可在每次出现时独立地选自RP、氢、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rh可在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷氧基羰基-、RiRjN- 羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Ri和Rj可在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基的取代基取代，并且其中杂环基和杂环基羰基可任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的取代基取代；并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基取代；
或Ri和Rj与它们附接到的氮合在一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且其中所述4-7元杂环可任选地在氮上被一个或多个选自C1-6烷基和RaRbN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基可任选地被氟、羟基、氰基取代；
RP可在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-。
在一些实施方案中，X1可选自：+-O-*、+-N(RN1)-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*、+-C(RC1)=C(RC2)-*、+-O-C(RD5RD6)-*、+-N(RN2)-C(RD5RD6)-*、+-O-C(O)-*、+-N(RN2)-C(O)-*、+-N=C(RC2)-*和+-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*；其中+和*表示如式I所示的X1的 附接点。示例性X1部分可选自：+-NH-*、+-O-CH2-*、+-NH-CH2-*、+-N=CH-*和+-CH=CH-*；其中+和*表示如式I所示的X1的附接点。
在一些实施方案中，X2可选自+-O-*、+-N(RN1)-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*、+-O-C(RD5RD6)-*、+-N(RN2)-C(RD5RD6)-*、+-O-C(O)-*、+-N(RN2)-C(O)-*和+-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*；其中+和*表示如式II所示的X2的附接点。示例性X2部分可选自：+-O-CH2-*和+-NH-CH2-*；其中+和*表示如式II所示的X2的附接点。
在一个实施方案中，RD1、RD2、RC1、RN1和RN2可在每次出现时独立地选自氢和甲基。例如，RD1、RD2、RC1、RN1和RN2可以为氢。
在某些实施方案中，RD3、RD4、RD5和RD6可在每次出现时独立地选自氢、氟、氰基和C1-2烷基。例如，RD3、RD4、RD5和RD6可以为氢。
在一个实施方案中，RC2可选自氢、卤素、氰基和C1-2烷基。例如，RC2可以为氢。
在某些实施方案中，式II的三环化合物的RB1可选自H、F或C1-2烷基。例如，RB1可以为H或甲基。
在另一个实施方案中，式II的三环化合物的RB2可以为氢。
在某些实施方案中，环D1可选自：
其中*、#和+表示如式I所示的与苯环和B1环的附接点。可形成预期三环核心的一部分的示例性D1环可包括选自以下的那些：
在某些实施方案中，环D2可选自：
其中*、#和+表示如式II所示的与苯环和B2环的附接点。
在一些实施方案中，Y可选自键、*-O-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#表示如式I或式II所示的与Y的附接点。例如，Y可以为键或*-O-CH2-#；其中*和#表示如式I或式II所示的与Y的附接点。
例如，环B1或B2可在某些实施方案中选自：
其中*和#表示如式I和II所示的与Y的附接点。可形成预期三环核心的一部分的示例性B1和B2环可包括选自以下的那些：
本文提供的是例如由式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If和Ig表示的三环化合物：
在某些实施方案中，A可以为苯基。
本文还提供的是由式III表示的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：
其中：
B1可以为3-6元饱和或部分不饱和的杂环或碳环；其中环B1可任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟原子取代；
D1可以为5-7元杂环、碳环、杂芳环或芳环；其中B1稠合到D1使得B1和D1共有的两个原子均为碳；并且其中B1和D1环共同的键可以为单键或双键；
X1可选自：+-C(RD1RD2)-*、+-W1-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*、+-C(RC1)=C(RC2)-*、+-W2-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-W4-*、+-N=C(RC2)-*、+-C(RC1)=N-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*、+-C(R D1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*表示如式III所示的X1的附接点；
Y可选自：键、*-CH2-#、*-O-#、*-CH2-CH2-#、*-O-CH2-#、*-CH2-O-#、*-CH2-CH2-CH2-#、*-O-CH2-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#表示如式III所示的Y的附接点；
W1可选自O、S或N(RN1)；
W2可选自O或N(RN2)；
W3可选自O或N(RN3)；
W4可选自O或N(RN4)；
RA1可以在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；
n可以为0、1或2；
RA2可选自氢、RiRjN-、杂环基、杂环氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一 个或多个Rh基团取代；或
RA2可选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基可任选地被RP、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NRa)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(Ra)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自Rf的取代基取代；并且其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；
RD1和RD2可各自独立地选自氢、氟、羟基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；
RD3和RD4可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RD5和RD6可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个 或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RC1可选自氢、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基或C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；
RC2可选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RN1可选自氢或C1-2烷基；
RN2可选自氢或C1-2烷基；
RN3可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RN4可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
Ra和Rb可在每次出现时独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；
Rf可在每次出现时独立地选自RP、氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rg可在每次出现时独立地选自RP、氢、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rh可在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Ri和Rj可在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基的取代基取代，并且其中杂环基和杂环基羰基可任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的取代基取代；并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基取代；
或Ri和Rj与它们附接到的氮合在一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-和RaRbN-羰 基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且其中所述4-7元杂环可任选地在氮上被一个或多个选自C1-6烷基和RaRbN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基可任选地被氟、羟基、氰基取代；
RP可在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-。
在某些实施方案中，式III的三环化合物的RA1可选自氢、卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基；其中C1-2烷基可任选地被一个或多个氟取代。例如，RA1可以为氢或氟。
在另一个实施方案中，式III的三环化合物的RA2可选自氢、RiRjN、杂环基、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基；其中所述杂环基可任选地被一个或多个Rg基团取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；并且其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基可任选地被一个或多个RP基团取代。例如，RA2可选自3-(N,N-二乙氨基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(Z)-3-(N,N-二乙氨基)丙-1-烯基、(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基和(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基。
本文还提供的是由式IV表示的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：
D2可以为5-7元部分不饱和的杂环或碳环；
X2可选自：+-C(RD1RD2)-*、+-W1-*、+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)- *、+-W2-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-W4-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*、+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*、+-C(RD1RD2)-W 3-C(O)-*、+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*表示如式IV所示的X2的附接点；
W1可选自O、S或N(RN1)；
W2可选自O或N(RN2)；
W3可选自O或N(RN3)；
W4可选自O或N(RN4)；
RB1可选自H、F、OH、CN、C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基和C1-2烷氧基任选地被选自OH、C1-2烷氧基、CN或一个或多个氟原子的基团取代；
RA1可以在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；
n可以为0、1或2；
RA2可选自氢、RiRjN-、杂环基、杂环氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；或
RA2可选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6 烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧羰基-N(Ra)-、C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基可任选地被RP、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NRa)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(Ra)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自Rf的取代基取代；并且其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；
RD1和RD2可各自独立地选自氢、氟、羟基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；
RD3和RD4可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RD5和RD6可各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟原子、氰基、羟基或N(RaRb)的取代基取代；
RC1可选自氢、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基或C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；
RC2可选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述C1-2烷基和C1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或 选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代；
RN1可选自氢或C1-2烷基；
RN2可选自氢或C1-2烷基；
RN3可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟、氰基、羟基或N(RaRb)的取代基取代；
RN4可选自氢、C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟、氰基、羟基或N(RaRb)的取代基取代；
Ra和Rb可在每次出现时独立地选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；
Rf可在每次出现时独立地选自RP、氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rg可在每次出现时独立地选自RP、氢、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-（其中w为0、1或2）、C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6 烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Rh可在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Ri和Rj可在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基的取代基取代，并且其中杂环基和杂环基羰基可任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的取代基取代；并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基取代；
或Ri和Rj与它们附接到的氮合在一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且其中所述4-7元杂环可任选地在氮上被一个或多个选自C1-6烷基和RaRbN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基的取代基取代；
RP可在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-。
在某些实施方案中，式IV的三环化合物的RA1可以为氢或氟。
在另一个实施方案中，式IV的三环化合物的RA2可选自氢、RiRjN、杂环基、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、杂环基-NRa-羰基-C1-6烷基和杂环基-羰基-NRa-C1-6烷基；其中所述杂环基可任选地被一个或多个Rg基团取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个Rh基团取代；并且其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基可任选地被一个或多个RP基团取代。
本文还提供的是可选自以下的化合物：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐、7-(苯磺酰氨基))-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰 氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基-氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰氨 基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基-戊基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-氟-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、 (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基-氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂二环-[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸；及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。
下文参考方案1-3提供用于制备本文所述的化合物的程序。在下文所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团（诸如羟基、氨基、硫代或羧基）以避免它们不必要地参与反应。此类基团的并入以及引入和除去它们所需的方法对于本领域的技术人员是已知的（例如参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1999)）。去保护步骤可以是合成中的最终步骤，以使得保护基的除去提供如本文所公开的式I的或例如在以下通式I中举例说明的化合物。可以购买或通过化学文献中描述的方法、或通过其修改方案，使用本领域的技术人员已知的方法制备以下方案中使用的原料。步骤的进行顺序可根据所引入的基团和所使用的试剂而不同，但对于本领域的技术人员将是清楚 的。
在方案1中描绘用于制备通式I的三环化合物的一般合成策略。可以按多种方式从适当取代和保护的苯环1A开始组装三环体系。基团G’为适当保护的羧酸，诸如羧酸甲酯或叔丁酯，或为可容易地转化成羧酸的官能团，诸如腈或醛。基团G为磺酰胺基团或随后可转化成磺酰胺基团的官能团，诸如适当保护的苯胺。B’环可以直接地附接到取代的苯环，以得到中间体1B，然后可以通过分子内反应形成D环以得到中间体1E。作为另外一种选择，B’环可以经由连接基X’附接到取代的苯环1A，以得到中间体1C，然后可以通过分子内反应形成D’环以得到中间体1E。作为另外一种选择，可以将D’环构建到取代的苯环上以得到中间体1D，然后组装B’环以得到中间体1E。对B’和D’环的改性可能是必要的以提供所需的饱和或部分不饱和环系，而这可以在形成三环核心之前或之后进行。例如，如果B’环为二氢或四氢呋喃，则其可由相应的呋喃化合物通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如乙酸乙酯、乙醇或二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）的情况下氢化而制备。氢化可在形成三环核心之前或之后在化合物合成期间的任何阶段进行。可以通过除去任何保护基由中间体1E制备式I的化合物。作为另外一种选择，可在除去任何保护基之前对1E进行进一步的改性（诸如在G处的改性）以得到通式I的化合物。下文将更详细地描述合成方法的具体步骤。
方案1
在方案1步骤(i)中，可将结构1A的化合物在多种条件下偶联到结构1B’的化合物，其中B’是提供1B类型的化合物的合适的环。B’环的引入可能需要多个步骤并制备多种中间体。还可能需要保护基团。如果R1是合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根），则可通过形成碳-碳键将1B’转化成1B。碳-碳键可通过以下方式形成：使其中R3为硼烷、硼酸根或硼酸基团（诸如2-甲酰基呋喃-3-硼酸酯）的结构1B’的化合物在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf或三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下在存在碱（诸如碳酸铯）和合适的试剂（诸如膦，例如四氟硼酸三叔丁基鏻或三苯基膦）时在合适的溶剂（诸如二噁烷、水或四氢呋喃或其混合物）中并在合适的条件（诸如在80-120℃加热1-2小时或在120-160℃下微波照射10分钟至1小时）反应以得到1B。将有机硼烷、硼酸酯和硼酸偶联到诸如1A的化合物的许多不同的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的。[例如参见Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457;Suzuki,Modern Arene Chemistry 2002,53-106]。
作为另外一种选择，在方案1步骤(i)中的碳-碳键可通过以下方式形成：使其中B’为合适的环并且其中R3为三烷基锡烷（诸 如三正丁基锡烷）的结构1B’的化合物与其中R1为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的结构1A的化合物在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf）的情况下在合适的溶剂（诸如二甲氧基乙烷或四氢呋喃）中并在合适的条件（诸如在80-120℃加热1-2小时或通过在120-160℃下微波照射10分钟至1小时）偶联以得到1B。将锡烷偶联到诸如1A的芳基卤化物的许多不同的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的。[例如参见Smith,March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley:NewYork,2001,pp.931-932;De Souza,Current Organic Synthesis 2006,3(3),313-326.]。
作为另外一种选择，可将其中R1为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根）的结构1A的化合物用例如二硼酸酯（诸如双(频那醇合)二硼）在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf）和碱（诸如乙酸钾或二异丙基胺）的情况下在合适的溶剂（诸如二噁烷和水的混合物）中并在合适的条件（诸如在例如80-120℃下加热1-2小时或通过在120-160℃下微波照射10分钟至1小时）下处理以得到其中R1为硼酸根的结构1A的化合物。将芳基卤化物（或芳基三氟甲磺酸酯）转化成芳基硼酸酯（或芳基硼烷）的许多不同的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的[例如参见Marshall Chemtracts 2000,13(4),219-222]。如此形成的芳基硼酸酯（或芳基硼烷）可用结构1B’的化合物（其中R3为卤素或三氟甲磺酸根）在存在合适的试剂诸如膦（例如四氟硼酸三叔丁基鏻）、碱（诸如碳酸铯）和催化剂（诸如三(二亚苄基丙酮)二钯）的情况下在合适的溶剂（诸如水和二噁烷的混合物）中在合适的条件（诸如在80-120℃下加热1-2小时或通过在120-160℃下微波照射10分钟至1小时）下处理以得到结构1B的化合物。
在方案1步骤(iv)中，可将化合物1B的R2和R4基团偶联在一起以得到形成D’环的基团X’。R2或R4可在步骤(i)中通过保护基团掩蔽，并且可能需要在能够形成基团X’前去保护。作为另 外一种选择，R2或R4可能需要在能够形成基团X’前进行化学改性。例如，如果R2或R4为硝基，则该基团可例如使用氢在存在合适的催化剂（诸如，例如碳的固相载体负载的钯）或通过用无机还原剂（诸如DMF中的氯化亚锡(II)）处理而还原以得到氨基。例如，如果R2或R4为羟烷基，则该基团可用氧化剂（诸如琼斯试剂或二氧化锰）处理以得到醛；或用不同的氧化剂（诸如高锰酸钾）处理以得到羧酸。例如，如果R2或R4为醛，则该基团可用氧化剂（诸如高锰酸钾）处理以得到羧酸或用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到醇。例如，如果R2或R4为酮，则该基团可用还原剂（诸如硼氢化钠）处理以得到仲醇。例如，如果R2或R4为羧酸或酯，则该基团可用还原剂（诸如氢化铝锂）处理以得到醇。例如，如果R2或R4为烯烃基团，则该基团可用硼烷（诸如9-硼双环壬烷）处理并转化成伯醇或仲醇。
连接基X’的形成可按本领域技术人员已知的多种方式进行。例如，如果两个基团R2和R4之一为羟基而另一个为取代的烷基醇，则1B可用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理以得到1E，其中X’为醚。作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为羟基，而另一个基团为被离去基团（诸如卤素、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根）取代的烷基，则1B可用碱（诸如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠）处理以形成1E，其中X’为醚。
作为另外一种选择，如果基团R2或R4之一为羧酸，而另一个基团为烷基卤化物或磺酸酯，则1B可用诸如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠的碱处理以形成1E，其中X’为酯。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为羟基或取代的烷基醇，而另一个基团为羧酸或羧酸酯，则1B可用酸（诸如盐酸）或脱水剂（诸如二环己基碳二亚胺或乙酸酐）处理以形成1E，其中X’为酯。
作为另外一种选择，如果1B上的两个基团R2或R4之一为羟基或取代的烷基醇，而另一个基团为羧酸，则该羧酸可首先转化成混合的酸酐（例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理）或转化成活化的酯（例如通过用HATU在存在诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱的情况下处理），然后可将所得的混合酸酐或活化的酯进一步用碱（诸如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾）处理以形成1E，其中X’为酯。
作为另外一种选择，如果1B上的基团R2或R4之一为胺或取代的烷基胺，而另一个基团为羧酸，则该羧酸可转化成活化的酯（例如通过用HATU和诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱处理，或通过TBTU在存在N-甲基吗啉的情况下处理），然后可将所得的活化酯进一步用碱处理以形成1E，其中X’为酰胺。
作为另外一种选择，如果1B上的两个基团R2或R4之一为胺或取代的烷基胺，而另一个基团为羧酸，则1B可用脱水剂（诸如二异丙基碳二亚胺）处理以形成1E，其中X’为酰胺。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为胺或取代的烷基胺，而另一个基团为被离去基团（诸如卤素、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根）取代的烷基，则1B可用碱（诸如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾）处理以形成1E，其中X’为取代的胺。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为醛，而另一个基团为磷烷（诸如烷基三苯基磷烷）或烷基膦酸酯（诸如烷基膦酸二乙酯），则1B可用碱（诸如二异丙基乙胺、碳酸钾或六甲基二硅基胺基钠）处理以形成1E，其中X’为可以或可以不进一步取代的烯烃。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为胺，而另一个基团为醛，则1B可用酸（诸如对甲苯磺酸）或路易斯酸（诸如四氯化锡）处理以得到1E，其中X’为-CR=N-或-N=CR-。
在方案1步骤(ii)中，可使结构1A的化合物与1C’反应以形成连接基X’并得到结构1C的化合物。在具有结构1C的化合物中连接基X’的形成可能需要多个步骤并制备多种中间体，并且还可能需要使用保护基团。
例如，如果两个基团R2或R6之一为羟基，而另一个为取代的烷基醇，则1A和1C’可用脱水剂（诸如偶氮二甲酸二异丙酯）在存在膦（诸如三苯基膦）的情况下处理以得到1C，其中X’为醚。作为另外一种选择，如果两个基团R2或R4之一为羟基，而另一个基团为被离去基团（诸如卤素或甲磺酸根）取代的烷基，则1A和1C’可用碱（诸如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠）处理以形成1C，其中X’为醚。
作为另外一种选择，在方案1步骤(ii)中，如果两个基团R2或R6之一为羟基或烷基醇而另一个基团为羧酸，则该羧酸可转化成酰基卤（例如通过用亚硫酰氯或草酰氯处理）或转化成混合的酸酐（例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯在存在诸如二异丙基乙胺的碱的情况下处理）或转化成活化的酯（例如通过用HATU在存在诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱的情况下处理，或通过用二异丙基碳二亚胺在存在HOBT的情况下处理），然后可将1A和1C′合并以形成1C，其中X’为酯。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R6之一为胺或烷基胺而另一个基团为羧酸，则该羧酸可转化成酰基卤（例如通过用亚硫酰氯或草酰氯处理）或转化成混合的酸酐（例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯在存在诸如二异丙基乙胺的碱的情况下处理）或转化成活化的酯（例如通过用HATU在存在诸如二异丙基乙胺或吡啶的碱的情况下处理，或通过用二异丙基碳二亚胺在存在HOBT的情况下处理），然后可将1A和1C′合并以形成1C，其中X’为酰胺。
作为另外一种选择，如果两个基团R2或R6之一为胺或取代的烷基胺，而另一个基团为被离去基团（诸如卤素或三氟甲磺酸根）取代的烷基，则1A和1C’可用碱（诸如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾）处理以形成1C，其中X’为取代的胺。
作为另外一种选择，如果R2或R6两个基团之一为醛并且另一个基团为磷烷（诸如烷基三苯基磷烷）或烷基膦酸酯（诸如烷基膦酸二乙酯），则1A和1C′可用碱（诸如二异丙基乙胺或碳酸钾或六甲基二硅基胺基钠）处理以形成1C，其中X’为可以或可以不进一步取代的烯烃。
在方案1步骤(v)中，结构1E的化合物可通过基团R1和R5在一系列条件下反应形成碳-碳键而由结构1C的化合物制备。如果基团R1或R5之一为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根），而另一个基团为硼烷、硼酸根或硼酸，则在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf）并在存在碱（诸如碳酸铯）的情况下在合适的溶剂（诸如二噁烷、水、四氢呋喃或其混合物）中并在合适的条件下（诸如，例如在80-120℃下加热1-2小时，或在120-160℃下微波照射10分钟至1小时），1C可转化成1E。偶联有机硼烷、硼酸酯和硼酸以得到类型1E的化合物的许多不同的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的。
作为另外一种选择，如果基团R1或R5之一为合适的基团（诸如卤离子或三氟甲磺酸根），而另一个基团为三烷基锡烷，则碳-碳键可在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf）的情况下在合适的溶剂（诸如二甲氧基乙烷或四氢呋喃）中并在合适的条件（诸如在80-120℃下加热1-2小时或通过在120-160℃下微波照射10分钟至1小时）下形成以得到1E。将芳基或杂芳基锡烷偶联到芳基或杂芳基卤化物的许多不同的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的。
在方案1步骤(iii)中，可使结构1A的化合物在一系列条件下与类型1D′的中间体反应，以得到结构1D的化合物，其中D’为六元或七元稠合杂环并且R9和R10为可用于形成B’环的合适的官能团。基团R1和R7可一起反应以形成碳-碳键，而基团R2和R8可一起反应以形成基团X’。由结构1A的取代苯环形成结构1D的双环化合物的方法是本领域技术人员熟知的（参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ed.:Katritzky,Ramsden,Scriven,andTaylor,Elsevier,2008）。
例如，可将其中R2为羟基并且R1为氢的结构1A的化合物用适当保护的并且取代的3-卤代丙酸或酯在合适的溶剂（诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中并在存在碱（诸如碳酸钠或二异丙基乙胺）的情况下在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到类型1A的化合物，其中R2为取代的氧基丙酸或酯。该中间体可用合适的试剂（诸如强酸，例如三氟甲磺酸）处理以得到其中R9为氧代、R10为氢并且X’为-OCH2-的1D。
作为另外一种选择，可将其中R2为羟基并且R1为氢的结构1A的化合物用炔丙基卤化物或甲苯磺酸酯在存在碱（诸如碳酸钾或碳酸铯）的情况下在溶剂（诸如丙酮）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中R2为炔丙基氧基的类型1A的化合物。可将该中间体加热到～200℃或用适当的催化剂（诸如金催化剂，例如三苯基膦金三氟甲磺酰胺）在合适的溶剂（诸如甲苯）中在80℃与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为-OCH2-、R9和R10为H并且之间的键为双键的结构1D的化合物（即色烯）。
对在R9和R10所附接到的碳之间具有双键的结构1D的中间体（诸如色烯）的进一步改性可通过以下方式实现：例如通过用硼氢化剂（诸如硼烷-THF络合物）处理然后用例如过氧化氢氧化以得到可通过色谱法分离的其中X’为OCH2、R9为H并且R10 为羟基以及其中X’为-OCH2-、R9为羟基并且R10为H的结构1D的化合物。
可对其中R9和R10之一为H而另一者为羟基的结构1D的中间体进行进一步改性。例如，该中间体可通过用氧化剂（诸如戴斯马丁氧化剂）处理而氧化，以得到其中R9和R10之一为H而另一者为氧代的结构1D的化合物。
作为另外一种选择，可将其中R1为合适的基团（诸如卤素，例如溴或碘，或三氟甲磺酸根）并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物与末端炔烃在存在钯催化剂（诸如四(三苯基膦)钯(0)）任选地在存在另外的铜催化剂（诸如碘化亚铜(I)）的情况下在存在碱或盐（诸如三乙胺或乙酸钾）时在溶剂（诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在微波中在100℃与160℃之间的温度下照射而偶联，以得到其中R1为取代的炔烃并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物。作为另外一种选择，可将其中R1为合适的基团（诸如卤素，例如溴或碘，或三氟甲磺酸根）并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物与炔锡烷在存在钯催化剂（诸如氯化钯dppf）的情况下在合适的溶剂（诸如二噁烷、二甲氧基乙烷或四氢呋喃）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或通过在微波中在100℃与160℃之间的温度下照射而偶联，以得到其中R1为炔烃并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物。
在方案1步骤(iii)中，可将其中R1为适当取代的炔烃并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物用碱（诸如碳酸钾或甲醇钠）在合适的溶剂（诸如丙酮、DMF或甲醇）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为NH的结构1D的化合物。作为另外一种选择，可将其中 R1为适当取代的炔烃并且R2为受保护的胺（诸如乙酰胺或三氟乙酰胺）的结构1A的化合物用钯催化剂（诸如双(三苯基膦)氯化钯）在存在碱（诸如三乙胺）和合适的催化剂（诸如碘化亚铜(I)）的情况下在溶剂（诸如二甲基甲酰胺）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到其中X’为NH的结构1D的化合物。
详细阐述1D的一般合成策略在方案2中示出。
方案2
在方案2中，可使用本领域技术人员已知的反应将结构1D的化合物转化成多种结构1E的化合物。在一些情况下，可能需要对1D中的基团R9和R10进行改性以便能够生成所需的环系。本领域的技术人员将会认识到，可能必须在反应前对多个官能团进行保护。合成程序中的具体步骤在下文进行更详细的描述。
在方案2步骤(i)中，可使其中R9和R10均为H并且碳原子之间的键为双键的1D与二乙基锌和二碘甲烷任选地在存在另外试剂（诸如三氟乙酸或碘化锌）的情况下在溶剂（诸如1,2-二氯乙烷）中在-78℃与室温之间的温度下反应，以得到其中B’环为环丙基环的结构2A的化合物。作为另外一种选择，可将其中R9和R10均为H并且碳原子之间的键为双键的结构1D的化合物用三甲基碘化亚砜或三甲基碘化锍在存在碱（诸如氢化钠）的情况下在溶剂（诸如二甲基亚砜）中在室温与100℃之间的温度下处理。作为另外一种选择，可将其中R9和R10均为H并且碳原子之间的键为双键的结构1D的化合物用重氮甲烷在存在催化剂（诸如乙酸钯）的情况下在诸如乙醚的溶剂中在0℃与室温之间的温度下处理。
作为另外一种选择，结构2A的化合物可按两步程序制备。例如，在方案2步骤(ii)中，可将其中R9和R10均为H并且碳原子之间的键为双键的1D用三甲基硅烷化重氮甲烷在存在催化剂（诸如乙酸钯）的情况下在溶剂（诸如乙醚）中在0℃与室温之间的温度下处理，以得到其中J为H并且J’为三甲基甲硅烷基的中间体2A’。在方案2步骤(iii)中，可将其中J为H并且J’为三甲基甲硅烷基的中间体2A’通过用氟化物源（例如四丁基氟化铵）在溶剂（诸如四氢呋喃）中在0℃与室温之间的温度下处理而转化成结构2A的化合物。
作为另外一种选择，在方案2步骤(ii)中，可将其中R9和R10均为H并且碳原子之间的键为双键的1D用卤仿（诸如氯仿或溴仿）在存在碱（诸如氢氧化钠或叔丁醇钾）并在存在催化剂（诸如三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵）的情况下在水和卤化溶剂（诸如二氯甲烷或二氯乙烷）的混合物中或在过量卤仿中在室温与80℃之间的温度下处理，以得到其中J和J’均为氯或溴的中间体2A’。在方案2步骤(iii)中，可将其中J和J’均为氯或溴的中间体2A’通过用碱（诸如甲醇钠或叔丁醇钠）在溶剂（诸如四氢呋 喃）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理而转化成结构2A的化合物。作为另外一种选择，可将其中J和J’均为氯或溴的中间体2A’通过还原而转化成结构2A的化合物；例如，通过用氢化铝锂在溶剂（诸如四氢呋喃）中在0℃与溶剂回流温度之间的温度下处理，或例如通过使用催化剂（诸如碳负载钯）在溶剂（诸如甲醇或乙醇）任选地在存在碱（诸如三乙胺）的情况下氢化。作为另外一种选择，可在自由基条件下将其中J和J’均为氯或溴的中间体2A’转化成结构2A的化合物；例如通过用氢化锡（诸如三丁基氢化锡）任选地在存在自由基引发剂（诸如偶氮二异丁腈）的情况下在溶剂（诸如甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理。
在方案2步骤(iv)中，可通过用乙烯在溶剂（诸如二氯甲烷）中在光化学条件下处理而将其中X’包含羰基（例如其中X’为–O-C(O)-）并且R9和R10均为H以及碳原子之间的键为双键的1D转化成相应的化合物2B。
作为另外一种选择，结构2B的化合物可按多步程序制备。例如，在方案2步骤(v)中，可将其中R9和R10均为H并且两个碳原子之间的键为双键的1D用丙烯酸酯（诸如丙烯酸乙酯）在溶剂（诸如乙腈）中在光化学条件下处理而转化成其中J’’为酯基团（诸如乙酯）的中间体2B’。酯可例如通过用氢氧化钠或氢氧化锂在诸如含水乙醇或含水二噁烷的溶剂中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理而水解以得到其中J’’为羧酸的结构2B’的中间体。在方案2步骤(vi)中，可例如通过在例如喹啉中任选地在存在催化剂（诸如铜）的情况下加热到约200℃而除去酸。
在方案2步骤(vii)中，可将其中R10为羟基而R9为CH2OH基团的1D用磺酰氯（诸如4-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯）在存在碱（诸如三乙胺）任选地在存在4-二甲氨基吡啶在溶剂（诸如二氯甲烷或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理。可将 产物用碱（诸如三乙胺、二异丙基乙胺或氢化钠）在合适的溶剂（诸如二氯甲烷、四氢呋喃或DMF）中处理而得到结构2C的化合物。
在方案2步骤(viii)中，可将其中R9为CH2CH2OH并且R10为CH2OH的1D转化成化合物2D。羟基中的一个可能需要保护而将另一个用磺酰氯（诸如4-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯）在存在碱（诸如三乙胺）任选地在存在4-二甲氨基吡啶在溶剂（诸如二氯甲烷或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理。在剩余的羟基去保护后，可将该中间体用碱（诸如三乙胺、二异丙基乙胺或氢化钠）在溶剂（诸如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理而得到结构2D的化合物。
作为另外一种选择，结构2D的化合物可按2步程序制备。例如，在方案2步骤(ix)中，可将其中R9为CH2CO2H并且R10为CH2OH的1D转化成结构2D’的化合物。羧酸可转化成酰基氯（通过例如亚硫酰氯或草酰氯任选地在存在催化量DMF的情况下在诸如二氯甲烷或甲苯的溶剂中处理），或转化成混合酸酐（例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯在存在诸如二异丙基乙胺的碱的情况下处理），或转化成活化的酯（例如通过用HATU在存在二异丙基乙胺或吡啶的情况下处理，或通过用二异丙基碳二亚胺在存在HOBT的情况下处理）。酰基氯、混合酸酐或活化酯然后可用碱（诸如三乙胺或吡啶）在溶剂（诸如二氯甲烷或甲苯）中处理，以得到结构2D’的化合物。在方案2步骤(x)中，可将结构2D’的化合物通过还原转化成结构2D的化合物，例如通过用氢化铝锂、二异丁基氢化铝钠或硼烷-二甲基硫醚络合物在合适的溶剂（诸如四氢呋喃）中在-78℃与室温之间的温度下处理。
在方案2步骤(xi)中，可将其中R9为CH2CH2OH并且R10为羟基的1D用磺酰氯（诸如4-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯）在存在碱 （诸如三乙胺）任选地在存在4-二甲基氨基吡啶的情况下在溶剂（诸如二氯甲烷或甲苯）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，然后用碱（诸如三乙胺、二异丙基乙胺或氢化钠）在合适的溶剂（诸如二氯甲烷、四氢呋喃或DMF）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理，以得到结构2E的化合物。
作为另外一种选择，结构2E的化合物可按2步程序制备。在方案2步骤(xii)中，可通过用氯乙醛或溴乙醛在存在含水碱（诸如碳酸氢钠或氢氧化钠水溶液）的情况下在0℃与室温之间的温度下处理然后用酸（诸如浓硫酸）在水和有机溶剂（诸如乙酸乙酯）的混合物中处理而将其中R9为H并且R10为氧代的1D转化成结构2E’的化合物。
在方案2步骤(xiii)中，结构2E的化合物可由结构2E’的化合物通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如醚，例如四氢呋喃或二噁烷；或醇，诸如甲醇或乙醇）中任选地在存在酸（诸如乙酸）的情况下氢化而制备。取决于连接基X’的性质，两个环之间的键可还原或不还原以得到四氢呋喃或二氢呋喃。例如，如果X’为–N=C-，则2E中的B’环将为二氢呋喃，而如果X’为–OCH2-，则B’环将为四氢呋喃。
在方案1步骤(vii)中，可通过将基团G’转化成羧酸而将通式结构1E的化合物转化成通式I的化合物。如果基团G’为羧酸酯（诸如甲酯、叔丁酯或苄酯），则可将多种试剂和条件用于将1E转化成通式I的化合物。例如，如果G’为甲酯、乙酯或苄酯，则可通过用无机碱（诸如氢氧化锂或氢氧化钠）在溶剂（诸如甲醇、二噁烷或水或它们的混合物）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下处理或通过在微波中在120-180℃的温度下照射10分钟至1小时而将其转化成羧酸。作为另外一种选择，如果G’为苄酯，则可将其通过在存在催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯） 的情况下在溶剂（诸如二噁烷或乙酸乙酯）中处理而将其转化成羧酸。作为另外一种选择，如果G’为叔丁酯，则可通过用酸（诸如三氟甲磺酸或氯化氢）在溶剂（诸如二氯乙烷或二噁烷）中处理而将其转化成羧酸。
作为另外一种选择，如果基团G’为腈，则可通过用含水酸（诸如矿物酸，例如盐酸）在合适的条件下（诸如加热，例如加热到回流）处理，或通过用含水碱（诸如氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液）在合适的条件（诸如加热，例如加热到回流）处理而将其转化成羧酸。
作为另外一种选择，如果G’为醛(CHO)或羟甲基(CH2OH)部分，则可通过用合适的氧化剂（诸如高锰酸钾或铬酸）处理而将其转化成羧酸。
对基团G进行改性的一般合成策略在方案3中示出。可在组装三环环系之前、期间或之后，引入和/或改性G基团。用于组装磺酰胺的具体步骤在下文有更详细的描述。
方案3
在方案3中，星号表示存在基团R1和R2（如方案1中所示）或存在D’和B’环或用于制备环的中间体（如方案1和2中所示）。
在方案3步骤(i)中，可将其中G为硝基的结构3A的化合物通过还原转化成化合物3B，例如在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯）的情况下在溶剂（诸如醚，例如四氢呋喃，或醇，例如甲醇或乙醇）中进行催化氢化。作为另外一种 选择，可将其中G为硝基的结构3A的化合物通过化学还原转化成结构3B的化合物。例如，还原可使用金属或金属盐（诸如氯化铁、氯化锌或氯化亚锡(II)）在存在酸（诸如盐酸或乙酸）的情况下实现。
在方案3步骤(i)中，可将其中G为受保护的氨基的结构3A的化合物通过移除保护基团而转化成结构3B的化合物。氨基的保护基团是本领域技术人员已知的，它们的移除方法同样是熟知的[例如参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.2ndEd.(1999)]。例如，可将其中F为被一个或两个Boc基团保护的氨基的结构3A的化合物通过在溶剂（诸如二氯甲烷或二噁烷）中用酸（诸如三氟乙酸、甲酸或氯化氢）处理而转化成结构3B的化合物。
作为另外一种选择，在方案3步骤(i)中，可将其中G为新戊酰基保护的苯胺的结构3A的化合物通过在溶剂（诸如甲醇）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用酸（诸如浓硫酸）处理而转化成结构3B的化合物。
在方案3步骤(ii)中，可通过在存在合适的碱（诸如吡啶、二异丙基乙胺或碳酸铯）的情况下在合适的溶剂（诸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺）中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用合适的磺酰氯（诸如取代的或未取代的苯磺酰氯）或活化的磺酸酯（诸如五氟苯基磺酸酯）处理而将结构3B的化合物转化成结构3C的化合物。
用于制备式1或例如通式1的化合物的中间体可能需要对芳族环系进行还原以得到式1化合物所需的饱和环系。这种氢化可通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体负载的钯或氢氧化钯）的情况下在溶剂（诸如乙酸乙酯或二噁烷）中任选地在存在酸（诸如乙酸）的情况下由中间体的氢化而进行。芳环的还 原可在形成三环环系前或之后或在本领域技术人员将会认识到的合成中的任何阶段进行。
可以通过使用本领域的技术人员已知的一种或多种标准合成方法使如上所示的式I、式II或例如通式I的任一种化合物或以上方案中所述的任一种中间体进一步衍生化。此类方法可涉及取代、氧化或还原反应。通过改性、引入或移除合适的官能团，还可以使用这些方法来获得或改性通式I的化合物或任何前述中间体。特定的取代途径包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化、水解和偶联程序。这些程序可用于将官能团引到母体分子上（诸如芳环的硝化或磺酰化）或用于将两个分子偶联在一起（例如用于将胺偶联到羧酸以提供酰胺；或用于在两个杂环之间形成碳-碳键）。例如，可以通过在存在膦（诸如三苯基膦）和脱水剂（诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯）的情况下在溶剂（诸如四氢呋喃）中将酚与醇偶联而将醇或酚基团转化为醚基团。作为另外一种选择，可以通过使用合适的碱（诸如氢化钠）接着添加烷化剂（诸如烷基卤化物或烷基磺酸酯）使醇脱质子化而制备醚基团。
在另一个实例中，可以使用还原烷基化程序使伯胺或仲胺烷基化。例如，可以在溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷，或醇，例如乙醇）中并且如果必要在存在酸（诸如乙酸）的情况下用醛和硼氢化物（诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠）处理胺。
在另一个实例中，可以使用本领域的技术人员已知的条件将羟基（包括酚羟基）转化成离去基团，诸如卤素原子或磺酰基氧基（诸如烷基磺酰基氧基，例如三氟甲烷磺酰基氧基，或芳基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基氧基）。例如，可以在卤代烃（诸如二氯甲烷）中使脂肪醇与亚硫酰氯反应以提供相应的烷基氯。碱（诸如三乙胺）也可用于反应中。
在另一个实例中，取决于酯基的性质，可以通过酸或碱催化的水解将酯基转化成相应的羧酸。可以通过用有机酸或无机酸（诸如含水溶剂中的三氟乙酸；或矿物酸，诸如溶剂（诸如二噁烷）中的盐酸）处理而实现酸催化的水解。可以通过用碱金属氢氧化物（诸如含水醇（例如甲醇）中的氢氧化锂）处理而实现碱催化的水解。
在另一个实例中，可以通过任选地在低温（诸如-78℃）下在溶剂（诸如四氢呋喃）中用碱（诸如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂）处理而使化合物中的芳族卤素取代基经受卤素-金属交换，然后可以用亲电子试剂猝灭混合物以引入所需的取代基。因此，例如，可以通过使用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂而引入甲酰基。还可以使芳族卤素取代基经受钯催化的反应，以引入诸如羧酸、酯、氰基或氨基取代基的基团。
在另一个实例中，被合适的离去基团（诸如卤素或磺酰酯，例如三氟甲磺酸酯）取代的芳环或杂芳环可以发生与多种底物的钯催化偶联反应以形成碳-碳键。例如，可以通过在存在配体（诸如膦，例如三苯基膦）的情况下在存在碱（诸如碳酸钾或叔胺，例如三乙胺）时在合适的溶剂（诸如四氢呋喃或DMF）中在合适的条件（诸如加热到例如50-120℃）下，用有机钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或氯化钯(II)）处理，将Heck反应用于将这种环系偶联到烯烃（其可以或可以不被进一步取代）。在另一个实例中，可通过在存在碱（诸如碳酸钾或叔胺，例如三乙胺）的情况下在合适的溶剂（诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中在合适的条件（诸如加热到例如50-120℃）下，用钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯(0)）和铜(I)的卤盐（诸如碘化亚铜(I)）处理，将Sonogashira反应用于将这种环系偶联到烯烃（其可以或可以不被进一步取代）。在另一个实例中，可通过在存在钯络合物（诸如四(三苯基膦)钯(0)）的情况下在存在盐或不存在盐（诸如卤化亚铜(I)）时在合适的溶剂（诸如二噁烷或二甲基甲酰胺） 中在合适的条件（诸如加热到例如50-120℃）下，用有机锡化合物（诸如炔基锡或烯基锡试剂，例如烯基三丁基锡烷）处理，将Stille反应用于将这种环系偶联到烯烃或炔烃。
特定的氧化途径包括脱氢和芳构化、脱羧以及将氧添加至某些官能团。例如，可以通过使用本领域的技术人员熟知的条件使相应的醇氧化而制备醛基。例如，可以在溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中用氧化剂（诸如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)）处理醇。可以使用替代性氧化条件，诸如用草酰氯和活化量的二甲基亚砜处理，随后通过添加胺（诸如三乙胺）而猝灭。可以在合适的溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中并在合适的条件（诸如冷却至低于室温，例如冷却至-78℃，然后升至室温）下进行这种反应。在另一个实例中，可以在惰性溶剂（诸如卤代烃，例如二氯甲烷）中在大约环境温度下使用氧化剂（诸如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸）将硫原子氧化成相应的亚砜或砜。
特定的还原途径包括从特定的官能团移除氧原子或使不饱和化合物（包括芳环或杂芳环）饱和（或部分饱和）。例如，可以通过使用金属氢化物（诸如，诸如甲醇的溶剂中的氢化铝锂或硼氢化钠）还原而从相应的酯或醛生成伯醇。作为另外一种选择，可以通过使用金属氢化物（诸如，诸如四氢呋喃的溶剂中的氢化铝锂）还原而从相应的羧酸生成CH2OH基团。在另一个实例中，可以在存在金属催化剂（诸如，在诸如碳的固相载体上的钯）的情况下在溶剂（诸如醚，例如四氢呋喃，或醇，诸如甲醇）中通过催化氢化，或在存在酸（诸如盐酸）的情况下通过使用金属（诸如锌、锡或铁）化学还原而将硝基还原成胺。在一个另外的实例中，可以通过腈的还原，例如通过在存在金属催化剂（例如，诸如碳的固相载体上的钯，或雷尼镍）的情况下在溶剂（诸如四氢呋喃）中并在合适的条件（诸如冷却至低于室温，例如冷却至-78℃，或加热，例如加热至回流）下催化氢化而获得胺。
可以通过使用常规程序使通式I的化合物与合适的酸或碱在合适的溶剂或溶剂混合物（诸如醚，例如乙醚，或醇，例如乙醇，或水性溶剂）中反应而制备通式I的化合物的盐。可以通过使用常规离子交换色谱法程序处理将通式I的化合物的盐交换成其他盐。
当期望得到通式I的化合物的特定对映体时，这可以通过采用拆分对映体的任何合适的常规程序从对映体的相应混合物产生。例如，可以通过通式I的化合物的对映体混合物（诸如消旋体）与合适的手性化合物（诸如手性碱）的反应而产生非对映体衍生物（诸如盐）。然后可以通过任何常规手段诸如结晶而使非对映体分离，然后回收所需的对映体（诸如在非对映体为盐的情况下通过酸处理）。作为另外一种选择，可以使用多种生物催化剂通过动力学水解来拆分酯的消旋混合物（例如参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker;New York 2000）。
在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法而使通式I的化合物的消旋体分离。作为另外一种选择，可以通过在上文所述的工艺的一种中使用合适的手性中间体而得到特定的对映体。当期望得到本发明的特定几何异构体时，还可以对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶以及其他常规的分离程序。
II.方法
本发明的另一方面提供调节MetAP2活性的方法。此类方法包括使所述受体暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，前述方法中的一个或多个所用的化合物是本文所述的大类化合物、子类化合物或具体化合物中的一种，诸如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、II、III或IV的化合物。可以通过本领域已知的和/或本文所述的程序评价本文所述的化合物调节或抑制MetAP2的能力。本发明的另一个方面提供治疗与患者体内的MetAP2的表 达或活性相关的疾病的方法。例如，预期的方法包括施用本发明所公开的化合物，其施用量足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加患者体内的硫氧还蛋白产生并诱导受试者体内的抗肥胖过程的多器官刺激，例如，通过以不足以减少患者体内的血管发生的量施用本发明所公开的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供一种通过施用有效量的本发明所公开的化合物来治疗和或改善患者的肥胖症的方法。本文还提供的是用于诱导对其有需要的患者的体重减轻的方法。预期患的者不仅包括人，还包括其他动物，诸如宠物（例如狗、猫）。
治疗的其他预期方法包括通过将本文所公开的化合物施用给受试者而治疗或改善与肥胖症有关的病症或共病。例如，本文预期的是用于治疗对其有需要的患者的2型糖尿病的方法。
示例性共病包括心脏障碍、内分泌障碍、呼吸障碍、肝障碍、骨骼障碍、精神障碍、代谢障碍和生殖障碍。
示例性心脏障碍包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺性高血压症。示例性内分泌障碍包括2型糖尿病和成人潜伏性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸障碍包括肥胖症-肺换气不足综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。示例性肝脏障碍为非酒精性脂肪性肝病。示例性骨骼障碍包括背痛和承重关节的骨关节炎。示例性代谢障碍包括普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征。示例性生殖障碍包括性功能障碍、勃起功能障碍、不育症、产科并发症和胎儿畸形。示例性精神障碍包括与体重相关的抑郁症和焦躁不安。
具体地讲，在某些实施方案中，本发明提供一种治疗上述医学适应症的方法，包括将治疗有效量的本文所述的化合物（诸如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、II、III或IV的化合物）施用给对其有需要的受试者。
肥胖症或提及“超重”是指与瘦体重成比例的脂肪过量。过量脂肪积聚与脂肪组织细胞的大小（肥大）和数量（增生）的增加相关。肥胖症用绝对体重、体重:身高比、皮下脂肪分布以及社会和审美标准而不同地度量。体脂肪的常见度量是身体质量指数(BMI)。BMI是指体重（以千克表示）与身高（以米表示）的平方的比率。可以使用下式中的任一者准确地计算身体质量指数：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703X身高(lb)/身高2(in2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，肥胖成人具有30kg/m2或以上的BMI。40kg/m2或以上的BMI指示病态肥胖或极度肥胖。肥胖症还可以指具有约102cm（对于男性）和约88cm（对于女性）的腰围的患者。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂肪的影响。具有不同遗传背景的患者可能在与以上一般准则不同的水平上被认为是“肥胖的”。
本发明的化合物还可用于降低肥胖症的次要指标的风险，诸如降低左心室肥大的风险。还预期的是用于治疗处于肥胖症风险的患者的方法，诸如超重但不肥胖的那些患者，例如具有约25与30kg/m2之间的BMI的那些患者。在某些实施方案中，患者是人。
BMI并未考虑到以下事实：即过量的脂肪可以有选择地出现在身体的不同部位，并且脂肪组织的发展在身体的一些部位比在身体其他部位可能对健康的危害更大。例如，通常与“苹果形”体型相关的“中心性肥胖”由过度肥胖（尤其是在腹部中）造成（包括腹部脂肪和内脏脂肪），并且具有比“外围肥胖”更高的共病风险，所述“外围肥胖”通常与由过度肥胖（尤其是在臀部上）造成的“梨形”体型相关。腰/臀围比值(WHR)的测量可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了指示中心性肥胖的最小WHR，并且中心肥胖成人具有约0.85或更大的WHR（如果为女性）和约 0.9或更大的WHR（如果为男性）。
考虑过量脂肪组织与瘦体重的比率的确定患者是否超重或肥胖的方法涉及得到受试者的身体组成。可以通过测量身体上多个位置（诸如腹部、肩胛下区域、手臂、臀部和大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身体组成。然后将这些测量值用于估计总体脂肪，误差界限约为四个百分点。另一种方法是生物电阻抗分析(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂肪。另一种方法是使用一大缸水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将导致下沉的趋势。
在另一方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖症受试者的方法，涉及测定受试者体内与超重或肥胖相关的至少一个生物标志物的水平，以及施用有效量的本发明公开的化合物以在受试者体内实现目标水平。示例性生物标志物包括体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀围比值WHR、血浆脂肪因子以及它们中两者或更多者的组合。
在某些实施方案中，前述方法中的一个或多个所用的化合物是本文所述的大类化合物、子类化合物或具体化合物中的一种，诸如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、II、III或IV的化合物。
可以将本发明的化合物以将提供最佳药物疗效的剂量施用给需要这种治疗的患者（动物和人）。应当理解，用于任何特定应用所需的剂量将因患者的不同而不同，不仅与所选的特定化合物或组合物有关，还与施用途径、所治疗的病症的性质、患者的年龄和病症、患者正在接受的同步药物或特殊饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素有关，其中合适的剂量最终由主治医师决定。为了治疗上述临床病症和疾病，可以按含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂经口、皮下、局部、胃肠外、通过雾化吸入或经直肠施用本发明的化合物。胃 肠外施用可包括皮下、静脉内或肌肉注射或输注技术。
治疗可以持续如所需的尽可能长或尽可能短的一段时间。可以按例如每天一至四次或更多次的方案施用组合物。合适的治疗期可以是例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限长。当实现所需的结果（例如体重减轻目标）时，可以终止治疗期。治疗方案可以包括矫正期，在此期间施用足以提供体重减轻的剂量，接着可以是保持期，在此期间施用例如足以防止体重增加的较低剂量。可能在本文提供的剂量范围的低值部分中找到合适的保持剂量，但是基于本文的公开内容，本领域的技术人员可容易地针对个体受试者确立矫正和保持剂量，而无需过度试验。可以采用保持剂量来保持之前已经通过其他手段来控制体重的受试者的体重，所述其他手段包括饮食和锻炼、减肥手术（诸如旁路或束带手术）或采用其他药理学药剂治疗。
III.药物组合物和试剂盒
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。具体地讲，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适于经口、直肠、局部、颊、胃肠外（例如皮下、肌内、皮内或静脉内）、直肠、阴道或雾化吸入施用的那些，但是在任何给定的情况下施用的最适合形式将取决于所治疗的病症的程度和严重性以及取决于所用的特定化合物的性质。例如，本发明所公开的组合物可作为单位剂量配制，和/或可配制成用于经口或皮下注射。
本发明的示例性药物组合物可以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，该制剂包含一种或多种本发明的化合物作为活性成分，与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无 机载体或赋形剂配混。可以将活性成分例如与通常无毒的、药学上可接受的载体混合用于片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂以及适于使用的任何其他形式。活性主题化合物以足以对疾病进程或状态产生所需效果的量包含在药物组合物中。
为了制备固体组合物，诸如片剂，可以将主要活性成分与药物载体（例如常规压片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶）和其他药物稀释剂（例如水）混合以形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。
在用于经口施用的固体剂型（胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等）中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体（诸如柠檬酸钠或磷酸二钙）和/或以下中的任何一项进行混合:(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物；以及(10)着色剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，该胶囊使用的赋形剂诸如为乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可通过压缩或模制而制备，任选地含有一种或多种副成 分。压缩的片剂可使用粘合剂（例如明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分粉剂制备。模制的片剂可通过在合适的机械中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物而制备。片剂和其他固体剂型（诸如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂）可任选地使用包衣料和外壳（诸如肠溶衣和制药领域熟知的其他包衣料）来刻痕或制备。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂中的溶液和混悬剂、或其混合物以及粉末。经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（具体地讲，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精以及它们的混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的制剂可以作为栓剂而存在，其可以通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体（包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯）混合而制备，并且其在室温下为固体但在体温下为液体并因此在体腔中将会融化并释放出活性剂。
用于主题组合物的经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药学上可接受的载体并与任何可能需要的 防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏和凝胶还可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂另外还可以包含常规的推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。
作为另外一种选择，本发明的组合物和化合物可通过气溶胶施用。这通过制备包含化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒而实现。可使用非水性（例如氟烃推进剂）悬浮液。可使用声波喷雾器，因为它们使药剂对剪切力的暴露最小化，而剪切力可导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气溶胶通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制而制备。载体和稳定剂根据特定主题组合物的要求而有差别，但通常包括非离子表面活性剂（吐温类、普郎尼克类或聚乙二醇）、无毒蛋白质（如血清白蛋白）、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸类（诸如甘氨酸）、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含主题组合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液、在使用之前可被重构成无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的 实例包括水、乙醇、多元醇（诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等）及其合适的混合物、植物油（诸如橄榄油）和注射用有机酯（诸如油酸乙酯）和环糊精。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料（诸如卵磷脂)、就分散体而言通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂。
在另一方面，本发明提供包括本发明所公开的化合物和肠溶材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠内药物制剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶而主要在特定pH下的肠液中可溶的聚合物。小肠是位于胃与大肠之间的胃肠道（消化道）的一部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而回肠末端的pH为约7.5。因此，肠溶材料只有例如在约5.0的pH、约5.2的pH、约5.4的pH、约5.6的pH、约5.8的pH、约6.0的pH、约6.2的pH、约6.4的pH、约6.6的pH、约6.8的pH、约7.0的pH、约7.2的pH、约7.4的pH、约7.6的pH、约7.8的pH、约8.0的pH、约8.2的pH、约8.4的pH、约8.6的pH、约8.8的pH、约9.0的pH、约9.2的pH、约9.4的pH、约9.6的pH、约9.8的pH或约10.0的pH下可溶。示例性肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物（Gantrez ES系列）、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂诸如玉米素、虫胶和柯巴脂松香(copal collophorium)、以及多种可商购获得的肠溶分散体系（例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、EudragitL100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric）。上述材料各自的溶解性是已知的或可容易地在体外测定。前述是可能材料的列表，但是受益于本公开的本领域的技术人员将会认识到它不是详尽的并且存在将符合本发明目标的其他肠溶材料。
有利的是，本发明还提供由例如有体重减轻需要的消费者使用的试剂盒。此类试剂盒包括合适的剂型诸如上文所述的那些以及描述使用这种剂型来调节、减轻或预防炎症的方法的说明。说明将指导消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂型。此类试剂盒可有利地以单个或多个试剂盒单位进行包装和出售。这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装行业中熟知的并且正广泛地用于包装药物单位剂型（片剂、胶囊剂等）。泡罩包装一般由覆盖有优选地为透明塑性材料的箔的相对硬的材料的片材组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹口。凹口具有待包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹口中，然后在与形成凹口的方向相对的箔的表面处用相对硬的材料的片材密封塑料箔。因而将片剂或胶囊剂密封在塑料箔与片材之间的凹口中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹口上人工施加压力从而在凹口位置处在片材中形成开口而从泡罩包装中取出片剂或胶囊剂。然后可以经由开口取出片剂或胶囊剂。
可能期望的是在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以靠近片剂或胶囊剂的数字的形式，借此数字与如此指定的片剂或胶囊剂应被摄取的方案的天数相对应。这种记忆辅助物的另一个实例是印在卡片上的日程表，例如如下“第一周，周一、周二、...等...第二周，周一、周二、...等”。记忆辅助物的其他变型形式将是显而易见的。“每日剂量”可以是将在给定的一天使用的单粒片剂或胶囊剂或多粒丸剂或胶囊剂。另外，第一化合物的每日剂量可由一粒片剂或胶囊剂组成，而第二化合物的每日剂量可由多粒片剂或胶囊剂成，反之亦然。记忆辅助物应当该反映这一点。
本文还预期的是包含第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除超重或肥胖之外，受试者或患者还可具有与超重或肥胖症有关的共病，即与超重或肥胖相关的、由超重或肥胖加重或引起的疾病和其他不良健康病症。本文预期的是本发明所公开的化合物与之前已证实可治疗这些与超重或肥胖症有关的病症的至少一种其他药剂的组合。
例如，II型糖尿病一直与肥胖症相关。可以通过持续性体重减轻来预防、缓解或消除II型糖尿病的某些并发症，例如残疾和过早死亡(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-5 15)。治疗II型糖尿病而施用的药剂包括磺酰脲类（例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲）；氯茴苯酸类（例如瑞格列奈和纳格列奈）；双胍类（例如二甲双胍）；噻唑烷二酮类（罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮）；二肽基肽酶-4抑制剂类（例如西格列汀、维格列汀和沙格列汀）；胰高血糖素样肽-1类似物（例如艾塞那肽和利拉鲁肽）；以及α-葡糖苷酶抑制剂类（例如阿卡波糖和米格列醇）。
心脏障碍和病症（例如高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺高血压）一直与超重或肥胖症有关联。例如，高血压一直与肥胖症有关联，因为过量脂肪组织分泌由肾脏作用于其上的物质，从而导致高血压。另外，伴随肥胖症，通常存在更高量的胰岛素产生（由于过量脂肪组织）并且该过量的胰岛素也使血压升高。高血压的主要治疗选择是减轻体重。治疗高血压而施用的药剂包括氯噻酮；二氢氯噻嗪；吲达帕胺；美托拉宗；袢利尿剂（例如布美他尼、依他尼酸、速尿、呋塞米(Lasix)、托拉塞米）；保钾剂（例如盐酸阿米洛利、苯甲酰胺、螺内酯和氨苯蝶啶）；外周药剂（例如利血平）；中枢α-激动剂（例如盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛和甲基多巴)；α阻滞剂（例如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸特拉唑嗪)；β阻滞剂（例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸 美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔和马来酸噻吗咯尔)；联合的α和β阻滞剂（例如盐酸卡维地洛和拉贝洛尔)；直接血管舒张剂（例如盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗剂（盐酸地尔硫□和盐酸维拉帕米）；二氢吡啶类（例如苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平）；ACE抑制剂（盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利）；血管紧张素II受体阻滞剂（例如氯沙坦钾、缬沙坦和尼贝沙坦）；肾素抑制剂（例如阿利吉仑)；以及它们的组合。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)Vol.89,No.6 2601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。血脂异常通常用他汀类药物治疗。他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）使受试者体内的胆固醇的产生减缓和/或除去动脉的胆固醇堆积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、维乐他汀(velostatin)、二氢康帕汀(二氢compactin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、卡伐他汀(carvastatin)、克伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀(cefvastatin)、罗苏伐他汀、匹伐他汀和格仑伐地汀。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。治疗缺血性心脏病而施用的药剂包括他汀类、硝酸酯类（例如硝酸异山梨酯和单硝酸山梨醇酯）、β阻滞剂和钙通道拮抗剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌病之间的联系。治疗心肌病而施用的药剂包括强心剂（例如地高辛）、利尿剂（例如速尿）、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂（例如甲磺胺心定、胺碘酮和双异丙吡胺）以及β阻滞剂。以本领域已知的方案 和剂量施用这些化合物。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗死之间的联系。治疗心肌梗死而施用的药剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管扩张剂、β阻滞剂、抗心律失常剂以及溶栓剂（例如阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶和尿激酶）。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。治疗中风而施用的药剂包括抗血小板剂（例如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和噻氯匹啶）、抗凝剂（例如肝素）和溶栓剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。治疗静脉血栓栓塞性疾病而施用的药剂包括抗血小板剂、抗凝剂和溶栓剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺高血压之间的联系。治疗肺高血压而施用的药剂包括强心剂、抗凝剂、利尿剂、钾（例如K-dur）、血管扩张剂（例如硝苯地平和地尔硫）、波生坦、依前列醇和西地那非。呼吸障碍和病症（诸如肥胖症-低通气综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停）一直与超重或肥胖有关联。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。治疗哮喘而施用的药剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯阻滞剂和抗Ige剂。特定的哮喘剂包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱和左旋沙丁胺醇(Xopenex)。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的联系。治疗阻塞性睡眠呼吸暂停而施用的药剂包括莫达非尼和安非他命。
肝障碍和病症（诸如非酒精性脂肪肝病）一直与超重或肥胖有关联。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163) 讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的联系。治疗非酒精性脂肪肝病而施用的药剂包括抗氧化剂（例如维生素E和C）、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱）、保肝药和降脂剂。
骨骼障碍和病症（诸如背痛和负重关节的骨关节炎）一直与超重或肥胖有关联。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与负重关节的骨关节炎之间的联系。治疗负重关节的骨关节炎而施用的药剂包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎剂（例如布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸和萘丁美酮）、COX-2抑制剂（例如塞来昔布）、类固醇、补充剂（例如氨基葡萄糖和硫酸软骨素）以及人工关节液。
代谢障碍和病症（例如普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征）一直与超重或肥胖有关联。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普瑞德-威利综合征之间的联系。治疗普瑞德-威利综合征而施用的药剂包括人生长激素(HGH)、生长激素以及体重减轻剂（例如奥利司他、西布曲明、美布他明、Ionamin、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰(Topamax)）。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖与多囊卵巢综合征之间的联系。治疗多囊卵巢综合征而施用的药剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素与黄体酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸和克罗米酚。生殖障碍或病症（诸如性功能障碍、勃起功能障碍、不孕症、产科并发症和胎儿异常）一直与超重或肥胖有关联。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖与勃起功能障碍之间的联系。治疗勃起功能障碍而施用的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂（例如他达拉非、枸橼酸西地那非和 伏地那非）、前列腺素E类似物（例如前列地尔）、生物碱（例如育亨宾）以及睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与不孕症之间的联系。治疗不孕症而施用的药剂包括克罗米酚、克罗米酚柠檬酸盐、溴麦角环肽、促性腺素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬(Tamoxifen/nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、黄体酮、重组卵泡刺激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α和促卵泡素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。治疗产科并发症而施用的药剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、盐酸哌替啶、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、马来酸甲麦角新碱、盐酸罗哌卡因、盐酸纳布啡、盐酸羟吗啡酮、催产素、地诺前列酮、利托君、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼和催产剂。
精神障碍和病症（例如与体重相关的抑郁和焦虑）一直与超重或肥胖有关联。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁之间的联系。治疗抑郁而施用的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂（例如氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛）；三环抗抑郁剂（例如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、盐酸度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和三甲丙咪嗪）；单胺氧化酶抑制剂（例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、二烯内酯卡瓦内酯去甲氧基麻醉椒素(Dienolide kavapyrone des甲氧基yangonin)和右苯丙胺)；精神兴奋剂（例如苯丙胺、美布他明、哌甲酯和槟榔碱）；抗精神病药（例如丙基苯基酮、酚噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利哌利酮、奎硫平、齐拉西酮、氨磺必利、 帕潘立酮、奥氮平与氟西汀复方(Symbyax)、丁苯那嗪和大麻二酚)；以及心境稳定剂（例如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯)。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑之间的联系。治疗焦虑而施用的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、心境稳定剂、苯二氮□类（例如阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和β阻滞剂。
本发明的另一个方面提供用于在受试者体内促进和保持体重减轻的方法，涉及将在受试者中有效地产生体重减轻的量的本发明所公开的化合物施用给受试者；以及施用治疗有效量的不同的体重减轻剂以在受试者中保持减轻的体重。体重减轻剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。特定的体重减轻剂包括奥利司他、西布曲明、美布他明、ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、节非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯，或通过阻断胃饥饿素作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1功能、激活神经肽Y受体2或4功能、或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性起作用来调节摄食的药剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
实施例
本文所述的化合物可基于本文包括的教导和本领域已知的合成程序以多种方式制备。在下文所述的合成方法的描述中，应当理解的是，除非另外指明，否则所有提出的反应条件（包括溶剂的选择、反应氛围、反应温度、实验的持续时间和后处理程序） 可以选择为该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员将理解的是，存在于分子的不同部分上的官能度应与提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域的技术人员将是清楚的，并且因此适合采用替代方法。用于实施例的原料可商购获得或由已知的材料通过标准方法容易地制备。
本文标识为“中间体”的化合物中的至少一些预期将作为本发明的化合物。
在环境温度下记录1H NMR光谱，对于实施例化合物使用具有三重共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)质谱仪，对于中间体化合物使用Bruker Avance DRX(400MHz)质谱仪或Bruker Avance DPX(300MHz)质谱仪。相对于四甲基硅烷以ppm表示化学移位。使用了以下缩写：br=宽信号，s=单重峰，d=双重峰，dd=双双重峰，ddd=双双双重峰，dt=双三重峰，t=三重峰，td=三双重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用以下方法进行用于测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)实验：
方法A：在连接到具有二极管阵列检测器的Waters 1525LC系统的Waters ZMD LC四极杆质谱仪上进行实验。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Sedex85蒸发光散射检测器进行了另外的检测。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的5%乙腈（溶剂B），接着，在接下来的4分钟中高达的5%溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。
方法B：在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard 1050 LC系统的Waters V G Platform四极杆质谱仪上进行实验。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Sedex 85蒸发光散射检测器进行了另外的检测。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.3分钟的含有0.1%甲酸的95%水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的5%乙腈（溶剂B），接着，在接下来的4分钟中高达5%的溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。
方法C：在连接到具有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统的WatersMicromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Acquity BEH 1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield 1.7微米RP18柱或AcquityHSST 1.8微米柱进行LC。各柱具有100×2.1mm的尺寸，以0.4mL/分钟的流速维持在40℃。初始溶剂体系是前0.4分钟的含有0.1%甲酸（溶剂A）的95%水和含有0.1%甲酸（溶剂B）的5%乙腈，接着，在接下来的6分钟中高达的5%溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续0.8分钟。
方法D：在具有以阳离子模式运行的电喷雾源的LCMS-2020质谱仪上进行实验。LC使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS 2.2微米50×3.0mm柱进行。初始溶剂体系是前0.01分钟的含有0.05%三氟甲酸（溶剂A）和5%乙腈（溶剂B）的95%水，接着，在接下来的1.3分钟中高达100%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。
方法E：在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HD 1100系统的Waters ZMD LC四极杆质谱仪上进行实验。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.5分钟的含有0.1%甲酸（溶剂A）的95%水和含有0.1%甲酸（溶剂B）的5%乙腈，接着，在接下来的4分钟中高达5% 的溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。
方法F：在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard 1050 LC系统的Waters V G Platform四极杆质谱仪上进行实验。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。使用Sedex 85蒸发光散射检测器进行了另外的检测。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2mL/分钟的流速进行LC。初始溶剂体系是前0.3分钟的含有0.1%甲酸（溶剂A）的95%水和含有0.1%甲酸（溶剂B）的5%乙腈，接着，在接下来的4分钟中高达5%的溶剂A和95%的溶剂B的梯度。将最终溶剂体系保持恒定另外持续1分钟。微波实验通过采用单模式谐振器和动态场调谐的Biotage InitiatorTM进行。可实现40-250℃的温度，可达到高达20巴的压力。存在在照射期间施加风冷的设施。
使用得自Genesis的C18反相色谱柱(C18)或得自Phenomenex的C6-苯基色谱柱（C6-苯基）(100×22.5mm内径，7微米粒度，在230或254nm下UV检测，流速5-15mL/分钟）进行制备型HPLC纯化，其中以100%-0%至0%-100%的梯度用含有0.1%甲酸的水/乙腈或水/甲醇洗脱。收集含有所需产物（通过LCMS分析鉴定）的馏分、通过蒸发除去有机馏分然后使剩余的含水馏分冻干以得到产物。
使用具有Touch Logic ControlTM的Biotage SP1TM Flash纯化系统或具有预装填硅胶IsoluteSPE柱（分别为Biotage SNAP柱或RedisepRf柱）的Combiflash Companion人工或全自动地纯化需要柱色谱法的化合物。
已使用ISISDraw中的Autonom2000对化合物命名。
缩写：
实施例1：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将氢氧化锂(0.048g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体1，0.08g）在二噁烷(10mL)和水(5mL)的混合物中的溶液，然后将所得的混合物在微波中在110℃与气冷下照射20分钟。将另外的氢氧化锂(0.2g)加入，将混合物在110℃与气冷下总共照射80分钟。冷却后，通过添加甲酸水溶液(10%)而将溶液酸化，然后将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物溶于甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物，用氢氧化锂(0.2g)处理，然后在微波中在110℃与气冷下照射40分钟。冷却后，通过添加甲酸(10%)而将溶液酸化，然后将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以30-50%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.019g)。
1H NMR(CD3OD)δ:7.71(2H,d),7.54(1H,t),7.44(2H,t),7.24(1H,d),7.12(1H,d),4.24(1H,m),4.09(1H,dd),3.92(1H,dd),3.8-3.65(2H,m),3.47(1H,m),2.45(1H,m),1.83(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t3.79(M-H)374。
实施例2：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸（中间体8，0.1g）在IMS(2mL)和冰醋酸(3mL)的混合物中的溶液在氮气氛围下用碳负载氢氧化钯(10%,0.02g)处理。将氮气替换为氢气，将混合物在氢气氛围下搅拌100分钟。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物溶于甲苯，对溶液进行再次蒸发。将残余物用醚磨碎，将固体通过过滤而收集并通过制备型HPLC（C6-苯基）纯化，其中以20-40%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙氨基丙基-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.1g)。
1H NMR(CD3OD)δ:7.94(1H,dd),7.18(1H,d),7.17(1H,m),7.06(1H,d),6.99(1H,dt),4.21(1H,m),3.98(1H,dd),3.88(1H,dd),3.72(2H,m),3.42(1H,m),3.23(6H,m),3.10(2H,m),2.42(1H,m),1.98(2H,m),1.81(1H,m),1.31(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.10(M+H)507。
实施例3：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将氢氧化锂(0.028g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体14，0.06g）在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液，将混合物在80℃下搅拌并加热8小时。冷却后，将混 合物通过添加甲酸水溶液(10%)而酸化，然后用DCM萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以1-10%的梯度用氨水在甲醇(2M)和DCM中的混合物洗脱。将分离的固体用醚和环己烷(50%)的混合物磨碎，将固体通过过滤而收集。将固体通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-95%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈和水的混合物洗脱。将分离的产物用醚磨碎，通过过滤收集固体，得到作为白色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.006g)。
1H NMR(CD3OD)δ:7.93(1H,dd),7.21(1H,d),7.14(1H,dd),7.08(1H,d),6.99(1H,dt),4.21(1H,m),3.98(1H,dd),3.88(1H,dd),3.72(2H,m),3.43(2H,m),3.30(4H,m),3.13(3H,m),2.42(1H,m),2.07(4H,m),2.0(2H,m),1.81(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t3.11(M+H)505。
实施例4：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
以与实施例3相似的方式从顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体17）开始并在80℃下加热过夜 而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,dd),7.30(1H,d),7.19(2H,m),7.02(1H,d),6.92(1H,d),6.10(1H,m),4.09(1H,m),3.82-3.64(4H,m),3.63-3.30(3H,m),3.03(4H,q),2.35(1H,m),1.68(1H,m),1.07(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.05(M+H)505。
实施例5和6：得自实施例4的对映体的分离。
使得自实施例4的样品接受使用ChiralPak IC柱（4.6mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。注射溶剂DCE:无水乙醇1:1，注射浓度1mg/100μL，注射量120μL。洗脱溶剂无水乙醇，流速0.55mL/分钟，温度21℃。
实施例5：首先洗脱的对映体：在上述柱子上的保留时间34.96分钟，93%de。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.64(1H,dd),7.29(1H,d),7.18(2H,m),7.01(1H,d),6.92(1H,d),6.08(1H,m),4.09(1H,m),3.75(2H,m),3.59(2H,m),3.33(3H,m),3.03(4H,br),2.34(1H,m),1.68(1H,m),1.06(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.07(M+H)505。
实施例6：其次洗脱的对映体：在上述柱子上的保留时间40.97分钟，65%de。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.64(1H,dd),7.29(1H,d),7.18(2H,m),7.01(1H,d),6.92(1H,d),6.08(1H,m),4.09(1H,m),3.75(2H,m),3.59(2H,m),3.33(3H,m),3.03(4H,br),2.34(1H,m),1.68(1H,m),1.06(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.06(M+H)505。
实施例7：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐
作为黄色固体以与实施例1相似的方式从7-[N-{2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基}-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体20）开始而制备。
1H NMR(CD3OD)δ:8.50(1H,s),8.47(2H,s),7.96(1H,m),7.91(1H,d),7.79(1H,d),7.45(1H,d),7.11(2H,m),6.13(1H,m),3.79(2H,d),3.59(2H,t),3.10(6H,m),1.16(6H,m)。
LCMS（方法C）r/t2.84(M+H)500。
实施例8：7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐
以与实施例1相似的方式从7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体26）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.54(1H,s),8.25(1H,s),7.78(3H,m),7.66(1H,d),7.44(3H,m),4.69(2H,t),3.46(2H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.66(M+H)371。
实施例9：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将氢氧化锂(0.09g)加到顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体27，0.06g）在二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物中的溶液，将混合物在80℃下搅拌并加热过夜。然后将混合物在微波中在150℃下照射30分钟，再在180℃下照射30分钟。冷却后，对混合物过滤，将滤液通过添加甲酸(1mL)而酸化，然后蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈和水的混合物洗脱。将分离的产物溶于DCM，蒸发至干，然后溶于醚，再蒸发至干，得到作为白色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.005g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.54(1H,br s),7.99(1H,br s),7.48(1H,d),7.04(1H,m),6.90(1H,d),6.76(1H,d),6.62(1H,m),6.11(1H,m),4.17(1H,m),3.82(1H,m),3.78-3.59(2H,m),3.32-3.10(4H,m),3.04-2.86(3H,m),2.35(1H,m),1.79(1H,m),1.15(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.31(M+H)504
实施例10：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4- 氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体40，0.185g）和一水氢氧化锂(0.159g)悬浮在二噁烷(4mL)和水(1mL)中。将反应混合物在微波中在135℃下照射30分钟。冷却后，将混合物用甲酸酸化至pH4，然后将乙醇和甲苯加入，将混合物真空浓缩。将残余物用甲醇和DCM(10%)的混合物磨碎，将固体滤除，然后用甲醇和DCM的混合物洗涤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-8%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的产物用乙酸乙酯磨碎，在50℃下真空干燥，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.066g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.64(1H,dd),7.35(1H,d),7.27-7.19(2H,m),7.10(1H,d),6.93(1H,d),6.20-6.10(1H,m),4.17(1H,d),3.76(2H,br,s),3.57(1H,d),3.10(4H,br,q),1.92(1H,td),1.75-1.69(1H,m),1.13(6H,t),0.94(1H,td),0.74(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t3.32(M+H)475
实施例11和12：得自实施例10的对映体的分离。
使得自实施例10的样品接受使用ChiralPak IC柱（10mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂叔丁基甲基醚:异丙醇:DCM(16:20:64)。
实施例11：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间21.8分钟，>99%ee：(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
1H NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,d),7.43(1H,m),7.15-7.08(2H,m),6.85(1H,dt),6.72(1H,dd),5.93(1H,m),4.27(1H,d),3.98(1H,br m),3.68(1H,m),3.58(1H,br),3.27-3.06(4H,m),1.87(1H,m),1.63(1H,m),1.23(6H,t),1.04(1H,m),0.91(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t3.30(M+H)475
实施例12：其次洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间27.5分钟，>99%ee：(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
1H NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,d),7.43(1H,m),7.15-7.08(2H,m),6.85(1H,dt),6.72(1H,dd),5.93(1H,m),4.27(1H,d),3.98(1H,br m),3.68(1H,m),3.58(1H,br),3.27-3.06(4H,m),1.87(1H,m),1.63(1H,m),1.23(6H,t),1.04(1H,m),0.91(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.32(M+H)475。
实施例11和12的绝对构型通过用MetAP2的实施例12的X射线结晶分析测定。
实施例13：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例3相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体48）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:9.8-9.2(1H,br s),7.65(1H,d),7.39(1H,m),7.24(1H,d),7.18(1H,d),6.83(1H,dt),6.72(1H,dd),5.91(1H,m),4.21(1H,d),3.98(1H,br t),3.71(1H,d),3.61(1H,br s),3.28-3.06(4H,m),1.41(3H,s),1.37(1H,m),1.24(6H,t),1.14(1H,t),0.74(1H,dd)。
LCMS（方法C）r/t3.55(M+H)489。
实施例14：(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
通过制备型HPLC从实施例13的制备物中作为次要副产物而分离。
1H NMR(CDCl3)δ:11.9(1H,br s),7.93(1H,dd),7.70(1H,d),7.25(1H,d),7.10(1H,d),7.06(1H,dd),6.90(1H,dt),6.19(1H,m),4.23(1H,d),3.76(1H,d),3.68(2H,m),3.29(4H,q),1.36(6H,t),1.35(3H,s),1.31(1H,m),1.10(1H,t),1.67(1H,dd)。
LCMS（方法C）r/t3.66(M+H)489。
实施例15：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将4-二甲基氨基丁胺(0.348g)和三乙胺(0.2ml)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸（中间体57，0.15g）在乙腈(1.5mL)中的悬浮液，然后将混合物在密封管中在130℃下加热36小时。然后将混合物用水(2mL)稀释，将溶液通过制备型HPLC（C6-苯基）而纯化，其中以5-98%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱。将分离的产物通过硅胶色谱法进一步纯化，其中以0-15%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为玻璃状泡沫的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.062g)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.21(1H,br s),7.72(1H,dd),7.37(1H,d),7.26(1H,m),7.02(1H,d),6.59(1H,d),6.56(1H,t),5.85(1H,t),4.29(1H,dt),4.05(1H,dd),3.85(1H,m),3.77(2H,m),3.34(1H, q),3.21(2H,m),2.98(2H,t),2.80(6H,s),2.41(1H,m),2.05(1H,m),1.83(1H,m),1.71(2H,m)。
LCMS（方法C）r/t3.18(M+H)490
实施例16：(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例2相似的方式从(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]-色烯-4-羧酸（实施例12）开始而制备
1H NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.31(1H,d),7.07(1H,d),6.82(2H,m),4.32(1H,d),3.74(1H,d),3.42-3.32(1H,m),3.18(4H,m),3.14-2.94(3H,m),2.00(2H,m),1.84(1H,m),1.62(1H,m),1.31(6H,t),1.04(1H,m),0.88(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.36(M+H)477。
实施例17：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例10相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨 基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体59）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:10.0-9.6(1H,br s),7.64(1H,d),7.47(1H,dd),7.21(1H,d),7.13(1H,d),6.87(1H,dt),6.73(1H,dd),5.95(1H,m),4.28(1H,d),3.96(1H,m),3.92-3.79(1H,br s),3.78-3.67(1H,br s),3.17(4H,q),2.64(1H,t),2.23(1H,m),1.24(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t3.38(M+H)511。
实施例18和19：得自实施例17的对映体的分离。
使得自实施例17的样品接受使用ChiralPak IA柱（20mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂甲醇:乙醇:庚烷(12.5:12.5:75)。
实施例18：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间14.7分钟，>95%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83(1H,t),7.27-7.17(3H,m),7.09(1H,d),6.85(1H,d),5.98(1H,m),4.27(1H,d),3.76(1H,m),3.56(1H,t),2.90(1H,t),2.85(1H,t),2.77(4H,br s),2.55(1H,s),0.97(6H,br t)。
LCMS（方法C）r/t 3.39(M+H)511
实施例19：其次洗脱的对映体：分析柱上的保留时间19.0分钟，>95%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.72(1H,dd),7.36(1H,d),7.26(1H,dt),7.21(1H,dd),7.18(1H,d),6.99(1H,d),6.13(1H,m),4.29(1H,d),3.87-3.70(3H,m),3.10(4H,m),2.96(1H,t),2.56(1H,m),1.11(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t 3.39(M+H)511。
实施例20：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体63，0.09g）和一水氢氧化锂(0.047g)在二噁烷(10mL)和水(5mL)的混合物中的混合物在120℃下搅拌并加热32小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩，将残余物用甲酸酸化至pH4。将所得的固体通过过滤而收集，用水洗涤得到作为灰色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.029g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.4-9.95(1H,br s),7.51(1H,dd),7.21(1H,d),7.17(1H,dt),7.11(1H,dd),7.07(1H,d),6.99(1H,d),5.93(1H,m),4.11(1H,d),3.60(2H,m),3.51(1H,d),2.92(2H,q),1.87(1H,m),1.67(1H,m),1.12(3H,t),0.89(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.32(M+H)447。
实施例21和22：得自实施例20的对映体的分离。
使得自实施例20的样品接受使用ChiralPak IC柱（10mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂叔丁基甲基醚:异丙醇:DCM(15:20:65)。
实施例21：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm) 上的保留时间14.3分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.16(2H,br s),7.56(1H,dd),7.26(1H,d),7.22(1H,dt),7.17(1H,dd),7.12(1H,d),7.05(1H,d),5.99(1H,m),4.16(1H,d),3.65(2H,m),3.57(1H,d),2.98(2H,q),1.93(1H,m),1.73(1H,m),1.17(3H,t),0.94(1H,m),0.78(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.27(M+H)447。
实施例22：其次洗脱的对映体：在分析柱上的保留时间20.6分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.16(2H,br s),7.56(1H,dd),7.26(1H,d),7.22(1H,dt),7.17(1H,dd),7.12(1H,d),7.05(1H,d),5.99(1H,m),4.16(1H,d),3.65(2H,m),3.57(1H,d),2.98(2H,q),1.93(1H,dt),1.73(1H,m),1.17(3H,t),0.94(1H,dt),0.75(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.26(M+H)447。
实施例23：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例20相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体66）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.2-11.6(1H,br s),7.49(1H,dd),7.30(1H,d),7.21-7.12(2H,m),7.09(1H,m),6.97(1H,d),6.10 (1H,m),4.12(1H,d),3.80(2H,d),3.51(1H,d),3.28(4H,m),1.89(1H,m),1.85(4H,m),1.68(1H,m),0.90(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.39(M+H)473
实施例24和25：得自实施例23的对映体的分离。
使得自实施例23的样品接受使用ChiralPak IC柱（10mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂叔丁基甲基醚:乙醇(75:25)。
实施例24：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间17.5分钟，>99%ee
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.55(1H,dd),7.35(1H,d),7.22(2H,m),7.14(1H,d),7.02(1H,d),6.14(1H,m),4.17(1H,d),3.84(2H,br d),3.57(1H,d),3.30(4H,br),1.97-1.85(5H,brm),1.73(1H,m),0.95(1H,dt),0.74(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.33(M+H)473
实施例25：其次洗脱的对映体：在分子柱上的保留时间21.4分钟，>98%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.55(1H,dd),7.34(1H,d),7.24(1H,dd),7.19(1H,dd),7.14(1H,d),7.02(1H,d),6.14(1H,dt),4.17(1H,d),3.84(2H,br d),3.57(1H,d),3.29(4H,br),1.97-1.85(5H,br m),1.73(1H,m),0.95(1H,dt),0.74(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.34(M+H)473。
实施例26：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67,0.15g)、3-二甲基氨基丙胺(1.26g)和三乙胺(0.62g)在NMP(6mL)中的混合物在140℃下搅拌并加热48小时。冷却后，对混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的产物通过制备型TLC纯化，其中以甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱，以得到作为灰白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.08g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.36(1H,dd),7.22(1H,dt),7.02(2H,s),6.68(1H,d),6.44(1H,t),6.24(1H,br s),4.11(1H,d),3.51(1H,d),3.30-3.10(4H,m),2.68(6H,s),1.83(1H,m),1.72-1.52(3H,m),0.85(1H,m),0.65(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.31(M+H)446。
实施例27和28：得自实施例26的对映体的分离。
使得自实施例26的样品接受使用ChiralPak IB柱（20mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂己烷:乙醇:二乙胺(49.8:50:0.2)。
实施例27：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间14.61分钟(>98%ee)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.37(1H,dd),7.23(1H,dt),7.02(2H,s),6.68(1H,d),6.45(1H,t),6.24(1H,br s),4.11(1H,d),3.52(1H,d),3.35-3.02(4H,m),2.67(6H,s),1.84(1H,m),1.74-1.52(3H,m), 0.85(1H,m),0.66(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.21(M+H)446。
实施例28：其次洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间18.16分钟(>98%ee)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.37(1H,dd),7.23(1H,dt),7.02(2H,s),6.68(1H,d),6.44(1H,t),6.25(1H,br s),4.11(1H,d),3.51(1H,d),3.41-3.05(4H,m),2.69(6H,s),1.84(1H,m),1.74-1.52(3H,m),0.85(1H,m),0.66(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.20(M+H)446。
实施例29：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例26相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸（中间体67）和4-二甲基氨基丁胺开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.0-12.0(1H,br s),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,s),6.69(1H,d),6.55(1H,t),5.70(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.91(2H,m),2.67(6H,s),1.83(1H,m),1.76(2H,m),1.66(1H,m),1.53(2H,m),0.84(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.43(M+H)460。
实施例30和31：得自实施例29的对映体的分离。
使得自实施例29的样品接受使用ChiralPak IB柱（20mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂己烷:乙醇:二乙胺(49.8:50:0.2)。
实施例30：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间12.69分钟(>98%ee)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.0-12.2(1H,br s),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,m),6.69(1H,d),6.55(1H,t),5.71(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.89(2H,m),2.67(6H,s),1.83(1H,m),1.76(2H,m),1.66(1H,m),1.54(2H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.33(M+H)460。
实施例31：其次洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间16.82分钟(>98%ee)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.9-12.1(1H,br s),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,s),6.70(1H,d),6.55(1H,t),5.71(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.91(2H,m),2.68(6H,s),1.83(1H,m),1.77(2H,m),1.66(1H,m),1.54(2H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.33(M+H)460。
实施例32：(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基戊基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例26相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(中间体67）和5-二甲基氨基戊胺开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.8-12.2(1H,br s),7.67(1H,dd),7.30(1H,dt),6.98(1H,d),6.85(1H,d),6.68(1H,d),6.60(1H,t),5.54(1H,m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.05(4H,m),2.66(6H,s),1.81(1H,m),1.63(5H,m),1.51(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.55(M+H)474。
实施例33：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体69,0.12g）和一水氢氧化锂(0.1g)在二噁烷(10mL)和水(5mL)中的混合物的混合物在100℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用甲酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯和THF(1:1)的混合物萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)，然后将己烷(10mL)加入。通过过滤收集固体，用醚洗涤得到作为灰白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.04g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.5-9.8(1H,br s),7.54(1H,dd),7.23-7.08(3H,m),7.04(1H,d),6.96(1H,d),5.91(1H,m),4.09(1H,d),3.63(2H,m),3.53(1H,m),3.49(1H,d),1.85(1H,m),1.67(1H,m),1.16(6H,d),0.86(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.37(M+H)461。
实施例34：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例33相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体70）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.5-11.3(1H,br s),7.62(1H,m),7.32(1H,d),7.22(2H,m),7.13(1H,d),6.98(1H,d),6.12(1H,m),5.26(1H,m),4.37(1H,m),4.19(1H,d),3.79(2H,m),3.59(1H,dd),3.20-3.00(3H,br s),2.05(1H,m),1.94(1H,m),1.77(2H,m),0.96(1H,m),0.76(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.15(M+H)489。
实施例35：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例33相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体71）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.5-11.4(1H,br s),7.62(1H,m),7.33(1H,d),7.22(2H,m),7.13(1H,d),6.98(1H,d),6.14(1H,m),5.26(1H,m),4.37(1H,m),4.19(1H,d),3.79(2H,m),3.59(1H,dd),3.20-3.00(3H,br s),2.05(1H,m),1.94(1H,m),1.77(2H,m),0.96(1H,m),0.76(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.14(M+H)489。
实施例36：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例33相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体72）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.8-11.4(1H,br s),7.54(1H,dd),7.14-7.02(4H,m),6.83(1H,d),5.66(1H,m),4.09(1H,d),3.51(1H,d),3.13(2H,m),2.92(4H,m),2.34(2H,m),1.84(1H,m),1.66(1H,m),1.06(6H,t),0.86(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.35(M+H)489。
实施例37和38：得自实施例36的对映体的分离。
使得自实施例37的样品接受使用ChiralPak IC柱（10mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂叔丁基甲基醚:异丙醇:DCM(16:20:64)。
实施例37：首先洗脱的对映体：分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间25.8分钟，>98%ee
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61(1H,dd),7.20-7.09(4H,m),6.90(1H,d),5.74(1H,m),4.16(1H,d),3.58(1H,d),3.22-3.11(2H,m),2.99(4H,m),2.50(2H,m),1.92(1H,dt),1.72(1H,m),1.15(6H,t),0.93(1H,m),0.75(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.36(M+H)489
实施例38：其次洗脱的对映体：分析柱上的保留时间44.0分钟，>98%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61(1H,dd),7.20-7.10(4H,m),6.90(1H,d),5.74(1H,m),4.16(1H,d),3.58(1H,d),3.23-3.10(2H,m),2.99(4H,q),2.51(2H,m),1.92(1H,dt),1.72(1H,m),1.15(6H,t),0.93(1H,m),0.75(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.36(M+H)489
实施例39：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸（中间体74，0.035g）和3滴N-乙基哌嗪在异丙醇(0.5mL)中的溶液在微波中在160℃下照射15分钟，然后再在170℃下照射15分钟。冷却后，将混合物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以20-60%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱。将分离的产物通过硅胶色谱法进一步纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为灰白色固体的(1aS,7bR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.018g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,dd),7.07(2H,s),6.95(1H,dd),6.91(1H,dt),4.38(1H,d),3.79(1H,d),3.42(2H,q),3.35(2H,q),3.21-3.05(4H,m),3.04-2.88(4H,m),2.79(2H,m),1.86(1H,dt),1.66(1H,m),1.22(3H,t),1.06(1H,q),0.93(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 2.95(M+H)504
实施例40：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例33相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体76）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.8-11.1(1H,br s),7.51(1H,dd),7.26(1H,d),7.17(1H,dt),7.10(2H,m),7.00(1H,d),5.90(1H,m),4.12(1H,d),3.96(4H,m),3.74(2H,m),3.52(1H,d),2.27(2H,m),1.89(1H,m),1.69(1H,m),0.90(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.26(M+H)459。
实施例41：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例33相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体77）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.8-11.2(1H,br s),7.53(1H,m),7.22(1H,d),7.17(1H,dt),7.09(2H,m),6.97(1H,d),5.90(1H,m),4.40(1H,m),4.18(2H,m),4.12(1H,d),3.69(4H,m),3.52(1H,d),1.87(1H,m),1.69(1H,m),0.89(1H,m),0.70(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.18(M+H)475。
实施例42：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸（实施例40，0.03g）在甲醇中的溶液在氮气氛围下用碳负载钯(10%,0.01g)处理。将氮气替换为氢气，将混合物在氢气氛围下搅拌过夜。对混 合物过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.019g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.76(1H,dd),7.20(1H,dd),7.09(1H,dt),7.05(1H,d),6.99(1H,d)4.15(1H,d),3.97(2H,m)3.56(1H,d),3.14(2H,m),2.99(4H,m),2.29(2H,m),1.86(1H,m),1.81-1.64(3H,m),0.88(1H,m),0.69(1H,m)。
1H LCMS（方法C）r/t 3.20(M+H)461。
实施例43：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例42相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（实施例36）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.0-11.6(1H,br s),7.82(1H,dd),7.21(1H,dd),7.08(1H,dt),7.02(1H,d),6.96(1H,d),4.14(1H,d),3.55(1H,d),2.99(8H,m),1.83(1H,m),1.65(5H,m),1.14(6H,t),0.85(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.45(M+H)491。
实施例44：(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.1g）、N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺（中间体78，1.07g）和三乙胺(0.42g)在NMP(6mL)中的混合物在密封管中在150℃下搅拌并加热3天。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱，然后再次通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.03g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(1H,dd),7.54(1H,dt),7.41(1H,dd),7.21(1H,dt),6.94(1H,d),6.85(1H,d),4.12(1H,d),3.55(1H,d),2.96(2H,t),2.85(2H,t),2.64(6H,s),2.49(3H,s),1.83(1H,m),1.74(2H,m),1.63(3H,m),0.87(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.37(M+H)474。
实施例45：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体80，0.148g）和一水氢氧化锂(0.168g)在二噁烷(3mL) 和水(1mL)中的混合物在微波中在130℃照射40分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用DCM中的10%甲醇磨碎并过滤。将滤液真空蒸发，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用醚磨碎，滤除，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.091g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.56(0.5H,br,d),9.48(0.5H,br,d),7.59(1H,m),7.34(1H,m),7.16(2H,m),7.06(1H,t),4.46(1H,br,q),4.13(1H,d),3.92(1H,dd),3.70(1H,m),3.65(1H,d),3.58(1H,br,m),2.95-3.25(6H,m),2.40(1H,m),1.95(2H,m),1.76(1H,m),1.20(3H,t),0.97(1H,m),0.78(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.04(M+H)518。
实施例46：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例45相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体86）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.91(1H,dd),7.64(1H,dd),7.24(1H,dt),6.96(1H,d),6.66(1H,d),4.79(1H,m),4.21(1H,d),4.15(2H,br,t),3.89(2H,br,m),3.62(1H,d),3.06(2H,q),1.83(1H,m), 1.70(1H,m),1.05(3H,t),0.88(1H,m),0.72(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 2.99(M+H)447。
实施例47：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例45相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体92）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:10.30(0.5H,br,s),10.25(0.5H,br,s),9.88(1H,br,s),7.52(1H,m),7.18-7.41(3H,m),6.75(1H,m),4.83(0.5H,m),4.70(0.5H,m),4.17(1.5H,m),3.84-4.10(1.5H,m),3.60-3.86(3H,m),3.45(0.5H,d),3.31(0.5H,m),3.13(0.5H,m),2.98(0.5H,m),2.83(2H,m),2.46(1H,m),2.29(1H,m),1.93(1H,m),1.67(1H,q),1.40(3H,t),1.13(0.5H,m),1.07(0.5H,m),0.97(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.03(M+H)518。
实施例48：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例39相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸（中间体74）和吡咯烷开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84(1H,dd),7.26(1H,dd),7.17(1H,dt),7.02(1H,d),6.74(1H,d),4.16(1H,d),3.59(1H,d),3.36-3.20(8H,m),1.91(4H,m),1.85(1H,m),1.69(1H,m),0.89(1H,m),0.70(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.12(M+H)461。
实施例49：(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将氢氧化锂(0.111g)加入(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体95，0.13g）在二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中的溶液，将混合物在85℃下搅拌并加热过夜。冷却后，对混合物过滤，将滤液通过添加10%柠檬酸水溶液(1mL)而酸化，然后用DCM萃取。对有机萃取物进行干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，将残余物用乙醚磨碎，通过过滤收集固体得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.085g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(1H,dd),7.28(1H,dd),7.16(1H,dt),7.11(1H,dd),6.99(1H,dd),4.20(1H,dd),3.60(1H,t),3.48-2.98(9H,br m),2.25(1H,m),1.91(1H,dt),1.73(2H,m),1.23(3H,t),0.93(1H,dt),0.75(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.21(M+H)475。
实施例50和51：得自实施例49的对映体的分离。
使得自实施例49的样品接受使用ChiralPak IC柱（10mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂叔丁基甲基醚:异丙醇:DCM(10:15:75)。
实施例50：首先洗脱的对映体：在分析柱(4.6mm×250mm)上的保留时间30.0分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(1H,dd),7.27(1H,dd),7.15(1H,dt),7.10(1H,d),7.01(1H,d),4.20(1H,d),3.58(1H,d),3.23-3.11(6H,m),3.11-3.06(3H,m),2.25(1H,m),1.91(1H,dt),1.73(2H,m),1.22(3H,t),0.92(1H,dt),0.73(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.25(M+H)475。
实施例51：其次洗脱的对映体：在分析柱上的保留时间40.0分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80(1H,dd),7.27(1H,dd),7.15(1H,dt),7.10(1H,d),7.03(1H,d),4.18(1H,d),3.61(1H,d),3.48-2.97(9H,br m),2.27(1H,m),1.91(1H,dt),1.71(2H,m),1.23(3H,t),0.93(1H,dt),0.74(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.23(M+H)475。
实施例52：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体101，0.212g）和氢氧化锂(0.05g)在二噁烷(5.5mL)和水(2.5mL)中的混合物在微波中在150℃下照射30分钟。冷却后，将混合物用水稀释，用甲酸酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过HPLC(C18)纯化，其中以35-75%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.064g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.8-9.6(1H,br s),8.90(1H,br t),7.71(1H,m),7.20(3H,m),6.86(1H,m),4.88(2H,m),4.37(1H,dd),3.85(1H,dt),3.61(1H,m),3.43(1H,m),2.97(1H,m),2.77(2H,m),2.23(2H,m),2.03(1H,m),1.91(2H,m),1.69(1H,m),1.18(3H,q),1.01(2H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.09(M+H)518。
实施例53：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基)-4-氟苯磺酰基-氨 基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体108，0.2g）、碳酸钾(0.22g)、1H-吡唑-3-胺(0.34g)和碘化锂(1.07g)在DMF(10mL)中的混合物在微波中在150℃下照射1小时。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化至pH 3，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(5%)的混合物洗脱。将所得的产物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丁酰基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.03g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95(1H,dd),7.80(1H,dd),6.96(1H,d),6.95(1H,dt),6.79(1H,d),4.13(1H,d),3.56(1H,d),3.04(2H,t),2.68(6H,s),2.56(2H,t),1.94(2H,m),1.81(1H,m),1.64(1H,m),0.84(1H,m),0.66(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.12(M+H)492。
实施例54：(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例49相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体113）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(1H,dd),7.27(1H,dd),7.15(1H,dt),7.10(1H,d),7.02(1H,dd),4.19(1H,dd),3.56(1H,t),3.23-3.11(6H,m),3.11-3.06(3H,m),2.25(1H,m),1.91(1H,dt),173(2H,m),1.22(3H,t),0.92(1H,dt),0.73(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.21(M+H)475。
实施例55：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)氨基甲酰基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯（中间体119，0.03g）在三氟乙酸(5mL)中的溶液在30℃下搅拌并加热过夜。将混合物蒸发至干，将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.013g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.61(1H,br t),7.73(1H,d),7.52(1H,t),7.43(2H,m),6.97(1H,d),6.82(1H,d),4.14(1H,d),3.58(1H,d),3.26(2H,m),3.04(2H,t),2.60(6H,s),1.85(3H,m),1.67(1H,m),0.87(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 2.79(M+H)473。
实施例56：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体126，0.047g）和一水氢氧化锂(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物在微波中在130℃下照射40分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用在DCM中的10%甲醇磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用乙酸乙酯磨碎，滤除，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.022g)。
1H NMR(DMSO-d6,80℃)δ:7.83(1H,t),7.12(1H,dt),7.08(1H,d),7.01(1H,d),6.84(1H,m),4.61(1H,br,s),4.19(1H,d),4.12(2H,s),3.73(1H,d),2.71-3.18(7H,br,m),2.94(3H,s),1.85-2.15(3H,m),1.72(1H,m),1.17(3H,t),0.95(1H,m),0.78(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.08(M+H)532。
实施例57：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酰基]-N-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体131， 0.076g）和一水氢氧化锂(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物在微波中在130℃下照射40分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用在DCM中的10%甲醇磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用乙酸乙酯磨碎，滤除，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.028g)。
1H NMR(DMSO-d6,80℃)δ:7.83(1H,t),7.12(1H,dt),7.08(1H,d),7.01(1H,d),6.84(1H,m),4.61(1H,br,s),4.19(1H,d),4.12(2H,s),3.73(1H,d),2.71-3.18(7H,br,m),2.94(3H,s),1.85-2.15(3H,m),1.72(1H,m),1.17(3H,t),0.95(1H,m),0.78(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.08(M+H)532。
实施例58：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.1g）、2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺（中间体136，0.5g）和三乙胺(0.5mL)的混合物在密封管中在140℃下搅拌并加热过夜。冷却后，对混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱。将产物通过HPLC(C18)再次纯化，得到作为白色固 体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.022g)。
NMR(DMSO-d6)δ:7.47(1H,m),7.25(1H,t),6.92(1H,d),6.89(1H,m),6.72(1H,d),6.53(1H,dt),6.0-5.3(1H,br s),4.11(1H,dd),3.53(1H,t),3.33-2.80(7H,m),2.19(2H,m),1.92(2H,m),1.82(2H,m),1.64(2H,m),1.17(3H,t),0.84(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.34(M+H)486。
实施例59：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例58相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67）和2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺（中间体141）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.47(1H,m),7.25(1H,t),6.97(1H,d),6.90(1H,m),6.72(1H,d),6.53(1H,dt),6.0-5.4(1H,br s),4.12(1H,dd),3.53(1H,t),3.35-2.85(7H,m),2.20(2H,m),1.93(2H,m),1.81(2H,m),1.65(2H,m),1.18(3H,t),0.84(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.32(M+H)486。
实施例60：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙氨基丙基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将3-二乙氨基丙胺(0.975g)加入(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.091g）在NMP(3mL)中的溶液，将混合物在密封管中在140℃下加热36小时。冷却后，将混合物用水(2mL)稀释，将溶液通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二乙氨基丙基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.039g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(1H,dd),7.28(1H,dt),7.04(2H,m),6.74(1H,d),6.51(1H,t),6.17(1H,br s),4.16(1H,d),3.57(1H,d),3.54-2.97(8H,br m),1.87(1H,dt),1.81-1.63(3H,m),1.15(6H,t),0.89(1H,m),0.72(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.31(M+H)474。
实施例61：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体146，0.120g）和一水氢氧化锂(0.095g)的混合物悬浮在二噁烷(5mL)和水(1mL)中，将混合物在110℃下搅拌并加热22.5小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用DCM萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.043g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.77(1H,d),7.83(1H,dd),7.22(1H,td),7.12(1H,dd),7.08(1H,d),6.16(1H,dd),4.73(2H,d),4.24(1H,d),3.67(1H,d),3.54(1H,br s),3.37-3.28(1H,m),2.93-2.80(1H,m),2.80-2.61(2H,m),2.30-2.20(1H,m),1.95-1.70(5H,m),1.08(3H,t),0.95(1H,dt),0.76(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.09(M+H)518。
实施例62：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.07g）和(1-乙基氮杂环丁-3-基)甲胺（中间体149，0.7g）在DMSO(1.4mL)中的混合物在7个微波小瓶之间均匀划分，然后将每一者在微波中在130℃下照射4小时。冷却后，对合并的混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱。将产物通过HPLC(C18)再次纯化，得到作为灰白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁-3-基甲基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.012g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.34(1H,d),7.22(1H,t),7.04(1H,d),6.97(1H,d),6.74(1H,d),6.49(1H,t),6.34(1H,br s),4.10(1H,d),3.75-3.55(4H,m),3.18(1H,br m),3.03(1H,br m),2.88(2H,m),2.32(1H,m),1.85(1H,m),1.67(1H,m),1.19(1H,m),0.98(3H,t),0.86(1H,m),0.69(1H,m)
LCMS（方法C）r/t 3.21(M+H)457。
实施例63和64：(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸和(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体153，0.495g）和一水氢氧化锂(0.442g)的混合物悬浮在二噁烷(20mL)和水(5mL)中，将混合物在80℃下搅拌并加热12.5小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以35-70%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.147g)。
使该材料接受使用ChiralPak IC柱（4.6mm×250mm，粒度5微米）的手性分离。洗脱溶剂无水乙醇。
实施例63：首先洗脱的对映体；在上述柱子上的保留时间 25.71分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,dd),7.60(1H,td),7.44-7.37(2H,m),7.28(1H,d),7.08(1H,d),6.95(1H,d),6.15-6.05(1H,m),4.16(1H,d),3.77-3.67(2H,m),3.56(1H,d),3.13-3.03(4H,m),1.90(1H,dt),1.71(1H,q),1.12(6H,t),0.92(1H,dt),0.72(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.20(M+H)457。
实施例64：其次洗脱的对映体：在上述柱子上的保留时间35.51分钟，>99%ee。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,dd),7.60(1H,td),7.43-7.38(2H,m),7.28(1H,d),7.08(1H,d),6.95(1H,d),6.16-6.07(1H,m),4.16(1H,d),3.77-3.67(2H,m),3.56(1H,d),3..09(4H,q),1.91(1H,dt),1.71(1H,q),1.12(6H,t),0.93(1H,dt),0.72(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.20(M+H)457。
实施例65：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基-氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体155，0.177g）和一水氢氧化锂(0.136g)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的混合物在100℃下搅拌并加热19.5小时。冷却后，将混合物蒸发至干，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化。将所得的固体通过过滤而收集，用水洗涤，然后 在40℃下真空干燥。将固体通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.053g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.93-7.78(1H,m),7.17(1H,m),6.99(0.5H,m),6.95(0.5H,d),6.90-6.76(1.5H,m),6.69(0.5H,dd),5.02(1.5H,m),4.86(0.5H,dd),4.61-4.44(1H,brs),4.15(1H,dd),3.55(3H,m),3.11(2H,m),2.90(3H,2s),2.06-1.54(6H,m),1.18-1.05(4H,m),0.84(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.14(M+H)532。
实施例66：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
作为白色固体以与实施例65相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟苯-磺酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体160）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)7.94-7.76(1H,m),7.18(1H,m),7.02-6.92(1H,m),6.92-6.76(1.5H,m),6.68(0.5H,m),5.02(1.5H,m),4.86(0.5H,dd),4.65-4.49(1H,br s),4.15(1H,dd),3.55(3H,m),3.14(2H,m),2.91(3H,2s),2.07-1.59(6H,m),1.13(4H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.15(M+H)532。
实施例67：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体161，0.485g）和一水氢氧化锂(0.505g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物在微波中在130℃下照射45分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用在DCM中的20%甲醇磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用乙酸乙酯磨碎，滤除，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.215g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.52(2H,br,s),7.65(1H,dd),7.08(2H,q),6.56(1H,dd),6.39(1H,dt),5.98(1H,m),4.20(1H,d),3.59(1H,d),3.22(2H,q),2.98(2H,m),2.75(6H,s),1.91(1H,m),1.81(2H,m),1.72(1H,m),1.58(2H,m),0.92(1H,m),0.76(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.43(M+H)478。
实施例68：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.105g）、((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺（中间体163，0.5g）和三乙胺(0.5g)在DMSO(1mL)中的溶液在140℃下搅拌并加热过夜。冷却后，对混合物进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(5%)的混合物洗脱。将产物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]-色烯-4-羧酸(0.03g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.38(1H,dd),7.24(1H,t),7.06(2H,s),6.81(1H,d),6.49(1H,t),6.14(1H,br s),4.13(1H,dd),3.54(2H,m),3.25(2H,m)3.07(4H,m),2.82(1H,m),2.63(1H,m),1.96(1H,m),1.86(1H,m),1.71-1.46(2H,m),1.19(3H,m),0.87(1H,m),0.70(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.31(M+H)472。
实施例69：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.08g）和((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺（中间体169，0.8g）在DMSO(0.2mL)中的溶液在120℃下搅拌并加热24小时。冷却后，将混合物用甲醇稀释，然后真空浓缩。 将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]-色烯-4-羧酸(0.03g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.37(1H,dd),7.24(1H,t),7.05(2H,s),6.80(1H,d),6.48(1H,t),6.13(1H,br s),4.13(1H,dd),3.54(2H,m),3.24(2H,m),3.05(4H,m),2.82(1H,m),2.62(1H,m),1.95(1H,m),1.85(1H,m),1.71-1.46(2H,m),1.18(3H,m),0.86(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.25(M+H)472。
实施例70：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体173，0.28g）和一水氢氧化锂(0.126g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物在微波中在130℃下照射30分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用20%的甲醇的DCM溶液磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用醚磨碎，然后过滤得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-oxo-哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.176g)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.28(1H,br,s),8.02(1H,dd),7.31(1H, d),7.23(1H,d),6.98(2H,m),4.98(2H,q),4.57(1H,d),4.04(1H,d),3.36(2H,t),3.30(2H,s),2.72(2H,t),2.51(2H,q),1.96(1H,m),1.80(1H,m),1.11(4H,m),1.03(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 2.96(M+H)504。
实施例71：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体177，0.279g）和一水氢氧化锂(0.233g)悬浮在二噁烷(7mL)和水(3mL)中，将混合物在80℃下搅拌并加热25小时。将另外的一水氢氧化锂(0.116g)加入，将混合物继续加热18小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用氯化钠饱和。将混合物用DCM萃取，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%甲酸的甲醇与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.117g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.99(1H,dd),7.22-7.14(2H,m),6.99(1H,d),6.76(1H,d),4.20(1H,d),3.60(1H,d),3.34(2H,d),3.02-2.88(4H,m),2.71(2H,br s),1.99(1H,br s),1.84(1H,dt),1.74-1.62(3H,m),1.56-1.40(2H,m),1.18(3H,t),0.89(1H,dt),0.73(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.22(M+H)489。
实施例72：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体183，0.306g）和一水氢氧化锂(0.421g)在二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物在微波中在130℃下照射45分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，然后真空蒸发。将残余物用20%的甲醇的DCM溶液磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用醚磨碎，然后过滤得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基-氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.241g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(1H,br,s),7.35(1H,dd),7.22(1H,dt),7.17(1H,d),6.78(1H,br,s),4.27(1H,d),4.05(2H,m),3.78(2H,br,s),3.70(1H,d),3.17(2H,q),2.86(2H,br,s),2.70(1H,br,s),1.95(1H,m),1.84(2H,m),1.75(1H,m),1.11(3H,t),0.98(1H,m),0.76(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.36(M+H)475。
实施例73：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.6g）和(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基胺(6.0g)在DMSO(6mL)中的溶液在密封容器中在140℃下搅拌并加热22小时。冷却后，将混合物用甲醇稀释，然后真空浓缩。将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.107g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.58(1H,ddd),7.25(1H,t),6.94(1H,dd),6.76(2H,t),6.62(2H,m),6.06(1H,d),4.14(1H,t),3.86(1H,br s),3.57(3H,m),3.16-2.87(4H,m),2.12(1H,m),2.01(1H,m),1.82(3H,m),1.65(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.16(M+H)470)。
实施例74：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例73相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67）和(R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基胺开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.58(1H,ddd),7.25(1H,t),6.94(1H, dd),6.76(2H,t),6.62(2H,m),6.07(1H,d),4.13(1H,t),3.86(1H,br s),3.57(3H,m),3.16-2.87(4H,m),2.12(1H,m),2.01(1H,m),1.83(3H,m),1.64(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.15(M+H)470
实施例75：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体188，0.190g）和一水氢氧化锂(0.150g)悬浮在二噁烷(5mL)和水(5mL)中，将混合物在100℃下搅拌并加热18.5小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以25-60%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.092g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.78(1H,q),7.89-7.82(1H,m),7.19(1H,td),7.12(1H,dt),7.02(1H,dd),6.75(1H,dd),4.74(2H,d),4.19(1H,d),3.62(1H,dt),3.50-3.15(5H,m),3.10(2H,q),2.35-2.23(1H,m),2.10-1.99(1H,m),1.86(1H,dt),1.75-1.67(1H,m),1.20(3H,t),0.90(1H,dt),0.73(1H,q)
LCMS（方法C）r/t 3.01(M+H)518
实施例76：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸（中间体74，0.150g）和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺(中间体193，0.25g）在乙二醇(1ml)中的溶液在微波中在200℃下照射30分钟。冷却后，将混合物用水稀释，上样到SCX-2SPE柱，然后用水、甲醇和在甲醇中的2M氨洗涤。将碱性馏分合并，蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以10-98%的梯度用含有0.1%氨的甲醇和水的混合物洗脱。然后，通过制备型HPLC(C18)进一步纯化，其中以10-60%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.005g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.86(1H,dd),7.43(1H,dd),7.31(1H,dt),7.27(1H,d),6.59(1H,d),4.31(1H,d),4.18-3.97(1.5H,br),3.82-3.64(1.5H,br),3.79(1H,d),3.33-3.20(8H,br),2.31(1H,br s),2.04(1H,m),1.84(1H,q),1.26(4H,t),1.07(1H,m),0.86(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 2.60(M+H)503.9
实施例77：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.13g）和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺（中间体193，1.22g）在DMSO(0.7mL)中的溶液在密封容器中在120℃下搅拌并加热22小时。冷却后，将混合物用甲醇稀释，然后真空浓缩。将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.107g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.32(2H,m),7.04(1H,d),6.98(1H,m),6.72(1H,d),6.60(1H,t),5.55(1H,br s),4.18(1H,br s),4.11(1H,t),3.78(1H,br s),3.66-3.48(2H,m),3.18-2.94(4H,m),2.54(1H,m),1.86(2H,m),1.66(1H,m),1.22(3H,t),0.86(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.40(M+H)458。
实施例78：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例77相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67）和(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺（中间体194）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.32(2H,m),7.05(1H,d),6.98(1H, m),6.72(1H,d),6.60(1H,t),5.54(1H,br s),4.20(1H,br s),4.11(1H,t),3.80(1H,br s),3.69-3.48(2H,m),3.19-2.96(4H,m),2.56(1H,m),1.86(2H,m),1.66(1H,m),1.22(3H,t),0.87(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.40(M+H)458。
实施例79：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体195，0.215g）和一水氢氧化锂(0.170g)的混合物悬浮在二噁烷(5mL)和水(5mL)中，将混合物在80℃下搅拌并加热21小时。将温度升至100℃，将混合物在该温度下搅拌并加热2.5小时。将另外的一水氢氧化锂(0.05g)加入，将混合物在100℃下搅拌并加热2小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以25-60%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)-氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.103g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.78(1H,q),7.89-7.83(1H,m),7.18(1H,td),7.11(1H,dt),7.01(1H,dd),6.76(1H,dd),4.74(2H,d), 4.19(1H,d),3.61(1H,dt),3.46-3.12(5H,m),3.07(2H,q),2.34-2.22(1H,m),2.10-1.98(1H,m),1.86(1H,dt),1.70(1H,q),1.19(3H,t),0.90(1H,dt),0.73(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.04(M+H)518。
实施例80：(1aRS,7bSR)5-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体200，0.264g）和一水氢氧化锂(0.505g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物在微波中在130℃下照射40分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，真空蒸发，然后与乙醇和甲苯的混合物共沸。将残余物用15%的甲醇的DCM溶液磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的固体用醚磨碎，过滤得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.202g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95(1H,dd),7.28(1H,dt),7.14(1H,dd),7.06(1H,d),6.92(1H,s),6.64(1H,d),4.25(1H,d),3.64(1H,d),3.36(2H,br,s),2.63(4H,q),1.96(3H,s),1.90(1H,m),1.74(1H,m),0.93(1H,m),0.86(6H,t),0.75(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.27(M+H)489
实施例81：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67，0.2g）和2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺（中间体203，2.0g）在DMSO(2mL)中的混合物在两个密封小瓶之间划分，将每一者在130℃下搅拌并加热24小时。冷却后，将合并的混合物用甲醇稀释，然后真空浓缩。将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.125g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.62(1H,dt),7.29(1H,dt),7.02(2H,2s),6.70(1H,d),6.58(1H,t),5.84(1H,br m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.36(1H m),3.18(3H,m),3.06(4H,m),2.59(1H,m),2.01(1H,m),1.83(1H,m),1.80-1.49(4H,m),1.19(3H,q),0.85(1H,m),0.69(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.35(M+H)486。
实施例82：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例58相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨 基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体67）和2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺（中间体208）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.62(1H,dt),7.29(1H,dt),7.02(2H,2s),6.70(1H,d),6.57(1H,t),5.84(1H,br m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.36(1H m),3.17(3H,m),3.06(4H,m),2.57(1H,m),2.01(1H,m),1.83(1H,m),1.80-1.49(4H,m),1.19(3H,q),0.85(1H,m),0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.34(M+H)486。
实施例83：(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体213，0.217g）和一水氢氧化锂(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物在微波中在130℃下照射40分钟。冷却后，将混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，真空蒸发，然后与甲苯和乙醇的混合物共沸。将残余物用15%的甲醇的DCM溶液磨碎，过滤，将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得的胶用醚和乙酸乙酯磨碎，然后过滤得到作为白色固体的(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.136g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,dd),7.23(1H,d),7.19(1H,dd),7.01(1H,d),6.83(1H,dt),4.87(1H,br,d),4.73(1H,br,d),4.36(2H,br,m),4.19(1H,d),3.88(1H,m),3.84(1H,d),3.38(1H,m),2.94(1H,m),2.86(1H,m),2.75(1H,m),2.26-2.45(2H,m),1.81(1H,m),1.60(1H,m),1.39(3H,t),0.90(2H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.25(M+H)491
实施例84：(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
以与实施例83相似的方式从(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体217）开始而制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83(1H,dd),7.44(1H,dd),7.20(1H,dt),7.07(1H,d),7.03(1H,d),4.99(1H,d),4.49(2H,d),4.19(2H,d),3.57(2H,d),2.93-3.30(4H,m),2.34(1H,m),2.13(1H,m),1.88(1H,m),1.72(1H,m),1.29(3H,t),0.92(1H,m),0.75(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.25(M+H)491。
实施例85：(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aR,7bS))-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体221，0.071g）和一水氢氧化锂(0.059g)悬浮在二噁烷(5mL)和水(2mL)中，将混合物在100℃下搅拌并加热25小时。将另外的一水氢氧化锂(0.116g)加入，将混合物在100℃下再加热18小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残余物通过添加柠檬酸水溶液(10%)而酸化，然后用氯化钠饱和。将混合物用DCM萃取，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以25-60%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基-哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.032g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.01-7.91(1H,m),7.26-7.18(2H,m),7.10-7.00(2H,m),4.22-4.17(1H,m),3.61(1H,d),3.45-2.92(5H,m),3.02-2.88(4H,m),1.94-1.85(1H,m),1.80-1.65(3H,m),1.65-1.50(1H,m),1.30-1.14(4H,m),0.97-0.87(1H,m),0.77-0.68(1H,m)。
LCMS（方法C）r/t 3.21(M+H)489。
实施例86：(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将氢氧化锂(0.22g)加入(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体229，0.26g）在二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液，将混合物在微波中在150℃下照射20分钟。冷却后，将混合物蒸发至干，将残余物通过添加10%柠檬酸水溶液(3mL)而酸化，然后用DCM萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，其中以25-35%的梯度用含有0.1%甲酸的乙腈与水的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.11g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.88(1H,dd),7.33(1H,dd),7.15(1H,dt),7.08(1H,d),6.98(1H,d),4.18(1H,d),3.68(1H,br m),3.58(1H,d),3.56(1H,m),3.22-2.96(5H,m),2.23(1H,m),2.03(4H,m),1.87(2H,m),1.72(1H,q),1.31(3H,t),0.91(1H,m),0.72(1H,q)。
LCMS（方法C）r/t 3.24(M+H)489。
中间体1：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将甲酸(5mL)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体2，0.15g），然后将混合物在室温下搅拌1小时。将所得的混合物蒸 发至干，将残余物再次溶于甲苯并蒸发至干，重复三次。将残余物溶于DCM(2mL)，将吡啶(1mL)加入，然后将苯磺酰氯(0.07g)加入。将所得的混合物在室温下搅拌90分钟，然后用DCM稀释，用氢氧化钠(1M)和盐水洗涤。将氢氧化钠洗涤液用盐水饱和，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为胶的顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.082g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.73(2H,dd),7.53(1H,t),7.42(2H,t),7.25(1H,d),7.21(1H,d),4.29(1H,m),4.03(1H,dd),3.93(1H,dd),3.82(2H,t),3.70(3H,s),3.45(1H,m),2.48(1H,m),1.87(1H,m)。
中间体2：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯（中间体3，0.15g）在二噁烷(15mL)和乙酸(1.5mL)的混合物中的溶液在氮气氛围下用碳负载钯(10%,0.02g)处理。对混合物进行搅拌，将氮气替换为氢气，然后将混合物在氢气氛围下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土垫用二噁烷彻底洗涤，将滤液蒸发至干，得到作为胶的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.22(1H,dd),6.80(1H,d),4.36(1H,m),4.07(2H,d),3.86(2H,t),3.84(3H,s),3.53(1H,m),2.50(1H,m),1.94(1H,m),1.40(18H,s)。
中间体3：7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯
将四溴化碳(2.66g)加入6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯（中间体4，2.65g）和三苯基膦(2.1g)在DCM(40mL)中的溶液，然后将所得的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，将DMF(60mL)和碳酸铯(5.59g)加到残余物中。将所得的混合物搅拌1小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。对有机层进行分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为在静置时结晶的胶的7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯(0.735g)。
1H NMR(CDCl3).δ:7.45(1H,m),7.26(1H,s),6.79(1H,d),6.65(1H,d),5.44(2H,s),3.87(3H,s),1.42(18H,s)。
中间体4：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
将1M的氢氧化钠水溶液(50mL)加入6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯-磺酰基氧基)苯甲酸甲酯（中间体5，3.82g）在甲醇(100mL)中的溶液，然后将混合物在45℃下加热1.5小时。将混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，然后用乙酸酸化。对有机层进行分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-50%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(2.65g)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),7.50(2H,m),6.80(1H,d),6.57(1H,d),4.58(2H,s),3.97(3H,s),1.43(18H,s)。
中间体5：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-羟甲基-呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
将硼氢化钠(0.304g)加入6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯（中间体6，3.9g）在乙醇(50mL)中的溶液，然后将混合物搅拌15分钟。将混合物蒸发至干，然后将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。对有机层进行分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为白色固体的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(3.82g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.38(2H,d),7.30(1H,d),7.18(1H,d),7.11(2H,d),6.28(1H,d),4.33(2H,s),3.82(3H,s), 2.40(3H,s),1.42(18H,s)。
中间体6：6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
将三乙胺(0.848g)加入6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯（中间体7，1.72g）、4-甲基苯磺酰氯(1.25g)和DMAP(0.804g)在DCM(30mL)中的搅拌溶液，然后将所得的混合物搅拌1小时。将混合物用水稀释，将有机层分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物溶于乙腈(30mL)和DMAP(0.804g)，然后将二碳酸二叔丁酯(3.16g)加入。将混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。对有机层进行分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-50%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的6-[双(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(3.91g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.13(1H,d),7.54(1H,dd),7.38(1H,d),7.31(2H,d),7.23(1H,d),7.05(2H,d),6.75(1H,d),3.94(3H,s),2.37(3H,s),1.45(18H,s)。
中间体7：6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将6-氨基-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯（根据Wang et al,Bioorg Med Chem Let,t2007,17,2817制备；1.84g）、2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(1.99g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.218g)、碳酸铯(7.33g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.343g)在二噁烷(75mL)和水(9.4mL)中的混合物在65℃和氮气下加热1小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释，将有机层分离、干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-50%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为黄色固体的6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.72g)。将该材料无需进一步表征而使用。
中间体8：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体9，0.129g）加入一水氢氧化锂(0.42g)在水(2mL)和二噁烷(8mL)中的溶液，然后将混合物在微波中在130℃下照射1小时。冷却后，将混合物用甲酸酸化，然后蒸发至干。将残余物用10%的甲醇的DCM溶液磨碎，过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将分离的产物用乙 酸乙酯磨碎，将固体通过过滤而收集，然后真空干燥得到作为白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.056g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.71(1H,d),7.68(1H,d),7.38(1H,d),7.28(1H,dd),7.26-7.19(2H,m),7.02(1H,d),6.86(1H,d),6.20-6.11(1H,m),5.28(2H,s),3.79(2H,d),3.12(4H,q),1.14(6H,t)。
LCMS（方法C）r/t 3.48(M+H)501。
中间体9：7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体10，2.04g）、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11，3.4g）、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.246g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0.388g)在二噁烷(35mL)中的混合物脱气，用氩气吹扫，然后在100℃下加热3.5小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后过滤。将滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用氨在甲醇(2M)和DCM中的混合物洗脱。将产物用醚磨碎，通过过滤收集固体，得到作为浅橙色固体的7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(1.47g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,dd),7.40(1H,m),7.17(1H,d), 7.14-6.98(2H,m),7.0-6.9(2H,m),6.56(1H,d),6.06(1H,m),5.37(2H,s),3.87(3H,s),3.17(2H,m),2.55(4H,m),0.97(6H,t)。
中间体10：7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯（中间体3，2.66g）溶于甲酸(50mL)，将混合物在室温下搅拌90分钟。对混合物蒸发至干，将粗残余物在乙酸乙酯与碳酸钾水溶液(10%)之间进行分配。对有机层进行分离，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物溶于DCM(20mL)和吡啶(10mL)，然后将2-溴-4-氟苯磺酰氯(1.95g)加入。将所得的混合物搅拌3.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于DCM，用水洗涤，然后通过相分离器过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅黄色固体的7-(2-溴-4-氟苯磺酰基-氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.47g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.25(1H,br s),8.14(1H,dd),7.40(2H,m),7.16(2H,m),7.12(1H,m),6.55(1H,d),5.36(2H,s),3.92(3H,s)。
中间体11：N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺
将二乙胺(19mL)加入((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷（中间 体12，7.52g）在THF(60mL)中的溶液，将混合物搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶柱色谱法而纯化，该硅胶柱预先用20%的三乙胺的乙腈溶液洗涤。将柱子以0-10%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为橙色油的N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)-胺(4.75g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.59(1H,dt),5.97(1H,dt),3.08(2H,dd),2.53(4H,q),1.49(6H,m),1.37-1.24(6H,m),1.04(6H,t),0.92-0.89(15H,m)。
中间体12：((Z)-3-溴丙-1-烯基)三丁基锡烷
将三苯基膦(5.32g)在DCM(60mL)中的溶液加入(Z)-3-三丁基锡丙-2-烯-1-醇（中间体13，6.4g）和四溴化碳(9.18g)在DCM(60mL)中的溶液，将混合物搅拌2.5小时。将混合物蒸发到低体积，然后将戊烷加入。将固体通过过滤而除去，然后将滤液蒸发至干。将戊烷加入，再次通过过滤除去固体，将滤液蒸发至干得到作为油的((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷(12.14g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,dt),6.11(1H,d),3.88(2H,d),1.52-1.50(6H,m),1.37-1.27(6H,m),0.99-0.97(6H,m),0.90(9H,t)。
中间体13：(Z)-3-三丁基锡丙-2-烯-1-醇
在-78℃下将炔丙醇(5mL)加到氢化铝锂（1M的THF溶液，43mL）在THF(70mL)中的溶液。将所得的混合物升至室温并搅拌18小时。将其再次冷却到-78℃，然后将三正丁基氯化锡 (8.32mL)在乙醚(50mL)中的溶液加入，将混合物搅拌3小时，同时逐渐升至室温。将反应混合物冷却至-5℃，通过添加水和15%的氢氧化钠水溶液而猝灭，然后升至室温。将乙酸乙酯加入，将混合物搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法而纯化，该硅胶柱预先用20%的三乙胺的乙腈溶液洗涤。将柱子以0-10%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为透明油的(Z)-3-三丁基锡-丙-2-烯-1-醇(5.06g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.70(1H,dt),6.08(1H,dt),4.12(2H,dd),1.49(6H,m),1.31(6H,m),0.98-0.84(15H,m)。
中间体14：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将7-[2-((Z)-3-{吡咯烷-1-基}丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体15，0.06g）在IMS(4mL)和甲酸（2滴）中的溶液在氮气氛围下用碳负载的氢氧化钯(10%,0.02g)处理。将氮气替换为氢气，将混合物在氢气氛围下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到无需进一步表征而使用的顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.06g)。
中间体15：7-[2-((Z)-3-{吡咯烷-1-基}丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰 基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
以与中间体9相似的方式从7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体10）和1-((Z)-3-三丁基锡烯丙基)吡咯烷（中间体16）开始而制备。
1H NMR(CD3OD)δ:8.02(1H,dd),7.51(1H,m),7.16(2H,d),7.11-7.01(2H,m),6.76(1H,d),6.69(1H,d),5.93-5.83(1H,m),5.31(2H,s),3.80(3H,s),3.37-3.33(2H,m),2.69(4H,m),1.78(4H,m)。
中间体16：1-((Z)-3-三丁基锡烯丙基)吡咯烷
以与中间体11相似的方式从((Z)-3-溴丙-1-烯基)三丁基锡烷（中间体12）和吡咯烷开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:6.64(1H,dt),5.96(1H,dt),3.10(2H,dd),2.51(4H,m),1.79-1.78(4H,m),1.54-1.45(6H,m),1.36-1.26(6H,m),0.91-0.88(15H,t)。
中间体17：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
以与中间体9相似的方式从顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体18）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11）开始并在80℃下加热2小时而制备。
LCMS（方法A）r/t 2.25(M+H)519。
中间体18：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰基-氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.335g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体19，0.255g）在DCM(4mL)和吡啶(2mL)中的溶液，将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为黄色胶的顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.486g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.47(1H,s),8.17(1H,m),7.42(1H,dd), 7.12(1H,dt),7.11(2H,s),4.28(1H,m),4.06(1H,dd),3.96(1H,dd),3.91(3H,s),3.82(2H,m),3.41(1H,m),2.45(1H,m),1.84(1H,m)。
中间体19：顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将三氟乙酸(7mL)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[双(叔丁氧羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体2，0.66g）在DCM(15mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，将残余物用碳酸氢钠水溶液处理，然后用DCM萃取、干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为胶的顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.255g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.0(1H,dd),6.31(1H,d),4.32(1H,m),4.01(2H,m),3.88(3H,s),3.84(2H,m),3.39(1H,m),2.41(1H,m),1.86(1H,m)。
中间体20：7-[N-{2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰基}-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
以与中间体9相似的方式从7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体21）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11）开始并在60℃下加热1小时而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.72(1H,s),8.32(1H,dd),7.76(1H,d),7.62(1H,d),7.22-7.08(3H,m),6.03(1H,m),4.87(2H,t),3.93(3H,s),3.62(3H,s),3.56(2H,t),3.20(2H,m),2.52(4H,m),0.97(6H,t)。
中间体21：7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体22，0.29g）在THF(5mL)中的溶液缓慢加入氢化钠（40%的油分散体，0.048g）在THF(15mL)中的悬浮液。一旦氢气逸出已停止，将氯甲酸甲酯(0.147g)加入，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物用醚和环己烷(1:1)的混合物磨碎，然后通过过滤收集固体，得得到作为浅橙色固体的7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.73(1H,s),8.48(1H,dd),7.76(2H,s),7.51(1H,dd),7.25(1H,m),4.86(2H,t),4.01(3H,s),3.66(3H,s),3.56(2H,t)。
中间体22：7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
以与中间体18相似的方式从7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体23）和2-溴-4-氟苯磺酰氯开始并在室温下搅拌3天而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.60(1H,s),8.07(1H,dd),7.84(1H,d),7.62(1H,d),7.43(1H,dd),7.06(1H,m),4.79(2H,t),4.02(3H,s),3.48(2H,t)。
中间体23：7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将7-氨基呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体24,1.13g)在二噁烷(5mL)和乙酸(5mL)的混合物中的溶液在氮气氛围下用碳负载的氢氧化钯(10%,0.1g)处理。将氮气替换为氢气，将混合物在氢气氛围下搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，将滤液用1M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其 中以0-10%的梯度用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱。将分离的产物用醚和环己烷的混合物磨碎，通过过滤收集固体，得到作为黄色固体的7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.666g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,s),7.51(1H,d),6.95(1H,d),5.16(2H,br s),4.74(2H,t),4.05(3H,s),3.46(2H,t)。
中间体24：7-氨基呋喃并[2.3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯（中间体25，1.34g）、2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(1.46g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.305g)、碳酸铯(5.15g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.49g)在二噁烷(80mL)和水(30mL)的混合物中的混合物脱气，用氩气吹扫，然后在60℃下加热1小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土垫用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为棕色胶的7-氨基呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(1.13g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.11(1H,s),7.95(1H,d),7.82(1H,d),7.14(1H,dd),7.05(1H,d),5.05(2H,br s),4.08(3H,s)。
中间体25：3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯
将铁粉(4.07g)在搅拌和冷却下缓慢加入6-氨基-3-溴-2-硝基苯甲酸甲酯（根据Brock et al,Tetrahedron,1963,19,1911而制备；2.0g）在无水乙醇(49mL)、乙酸(5mL)、甲酸(0.7mL)和水(15mL)的混合物中的溶液。完成添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM和水(1:1)稀释，然后通过硅藻土过滤。对层进行分离，用DCM萃取含水层。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物用醚和环己烷(1:1)磨碎，通过过滤收集固体，得到作为浅黄色固体的3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯(1.34g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.21(1H,d),6.11(2H,br s),5.88(1H,d),5.46(2H,br s),3.93(3H,s)。
中间体26：7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢[呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
以与中间体18相似的方式从7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体23）和苯磺酰氯开始并在室温下搅拌过夜而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.59(1H,s),7.94(1H,d),7.70(1H,d),7.50(1H,m),7.40(2H,t),7.21(2H,m),4.81(2H,t),3.75(3H,s),3.51(2H,t)。
中间体27：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
以与中间体9相似的方式从顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体28）开始并在80℃下加热2小时而制备。
LCMS（方法B）r/t 2.29(M+H)560。
中间体28：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2-溴-4-氟苯-磺酰基氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
以与中间体18相似的方式从顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体29）和2-溴-4-氟苯磺酰氯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:9.51(1H,br s),8.16(1H,m),7.42(1H,dd),7.34(1H,d),7.18(1H,d),7.12(1H,dt),4.46(1H,d),3.84(2H,m),3.81(3H,s),3.67(1H,m),3.49(1H,m),3.38-3.19(1H,m),2.41-2.30(1H,m),2.25(3H,s),1.57(1H,m)。
中间体29：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b- 六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将浓硫酸（5滴）加入顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯（中间体30，0.15g）在甲醇(5mL)中的溶液，然后将溶液在回流下搅拌并加热48小时。冷却后，将混合物蒸发到低体积，将残余物溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液小心洗涤。将有机层通过相分离器分离，将滤液蒸发至干，得到作为棕色胶的顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.09g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.04(1H,d),6.53(1H,d),4.97(2H,br s),4.47(1H,m),3.90(2H,m),3.79(3H,s),3.67(1H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.4-2.32(1H,m),2.27(3H,s),1.68-1.54(1H,m)。
中间体30：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将氢化钠（60%的油分散体，0.02g）加入2-乙酰基氨基-6-(2,2- 二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基氧甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯（中间体31，0.166g）在THF(3mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。将饱和氯化铵水溶液加入，然后将混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为棕褐色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.92(1H,s),8.29(1H,d),7.30(1H,d),4.51(1H,d),3.82(3H,s),3.75(2H,m),3.69(1H,m),3.56(1H,m),3.37-3.27(1H,br m),2.44-2.34(1H,br m),2.29(3H,s),1.68-1.58(1H,br m),1.29(9H,s)。
中间体31：2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基氧甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯
将甲磺酰氯(0.042mL)加入2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯（中间体32，0.14g）和三乙胺(0.15mL)在DCM(5mL)中的混合物，然后将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用1M盐酸洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为胶的2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基氧甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(0.166g)。
LCMS（方法B）r/t 2.57(M+Na)493。
中间体32：2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯
将2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯（中间体38，0.2g）在二噁烷(4mL)和乙酸(1mL)中的溶液在氮气氛围下用碳负载的氢氧化钯(10%,0.03g)处理。将氮气替换为氢气，将混合物在氢气氛围下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土垫用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到作为白色固体的2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(0.14g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.70(1H,br s),8.29(1H,d),8.25(1H,brs),7.36(1H,d),4.22(1H,m),4.10(1H,m),3.91(1H,m),3.90(3H,s),3.64(2H,m),3.24(1H,m),2.41(1H,m),2.16(3H,s),2.11(1H,m),1.30(9H,s)。
中间体33：2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
在0℃下，将四丁基氟化铵（1M的THF溶液，1.1mL）加入2-乙酰基氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯（中间体34,0.43g）在THF(10mL)中的搅拌、冷却溶液，然后将混合物在0℃下搅拌40分钟，再蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-2%的梯度用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到作为胶的2-乙酰基氨基-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.95(1H,br s),8.36(1H,d),8.00(1H,brs),7.46(1H,s),7.36(1H,d),6.32(1H,s),4.54(2H,d),3.90(3H,s),2.45(1H,t),1.99(3H,s),1.32(9H,s)。
中间体34：2-乙酰基氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯
将乙酰氯(0.09mL)加入2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯（中间体35，0.47g）在DCM(5mL)和吡啶(0.16mL)中的搅拌溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以20-50%的梯度用乙酸乙酯和 环己烷的混合物洗脱，得到作为无色泡沫的2-乙酰基氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯(0.442g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.08(1H,br s),8.34(1H,d),8.15(1H,brs),7.46(1H,s),7.36(1H,d),6.32(1H,s),4.51(2H,s),3.93(3H,s),1.98(3H,s),1.32(9H,s),0.93(9H,s),0.13(6H,s)。
中间体35：2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃下，将新戊酰氯(0.353g)加入2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-基]苯甲酸甲酯（中间体36，1.0g）和碳酸氢钠(0.268g)在乙酸乙酯(20mL)和水(7mL)中的搅拌、冷却混合物。让混合物升至室温，然后搅拌1.5小时。将另外的新戊酰氯(0.048g)加入，将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯加入，对层进行分离。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为油的2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯(0.744g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.81(1H,br s),7.97(1H,d),7.48(1H,s),7.18(1H,d),6.41(1H,s),5.67(2H,s),4.51(2H,s),3.98(3H,s),1.33(9H,s),0.87(9H,s),0.05(6H,s)。
中间体36：2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)-呋喃-3-基]苯甲酸甲酯
将3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯（中间体25，2.6g）、2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-硼酸（中间体37，3.5g）、碳酸铯(11.35g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.334g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.529g)在二噁烷(72mL)和水(18mL)中的混合物脱气，用氮气吹扫，然后在70℃下加热75分钟。冷却后，将乙酸乙酯和水加入，然后将混合物通过硅藻土过滤。将滤液分离，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而使用的粘稠油的2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(2.39g)。
中间体37：2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-硼酸
将正丁基锂（2.5M的己烷溶液，11.25mL）缓慢加入3-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃（中间体38，7.5g）在无水醚(150mL)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度维持在-70℃以下。将混合物在-78℃下保持2.5小时。将硼酸三异丙酯(6.75g)加入，让混合物升至室温，然后搅拌1.75小时。将乙酸乙酯和氯化铵水溶液加入，对层进行分离。将有机层用氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-35%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到无需进一步表征而直接使用的2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃-3-硼酸(3.6g)。
中间体38：3-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃
将叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(17.13g)缓慢加入3-溴-2-羟甲基呋喃（中间体39，10.1g）在DCM(160mL)和吡啶(9.57g)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度维持在0℃。使混合物升至室温，然后搅拌1小时。将混合物用柠檬酸水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到3-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)呋喃(17.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d),6.38(1H,d),4.65(2H,s),0.90(9H,s),0.09(6H,s)。
中间体39：3-溴-2-羟甲基呋喃
将硼氢化钠(1.14g)缓慢加入3-溴-2-甲酰基呋喃(5g)在THF(50mL)和甲醇(25mL)的混合物中的搅拌、冷却溶液，同时将温度维持在大约0℃。使混合物升至室温，然后搅拌1小时。将混合物蒸发至干，然后将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将含水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无色油的3-溴-2-羟甲基呋喃(5.31g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37(1H,d),6.42(1H,d),4.65(2H,d),1.71(1H,t)。
中间体40：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体41，0.208g）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11，0.367g）在二噁烷(5mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液脱气，然后用氮气吹扫。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.021g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.013g)加入，将混合物再次脱气，然后用氮气吹扫。将所得的混合物在95℃下加热45分钟。冷却后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配，对有机层进行干燥(MgSO4)和过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-12%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为黄色/棕色油的(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.188g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,dd),7.16(1H,d),7.09-7.03(2H,m),6.94(1H,d),6.86(1H,d),6.10-6.02(1H,m),4.33(1H,d),3.84(3H,s),3.78(1H,d),3.13(2H,br,d),2.54(4H,br,q),1.88(1H,m),1.71(1H,m),1.03-0.92(8H,m)。
中间体41：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸 甲酯（中间体42，0.120g）悬浮在DCM(5mL)中。将吡啶(0.885mL)和2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.180g)加入。将混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5M盐酸水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-10%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色油的(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.208g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.31(1H,br,s),8.14(1H,dd),7.41(1H,dd),7.17(1H,d),7.11(1H,ddd),7.06(1H,d),4.34(1H,dd),3.90(3H,s),3.80(1H,dd),1.94-1.85(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.01(2H,m)。
中间体42：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体43，0.310g）悬浮在甲醇(7.5mL)中，然后将浓硫酸（4滴）加入。将反应混合物在氮气氛围下加到到回流持续36小时。将另外2滴浓硫酸加入，继续再加热24小时。冷却后，对混合物进行真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸钾水溶液之间进行分配。将含水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为灰白色固体的(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.120g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.06(1H,d),6.26(1H,d),4.33(1H,d),3.87(3H,s),3.85(1H,d),1.83(1H,td),1.64(1H,m),0.99-0.89(2H,m)。
中间体42A：(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
使得自中间体42的样品接受使用Lux C-3柱（50mm×250mm，粒度5微米）的手性SFC分离。用CO2中5%的甲醇（+0.1%二乙胺）洗脱。
通过转化实施例12的样品并与分析手性HPLC进行比较，确认了中间体42A的绝对构型。
中间体43：(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体44，1.13g）悬浮在乙醇(30mL)中。将锌粉(1.17g)然后是氯化铵(1.31g)加入，将反应混合物在氮气氛围下加热到回流维持6小时。冷却后，将固体滤除，用乙酸乙酯洗涤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-12.5%的梯度用醚和环己烷的混 合物洗脱，得到作为无色油的(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.310g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.72(1H,br,s),7.98(1H,d),7.30(1H,d),4.36(1H,dd),3.91(3H,s),3.84(1H,dd),1.95(1H,td),1.73(1H,m),1.28(9H,s),1.03(2H,m)。
中间体44：(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯（中间体45，2.372g）和苄基三乙基氯化铵(0.373g)悬浮在溴仿(6.45mL)中，然后将氢氧化钠水溶液(50%,3.64mL)逐滴加入。将所得的黑色悬浮液加热到60℃维持2小时。冷却后，将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将形成的乳液通过硅藻土垫过滤，倾析出有机层。将含水层再次用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以2.5-15%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为灰白色固体的1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.557g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.89(1H,br,s),8.13(1H,d),7.43(1H,d),4.47(1H,dd),4.32(1H,dd),3.91(3H,s),2.89(1H,d),2.45(1H,ddd),1.30(9H,s)。
中间体45：7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯
将2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯（中间体46，4.74g）和[双(三氟甲磺酰基)亚氨酸酯]-(三苯基膦)金(2:1)甲苯加合物(0.060g)在甲苯(70mL)中的溶液在氮气氛围下加热到85℃维持3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色油的7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(3.59g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.02(1H,br,s),8.05(1H,d),7.05(1H,d),6.39(1H,ddd),5.76(1H,dt),4.83(2H,dd),3.93(3H,s),1.30(9H,s)。
中间体46：2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯
将2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯（中间体47，4.57g）、炔丙基溴（80%的甲苯溶液，2.03mL）和碳酸钾(3.74g)在丙酮(35mL)中的混合物在回流下加热8小时。冷却后，将混合物过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为油的2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯(4.74g)，该油在静置时结晶得到白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ:9.89(1H,br,s),8.16(1H,dd),7.41(1H,t), 6.83(1H,dd),4.74(2H,d),3.95(3H,s),2.53(1H,t),1.31(9H,s)。
中间体47：2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯
将三甲基乙酰氯(3.69g)加入2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯（根据Comess等人的US2004 0167128制备，3.99g）和碳酸氢钠(2.57g)在乙酸乙酯(77mL)和水(18mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将一定量的另外的三甲基乙酰氯(1.85g)加入，将混合物搅拌1小时。将一定量的另外的三甲基乙酰氯(0.920g)加入，将混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，对层进行分离，将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色固体的2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯(5.79g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.32(1H,br,s),8.22(1H,dd),7.41(1H,t),6.71(1H,dd),4.08(3H,s),1.33(9H,s)。
中间体48：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体40相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺 酰氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体49）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.07(1H,dd),7.28(1H,d),7.05(2H,m),6.95(1H,d),6.88(1H,d),6.06(1H,m),4.28(1H,d),3.85(3H,s),3.83(1H,d),3.14(2H,br d),2.53(4H,q),1.41(3H,s),1.12(1H,m),1.07(1H,t),0.93(6H,t),0.84(1H,dd)。
中间体49：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体41相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体50）和2-溴-4-氟苯磺酰氯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:9.18(1H,br s),8.14(1H,dd),7.41(1H,dd),7.29(1H,d),7.11(1H,m),7.08(1H,d),4.28(1H,d),3.89(3H,s),3.84(1H,d),1.44(1H,m),1.42(3H,s),1.10(1H,t),0.83(1H,dd)。
中间体50：(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将三氟乙酸(4mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体51，0.6g）在二氯甲烷(4mL)中的溶液，将所得的深色溶液在室温下搅拌1小时。将溶液蒸发至干，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配，然后用少量固体碳酸氢钠处理，直到含水层的pH>7。对层进行分离，用乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为红色/橙色固体的(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.402g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.20(1H,d),6.30(1H,d),4.27(1H,d),3.90(1H,d),3.88(3H,s),1.42(3H,s),1.37(1H,m),1.06(1H,t),0.78(1H,dd)。
中间体51：(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体43相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧羰基氨基)-1,1-二溴-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体52）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(1H,br s),7.72(1H,d),7.38(1H,d),4.29(1H,d),3.91(3H,s),3.88(1H,d),1.50(9H,s),1.46(3H,s),1.44(1H,m),1.13(1H,t),0.84(1H,dd)。
中间体52：(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(叔丁氧羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体44相似的方式从4-甲基-7-(叔丁氧羰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯（中间体53）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,br s),7.87(1H,d),7.42(1H,d),4.75(1H,dd),4.13(1H,dd),3.92(3H,s),2.05(1H,dd),1.79(3H,s),1.50(9H,s)。
中间体53：4-甲基-7-(叔丁氧羰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯
以与中间体45相似的方式从2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(丁-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯（中间体54）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.66(1H,br s),7.77(1H,d),7.18(1H,dd),5.53(1H,m),4.73(2H,m),3.93(3H,s),1.99(3H,q),1.51(9H,s)。
中间体54：2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(丁-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯
以与中间体46相似的方式从2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-羟 基苯甲酸甲酯（中间体55）和1-溴丁-2-炔开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,t),7.08(1H,dd),6.82(1H,dd),4.70(2H,q),3.84(3H,s),1.84(3H,t),1.39(18H,s)。
中间体55：2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-羟基苯甲酸甲酯
以与中间体4相似的方式从2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯（中间体56）开始而制备
1H NMR(CDCl3)δ:11.17(1H,s),7.40(1H,t),6.99(1H,dd),6.69(1H,dd),3.92(3H,s),1.37(18H,s)。
中间体56：2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
以与中间体6相似的方式从2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯（根据Comess等人的US20040167128制备）开始而制备
1H NMR(CDCl3)δ:7.72(2H,d),7.40(1H,t),7.31(2H,d),7.22(1H,dd),7.11(1H,dd),3.71(3H,s),2.44(3H,s),1.33(18H,s)。
中间体57：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸
将氢氧化锂(0.5g)和顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰基-氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体58，0.217g）在二噁烷(13mL)和水(4mL)的混合物中的混合物在两个微波小瓶之间划分，然后将混合物在微波中在150℃下照射10分钟。冷却后，将合并的混合物通过添加10%柠檬酸水溶液(2mL)而酸化，然后用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为玻璃的顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.518g)。
1H NMR(CDCl3)δ:12.00(1H,br s),11.57(1H,br s),7.97(1H,dt),7.55(1H,m),7.43(1H,d),7.26(2H,m),7.15(1H,t),4.43(1H,dd),4.37(1H,m),4.14(1H,dd),3.83(2H,m),3.50(1H,m),2.50(1H,m),1.87(1H,m)。
中间体58：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯
将2-氟苯磺酰氯(0.5g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯（中间体19， 0.53g）在DCM(10mL)和吡啶(20mL)中的溶液，将所得的混合物在室温下搅拌48小时。将混合物蒸发至干，将残余物用水处理，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅黄色固体的顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.574g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.11(1H,s),7.85(1H,dt),7.53(1H,m),7.23(1H,d),7.21(1H,dt),7.15(1H,d),7.13(1H,dd),4.28(1H,m),4.04(1H,dd),3.95(1H,dd),3.87(3H,s),3.82(2H,m),3.41(1H,m),2.45(1H,m),1.84(1H,m)。
中间体59：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为浅黄色胶以与中间体9相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体60）和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd),7.18(1H,d),7.13-7.04(2H,m),6.98(1H,d),6.93(1H,d),6.08(1H,m),4.38(1H,d),4.02(1H,m),3.87(3H,s),3.23-3.04(2H,br s),2.67(1H,t),2.60-2.43(4H,brs),3.32(1H,m),0.94(6H,t)。
中间体60：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为无色泡沫以与中间体18相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体61）和2-溴-4-氟苯磺酰氯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:9.58(1H,s),8.18(1H,dd),7.42(1H,dd),7.20(1H,d),7.13(1H,d),7.16-7.08(1H,m),4.38(1H,d),4.03(1H,m),3.91(3H,s),2.67(1H,t),2.32(1H,m)。
中间体61：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为灰白色固体以与中间体42相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体62）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.07(1H,d),6.30(1H,d),5.19-4.95(2H,br s),4.32(1H,d),4.11(1H,m),3.87(3H,s),2.60(1H,t),2.27(1H,m)。
中间体62：(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1-二氟 -1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯（中间体45，1.0g）溶于二甘醇二甲醚(30mL)，将溶液加热到160℃。将二氟氯乙酸钠(4.27g)经15分钟分部分加入，其中最后一部分通过二甘醇二甲醚(15mL)洗入。完成添加后，将混合物在180℃加热15分钟。冷却后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以2.5-15%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为无色油的(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.66g)。
1NMR(CDCl3)δ:9.86(1H,br s),8.12(1H,d),7.33(1H,d),4.41(1H,d),4.07(1H,m),3.92(3H,s),2.74(1H,t),2.34(1H,m),1.29(9H,s)。
中间体63：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
在0℃下，将甲磺酸酐(0.09g)加入(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b- 四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64，0.17g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.134g)在DCM(10mL)中的搅拌、冷却混合物。使温度升至室温，然后将混合物搅拌2小时。将乙胺溶液（2M的甲苯溶液，2mL）加入，将所得的混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释。对有机层进行分离，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.09g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.89(1H,dd),7.35(1H,d),7.16(1H,m),7.08(1H,d),6.83(1H,d),6.58(1H,d),5.69(1H,m),4.17(1H,d),3.84-3.04(2H,br s),3.67(3H,s),3.58(1H,d),2.78(2H,m),1.83(1H,m),1.66(1H,m),1.04(3H,t),0.88(1H,m),0.64(1H,m)。
中间体64：(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]-N-[甲氧基羰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体65，0.6g）、(Z)-3-三丁基锡丙-2-烯-1-醇（中间体12，0.81g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.1g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.07g)在二噁烷(18mL)和DMSO(2mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以30-50%的梯度用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到作为灰白色固体的 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-[甲氧基羰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.55g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,m),7.39(1H,d),7.16(1H,m),7.02(1H,m),6.96(2H,m),6.03(1H,m),4.41(1H,m),4.23(2H,m),3.88(1H,dd),3.71(3H,2s),3.65(3H,2s),2.06(1H,m),1.82(1H,m),1.25(1H,m),1.14(1H,m)。
中间体65：(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体41，1.7g）在THF(20mL)中的溶液加入氢化钠（70%的油分散体，0.2g）在THF(10mL)中的悬浮液。将所得的溶液搅拌30分钟，然后将氯甲酸甲酯(0.53g)加入。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(30%)的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,m),7.48(1H,dd),7.37(1H,d),7.19(2H,m),4.42(1H,m),3.95(1H,dd),3.86(3H,s,),3.69(3H,s),2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.16(2H,m)。
中间体66：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯 基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为棕色油以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和吡咯烷开始而制备。
LCMS（方法D）r/t 1.28(M+H)487
中间体67：(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体68，0.6g）和一水氢氧化锂(1.5g)在二噁烷(45mL)和水(13.8mL)中的混合物在100℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用水稀释，然后用1M盐酸酸化至pH3。通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.58g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.05(1H,br s),9.96(1H,s),7.73(2H,m),7.45-7.31(2H,m),7.23(1H,d),6.64(1H,d),4.29(1H,d),3.74(1H,d),2.01(1H,m),1.80(1H,m),1.02(1H,m),0.81(1H,m)。
中间体68：(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体41相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42）和2-氟苯磺酰氯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.90(1H,s),7.84(1H,dt),7.53(1H,m),7.24-7.11(4H,m),4.34(1H,d),3.88(3H,s),3.80(1H,dd),1.91(1H,m),1.74(1H,m),1.02(2H,m)。
中间体69：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和2-氨基丙烷开始而制备。
LCMS（方法D）r/t 1.17(M+H)475。
中间体70：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和(S)-3-羟基吡咯烷开始而制备。
LCMS（方法D）r/t 1.14(M+H)503。
中间体71：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢1环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和(R)-3-羟基吡咯烷开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体72：(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯。
在0℃下，将甲磺酸酐(0.062g)加入(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-4-羟基丁-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体73，0.12g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.046g)在DCM(15mL)中的搅拌、冷却混合物。将所得的混合物在0℃下搅拌20分钟。将二乙胺(0.026g)加入，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以2-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为浅黄色固体的(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.08g)。
LCMS（方法D）r/t1.22(M+H)561。
中间体73：(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-4-羟基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体64相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体65）和(Z)-4-三丁基锡丙-3-烯-1-醇（根据Miura et al,Organic Letters,2005,7(3)503制备）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.18(1H,m),7.38(1H,d),7.13(3H,m),6.96(1H,d),5.91(1H,m),4.44(1H,m),3.98(1H,dd),3.79(3H,s),3.75(2H,m),3.65(3H,s),2.49(2H,m),2.07(1H,m),1.81(1H,m),1.27(1H,m),1.15(1H,m)。
中间体74：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将氢氧化锂(0.101g)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体75，0.150g）在二噁烷(3mL)和水(0.6mL)的混合物中的溶液，然后将混合物在微波中在130℃下照射30分钟。冷却后，将混合物蒸发至干，将残余物通过添加10%柠檬酸水溶液(2mL)而酸化，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为玻璃的(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸(0.0.35g)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.69(1H,br s),8.10(1H,dd),7.50(1H,dd),7.31-7.17(3H,m),7.03(1H,dt),5.60(1H,d),5.50(1H,d),4.60(1H,d),4.04(1H,d),1.97(1H,m),1.81(1H,m),1.20(1H,m),0.99(1H,m)。
中间体75：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体41，0.1g）、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.073g)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.034g)和碳酸铯(0.215g)在二噁烷(5mL)和水(1ml)中的混合物脱气，用氩气吹扫，然后在微波中在130℃下照射20分钟。冷却后，将混合物在1M盐酸与乙酸乙酯之间分配。对有机层进行干燥(MgSO4)和过滤，将滤液蒸发至干，得到作为黄色玻璃的(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.99(1H,br s),7.97(1H,dd),7.38(1H,dd),7.21(1H,dd),7.18(1H,d),7.05(1H,d),7.00(1H,m),5.59(1H,d),5.38(1H,d),4.32(1H,d),3.77(4H,m),1.90(1H,dt),1.71(1H,m),1.00(2H,m)。
中间体76：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为黄色油以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和氮杂环丁烷开始而制备。
LCMS（方法D）r/t 1.17(M+H)473。
中间体77：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为黄色油以与中间体63相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体64）和3-羟基氮杂环丁烷开始而制备。
LCMS（方法D）r/t 1.15(M+H)489。
中间体78：N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺
在氮气氛围下，将氢化铝锂在THF中的溶液(1M,28mL)逐滴加入N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺（中间体79，2.7g）在THF(60mL)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度保持在0℃。完成添加后，将混合物在75℃下搅拌并加热2小时。将反应混合物冷却到0℃，然后将乙醇加入，再将混合物蒸发至干。将残余物用乙醚和DCM(30%)的混合物稀释，将固体滤除。将滤液蒸发至干，得到作为黄色油的N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺(1.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ:2.56(2H,m),2.41(3H,s),2.25(2H,m),2.20(6H,s),1.47(4H,m)。
中间体79：N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺
将4-二甲基氨基丁胺(3.0g)在甲酸乙酯(30mL)中的溶液在氮气氛围下回流搅拌并加热3小时。冷却后，将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(20%)的混合物洗脱，得到作为浅黄色油的N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺(2.7g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.14(1H,s),6.80(1H,s),3.50(2H,m),2.28(2H,m),2.20(6H,s),1.61(4H,m)。
中间体80：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
使(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体83，0.180g）、(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐（中间体81，0.171g）、EDAC(0.144g)和三乙胺(0.202g)在DCM(5mL)中的溶液在室温下静置6天，然后用水洗涤，并通过相分离器过滤。将滤液直接通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为灰白色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.178g)。
LCMS（方法E）r/t 2.57(M+H)532
中间体81：(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐
将((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（中间体82，0.107g）在三氟乙酸(2mL)和DCM(2mL)的溶液中的溶液在室温下静置30分钟，然后真空浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到作为浅棕色胶的(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐(0.231g)，无需进一步表征而使用。
中间体82：((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.048g)、碘乙烷(0.90g)和碳酸钾(1.55g)在乙腈(15mL)中的混合物在室温下搅拌17小时，然后进行过滤。将滤液真空浓缩，将残余物用DCM磨碎，然后过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-35%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为浅色胶的((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.891g)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.11(1H,br,s),4.29(1H,br,s),3.88(1H,br,s),3.18(1H,br,s),2.90(2H,br,m),2.76(2H,br,m),2.62(1H,br,q),2.38(1H,m),1.44(9H,s),1.28(3H,t)。
中间体83：(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将1M氢氧化钠溶液(3mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲氧基羰基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体84，0.438g）在甲醇(6mL)中的溶液，然后将混合物在50℃下加热2小时。冷却后，将混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯和水，然后用浓盐酸酸化。对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤，将滤液真空浓缩，将残余物溶于甲苯，再次蒸发得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯-磺酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.422g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.83(1H,br,s),7.86(1H,dd),7.22(1H,d),7.01(3H,m),4.32(1H,d),4.00(2H,m),3.76(1H,d),3.73(3H,s),1.94(1H,m),1.73(1H,m),1.02(2H,m)。
中间体84：(1aRS,7bSR)-5-[4-氟-2-(甲氧基羰基甲基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(2-氯磺酰基-5-氟苯基)乙酸甲酯（中间体85，0.293g）和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.219g）在吡啶(1mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下静置4天。将混合物用DCM稀释，用2M盐酸洗涤，然后通过相分离器过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物 洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-5-[4-氟-2-(甲氧基羰基甲基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.438g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.77(1H,br,s),7.84(1H,dd),7.22(1H,d),7.01(3H,m),4.33(1H,d),4.01(2H,s),3.79(1H,d),3.76(3H,s),3.69(3H,s),1.93(1H,m),1.73(1H,m),1.03(2H,m)。
中间体85：(2-氯磺酰基-5-氟苯基)乙酸甲酯
将(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.51g)在搅拌和冰冷下逐滴加入氯磺酸(7mL)。将冷却浴移开，使混合物在室温下静置16小时，然后小心加到冰和乙酸乙酯的混合物中。将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色固体的(2-氯磺酰基-5-氟苯基)乙酸甲酯(1.42g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,dd),7.21(2H,m),4.19(2H,s),3.76(3H,s)。
中间体86：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体87，0.216g）、碘乙烷(0.078g)和碳酸钾(0.138g)在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.051g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.97(1H,dd),7.62(1H,dd),7.24(1H,d),6.99(1H,dt),6.96(1H,d),4.35(1H,d),4.31(1H,m),3.79(3H,s),3.77(1H,d),3.58(2H,m),3.22(2H,br,m),2.53(2H,q),1.93(1H,m),1.74(1H,q),0.99(5H,m)。
中间体87：(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体88，0.294g）和碳酸钾(0.155g)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的混合物搅拌45分钟。将混合物真空浓缩，然后将残余物用10%的甲醇的DCM溶液磨碎并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为浅黄色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁-3-基)-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.216g)。
1H NMR(CDCl3)δ:δ:7.94(1H,dd),7.54(1H,dd),7.27 (1H,d),7.09(1H,dt),6.99(1H,d),4.87(1H,m),4.32(3H,m),4.12(2H,t),3.78(1H,m),3.73(3H,s),1.94(1H,m),1.73(1H,m),0.99(2H,m)。
中间体88：(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将甲基4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯磺酰氯（中间体89，0.192g）和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.122g）在吡啶(1mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下静置18小时。将混合物用DCM稀释，用1M盐酸洗涤，然后通过相分离器过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟-乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.294g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.99(1H,br,s),7.99(1H,m),7.81(2H,m),7.06(2H,m),4.68(2H,m),4.41(1H,m),4.34(1H,d),4.19(1H,m),4.08(1H,m),3.79(1H,m),3.72(3H,s),1.94(1H,m),1.75(1H,m),1.02(2H,m)。
中间体89：4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)-氮杂环丁-3-基]苯磺酰氯
将氯磺酸(5mL)在搅拌和冰冷下加入2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁-1-基]乙酮（中间体90，1.15g）。将混合物搅拌1小时，然后小心倒到冰和乙酸乙酯的混合物上。将有机层用水洗涤，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色固体的4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯磺酰氯(0.910g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,m),7.51(1H,dd),7.26(1H,m),4.95(2H,m),4.70(1H,t),4.42(1H,m),4.31(1H,m)。
中间体90：2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁-1-基]乙酮
将3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体92，2.51g）在三氟乙酸(15mL)和DCM(15mL)中的溶液在室温下静置30分钟。对混合物真空浓缩，使残余物与甲苯共沸。将残余物溶于DCM(15mL)和吡啶(5mL)，然后将三氟乙酸酐(3.15g)加入。将混合物在室温下静置30分钟，然后用1M盐酸洗涤，再通过相分离器过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅棕色油的2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁-1-基]乙酮(2.31g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,m),7.10(1H,d),7.02(2H,m),4.81(1H,t),4.57(1H,t),4.44(1H,dd),4.20(1H,dd),3.96(1H,m)。
中间体91：3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1,2-二溴乙烷(0.30g)在无水DMF(25ml)中的溶液与锌粉(1.39g)在70℃下搅拌10分钟，然后冷却到室温，再将氯三甲基硅烷(0.155g)加入。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。将3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g)加入，在40℃下继续搅拌45分钟，然后将3-氟碘苯(4.08g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.325g)和三(2-呋喃基)膦(0.165g)在DMF(15mL)中的溶液加入，将混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土过滤。将有机层用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。将粗产物通过硅胶色谱法进一步纯化，其中以0-100%的梯度用DCM和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色油的3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.52g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32(1H,m),6.90-7.11(3H,m),4.34(2H,t),3.95(2H,dd),3.72(1H,m),1.48(9H,s)。
中间体92：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4- 羧酸甲酯
作为浅棕色泡沫以与中间体80相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体83）和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐（中间体93）开始而制备。
LCMS（方法E）r/t 2.57(M+H)532。
中间体93：(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐
作为无需进一步表征而使用的浅棕色胶以与中间体81相似的方式从((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯开始而制备。
中间体94：((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
作为浅色胶以与中间体82相似的方式从(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和碘乙烷开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:5.09(2H,br,s),4.25(1H,br,s),3.08(1H, br,s),2.82(2H,br,m),2.69(2H,br,q),2.52(1H,br,q),2.35(1H,m),1.44(9H,s),1.21(3H,t)。
中间体95：(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.257g）在DCM(10mL)和吡啶(5mL)中的溶液用2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯（中间体96，0.36g）在DCM(10mL)中的溶液处理，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物蒸发至干，将残余物再次溶于DCM，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，然后用100%甲醇冲洗，得到作为胶的(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.13g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.88(1H,br t),7.23(1H,d),7.13(1H,brd),6.98(2H,m),4.33(1H,d),3.79(1H,d),3.77(3H,s),3.20-2.90(6H,m)2.24(1H,br s),2.04-1.18(3H,br s),1.93(2H,dt),1.74(1H,q),1.45(3H,t),1.02(2H,m)。
中间体96：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯
将(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷（中间体97，0.24g）在DCE(1.2mL)中的溶液小心加入氯磺酸，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物小心倒入冰水中，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的油的2-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(0.36g)。
中间体97：(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)-吡咯烷
将溴乙烷(0.22g)加入3-(R)-(3-氟苄基)吡咯烷（中间体98，0.36g）和碳酸钾(0.55g)在乙腈中的悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物用DCM磨碎，将溶剂倾析出，然后蒸发至干得到作为油的(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷(0.24g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.22(1H,m),6.95(1H,d),6.88(2H,m),2.73-2.60(4H,m),2.52-2.38(4H,m),2.17(1H,dd),1.97(1H,m),1.49(1H,m),1.09(3H,t)。
中间体98：3-(R)-(3-氟苄基)吡咯烷
将三氟乙酸(10mL)加入(R)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体99，0.515g）在DCM(10mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。对有机萃取物进行分离，干燥 (MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为油的3-(R)-(3-氟-苄基)吡咯烷(0.402g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30-7.23(2H,m),6.94(1H,d),6.88(1H,dt),3.45-3.16(3H,brm),2.90(1H,m),2.76(2H,d),2.63(1H,m),2.12(1H,m),1.74(1H,m)。
中间体99：(R)-3-(3-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将碘化镍(0.147g)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.74g)、3-氟苯硼酸(0.78g)和六甲基二硅基胺基钠(0.208g)置于密封管中，脱气并用氩气吹扫。将异丙醇(8mL)加入，将混合物在40℃下搅拌5分钟。将(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体100，1.44g）在异丙醇(8mL)中的溶液加入，然后将混合物在70℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为油的(R)-3-(3-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.515g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.27-7.21(2H,m),6.95-6.84(2H,m),3.46(2H,m),3.26(1H,m),2.98(1H,dd),2.67(2H,m),2.40(1H,m),1.92(1H,m),1.58(1H,m),1.46(9H,s)。
中间体100：(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将碘(1.91g)分部分加入用力搅拌的、冰冷的咪唑(0.681g)和三苯基膦(1.97g)在乙醚(12mL)中的悬浮液。然后将混合物搅拌10分钟，再将(R)-3-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g)在二噁烷(6mL)中的溶液逐滴加入。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚稀释并过滤。将固体用乙醚洗涤，将合并的滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为油的(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.64-3.46(2H,m),3.33(1H,m),3.19(2H,d),3.02(1H,dd),2.49(1H,m),2.07(1H,m),1.65(1H,m),1.46(9H,s)。
中间体101：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体102，0.515g）、HATU(0.483g)、(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸（中间体106，0.182g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.328g)在无水DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，将残余物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以1-2%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为玻璃状固体的(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟 苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.505g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.2-8.9(1H,br s),7.82(2H,m),7.24(2H,m),7.00(1H,dt),6.95(1H,dd),4.75(2H,m),4.33(1H,d),3.99(1H,br s),3.79(1H,m),3.77(3H,s),3.67(1H,m),3.15-2.87(3H,m),2.48(1H,m),2.02(2H,m),1.93(2H,m),1.74(1H,m),1.20(3H,m),1.02(2H,m)。
中间体102：(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基)-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将碳酸钾(2.1g)的水溶液加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-三氟乙酰基氨基甲基)苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体103，1.53g）在甲醇(50mL)中的溶液，然后将所得的混合物在45℃下搅拌并加热4小时。冷却后，将混合物真空浓缩，然后将残余物用水稀释，用盐饱和。将所得的固体通过过滤而收集，用水和乙酸乙酯洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.06g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.52(1H,br s),7.99(1H,dd),7.32(2H,m),6.89(1H,d),6.74(1H,d),4.32(2H,s),4.17(1H,d),3.70(3H,s),3.64(1H,d),1.82(1H,m),1.65(1H,m),0.89(1H,m),0.61(1H,m)。
中间体103：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-三氟乙酰基氨基甲基)苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.972g）加入4-氟-2-(三氟乙酰基氨基甲基)-苯磺酰氯（中间体104，1.53g）在DCM(25mL)和吡啶(6mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，用水、HCl(1M)、水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以5-30%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为玻璃状泡沫的(1aRS,7bSR)-5-(2-三氟乙酰基氨基甲基)-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.76g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,br s),7.83(1H,dd),7.49(1H,brt),7.30(1H,dd),7.29(1H,d),7.09(1H,d),7.06(1H,dt),4.61(2H,d),4.34(1H,d),3.78(1H,dd),3.73(3H,s),1.95(1H,m),1.75(1H,m),1.04(2H,m)。
中间体104：4-氟-2-(三氟乙酰基氨基甲基)苯磺酰氯
将3-氟-N-三氟乙酰基苄胺（中间体105，1.11g）分部分加入氯磺酸(5mL)，同时在冰浴中搅拌和冷却。完成添加后，将冰浴移开，使混合物回到室温，然后加热到70℃维持3小时。冷却后，将混合物缓慢加到冰中，将所得的悬浮液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为棕色固体的4-氟-2-(三氟乙酰基氨基甲基)苯磺酰氯(1.53g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.18(1H,dd),7.47(1H,m),7.29(1H,m),7.18(1H,br s),4.92(2H,d)。
中间体105：3-氟-N-三氟乙酰基苄胺
将三氟乙酸酐(5.05g)逐滴加入3-氟苄胺(2.5g)和三乙胺(2.22g)在乙酸乙酯(75mL)中的冰冷溶液，同时将温度维持在10℃以下。将混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后升至室温再搅拌2小时。将水加入，对层进行分离。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为在静置时结晶成白色固体的油的3-氟-N-三氟乙酰基苄胺(4.58g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,m),7.03(3H,m),6.72(1H,br s),4.53(2H,d)。
中间体106：(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸
将碳负载钯(10%,0.2g)在氮气氛围下加入(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯（中间体107，0.603g）的溶液。然后将混合物在4巴下氢化3小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到作为稻草色粘性固体的(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸(0.378g)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.01(1H,m),3.78(1H,m),3.31(1H,m),3.18(1H,m),2.87(1H,m),2.38(1H,m),2.27(1H,m),2.02(2H m),1.39(3H,t)。
中间体107：(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯盐酸盐
将碘乙烷(1.34g)加入(S)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.0g)和碳酸钾(1.77g)在无水DMF(7mL)中的混合物，然后将所得的混合物在室温下搅拌3天。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以10-20%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为浅稻草色油的(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯(0.643g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.17(2H,s),3.19(2H,m),2.74(1H,m),2.45(1H,m),2.34(1H,m),2.12(1H,m)1.93(2H,m),1.81(1H,m),1.10(3H,t)。
中间体108：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基氨基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰基-氨基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体109，0.15g）和二甲胺（30%的水溶液，5mL）在乙腈(10mL)中的混合物在40℃下搅拌并加热10小时。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用乙酸乙酯和THF(50%)的混合物萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶 厚层色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱，得到作为黄色油的(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.14g)。
LCMS（方法D）r/t 1.24(M+H)506。
中间体109：(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰基-氨基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
在0℃下，将4-氯丁磺酰氯(3.0g)加入(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体110，0.135g）和三乙胺(1.0g)在THF(10mL)中的搅拌、冷却溶液。完成添加后，将混合物在室温下搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入，然后将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以20-25%的梯度用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到作为黄色油的(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰基氨基)-4-氟-苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)。
LCMS（方法D）r/t 1.72(M+H)555。
中间体110：(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体111，0.2g）、锌(0.54g)和乙酸(0.5g)在乙醇(20mL)中的混合物在回流下搅拌并加热1小时。冷却后，将固体滤除，将滤液蒸发至干。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以30-50%的梯度用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.74(1H,m),7.36(1H,d),6.95(1H,d),6.47(1H,m),6.39(1H,d),5.37(2H,m),4.42(1H,m),3.91(1H,d),3.74(3H,2s),3.70(3H,2s),2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.28(1H,m),1.15(1H,m)。
中间体111：(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
在0℃下，将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体112，0.25g）在THF(10mL)中的溶液在搅拌下逐滴加入氢化钠(0.1g)在THF(5mL)中的冷却悬浮液。完成添加后，将混合物在室温下搅拌30 分钟。将氯甲酸甲酯(0.3g)逐滴加入，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.2g)。
LCMS（方法D）r/t 1.58(M+H)481。
中间体112：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.1g）、4-氟-2-硝基苯磺酰氯(0.115g)和吡啶(2mL)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。对混合物进行真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。对有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸酯和石油醚(20%)的混合物洗脱，得到作为黄色油的(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.11g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,br s),7.92(1H,m),7.55(1H,dd),7.31(2H,m),7.24(1H,m),4.34(1H,d),3.85(3H,s),3.82(1H,d),1.98(1H,m),1.74(1H,m),1.08(2H,m)。
中间体113：(1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.19g）在DCM(10mL)和吡啶(3.5mL)中的溶液用2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯（中间体114，0.26g）在DCM(5mL)中的溶液处理，然后将混合物在40℃下搅拌并加热1小时。将所得的混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-25%的梯度用DCM和甲醇的混合物洗脱，然后用100%甲醇冲洗，得到作为胶的(1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.107g)。
LCMS（方法A）r/t 2.29(M+H)489。
中间体114：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯
以与中间体96相似的方式从(S)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷（中间体115）开始而制备。
LCMS（方法A）r/t 1.95(M+H)308。
中间体115：(S)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷
以与中间体97相似的方式用3-(S)-(3-氟-苄基)吡咯烷（中间体116）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.22(1H,m),6.95(1H,d),6.88(2H,m),2.81-2.62(4H,br m),2.61-2.39(4H,br m),2.21(1H,br s),1.99(1H,m),1.52(1H,m),1.11(3H,t)。
中间体116：3-(S)-(3-氟苄基)-吡咯烷
以与中间体98相似的方式用(S)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体117）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(1H,m),6.96-6.84(3H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,dd),3.16(1H,m),2.83(1H,m),2.73(2H,d),2.58(1H,m),2.08(1H,m),1.68(1H,m)。
中间体117：(S)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体99相似的方式用(S)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体118）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(1H,m),6.97-6.83(3H,m),3.46(2H,m),3.25(1H,m),2.98(1H,m),2.67(2H,m),2.40(1H,m),1.91(1H,m),1.58(1H,m),1.45(9H,s)。
中间体118：(S)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体100相似的方式用(S)-3-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:3.59(1H,dd),3.51(1H,m),3.33(1H,m),3.19(2H,d),3.02(1H,dd),2.49(1H,m),2.07(1H,m),1.65(1H,m),1.46(9H,s)。
中间体119：(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基-氨基丙基)氨基甲酰基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，将N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺（中间体120，0.179g）在DCM(2mL)中的溶液在搅拌下逐滴加入2-氯磺酰基苯甲酰氯（中间体121，0.17g）在DCM(20mL)中的冷却溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯（中间体122，0.185g）在DCM(2mL)中的溶液加入。将所得的混合物在30-35℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物通过HPLC(C18)纯化得到作为黄色油的 (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.03g)。
LCMS（方法D）r/t 3.16(M+H)680。
中间体120：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺
将3-二甲基氨基丙基胺(3.06g)、2,4-二甲氧基苯甲醛(6.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.54g)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌10小时。将混合物真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而直接使用的棕色油的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺(7.2g)。
中间体121：2-氯磺酰基苯甲酰氯
将1,1-二氧代-1H-1λ*6*苯并[c][1,2]氧杂硫醇-3-酮(4.5g)和五氯化磷(15g)的混合物在60℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将冰和水的混合物加入，将溶液用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的黄色固体的2-氯磺酰基苯甲酰氯(5g)。
中间体122：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯
将硼氢化钠(0.32g)分部分加入(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯（中间体123，0.5g）在乙醇(20mL)中的搅拌溶液。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以2-4%的梯度用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.04(1H,d),6.25(1H,d),4.57(2H,br s),4.32(1H,d),3.87(1H,d),1.86(1H,m),1.65(1H,m),1.60(9H,s),0.95(2H,m)。
中间体123：(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯
将(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体124，0.97g）、DMAP(0.2g)、二环己基碳二亚胺(1.33g)和二碳酸二叔丁酯(3.51g)在叔丁醇(20mL)中的混合物在回流下搅拌并加热7小时。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(2%)的混合物洗脱，得到作为黄色油的(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨 基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.47(1H,br s),7.89(1H,d),7.34(1H,d),4.39(1H,d),3.88(1H,d),2.02(1H,m),1.77(1H,m),1.60(9H,s),1.09(2H,m)。
中间体124：(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸
将三氟乙酸酐(2.98g)逐滴加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸（中间体125，0.97g）和三乙胺(2.39g)在THF(20mL)中的搅拌、冷却溶液。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(2%)的混合物洗脱，得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰基氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.97g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(1H,d),7.28(1H,d),4.54(1H,d),3.94(1H,d),2.27(1H,m),2.02(1H,m),1.21(1H,m),0.95(1H,m)。
中间体125：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸
将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，1.0g）和一水氢氧化锂(0.96g)在二噁烷(16mL)和水(14mL)中的混合物在90℃下搅拌并加热1小时。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用水稀释，然后用甲酸中和至pH7。再将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤，将滤液蒸发至干，得到作为黄色油的(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸(0.97g)。
LCMS（方法D）r/t 2.13(M+H)206。
中间体126：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将EDAC(0.058g)加入(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体83，0.109g）在DCM(3mL)中的搅拌溶液，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。将N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐（中间体127，0.102g）和三乙胺(0.151g)在DCM(3mL)中的溶液加入，将混合物搅拌17小时。将混合物真空蒸发，然后将残余物溶于二噁烷(4mL)，将混合物在75℃下加热20小时。冷却后，将混合物用DCM和水稀释，然后通过相分离器过滤。将滤液真空蒸发，将残余物与早前进行的相同反应合并。将材料通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-50%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为浅棕色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.48g)。
LCMS（方法E）r/t 2.65(M+H)546。
中间体127：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐
将N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯（中间体128，0.682g）和10%碳负载钯(0.10g)在乙醇(20mL)中的混合物在室温和氢气氛围下搅拌3小时。对混合物进行过滤，然后将浓盐酸(2mL)加入。将溶液真空蒸发，然后再次溶于甲苯和乙醇的混合物，接着再次蒸发得到作为无需进一步表征而使用的浅色、粘稠油的N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐(0.531g)。
中间体128：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯
将N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯（中间体129，1.28g）、碘乙烷(0.853g)和碳酸钾(1.51g)在乙腈(12mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空蒸发，然后将残余物用5M氢氧化钠碱化，再通过相分离器过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为无色油的N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(0.686g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.13(2H,s),4.84(1H,br,s), 2.91(3H,s),2.30-2.82(6H,m),2.12(1H,br,m),1.79(1H,m),1.10(3H,t)。
中间体129：N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯
将(S)-3-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体130，1.81g）在三氟乙酸(8mL)和DCM(8mL)中的溶液在室温下静置30分钟。将所得的混合物真空浓缩，然后将残余物溶于DCM和盐水，用2M氢氧化钠碱化，然后通过相分离器过滤。将滤液真空浓缩，得到作为浅色油的N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.46g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.14(2H,s),4.68(1H,br,m),3.08(2H,m),2.88(3H,s),2.76-2.95(3H,m),2.01(1H,m),1.75(1H,m)。
中间体130：(S)-3-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠（60%油分散体，0.32g）加入(S)-3-苄基氧羰基氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（根据Cheng等人的WO2007 142585制备，1.73g）在THF(20mL)中的搅拌溶液，然后将混合物搅拌15 分钟。将碘甲烷(1.85g)加入，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将甲醇小心加入以破坏过量的氢化钠，然后将乙酸乙酯和水加入，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液真空浓缩，得到作为浅色油的(S)-3-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.66g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.36(5H,m),5.15(2H,s),4.79(1H,br,s),3.54(2H,br,m),3.11-3.38(2H,br,m),2.86(3H,s),1.98(2H,m),1.46(9H,s)。
中间体131：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为浅棕色泡沫以与中间126相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体83）和N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐（中间体132）开始而制备。
LCMS（方法E）r/t 2.63(M+H)546
中间体132：N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐
作为无需进一步表征而使用的浅色粘稠油以与中间体127 相似的方式从N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯（中间体133）开始而制备。
中间体133：N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯
作为浅色油以与中间体128相似的方式从N-甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯（I包括桥环或稠环的中间体134）和碘乙烷开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.13(2H,s),4.84(1H,br,s),2.91(3H,s),2.30-2.87(6H,m),2.12(1H,br,m),1.80(1H,m),1.10(3H,t)。
中间体134：N-甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯
作为浅色油以与中间体129相似的方式从(R)-3-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体135）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.14(2H,s),4.79(1H,br,s),3.08(2H,m),2.88(3H,s),2.76-2.95(3H,m),2.01(1H,m),1.75(1H,m)。
中间体135：(R)-3-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
作为浅色油以与中间体130相似的方式从(R)-3-苄基氧羰基氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（根据Zhou等人的US 2008 0293771制备）和碘甲烷开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.15(2H,s),4.69(1H,br,s),3.54(2H,br,m),3.11-3.38(2H,br,m),2.86(3H,s),1.98(2H,m),1.46(9H,s)。
中间体136：2((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺
在氮气氛围下将((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈（中间体137，1.0g）分部分加入氢化铝锂(0.36g)在THF(30mL)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度保持在0℃。使混合物升至室温，然后回流加热2小时。冷却后，将乙醇(4mL)逐滴加入，然后将所得的固体滤除。将滤液蒸发至干，得到作为无色油的2((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺(0.6g)。
1H NMR(D2O)δ:3.59(1H,m),3.37(2H,m),3.01(4H,m),2.24(2H,m),1.98(3H,m),1.65(1H,m),1.21(3H,t)。
中间体137：((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈
将乙酰氯(8.6g)逐滴加入((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐（中间体138，8.0g）和三乙胺(16.5g)在DCM(80mL)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度维持在0℃。将所得的溶液在0℃搅拌30分钟。将水加入，对层进行分离。将含水层进一步用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，然后将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为无需进一步表征而直接使用的浅黄色油的((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈(5.0g)。
中间体138：((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐
将(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体139，13.0g）在甲醇(130mL)和浓盐酸(13mL)中的溶液在40℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物用甲苯稀释，然后再次浓缩。将乙醇(20mL)加入，将所得的固体通过过滤而收集，用己烷洗涤得到作为白色固体的((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐(8.0g)。
LCMS（方法D）r/t 0.50(M+H)111。
中间体139：(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氰化钠(8.2g)加入(S)-2-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体140，29.6g）在DMSO(300mL)中的溶液，然后将所得的混合物在90℃下搅拌并加热5.5小时。冷却后，将混合物用饱和硫酸亚铁(II)水溶液处理，将混合物再搅拌5小时，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(5%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而使用的浅黄色油的(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.0g)。
中间体140：(S)-2-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酰氯(22.7g)分部分加入(S)-2-羟基氧甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20.0g)在吡啶(70mL)中的搅拌、冷却溶液，同时将温度维持在0℃。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物溶于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的黄色油的(S)-2-(4-甲基苯磺酰基-氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(34g)。
中间体141：2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺
以与中间体136相似的方式从((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙 腈（中间体142）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体142：((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈
以与中间体137相似的方式从((R)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐（中间体143）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体143：((R)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐
以与中间体138相似的方式从(R)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体144）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体144：(R)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体139相似的方式从(R)-2-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体145）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体145：(R)-2-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体140相似的方式从(R)-2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体146：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为固体以与中间体101相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体102）和(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸（中间体147）开始而制备。
LCMS（方法B）r/t 2.37(M+H)532
中间体147：(R)-1-乙基-吡咯烷-2-羧酸
作为固体以与中间体106相似的方式从(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸叔丁酯（中间体148）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:3.99(1H,m),3.76(1H,dd),3.37-3.23(1H, m),3.21-3.08(1H,m),2.84(1H,dt),2.45-2.21(2H,m),2.07-1.94(2H,m),1.39(3H,t)。
中间体148：(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯
作为无色油以与中间体107相似的方式从(R)-吡咯烷-2-羧酸苄酯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34(5H,m),5.17(2H,s),3.19(2H,m),2.75(1H,m),2.45(1H,m),2.33(1H,m),2.12(1H,m),1.93(2H,m),1.81(1H,m),1.09(3H,t)。
中间体149：(1-乙基氮杂环丁-3-基)甲胺
将3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷（中间体150，0.83g）在甲醇(6mL)和浓盐酸(1mL)中的溶液在50℃下搅拌并加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，然后将残余物溶于异丙醇，再用碳酸钾(3g)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，然后将固体滤除，将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的浅色粘性胶的(1-乙基氮杂环丁-3-基)甲胺(0.18g)。
中间体150：3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷
将乙醛(1.5g)和3-[双(叔丁氧羰基-氨基)甲基]氮杂环丁烷（中间体151，1.0g）在乙醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将10%的碳负载钯(0.3g)加入。将混合物在氢气氛围下搅拌过夜。将固体滤除，然后将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，用甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而使用的无色液体的3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷(0.83g)。
中间体151：3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]氮杂环丁烷
将3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷（中间体152，6.4g）和10%碳负载钯(3g)在乙醇(100mL)和乙酸(2mL)中的混合物在氢气氛围下搅拌过夜。将固体滤除，然后将滤液蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用甲醇和DCM(10%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而纯化的无色液体的3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]氮杂环丁烷(4.0g)。
中间体152：3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷
将二碳酸二叔丁酯(22g)加入1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-基甲胺(5g)、DMAP(0.5g)和三乙胺(12g)在THF(150mL)中的溶液，然后将所得的溶液在60℃下搅拌并加热5小时。冷却后，将混合物加入盐水溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(10%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而纯化的白色固体的3-[双(叔丁氧羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷(6.4g)。
中间体153：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体154，0.612g）、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡丙-1-烯-3-基)胺（中间体11，1.13g）、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.041g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.064g)在二噁烷(12mL)和DMSO(0.4mL)中的混合物脱气，用氮气吹扫，然后在100℃下加热1.5小时。冷却后，将混合物用盐水稀释，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用甲醇和 DCM的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基-丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.495g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,dd),7.52(1H,m),7.40(1H,m),7.30(1H,m),7.14(1H,d),7.01(1H,m),6.86(1H,d),6.02(1H,m),4.33(1H,d),3.84(3H,s),3.77(1H,d),3.12(2H,br s),2.51(4H,brs),1.87(1H,m),1.70(1H,m),1.05-0.85(8H,m)。
中间体154：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将2-溴苯磺酰氯(0.559g)加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.40g）在DCM(12mL)和吡啶(4mL)中的溶液，然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，然后将残余物溶于DCM，用2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-35%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.612g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.85(1H,s),7.89(1H,dd),7.85(1H,dd),7.57-7.49(2H,m),7.26(1H,d),6.64(1H,d),4.27(1H,d),3.72(1H,d),3.66(3H,s),2.05-1.95(1H,m),1.86-1.76(1H,m),1.08-0.98(1H,m),0.84-0.76(1H,m)。
中间体155：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并 -[c]色烯-4-羧酸甲酯
将HATU(0.136g)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体156，0.150g）、(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸（中间体147，0.061g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.124mL)在DMF(5mL)中的混合物，然后将混合物在室温下搅拌3天。将挥发物在真空下除去，然后将残余物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]甲基氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.177g)。
LCMS（方法F）r/t 2.33(M+H)546。
中间体156：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将碳酸钾(0.345g)的水(2mL)溶液加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基甲基]-苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体157， 0.257g）在甲醇(12mL)中的溶液，然后将混合物在45℃下加热3小时。冷却后，将挥发物在真空下除去，然后将残余物用水(30mL)处理，用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤，将滤液蒸发至干，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.156g)。
LCMS（方法B）r/t 2.14(M+H)421。
中间体157：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基甲基]苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯磺酰氯（中间体158，0.182g）的混合物加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.100g）在DCM(3mL)和吡啶(1mL)中的溶液，然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.257g)。
LCMS（方法F）r/t 3.77(M+H)517。
中间体158：4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯磺酰氯
将3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺（中间体159，0.497g）在DCE(0.5mL)中的溶液加入搅拌的冷却氯磺酸(3mL)。使混合物升至室温，然后在70℃下加热3小时。冷却后，将混合物小心加入冰和水的混合物，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以2.5-10%的梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，得到作为透明油的4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]-苯磺酰氯(0.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,m),7.24(1H,m),7.01(1H,d),5.21(2H,s),3.24(2H,s),3.13(1H,s)。
中间体159：3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺
将3-氟-N-(三氟乙酰基)苄胺（中间体105，0.508g）在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠（60%的油分散体，0.096g）在THF(5mL)中的搅拌悬浮液。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将碘甲烷(0.653g)加入，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为白色固体的3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺(0.497g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,m),7.10-6.90(3H,m),4.63(2H,s),3.07(2H,q),2.94(1H,s)。
中间体160：(1aRS,7bSR)-5-(2-[N-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-N-甲基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
作为固体以与中间体155相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体156）和(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸（中间体106）开始而制备。
LCMS（方法B）r/t 2.47(M+H)546。
中间体161：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体162，0.675g）和N,N-二甲基丁烷二胺(0.496g)在二噁烷(20mL)中的溶液在80℃下搅拌并加热17小时，然后在室温下静置3天。将溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸钾溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基-氨基丁基氨基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并 -[c]色烯-4羧酸甲酯(0.499g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.51(1H,dd),7.26(1H,d),7.12(1H,d),6.29(2H,m),6.00(1H,br,s),4.31(1H,d),3.75(1H,d),3.50(3H,s),3.01(2H,m),2.25(6H,s),2.11(2H,t),1.94(1H,m),1.73(1H,m),1.58(4H,m),1.03(2H,m)。
中间体162：(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将2,4-二氟苯磺酰氯(0.468g)加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.438g）在吡啶(2mL)和DCM(4mL)中的溶液，然后将溶液在室温下静置2小时。将混合物用DCM稀释，用2M盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅色胶的(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.761g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.90(1H,br,s),7.82(1H,m),7.22(1H,d),7.13(1H,d),6.88(2H,m),4.32(1H,d),3.89(3H,s),3.79(1H,d),1.90(1H,m),1.71(1H,m),1.01(2H,m)。
中间体163：((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)胺
将氢化铝锂加入((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺（中间体 164，1.5g）在THF(50mL)中的搅拌溶液，然后将所得的混合物在回流下搅拌并加热2小时。冷却后，将乙醇缓慢加入，然后将混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，然后将固体滤除。将滤液蒸发至干，得到作为黄色固体的((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)胺(0.9g)。
LCMS（方法D）r/t 0.396(M+H)129。
中间体164：((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺
将N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯（中间体165，4.2g）和碳负载的氢氧化钯(0.4g)在甲醇(42mL)中的混合物在氢气氛围和60℃下搅拌48小时。对混合物进行过滤，将滤液蒸发至干，得到作为浅黄色油的((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺(1.5g)。
LCMS（方法D）r/t 0.49(M+H)143。
中间体165：N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯
在冰冷下，将乙酰氯(2.86g)加入N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯（中间体166，5.9g）和三乙胺(3.68g)在DCM(80mL)中的搅拌溶液。将所得的混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通 过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯洗脱，得到作为黄色油的N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(4.2g)。
LCMS（方法D）r/t 1.65(M+H)367。
中间体166：N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯
将(S)-3-[N-苄基-N-(苄基氧羰基)氨基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体167，11g）逐滴加入乙酰氯(15g)在甲醇(50mL)中的溶液，然后将所得的混合物在室温下搅拌过夜。对混合物进行真空浓缩，将残余物通过HPLC(C18)纯化，得到作为无需进一步表征而使用的灰白色固体的N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(8.0g)。
中间体167：(S)-3-[N-苄基-N-(苄基氧羰基)氨基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-(N-苄基氧羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体168，19g）在DMF(90mL)中的溶液逐滴加入氢化钠(60%,4.55g)在DMF(100mL)中的悬浮液。搅拌30分钟后，将苄基溴(11.7g)逐滴加入。将所得的混合物在70℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙 酸乙酯和石油醚(10%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而使用的浅黄色油的(S)-3-[N-苄基-N-(苄基氧羰基)氨基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.0g)。
中间体168：(R)-3-(N-苄基氧羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氯甲酸苄酯(14.1g)逐滴加入(R)-3-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g)在THF(150mL)中的冷却溶液，同时将温度保持在0℃以下。完成添加后，将三乙胺(15.2g)逐滴加入。将所得的混合物在-5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将盐水加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的无色粘性胶的(R)-3-(N-苄基氧羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23g)。
中间体169：((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺
将碳负载钯(10%,0.3g)加入N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯（中间体170，1.8g）在甲醇(20mL)中的溶液，然后将所得的混合物在氢气氛围下搅拌24小时。对混合物进行过滤，将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的无色油的((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺(0.8g)。
中间体170：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯
将碘乙烷(4.1g)加入N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐（中间体171，7.6g）和碳酸钾(12.2g)在DMF(10mL)中的冷却混合物，同时将温度维持在0℃。然后将混合物在室温下搅拌4小时。将水加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的无色油的N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯(1.8g)。
中间体171：N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
将(S)-3-(N-苄基氧羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体172，8.0g）在三氟乙酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将混合物真空浓缩，得到作为无需进一步纯化或表征而使用的浅棕色油的粗N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(7.6g)。
中间体172：(S)-3-(N-苄基氧羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体168相似的方式从(S)-3-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体173：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氯（中间体174，0.368g）和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.219g）在吡啶(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下静置17小时。将混合物真空蒸发，将残余物溶于水和DCM，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以50-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱得到胶，将其用醚磨碎并过滤得到作为白色固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.312g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.95(1H,br,s),7.81(1H,dd),7.26(2H,m),6.89(1H,dd),6.59(1H,d),4.75(2H,s),4.29(1H,d),3.71(1H,d),3.62(3H,s),3.15(4H,m),2.70(2H,t),2.45(2H,q),2.02(1H,m),1.72(1H,m),1.06(1H,m),1.02(3H,t),0.80(1H,q)。
中间体174：2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氯
在搅拌和冰冷下，将氯磺酸(2mL)加入4-乙基-1-(3-氟苄基)-哌嗪-2-酮（中间体175，0.59g）。撤走冷却，将溶液在室温下搅拌4小时，然后小心加入乙酸乙酯、冰和碳酸氢钠的混合物。对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤，将滤液真空浓缩得到作为无色胶的2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟-苯磺酰氯(0.37g)。
LCMS（方法E）r/t 1.99(M-H)335,337
中间体175：4-乙基-1-(3-氟-苄基)-哌嗪-2-酮
将氢化钠（60%的油分散体，0.176g）加入4-乙基-哌嗪-2-酮（中间体176，0.512g）在无水THF(10mL)中的搅拌溶液，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。将3-氟溴苄(0.827g)加入，继续搅拌2小时。将溶液用水和乙酸乙酯稀释，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-5%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为无色油的4-乙基-1-(3-氟苄基)哌嗪-2-酮(0.595g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.26(1H,m),6.91-7.10(3H,m),4.61(2H,s),3.27(2H,t),3.23(2H,s),2.65(2H,t),2.48(2H,q),1.09(3H,t)。
中间体176：4-乙基哌嗪-2-酮
将2-氧代哌嗪(1.07g)、碘乙烷(1.72g)和碳酸钾(2.76g)在乙腈 (50mL)中的混合物在55℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物用DCM磨碎，过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为无色油的4-乙基哌嗪-2-酮(0.991g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.81(1H,br,s),3.37(2H,m),3.14(2H,s),2.66(2H,t),2.50(2H,q),1.11(3H,t)。
中间体177：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯（中间体178，0.165g）加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42，0.290g）在DCM(5mL)和吡啶(1mL)中的溶液，然后将所得的混合物在室温下搅拌21小时。将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用2M NH3的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.200g)。
LCMS（方法F）r/t 2.34(M+H)503
中间体178：2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯
在0℃下，将1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶（中间体179，0.210g）在DCE(1mL)中的溶液加入氯磺酸(2mL)。使混合物升至室温，然后搅拌2小时。将所得的混合物小心加入冰/水中，用DCM萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤，将滤液蒸发至干，得到作为固体的2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(0.290g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.17(1H,dd),7.17(1H,m),7.08(1H,dd),3.59(2H,d),3.13-2.99(4H,m),2.57(2H,m),2.24(2H,m),1.95-1.77(3H,m),1.47(3H,t)。
中间体179：1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶
将溴乙烷(0.1mL)加入4-(3-氟苄基)哌啶（中间体180，0.259g）和碳酸钾(0.204g)在乙腈(10mL)中的混合物。将混合物搅拌20小时，然后进行过滤。将滤液通过添加几滴2MHCl而酸化，然后使溶液通过SCX-2柱(10g)。将产物用2M氨水的甲醇溶液洗脱，将蒸发后的残余物用乙醚磨碎。滤除固体，将滤液真空浓缩，得到1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶(0.210g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.24-7.16(1H,m),6.94-6.79(3H,m),2.91(2H,dt),2.52(2H,d),2.36(2H,q),1.82(2H,td),1.68-1.57(2H,m),1.56-1.44(1H,m),1.30(2H,m),1.06(3H,t)。
中间体180：4-(3-氟苄基)哌啶
将4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯（中间体181，1.05g）、20%碳负载的氢氧化钯(0.227g)、IMS(30mL)和乙酸(10mL)的混合物通过氮气/真空吹扫而脱气。将混合物在快速搅拌下置于氢气氛围下。2小时后，对混合物过滤，将滤液用水(40mL)稀释，然后用Na2CO3中和。将溶液用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液真空浓缩，将残余物溶于甲醇和水的混合物(20mL,1:1)，向下通过SCX-2柱。将产物用2M氨水洗脱，得到4-(3-氟苄基)哌啶(0.532g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.24-7.16(1H,m),6.95-6.77(3H,m),3.04(2H,dt),2.56(2H,dd),2.51(2H,d),1.71-1.54(3H,m),1.42(1H,s),1.14(2H,m)
中间体181：4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃下，将氢化钠(0.245g)分部分加入(3-氟苄基)膦酸二乙酯（中间体182，1g）在THF(40mL)中的溶液。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，然后将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.947g)加入。使混合物升至室温，然后搅拌21.5小时。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将 滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.05g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.39-7.22(6H,m),6.98-6.83(3H,m),6.33(1H,s),5.15(2H,s),3.54(4H,dt),2.41(4H,dt)。
中间体182：(3-氟苄基)膦酸二乙酯
将3-氟溴苄(2g)和亚磷酸三乙酯(2.2mL)在160℃和氮气下加热4小时。冷却后，将挥发物在真空下除去，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到(3-氟苄基)膦酸二乙酯(2.46g)
1H NMR(CDCl3)δ:7.31-7.22(1H,m),7.11-6.89(3H,m),4.09-3.97(4H,m),3.13(2H,d),1.25(6H,t)。
中间体183：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环 丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体184，0.397g）在DCM(5mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液在室温下静置30分钟，然后真空蒸发，将残余物溶于甲苯，并再次蒸发。将残余物溶于DCM(15mL)，然后将乙醛(0.063g)加入，再将三乙酰氧基硼氢化钠(0.301g)加入。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-25%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.312g)。
LCMS（方法E）r/t 2.75(M+H)489。
中间体184：(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]乙烯基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体185，0.502g）和10%碳负载钯(0.05g)在乙醇(25mL)中的混合物在氢气氛围下搅拌30分钟。将悬浮液过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]-乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.401g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.01(1H,br,s),7.90(1H,dd),7.21(1H,d),7.02(1H,d),6.94(2H,m),4.32(1H,d),4.00(2H,t),3.79(1H,d),3.77(3H,s),3.56(2H,dd),2.79(2H,dd),2.56(1H,m),1.89(3H,m),1.72(1H,m),1.45(9H,s),0.99(2H,m)。
中间体185：(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]乙烯基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体41，0.456g）、3-((E/Z)-2-三甲基锡乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体186，0.433g）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.046g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.029g)在二噁烷(15mL)和DMSO(1.5mL)中的混合物在90℃和氮气下搅拌并加热1小时。冷却后，将溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-40%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苯基]乙烯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.508g)。
LCMS（方法E）r/t 4.47(M-H)557
中间体186：3-((E/Z)-2-三甲基锡乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体187，1.39g）、六甲基二锡(2.95g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.52g)在无水THF(40mL)中的溶液在50℃和氮气下搅拌并加热2小时。冷却后，将混合物真空蒸发，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-10%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅黄色油的3-((E/Z)-2-三甲基锡乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.601g)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.79-6.5(2H,m),3.95(2H,m),3.62(2H,m),2.88-3.12(1H,m),1.32(9H,s),0.0(9H,s)。
中间体187：3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气下将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.97g)和碘仿(8.37g)在无水THF(25mL)中的溶液加入无水氯化铬(II)在无水THF(100mL)中的搅拌悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌4小时。将所得的混合物用水和乙酸乙酯稀释，对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。对滤液真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为浅黄色油的3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.71(0.8H,dd),6.55(0.2H,t),6.33(0.2H,d),6.18(0.8H,d),4.20(0.4H,t),4.08(1.6H,t),3.76(2H,m),3.45(0.2H,m),3.19(0.8H,m),1.44(9H,s)。
中间体188：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将HATU(0.234g)加入(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸（中间体189，0.089g）和NMM(0.068mL)在DMF(4mL)中的混合物，然后将混合物搅拌15分钟。将(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体102，0.250g）加入，然后将混合物搅拌20小时。将混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用2M氨水的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，得到作为固体的(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.190g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.46-7.38(1H,m),7.30-7.20(3H,m),7.06-6.93(2H,m),4.58(2H,d),4.32(1H,dd),3.79(1H,dd),3.76(3H,s),2.93-2.78(3H,m),2.70-2.49(4H,m),2.24-2.08(1H,m),2.00-1.87(2H,m),1.78-1.68(1H,m),1.15(3H,t),1.06-0.98(2H,m)
中间体189：(S)-1-乙基-吡咯烷-3-羧酸
对(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯（中间体190，0.563g）、20%碳负载的氢氧化钯(0.056g)、乙酸乙酯(9mL)和IMS(1mL)的混合物脱气，然后氢化4小时。将催化剂通过过滤而移除，用乙酸乙酯洗涤，对滤液真空浓缩，得到作为固体的(S)-1-乙基吡咯烷-3- 羧酸(0.318g)。
1H NMR(CDCl3)δ:12.46-10.55(1H,br s),3.84-3.57(1H,brs),3.49-3.26(1H,brs),3.26-2.93(5H,m),2.50-2.33(1H,m),2.28-2.11(1H,m),1.35(3H,t)。
中间体190：(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯
在室温下将溴乙烷(0.21mL)加入(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐（中间体191，0.897g）、碳酸钾(0.971g)和DMF(10mL)的混合物，然后将混合物搅拌25小时。将另外的溴乙烷(0.11mL)加入，继续搅拌24小时。将另外的溴乙烷(0.05mL)加入，继续搅拌22小时。将所得的混合物用水稀释，然后用乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液真空浓缩，得到(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯(0.563g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38-7.30(5H,m),5.13(2H,s),3.09(1H,m),2.93(1H,t),2.76-2.66(1H,m),2.63(1H,dd),2.56-2.41(3H,m),2.16-2.05(2H,m),1.10(3H,t)。
中间体191：(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐
在室温下将三氟乙酸(2.5mL)加入(S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯（中间体192，0.859g）和DCM(10mL)的溶液。将混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物与甲苯然后与乙酸乙酯共沸，得到(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐(1g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.29(5H,m),5.16(2H,dd),3.64-3.45(2H,m),3.44-3.23(3H,m),2.42-2.20(2H,m)。
中间体192：(S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯
将DBU(0.764mL)加入苄基溴(0.61mL)、(S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-羧酸(1g)在无水甲苯(10mL)中的混合物，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物过滤，对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-35%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到(S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯(0.859g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.39-7.29(5H,m),5.14(2H,s),3.70-3.41(3H,m),3.41-3.27(1H,m),3.08(1H,m),2.13(2H,q),1.45(9H,s)。
中间体193：(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺
将乙酰氯(15mL)加入甲醇(120mL)，将所得的溶液搅拌20分钟。然后将N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（中间体94，8.4g）在甲醇(30mL)中的溶液加入，将混合物在80℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，将残余物再次溶于甲醇(150mL)，然后将碳酸钾(25.8g)加入。将混合物在30℃下搅拌并加热30小时。冷却后，将固体滤除，对滤液蒸馏，在100℃下收集产物得到作为无需进一步表征而使用的黄色油的(R)-1-乙 基吡咯烷-3-基胺(2.10g)。
中间体194：(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺
以与中间体193相似的方式从N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（中间体82）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体195：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体188相似的方式从(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体102）和(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸（中间体196）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.43-7.34(1H,m),7.30-7.20(3H,m),7.05-6.93(2H,m),4.59(2H,d),4.32(1H,dd),3.79(1H,dd),3.76(3H,s),2.99-2.84(3H,m),2.81-2.73(1H,m),2.73-2.60(3H,m),2.27-2.12(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.78-1.67(1H,m),1.17(3H,s),1.08-0.98(2H,m)。
中间体196：(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸
以与中间体189相似的方式从(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯（中间体197）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:11.05-9.55(1H,br s),3.71(1H,br s),3.37(1H,br s),3.27-2.94(5H,m),2.49-2.32(1H,m),2.29-2.13(1H,m),1.35(3H,t)。
中间体197：(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯
以与中间体190相似的方式从(R)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐（中间体198）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38-7.30(5H,m),5.13(2H,s),3.09(1H,m),2.93(1H,t),2.76-2.66(1H,m),2.63(1H,dd),2.52-2.42(3H,m),2.16-2.06(2H,m),1.11(3H,t)。
中间体198：(R)-吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐
以与中间体191相似的方式从(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯（中间体199）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.29(5H,m),5.16(2H,dd),3.64-3.45(2H,m),3.42-3.23(3H,m),2.41-2.20(2H,m)。
中间体199：(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯
以与中间体192相似的方式从(R)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-羧酸开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.29(5H,m),5.15(2H,s),3.72-3.42(3H,m),3.42-3.26(1H,m),3.08(1H,m),2.13(2H,q),1.45(9H,s)。
中间体200：(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将甲基磺酸酐(0.159g)加入(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体201，0.310g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.118g)在DCM(10mL)中的溶液，然后将混合物在室温下静置1小时。将二乙胺(1mL)加入，将溶液再静置16小时。将混合物用水洗涤，然后通过相分离器过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-8%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]-N-甲氧基-羰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.268g)。
LCMS（方法E）r/t 2.79(M+H)561。
中间体201：(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将浓盐酸(1mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体202，0.385g）在甲醇(20mL)中的溶液，然后将混合物在室温下静置45分钟。对溶液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-60%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-甲氧基羰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.314g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.18(1H,dd),7.35(1H,d),7.11(1H,dt),6.94(1H,d),6.89(1H,d),6.74(1H,s),4.39(1H,d),3.82-4.17(3H,m),3.76(1.5H,s),3.72(1.5H,s),3.64(3H,s),1.98(4H,m),1.82(1H,q),1.14(2H,m)。
中间体202：(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体65，0.257g）、叔丁基-二甲基-((Z)-2-甲基-3-三丁基锡烯丙基氧基)硅烷(0.475g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.015g)在二噁烷(8mL)和DMSO(0.8mL)中的混合物在90℃和氮气下搅拌并加热1小时。将另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.015g)加入，继续再加热40分钟。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色胶的(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.231g)。
LCMS（方法E）r/t 5.22(M+Na)642。
中间体203：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺
在0℃下将氢化铝锂(1.0g)分部分加入2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈（中间体204，3.8g）在THF(20mL)中的搅拌、冷却溶液。完成添加后，将混合物在室温下搅拌4小时。将水小心加入，然后将15%的氢氧化钠水溶液和更多的水加入。将固体滤除，然后将滤液蒸发至干。将残余物溶于DCM，干燥(Na2SO4)并过 滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的无色油的2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺(2.0g)。
中间体204：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈
将碘乙烷(10.1g)加入2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐（中间体205，7.9g）和碳酸钾(29.7g)在DMF(20mL)中的混合物，然后将所得的混合物在室温下搅拌5小时。将水加入，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的黄色油的2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(3.8g)。
中间体205：2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐
将(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体206，12.3g）在甲醇(150mL)和浓盐酸(12mL)中的溶液在50℃下搅拌并加热过夜。冷却后，将混合物真空浓缩，得到作为无需进一步表征而使用的白色固体的粗2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐(9.0g)。
中间体206：(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将((R)-3-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中 间体207，22.3g）和氰化钠(6.13g)在DMSO(100mL)中的混合物在100℃下搅拌并加热4小时。冷却后，将硫酸亚铁(II)的饱和水溶液加入，将混合物在室温下搅拌8小时。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚(20%)的混合物洗脱，得到作为无需进一步表征而使用的白色固体的(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.3g)。
中间体207：((R)-3-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体140相似的方式从(R)-3-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲基苯磺酰氯开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体208：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺
以与中间体203相似的方式从2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈（中间体209）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体209：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈
在0℃下将碘乙烷(6.46g)分部分加入2-((R)-吡咯烷-3-基)乙腈（中间体210，4.6g）和碳酸钾(8.6g)在乙腈(30mL)中的冷却混合物。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物在水与DCM之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为无需进一步表征而使用的无色液体的2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(2.1g)。
中间体210：2-((R)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐
以与中间体205相似的方式从(R)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体211）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体211：(R)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体206相似的方式从((S)-3-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体212）开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体212：((S)-3-(4-甲基苯磺酰基氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体140相似的方式从(S)-3-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲基苯磺酰氯开始而制备并且无需进一步表征而使用。
中间体213：(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将(S)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苄基氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体214，0.284g）在三氟乙酸(4mL)和DCM(4mL)中的溶液在室温下静置30分钟。将混合物真空蒸发，使残余物与甲苯共沸。将残余物溶于DCM(4mL)，然后将乙醛(0.044g)加入，再将三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g)加入。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得的溶液用DCM和1M氢氧化钠溶液稀释，然后对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤。对滤液进行真空蒸发，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.221g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.76(1H,dd),7.32(1H,dd),7.16(1H,d), 6.94(1H,dt),6.87(1H,d),4.86(1H,d),4.68(1H,d),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.79(1H,d),3.73(3H,s),3.13(1H,d),2.92(1H,q),2.35-2.75(4H,m),2.10(2H,m),1.92(1H,m),1.72(1H,m),1.14(3H,t),1.03(2H,m)。
中间体214：(S)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苄基氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-(2-氯磺酰基-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体215，0.295g）在DCM(2mL)中的溶液加入(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42A，0.11g）在DCM(2mL)中的溶液，然后将混合物在室温下静置5天。将混合物用DCM稀释，用1M盐酸洗涤，然后通过相分离器过滤。对滤液进行真空蒸发，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-30%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为白色泡沫的(S)-3-[5-氟-2-((1aR,7bS)-4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-5-基氨磺酰基)苄基氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.288g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br,s),7.76(1H,dd),7.41(1H,dd),7.25(1H,d),7.07(1H,d),6.95(1H,dt),4.69-4.91(2H,br,q),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.77(1H,d),3.71(3H,s),3.49(4H,br,m),1.89-2.18(3H,m),1.73(1H,m),1.47(9H,s),1.00(2H,m)。
中间体215：(S)-3-(2-氯磺酰基-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
在-78℃和氮气氛围下将正丁基锂（1.6M的己烷溶液，3.3mL）加入(S)-3-(2-溴-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体216，1.87g）在无水THF(20mL)中的溶液，然后将混合物搅拌30分钟。使二氧化硫通过所得的溶液持续30分钟，然后撤走冷却浴，使混合物升至室温，然后搅拌15分钟。将溶液真空蒸发，将残余物溶于DCM(20mL)，然后将N-氯代丁二酰亚胺(0.668g)加入。将混合物搅拌30分钟，然后用醚和水稀释。对有机层进行干燥(MgSO4)和过滤，然后将滤液真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-25%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色粘稠油的(S)-3-(2-氯磺酰基-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.09(1H,dd),7.58(1H,dd),7.18(1H,dt),4.98(2H,q),4.28(1H,m),3.40-3.61(4H,m),1.92-2.20(2H,m),1.47(9H,s)。
中间体216：(S)-3-(2-溴-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠（60%的油分散体，0.24g）加入(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.935g)在THF(15mL)中的搅拌溶液，然后将混合物搅拌5分钟。将2-溴-5-氟溴苄(1.608g)加入，继续搅拌20小时。对所得的悬浮液过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到作为无色油的(S)-3-(2-溴-5-氟苄基氧)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.88g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.46(1H,dd),7.22(1H,dd),6.88(1H,dt),4.52(2H,s),4.19(1H,m),3.40-3.65(4H,br,m),1.91-2.18(2H,m),1.49(9H,s)。
中间体217：(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体213相似的方式从(R)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苄基氧]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体218）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.76(1H,dd),7.32(1H,dd),7.17(1H,d),6.95(1H,dt),6.88(1H,d),4.85(1H,d),4.68(1H,d),4.32(1H,d),4.18(1H,m),3.81(1H,d),3.72(3H,s),3.11(1H,d),2.92(1H,q),2.25-2.75(4H,m),2.09(2H,m),1.91(1H,m),1.72(1H,m),1.14(3H,t),1.03(2H,m)。
中间体218：(R)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基 -1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-5-基氨磺酰基)苄基氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体214相似的方式从(R)-3-(2-氯磺酰基-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体219）和(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42A）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br,s),7.76(1H,dd),7.41(1H,dd),7.25(1H,d),7.07(1H,d),6.95(1H,dt),4.78(2H,br,s),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.77(1H,d),3.71(3H,s),3.49(4H,br,m),1.89-2.18(3H,m),1.73(1H,m),1.47(9H,s),1.00(2H,m)。
中间体219：(R)-3-(2-氯磺酰基-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体215相似的方式从(R)-3-(2-溴-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体220）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.10(1H,dd),7.58(1H,dd),7.17(1H,dt), 4.99(2H,q),4.28(1H,m),3.40-3.61(4H,m),1.92-2.20(2H,m),1.48(9H,s)。
中间体220：(R)-3-(2-溴-5-氟苄基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与中间体216相似的方式从(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:7.46(1H,dd),7.22(1H,dd),6.88(1H,dt),4.52(2H,s),4.19(1H,m),3.40-3.65(4H,br,m),1.91-2.18(2H,m),1.49(9H,s)。
中间体221：(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
将2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯（中间体222，0.21g）加入(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42A，0.290g）在DCM(10mL)和吡啶(2mL)中的溶液，然后将所得的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物蒸发至干，然后将残余物在DCM与水之间分配。对有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后对滤液进行真空浓缩。将残余物通过硅胶 色谱法而纯化，其中以0-15%的梯度用2M氨水的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，得到(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.071g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.95-7.88(1H,m),7.21-7.15(1H,m),7.03-6.86(3H,m),4.31(1H,d),3.81-3.73(4H,m),2.89-2.63(4H,m),2.39-2.28(2H,m),2.09-2.08-1.95(1H,m),1.94-1.44(8H,m),1.06-0.94(6H,m)。
中间体222：2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氯
在0℃下将1-乙基-3-(3-氟苄基)哌啶（中间体223，0.214g）在DCE(1mL)中的溶液加入氯磺酸(2mL)。使混合物升至室温，然后搅拌2小时。将混合物逐滴加入冰和盐水的混合物，然后用DCM萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)和过滤，将滤液蒸发至干，得到作为固体的2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(0.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.17-8.11(1H,m),7.43-7.37(1H,m),7.19-7.12(1H,m),3.62-3.52(1H,m),3.42-3.32(1H,m),3.16(2H,d),3.11-2.92(3H,m),2.64-2.29(3H,m),1.91(2H,d),1.43(3H,t),1.39-1.23(1H,m)。
中间体223：1-乙基-3-(3-氟苄基)-哌啶
在0℃和氩气下将氢化铝锂溶液（2M的THF溶液，2.8mL）逐滴加入1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮（中间体224，0.66g）在无水THF(20mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后升至室温，再搅拌2小时。将混合物再次冷却到0℃，然后将水加入。将混合物用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到1-乙基-3-(3-氟苄基)哌啶(0.535g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.25-7.17(1H,m),6.95-6.80(3H,m),2.92-2.73(2H,m),2.58-2.42(2H,m),2.42-2.26(2H,m),1.96-1.76(2H,m),1.74-1.48(4H,m),1.04(3H,t),1.00-0.84(1H,m)。
中间体224：1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮
将1-{3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}乙酮（中间体225，0.7g）、氢氧化钯（20%碳负载，0.07g）在乙酸乙酯(20mL)和IMS(1mL)中的混合物通过氮气/真空吹扫而脱气。将混合物在氢气氛围下搅拌21.5小时。对混合物过滤，将滤液蒸发至干，得到1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮(0.66g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31-7.17(1H,m),6.97-6.80(3H,m),4.52-4.43(0.5H,m),4.41-4.31(0.5H,m),3.76-3.65(0.5H,m), 3.65-3.55(0.5H,m),3.07-2.95(0.5H,m),2.82-2.62(1.5H,m),2.60-2.49(1H,m),2.45-2.33(1H,m),2.08(1.5H,s),1.95(1.5H,s),1.83-1.63(3H,m),1.50-1.32(1H,m),1.29-1.09(1H,m)。
中间体225：1-{3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}乙酮
在0℃和氮气下将乙酰氯(0.515mL)加入3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]-哌啶盐酸盐（中间体226，1.5g）和N,N-二异丙基-N-乙胺(2.52mL)在无水THF(50mL)中的混合物。使混合物升至室温，然后搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释，然后用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以75-100%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到1-{3-[1-(3-氟苯基)-亚甲基]哌啶-1-基}乙酮(1.38g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37-7.21(1H,m),7.04-6.82(3H,m),6.48-6.26(1H,4s),4.39-4.00(2H,m),3.72-3.48(2H,m),2.61-2.41(2H,m),2.18-2.02(3H,4s),1.83-1.61(2H,m)。
中间体226：3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶盐酸盐
将HCl在二噁烷中的溶液(4M,30mL)加入3-[1-(3-氟苯基) 亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（中间体227，2.38g）在醚(30mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌5小时。对混合物真空浓缩，然后将残余物用醚处理。通过过滤收集固体，用醚洗涤，然后真空干燥得到3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶盐酸盐(1.64g)。
1H NMR(CDCl3)比率为3:2的E和Z异构体δ:9.34(2H,br s),7.48-7.37(1H,m),7.22-7.00(3H,m),6.59(1H,s),3.78-3.68(2H,m),3.13(2H,m),2.52(1.2H,m),2.43(0.8H,m),1.84(1.2H,m),1.76(0.8H,m)。
中间体227：3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下将3-氟苄基三苯基溴化鏻（中间体228，5.3g）分部分加入叔丁醇钠(1.06g)在无水THF(20mL)中的溶液，然后将混合物搅拌30分钟。将3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)在无水THF(10mL)中的溶液在室温下逐滴加入，然后将混合物搅拌24小时。将混合物用水(100mL)稀释，然后用醚(100mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。对滤液进行真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-20%的梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，得到3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g)。
1H NMR(CDCl3)比率为3:2的E和Z异构体δ:7.33-7.21(1H,m),7.05-6.85(3H,m),6.37(0.6H,s),6.28(0.4H,s),4.16(0.8H,s),4.00(1.2H,s),3.50(2H,t),2.50(1.2H,m),2.39(0.8H,m),1.72(0.8H,m),1.62(1.2H,m),1.48(5.4H,s),1.34(3.6H,br s)。
中间体228：(3-氟苄基)三苯基溴化鏻
将3-氟溴苄(5g)和三苯基膦(6.94g)在甲苯(50mL)中的混合物回流加热3小时。冷却后，将固体通过过滤而收集，用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥，得到(3-氟苄基)三苯基溴化鏻(10.1g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.96-7.87(3H,m),7.81-7.64(12H,m),7.35-7.26(1H,m),7.20-7.11(1H,m),6.88-6.82(1H,m),6.78-6.70(1H,m),5.21(2H,d)。
中间体229：(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯
以与中间体95相似的方式从2-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氯（中间体230）和(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸甲酯（中间体42A）开始而制备。
LCMS（方法A）r/t 2.30(M+H)503。
中间体230：2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰氯
以与中间体96相似的方式从(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷（中间体231）开始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd),7.42(1H,dd),7.14(1H,t),3.93(1H,m),3.46-3.21(2H,m),3.13(1H,m),2.91(2H,m),2.43(2H,m),2.32(2H,m),2.11(3H,m),1.50(3H,t)。
中间体231：(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷
将1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-基}乙酮（中间体232，0.48g）在THF(20mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化铝锂（2M的THF溶液，3.6mL）在氮气氛围下处理。将所得的混合物升至室温，然后加热到60℃过夜。将混合物冷却到0℃，然后用水(0.35ml)、4N氢氧化钠溶液(0.35ml)和另外的水(0.9ml)处理。将硫酸氢钠粉末加入悬浮液，然后将浆液通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干得到作为油的(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)乙基]吡咯烷(0.41g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.22(1H,m),6.96(1H,d),6.87(2H,m),3.18(1H,dd),2.87(1H,m),2.69(1H,m),2.55(1H,m),2.20(1H,dq),2.12-1.91(4H,m),1.75(2H,m),1.54(2H,m),1.10(3H,t)。HNMR 205205
中间体232：1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-基}乙酮
将乙酰氯(0.29ml)加入N,N-二异丙基-N-乙胺(0.71ml)和(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷（中间体233，0.39g）在DCM(30ml)中的溶液，然后将混合物搅拌1.5小时。将混合物用1M HCl洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到作为油的1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷-1-基}乙酮(0.48g)。
1H NMR(d6-DMSO,80℃)δ:7.28(1H,q),7.02(2H,t),6.92(1H,t),3.93(1H,br s),3.41(2H,m),2.60(2H,m),2.05-1.54(6H,m),1.90(3H,t)。
中间体233：(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷
将三氟乙酸(5mL)加入(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体234，0.55g）在DCM(5mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物蒸发至干，将残余物溶于少量甲醇，然后上样到20g SCX-2SPE柱，用甲醇洗涤，然后用2M氨水的甲醇溶液洗涤，得到(R)-2-[2-(3-氟苯基)-乙基]吡咯烷(0.39g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.23(1H,q),6.97(1H,d),6.88(2H,m),2.99(2H,m),2.85(1H,m),2.69(2H,m),1.91(1H,m),1.75(3H,m),1.61(1H,br s),1.28(1H,m)。
中间体234：(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在二氧化碳氛围下将(S)-2-(3-氟苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体235，1.26g）在IMS(70mL)中的溶液小心加入20%碳负载钯(0.6g)。将混合物真空脱气，然后置于氢气氛围下。将此过程重复三次，然后将混合物在氢气氛围下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用DCM和戊烷的混合物洗脱，得到作为油的(R)-2-[2-(3-氟-苯基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.55g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.21(1H,br m),6.99-6.81(3H,br m),3.80(1H,br d),3.37(2H,br d),2.61(2H,br m),1.97(2H,br m),1.83(2H,m),1.65(2H,br m),1.45(9H,s)。
中间体235：(S)-2-(3-氟苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-氟溴苯(0.62ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.276g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.165g)和(S)-2-三丁基锡乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（中间体236，2.94g）在无水甲苯(40ml)中的悬浮液在氮气下脱气，然后在室温下搅拌1.5小时。将混合物蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-100%的梯度用DCM和戊烷的混合物洗脱，得到作为油的(S)-2-(3-氟-苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.26g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.25(1H,m),7.16(1H,br d),7.08(1H,brd),6.99(1H,br t),4.69(1H,br d),3.51(1H,br s),3.37(1H,br s),2.11(3H,br m),1.94(1H,br s),1.49(9H,s)。
中间体236：(S)-2-三丁基锡乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下将正丁基锂（2.5M的己烷溶液，11mL）逐滴加入(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（根据Paul et al,Tetrahedron,2006,62,8919制备，4.49g）在无水THF(230ml)中的冷却溶液，同时将温度维持在-65℃以下。完成添加时，将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后升至0℃并搅拌2.5小时。将三丁基氯化锡(7.7mL)经五分钟逐滴加入，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物冷却到0℃，将饱和碳酸氢钠加入，同时将温度维持在15℃以下。对层进行分离，将含水层用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶色谱法而纯化，其中以0-7.5%的梯度用戊烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到作为油的(S)-2-三丁基锡乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.39g)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.41(1H,br s),3.45(1H,br m),3.28(1H,br s),2.03(3H,brm),1.86(1H,br s),1.54(6H,m),1.48(9H,s),1.33(6H,q),0.95(6H,t),0.90(9H,t)。
生物学实施例：
使用以下测定法测试了化合物抑制重组人MetAP2活性的能力。
将Sf9细胞中表达然后亲和纯化和EDTA处理以除去内源性活性位点阳离子的人重组MetAP2针对MnCl2渗析以产生用于测定法中的锰酶。使用得到>3倍信噪比的纯化的MetAP2的稀释样，在25℃下在含有100mM NaCl的50mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中在存在0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的情况下进行了30分钟的测定。使用与检测氧化步骤中释放的H2O2的辣根过氧化物酶相结合的Amplex red（10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪）生成的荧光检测和定量MetAP2对底物的裂解和氨基酸氧化酶对游离甲硫氨酸的氧化。使用多孔荧光计对荧光信号进行检测。将化合物在DMSO中进行稀释，然后加到测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1%。
将IC50定义为给定化合物实现对照抑制的50%时的浓度。使用XLfit软件包（2.0.5版）计算IC50值。
本发明的化合物在该实施例的测定法中展示出活性，如下表中所示，其中A表示<0.05μM，B表示0.05μM与0.5μM之间的IC50，而C表示>0.5μM的IC50。
以引用方式并入
本文涉及的所有出版物和专利，包括下文列出的那些项目，据此出于所有目的整体以引用方式并入，正如每份单独的出版物或专利具体地和单独地以引用方式并入一样。如发生矛盾，则以本申请（包括本文的任何定义）为准。
等价形式
虽然讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是示例性的而非限制性的。本发明的许多变化对于本领域的技术人员在阅读本说明书时将是显而易见的。本发明的完整范围应参照权利要求书连同它们的等效物的完整范围以及说明书连同此类变化而确定。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”来修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数均为近似值，这些近似值可以根据试图通过本发明得到的所需性质而变化。

Claims (21)

1.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体：
D2为6元部分不饱和的杂环；
X2是+-O-CH2-*；其中+和*表示如式IV所示的X2的附接点；
RB1选自H或C1-3烷基；其中C1-3烷基任选地被选自OH、C1-2烷氧基或一个或多个氟原子的基团取代；
RA1在每次出现时独立地选自氢或卤素；
n为0、1或2；
RA2选自氢、RiRjN-、杂环基、杂环基-(NRa)-、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基；其中所述杂环基可任选地被一个或多个Rg基团取代；并且其中所述C1-6烷基、C3-6烯基和C1-6烷氧基可任选地被一个或多个RP基团取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢和C1-3烷基；
Rg在每次出现时独立地选自RP、氢、氧代、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ri和Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、RaRbN-、RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基的取代基取代；
RP在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、RiRjN-和RiRjN-羰基-；
其中所述杂环基指饱和或部分不饱和的4至10元环结构，包括桥环或稠环，并且其环结构包含一至三个选自氮的杂原子。
2.根据权利要求1所述的三环化合物，其中RB1选自H或C1-2烷基。
3.根据权利要求1所述的三环化合物，其中RB1选自H或甲基。
4.根据权利要求1所述的三环化合物，其中RA1选自氢或氟。
5.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体：
D2为6元部分不饱和的杂环；
X2是+-O-CH2-*；其中+和*表示如式IV所示的X2的附接点；
RB1选自H或C1-3烷基；其中C1-3烷基任选地被选自OH、C1-2烷氧基或一个或多个氟原子的基团取代；
RA1在每次出现时独立地选自氢或卤素；
n为0、1或2；
RA2选自3-(N,N-二乙氨基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(Z)-3-(N,N-二乙氨基)丙-1-烯基、(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基和(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基。
6.根据权利要求5所述的三环化合物，其中RB1选自H或C1-2烷基。
7.根据权利要求5所述的三环化合物，其中RB1选自H或甲基。
8.根据权利要求5所述的三环化合物，其中RA1选自氢或氟。
9.一种化合物，选自：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、顺式-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐、7-(苯磺酰氨基))-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基-氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基-戊基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙氨基丁基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基-丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并-[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]色烯-4-羧酸、(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]色烯-4-羧酸；及其药学上可接受的盐和立体异构体。
10.一种药学上可接受的组合物，包含根据权利要求1-9任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中将所述组合物配制成单位剂量。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中将所述组合物配制成供经口施用。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中将所述组合物配制成供静脉内或皮下施用。
14.根据权利要求1-9任一项所述的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的药物中的用途。
15.根据权利要求1-9任一项所述的化合物在制备用于在有需要的患者中引起体重减轻的药物中的用途。
16.根据权利要求14或15所述的用途，其中所述患者为人。
17.根据权利要求14或15所述的用途，其中所述患者为猫或狗。
18.根据权利要求14或15所述的用途，其中所述患者在施用前具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数。
19.根据权利要求14或15所述的用途，其中将所述药物经口施用。
20.根据权利要求14或15所述的用途，包括以足以建立起有效增加患者中的硫氧还蛋白产生的细胞内MetAP2抑制并引起受试者中抗肥胖症过程的多器官刺激的量施用所述药物。
21.根据权利要求20所述的用途，包括以不足以减少所述患者体内的血管发生的量施用所述药物。
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