KR20140047611A - 부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 - Google Patents

부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 삼환식 화합물 및 비만과 같은 의료적 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다. 약제학적 조성물 및 각종 삼환식 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대항한 활성을 가지는 것으로 상정된다.

Description

부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법{PARTIALLY SATURATED TRICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/559,856호(출원일: 2011년 11월 15일) 및 미국 특허 가출원 제61/483,257호(출원일: 2011년 5월 6일)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 두 기초 출원은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 병합된다.
전 세계적으로 11억 이상의 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9000만 이상의 사람들이 발병하고 있는 것으로 추정된다. 20세 이상의 미국 인구의 25%가 임상적으로 비만인 것으로 여겨진다. 과체중 또는 비만은 문제점들(예를 들어, 이동성의 제한, 극장 또는 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 나타내면서, 이들 병태, 특히, 임상적 비만은 건강의 다른 양상, 즉, 과체중 또는 비만과 관련되고, 이에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부정적인 건강 상태에 영향을 미친다. 미국에서는 비만-관련 병태들로 인하여 연간 300,000명 이상이 사망하고 있는 것으로 추정되고 있다(O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280: 1371).
과체중 또는 비만을 위한 치유적인 치료법은 없다. 과체중 또는 비만 환자를 치료하기 위한 전통적인 약물요법, 예를 들어, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장내 리파제 억제제, 또는 수술요법, 예를 들어, 위절제술 또는 위장 밴드술이 최소의 단기간 이익 또는 상당한 재발률을 제공하는 것으로 보여지며, 환자에게 해로운 부작용들도 추가로 보여지고 있다.
MetAP2는 글라이세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제와 같은 특정의 새롭게 해독된 단백질들로부터 아미노말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 암호화한다(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 각종 형태의 암과 역사적으로 관련되어 왔다. MetAP2의 효소 활성을 억제하는 분자들은, 각종 종양 종류(Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861) 및 미포자충증, 리슈만편모충증 및 말라리아 등과 같은 전염병(Zhang et al. (2002) J Biomed Sci 9:34)의 치료에 있어서 그들의 유용성에 대해서 확인되고, 발견되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물에서 MetAP2 활성의 억제는, 부분적으로는 지방의 산화를 증가시킴으로써, 또 부분적으로는 식품의 소비를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다(Rupnick et al. (2002) Proc. Natl Acad Sci USA 99: 10730).
이러한 MetAP2 억제제는 (예를 들어, 인슐린 내성을 개선시킴으로써, 간 지질 함량을 감소시킴으로써 및 심장 부하를 감소시킴으로써) 제2형 당뇨병, 지방간 및 심혈관 질환을 비롯한 과도한 지방과다 및 지방과다와 관련된 병태들을 앓는 환자들에게도 유용할 수 있다. 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물은 비만 및 관련 질환뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 호의적으로 반응하는 다른 질병을 치료하는 것을 다루는데 필요하다.
본 명세서에는, 예를 들어, MetAP2의 조절자일 수 있는 화합물들 및 이들의 약물 제제로서의 용도, 이들 화합물의 제조방법, 및 이들 화합물을 활성 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제들과 조합하여 함유하는 약제학적 조성물, 그리고 인간과 같은 온혈동물에서 MetAP2 활성의 억제에 있어서 이용하기 위한 약물의 제조에서의 이들 화합물의 용도가 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병 및/또는 다른 비만-관련 병태들의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 또, 적어도 1종의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 또는 전구체(prodrug)가 제공된다:
Figure pct00001
식 중, A, B1, B2, D1, D2, RA1, RA2, RB1, RB2, Y, X1, X2 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서의 특징들 및 기타 상세한 설명은 이하에 더욱 특히 설명될 것이다. 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 소정의 용어들을 여기에 모아둔다. 이들 정의는 본 명세서의 나머지 부분을 감안하여 읽혀져야 하며, 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자(이하, "당업자"라 약칭함)에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는, 임의의 효과들, 예컨대, 경감, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알케닐"이란 용어는, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는, 예를 들어, 본 명세서에서 각각 C2-6알케닐 및 C3-4알케닐로 지칭되는, 2 내지 6개 또는 3 내지 4개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알케닐기는 비닐, 알릴, 뷰테닐, 펜테닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알콕시"란 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는, 본 명세서에서 각각 C1-6알콕시 및 C2-6알콕시로 지칭되는, 1 내지 6개 또는 2 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 지닌 기들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알콕시알킬"이란 용어는 제2의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기를 지칭한다(알킬-O-알킬-). 예시적인 알콕시알킬기는, 본 명세서에서 C1-6알콕시-C1-6알킬이라 지칭되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 독립적으로 포함하는 알킬기의 각각을 지니는 알콕시알킬기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-아이소프로폭시에틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(알킬-O-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시카보닐기는, 본 명세서에서 C1-6알콕시카보닐이라 지칭되는, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시카보닐기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-뷰톡시카보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알케닐옥시"란 용어는, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기(알케닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알케닐옥시기는, 본 명세서에서 C3-6알케닐옥시라 지칭되는, 3 내지 6개의 탄소 원자의 알케닐기를 지닌 기를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 "알케닐옥시"기는 알릴옥시, 뷰테닐옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알키닐옥시"란 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기(알키닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알키닐옥시기는, 본 명세서에서 C3-6알키닐옥시라 지칭되는, 3 내지 6개의 탄소 원자의 알키닐기를 지닌 기를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알키닐옥시기는 프로피닐옥시, 뷰티닐옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬기는, 본 명세서에서 각각 C1-6알킬, C1-4알킬 및 C1-3알킬로 지칭되는, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-2-뷰틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알킬카보닐"이란 용어는, 카보닐기에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(알킬-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알킬카보닐기는, 본 명세서에서 C1-6알킬카보닐기라 지칭되는, 1 내지 6개의 원자의 알킬카보닐기를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알킬카보닐기는 아세틸, 프로파노일, 아이소프로파노일, 뷰타노일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐기는, 본 명세서에서, 각각 C2-6알키닐 및 C3-6알키닐로 지칭되는, 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "카보닐"이란 용어는 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이아노"란 용어는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이클로알콕시"란 용어는 산소에 부착된 사이클로알킬기(사이클로알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 사이클로알콕시기는, 본 명세서에서, 각각 C3-6사이클로알콕시기로 지칭되는, 3 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알콕시기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 사이클로알콕시기는 사이클로프로폭시, 사이클로뷰톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이클로알킬" 또는 "탄소환기"라는 용어는, 본 명세서에서, 각각 C3-6사이클로알킬 또는 C4-6사이클로알킬로 지칭되는, 예를 들어, 3 내지 6 또는 4 내지 6개의 탄소의 단환식 포화 또는 부분 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로뷰틸 또는 사이클로프로필을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"란 용어는, 질소, 산소 및 황 등과 같은, 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 방향족 5 내지 6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리는, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 및 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"라는 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황을 포함하며 가교 혹은 융합된 고리를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4 내지 10원 고리구조를 지칭한다. 가능한 경우, 헤테로사이클은 탄소 혹은 질소를 통해서 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란 혹은 다이하이드로퓨란 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로사이클릴기(헤테로사이클릴-O-)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴옥시"라는 용어는 산소에 부착된 헤테로아릴기(헤테로아릴-O-)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "하이드록시" 및 "하이드록실"이라는 용어는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "옥소"라는 용어는 라디칼 =O를 지칭한다.
"약제학적으로 또는 약물학적으로 허용가능한"이란 용어는, 동물 또는 인간에게 필요에 따라 투여될 때 역반응, 알러지반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 분자 성분 및 조성물을 포함한다. 인간에게 투여하기 위해서는, 제제가 생물학 표준의 FDA 사무국에 의해 요구되는 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위해 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 당 분야에 잘 알려져 있다. 본 조성물은 또한, 보충적인, 추가적인 또는 개선된 치료기능을 제공하는 기타 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적 조성물"이란 용어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들과 함께 조제된 본 명세서에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개인", "환자" 또는 "대상체"는 서로 호환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유동물에 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 받을 필요가 있는 동물, 예를 들어, 가축(예컨대, 개, 고양이 등), 농장동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니 피그 등)과 같은 다른 포유동물에게도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 비만 치료 또는 체중감소를 원하는 포유동물이 바람직하다. "조절"은 길항작용(예컨대, 억제), 효현작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효현작용을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, "치료적으로 유효한 양"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료적으로 유효한 양은, 체중 감소를 일으키는 양과 같이, 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 요구되는 수량이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"이란 용어는 조성물에 사용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기 산으로 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 예컨대, 말레에이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염과 같이, 비-독성 산 부가염을 형성하는 것들이다. 본래 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 아미노산에 의해 약제학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 1개의 아미노기 및 1개의 카복실산기를 둘 모두 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 산 부가 염, 양성이온 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 사용될 때 "입체이성질체"란 용어는 모든 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 이들 화합물들은 입체이성질체 생성성(stereogenic) 탄소원자 주위의 치환체들의 입체형태에 따라서, 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표기될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기되지만, 당업자라면 구조가 카이럴 중심을 함축적으로 의미하고 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체들의 배열로부터 기인되는 기하학적 이성질체로서 존재한다. 기호는 본 명세서에 설명된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 하나의 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 "Z" 또는 "E" 입체형태인 것으로 표기되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중결합을 표시하는 구조들은 "E" 및 "Z" 이성질체의 둘 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중결합의 같은 쪽 상에 있는 치환체를 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대쪽 상에 있는 치환체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 탄소환 혹은 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 따라서, 해당 고리 주위의 치환체들의 배열로부터 기인되는 기하학적 이성질체로서 존재한다. 탄소환 혹은 헤테로사이클릭 고리 둘레의 치환체들의 배열은 "Z" 또는 "E" 입체형태인 것으로 표기되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소환 혹은 헤테로사이클릭 고리를 표시하는 구조들은 "E" 및 "Z" 이성질체의 둘 모두를 포함한다. 탄소환 혹은 헤테로사이클릭 고리 둘레의 치환체들은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"란 용어는 고리의 평면의 동일한 쪽 상에 있는 치환체를 나타내고, "트랜스"는 고리의 평면의 반대쪽 상에 있는 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리의 평면의 같은 쪽과 반대 쪽의 양쪽 모두 상에 배치되어 있는 화합물들의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
본 발명의 화합물의 개별의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체 생성성 중심을 포함하는 상업적으로 입수가능한 개시물질들로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 후 당업자에게 충분히 공지된 재용해 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 재용해 방법은 (1) 카이럴 보조물에 대한 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체의 결과 혼합물의 분리 및 보조물질로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용한 염 형성, (3) 카이럴 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 반응제제를 사용한 반응속도론적 분할로 예시된다. 라세미 혼합물은 카이럴 용매 중에서 화합물을 결정화하거나, 또는 카이럴-상 기체 크로마토그래피와 같은 충분히 공지된 방법에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체로 분할될 수도 있다. 새로운 입체 중심의 형성 동안 또는 이전부터 존재했던 입체 중심의 변환 동안 단일 반응물질이 입체이성질체의 다른 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성법, 화학적 또는 효소적 반응은 당 분야에 충분히 공지되어 있다. 입체선택적 합성법은 거울상 이성질체- 및 부분입체 선택적 변환의 둘 모두를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태의 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, 화합물은 무정형이다. 일 실시형태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 일 실시형태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 결정성 형태로 되어 있다.
본 발명은, 본래 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 지닌 원자에 의해 1개 이상의 원자들이 치환되는 것을 제외하고, 본 명세서에서 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물도 망라한다. 본 발명의 화합물에 내포될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 등을 각각 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 듀테륨으로 치환된 1개 이상의 H 원자를 지닐 수 있다.
소정의 동위원소-표지된 개시된 화합물(예컨대, 3H 및 14C에 의해 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 사용가능하다. 삼중수소화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소들은 그들의 제조용이성 및 검출가능성에 대하여 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨(즉, 2H)과 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 커다란 대사 안정성으로 인해 얻어지는 소정의 치료적 이점들(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 조건 감소)을 제공할 수 있으며, 따라서 몇ㅁ쳐 상황에서 바람직할 수도 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물들은, 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 본 명세서의 실시예에 개시된 것과 유사한 이하의 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
"전구체"란 용어란 용어 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 변형되는 화합물 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 변형은 다양한 위치에서(예컨대, 장 내강 내에서, 또는 창자, 혈액 또는 간의 통과 시에) 다양한 기전(예컨대, 에스터라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및/또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구체는 당 분야에 잘 알려져 있다(예컨대, 문헌[Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용기를 함유한다면, 전구체는, 산 기의 수소원자를, 4 내지 9개의 탄소원자를 지닌 (C1-8)알킬, (C2-12)알카노일옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소원자를 지닌 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 지닌 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 지닌 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 지닌 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-뷰티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-2)알킬, N,N-다이(C1-2)알킬카바모일-(C1-3)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 몰폴리노(C2-3)알킬 등과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 함유한다면, 전구체는, 알코올기의 수소 원자를, (C1-6)알킬카보닐옥시메틸, 1-((C1-6)알킬카보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알킬카보닐옥시)에틸, (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-6)알킬카보닐, α-아미노(C1-4)알킬카보닐, 아릴알킬카보닐 및 α-아미노알킬카보닐, 또는 α-아미노알킬카보닐-α-아미노알킬카보닐(여기에서, 각 α-아미노알킬카보닐기는, 자연발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글라이코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 얻은 라디칼) 등과 같은 기로 치환하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함한다면, 전구체는, 예를 들어, 아마이드 또는 카바메이트, N-알킬카보닐옥시알킬 유도체, (옥소다이옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 에니민의 형성에 의해 형성될 수 있다. 또한, 2차 아민은 생활성 1차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 분할될 수 있거나, 또는 3차 아민은 생활성 1차 또는 2차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 분할될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[
Figure pct00002
, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 그의 참조문헌을 참조할 수 있다.
I. 삼환식 화합물
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체를 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
B1은 3 내지 6원(membered) 포화 혹은 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리일 수 있고;
B2는 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리일 수 있으며;
상기 고리 B1 또는 B2는 이용가능한 탄소 원자들 중 어느 하나 상에 1개 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
D1은 5 내지 7원 헤테로사이클릭, 탄소환식, 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있으며;
D2는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리일 수 있고;
여기서 B1은 B1과 D1에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D1에 융합되며, B2는 B2와 D2에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D2에 융합되고; 화학식 I에 대해서 B1 고리와 D1 고리 둘 모두에 공통으로 있는 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있으며;
X1은 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-N=C(RC2)-*, +-C(RC1)=N-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내고;
X2는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내며;
Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#, *-CH2-CH2-CH2-#, *-O-CH2-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 * 및 #는 화학식 I 또는 화학식 II에 표시된 바와 같은 Y의 부착점들을 나타내고;
W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
A는 페닐, S, N 혹은 O로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 N 혹은 O으로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 고리일 수 있으며;
RB1 및 RB2는 H, F, OH, CN, C1-2알콕시 또는 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 OH, C1-2알콕시, CN 또는 1개 이상의 불소 원자로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되고;
RA1은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있으며;
n은 1 또는 2일 수 있고;
RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD1 및 RD2는 각각 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 여기서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-4알킬 C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 또한 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있고;
또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 여기서 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-*, +-N=C(RC2)-* 및 +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타낸다. 예시적인 X1 모이어티는 +-NH-*, +-O-CH2-*, +-NH-CH2-*, +-N=CH-* 및 +-CH=CH-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, X2는 +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-* 및 +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타낸다. 예시적인 X2 모이어티는 +-O-CH2-* 및 +-NH-CH2-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, RD1, RD2, RC1, RN1 및 RN2는, 각 경우에 대해서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, RD1, RD2, RC1, RN1 및 RN2는 수소일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, RD3, RD4, RD5 및 RD6는, 각 경우에 대해서, 수소, 불소, 사이아노 및 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, RD3, RD4, RD5 및 RD6은 수소일 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, RC2는 수소, 할로겐, 사이아노 및 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, RC2는 수소일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 II의 삼환식 화합물의 RB1은 H, F 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, RB1은 H 또는 메틸일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 II의 삼환식 화합물의 RB2는 수소일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 고리 D1은,
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 여기서 *, # 및 +는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 페닐 고리 및 B1 고리에 대한 부착점들을 나타낸다. 상정되는 삼환식 코어의 부분을 형성할 수 있는 예시적인 D1 고리는,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택될 것들을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 고리 D2는,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 여기서 *, # 및 +는 화학식 II에 나타낸 바와 같은 페닐 고리 및 B2 고리에 대한 부착점들을 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 결합, *-O-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 * 및 #는 화학식 I 또는 화학식 II에 나타낸 바와 같은 Y에 대한 부착점들을 나타낸다. 예를 들어, Y는 결합 또는 *-O-CH2-#일 수 있되; 여기서 * 및 #는 화학식 I 또는 화학식 II에 나타낸 바와 같은 Y에 대한 부착점들을 나타낸다.
예를 들어, 고리 B1 또는 B2는, 소정의 실시형태에 있어서, 이하로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00007
식 중, * 및 #는 화학식 I 및 II에 표시된 바와 같은 Y에 대한 부착점들을 나타낸다. 상정되는 삼환식 코어의 부분을 형성할 수 있는 예시적인 B1 및 B2 고리는,
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택될 것들을 포함할 수 있다.
본 명세서에서는, 예를 들어, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig로 표시되는 삼환식 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
소정의 실시형태에 있어서, A는 페닐일 수 있다.
또, 본 명세서에서는 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체가 제공된다:
Figure pct00010
;
식 중,
B1은 3 내지 6원 포화 혹은 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리일 수 있고; 여기서 고리 B1은 이용가능한 탄소 원자들 중 어느 하나 상에 1개 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
D1은 5 내지 7원 헤테로사이클릭, 탄소환식, 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있되; 여기서 B1은 B1과 D1에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D1에 융합되고; B1 고리와 D1 고리 둘 모두에 공통으로 있는 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있으며;
X1은 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-N=C(RC2)-*, +-C(RC1)=N-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 + 및 *는 화학식 III에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내고;
Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#, *-CH2-CH2-CH2-#, *-O-CH2-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 * 및 #는 화학식 III에 표시된 바와 같은 Y의 부착점들을 나타내며;
W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
RA1은, 각 경우에 대해서, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2일 수 있으며;
RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 또 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또한 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD1 및 RD2는 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 여기서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-4알킬 C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있고;
또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있뙤; 여기서 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 또한 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있고;
RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 III의 삼환식 화합물의 RA1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 C1-2알킬은 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RA1은 수소 또는 불소일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 III의 삼환식 화합물의 RA2는 수소, RiRjN, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 이상에서의 Rg기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알콕시는 1개 이상에서의 RP기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RA2는 3-(N,N-다이에틸아미노)프로필, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (Z)-3-(N,N-다이에틸아미노)프로프-1-에닐, (Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐 및 (Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또, 본 명세서에서는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체이 제공된다:
Figure pct00011
D2는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리일 수 있고;
X2는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; + 및 *는 화학식 IV에 나타낸 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내며;
W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
RB1은 H, F, OH, CN, C1-2알콕시 또는 C1-3알킬이되; 여기서 C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 OH, C1-2알콕시, CN 또는 1개 이상의 불소 원자로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되고;
RA1은, 각 경우에 대해서, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1 또는 2일 수 있고;
RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD1 및 RD2는 각각 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 여기서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-4알킬 C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되; C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있고;
또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 여기서 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 IV의 삼환식 화합물의 RA1은 수소 또는 불소일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 IV의 삼환식 화합물의 RA2는 수소, RiRjN, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴-NRa-카보닐-C1-6알킬 및 헤테로사이클릴-카보닐-NRa-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 이상에서의 Rg기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알콕시는 1개 이상에서의 RP기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또, 이하로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 화합물이 제공된다: 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염; 7-(벤젠설포닐아미노))-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-다이메틸아미노-뷰틸아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필-아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(4-다이메틸아미노-뷰틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-다이메틸아미노-펜틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)-메틸]-4-플루오로-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필카바모일)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸-아미노메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]-메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하기 위한 절차가 반응식 1 내지 3을 참조하여 하기 제공된다. 하기 기재된 반응에서, 반응에서 이의 원치 않는 석출을 피하기 위해 반응성 작용기(예컨대, 하이드록실, 아미노, 티오 또는 카복실기)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기의 도입 및 이를 도입하고 제거하는 데 필요한 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참조). 본 명세서에 개시되거나 예를 들어 하기 일반 화학식 I에 예시된 바대로 보호기의 제거가 화학식 I의 화합물을 제공하도록, 탈보호 단계는 합성에서 최종 단계일 수 있다. 하기 반응식에 사용된 출발 물질을 구입하거나, 화학 문헌에 기재된 방법에 의해 또는 당해 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 이의 변형에 의해 제조할 수 있다. 단계를 수행하는 순서는 도입된 기 및 사용된 시약에 따라 달라질 수 있지만, 당해 분야의 당업자에게 명확하다.
일반 화학식 I의 삼환식 화합물을 제조하기 위해 이용되는 일반적인 합성 전략이 반응식 1에 도시되어 있다. 적절히 치환되고 보호된 페닐 고리 1A로부터 시작하여 삼환식 계를 다양한 방식으로 구축할 수 있다. G'기는 메틸- 또는 t-뷰틸 카복실레이트와 같은 적절히 보호된 카복실산 또는 나이트릴 또는 알데하이드와 같은 카복실산으로 용이하게 전환될 수 있는 작용기이다. G기는 설폰아마이드기 또는 적절히 보호된 아닐린과 같은 설폰아마이드기로 후속하여 전환될 수 있는 작용기이다. B'-고리는 치환 페닐 고리에 직접 부착되어 중간생성물 1B를 생성할 수 있고, 이후 D'-고리가 분자내 반응에 의해 형성되어 중간생성물 1E를 생성할 수 있다. 대안적으로, B'-고리는 링커인 X'를 통해 치환 페닐 고리 1A에 부착하여 중간생성물 1C를 생성할 수 있고, 이후 D'-고리가 분자간 반응에 의해 형성되어 중간생성물 1E를 생성할 수 있다. 대안적으로, D'-고리는 치환 페닐 고리에 구축되어 중간생성물 1D를 생성할 수 있고, 이후 B'-고리가 구축되어 중간생성물 1E를 생성할 수 있다. B' 및 D' 고리에 대한 변형이 필요한 포화 또는 부분 불포화 고리계를 제공하는 데 필요할 수 있고, 삼환식 코어의 형성 전에 또는 이후에 이를 수행할 수 있다. 예를 들어, B' 고리가 다이하이드로- 또는 테트라하이드로퓨란인 경우, 선택적으로 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에 용매(예컨대, 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 다이옥산) 중의 금속 촉매(예를 들어, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재 하에 수소화에 의해 상응하는 퓨란 화합물로부터 이를 제조할 수 있다. 삼환식 코어의 형성 전에 또는 후에 화합물의 합성 동안 어느 단계에서도 수소화를 수행할 수 있다. 임의의 보호기의 제거에 의해 중간생성물 1E로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, 일반 화학식 I의 화합물을 생성하는 임의의 보호기의 제거 전에 G에서의 변형과 같은 추가의 변형이 1E에 이루어질 수 있다. 합성 공정에서의 구체적인 단계가 하기 더 자세히 기재되어 있다.
반응식 1
Figure pct00012
반응식 1의 단계 (i)에서, 구조 1A의 화합물을 구조 1B'의 화합물에 대한 조건 범위 하에 커플링할 수 있되, 여기서 B'는 1B형의 화합물을 제공하는 적절한 고리이다. B' 고리의 도입은 여러 단계 및 여러 중간생성물의 제조를 필요로 할 수 있다. 보호기가 또한 필요할 수 있다. R1이 적합한 기(예컨대, 할라이드 또는 트라이플레이트)인 경우, 1B'를 탄소-탄소 결합의 형성에 의해 1B로 전환시킬 수 있다. 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 다이옥산, 물 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물) 중의 적합한 시약(예컨대, 포스핀, 예를 들어, 트라이-tert-뷰틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트 또는 트라이페닐포스핀) 및 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf 또는 트리스-(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐)의 존재 하에 구조 1B'의 화합물(여기서, R3은 보란, 보로네이트 또는 보론산기(예컨대, 2-포르밀퓨란-3-보로네이트)임)을 반응시켜 탄소-탄소 결합을 형성하여 1B를 제공할 수 있다. 유기보란, 보로네이트 및 보론산을 1A와 같은 화합물에 커플링하기 위한 넓은 범위의 적절한 시약 및 조건이 당업자에게 공지되어 있다. [예를 들어, 문헌(Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry 2002, 53-106) 참조].
대안적으로, 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 다이메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란) 중의 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재 하에 구조 1B'의 화합물(여기서, B'는 적절한 고리이고, R3은 트라이알킬스탄난(예컨대, 트라이-n-뷰틸스탄난)임)을 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적합한 기(예컨대, 할라이드 또는 트라이플레이트)임)과 커플링하여 반응식 1의 단계 (i)에서의 탄소-탄소 결합을 형성하여 1B를 제공할 수 있다. 스탄난을 1A와 같은 아릴 할라이드에 커플링하기 위한 넓은 범위의 적절한 시약 및 조건이 당업자에게 공지되어 있다. [예를 들어, 문헌(Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.931-932; De Souza, Current Organic Synthesis 2006, 3(3), 313-326.) 참조].
대안적으로, 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 다이옥산과 물의 혼합물) 중의 염기(예컨대, 아세트산칼륨 또는 다이아이소프로필아민) 및 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재 하에 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적합한 기(예컨대, 할라이드 또는 트라이플레이트)임)을 예를 들어, 다이보로네이트(예컨대, 비스-피나콜레이토다이보론)으로 처리하여 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 보로네이트임)을 생성할 수 있다. 아릴 할라이드(또는 아릴 트라이플레이트)를 아릴보로네이트(또는 아릴보란)로 전환하기 위한 넓은 범위의 적절한 시약 및 조건이 당업자에게 공지되어 있다[예를 들어, 문헌(Marshall Chemtracts 2000, 13(4), 219-222) 참조]. 이후, 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 물과 다이옥산의 혼합물) 중의 포스핀(예를 들어, 트라이-tert-뷰틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트), 염기(예컨대, 탄산세슘) 및 촉매(예컨대, 트리스-(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐)와 같은 적합한 시약의 존재 하에 이렇게 형성된 아릴보로네이트(또는 아릴보란)를 구조 1B'의 화합물(여기서, R3은 할로겐 또는 트라이플레이트임)로 처리하여 구조 1B의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1의 단계 (iv)에서, 화합물 1B의 R2 및 R4기를 함께 커플링하여 X'기(이는 D' 고리를 형성함)를 생성할 수 있다. R2 또는 R4는 단계 (i) 동안 보호기로 마스킹되어 있을 수 있고, X'기가 형성되기 전에 탈보호를 필요로 할 수 있다. 대안적으로, R2 또는 R4는 X'기가 형성되기 전에 화학 변형을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 나이트로기인 경우, 예를 들어 적합한 촉매(예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐)의 존재 하의 수소를 사용하여; 또는 무기 환원제(예컨대, DMF 중의 염화주석(II))에 의한 처리에 의해 그 기를 환원시켜 아미노기를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 하이드록시알킬기인 경우, 그 기를 알데하이드를 생성하는 산화제(예컨대, 존스 시약(Jones reagent) 또는 이산화망간); 또는 카복실산을 생성하는 상이한 산화제(예컨대, 과망간산칼륨)로 처리할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 알데하이드인 경우, 그 기를 카복실산을 생성하는 산화제(예컨대, 과망간산칼륨) 또는 알코올을 생성하는 환원제(예컨대, 수소화 붕소 나트륨)로 처리할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 케톤인 경우, 그 기를 2차 알코올을 생성하는 환원제(예컨대, 수소화 붕소 나트륨)로 처리할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 카복실산 또는 에스터인 경우, 그 기를 알코올을 생성하는 환원제(예컨대, 수소화 알루미늄 리튬)로 처리할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 알켄기인 경우, 그 기를 보란(예컨대, 9-보로바이사이클로노난)으로 처리하고 1차 또는 2차 알코올로 전환시킬 수 있다.
당해 분야의 당업자에게 공지된 여러 방식으로 링커 X'의 형성을 수행할 수 있다. 예를 들어, R2 및 R4의 2개의 기 중 하나가 하이드록실이고, 나머지가 치환 알킬알코올인 경우, 1B를 포스핀(예컨대, 트라이페닐포스핀)의 존재 하에 탈수화제(예컨대, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)로 처리하여 1E(여기서, X'는 에터임)를 생성할 수 있다. 대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 하이드록실이고, 다른 기가 이탈 기(예컨대, 할로겐, 토실레이트 혹은 트라이플레이트)로 치환된 알킬기인 경우, 1B를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)로 처리하여 1E(여기서, X'는 에터임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R4기 중 하나가 카복실산이고, 다른 기가 알킬 할라이드 또는 설포네이트인 경우, 1B를 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하여 1E(여기서, X'는 에스터임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, IB 상의 R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 하이드록실 또는 치환된 알킬알코올이고, 다른 기가 카복실산 또는 카복실산 에스터인 경우, 1B를 산(예컨대, 염산) 또는 탈수제(예컨대, 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 아세트산 무수물)로 처리하여 1E(여기서, X'는 에스터임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 하이드록실 또는 치환 알킬알코올이고, 다른 기가 카복실산인 경우, 카복실산을 처음에 혼합 무수물(예를 들어, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드에 의한 처리에 의해) 또는 활성화 에스터(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하의 HATU에 의한 처리에 의해)로 전환시킬 수 있고, 생성된 혼합 무수물 또는 활성화 에스터를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨)로 추가로 처리하여 1E(여기서, X'는 에스터임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, 1B에서의 R2 또는 R4기 중 하나가 아민 또는 치환 알킬아민이고, 다른 기가 카복실산인 경우, 카복실산을 활성화 에스터(예를 들어, N-메틸몰폴린의 존재 하의 TBTU 또는 HATU 및 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘에 의한 처리에 의해)로 전환시킬 수 있고, 생성된 활성화 에스터를 추가로 처리하여 1E(여기서, X'는 아마이드임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, 1B에서의 R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 아민, 또는 치환 알킬아민이고, 다른 기가 카복실산인 경우, 1B를 탈수화제(예컨대, 다이아이소프로필카보다이이미드 등)로 처리하여 1E(여기서, X'는 아마이드임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 아민 또는 치환 알킬아민이고, 다른 기가 이탈기(예컨대, 할로겐, 토실레이트 혹은 트라이플레이트)로 치환된 알킬기인 경우, 1B를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨)로 처리하여 1E(여기서, X'는 치환 아민임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 알데하이드이고, 다른 기가 포스포란(예컨대, 알킬 트라이페닐포스포란) 또는 알킬 포스포네이트(예컨대, 알킬 포스폰산 다이에틸 에스터)인 경우, 1B를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸다이실라자이드)로 처리하여 1E(여기서, X'는 추가로 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 알켄임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 아민이고, 다른 기가 알데하이드인 경우, 1B를 산(예컨대, p-톨루엔설폰산) 또는 루이스산(예컨대, 사염화주석)으로 처리하여 1E(여기서, X'는 -CR=N- 또는 -N=CR-임)를 생성할 수 있다.
반응식 1의 단계 (ii)에서, 구조 1A의 화합물은 1C'와 반응하여 링커 X'를 형성하고 구조 1C의 화합물을 생성할 수 있다. 구조 1C를 갖는 화합물 내의 링커 X'의 형성은 여러 단계 및 여러 중간생성물의 제조를 필요로 할 수 있고, 보호기의 사용이 또한 필요할 수 있다.
예를 들어, R2 또는 R6의 2개의 기 중 하나가 하이드록실기이고, 다른 기가 치환 알킬알코올인 경우, 1A 및 1C'를 포스핀(예컨대, 트라이페닐포스핀)의 존재 하에 탈수화제(예컨대, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)로 처리하여 1C(여기서, X'는 에터임)를 생성할 수 있다. 대안적으로, R2 또는 R4의 2개의 기 중 하나가 하이드록실이고, 다른 기가 이탈기(예컨대, 할로겐, 또는 메실레이트)로 치환된 알킬기인 경우, 1A 및 1C'를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)로 처리하여 1C형(여기서, X'는 에터임)을 형성할 수 있다.
대안적으로, 반응식 1의 단계 (ii)에서, R2 또는 R6의 2개의 기 중 하나가 하이드록실, 또는 알킬알코올이고, 다른 기가 카복실산인 경우, 카복실산을 아실 할라이드(예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 처리에 의해), 또는 혼합 무수물(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하의 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드의 처리에 의해) 또는 활성화 에스터(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하의 HATU에 의한 처리, 또는 HOBT의 존재 하의 다이아이소프로필카보다이이미드에 의한 처리)로 전환한 후, 1A 및 1C'를 합하여 1C(여기서, X'는 에스터임)을 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R6의 2개의 기 중 하나가 아민 또는 알킬아민이고, 다른 기가 카복실산인 경우, 카복실산을 아실 할라이드(예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 처리에 의해), 또는 혼합 무수물(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하의 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드에 의한 처리에 의해), 또는 활성화 에스터(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하의 HATU에 의한 처리, 또는 HOBT의 존재 하의 다이아이소프로필카보다이이미드에 의한 처리)로 전환한 후, 1A 및 1C'를 합하여 1C(여기서, X'는 아마이드임)을 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R6의 2개의 기 중 하나가 아민 또는 치환 알킬아민이고, 다른 기가 이탈기(예컨대, 할로겐, 또는 트라이플레이트)로 치환된 알킬기인 경우, 1A 및 1C'를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨)로 처리하여 1C(여기서, X'는 치환 아민임)를 형성할 수 있다.
대안적으로, R2 또는 R6의 2개의 기 중 하나가 알데하이드이고, 다른 기가 포스포란(예컨대, 알킬트라이페닐포스포란) 또는 알킬포스포네이트(예컨대, 알킬포스폰산 다이에틸 에스터)인 경우, 1A 및 1C'를 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸다이실라자이드)로 처리하여 1C(여기서, X'는 추가로 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 알켄임)를 형성할 수 있다.
반응식 1의 단계 (v)에서, 탄소-탄소 결합을 형성하는 일련의 조건 하에 R1 및 R5 기의 반응에 의해 구조 1C의 화합물로부터 구조 1E의 화합물을 제조할 수 있다. R1 또는 R5의 기 중 하나가 적합한 기(예컨대, 할라이드 또는 트라이플레이트)이고, 다른 기가 보란, 보로네이트 또는 보론산인 경우, 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 다이옥산, 물 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물) 중의 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 및 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재 하에, 1C를 1E로 전환시킬 수 있다. 1E형의 화합물을 생성하기 위해 유기보란, 보로네이트 및 보론산을 커플링하기 위한 넓은 범위의 적절한 시약 및 조건이 당업자에게 공지되어 있다.
대안적으로, R1 또는 R5기 중 하나가 적합한 기(예컨대, 할라이드 또는 트라이플레이트)이고, 다른 기가 트라이알킬스탄난인 경우, 적절한 조건(예컨대, 1 내지 2시간 동안 80 내지 120℃에서의 가열과 같은 가열 또는 10분 내지 1시간 동안 120 내지 160℃에서의 마이크로파 조사) 하에 적절한 용매(예컨대, 다이메톡시에탄 또는테트라하이드로퓨란) 중의 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재 하에 탄소-탄소 결합을 형성하여 1E를 제공할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난을 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드에 커플링하기 위한 넓은 범위의 적절한 시약 및 조건이 당업자에게 공지되어 있다.
반응식 1의 단계 (iii)에서, 구조 1A의 화합물을 일련의 조건 하에 1D'형의 중간생성물과 반응시켜 구조 1D의 화합물(여기서, D'는 6원 또는 7원 융합 헤테로사이클릭 고리이고, R9 및 R10은 B' 고리를 형성하기 위해 사용될 수 있는 적합한 작용기임)을 생성할 수 있다. R1 및 R7기를 함께 반응시켜 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있고, R2 및 R8기를 함께 반응시켜 X'기를 형성할 수 있다. 구조 1A의 치환 페닐 고리로부터 구조 1D의 이환식 화합물을 형성하는 방법이 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ed.:　　 Katritzky, Ramsden, Scriven, and Taylor, Elsevier, 2008] 참조).
예를 들어, 구조 1A의 화합물(여기서, R2는 하이드록실기이고, R1은 수소임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 염기(예컨대, 탄산나트륨 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 적절한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드) 중의 적절히 보호되고 치환된 3-할로-프로판산 또는 에스터로 처리하여 1A형의 화합물(여기서, R2는 치환 옥시프로판산 또는 에스터임)을 생성할 수 있다. 이 중간생성물을 적합한 시약(예컨대, 강산, 예를 들어, 트라이플산)으로 처리하여 1D(여기서, R9는 옥소이고, R10은 수소이며, X'는 -OCH2-임)를 생성할 수 있다.
대안적으로, 구조 1A의 화합물(여기서, R2는 하이드록실이고, R1은 수소임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 아세톤) 중의 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에 프로파길 할라이드 또는 토실레이트로 처리하여 1A형의 화합물(여기서, R2는 프로파길옥실기임)을 생성할 수 있다. 이 중간생성물을 약 200℃로 가열하거나, 80℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 사이에서 적절한 용매(예컨대, 톨루엔) 중의 적절한 촉매(예컨대, 금 촉매, 예를 들어, 트라이페닐포스핀 금 트라이플라마이드)로 처리하여 구조 1D의 화합물(여기서, X'는 -OCH2-이고, R9 및 R10은 H이며, 사이의 결합은 이중 결합임)(즉, 크로멘)을 생성할 수 있다.
예를 들어, 하이드로붕산화제(예컨대, 보란-THF 착체)로 처리한 후, 예를 들어 과산화수소로 산화시켜 R9 및 R10이 부착된 탄소 사이에 이중 결합을 갖는 구조 1D의 중간생성물(예컨대, 크로멘)의 추가 변형을 성취하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 구조 1D의 화합물(여기서, X'는 OCH2이고, R9는 H이며, R10은 하이드록실기이고, X'는 -OCH2-이며, R9는 하이드록실이고, R10은 H임)의 혼합물을 생성할 수 있다.
구조 1D의 중간생성물(여기서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 하나는 하이드록실임)의 후속 변형을 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간생성물을 산화제(예컨대, 데스 마틴 페리오디난(Dess Martin periodinane))로 처리하여 산화시켜 구조 1D의 화합물(여기서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 하나는 옥소임)을 생성할 수 있다.
대안적으로, 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적절한 기(예컨대, 할로겐, 예를 들어, 브롬 또는 요오드 또는 트라이플레이트)이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 아세트아마이드 또는 트라이플루오로아세트아마이드)임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드) 중의 염기 또는 염(예컨대, 트라이에틸아민 또는 아세트산칼륨)의 존재 하에 선택적으로 추가의 구리 촉매(예컨대, 요오드화구리(I))의 존재 하에 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))의 존재 하에 말단 알킨과 커플링하거나, 100℃ 내지 160℃의 온도에서의 마이크로파에서의 조사에 의해 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 치환 알킨이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 아세트아마이드 또는 트라이플루오로아세트아마이드)임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적절한 기(예컨대, 할로겐, 예를 들어, 브롬 또는 요오드 또는 트라이플레이트)이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 아세트아마이드 또는 트라이플루오로아세트아마이드)임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매(예컨대, 다이옥산, 다이메톡시에탄 또는테트라하이드로퓨란) 중의 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재 하에 아세틸렌계 스탄난과 커플링하거나, 대안적으로 100℃ 내지 160℃의 온도에서의 마이크로파에서의 조사에 의해 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 알킨이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 아세트아마이드 또는 트라이플루오로아세트아마이드)임)을 생성할 수 있다.
반응식 1의 단계 (iii)에서, 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적절히 치환된 알킨이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 트라이플루오로아세트아마이드의 아세트아마이드)임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매(예컨대, 아세톤, DMF 또는 메탄올) 중의 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡사이드)로 처리하여 구조 1D의 화합물(여기서, X'는 NH임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 구조 1A의 화합물(여기서, R1은 적절히 치환된 알킨이고, R2는 보호된 아민(예컨대, 트라이플루오로아세트아마이드의 아세트아마이드)임)을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 다이메틸포름아마이드) 중의 염기(예컨대, 트라이에틸아민) 및 적절한 촉매(예컨대, 요오드화구리(I))의 존재 하에 팔라듐 촉매(예컨대, 비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드)로 처리하여 구조 1D의 화합물(여기서, X'는 NH임)을 생성할 수 있다.
1D를 기술하는 일반적인 합성 전략이 반응식 2에 도시되어 있다.
반응식 2
Figure pct00013
반응식 2에서, 구조 1D의 화합물을 당해 분야의 당업자에게 공지된 반응을 이용하여 다양한 구조 1E의 화합물로 전환시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 필요한 고리계를 생성할 수 있기 위해 1D 내의 R9 및 R10기로의 변형이 필요할 수 있다. 당해 분야의 당업자는 다양한 작용기가 반응 전에 보호될 필요가 있다는 것을 인식할 것이다. 합성 절차에서의 구체적인 단계가 하기 더 자세히 기재되어 있다.
반응식 2의 단계 (i)에서, 1D(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)를 -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예컨대, 1,2-다이클로로에탄) 중, 선택적으로 추가의 시약(예컨대, 트라이플루오로아세트산 또는 요오드화아연)의 존재 하에 다이에틸 아연 및 다이-아이오도메탄으로 처리하여 구조 2A의 화합물(여기서, B' 고리는 사이클로프로필 고리임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 구조 1D의 화합물(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)을 실온 내지 100℃의 온도에서 용매(예컨대, 다이메틸 설폭사이드) 중의 염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재 하에 트라이메틸 설폭소늄 아이오다이드 또는 트라이메틸 설포늄 아이오다이드로 처리할 수 있다. 대안적으로, 구조 1D의 화합물(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)을 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이에틸 에터와 같은 용매 중의 촉매(예컨대, 팔라듐 아세테이트)의 존재 하에 다이아조메탄으로 처리할 수 있다.
대안적으로, 구조 2A의 화합물을 2단계 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 2의 단계 (ii)에서, 1D(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)를 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예컨대, 다이에틸 에터) 중의 촉매(예컨대, 팔라듐 아세테이트)의 존재 하에 트라이메틸실릴 다이아조메탄으로 처리하여 중간생성물 2A'(여기서, J는 H이고, J'는 트라이메틸 실릴기임)를 생성할 수 있다. 반응식 2의 단계 (iii)에서, 중간생성물 2A'(여기서, J는 H이고, J'는 트라이메틸 실릴기임)를 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중의 불소 공급원(예를 들어, 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드)에 의한 처리에 의해 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 반응식 2의 단계 (ii)에서, 1D(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)를 물과 할로겐화 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄)의 혼합물 중의 촉매(예컨대, 트라이에틸벤질염화암모늄 또는 테트라뷰틸 암모늄 브로마이드)의 존재 하에 수산화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 또는 대안적으로 실온 내지 80℃의 온도에서 과량의 할로포름 중에 할로포름(예컨대, 클로로포름 또는 브로모포름)으로 처리하여 중간생성물 2A'(여기서, J 및 J'는 둘 다 염소 또는 브롬임)를 생성할 수 있다. 반응식 2의 단계 (iii)에서, 중간생성물 2A'(여기서, J 및 J'는 둘 다 염소 또는 브롬임)를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중의 염기(예컨대, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 t-부톡사이드)에 의한 처리에 의해 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중의 수소화알루미늄 리튬에 의한 처리와 같은 환원에 의해 또는 대안적으로, 예를 들어, 임의로 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중의 촉매(예컨대, 탄소상 팔라듐)를 사용한 수소화에 의해 중간생성물 2A'(여기서, J 및 J'는 둘 다 염소 또는 브롬임)을 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 라디칼 조건 하에; 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 톨루엔) 중, 선택적으로 라디칼 개시제(예컨대, 아조-비스-아이소뷰티로나이트릴)의 존재 하에 수소화주석(예컨대, 트라이뷰틸 수소화주석)에 의한 처리에 의해 중간생성물 2A'(여기서, J 및 J'는 둘 다 염소 또는 브롬임)를 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 (iv)에서, 1D(여기서, X'는 카보닐(예를 들어, 여기서, X'는 -O-C(O)-임)을 포함하고, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)를 광화학 조건 하에 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중의 에틸렌에 의한 처리에 의해 상응하는 화합물 2B로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 구조 2B의 화합물을 다단계 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 2의 단계 (v)에서, 1D(여기서, R9 및 R10은 둘 다 H이고, 2개의 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합임)를 광화학 조건 하에 용매(예컨대, 아세토나이트릴) 중의 아크릴레이트(예컨대, 에틸 아크릴레이트)로 처리하여 중간생성물 2B'(여기서, J''는 에스터기(예컨대, 에틸 에스터)임)를 생성할 수 있다. 에스터를 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수성 에탄올 또는 수성 다이옥산과 같은 용매 중의 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 처리에 의해 가수분해하여 구조 2B'의 중간생성물(여기서, J''는 카복실산임)을 생성할 수 있다. 반응식 2의 단계 (vi)에서, 예를 들어, 선택적으로 촉매(예컨대, 구리)의 존재 하에 퀴놀린 중에 대략 200℃로 가열하여 산을 제거할 수 있다.
반응식 2의 단계 (vii)에서, 1D(여기서, R10은 하이드록실이고, R9는 CH2OH기임)를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 톨루엔) 중, 선택적으로 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 염기(예컨대, 트라이에틸아민) 중의 설포닐 클로라이드(예컨대, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드)로 처리할 수 있다. 생성물을 적절한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 DMF) 중의 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨)로 처리하여 구조 2C의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 2의 단계 (viii)에서, 1D(여기서, R9는 CH2CH2OH이고, R10은 CH2OH임)를 화합물 2D로 전환시킬 수 있다. 하이드록실기 중 하나를 보호할 필요가 있고, 다른 하나를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 톨루엔) 중, 선택적으로 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하의 설포닐 클로라이드(예컨대, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드)로 처리한다. 남은 하이드록실기를 탈보호한 후, 중간생성물을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드) 중의 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨)로 처리하여 구조 2D의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 구조 2D의 화합물을 2단계 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 2의 단계 (ix)에서, 1D(여기서, R9는 CH2CO2H이고, R10은 CH2OH임)를 구조 2D'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 카복실산을 산 클로라이드(선택적으로 다이클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 촉매량의 DMF의 존재 하의 예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 처리에 의해) 또는 혼합 무수물(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하의 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드에 의한 처리에 의해) 또는 활성화 에스터(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하의 HATU에 의한 처리 또는 HOBT의 존재 하의 다이아이소프로필카보다이이미드에 의한 처리에 의해)로 전환시킬 수 있다. 이후, 산 클로라이드, 혼합 무수물 또는 활성화 에스터를 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 톨루엔) 중의 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘)로 처리하여 구조 2D'의 화합물을 생성할 수 있다. 반응식 2의 단계 (x)에서, 구조 2D'의 화합물을 -78℃ 내지 실온의 온도에서 적절한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중의 수소화 알루미늄 리튬, 나트륨 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 보란-다이메틸 설파이드 착제에 의한 처리와 같은 환원에 의해 구조 2D의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 (xi)에서, 1D(여기서, R9는 CH2-CH2OH이고, R10은 하이드록실임)를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 톨루엔) 중, 선택적으로 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하의 설포닐 클로라이드(예컨대, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드)로 처리한 후, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 DMF) 중의 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨)로 처리하여 구조 2E의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 구조 2E의 화합물을 2단계 절차로 제조할 수 있다. 반응식 2의 단계 (xii)에서, 1D(여기서, R9는 H이고, R10은 옥소임)를 0℃ 내지 실온의 온도에서 수성 염기(예컨대, 물 중의 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨) 중의 클로로아세트알데하이드 또는 브로모아세트알데하이드의 처리에 의해 구조 2E'의 화합물로 전환한 후, 물과 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트)의 혼합물 중의 산(예컨대, 농축 황산)으로 처리할 수 있다.
반응식 2의 단계 (xiii)에서, 선택적으로 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에 용매(예컨대, 에터, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산, 또는 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중의 금속 촉매(예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재 하에 수소화에 의해 구조 2E'의 화합물로부터 구조 2E의 화합물을 제조할 수 있다. 링커 X'의 성질에 따라, 2개의 고리 사이의 결합을 환원시키거나 환원시키지 않아 테트라하이드로퓨란 또는 다이하이드로퓨란을 생성한다. 예를 들어, X'가 -N=C-인 경우, 2E 내의 B' 고리는 다이하이드로퓨란인 반면, X'가 -OCH2-인 경우, B' 고리는 테트라하이드로퓨란이다.
반응식 1의 단계 (vii)에서, G'기를 카복실산으로 전환하여 일반적인 구조 1E의 화합물을 일반 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. G'기가 카복실산 에스터(예컨대, 메틸, tert-뷰틸 또는 벤질 에스터)인 경우, 1E를 일반 화학식 I의 화합물로 전환하기 위해 다양한 시약 및 조건을 이용할 수 있다. 예를 들어, G'가 메틸, 에틸 또는 벤질 에스터인 경우, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 메탄올, 다이옥산 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중의 무기 염기(예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)에 의한 처리에 의해, 또는 대안적으로 10분 내지 1시간 동안 120 내지 180℃에서의 마이크로파 조사에 의해 이것을 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로 G'가 벤질 에스터인 경우, 용매(예컨대, 다이옥산 또는 에틸 아세테이트) 중의 촉매(예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐)의 존재 하에 수소화에 의해 이것을 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, G'가 tert-뷰틸 에스터인 경우, 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이옥산) 중의 산(예컨대, 트라이플루오로메탄설폰산 또는 수소 클로라이드)에 의한 처리에 의해 이것을 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, G'기가 나이트릴인 경우, 적절한 조건(예컨대, 환류로의 가열) 하에 수성 산(예컨대, 광산, 예를 들어, 염산)에 의한 처리에 의해; 또는 적절한 조건(예컨대, 환류로의 가열) 하에 수성 염기(예컨대, 수성 수산화물, 예를 들어, 수성 수산화나트륨)에 의한 처리에 의해 이것을 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, G'기가 알데하이드(CHO) 또는 하이드록시메틸(CH2OH) 모이어티인 경우, 적합한 산화 시약(예컨대, 과망간산칼륨 또는 크롬산)으로 처리하여 이것을 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
G기를 변형시키기 위한 일반적인 합성 전략이 반응식 3에 도시되어 있다. 삼환식 고리계의 어셈블리 전에, 동안에 또는 후에 G기를 도입하고/하거나 변형시킬 수 있다. 설폰아마이드를 어셈블리하기 위해 이용되는 구체적인 단계가 하기 더 자세히 기재되어 있다.
반응식 3
Figure pct00014
반응식 3에서, 별표는 (반응식 1에 도시된 바와 같은) R1 및 R2기의 존재 또는 D' 및 B' 고리의 존재, 또는 고리의 제조에 대한 (반응식 1 및 반응식 2에 도시된 바와 같은) 중간생성물을 나타낸다.
반응식 3의 단계 (i)에서, 용매(예컨대, 에터, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 또는 알코올, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 중의 금속 촉매(예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐)의 존재 하에 촉매 수소화와 같은 환원에 의해 구조 3A의 화합물(여기서, G는 나이트로기임)을 화합물 3B로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 구조 3A의 화합물(여기서, G는 나이트로기임)을 화학 환원에 의해 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 산(예컨대, 염산 또는 아세트산)의 존재 하에 금속 또는 금속 염(예컨대, 염화철, 염화아연 또는 염화주석(II))을 사용하여 환원을 성취할 수 있다.
반응식 3의 단계 (i)에서, 구조 3A의 화합물(여기서, G는 보호된 아미노기임)을 보호기의 제거에 의해 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 아미노기에 대한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이의 제거 방법은 똑같이 공지되어 있다[예를 들어, 문헌(Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)) 참조]. 예를 들어, 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이옥산) 중의 산(예컨대, 트라이플루오로아세트산, 포름산 또는 수소 클로라이드)에 의한 처리에 의해 구조 3A의 화합물(여기서, F는 1개 또는 2개의 Boc기로 보호된 아미노기임)을 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 반응식 3의 단계 (i)에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매(예컨대, 메탄올) 중의 산(예컨대, 농축 황산)에 의한 처리에 의해 구조 3A의 화합물(여기서, G는 피발로일 보호된 아닐린임)을 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 3의 단계 (ii)에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이메틸포름아마이드) 중의 적합한 염기(예컨대, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 또는 탄산세슘)의 존재 하에 적절한 설포닐 클로라이드(예컨대, 치환 또는 비치환 벤젠 설포닐 클로라이드) 또는 활성화 설포네이트 에스터(예컨대, 펜타플루오로페닐 설포네이트 에스터)로 처리하여 구조 3B의 화합물을 구조 3C의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조를 위한 중간생성물 또는 예를 들어, 일반 화학식 1은 화학식 1의 화합물에 필요한 포화 고리계를 생성하는 방향족 고리계의 환원을 필요로 할 수 있다. 선택적으로 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 다이옥산) 중의 금속 촉매(예를 들어, 탄소와 같은 고체 담지체 상의 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재 하의 중간생성물의 수소화에 의해 이 수소화를 수행할 수 있다. 당해 분야의 당업자가 인식하는 것처럼, 삼환식 고리계의 형성 전에 또는 이런 형성 후에 또는 합성 동안 임의의 단계에서 방향족 고리의 환원을 수행할 수 있다.
위에서 묘사된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는, 예를 들어, 일반 화학식 I의 화합물, 또는 상기 반응식에 기재된 중간생성물들의 어느 것도 또한 당업자에게 공지된 하나 이상의 표준 합성 방법을 이용해서 더욱 유도체화될 수 있다. 이러한 방법은 치환, 산화 혹은 환원 반응을 내포할 수 있다. 이들 방법은, 적절한 작용기를 변성, 도입 혹은 제거함으로써, 일반 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 선행하는 중간생성물을 얻거나 변성시키는데 이용될 수 있다. 특정 치환 접근법은 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 설포닐화, 질화, 포르밀화, 가수분해 및 커플링 절차를 포함한다. 이들 절차는 모 분자(parent molecule) 상의 작용기를 도입(예컨대, 방향족 고리의 질화 혹은 설포닐화)하거나, 두 분자를 함께 커플링(예를 들어, 아민을 카복실산에 커플링하여 아마이드를 부여하거나; 혹은 두 헤테로사이클 사이에 탄소-탄소 결합을 형성)하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 알코올 혹은 페놀기는, 포스핀(예컨대, 트라이페닐포스핀) 및 탈수제(예컨대, 다이에틸, 다이아이소프로필 또는 다이메틸 아조다이카복실레이트)의 존재 하에 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 페놀을 알코올과 커플링시킴으로써 에터기로 전환될 수 있다. 대안적으로, 에터기는, 적절한 염기(예컨대, 수소화나트륨)를 이용한 알코올의 양성자 제거에 이어서 알킬화제(예컨대, 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트)의 첨가에 의해 제조될 수 있다.
다른 예에서, 1차 혹은 2차 아민은 반응성 알킬화 절차를 이용해서 알킬화될 수 있다. 예를 들어, 아민은, 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄 혹은 알코올, 예를 들어 에탄올) 중에서, 그리고, 필요한 경우, 산(예컨대, 아세트산의 존재 하에)의 존재 하에, 알데하이드 및 보로하이드라이드(예컨대, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드)로 처리될 수 있다.
다른 예에서, 하이드록시기(페놀성 OH기를 포함함)는, 당업자에게 공지된 조건 하에 할로겐 원자 혹은 설포닐옥시기(예컨대, 알킬설포닐옥시, 예를 들어, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 혹은 아릴 서포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔설포닐옥시) 등과 같은 이탈기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 지방족 알코올은 할로겐화 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응하여 대응하는알킬 클로라이드를 부여할 수 있다. 염기(예컨대, 트라이에틸아민)가 또한 반응에 이용될 수 있다.
다른 예에서, 에스터기는 해당 에스터기의 속성에 따라서 산- 혹은 염기-촉매화 가수분해에 의해 대응하는 카복실산으로 전환될 수 있다. 산 촉매화 가수분해는, 유기 혹은 무기 산(예컨대, 수성 용매 중 트라이플루오로아세트산 또는 다이옥산 등과 같은 용매 중 미네랄산, 예컨대, 염산)에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다. 염기 촉매화 가수분해는 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수성 알코올, 예를 들어 메탄올 중 수산화리튬)에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다.
다른 예에서, 화합물 중의 방향족 할로겐 치환기는 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중 저온(예컨대, -78℃)에서 선택적으로 염기(예컨대, 리튬 염기, 예를 들어 n-뷰틸 혹은 tert-뷰틸 리튬)에 의한 처리에 의해 할로겐-금속 교환될 수 있고, 이 혼합물은, 이어서 친전자체로 반응중지되어 소망의 치환기를 도입할 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 포르밀기는 친전자체로서 다이메틸포름아마이드를 이용해서 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환기는 또한 팔라듐 촉매화 반응이 실시되어, 예컨대, 카복실산, 에스터, 사이아노 혹은 아미노 치환기 등과 같은 기를 도입할 수 있다.
다른 예에서, 적절한 이탈기(예컨대, 할로겐 혹은 설포닐 에스터, 예를 들어 트라이플레이트)로 치환된 아릴 혹은 헤테로아릴 고리에 광범위한 기질로 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 실시하여 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 헤크 반응(Heck reaction)은, 적절한 조건(예를 들어, 50 내지 120℃로 가열하는 등) 하에서, 적절한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 혹은 DMF) 중, 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 3차 아민, 예를 들어, 트라이에틸아민)의 존재 하에 리간드(예컨대, 포스핀, 예를 들어 트라이페닐포스핀)의 존재 중 유기 팔라듐 복합체(예컨대, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐(II) 클로라이드)에 의한 처리에 의해 이러한 고리계를 알켄(추가로 치환되어 있을 수 있거나 치환되어 있지 않을 수 있음)에 커플링하는데 이용될 수 있다. 다른 예에서, 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)은, 적절한 조건(예를 들어, 50 내지 120℃로 가열하는 등) 하에서, 적절한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 혹은 다이메틸포름아마이드) 중에서, 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 3차 아민, 예를 들어, 트라이에틸아민)의 존재 하에 팔라듐 복합체(예컨대, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 구리(I)의 할라이드염(예컨대, 요오드화구리(I))에 의한 처리에 의해 이러한 고리계를 알킨(추가로 치환되어 있을 수 있거나 치환되어 있지 않을 수 있음)에 커플링시키는데 이용될 수 있다. 다른 예에서, 스틸 반응(Stille reaction)은, 적절한 조건(예를 들어, 50 내지 120℃로 가열하는 등) 하에서, 적절한 용매(예컨대, 다이옥산 혹은 다이메틸포름아마이드) 중에서, 염(예컨대, 할로겐화 구리(I))의 존재 혹은 부재 하에 팔라듐 복합체(예컨대, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 유기주석 화합물(예컨대, 알키닐주석 혹은 알케닐주석 시약, 예를 들어 알케닐트라이뷰틸스탄난)에 의한 처리에 의해 알켄에 이러한 고리계를 커플링시키는데 이용될 수 있다.
특정 산화 접근법은 탈수소화 및 방향족화, 탈카복실화 및 소정의 작용기에의 산소의 첨가를 포함한다. 예를 들어, 알데하이드기는 당업자에 잘 알려진 조건을 이용해서 대응하는 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 알코올은 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄) 중에서 산화제(예컨대, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane))로 처리될 수 있다. 옥살릴 클로라이드 및 활성량의 다이메틸설폭사이드에 의한 처리에 이어서 아민(예컨대, 트라이에틸아민)의 첨가에 의한 반응 중지 등과 같은 대안적인 산화 조건이 이용될 수 있다. 이러한 반응은 적절한 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄) 중에서 그리고 적절한 조건(예컨대, 실온 이하, 예를 들어, -78℃로의 냉각에 이어서 실온으로 가온) 하에 수행될 수 있다. 다른 예에서, 황 원자는 불활성 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄) 중 주위 온도 부근에서 산화제(예컨대, 퍼옥시산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산)를 이용해서 대응하는 설폭사이드 혹은 설폰으로 산화될 수 있다.
특정 환원 접근예는 특정 작용기로부터의 산소원자의 제거 또는 방향족 혹은 헤테로방향족 고리를 비롯한 불포화 화합물의 포화(혹은 부분 포화)를 포함한다. 예를 들어, 1차 알코올은 금속 할로겐화물(예컨대, 메탄올 등과 같은 용매 중의 수소화알루미늄리튬 혹은 붕수소화나트륨)을 이용해서 환원에 의해 대응하는 에스터 혹은 알데하이드로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, CH2OH기는, 금속 할로겐화물(예컨대, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 용매 중에서의 수소화알루미늄리튬)을 이용해서, 환원에 의해 대응하는 카복실산으로부터 생성될 수 있다. 다른 예에서, 나이트로기는, 용매(예컨대, 에터, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 또는 알코 올, 예컨대, 메탄올) 중 금속 촉매(예컨대, 탄소 등과 같은 고체 담지체 상의 팔라듐)의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해, 또는 산(예컨대, 아세트산 혹은 염산)의 존재 하에 금속(예컨대, 아연, 주석 또는 철)을 이용한 화학적 환원에 의해, 아민으로 환원될 수 있다. 추가의 예에 있어서, 아민은, 예를 들어, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중 금속 촉매(고체 담지체, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐) 또는 라니 니켈(Raney nickel) 등의 존재 하에 그리고 적절한 조건(예컨대, 실온 이하, 예를 들어 -78℃로의 냉각, 또는 예를 들어 환류 하에 가열) 하에 촉매적 수소화에 의해, 나이트릴의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
일반 화학식 I의 화합물의 염은 일반 화학식 I의 화합물을 적절한 산 혹은 염기와 적절한 용매 혹은 용매들의 혼합물(예컨대, 에터, 예를 들어, 다이에틸 에터, 혹은 알코올, 예를 들어 에탄올, 혹은 수성 용매) 중에서 종래의 절차를 이용해서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 종래의 이온-교환 크로마토그래피 절차를 이용한 처리에 의해, 다른 염으로 교환될 수 있다.
일반 화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체를 얻기 원할 경우, 이것은 거울상이성질체를 분해하기 위한 임의의 적절한 종래의 절차를 이용해서 거울상이성질체의 대응하는 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체(예컨대, 염)는 일반 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 혼합물(예컨대, 라세미체)과 적절한 카이럴 화합물(예컨대, 카이럴 염기)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 부분입체이성질체는 이어서 결정화 등과 같은 임의의 종래의 수단에 의해 분리될 수 있고, 목적으로 하는 거울상이성질체가 (예컨대, 부분입체이성질체가 염인 경우에 산에 의한 처리에 의해) 회수된다. 대안적으로, 에스터의 라세미 혼합물은 다앙한 바이오촉매를 이용해서 운동(kinetic) 가수분해에 의해 분해될 수 있다(예를 들어, 문헌[Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000] 참조).
다른 분해 과정에서, 일반 화학식 I의 화합물의 라세미체는 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피를 이용해서 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 위에 기재된 방법들 중 하나에서 적절한 카이럴 중간생성물을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 종래의 분리 절차는 또한 본 발명의 특정 기하학적 이성질체를 얻기 위하여 요망될 경우 중간생성물 또는 최종 생성물과 함께 이용될 수 있다.
II. 방법
본 발명의 다른 방법은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 화합물에 상기 수용체를 노출시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 이용되는 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, III 또는 IV의 화합물 등과 같은 본 명세서에 기재된 포괄적, 하위적 혹은 특정 화합물 중 하나이다. MetAP2를 조절하거나 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당업자에게 공지된 및/또는 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 다른 양상은 환자에서 MetAP2의 발현 혹은 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상정되는 방법은, 예를 들어, 환자에서 혈관신생을 감소시키는데 불충분한 양으로 개시된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립시키고 또한 대상체에서 항비만 과정의 다기관 자극을 유도하는데 충분한 양으로 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 환자에서 비만을 치료 혹은 개선하는 방법을 제공한다. 또 본 명세서에서는 체중 감소를 필요로 하는 환자에서 체중 감소를 도입하는 방법이 제공된다. 상정되는 환자는 인간뿐만 아니라 기타 동물, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이)을 포함한다.
기타 상정되는 치료방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 병태 또는 동반질병(co-morbidy)을 치료 또는 경감시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 상정된다.
개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 동반질병 혹은 기타 장애는 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신과 장애, 대사 장애, 대사 장애 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 등 통증 및 체중지지 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome) 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신과 장애는 체중-관련 우울증 및 불안감을 포함한다.
특히, 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, III 또는 IV 등과 같은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료적으로 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 의료적 징후를 치료하는 방법이 제공된다.
비만 또는 "과체중"에 대한 언급은 지방제외 체질량(lean body mass)에 비례하여 과량의 지방을 의미한다. 과잉 지방 축적은 지방조직 세포들의 수(과형성)뿐만 아니라 크기(비대증)의 증가와 연관된다. 비만은 절대 중량, 체중:키 비율, 피하지방 분포, 및 사회적 및 심미적 표준의 관점에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 척도는 체질량지수(Body Mass Index: BMI)이다. BMI는 키(미터로 표현됨)의 제곱에 대한 체중(킬로그램으로 표현됨)의 비율을 의미한다. 체질량지수는 식: 체중(㎏)/키2(㎡)(SI) 또는 703×체중(lb)/키2(in2)(US)을 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미연방 질병통제 예방센터(Centers for Disease Control and Prevention: CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 ㎏/㎡ 내지 29.9 ㎏/㎡의 BMI를 가지며, 비만 성인은 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 가진다. 40 ㎏/㎡ 이상의 BMI는 병적 비만 또는 고도 비만의 지표이다. 비만은 또한, 남성에 대해서 약 102㎝ 및 여성에 대해서 약 88㎝의 허리둘레를 갖는 환자를 의미하기도 한다. 어린이에 대해서는, 과체중 및 비만의 정의가 체지방에 대한 연령 및 성별의 효과를 고려한다. 유전적 배경을 달리하는 환자는 상기 일반적인 가이드라인과는 상이한 수준에서 고려된 "비만"을 고려할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은, 비만의 2차 성과의 위험을 감소시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 비만은 아니지만, 예컨대, 약 25 내지 30㎏/㎡의 BMI를 지니는 과체중인 환자와 같이, 비만의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 또한 상정된다. 소정의 실시형태에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과다 지방질이 신체의 다른 부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방조직의 발생이, 신체의 일부 부분에서, 그와 다른 신체 부분보다 오히려 건강상 보다 위험할 수 있다는 사실을 고려하고 있지 않다. 예를 들어, 전형적으로 "사과 형상" 체형과 연관된 "중심성 비만"(central obesity)은 특히 복부지방 및 내장지방을 포함한 복부부위에서의 과다 지방에 기인하며, 특히 엉덩이에서의 과다 지방에 기인하는 "서양배 형상" 체형과 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 높은 동반질병 위험을 내재한다. 허리/엉덩이 둘레 비율(waist/hip circumference ratio: WHR)의 비율의 측정은 중심성 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심성 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되어 왔으며, 중심성 비만 성인은, 전형적으로, 여성인 경우 약 0.85 이상, 남성인 경우 약 0.9 이상의 WHR을 지닌다.
지방제외 체질량에 대한 과다 지방 조직의 비율을 고려하여 환자가 과체중인지 비만인지 결정하는 방법은 환자의 신체 조성을 얻는 단계를 포함한다. 신체 조성은 복부 부위, 견갑하 부위, 팔, 궁둥이 및 허벅지와 같이, 신체 상의 여러 부위에서 피하지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 그 후, 이들 측정치는 대략 4% 포인트의 오차 한계로 전체 체지방을 추정하는데 사용된다. 다른 방법은 생체전기저항 분석법(bioelectrical impedance analysis: BIA)이며, 이는 체지방을 추정하기 위해 신체를 통한 전류의 저항을 사용한다. 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 큰 물탱크를 사용하는 것이다. 체지방이 증가하면, 부력이 커지는 반면, 근육량이 커질수록 줄어드는 경향이 있을 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체가 과체중인지 비만인지와 관련하여 적어도 하나의 생물지표(biomarker)의 수준을 측정하는 단계 및 대상체에서 목표 수준을 달성하기 위해 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 생물지표는, 체중, 체질량지수(BMI), 허리/엉덩이 비율(Waist/Hip ratio: WHR), 플라즈마 아디포카인, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 이용되는 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, III 또는 IV의 화합물 등과 같은 본 명세서에 기재된 포괄적, 하위적 혹은 특정 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은, 최적의 약제학적 효능을 제공하게 될 투약량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 특정 용도에 이용하기 위하여 요구되는 용량은, 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 의할 뿐만 아니라, 투여경로, 치료 중인 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 환자에 의해 수행되고 있는 동시투여 약물 혹은 특정 식이, 및 당업자가 인지할 다른 인자들에 의해 환자별로 다양할 것이고, 궁극적으로는 적절한 투약량은 담당 의사의 재량에 따르는 것임이 이해될 것이다. 위에서 주지된 임상적 병태 및 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 종래의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약 단위 제형을 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 혹은 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
치료는 필요에 따라 장기간 혹은 단기간으로 계속될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 1일당 1 내지 4회 혹은 그 이상의 요법으로 투여될 수 있다. 적절한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년 혹은 무기한일 수 있다. 치료 기간은, 소망의 결과, 예를 들어, 체중 감량 목표가 달성될 경우 종료될 수 있다. 치료 요법은 체중을 감소시키기에 충분한 용량이 투여되는 기간인 교정 기간을 포함할 수 있으며, 예컨대, 체중을 증가시키기에 충분한 과잉 용량이 투여되는 유지 기간이 뒤따를 수 있다. 적당한 유지 용량은 본 명세서에 제공된 용량 범위의 하한부에서 발견되기 쉽지만, 정확한 유지 투여량은 본 명세서의 기재내용에 기초하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 개별적인 대상체에 대하여 쉽게 성립될 수 있다. 유지 용량은 식이 및 운동, 우회술 또는 절제술과 같은 비만치료수술, 또는 다른 약물학적 제제를 이용한 치료법을 포함하는, 다른 수단에 의해 이미 체중이 조절되었던 환자의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
III. 약제학적 조성물 및 키트
본 발명의 다른 양상은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된(즉, 제형화된) 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 제형은 경구로, 직장으로, 국소적으로, 구강으로, 비경구로(예컨대, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내), 직장으로, 질 또는 에어로졸 투여를 위해 적당한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우 가장 적당한 투약 형태는 치료되는 질환의 정도 및 중증도, 그리고 이용되는 특정 화합물의 성질에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 단위 용량으로 조제될 수 있고/있거나 경구용 또는 피하 주사를 위해 조제될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 외부, 장용 또는 비경구 용도에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에, 약제학적 제제의 형태, 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 이용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액 및 다른 용도에 적합한 형태를 위해 통상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 따른 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 정제 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검(gum) 및, 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 조제전 조성물, 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 조제전 조성물이 균질하다면, 정제, 환제 및 캡슐 등과 같은 동일하게 유효한 단위 투약 형태로 조성물이 쉽게 더욱 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에 있어서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 함께 혼합된다: (1) 충전제 또는 확장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결착제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어, 글라이세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제도 또한 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전성 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제는 선택적으로, 1종 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 결착제(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 본 발명의 조성물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅제 및 쉘, 예를 들어, 약제학적-조제 분야에 충분히 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅에 의해 선택적으로 쪼개질 수 있도록 형성되거나 또는 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 조성물에 부가해서, 액체 투약 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글라이세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
현탁액은, 본 발명의 조성물에 부가하여, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔트, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 및 질 투여를 위한 제형은, 본 발명의 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적당한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서는 액체로 되므로, 체강 내에서 녹아 활성제를 방출할, 좌약으로서 재현될 수 있다.
본 발명의 조성물을 경피(transdermal) 투여하기 위한 투약 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은, 멸균 조건 하에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요로 될 수 있는 임의의 방부제, 버퍼 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 조성물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래커캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 조성물 외에, 락토스, 탤크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드카본과 같은 통상적인 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 수행된다. 비-수성(예컨대, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 음파 분무기는 전단하기 위하여 제제의 노출을 최소화하여, 본 발명의 조성물 내에 함유된 화합물을 분해시킬 수 있기 때문에 사용될 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께, 본 발명의 조성물의 수용액 또는 현탁액을 배합함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 본 발명의 특정 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 혈청 알부민과 같은 무독성 단백질, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들어, 글라이신, 버퍼, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수용액 및 비-수용액, 분산액, 현탁액 혹은 에멀전, 또는 사용하기 직전에 멸균주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 제형이 수용체 또는 현탁제 또는 농후제의 혈액에 의해 등장성이 되도록 하는 용질, 세균발육 억제제, 버퍼, 산화방지제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 조합하여 본 발명의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물질을 사용함으로써, 분산의 경우 요구되는 입자크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 장용 물질로서의 개시된 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 제공된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에 우선적으로 가용성인 폴리머를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장(gut))의 일부이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이며, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8 또는 약 10.0의 pH까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에터와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 제인, 셸락 및 코팔 콜로포륨(copal colloporium)과 같은 천연 수지, 및 여러 상업용으로 입수가능한 장용 분산 시스템(예컨대, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric) 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 상기 물질들의 용해도는 각각 공지되어 있거나, 또는 시험관내에서 쉽게 검출가능하다. 위에 기재된 것들은 가능한 물질들의 목록이지만, 당업자라면 개시된 이점과 함께 이것이 포괄적이지 않고, 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질들이 있음을 인지할 것이다.
유리하게는, 예를 들어, 체중 감소를 필요로 하는 소비자가 사용하기 위한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 상기 기재된 것들과 같은 적당한 투약 형태, 및 염증을, 조정, 감소 또는 예방하기 위하여 상기 투약 형태를 사용하는 방법을 설명한 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 당업자에게 공지된 투여방법에 따른 투약 형태를 소비자 또는 의료인에게 안내할 것이다. 이러한 키트는 단일 또는 다중 키트 단위로 포장 및 판매되는 것이 유리할 수 있었다. 이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약제학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 오목한 부분들이 형성된다. 오목한 부분들은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 지닌다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치되며, 비교적 단단한 재료의 시트는 오목한 부분들이 형성되는 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대항하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 오목한 부분들 상에 압력을 수동으로 가하여, 오목한 곳의 시트에서 입구가 열림으로써, 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 한다. 정제 또는 캡슐은 이어서 상기 입구를 통해 제거될 수 있다.
이와 같이 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방 일수에 숫자를 대응시키도록 정제 또는 캡슐 다음에 숫자 형태로 키트 상에 메모리 보조기구를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 메모리 보조기구의 다른 예는, 예컨대, "첫째주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 둘째주, 월요일, 화요일, ...." 등과 같이, 카드 상에 인쇄된 캘린더이다. 메모리 보조기구의 다른 변형예는 쉽게 분명해질 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제2화합물의 1일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있거나, 그 반대일 수도 있다. 메모리 보조기구는 이를 반영해야 한다.
또한, 본 명세서에서는 제2활성제, 또는 제2활성제의 투여단계를 포함하는 방법 및 조성물들이 상정된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만에 부가하여, 대상체 또는 환자는 과체중-관련 또는 비만-관련 동반질병, 즉, 과체중 또는 비만에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부작용 건강 병태를 추가로 지닐 수 있다. 본 명세서에서는, 개시된 화합물을, 상기 과체중-관련 및 비만-관련 질환을 치료하는 것으로 이미 판명된 적어도 1종의 다른 제제와 병용하는 것도 상정된다.
예를 들어, 제II형 당뇨병은 비만과 관련되어 있다. 장애 및 요절과 같은 제II형 당뇨병의 특정 합병증은 지속된 체중감소에 의해 예방, 경감 또는 제거될 수 있다(Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-515). 제II형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 설포닐유레아(예컨대, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글라이뷰라이드(Glyburide), 글라이메피라이드(Glimepiride)); 메글라이티나이드(meglitinides)(예컨대, 레파글리나이드(Repaglinide) 및 나테글리나이드(Nateglinide)); 비구아나이드(biguanides)(예컨대, 메트포르민(Metformin)); 티아졸리린다이온(로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone) 및 피오글리타존(Pioglitazone)); 다이펩타이딜펩티다제(dipeptidylpeptidase)-4 억제제(예컨대, 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin) 및 삭사글립틴(Saxagliptin)); 글루카곤-유사 펩타이드-1 모방물(예컨대, 엑세나타이드(Exenatide) 및 리라글루타이드(Liraglutide)); 및 알파-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보스(Acarbose) 및 미글라이톨(Miglitol))를 포함한다.
심장 장애 및 병태, 예를 들어, 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근 경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압이 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 예를 들어, 고혈압은 과량의 지방조직이 신장에 작용하는 물질을 분비하여 고혈압을 일으키기 때문에, 비만과 연관되어 있다. 또한, 비만에 의해, (과량의 지방 조직 때문에) 생성되는 인슐린의 양이 점점 높아지고, 이러한 과량의 인슐린이 혈압을 높인다. 고혈압의 주요 치료 옵션은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로르탈리돈(Chlorthalidone); 하이드로클로로티아자이드(Hydrochlorothiazide); 인다파마이드(Indapamide), 메톨라존(Metolazone); 루프 이뇨제(Loop diuretics)(예컨대, 부메타나이드(Bumetanide), 에타크린산(Ethacrynic acid), 푸로세마이드(Furosemide), 라식스(Lasix), 토르세마이드(Torsemide)); 칼륨-보존성 이뇨제(예컨대, 염산 아밀로라이드(Amiloride hydrochloride), 벤자밀(benzamil), 스피로노락톤(Spironolactone) 및 트라이암테렌(Triamterene)); 말초 제제(peripheral agent)(예컨대, 레서핀(Reserpine)); 중추성 알파-작용물질(예컨대, 염산 클로니딘(Clonidine hydrochloride), 아세트산 구아나벤즈, 염산 구안파신(Guanfacine hydrochloride) 및 메틸도파(Methyldopa)); 알파-차단제(alpha-blocker)(예컨대, 메실산 독사조신(Doxazosin mesylate), 염산 프라조신(Prazosin hydrochloride) 및 염산 테라조신(Terazosin hydrochloride); 베타-차단제(beta-blocker)(예컨대, 아세부톨롤(Acebutolol), 아테놀롤(Atenolol), 베탁솔롤(Betaxolol), 퓨마르산 바이소프롤롤(Bisoprolol fumarate), 염산 카테올롤(Carteolol hydrochloride), 주석산 메토프롤롤(Metoprolol tartrate), 숙신산 메토프롤롤(Metoprolol succinate), 나도롤(Nadolol), 황산 펜부톨롤(Penbutolol sulfate), 핀돌롤(Pindolol), 염산 프로프라놀롤(Propranolol hydrochloride) 및 말레산 티몰롤(Timolol maleate)); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예컨대, 카르베딜롤(Carvedilol) 및 염산 라베타롤(Labetalol hydrochloride)); 직접 혈관확장제(direct vasodilators)(예컨대, 염산 하이드랄라진(Hydralazine hydrochloride) 및 미녹시딜(Minoxidil)); 칼슘 길항제(예컨대, 염산 딜티아젬(Diltiazem hydrochloride) 및 염산 베라파밀(Verapamil hydrochloride)); 다이하이드로피리딘(예컨대, 베실산 암로디핀(Amlodipine besylate), 펠로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카르디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine) 및 니솔디핀(Nisoldipine)); ACE 억제제(염산 베나제프릴(benazepril hydrochloride), 캅토프릴(Captopril), 말레산 에날라프릴(Enalapril maleate), 포시노프릴 나트륨(Fosinopril 소듐), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 염산 퀴나프릴(Quinapril hydrochloride), 라미프릴(Ramipril), 트란돌라프릴(Trandolapril)); 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제(예컨대, 로자탄 칼륨(Losartan potassium), 발사르탄(Valsartan) 및 이베사탄(Irbesartan)); 레닌(Renin) 억제제(예컨대, 알리스키렌(Aliskiren)); 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
Carr 등(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)은 과체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴류로 치료된다. HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴은, 대상체 내 콜레스테롤의 생성을 늦추고/늦추거나 동맥에서 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴(mevastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 벨로스타틴(velostatin), 다이하이드로콤팍틴(dihydrocompactin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 카바스타틴(carvastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 베바스타틴(bevastatin), 세프바스타틴(cefvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 글렌바스타틴(glenvastatin)을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. Eckel(Circulation (1997) 96:3248-3250)은 과체중 또는 비만과 허혈성 심장질환 사이의 관계를 논의하고 있다. 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 스타틴, 나이트레이트(예컨대, 아이소소바이드 다이나이트레이트 및 아이소소바이드 모노나이트레이트), 베타-차단제 및 칼슘 통로 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
Wong 등(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)은 과체중 또는 비만과 심근병증 사이의 관계를 논의하고 있다. 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 심근수축 촉진제(예컨대, 디곡신(Digoxin)), 이뇨제(예컨대, 푸로세마이드(Furosemide)), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예컨대, 소톨롤(Sotolol), 아미오다론(Amiodarone) 및 디소피라마이드(Disopyramide) 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. Yusef 등(Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)은 과체중 또는 비만과 심근경색의 관계를 논의하고 있다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제는 ACE 억제제, 혈관신생 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예컨대, 알테플라제(Alteplase), 레타플라제(Retaplase), 테넥테플라제(Tenecteplase), 아니스트레플라제(Anistreplase) 및 유로키나제(Urokinase))를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 요법 및 투약량으로 투여된다.
Suk 등(Stroke (2003) 34:1586-1592)은 과체중 또는 비만과 뇌졸중 사이의 관계를 논의하고 있다. 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐(Clopidogrel), 디피리다몰(Dipyridamole) 및 티클로피딘(Ticlopidine)), 항응고제(예컨대, 헤파린(Heparin)) 및 혈전용해제를 포함한다. Stein 등(The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)은 과체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 관계를 논의하고 있다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한다. Sztrymf 등(Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)은 과체중 또는 비만과 폐고혈압 사이의 관계를 논의하고 있다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 심근수축 촉진제, 항응고제, 이뇨제, 칼륨(예컨대, K-dur), 혈관확장제(예컨대, 니페디핀(Nifedipine) 및 딜티아젬(Diltiazem)), 보센탄(Bosentan), 에포프로스테놀(Epoprostenol) 및 실데나필(Sildenafil)을 포함한다. 호흡기 장애 및 병태, 예를 들어, 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Elamin( Chest (2004) 125:1972-1974)은 과체중 또는 비만과 천식 사이의 관계를 논의하고 있다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 제제는 기관지확장제, 항-염증제, 류코트리엔 차단제 및 항-Ige 제제를 포함한다. 특정 천식 제제는 자피를루카스트(Zafirlukast), 플루니솔라이드(Flunisolide), 트라이암시놀론(Triamcinolone), 베클로메타손(Beclomethasone), 터부탈린(Terbutaline), 플루티카손(Fluticasone), 포모테롤(Formoterol), 베클로메타손(Beclomethasone), 살메테롤(Salmeterol), 테오필린(Theophylline) 및 조페넥스(Xopenex)를 포함한다.
Kessler 등(Eur Respir J (1996) 9:787-794)은 과체중 또는 비만과 폐색성 수면 무호흡증 사이의 관계를 논의하고 있다. 수면 무호흡증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 모다피닐(Modafinil) 및 암페타민(amphetamine)을 포함한다.
간 장애 및 병태, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Tolman 등(Ther Clin Risk Manag(2007) 6:1153-1163)은 과체중 또는 비만과 비알코올성 지방간 질병 사이의 관계를 논의하고 있다. 비알코올성 지방간 질병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항산화제(예컨대, 바이타민 E 및 C), 인슐린 감작제(메트포민(Metformin), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 및 베타인(Betaine)), 간보호제 및 지질 강하제(lipid-lowering agent)를 포함한다.
골격 장애 및 병태, 예를 들어, 요통 및 체중-지지 관절의 골관절염이 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. van Saase(J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)는 과체중 또는 비만 및 체중-지지 관절의 골관절염 사이의 관계를 논의하고 있다. 체중-지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 제제는 아세타미노펜(Acetaminophen), 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent)(예컨대, 이부프로펜(Ibuprofen), 에토돌락(Etodolac), 옥사프로진(Oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac) 및 나부메톤(Nabumetone)), COX-2 억제제(예컨대, 셀렉콕시브(Celecoxib)), 스테로이드(steroids), 보충제(예컨대, 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트) 및 인공관절액을 포함한다.
대사 장애 및 병태, 예를 들어, 프래더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. Cassidy(Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)는 과체중 또는 비만과 프래더-윌리 증후군 사이의 관계를 논의하고 있다. 프래더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인간성장호르몬(HGH), 소마트로핀 및 체중감량제(예컨대, 올리스테트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 메트암페타민(Methamphetamine), 아이오나민(Ionamin), 펜터민(Phentermine), 부프로피온(Bupropion), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 벤즈페터민(Benzphetermine) 및 토파막스(Topamax))를 포함한다.
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)는 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 관계를 논의하고 있다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤(Spironolactone), 에플로르니틴(Eflornithine) 및 클로미펜(Clomiphene)을 포함한다. 생식 장애 및 병태, 예를 들어, 성기능 장애, 발기부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. Larsen 등(Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)은 과체중 또는 비만과 성기능 장애의 관계를 논의하고 있다. Chung 등(Eur Urol (1999) 36(1):68-70)은 과체중 또는 비만 및 발기부전 사이의 관계를 논의하고 있다. 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 제제는 포스포다이에스터라제 억제제(예컨대, 타달라필(Tadalafil), 실데나필 사이트레이트(Sildenafil citrate) 및 바데나필(Vardenafil)), 프로스타글란딘(prostaglandin) E 유사체(예컨대, 알프로스타딜(Alprostadil)), 알칼로이드(alkaloids)(예컨대, 요힘빈(Yohimbine)) 및 테스토스테론(testosterone)을 포함한다. Pasquali 등(Hum Reprod (1997) 1:82-87)은 과체중 또는 비만 및 불임과의 관계를 논의하고 있다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로미펜(Clomiphene), 클로미펜 사이트레이트(Clomiphene citrate), 브로모크립틴(Bromocriptine), 고나도트로핀-방출 호르몬(Gonadotropin-releasing Hormone: GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타목시펜(Tamoxifen)/놀바덱스(nolvadex), 고나도트로핀(gonadotropin), 인간 융모성 성선자극호르몬(Human Chorionic Gonadotropin: HCG), 폐경여성 성선자극호르몬(Human Menopausal Gonadotropin: HmG), 프로게스테론, 재조합 난포자극 호르몬(FSH), 우로폴리트로핀(Urofollitropin), 헤파린(Heparin), 폴리트로핀 알파(Follitropin alfa) 및 폴리트로핀 베타(Follitropin beta)를 포함한다.
Weiss 등(American Journal of Obstetrics 및 Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)은 과체중 또는 비만과 산과적 합병증 사이의 관계를 논의하고 있다. 산과적 합병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 부피바카인(Bupivacaine) 염산염, 디노프로스톤(Dinoprostone) PGE2, 메페리딘(Meperidine) HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/아이버렛-폴릭(iberet-folic)-500, 메페리딘(Meperidine), 말레산 메틸레르고노바인(Methylergonovine maleate), 로피바카인(Ropivacaine) HCl, 날부핀(Nalbuphine) HCl, 옥시몰폰(Oxymorphone) HCl, 옥시토신(Oxytocin), 디노프로스톤(Dinoprostone), 리토드린(Ritodrine), 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드, 서펜타닐(Sufentanil) 사이트레이트 및 옥시토식(Oxytocic)이 포함된다.
정신과 장애 및 병태, 예를 들어, 체중-관련 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Dixson 등(Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)은 과체중 또는 비만 및 우울증 사이의 관계를 논의하고 있다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 플루옥세틴(Fluoxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 시탈로프람(Citalopram), 파록세틴(Paroxetine), 서트랄린(Sertraline) 및 벤러펙신(Venlafaxine)); 삼환계 항우울제(예컨대, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 클로미프라민(Clomipramine), 데시프라민(Desipramine), 도술레핀(Dosulepin) 염산염, 독세핀(Doxepin), 이미프라핀(Imipramine), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 노트리프틸린(Nortriptyline), 오피프라몰(Opipramol), 프로트리프틸린(Protriptyline) 및 트리미프라민(Trimipramine)); 모노아민 옥시다제 억제제(예컨대, 아이소카복사지드(Isocarboxazid), 모클로베마이드(Moclobemide), 페넬진(Phenelzine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 셀레길린(Selegiline), 라사길린(Rasagiline), 니알라마이드(Nialamide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이프로클로자이드(Iproclozide), 톨록사톤(Toloxatone), 리네졸리드(Linezolid), 디에놀리드 카바파이론 데스메톡시안고닌(Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin) 및 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine)); 정신자극제(예컨대, 암페타민(Amphetamine), 메트암페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate) 및 아레콜린(Arecoline)); 항정신병 약(예컨대, 부티로페논(Butyrophenones), 페노티아진(Phenothikazines), 티옥산텐(Thioxanthenes), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 퀘티아핀(Quetiapine), 지프라시돈(Ziprasidone), 아미설프라이드(Amisulpride), 팔리페리돈(Paliperidone), 심비악스(Symbyax), 테트라베나진(Tetrabenazine) 및 칸나비디올(Cannabidiol)); 및 기분 안정제(예컨대, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스(Divalproex) 나트륨, 발프로산 나트륨, 라모트리긴(Lamotrigine), 카바마제핀(Carbamazepine), 가바펜틴(Gabapentin), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine) 및 토피라메이트(Topiramate))를 포함한다.
Simon 등(Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)은 과체중 또는 비만 및 불안 사이의 관계를 논의하고 있다. 불안을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀(예컨대, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 디아제팜(Diazepam) 및 로라제팜(Lorazepam)), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 대상체에게 체중감소를 용이하게 하고, 유지하는 방법을 제공하되, 해당 방법은, 대상체에게 체중감소를 야기하기에 효과적인 양의 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 대상체의 감소된 체중을 유지하기 위해 치료적으로 유효한 양의 다른 체중감소를 투여하는 단계를 포함한다. 체중감소 제제들로는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 소장내 리파제 억제제가 포함된다. 특정 체중감소 제제들로는 오를리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 메트암페타민(methamphetamine), 아이오나민(ionamin), 펜터민(phentermine), 부프로피온(bupropion), 다이에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 벤즈페터민(benzphetermine), 브로모크립틴(bromocriptine), 로르카세린(lorcaserin), 토피라메이트(topiramate), 또는 그렐린 작용을 차단하거나, 다이아실글라이세롤 아실전이효소 1(DGAT1) 활성을 억제하고, 스테아로일 CoA 불포화효소 1(SCD1) 활성을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1 기능을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화시키거나, 또는 나트륨-글루코스 코트랜스포터 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 식품 흡수를 조절하는데 작용하는 제제들이 포함된다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
실시예
본 명세서에 개시된 화합물들은 본 명세서에 포함된 내용들 및 당 분야에 공지된 합성 과정들에 기초하여 여러 방식으로 제조될 수 있다. 하기 합성 방법들의 설명에서, 달리 지시되지 않는 한, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 워크업(workup) 절차들을 포함한, 모든 제안된 반응조건이 반응을 위한 조건표준이 되도록 선택될 수 있음을 이해해야 한다. 분자의 여러 부분 상에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응들과 호환되어야 함은 유기합성 분야의 기술자라면 이해하고 있다. 반응 조건들과 호환되지 않는 치환기들은 당업자에게 분명할 것이며, 따라서 대안의 방법들이 지시된다. 실시예를 위한 출발 물질들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질들로부터 표준 방법들에 의해 용이하게 제조된다.
본 명세서에서 "중간생성물"로서 확인되는 화합물들 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물인 것으로 상정된다.
1H NMR 스펙트럼은, 예를 들어, 실시예 화합물을 위한 트리플 공명 5㎜ 프로브를 구비한 바리안 유나이티 이노바(Varian Unity Inova)(400㎒) 분광기, 및 중간생성물 화합물을 위한 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX(400㎒) 분광기 또는 브루커 아반스 DPX(300㎒) 분광기를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 시프트는 테트라메틸실란에 대해서 ppm으로 표시된다. 하기 약어들이 사용되었다: br = 브로드 신호, s = 단일항, d = 이중항, dd = 더블 이중항, ddd = 더블 더블 이중항, dt = 더블 삼중항, t = 삼중항, td = 트리플 이중항, q = 사중항, m = 다중항.
체류 시간 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 질량 분광기(LCMS) 실험은 하기 방법들을 이용하여 수행되었다:
방법 A: 실험은 다이오드 어레이 검출기를 구비한 워터스(Waters) 1525 LC 시스템에 연결된 워터스 ZMD LC 4중극 질량 분광기 상에서 행하였다. 분광기는 양 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지녔다. 추가적인 검출은 세덱스(Sedex) 85 증발식 광 산란 장치를 이용해서 수행하였다. LC는 루나(Luna) 3마이크론 30×4.6㎜ C18 칼럼 및 2㎖/분 유량을 이용해서 수행하였다. 초기 용매계는 처음 0.5분 동안 포름산 0.1%를 함유하는 물 95%(용매 A)와, 포름산 0.1%를 함유하는 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 4분에 걸쳐서 용매 A 5% 및 용매 B 95%까지의 구배였다. 최종 용매계는 더욱 1분 동안 일정하게 유지시켰다.
방법 B: 실험은 다이오드 어레이 검출기를 구비한 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 1050 LC 시스템에 연결된 워터스 V G 플랫폼(Waters V G platform) 4중극 분광기 상에서 수행하였다. 분광기는 양 및 음 이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지닌다. 추가적인 검출은 세덱스 85 증발식 광 산란 장치를 이용해서 수행하였다. LC는 루나 3 마이크론 30×4.6㎜ C18 칼럼 및 2㎖/분 유량을 이용해서 수행하였다. 초기 용매계는 처음 0.3분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 물 95%(용매 A)와 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 4분에 걸쳐서 용매 A 5%와 용매 B 95%까지의 구배였다. 최종 용매계는 추가로 1분 동안 일정하게 유지되었다.
방법 C: 실험은 PDA UV 검출기를 구비한 워터스 어콰이어티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연걸된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 4중극 질량분광기 상에서 수행하였다. 분광기는 양 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지녔다. LC는 어콰이어티 BEH 1.7 마이크론 C18 칼럼, 어콰이어티 BEH 쉴드 1.7마이크론 RP18 칼럼 또는 어콰이어티 HSST 1.8마이크론 칼럼을 이용해서 수행하였다. 각 칼럼은 100×2.1㎜의 치수를 지니고, 0.4㎖/분의 유량으로 40℃에서 유지하였다. 초기 용매계는 처음 0.4분 동안 포름산 0.1%를 함유하는 물 95%(용매 A)와, 포름산 0.1%를 함유하는 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 6분에 걸쳐서 용매 A 5% 및 용매 B 95%까지의 구배였다. 최종 용매계는 더욱 0.8분 동안 일정하게 유지시켰다.
방법 D: 실험은 양 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지니는 시마즈(Shimadzu) LCMS-2020 분광기 상에서 수행하였다. LC는 시마즈 심-팩(Shimadzu Shim-pack) XR-ODS 2.2마이크론 50×3.0㎜ 칼럼을 이용해서 수행하였다. 초기 용매계는 처음 0.01분 동안 트라이플루오로아세트산 0.05%를 함유하는 물 95%(용매 A)와, 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 1.3분에 걸쳐서 용매 B 100까지%의 구배였다. 최종 용매계는 더욱 1분 동안 일정하게 유지시켰다.
방법 E: 실험은 다이오드 어레이 검출기를 구비한 휴렛 패커드 HD 1100 시스템에 연결된 워터스 ZMD LC 4중극 질량 분광기 상에서 수행하였다. 분광기는 양 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지녔다. LC는 루나 3 마이크론 30×4.6㎜ C18 칼럼 및 2㎖/분 유량을 이용해서 수행하였다. 초기 용매계는 처음 0.5분 동안 포름산 0.1%를 함유하는 물 95%(용매 A)와, 포름산 0.1%를 함유하는 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 4분에 걸쳐서 용매 A 5% 및 용매 B 95%까지의 구배였다. 최종 용매계는 더욱 1분 동안 일정하게 유지시켰다.
방법 F: 실험은 다이오드 어레이 검출기를 구비한 휴렛 패커드 1050 LC 시스템에 연결된 워터스 V G 플랫폼 4중극 분광기 상에서 수행하였다. 분광기는 양 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 지녔다. 추가의 검출은 세덱스 85 증발식 광 산란 장치를 이용해서 수행하였다. LC는 루나 3마이크론 30×4.6㎜ C18 칼럼 및 2㎖/분 유량을 이용해서 수행하였다. 초기 용매계는 처음 0.3분 동안 포름산 0.1%를 함유하는 물 95%(용매 A)와, 포름산 0.1%를 함유하는 아세토나이트릴 5%(용매 B)였고, 이어서 다음 4분에 걸쳐서 용매 A 5% 및 용매 B 95%까지의 구배였다. 최종 용매계는 더욱 1분 동안 일정하게 유지시켰다. 마이크로파 실험은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)(상표명)를 사용하여 수행되었고, 이는 단일-모드 공명기 및 동적 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하며, 둘다 재생 및 제어를 제공한다. 40 내지 250℃의 온도가 달성될 수 있으며, 20(bar) 이하의 압력에 도달될 수 있다. 설비는 조사 동안 공기 냉각을 적용하도록 존재한다.
분취식 HPLC 정제는 제네시스(Genesis)제 C18-역상 컬럼(C18) 또는 페노메닉스(Phenomenex)제 C6-페닐 칼럼(C6-페닐)(100×22.5㎜, 입자크기 7마이크론, 230 또는 254㎚에서 UV 검출, 유속 5 내지 15 ㎖/분을 지님)을 사용해서, 0.1% 포름산을 함유하는 100-0 내지 0-100% 물/아세토나이트릴 또는 물/메탄올의 구배로 용리시켜 실시되었다. 요구되는 생성물을 함유하는 분획(LCMS 분석에 의해 확인됨)을 풀링(pooling)하고, 유기 분획을 증발에 의해 제거하고 나서, 남은 수성 분획을 냉동건조시켜, 생성물을 얻었다.
컬럼 크로마토그래피를 필요로 하는 화합물들은 터치 로직 컨트롤(Touch Logic Control)(상표명)을 구비한 바이오타지(Biotage) SP1(상표명) 플래시 정제(Flash Purification) 시스템, 또는 사전 충전형 실리카 겔(pre-packed silica gel) 아이솔루트(Isolute)(등록상표) SPE 카트리지, 바이오타지(Biotage) SNAP 카트리지 혹은 레디셉(Redisep)(등록상표) Rf 카트리지를 각각 구비한 콤비플래시 콤패니언(Combiflash Companion)(등록상표)을 사용하여 정제하였다.
화합물은 아이시스드로(ISISDraw)의 오토놈2000(Autonom2000)을 이용해서 명명하였다.
약어:
DCM 다이클로로메탄
IMS 산업용 메틸화 스피리트
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
THF 테트라하이드로퓨란
DMSO 다이메틸설폭사이드
NMP N-메틸피롤리디논
DCE 1,2-다이클로로에탄
HATU 7-아자벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
EDAC N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
IMS 산업용 메틸화 스피리트
NMM N-메틸몰폴린
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
실시예 1: 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00015
수산화리튬(0.048g)을 다이옥산(10㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 1, 0.08g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 공기 냉각시키면서 110℃에서 마이크로파 조사하였다. 추가의 수산화리튬(0.2g)을 첨가하고, 이 혼합물을 총 80분 동안 공기 냉각시키면서 110℃에서 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 용액을 수성 포름산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(10㎖)과 물(5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬(0.2g)으로 처리하고 나서, 40분 동안 공기 냉각시키면서 110℃에서 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 용액을 포름산(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 30 내지 50%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.019g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 7.71 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.44 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.24 (1H, m), 4.09 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.8-3.65 (2H, m), 3.47 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.83 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.79 (M-H) 374.
실시예 2: 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00016
IMS(2㎖)와 빙초산(3㎖)의 혼합물 중 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(중간생성물 8, 0.1g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 수산화팔라듐(10%, 0.02g)으로 처리하였다. 질소를 수소로 교체하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 100분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 이 용액을 재증발시켰다. 잔류물을 에터와 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 20 내지 40%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C6-페닐)에 의해 정제시켜, 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-다이에틸아미노프로필-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.1g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 7.94 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.06 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.23 (6H, m), 3.10 (2H, m), 2.42 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.31 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.10 (M+H) 507.
실시예 3: 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00017
수산화리튬(0.028g)을 다이옥산(2㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 14, 0.06g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 수성 포름산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올(2M) 중 암모니아와 DCM의 혼합물을 이용해서 1 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 단리된 고체를 에터와 사이클로헥산의 혼합물(50%)과 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 95%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 에터와 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.006g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 7.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.13 (3H, m), 2.42 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.0 (2H, m), 1.81 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.11 (M+H) 505.
실시예 4: 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00018
메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 17)로부터 출발해서, 80℃에서 하룻밤 가열하여, 실시예 3과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.82-3.64 (4H, m), 3.63-3.30 (3H, m), 3.03 (4H, q), 2.35 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.07 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.05 (M+H) 505.
실시예 5 및 6: 실시예 4로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 4로부터의 샘플에 대해 카이럴팩(ChiralPak) IC 칼럼(4.6㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 주입 용매 DCE:무수 에탄올 1:1, 주입 농도 1mg/100㎖, 주입 용적 120㎖. 용리용 용매 무수 에탄올, 유량 0.55㎖/분, 온도 21℃.
실시예 5: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 상기 칼럼 상에의 체류 시간: 34.96분, 93% de.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.01 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.08 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.03 (4H, br), 2.34 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.06 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.07 (M+H) 505.
실시예 6: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 상기 칼럼 상에의 체류 시간 40.97분, 65% de.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.01 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.08 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.03 (4H, br), 2.34 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.06 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.06 (M+H) 505.
실시예 7: 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염
Figure pct00019
황색 고체로서 메틸 7-[N-{2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐}-N-(메톡시-카보닐)아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 20)로부터 출발하여, 실시예 1과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (1H, s), 8.47 (2H, s), 7.96 (1H, m), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.11 (2H, m), 6.13 (1H, m), 3.79 (2H, d), 3.59 (2H, t), 3.10 (6H, m), 1.16 (6H, m).
LCMS (방법 C) r/t 2.84 (M+H) 500.
실시예 8: 7-(벤젠설포닐아미노)-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염
Figure pct00020
메틸 7-(벤젠설포닐아미노)-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 26)로부터 출발하여, 실시예 1과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.78 (3H, m), 7.66 (1H, d), 7.44 (3H, m), 4.69 (2H, t), 3.46 (2H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.66 (M+H) 371.
실시예 9: 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산
Figure pct00021
수산화리튬(0.09g)을 다이옥산(5㎖)과 물(1㎖)의 혼합물 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 27, 0.06g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 이 혼합물을 그후 150℃에서 30분 동안 이어서 180℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 포름산(1㎖)의 첨가에 의해 산성화시키고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 건조 상태로 증발시키고 나서, 에터 중에 용해시키고, 건조 상태로 증발시켜, 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산(0.005g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.04 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, m), 6.11 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.78-3.59 (2H, m), 3.32-3.10 (4H, m), 3.04-2.86 (3H, m), 2.35 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.15 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.31 (M+H) 504
실시예 10: (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00022
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 40, 0.185g)와 수산화리튬 1수화물(0.159g)을 다이옥산(4㎖) 및 물(1㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 135℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 포름산으로 pH 4로 산성화시키고 나서, 에탄올과 톨루엔을 첨가하고, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)과 함께 분쇄시키고, 고체를 여과 제거하고 나서, 메탄올과 DCM의 혼합물로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 8%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 50℃에서 진공 중 건조시켜 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.066g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.27-7.19 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.20-6.10 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.76 (2H, br, s), 3.57 (1H, d), 3.10 (4H, br, q), 1.92 (1H, td), 1.75-1.69 (1H, m), 1.13 (6H, t), 0.94 (1H, td), 0.74 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.32 (M+H) 475
실시예 11 및 12: 실시예 10으로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 10으로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IC 칼럼(10㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 tert-뷰틸 메틸 에터:아이소프로판올:DCM(16:20:64).
실시예 11: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상의r/t: 21.8분 >99% ee: (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00023
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 6.85 (1H, dt), 6.72 (1H, dd), 5.93 (1H, m), 4.27 (1H, d), 3.98 (1H, br m), 3.68 (1H, m), 3.58 (1H, br), 3.27-3.06 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.23 (6H, t), 1.04 (1H, m), 0.91 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.30 (M+H) 475
실시예 12: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상의r/t: 27.5분, >99% ee: (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00024
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 6.85 (1H, dt), 6.72 (1H, dd), 5.93 (1H, m), 4.27 (1H, d), 3.98 (1H, br m), 3.68 (1H, m), 3.58 (1H, br), 3.27-3.06 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.23 (6H, t), 1.04 (1H, m), 0.91 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.32 (M+H) 475.
실시예 11 및 12의 절대 입체 형태는 MetAP2를 이용해서 실시예 12의 X선 결정 분석에 의해 결정하였다.
실시예 13: (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00025
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 48)로부터 출발하여, 실시예 3과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.8-9.2 (1H, br s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 6.72 (1H, dd), 5.91 (1H, m), 4.21 (1H, d), 3.98 (1H, br t), 3.71 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.28-3.06 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.24 (6H, t), 1.14 (1H, t), 0.74 (1H, dd).
LCMS (방법 C) r/t 3.55 (M+H) 489.
실시예 14: (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00026
실시예 13의 제조예로부터 분취 HPLC에 의해 미량의 부산물로서 단리시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.9 (1H, br s), 7.93 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.90 (1H, dt), 6.19 (1H, m), 4.23 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.68 (2H, m), 3.29 (4H, q), 1.36 (6H, t), 1.35 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.10 (1H, t), 1.67 (1H, dd).
LCMS (방법 C) r/t 3.66 (M+H) 489.
실시예 15: 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00027
4-다이메틸아미노뷰틸아민(0.348g) 및 트라이에틸아민(0.2㎖)을 아세토나이트릴(1.5㎖) 중 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(중간생성물 57, 0.15g)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 36시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, 이 용액을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 5 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C6-페닐)에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.062g)을 유리 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.21 (1H, br s), 7.72 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.56 (1H, t), 5.85 (1H, t), 4.29 (1H, dt), 4.05 (1H, dd), 3.85 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.34 (1H, q), 3.21 (2H, m), 2.98 (2H, t), 2.80 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.71 (2H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.18 (M+H) 490
실시예 16: (1aR,7bS)-5-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00028
(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-크로멘-4-카복실산(실시예 12)으로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.42-3.32 (1H, m), 3.18 (4H, m), 3.14-2.94 (3H, m), 2.00 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.31 (6H, t), 1.04 (1H, m), 0.88 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.36 (M+H) 477.
실시예 17: (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00029
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 59)로부터 출발하여 실시예 10과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.0-9.6 (1H, br s), 7.64 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.87 (1H, dt), 6.73 (1H, dd), 5.95 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.96 (1H, m), 3.92-3.79 (1H, br s), 3.78-3.67 (1H, br s), 3.17 (4H, q), 2.64 (1H, t), 2.23 (1H, m), 1.24 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.38 (M+H) 511.
실시예 18 및 19: 실시예 17로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 17로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IA 칼럼(20㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 메탄올:에탄올:헵탄(12.5:12.5:75).
실시예 18: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t: 14.7분 >95% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, t), 7.27-7.17 (3H, m), 7.09 (1H, d), 6.85 (1H, d), 5.98 (1H, m), 4.27 (1H, d), 3.76 (1H, m), 3.56 (1H, t), 2.90 (1H, t), 2.85 (1H, t), 2.77 (4H, br s), 2.55 (1H, s), 0.97 (6H, br t).
LCMS (방법 C) r/t 3.39 (M+H) 511
실시예 19: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼 상에서의 r/t 19.0분, >95% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.72 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.26 (1H, dt), 7.21 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.13 (1H, m), 4.29 (1H, d), 3.87-3.70 (3H, m), 3.10 (4H, m), 2.96 (1H, t), 2.56 (1H, m), 1.11 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.39 (M+H) 511.
실시예 20: (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00030
다이옥산(10㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 63, 0.09g)와 수산화리튬 1수화물(0.047g)의 혼합물을 32시간 동안 120℃에서 교반하고, 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 포름산으로 pH 4로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.029g)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.4-9.95 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.99 (1H, d), 5.93 (1H, m), 4.11 (1H, d), 3.60 (2H, m), 3.51 (1H, d), 2.92 (2H, q), 1.87 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.12 (3H, t), 0.89 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.32 (M+H) 447.
실시예 21 및 22: 실시예 20으로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 20으로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IC 칼럼(10㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 tert-뷰틸 메틸 에터:아이소프로판올:DCM(15:20:65).
실시예 21: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상의r/t: 14.3분 >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (2H, br s), 7.56 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.22 (1H, dt), 7.17 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.05 (1H, d), 5.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.65 (2H, m), 3.57 (1H, d), 2.98 (2H, q), 1.93 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.94 (1H, m), 0.78 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.27(M+H) 447.
실시예 22: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼 상에서의 r/t 20.6분, >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (2H, br s), 7.56 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.22 (1H, dt), 7.17 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.05 (1H, d), 5.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.65 (2H, m), 3.57 (1H, d), 2.98 (2H, q), 1.93 (1H, dt), 1.73 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.94 (1H, dt), 0.75 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.26(M+H) 447.
실시예 23: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00031
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 66)로부터 출발하여, 실시예 20과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.2-11.6 (1H, br s), 7.49 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.21-7.12 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.80 (2H, d), 3.51 (1H, d), 3.28 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.68 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.39 (M+H) 473
실시예 24 및 25: 실시예 23으로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 23으로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IC 칼럼(10㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 tert-뷰틸 메틸 에터:에탄올(75:25).
실시예 24: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t: 17.5분 >99% ee
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.14 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.84 (2H, br d), 3.57 (1H, d), 3.30 (4H, br), 1.97-1.85 (5H, br m), 1.73 (1H, m), 0.95 (1H, dt), 0.74 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.33(M+H) 473
실시예 25: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼 상에서의 r/t 21.4분, >98% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.14 (1H, dt), 4.17 (1H, d), 3.84 (2H, br d), 3.57 (1H, d), 3.29 (4H, br), 1.97-1.85 (5H, br m), 1.73 (1H, m), 0.95 (1H, dt), 0.74 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.34(M+H) 473.
실시예 26: (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00032
NMP(6㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.15g), 3-다이메틸아미노프로필아민(1.26g) 및 트라이에틸아민(0.62g)의 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 5 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)로 용리시키는 분취 TLC에 의해 재정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.08g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.36 (1H, dd), 7.22 (1H, dt),7.02 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.24 (1H, br s), 4.11 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.30-3.10 (4H, m), 2.68 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.72-1.52 (3H, m), 0.85 (1H, m), 0.65 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.31 (M+H) 446.
실시예 27 및 28: 실시예 26으로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 26으로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IB 칼럼(20㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 헥산:에탄올:다이에틸아민(49.8:50:0.2).
실시예 27: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t 14.61분 (>98% ee).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (1H, dd), 7.23 (1H, dt),7.02 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.24 (1H, br s), 4.11 (1H, d), 3.52 (1H, d), 3.35-3.02 (4H, m), 2.67 (6H, s), 1.84 (1H, m), 1.74-1.52 (3H, m), 0.85 (1H, m), 0.66 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.21 (M+H) 446.
실시예 28: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t 18.16분 (>98% ee).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (1H, dd), 7.23 (1H, dt),7.02 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.25 (1H, br s), 4.11 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.41-3.05 (4H, m), 2.69 (6H, s), 1.84 (1H, m), 1.74-1.52 (3H, m), 0.85 (1H, m), 0.66 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.20 (M+H) 446.
실시예 29: (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00033
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 4-다이메틸아미노뷰틸아민으로부터 출발하여, 실시예 26과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.0-12.0 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.02 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.55 (1H, t), 5.70 (1H, m),4.14 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.15 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.67 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.53 (2H, m), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.43 (M+H) 460.
실시예 30 및 31: 실시예 29로부터의 거울상이성질체의 분리
실시예 29로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IB 칼럼(20㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 헥산:에탄올:다이에틸아민(49.8:50:0.2).
실시예 30: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t 12.69분 (>98% ee).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.0-12.2 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.02 (2H, m), 6.69 (1H, d), 6.55 (1H, t), 5.71 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.15 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.67 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.54 (2H, m), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
실시예 31: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t 16.82분 (>98% ee).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.9-12.1 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.02 (2H, s), 6.70 (1H, d), 6.55 (1H, t), 5.71 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.15 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.68 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.54 (2H, m), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
실시예 32: (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-다이메틸아미노펜틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00034
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 5-다이메틸아미노펜틸아민으로부터 출발하여, 실시예 26과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.8-12.2(1H, br s), 7.67 (1H, dd), 7.30 (1H, dt), 6.98 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.05 (4H, m), 2.66 (6H, s), 1.81 (1H, m), 1.63 (5H, m), 1.51 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.55 (M+H) 474.
실시예 33: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00035
다이옥산(10㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 69, 0.12g)과 수산화리튬 1수화물(0.1g)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 포름산으로 pH 4로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트와 THF(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2㎖) 중에 용해시키고, 헥산을 첨가하였다(10㎖). 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하여, (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.04g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.5-9.8 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.23-7.08 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.63 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.49 (1H, d), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.16 (6H, d), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.37 (M+H) 461.
실시예 34: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00036
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 70)로부터 출발하여, 실시예 33과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.5-11.3 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.12 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20-3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.15 (M+H) 489.
실시예 35: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00037
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 71)로부터 출발하여, 실시예 33과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.5-11.4 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.14 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20-3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.14 (M+H) 489.
실시예 36: (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00038
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-(메톡시카보닐)-N-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 72)로부터 출발하여, 실시예 33과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.8-11.4 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.14-7.02 (4H, m), 6.83 (1H, d), 5.66 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.13 (2H, m), 2.92 (4H, m), 2.34 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.06 (6H, t), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.35 (M+H) 489.
실시예 37 및 38: 실시예 36으로부터의 거울상이성질체의 분리.
실시예 37로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IC 칼럼(10㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 tert-뷰틸 메틸 에터:아이소프로판올:DCM(16:20:64).
실시예 37: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t: 25.8분 >98% ee
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, dd), 7.20-7.09 (4H, m), 6.90 (1H, d), 5.74 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.22-3.11 (2H, m), 2.99 (4H, m), 2.50 (2H, m), 1.92 (1H, dt), 1.72 (1H, m), 1.15 (6H, t), 0.93 (1H, m), 0.75 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.36(M+H) 489
실시예 38: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼 상에서의 r/t 44.0분, >98% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, dd), 7.20-7.10 (4H, m), 6.90 (1H, d), 5.74 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.23-3.10 (2H, m), 2.99 (4H, q), 2.51 (2H, m), 1.92 (1H, dt), 1.72 (1H, m), 1.15 (6H, t), 0.93 (1H, m), 0.75 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.36 (M+H) 489
실시예 39: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00039
아이소프로판올(0.5㎖) 중 N-에틸 피페라진의 3점적과 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 74, 0.035g)의 용액을 160℃에서 15분 동안 이어서 재차 170℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 20 내지 60%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (1aS,7bR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.018g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (1H, dd), 7.07 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 6.91 (1H, dt), 4.38 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.42 (2H, q), 3.35 (2H, q), 3.21-3.05 (4H, m), 3.04-2.88 (4H, m), 2.79 (2H, m), 1.86 (1H, dt), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 1.06 (1H, q), 0.93 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 2.95 (M+H) 504
실시예 40: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00040
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 76)로부터 출발하여, 실시예 33과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.8-11.1 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.10 (2H, m), 7.00 (1H, d), 5.90 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.96 (4H, m), 3.74 (2H, m), 3.52 (1H, d), 2.27 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.26 (M+H) 459.
실시예 41: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00041
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 77)로부터 출발하여, 실시예 33과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.8-11.2 (1H, br s), 7.53 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.09 (2H, m), 6.97 (1H, d), 5.90 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.12 (1H, d), 3.69 (4H, m), 3.52 (1H, d), 1.87 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.18 (M+H) 475.
실시예 42: (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00042
메탄올 중 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(실시예 40, 0.03g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.01g)으로 처리하였다. 질소를 수소로 교체하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.019g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.09 (1H, dt), 7.05 (1H, d), 6.99 (1H, d) 4.15 (1H, d), 3.97 (2H, m) 3.56 (1H, d), 3.14 (2H, m), 2.99 (4H, m), 2.29 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.81-1.64 (3H, m), 0.88 (1H, m), 0.69 (1H, m).
1H LCMS (방법 C) r/t 3.20 (M+H) 461.
실시예 43: (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00043
백색 고체로서 (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(실시예 36)으로부터 출발하여, 실시예 42와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.0-11.6 (1H, br s), 7.82 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.08 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.99 (8H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (5H, m), 1.14 (6H, t), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.45 (M+H) 491.
실시예 44: (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00044
NMP(6㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.1g), N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아민(중간생성물 78, 1.07g) 및 트라이에틸아민(0.42g)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 150℃에서 3일 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서, HPLC(C18)에 의해 재정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.03g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.54 (1H, dt), 7.41 (1H, dd), 7.21 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.64 (6H, s), 2.49 (3H, s), 1.83 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.63 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.37 (M+H) 474.
실시예 45: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00045
다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 80, 0.148g)와 수산화리튬 1수화물(0.168g)의 혼합물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에터와 함께 분쇄시키고, 여과 제거시켜 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.091g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.56 (0.5H, br, d), 9.48 (0.5H, br, d), 7.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.06 (1H, t), 4.46 (1H, br, q), 4.13 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 3.70 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, br, m), 2.95-3.25 (6H, m), 2.40 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.97 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
실시예 46: (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00046
백색 고체로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 86)로부터 출발하여, 실시예 45와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.24 (1H,dt), 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.79 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.15 (2H, br, t), 3.89 (2H, br, m), 3.62 (1H, d), 3.06 (2H, q), 1.83 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 2.99 (M+H) 447.
실시예 47: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00047
백색 고체로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 92)로부터 출발하여, 실시예 45와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.30 (0.5H, br, s), 10.25 (0.5H, br, s), 9.88 (1H, br, s), 7.52 (1H, m), 7.18-7.41 (3H, m), 6.75 (1H, m), 4.83 (0.5H, m), 4.70 (0.5H, m), 4.17 (1.5H, m), 3.84-4.10 (1.5H, m), 3.60-3.86 (3H, m), 3.45 (0.5H, d), 3.31 (0.5H, m), 3.13 (0.5H, m), 2.98 (0.5H, m), 2.83 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.67 (1H, q), 1.40 (3H, t), 1.13 (0.5H, m), 1.07 (0.5H, m), 0.97 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.03 (M+H) 518.
실시예 48: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00048
백색 고체로서 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 74) 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 39와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.16 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.36-3.20 (8H, m), 1.91 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.12 (M+H) 461.
실시예 49: (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00049
수산화리튬(0.111g)을 다이옥산(4㎖)과 물(1㎖)의 혼합물 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 95, 0.13g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 10% 수성 시트르산(1㎖)의 첨가에 의해 산성화시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.085g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.16 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 6.99 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.60 (1H, t), 3.48-2.98 (9H, br m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 1.73 (2H, m), 1.23 (3H, t), 0.93 (1H, dt), 0.75 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
실시예 50 및 51: 실시예 49로부터의 거울상이성질체의 분리
실시예 49로부터의 샘플에 대해 카이럴팩 IC 칼럼(10㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 tert-뷰틸 메틸 에터:아이소프로판올:DCM(10:15:75).
실시예 50: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼(4.6㎜×250㎜) 상에서의 r/t: 30.0분 >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.23-3.11 (6H, m), 3.11-3.06 (3H, m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 1.73 (2H, m), 1.22 (3H, t), 0.92 (1H, dt), 0.73 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.25 (M+H) 475.
실시예 51: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 분석 칼럼 상에서의 r/t 40.0분, >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.18 (1H, d), 3.61 (1H, d), 3.48-2.97 (9H, br m), 2.27 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 1.71 (2H, m), 1.23 (3H, t), 0.93 (1H, dt), 0.74 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.23 (M+H) 475.
실시예 52: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00050
다이옥산(5.5㎖) 및 물(2.5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 101, 0.212g)와 수산화리튬(0.05g)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, 포름산으로 pH 5로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 35 내지 75%의 구배로 용리시키는 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.064g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.8-9.6 (1H, br s), 8.90 (1H, br t), 7.71 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.86 (1H, m), 4.88 (2H, m), 4.37 (1H, dd), 3.85 (1H, dt), 3.61 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.18 (3H, q), 1.01 (2H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
실시예 53: (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00051
DMF(10㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 108, 0.2g), 탄산칼륨(0.22g), 1H-피라졸-3-아민(0.34g) 및 요오드화리튬(1.07g)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 pH 3으로 산성화시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(5%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 생성물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노뷰티릴)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.03g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.79 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.04 (2H, t),2.68 (6H, s), 2.56 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.64 (1H, m), 0.84 (1H, m), 0.66 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.12 (M+H) 492.
실시예 54: (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00052
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 113)로부터 출발하여, 실시예 49와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 3.56 (1H, t), 3.23-3.11 (6H, m), 3.11-3.06 (3H, m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 173 (2H, m), 1.22 (3H, t), 0.92 (1H, dt), 0.73 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
실시예 55: (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필카바모일)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00053
트라이플루오로아세트산(5㎖) 중 tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸아미노-프로필)카바모일]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 119, 0.03g)의 용액을 30℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필카바모일)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.013g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (1H, br t), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.43 (2H, m), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.26 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.60 (6H, s), 1.85 (3H, m), 1.67 (1H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 2.79 (M+H) 473.
실시예 56: (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00054
다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 126, 0.047g) 및 수산화리튬 1수화물(0.168g)의 혼합물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 여과 제거시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.022g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (80℃에서 DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71-3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85-2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
실시예 57: (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00055
다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸카바모일]-N-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 131, 0.076g)와 수산화리튬 1수화물(0.168g)의 혼합물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 여과 제거시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]-메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.028g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (80℃에서 DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71-3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85-2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
실시예 58: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00056
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.1g), 2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아민(중간생성물 136, 0.5g) 및 트라이에틸아민(0.5㎖)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 140℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 HPLC(C18)에 의해 재정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.022g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt),6.0-5.3 (1H, br s), 4.11 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.33-2.80 (7H, m), 2.19 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.17 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
실시예 59: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00057
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아민(중간생성물 141)으로부터 출발하여, 실시예 58과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.90 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt), 6.0-5.4 (1H, br s), 4.12 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.35-2.85 (7H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.32 (M+H) 486.
실시예 60: (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00058
3-다이에틸아미노프로필 아민(0.975g)을 NMP(3㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.091g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 36시간 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, 이 용액을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.039g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.04 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.51 (1H, t), 6.17 (1H, br s), 4.16 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.54-2.97 (8H, br m), 1.87 (1H, dt), 1.81-1.63 (3H, m), 1.15 (6H, t), 0.89 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.31 (M+H) 474.
실시예 61: (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00059
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 146, 0.120g)와 수산화리튬 1수화물(0.095g)의 혼합물을 다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 110℃에서 22.5시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.043g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.22 (1H, td), 7.12 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 4.73 (2H, d), 4.24 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.54 (1H, br s), 3.37-3.28 (1H, m), 2.93-2.80 (1H, m), 2.80-2.61 (2H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 1.95-1.70 (5H, m), 1.08 (3H, t), 0.95 (1H, dt), 0.76 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
실시예 62: (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00060
DMSO(1.4㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.07g)와 (1-에틸아제티딘-3-일)메틸아민(중간생성물 149, 0.7g)의 혼합물을 7개의 마이클파 바이알 간에 균등하게 배분하고, 각각을 130℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 합하여 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 HPLC(C18)에 의해 재정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.012g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.34 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.34 (1H, br s), 4.10 (1H, d), 3.75-3.55 (4H, m), 3.18 (1H, br m), 3.03 (1H, br m), 2.88 (2H, m), 2.32 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.98 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m)
LCMS (방법 C) r/t 3.21 (M+H) 457.
실시예 63 및 64: (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산 및 (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00061
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 153, 0.495g)와 수산화리튬 1수화물(0.442g)의 혼합물을 다이옥산(20㎖) 및 물(5㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 80℃에서 12.5시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 35 내지 70%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.147g)을 백색 고체로서 수득하였다.
이 물질에 대해서 카이럴팩 IC 칼럼(4.6㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론)을 이용해서 카이럴 분리를 행하였다. 용리용 용매 무수 에탄올,
실시예 63: 첫번째 용리되는 거울상이성질체: 상기 칼럼 상에의 체류 시간: 25.71분, >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (1H, dd), 7.60 (1H, td), 7.44-7.37 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.15-6.05 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.77-3.67 (2H, m), 3.56 (1H, d), 3.13-3.03 (4H, m), 1.90 (1H, dt), 1.71 (1H, q), 1.12 (6H, t), 0.92 (1H, dt), 0.72 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
실시예 64: 두번째 용리되는 거울상이성질체: 상기 칼럼 상에의 체류 시간 35.51분, >99% ee.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (1H, dd), 7.60 (1H, td), 7.43-7.38 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.16-6.07 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.77-3.67 (2H, m), 3.56 (1H, d), 3.09 (4H, q), 1.91 (1H, dt), 1.71 (1H, q), 1.12 (6H, t), 0.93 (1H, dt), 0.72 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
실시예 65: (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00062
다이옥산(5㎖) 및 물(2㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸-아미노메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 155, 0.177g)와 수산화리튬 1수화물(0.136g)의 혼합물을 100℃에서 19.5시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공 중 건조시켰다. 고체를 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.053g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.93-7.78 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.99 (0.5H, m), 6.95 (0.5H, d), 6.90-6.76 (1.5H, m), 6.69 (0.5H, dd), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.61-4.44 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.11 (2H, m), 2.90 (3H, 2s), 2.06-1.54 (6H, m), 1.18-1.05 (4H, m), 0.84 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.14 (M+H) 532.
실시예 66: (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00063
백색 고체로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노메틸}-4-플루오로벤젠-설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 160)로부터 출발하여, 실시예 65와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.94-7.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.02-6.92 (1H, m), 6.92-6.76 (1.5H, m), 6.68 (0.5H, m), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.65-4.49 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.14 (2H, m), 2.91 (3H, 2s), 2.07-1.59 (6H, m), 1.13 (4H, m), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.15 (M+H) 532.
실시예 67: (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00064
다이옥산(9㎖) 및 물(3㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 161, 0.485g)와 수산화리튬 1수화물(0.505g)의 혼합물을 130℃에서 45분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 20% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 여과 제거시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.215g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.52 (2H, br, s), 7.65 (1H, dd), 7.08 (2H, q), 6.56 (1H, dd), 6.39 (1H, dt), 5.98 (1H, m), 4.20 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.22 (2H, q), 2.98 (2H, m), 2.75 (6H, s), 1.91 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.58 (2H, m), 0.92 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.43 (M+H) 478.
실시예 68: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00065
DMSO(1㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.105g), ((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸-아민(중간생성물 163, 0.5g) 및 트라이에틸아민(0.5g)의 용액을 140℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(5%)로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-크로멘-4-카복실산(0.03g)을 백색 고체로서 수득하였다,
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.38 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.06 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.14 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.25 (2H, m) 3.07 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.63 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.71-1.46 (2H, m), 1.19 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.31 (M+H) 472.
실시예 69: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00066
DMSO(0.2㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.08g) 및 ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸아민(중간생성물 169, 0.8g)의 용액을 120℃에서 24시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-크로멘-4-카복실산(0.03g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.05 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.48 (1H, t), 6.13 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.62 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.71-1.46 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.25 (M+H) 472.
실시예 70: (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00067
다이옥산(9㎖) 및 물(3㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 173, 0.28g)와 수산화리튬 1수화물(0.126g)의 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 20% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에터와 함께 분쇄시키고, 여과시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.176g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.28 (1H, br, s), 8.02 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.98 (2H, q), 4.57 (1H, d), 4.04 (1H, d), 3.36 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.72 (2H, t), 2.51 (2H, q), 1.96 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.11 (4H, m), 1.03 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 2.96 (M+H) 504.
실시예 71: (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00068
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 177, 0.279g) 및 수산화리튬 1수화물(0.233g)을 다이옥산(7㎖) 및 물(3㎖) 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 80℃에서 25시간 동안 교반하고 가열하였다. 추가의 수산화리튬 1수화물(0.116g)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 계속해서 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.117g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.99 (1H, dd), 7.22-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.34 (2H, d), 3.02-2.88 (4H, m), 2.71 (2H, br s), 1.99 (1H, br s), 1.84 (1H, dt), 1.74-1.62 (3H, m), 1.56-1.40 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.89 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.22 (M+H) 489.
실시예 72: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00069
다이옥산(7.5㎖) 및 물(2.5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 183, 0.306g)와 수산화리튬 1수화물(0.421g)의 혼합물을 130℃에서 45분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 20% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에터와 함께 분쇄시키고, 여과시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸-아제티딘-3-일)에틸]-4-fluor벤젠설포닐아미노}1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.241g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, br, s), 7.35 (1H, dd), 7.22 (1H, dt), 7.17 (1H, d), 6.78 (1H, br, s), 4.27 (1H, d), 4.05 (2H, m), 3.78 (2H, br, s), 3.70 (1H, d), 3.17 (2H, q), 2.86 (2H, br, s), 2.70 (1H, br, s), 1.95 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.98 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.36 (M+H) 475.
실시예 73: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00070
DMSO(6㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.6g) 및 (S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아민(6.0g)의 용액을 140℃에서 22시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.107g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.06 (1H, d), 4.14 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16-2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.82 (3H, m), 1.65 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.16 (M+H) 470).
실시예 74: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00071
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 (R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아민으로부터 출발하여, 실시예 73과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.07 (1H, d), 4.13 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16-2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (3H, m), 1.64 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.15 (M+H) 470
실시예 75: (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00072
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 188, 0.190g) 및 수산화리튬 1수화물(0.150g)을 다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖) 속에 현탁시키고, 이 혼합물을 100℃에서 18.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고,, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 25 내지 60%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.092g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89-7.82 (1H, m), 7.19 (1H, td), 7.12 (1H, dt), 7.02 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.62 (1H, dt), 3.50-3.15 (5H, m), 3.10 (2H, q), 2.35-2.23 (1H, m), 2.10-1.99 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.75-1.67 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q)
LCMS (방법 C) r/t 3.01 (M+H) 518
실시예 76: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00073
에틸렌 글라이콜(1㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 74, 0.150g) 및 (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민(중간생성물 193, 0.25g)의 용액을 200℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, SCX-2 SPE 카트리지 상에 장전시키고 나서, 물, 메탄올 및 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획은 합하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 0.1% 암모니아를 함유하는 메탄올과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 98%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켰다. 이어서, 0.1% 포름산을 함유하는, 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 10 내지 60%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 더욱 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.005g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.31 (1H, dt), 7.27 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.18-3.97 (1.5H, br), 3.82-3.64 (1.5H, br), 3.79 (1H, d), 3.33-3.20 (8H, br), 2.31 (1H, br s), 2.04 (1H, m), 1.84 (1H, q), 1.26 (4H, t), 1.07 (1H, m), 0.86 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 2.60 (M+H) 503.9
실시예 77: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00074
DMSO(0.7㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.13g) 및 (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민(중간생성물 193, 1.22g)의 용액을 밀봉된 용기 속에서 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.107g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.55 (1H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.78 (1H, br s), 3.66-3.48 (2H, m), 3.18-2.94 (4H, m), 2.54 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
실시예 78: (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00075
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 (S)-1-에틸피롤리딘-3-일아민(중간생성물 194)으로부터 출발하여, 실시예 77과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, br s), 4.20 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.80 (1H, br s), 3.69-3.48 (2H, m), 3.19-2.96 (4H, m), 2.56 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
실시예 79: (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00076
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 195, 0.215g)와 수산화리튬 1수화물(0.170g)의 혼합물을 다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하고 가열하였다. 온도를 100℃로 상승시키고, 이 혼합물을 그 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 1수화물(0.05g)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 25 내지 60%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카보닐)-아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.103g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89-7.83 (1H, m), 7.18 (1H, td), 7.11 (1H, dt), 7.01 (1H, dd), 6.76 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.61 (1H, dt), 3.46-3.12 (5H, m), 3.07 (2H, q), 2.34-2.22 (1H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.70 (1H, q), 1.19 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
실시예 80: (1aRS,7bSR)5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00077
다이옥산(9㎖) 및 물(3㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]-N-메톡시카보닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 200, 0.264g)와 수산화리튬 1수화물(0.505g)의 혼합물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고, 진공 중 증발시키고 나서, 에탄올과 톨루엔의 혼합물로 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM 중 15% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고 나서, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체를 에터와 함께 분쇄시키고, 여과시켜, (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.202g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.14 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.64 (1H, d), 4.25 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.36 (2H, br, s), 2.63 (4H, q), 1.96 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.74 (1H, m), 0.93 (1H, m), 0.86 (6H, t), 0.75 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.27 (M+H) 489
실시예 81: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00078
DMSO(2㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67, 0.2g)과 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아민(중간생성물 203, 2.0g)의 혼합물을 2개의 밀봉 바이알에 분배하고, 각각을 130℃에서 24시간 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 합하여 메탄올로 희석시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.125g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.58 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.18 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.59 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80-1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.35 (M+H) 486.
실시예 82: (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00079
(1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 67) 및 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아민(중간생성물 208)으로부터 출발하여, 실시예 58과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.57 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.17 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.57 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80-1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
실시예 83: (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00080
다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 213, 0.217g)와 수산화리튬 1수화물(0.168g)의 혼합물을 130℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 포름산으로 산성화시키고 나서, 진공 중 증발시키고, 톨루엔과 에탄올의 혼합물과 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM 중 15% 메탄올과 함께 분쇄시키고 나서, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 검을 에터 및 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 여과시켜, (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.136g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 4.87 (1H, br, d), 4.73 (1H, br, d), 4.36 (2H, br, m), 4.19 (1H, d), 3.88 (1H, m), 3.84 (1H, d), 3.38 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.26-2.45 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.39 (3H, t), 0.90 (2H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.25 (M+H) 491
실시예 84: (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00081
메틸 (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 217)로부터 출발하여, 실시예 83과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 7.20 (1H, dt), 7.07 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.49 (2H, d), 4.19 (2H, d), 3.57 (2H, d), 2.93-3.30 (4H, m), 2.34 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.29 (3H, t), 0.92 (1H, m), 0.75 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.25 (M+H) 491.
실시예 85: (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00082
메틸 (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 221, 0.071g)와 수산화리튬 1수화물(0.059g)의 혼합물을 다이옥산(5㎖) 및 물(2㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 100℃에서 25시간 동안 교반하고 가열하였다. 또한 수산화리튬 1수화물(0.116g)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 더욱 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액(10%)의 첨가에 의해 산성화시키고 나서 염화나트륨으로 포화시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 25 내지 60%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.032g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.01-7.91 (1H, m), 7.26-7.18 (2H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 4.22-4.17 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.45-2.92 (5H, m), 3.02-2.88 (4H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.80-1.65 (3H, m), 1.65-1.50 (1H, m), 1.30-1.14 (4H, m), 0.97-0.87 (1H, m), 0.77-0.68 (1H, m).
LCMS (방법 C) r/t 3.21 (M+H) 489.
실시예 86: (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00083
수산화리튬(0.22g)을 다이옥산(12㎖)과 물(4㎖)의 혼합물 중 메틸 (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 229, 0.26g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 10% 수성 시트르산(3㎖)의 첨가에 의해 산성화시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴과 물의 혼합물을 이용해서 25 내지 35%의 구배로 용리시키는 분취 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.11g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.18 (1H, d), 3.68 (1H, br m), 3.58 (1H, d), 3.56 (1H, m), 3.22-2.96 (5H, m), 2.23 (1H, m), 2.03 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.72 (1H, q), 1.31 (3H, t), 0.91 (1H, m), 0.72 (1H, q).
LCMS (방법 C) r/t 3.24 (M+H) 489.
중간생성물 1: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00084
포름산(5㎖)을 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 2, 0.15g)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 재용해시키고, 건조 상태로 증발시키는 것을 3회 행하였다. 잔류물을 DCM(2㎖) 중에 용해시키고, 피리딘(1㎖)을 첨가하고 나서 벤젠설포닐 클로라이드(0.07g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고 나서, DCM으로 희석시키고, 수산화 나트륨(1M) 및 염수로 세척하였다. 수산화 나트륨 세척액을 염으로 포화시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.082g)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, dd), 7.53 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.29 (1H, m), 4.03 (1H, dd), 3.93 (1H, dd), 3.82 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.45 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.87 (1H, m).
중간생성물 2: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00085
다이옥산(15㎖)과 아세트산(1.5㎖)의 혼합물 중 메틸 7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4H-퓨로[2,3-c]-크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 3, 0.15g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.02g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 교반하고, 질소를 수소로 교체하고 나서, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 이 패드를 다이옥산으로 철저하게 세척하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.15g)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.36 (1H, m), 4.07 (2H, d), 3.86 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.53 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.40 (18H, s).
중간생성물 3: 메틸 7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4H-퓨로[2,3-c]-크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00086
사브롬화탄소(2.66g)를 DCM(40㎖) 중 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)-벤조에이트(중간생성물 4, 2.65g) 및 트라이페닐 포스핀(2.1g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 이 잔류물에 DMF(60㎖) 및 탄산세슘(5.59g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4H-퓨로[2,3-c]-크로멘-6-카복실레이트(0.735g)를 검으로서 수득하였으며, 이것은 정치 시 결정화되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (1H, m), 7.26 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.44 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.42 (18H, s).
중간생성물 4: 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00087
1M 수성 수산화 나트륨(50㎖)을 메탄올(100㎖) 중 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠-설포닐옥시)벤조에이트(중간생성물 5, 3.82g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고 가열하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 아세트산으로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 10 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)벤조에이트(2.65g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, s), 7.50 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.58 (2H, s), 3.97 (3H, s), 1.43 (18H, s).
중간생성물 5: 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-하이드록시메틸-퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시)벤조에이트
Figure pct00088
수소화붕소나트륨(0.304g)을 에탄올(50㎖) 중 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-벤조에이트(중간생성물 6, 3.9g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠-설포닐옥시)벤조에이트(3.82g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.11 (2H, d), 6.28 (1H, d), 4.33 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.42 (18H, s).
중간생성물 6: 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시)벤조에이트
Figure pct00089
트라이에틸아민(0.848g)을 DCM(30㎖) 중 메틸 6-아미노-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간생성물 7, 1.72g), 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.25g) 및 DMAP(0.804g)의 교반된 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 아세토나이트릴(30㎖) 중에 용해시키고, DMAP(0.804g) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.16g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 10 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 6-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-벤조에이트(3.91g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.05 (2H, d), 6.75 (1H, d), 3.94 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.45 (18H, s).
중간생성물 7: 메틸 6-아미노-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00090
다이옥산(75㎖) 및 물(9.4㎖) 중 메틸 6-아미노-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트(문헌[Wang et al, Bioorg Med Chem Let,t 2007, 17, 2817]에 따라 제조됨; 1.84g), 2-포르밀퓨란-3-보론산 피나콜 에스터(1.99g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.218g), 탄산세슘(7.33g) 및 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.343g)의 혼합물을 질소 하에 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리시키고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 10 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 6-아미노-3-(2-포르밀퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(1.72g)를 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 8: 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00091
메틸 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 9, 0.129g)를 물(2㎖) 및 다이옥산(8㎖) 중 수산화리튬 1수화물(0.42g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 포름산으로 산성화시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올과 함께 분쇄시키고, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜, 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.056g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.26-7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.20-6.11 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.79 (2H, d), 3.12 (4H, q), 1.14 (6H, t).
LCMS (방법 C) r/t 3.48 (M+H) 501.
중간생성물 9: 메틸 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00092
다이옥산(35㎖) 중 메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 10, 2.04g), N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(중간생성물 11, 3.4g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.246g), 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.0.388g)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 하에 퍼지시키고 나서, 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올(2M) 중 암모니아와 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 에터와 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-엔-1-일)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(1.47g)를 담주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.40 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.14-6.98 (2H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.56 (1H, d), 6.06 (1H, m), 5.37 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.55 (4H, m), 0.97 (6H, t).
중간생성물 10: 메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00093
메틸 7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4H-퓨로[2,3-c]-크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 3, 2.66g)를 포름산(50㎖) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 조질의 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산칼륨 용액(10%) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(20㎖) 및 피리딘(10㎖) 중에 용해시키고, 2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1.95g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고 나서, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 60%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐-아미노)-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.47g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.40 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.55 (1H, d), 5.36 (2H, s), 3.92 (3H, s).
중간생성물 11: N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)-아민
Figure pct00094
다이에틸아민(19㎖)을 THF(60㎖) 중 ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트라이뷰틸-스탄난(중간생성물 12, 7.52g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 아세토나이트릴 중 20% 트라이에틸아민으로 사전 세척된 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 칼럼을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시켜, N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(4.75g)을 주황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37-1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92-0.89 (15H, m).
중간생성물 12: ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트라이뷰틸스탄난
Figure pct00095
DCM(60㎖) 중 트라이페닐포스핀(5.32g)의 용액을 DCM(60㎖) 중 (Z)-3-트라이뷰틸스탄닐프로프-2-엔-1-올(중간생성물 13, 6.4g) 및 사브롬화탄소(9.18g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 낮은 용적으로 증발시키고, 펜탄을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 펜탄을 첨가하고, 교체를 재차 여과에 의해 제거하고 여과액을 건조 상태로 증발시켜, ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트라이뷰틸스탄난(12.14g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (1H, dt), 6.11 (1H, d), 3.88 (2H, d), 1.52-1.50 (6H, m), 1.37-1.27 (6H, m), 0.99-0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
중간생성물 13: (Z)-3-트라이뷰틸스탄닐프로프-2-엔-1-올
Figure pct00096
프로파길 알코올(5㎖)을 -78℃에서 THF(70㎖) 중 수소화알루미늄 리튬(THF 중 1M, 43㎖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이것을 -78℃로 재냉각시키고, 다이에틸 에터(50㎖) 중 트라이-n-뷰틸 주석 클로라이드(8.32㎖)의 용액을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온으로 점차고 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 물 및 15% 수성 수산화 나트륨 용액의 첨가에 의해 반응중지시키고 나서, 실온까지 가온시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴 중 20% 트라이에틸아민으로 사전 처리된 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 칼럼을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시켜, (Z)-3-트라이뷰틸스탄닐-프로프-2-엔-1-올(5.06g) 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98-0.84 (15H, m).
중간생성물 14: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00097
IMS(4㎖) 및 포름산(2점적) 중의 메틸 7-[2-((Z)-3-{피롤리딘-1-일}프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 15, 0.06g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 수산화팔라듐(10%, 0.02g)으로 처리하였다. 질소를 수소로 교체하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.06g)를 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 15: 메틸 7-[2-((Z)-3-{피롤리딘-1-일}프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00098
메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 10) 및 1-((Z)-3-트라이뷰틸스탄닐알릴)피롤리딘(중간생성물 16)으로부터 출발하여, 중간생성물 9와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 8.02 (1H, dd), 7.51 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.11-7.01 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.93-5.83 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.37-3.33 (2H, m), 2.69 (4H, m), 1.78 (4H, m).
중간생성물 16: 1-((Z)-3-트라이뷰틸스탄닐알릴)피롤리딘
Figure pct00099
((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)트라이뷰틸스탄난(중간생성물 12) 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 중간생성물 11과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.64 (1H, dt), 5.96 (1H, dt), 3.10 (2H, dd), 2.51 (4H, m), 1.79-1.78 (4H, m), 1.54-1.45 (6H, m), 1.36-1.26 (6H, m), 0.91-0.88 (15H, t).
중간생성물 17: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00100
메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 18) 및 N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)-아민(중간생성물 11)으로부터 출발해서, 80℃에서 2시간 동안 가열하여, 중간생성물 9와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 A) r/t 2.25 (M+H) 519.
중간생성물 18: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐-아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00101
2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.335g)를 DCM(4㎖) 및 피리딘(2㎖) 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-아미노-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 19, 0.255g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.486g)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.47 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.12 (1H, dt), 7.11 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
중간생성물 19: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-아미노-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00102
트라이플루오로아세트산(7㎖)을 DCM(15㎖) 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 2, 0.66g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 나서, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-아미노-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.255g)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.0 (1H, dd), 6.31 (1H, d), 4.32 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.84 (2H, m), 3.39 (1H, m), 2.41 (1H, m), 1.86 (1H, m).
중간생성물 20: 메틸 7-[N-{2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐}-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00103
메틸 7-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,2-다이하이드로-퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 21) 및 N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(중간생성물 11)로부터 출발해서, 60℃에서 1간 동안 가열하여, 중간생성물 9와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.22-7.08 (3H, m), 6.03 (1H, m), 4.87 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.20 (2H, m), 2.52 (4H, m), 0.97 (6H, t).
중간생성물 21: 메틸 7-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시-카보닐)아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00104
THF(5㎖) 중 메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,2-다이하이드로-퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 22, 0.29g)의 용액을 THF(15㎖) 중 수소화나트륨(40% 오일 분산액, 0.048g)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 일단 수소의 방출이 중지된 후, 메틸 클로로포르메이트(0.147g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에터와 사이클로헥산의 혼합물(1:1)로 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 7-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시-카보닐)아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(0.3g)를 담주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 7.76 (2H, s), 7.51 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 4.86 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.56 (2H, t).
중간생성물 22: 메틸 7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,2-다이하이드로-퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00105
메틸 7-아미노-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 23) 및 2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발해서, 실온에서 3일 동안 교반하여, 중간생성물 18과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.06 (1H, m), 4.79 (2H, t), 4.02 (3H, s), 3.48 (2H, t).
중간생성물 23: 메틸 7-아미노-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00106
다이옥산(5㎖)과 아세트산(5㎖)의 혼합물 중 메틸 7-아미노퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 24, 1.13g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 수산화팔라듐(10%, 0.1g)로 처리하였다. 질소를 수소로 교체하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 여과액을 1M 수성 수산화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 단리된 생성물을 에터와 사이클로헥산의 혼합물과 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 7-아미노-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(0.666g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.51 (1H, d), 6.95 (1H, d), 5.16 (2H, br s), 4.74 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.46 (2H, t).
중간생성물 24: 메틸 7-아미노퓨로[2.3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00107
다이옥산(80㎖)과 물(30㎖)의 혼합물 중 메틸 3-브로모-2,6-다이아미노벤조에이트(중간생성물 25, 1.34g), 2-포르밀퓨란-3-보론산 피나콜 에스터(1.46g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.305g), 탄산세슘(5.15g) 및 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.49g)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼지시킨 후, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였다. 여과액을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 7-아미노퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(1.13g)를 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.05 (2H, br s), 4.08 (3H, s).
중간생성물 25: 메틸 3-브로모-2,6-다이아미노벤조에이트
Figure pct00108
철 분말(4.07g)을 무수 에탄올(49㎖), 아세트산(5㎖), 포름산(0.7㎖) 및 물(15㎖)의 혼합물 중 메틸 6-아미노-3-브로모-2-나이트로벤조에이트(문헌[Brock et al, Tetrahedron, 1963, 19, 1911]에 따라 제조됨; 2.0g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM 및 물(1:1)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 1M 수성 수산화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에터 및 사이클로헥산(1:1)과 함께 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 메틸 3-브로모-2,6-다이아미노벤조에이트(1.34g)를 담황색 고체 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, d), 6.11 (2H, br s), 5.88 (1H, d), 5.46 (2H, br s), 3.93 (3H, s).
중간생성물 26: 메틸 7-(벤젠설포닐아미노)-1,2-다이하이드로[퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00109
메틸 7-아미노-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 23) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발해서, 실온에서 하룻밤 교반하여, 중간생성물 18과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, t), 7.21 (2H, m), 4.81 (2H, t), 3.75 (3H, s), 3.51 (2H, t).
중간생성물 27: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00110
메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 28)로부터 출발해서, 80℃에서 2시간 동안 가열하여, 중간생성물 9와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 B) r/t 2.29 (M+H) 560.
중간생성물 28: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-(2-브로모-4-플루오로벤젠-설포닐아미노)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00111
메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-아미노-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 29) 및 2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 18과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (1H, br s), 8.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.12 (1H, dt), 4.46 (1H, d), 3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.38-3.19 (1H, m), 2.41-2.30 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.57 (1H, m).
중간생성물 29: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-아미노-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00112
농황산(5점적)을 메탄올(5㎖) 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로-퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(중간생성물 30, 0.15g)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 48시간 동안 환류 하에 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 낮은 용적으로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 주의해서 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해서 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-아미노-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(0.09g)를 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.97 (2H, br s), 4.47 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.4-2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.68-1.54 (1H, m).
중간생성물 30: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트
Figure pct00113
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.02g)을 THF(3㎖) 중 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(메탄설포닐-옥시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트(중간생성물 31, 0.166g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-5-아세틸-7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실레이트(0.15g)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.92 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.51 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.37-3.27 (1H, br m), 2.44-2.34 (1H, br m), 2.29 (3H, s), 1.68-1.58 (1H, br m), 1.29 (9H, s).
중간생성물 31: 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(메탄설포닐옥시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트
Figure pct00114
메탄설포닐 클로라이드(0.042㎖)를 DCM(5㎖) 중 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트(중간생성물 32, 0.14g)와 트라이에틸아민(0.15㎖)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M 염산으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(메탄설포닐옥시메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트(0.166g)를 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) r/t 2.57 (M+Na) 493.
중간생성물 32: 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트
Figure pct00115
다이옥산(4㎖) 및 아세트산(1㎖) 중 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)벤조에이트(중간생성물 38, 0.2g)의 용액을 질소 분위기 하에 탄소 상의 수산화팔라듐(10%, 0.03g)으로 처리하였다. 질소를 수소로 교체하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-[시스-(2RS,3RS)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일]벤조에이트(0.14g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, br s), 8.29 (1H, d), 8.25 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 4.22 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.91 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.30 (9H, s).
중간생성물 33: 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00116
테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M 용액, 1.1㎖)를 0℃에서 THF(10㎖) 중 메틸 2-아세틸아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)-퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)벤조에이트(중간생성물 34, 0.43g)의 교반되고 냉각된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용해서 0 내지 2%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-아세틸아미노-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-3-(2-하이드록시메틸퓨란-3-일)벤조에이트(0.2g)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.95 (1H, br s), 8.36 (1H, d), 8.00 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.54 (2H, d), 3.90 (3H, s), 2.45 (1H, t), 1.99 (3H, s), 1.32 (9H, s).
중간생성물 34: 메틸 2-아세틸아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)-퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)벤조에이트
Figure pct00117
아세틸 클로라이드(0.09㎖)를 DCM(5㎖) 및 피리딘(0.16㎖) 중 메틸 2-아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-벤조에이트(중간생성물 35, 0.47g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 염수, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 20 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-아세틸아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)-퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)벤조에이트(0.442g)를 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.08 (1H, br s), 8.34 (1H, d), 8.15 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.13 (6H, s).
중간생성물 35: 메틸 2-아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-벤조에이트
Figure pct00118
염화피발로일(0.353g)을 0℃에서 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(7㎖) 중 메틸 2,6-다이아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-일]벤조에이트(중간생성물 36, 1.0g) 및 중탄산나트륨(0.268g)의 교반되고 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 염화피발로일(0.048g)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-일]-6-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)벤조에이트(0.744g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H, br s), 7.97 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.41 (1H, s), 5.67 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 1.33 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
중간생성물 36: 메틸 2,6-다이아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)-퓨란-3-일]벤조에이트
Figure pct00119
다이옥산(72㎖) 및 물(18㎖) 중 메틸 3-브로모-2,6-다이아미노벤조에이트(중간생성물 25, 2.6g), 2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-보론산(중간생성물 37, 3.5g), 탄산세슘(11.35g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.334g) 및 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.529g)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼지시킨 후, 70℃에서 75분 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2,6-다이아미노-3-[2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-일]벤조에이트(2.39g)를 점성의 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성 규명 없이 사용되었다.
중간생성물 37: 2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-보론산
Figure pct00120
n-뷰틸리튬(헥산류 중 2.5M, 11.25㎖)을, 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 건조 에터(150㎖) 3-브로모-2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란(중간생성물 38, 7.5g)의 교반되고 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 트라이-아이소프로필 보레이트(6.75g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1.75시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 수성 염화암모늄용액을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 수성 염화암모늄용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 10 내지 35%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란-3-보론산(3.6g)을 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 직접 사용되었다.
중간생성물 38: 3-브로모-2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란
Figure pct00121
tert-뷰틸다이메틸실라닐 트라이플레이트(17.13g)를, 온도를 0℃에 유지하면서 DCM(160㎖) 및 피리딘(9.57g) 중 3-브로모-2-하이드록시메틸퓨란(중간생성물 39, 10.1g)의 교반되고 냉각된 용액에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 3-브로모-2-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시메틸)퓨란(17.1g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.65 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.09 (6H, s).
중간생성물 39: 3-브로모-2-하이드록시메틸퓨란
Figure pct00122
수소화붕소나트륨(1.14g)을, 온도를 0℃ 부근에 유지하면서 THF(50㎖)와 메탄올(25㎖)의 혼합물 중 3-브로모-2-포르밀퓨란(5g)의 교반되고 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층들을 합하여 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 3-브로모-2-하이드록시메틸퓨란(5.31g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.65 (2H, d), 1.71 (1H, t).
중간생성물 40: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00123
다이옥산(5㎖) 및 DMSO(0.5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 41, 0.208g) 및 N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)-아민(중간생성물 11, 0.367g)의 용액을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 트리스-(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0.021g) 및 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.013g)를 첨가하고, 이 혼합물을 재차 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 얻어진 혼합물을 95℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시키고, 유기층을 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 12%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.188g)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.09-7.03 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.10-6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.13 (2H, br, d), 2.54 (4H, br, q), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.03-0.92 (8H, m).
중간생성물 41: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00124
메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.120g)를 DCM(5㎖) 중에 현탁시켰다. 피리딘(0.885㎖) 및 2-브로모-4-플루오로벤젠서포닐 클로라이드(0.180g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.5M 수성 염산 용액으로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.208g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, br, s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.11 (1H, ddd), 7.06 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.94-1.85 (1H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.01 (2H, m).
중간생성물 42: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00125
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 43, 0.310g)를 메탄올(7.5㎖) 중에 현탁시키고, 농황산(4 drops)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 36시간 동안 가열 환류시켰다. 농황산을 추가로 2점적 첨가하고 추가로 24시간 동안 계속해서 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산칼륨 용액 간에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 유기 층들을 합하여 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.120g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.06 (1H, d), 6.26 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.85 (1H, d), 1.83 (1H, td), 1.64 (1H, m), 0.99-0.89 (2H, m).
중간생성물 42A: 메틸 (1aR,7bS)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00126
중간생성물 42로부터의 샘플에 대해서 Lux C-3 칼럼(50㎜×250㎜, 입자 크기 5마이크론. CO2 중 5% 메탄올(+0.1% 다이에틸아민)로 용리)을 이용하는 카이럴 SFC 분리를 실시하였다.
중간생성물 42A의 절대 입체형태는 샘플의 실시예 12로의 전환 및 분석용 카이럴 HPLC과의 비교에 의해 확인되었다.
중간생성물 43: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00127
메틸 (1aRS,7bSR)-1,1-다이브로모-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 44, 1.13g)를 에탄올(30㎖)에 현탁시켰다. 아연 더스트(1.17g)에 이어서 염화암모늄(1.31g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에터와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 12.5%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.310g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.72 (1H, br, s), 7.98 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.36 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 1.95 (1H, td), 1.73 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.03 (2H, m).
중간생성물 44: 메틸 (1aRS,7bSR)-1,1-다이브로모-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00128
메틸 7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트(중간생성물 45, 2.372g) 및 벤질 트라이에틸 염화암모늄(0.373g)을 브로모포름(6.45㎖)에 현탁시키고, 수성 수산화 나트륨 용액(50%, 3.64㎖)을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 흑색 현탁액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 형성된 에멀전을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 유기층을 따라내었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 유기 층들을 합하여 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 2.5 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 1,1-다이브로모-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(1.557g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.47 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 2.89 (1H, d), 2.45 (1H, ddd), 1.30 (9H, s).
중간생성물 45: 메틸 7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트
Figure pct00129
톨루엔(70㎖) 중 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-(프로프-2-ynyl옥시)벤조에이트(중간생성물 46, 4.74g) 및 [비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미데이트]-(트라이페닐포스핀)금(2:1) 톨루엔 부가물(0.060g)의 용액을 질소 분위기 하에 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트(3.59g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.02 (1H, br, s), 8.05 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.39 (1H, ddd), 5.76 (1H, dt), 4.83 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 1.30 (9H, s).
중간생성물 46: 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-(프로프-2-ynyl옥시)벤조에이트
Figure pct00130
아세톤(35㎖) 중 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-하이드록시벤조에이트(중간생성물 47, 4.57g), 프로파길 브로마이드(톨루엔 중 80% 용액, 2.03㎖) 및 탄산칼륨(3.74g)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-(프로프-2-ynyl옥시)벤조에이트(4.74g)를 오일로서 수득하였으며, 정치 시 결정화되어 백색 교체를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.16 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.83 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 3.95 (3H, s), 2.53 (1H, t), 1.31 (9H, s).
중간생성물 47: 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-하이드록시벤조에이트
Figure pct00131
트라이메틸아세틸 클로라이드(3.69g)를 에틸 아세테이트(77㎖) 중 물(18㎖) 중 메틸 2-아미노-6-하이드록시벤조에이트(문헌[Comess et al, US2004 0167128]에 따라 제조됨, 3.99g)와 중탄산나트륨(2.57g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 트라이메틸아세틸 클로라이드(1.85g)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.920g)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 5 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 2-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-6-하이드록시벤조에이트(5.79g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (1H, br, s), 8.22 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 4.08 (3H, s), 1.33 (9H, s).
중간생성물 48: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00132
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 49) 및 N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(중간생성물 11)로부터 출발하여, 중간생성물 40과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.05 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.06 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (1H, d), 3.14 (2H, br d), 2.53 (4H, q), 1.41 (3H, s), 1.12 (1H, m), 1.07 (1H, t), 0.93 (6H, t), 0.84 (1H, dd).
중간생성물 49: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00133
메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 50) 및 2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 41과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.08 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.84 (1H, d), 1.44 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.10 (1H, t), 0.83 (1H, dd).
중간생성물 50: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00134
트라이플루오로아세트산(4㎖)을 다이클로로메탄(4㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 51, 0.6g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 흑색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 수성 층의 pH가 7 미만으로 될 때까지 소량의 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.402g)를 적색/주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.20 (1H, d), 6.30 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.88 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.06 (1H, t), 0.78 (1H, dd).
중간생성물 51: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00135
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-1,1-다이브로모-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 52)로부터 출발하여, 중간생성물 43과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.88 (1H, d), 1.50 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.44 (1H, m), 1.13 (1H, t), 0.84 (1H, dd).
중간생성물 52: 메틸 (1aRS,7bSR)-1,1-다이브로모-5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00136
메틸 4-메틸-7-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트(중간생성물 53)로부터 출발하여, 중간생성물 44와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 7.87 (1H, d), 7.42 (1H, d), 4.75 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 2.05 (1H, dd), 1.79 (3H, s), 1.50 (9H, s).
중간생성물 53: 메틸 4-메틸-7-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트
Figure pct00137
메틸 2-[비스-(tert-뷰티옥시카보닐)아미노]-6-(뷰트-2-ynyl옥시)벤조에이트(중간생성물 54)로부터 출발하여, 중간생성물 45와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 5.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 1.99 (3H, q), 1.51 (9H, s).
중간생성물 54: 메틸 2-[비스-(tert-뷰티옥시카보닐)아미노]-6-(뷰트-2-ynyl옥시)벤조에이트
Figure pct00138
메틸 2-[비스-(tert-뷰티옥시카보닐)아미노]-6-하이드록시벤조에이트(중간생성물 55) 및 1-브로모뷰트-2-인으로부터 출발하여, 중간생성물 46과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, t), 7.08 (1H, dd), 6.82 (1H, dd), 4.70 (2H, q), 3.84 (3H, s), 1.84 (3H, t), 1.39 (18H, s).
중간생성물 55: 메틸 2-[비스-(tert-뷰티옥시카보닐)아미노]-6-하이드록시벤조에이트
Figure pct00139
메틸 2-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(4-메틸벤젠설포닐옥시)벤조에이트(중간생성물 56)로부터 출발하여, 중간생성물 4와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.17 (1H, s), 7.40 (1H, t), 6.99 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 1.37 (18H, s).
중간생성물 56: 메틸 2-[비스-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-벤조에이트
Figure pct00140
메틸 2-아미노-6-하이드록시벤조에이트(문헌[Comess et al, US2004 0167128]에 따라서 제조됨)로부터 출발하여, 중간생성물 6과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d), 7.40 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.33 (18H, s).
중간생성물 57: 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산
Figure pct00141
다이옥산(13㎖)과 물(4㎖)의 혼합물 중 수산화리튬(0.5g)과 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐-아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 58, 0.217g)의 혼합물을 2개의 마이크로파 바이알에 분배시키고, 이 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 합하여 10% 수성 시트르산(2㎖)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산(0.518g) 유리로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 12.00 (1H, br s), 11.57 (1H, br s), 7.97 (1H, dt), 7.55 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.15 (1H, t), 4.43 (1H, dd), 4.37 (1H, m), 4.14 (1H, dd), 3.83 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.87 (1H, m).
중간생성물 58: 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트
Figure pct00142
2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.5g)를 DCM(10㎖) 및 피리딘(20㎖) 중 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-아미노-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(중간생성물 19, 0.53g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지60%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 시스-(3aRS,9bRS)-7-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트(0.574g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.85 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.15 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 4.28 (1H, m), 4.04 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.87 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
중간생성물 59: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00143
담황색 검으로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 60) 및 N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(중간생성물 11)으로부터 출발하여, 중간생성물 9와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.13-7.04 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.23-3.04 (2H, br s), 2.67 (1H, t), 2.60-2.43 (4H, br s), 3.32 (1H, m), 0.94 (6H, t).
중간생성물 60: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00144
무색 발포체로서, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 61) 및 2-브로모-4-플루오로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 18과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.58 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.16-7.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.03 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.67 (1H, t), 2.32 (1H, m).
중간생성물 61: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00145
회백색 고체로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 62)로부터 출발하여, 중간생성물 42와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.07 (1H, d), 6.30 (1H, d), 5.19-4.95 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 4.11 (1H, m), 3.87 (3H, s), 2.60 (1H, t), 2.27 (1H, m).
중간생성물 62: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00146
메틸 7-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-2H-크로멘-8-카복실레이트(중간생성물 45, 1.0g)를 다이글라임(30㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 160℃로 가열하였다. 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(4.27g)를 15분에 걸쳐서 조금씩 첨가하고 최종 생성물을 다이글라임(15㎖) 중에서 세척하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 180℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 2.5 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-다이메틸프로피오닐아미노)-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.66g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1NMR (CDCl3) δ: 9.86 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.33 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.07 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.74 (1H, t), 2.34 (1H, m), 1.29 (9H, s).
중간생성물 63: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00147
메탄 설폰산 무수물(0.09g)을 0℃에서 DCM(10㎖) 중에 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64, 0.17g) 및 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민(0.134g)의 교반되고 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 온도를 실온까지 상승시키고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 에틸아민(톨루엔 중 2M, 2㎖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서 물로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.09g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.08 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.69 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.84-3.04 (2H, br s), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d), 2.78 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.04 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.64 (1H, m).
중간생성물 64: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]-N-[메톡시카보닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00148
다이옥산(18㎖) 및 DMSO(2㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 65, 0.6g), (Z)-3-트라이뷰틸스탄닐프로프-2-엔-1-올(중간생성물 12, 0.81g), 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.1g) 및 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.07g)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물을 이용해서 30 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]-N-[메톡시카보닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.55g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.03 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.88 (1H, dd), 3.71 (3H, 2s), 3.65 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.14 (1H, m).
중간생성물 65: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00149
THF(20㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 41, 1.7g)의 용액을 THF(10㎖) 중 수소화나트륨(70% 오일 분산액, 0.2g)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을30분 동안 교반하고 나서, 메틸 클로로포르메이트(0.53g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물(30%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(1.6g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.19 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 3.86 (3H, s,), 3.69 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.16 (2H, m).
중간생성물 66: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00150
갈색 오일로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64) 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.28 (M+H) 487
중간생성물 67: (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00151
다이옥산(45㎖) 및 물(13.8㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 68, 0.6g)와 수산화리튬 1수화물(1.5g)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 1M 염산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여, (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.58g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (1H, br s), 9.96 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.45-7.31 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.74 (1H, d), 2.01 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.81 (1H, m).
중간생성물 68: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00152
메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42) 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 41과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, s), 7.84 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.24-7.11 (4H, m), 4.34 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.91 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.02 (2H, m).
중간생성물 69: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00153
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64) 및 2-아미노프로판으로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.17 (M+H) 475.
중간생성물 70: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00154
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.14 (M+H) 503.
중간생성물 71: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로1사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00155
메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64) 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하고, 추가의 특성규명없이 사용되었다.
중간생성물 72: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-(메톡시카보닐)-N-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트.
Figure pct00156
메틸 설폰산 무수물(0.062g)을 0℃에서 DCM(15㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-4-하이드록시뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 73, 0.12g) 및 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민(0.046g)의 교반되고 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 다이에틸아민(0.026g)을 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물 with 구배을 이용해서 2 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-(메톡시카보닐)-N-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.08g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t1.22 (M+H) 561.
중간생성물 73: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-4-하이드록시뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00157
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시카보닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 65) 및 (Z)-4-트라이뷰틸스탄닐프로프-3-엔-1-올(문헌[Miura et al, Organic Letters, 2005, 7(3) 503]에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 중간생성물 64와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.13 (3H, m), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.44 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.65 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.27 (1H, m), 1.15 (1H, m).
중간생성물 74: (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00158
수산화리튬(0.101g)을 다이옥산(3㎖)과 물(0.6㎖)의 혼합물 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 75, 0.150g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 10% 수성 시트르산(2㎖)의 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산(0.0.35g)을 유리로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.69 (1H, br s), 8.10 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.31-7.17 (3H, m), 7.03 (1H, dt), 5.60 (1H, d), 5.50 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.04 (1H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.20 (1H, m), 0.99 (1H, m).
중간생성물 75: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00159
다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 41, 0.1g), 비닐 보론산 피나콜 에스터(0.073g), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.034g) 및 탄산세슘(0.215g)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼지 후, 130℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 1M 염산과 에틸 아세테이트 간에 분배시켰. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-비닐벤젠설포닐-아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.15g)를 황색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br s), 7.97 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.00 (1H, m), 5.59 (1H, d), 5.38 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.77 (4H, m), 1.90 (1H, dt), 1.71 (1H, m), 1.00 (2H, m).
중간생성물 76: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00160
황색 오일로서 아제티딘 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64)로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.17 (M+H) 473.
중간생성물 77: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00161
황색 오일로서 3-하이드록시아제티딘 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 64)로부터 출발하여, 중간생성물 63과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.15 (M+H) 489.
중간생성물 78: N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아민
Figure pct00162
THF(1M, 28㎖) 중 수소화알루미늄 리튬의 용액을 THF(60㎖) 중 N-(4-다이메틸아미노뷰틸)포름아마이드(중간생성물 79, 2.7g)의 교반되고 냉각된 용액에 질소 분위기 하에 온도를 0℃에서 유지하면서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을0℃로 냉각시키고, 에탄올을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터와 DCM(30%)의 혼합물로 희석시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, N-(4-다이메틸아미노뷰틸)-N-메틸아민(1.5g)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.47 (4H, m).
중간생성물 79: N-(4-다이메틸아미노뷰틸)포름아마이드
Figure pct00163
에틸 포르메이트(30㎖) 중 4-다이메틸아미노뷰틸아민(3.0g)의 용액을 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하고 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(20%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, N-(4-다이메틸아미노뷰틸)포름아마이드(2.7g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 6.80 (1H, s), 3.50 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.61 (4H, m).
중간생성물 80: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00164
DCM(5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 83, 0.180g), (S)-1-에틸피롤리딘-3-일아민 다이트라이플루오로아세트산 염(중간생성물 81, 0.171g), EDAC(0.144g) 및트라이에틸아민(0.202g)의 용액을 실온에서 6일 동안 정치시키고 나서 물로 세척하고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.178g)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.57 (M+H) 532
중간생성물 81: (S)-1-에틸피롤리딘-3-일아민 다이트라이플루오로아세트산 염
Figure pct00165
트라이플루오로아세트산(2㎖)과 DCM(2㎖)의 용액 중 tert-뷰틸 ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트(중간생성물 82, 0.107g)의 용액을 실온에서 30분 동안 정치시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하여, (S)-1-에틸피롤리딘-3-일아민 다이트라이플루오로아세트산 염(0.231g)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 82: tert-뷰틸 ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00166
아세토나이트릴(15㎖) 중 tert 뷰틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트(1.048g), 아이오도에탄(0.90g) 및 탄산칼륨(1.55g)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 DCM과 함께 분쇄시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 35%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트(0.891g)를 밝은 색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.11 (1H, br, s), 4.29 (1H, br, s), 3.88 (1H, br, s), 3.18 (1H, br, s), 2.90 (2H, br, m), 2.76 (2H, br, m), 2.62 (1H, br, q), 2.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, t).
중간생성물 83: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00167
1M 수산화 나트륨 용액(3㎖)을 메탄올(6㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-메톡시카보닐메틸벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 84, 0.438g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 속에 용해시키고, 농염산으로 산성화시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 재증발시켜 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠-설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.422g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br, s), 7.86 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.02 (2H, m).
중간생성물 84: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[4-플루오로-2-(메톡시카보닐메틸)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00168
피리딘(1㎖) 및 DCM(3㎖) 중 메틸 (2-클로로설포닐-5-플루오로페닐)아세테이트(중간생성물 85, 0.293g) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.219g)의 용액을 실온에서 4일 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 2M 염산으로 세척하고 나서, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[4-플루오로-2-(메톡시카보닐메틸)-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.438g)를 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.77 (1H, br, s), 7.84 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.33 (1H, d), 4.01 (2H, s), 3.79 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.69 (3H, s), 1.93 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.03 (2H, m).
중간생성물 85: 메틸 (2-클로로설포닐-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00169
메틸 (3-플루오로페닐)아세테이트(1.51g)를 교반 및 빙랭 하에 클로로설폰산(7㎖)에 적가방식으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시킨 후, 얼음과 에틸 아세테이트의 혼합물을 주의해서 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (2-클로로설포닐-5-플루오로페닐)아세테이트(1.42g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, dd), 7.21 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.76 (3H, s).
중간생성물 86: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00170
아세토나이트릴(5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 87, 0.216g), 아이오도에탄(0.078g) 및 탄산칼륨(0.138g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.051g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.24 (1H,d), 6.99 (1H, dt), 6.96 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.58 (2H, m), 3.22 (2H, br, m), 2.53 (2H, q), 1.93 (1H, m), 1.74 (1H, q), 0.99 (5H, m).
중간생성물 87: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00171
메탄올(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-일]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 88, 0.294g)와 탄산칼륨(0.155g)의 혼합물을실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올과 함께 분쇄시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(아제티딘-3-일)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.216g)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: d: 7.94 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.27 (1H,d), 7.09 (1H, dt), 6.99 (1H, d), 4.87 (1H, m), 4.32 (3H, m), 4.12 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 0.99 (2H, m).
중간생성물 88: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-일]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00172
피리딘(1㎖) 및 DCM(3㎖) 중 메틸 4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-일]벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 89, 0.192g) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.122g)의 용액을 실온에서 18시간 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1M 염산으로 세척하고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)아제티딘-3-일]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.294g)를 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br, s), 7.99 (1H, m), 7.81 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.68 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.34 (1H, d), 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.72 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.02 (2H, m).
중간생성물 89: 4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-아제티딘-3-일]벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00173
클로로설폰산(5㎖)을 교반 및 빙랭 하에 2,2,2-트라이플루오로-1-[3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에타논(중간생성물 90, 1.15g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 얼음과 에틸 아세테이트의 혼합물 상에 주의해서 부었다. 유기층을 물로 세척하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 4-플루오로-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-일]벤젠설포닐 클로라이드(0.910g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, m), 4.95 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.42 (1H, m), 4.31 (1H, m).
중간생성물 90: 2,2,2-트라이플루오로-1-[3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에타논
Figure pct00174
트라이플루오로아세트산(15㎖) 및 DCM(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카복실레이트(중간생성물 92, 2.51g)의 용액을 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하였다. 잔류물을 DCM(15㎖) 및 피리딘(5㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물(3.15g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시키고 나서, 1M 염산으로 세척하고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2,2,2-트라이플루오로-1-[3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에타논(2.31g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.02 (2H, m), 4.81 (1H, t), 4.57 (1H, t), 4.44 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.96 (1H, m).
중간생성물 91: tert-뷰틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00175
무수 DMF(25㎖) 중 1,2-다이브로모에탄(0.30g)의 용액을 70℃에서 10분 동안 아연 더스트(1.39g)와 함께 교반하고 나서 실온까지 냉각시키고, 클로로트라이메틸실란(0.155g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(5g)를 첨가하고, 40℃에서 45분 동안 계속해서 교반하고, 이어서 DMF(15㎖) 중 3-플루오로아이오도벤젠(4.08g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.325g) 및 트리스(2-퓨릴)포스핀(0.165g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 조질의 생성물을 DCM과 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, tert-뷰틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카복실레이트(2.52g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, m), 6.90-7.11 (3H, m), 4.34 (2H, t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 1.48 (9H, s).
중간생성물 92: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00176
밝은 갈색 발포체로서 (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민 다이트라이플루오로아세트산 염(중간생성물 93) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 83)로부터 출발하여, 중간생성물 80과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.57 (M+H) 532.
중간생성물 93: (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민 다이트라이플루오로아세트산 염
Figure pct00177
밝은 갈색 검으로서 tert-뷰틸 ((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 출발하여, 중간생성물 81과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 94: tert-뷰틸 ((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00178
밝은 색 검으로서 아이오도에탄 및tert 뷰틸 (R)-피롤리딘-3-일-카바메이트로부터 출발하여, 중간생성물 82와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.09 (2H, br, s), 4.25 (1H, br, s), 3.08 (1H, br, s), 2.82 (2H, br, m), 2.69 (2H, br, q), 2.52 (1H, br, q), 2.35 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.21 (3H, t).
중간생성물 95: 메틸 (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00179
DCM(10㎖) 및 피리딘(5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.257g)의 용액을 DCM(10㎖) 중 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 96, 0.36g)의 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 100% 메탄올로 플러싱시켜, 메틸 (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.13g)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, br t), 7.23 (1H, d), 7.13(1H, br d), 6.98 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.20-2.90 (6H, m) 2.24 (1H, br s), 2.04-1.18 (3H, br s), 1.93 (2H, dt), 1.74 (1H, q), 1.45 (3H, t), 1.02 (2H, m).
중간생성물 96: 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00180
DCE(1.2㎖) 중 (R)-1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘(중간생성물 97, 0.24g)의 용액을 클로로설폰산에 주의해서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 주의해서 붓고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.36g)를 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명없이 사용되었다.
중간생성물 97: (R)-1-에틸-3-(3-플루오로벤질)-피롤리딘
Figure pct00181
에틸 브로마이드(0.22g)를 아세토나이트릴 중 3-(R)-(3-플루오로벤질)피롤리딘(중간생성물 98, 0.36g) 및 탄산칼륨(0.55g)의 현탁엑에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄시키고, 용매를 따라내고, 건조 상태로 증발시켜, (R)-1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘(0.24g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.73-2.60 (4H, m), 2.52-2.38 (4H, m), 2.17 (1H, dd), 1.97 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.09 (3H, t).
중간생성물 98: 3-(R)-(3-플루오로벤질)피롤리딘
Figure pct00182
트라이플루오로아세트산(10㎖)을 DCM(10㎖) 중 tert 뷰틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)-피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 99, 0.515g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 3-(R)-(3-플루오로-벤질)피롤리딘(0.402g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30-7.23 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, dt), 3.45-3.16 (3H, br m), 2.90 (1H, m), 2.76 (2H, d), 2.63 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.74 (1H, m).
중간생성물 99: tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00183
요오드화니켈(0.147g), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 HCl 염(0.74g), 3-플루오로벤젠 보론산(0.78g) 및 소듐 헥사메틸다이실라자이드(0.208g)를 밀봉된 튜브 속에 배치히고, 탈기 후 아르곤으로 퍼지시켰다. 아이소프로판올(8㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 5분 동안 교반하였다. 아이소프로판올(8㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-3-아이오도메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 100, 1.44g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 60%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(0.515g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.21 (2H, m), 6.95-6.84 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.46 (9H, s).
중간생성물 100: tert-뷰틸 (R)-3-아이오도메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00184
요오드(1.91g)를 다이에틸 에터(12㎖) 중 이미다졸(0.681g) 및 트라이페닐포스핀(1.97g)의 격렬하게 교반되고 빙랭된 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 10분 동안 교반하고 나서, 다이옥산(6㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-3-하이드록시메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1g)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 다이에틸 에터로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 다이에틸 에터로 세척하고, 여과액을 합하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (R)-3-아이오도메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1.44g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.64-3.46 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
중간생성물 101: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00185
건조 DMF(25㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 102, 0.515g), HATU(0.483g), (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실산(중간생성물 106, 0.182g) 및 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민(0.328g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 1 내지 2%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.505g)를 유리질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.2-8.9 (1H, br s), 7.82 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.00 (1H, dt), 6.95 (1H, dd), 4.75 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.99 (1H, br s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.15-2.87 (3H, m), 2.48 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.20 (3H, m), 1.02 (2H, m).
중간생성물 102: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00186
물 중 탄산칼륨(2.1g)의 용액을 메탄올(50㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-트라이플루오로아세틸아미노메틸)벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 103, 1.53g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 염으로 포화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(1.06g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (1H, br s), 7.99 (1H, dd), 7.32 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.32 (2H, s), 4.17 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.64 (1H, d), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.61 (1H, m).
중간생성물 103: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-트라이플루오로아세틸아미노메틸) 벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00187
메틸 (1aRS,7bSR)-5아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.972g)를 DCM(25㎖) 및 피리딘(6㎖) 중 4-플루오로-2-(트라이플루오로아세틸아미노메틸)-벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 104, 1.53g)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물, HCl(1M), 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 5 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-트라이플루오로아세틸아미노메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(1.76g)를 유리질 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, br s), 7.83 (1H, dd), 7.49 (1H, br t), 7.30 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.06 (1H, dt), 4.61 (2H, d), 4.34 (1H, d), 3.78 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.04 (2H, m).
중간생성물 104: 4-플루오로-2-(트라이플루오로아세틸아미노메틸)벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00188
3-플루오로-N-트라이플루오로아세틸벤질아민(중간생성물 105, 1.11g)을, 빙욕에서 교반하고 냉각시키면서 클로로설폰산(5㎖)에 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 시, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온으로 되게 하고 나서, 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 얼음에 서서히 첨가하고, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 4-플루오로-2-(트라이플루오로아세틸아미노메틸)벤젠설포닐 클로라이드(1.53g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.47 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.18 (1H, br s), 4.92 (2H, d).
중간생성물 105: 3-플루오로-N-트라이플루오로아세틸벤질아민
Figure pct00189
트라이플루오로아세트산 무수물(5.05g)을, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 에틸 아세테이트(75㎖) 중 3-플루오로벤질아민(2.5g) 및 트라이에틸아민(2.22g)의 빙랭된 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 3-플루오로-N-트라이플루오로아세틸벤질아민(4.58g)을 오일로서 수득하였으며, 이것은 정치시 백색 고체로 결정화되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.72 (1H, br s), 4.53 (2H, d).
중간생성물 106: (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00190
탄소 상의 팔라듐(10%, 0.2g)을 질소 분위기 하에 벤질 (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실레이트(중간생성물 107, 0.603g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4Bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실산(0.378g)을 밀집 색깔의 검 상태의 고체로서 수득하였다
1H NMR (CDCl3) δ: 4.01 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.02 (2H m), 1.39 (3H, t).
중간생성물 107: 벤질 (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실레이트하이드로클로라이드
Figure pct00191
아이오도에탄(1.34g)을 건조 DMF(7㎖) 중 벤질 (S)-피롤리딘-2-카복실레이트(1.0g)와 탄산칼륨(1.77g)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 10 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 벤질 (S)-N-에틸피롤리딘-2-카복실레이트(0.643g)를 옅은 밀짚색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl-3) δ: 7.35 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.12 (1H, m) 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.10 (3H, t).
중간생성물 108: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴아미노)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00192
아세토나이트릴(10㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-(4-클로로뷰티릴-아미노)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 109, 0.15g)와 다이메틸아민(30% 수성 용액, 5㎖)의 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 THF(50%)의 혼합물로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)로 용리시키는 실리카 상의 후막 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.14g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.24 (M+H) 506.
중간생성물 109: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-(4-클로로뷰티릴-아미노)-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00193
4-클로로뷰티릴 클로라이드(3.0g)를, 0℃에서 THF(10㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(2-아미노-4-플루오로벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 110, 0.135g) 및 트라이에틸아민(1.0g)의 교반되고 냉각된 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물을 이용해서 20 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[메톡시카보닐]-N-[2-(4-클로로뷰티릴아미노)-4-플루오로-벤젠설포닐]아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.15g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.72 (M+H) 555.
중간생성물 110: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(2-아미노-4-플루오로벤젠-설포닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00194
에탄올(20㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(4-플루오로-2-나이트로벤젠-설포닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 111, 0.2g), 아연(0.54g) 및 아세트산(0.5g)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물을 이용해서 30 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(2-아미노-4-플루오로벤젠설포닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.15g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, m), 7.36 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.47 (1H, m), 6.39 (1H, d), 5.37 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.91 (1H, d), 3.74 (3H, 2s), 3.70 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.15 (1H, m).
중간생성물 111: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(4-플루오로-2-나이트로벤젠-설포닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00195
THF(10㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-나이트로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 112, 0.25g)의 용액을 0℃에서 THF(5㎖) 중 수소화나트륨(0.1g)의 냉각된 현탁액에 교반 하에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트(0.3g)를 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(메톡시카보닐)-N-(4-플루오로-2-나이트로벤젠설포닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.2g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.58 (M+H) 481.
중간생성물 112: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-나이트로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00196
DCM(5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.1g), 4-플루오로-2-나이트로벤젠설포닐 클로라이드(0.115g) 및 피리딘(2㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 후, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터(20%)의 혼합물을 을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-나이트로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.11g)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 7.92 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.31 (2H, m), 7.24 (1H, m), 4.34 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.82 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.08 (2H, m).
중간생성물 113: 메틸 (1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00197
DCM(10㎖) 및 피리딘(3.5㎖) 중 메틸 5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.19g)의 용액을 DCM(5㎖) 중 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 114, 0.26g)의 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 가열하였다. 얻어진 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM과 메탄올의 혼합물을 0 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서, 100% 메탄올로 플러싱하여 메틸 (1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.107g)를 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 A) r/t 2.29 (M+H) 489.
중간생성물 114: 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00198
(S)-1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘(중간생성물 115)으로부터 출발하여, 중간생성물 96와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 A) r/t 1.95 (M+H) 308.
중간생성물 115: (S)-1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘
Figure pct00199
3-(S)-(3-플루오로-벤질)피롤리딘(중간생성물 116)으로부터 출발하여, 중간생성물 97과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.81-2.62 (4H, br m), 2.61-2.39 (4H, br m), 2.21 (1H, br s), 1.99 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.11 (3H, t).
중간생성물 116: 3-(S)-(3-플루오로벤질)-피롤리딘
Figure pct00200
tert-뷰틸 (S)-3-(3-플루오로벤질)-피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 117)로부터 출발하여, 중간생성물 98과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.96-6.84 (3H, m), 3.32 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.16 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.73 (2H, d), 2.58 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.68 (1H, m).
중간생성물 117: tert-뷰틸 (S)-3-(3-플루오로벤질)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00201
tert-뷰틸 (S)-3-아이오도메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 118)로부터 출발하여, 중간생성물 99와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.97-6.83 (3H, m), 3.46 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.45 (9H, s).
중간생성물 118: tert-뷰틸 (S)-3-아이오도메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00202
tert-뷰틸 (S)-3-하이드록시메틸피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, 중간생성물 100과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (1H, dd), 3.51 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
중간생성물 119: tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸-아미노프로필)카바모일]벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00203
DCM(2㎖) 중 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸아미노프로필)아민(중간생성물 120, 0.179g)의 용액을 0℃에서 DCM(20㎖) 중 2-클로로설포닐벤조일 클로라이드(중간생성물 121, 0.17g)의 냉각된 용액에 교반 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 DCM(2㎖) 중 tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 122, 0.185g)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30 내지 35℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸아미노프로필)카바모일]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.03g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 3.16 (M+H) 680.
중간생성물 120: N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸아미노프로필)아민
Figure pct00204
메탄올(20㎖) 중 3-다이메틸아미노프로필아민(3.06g), 2,4-다이메톡시benz알데하이드(6.0g) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (9.54g)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3-다이메틸아미노프로필)아민(7.2g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 직접 사용되었다.
중간생성물 121: 2-클로로설포닐벤조일 클로라이드
Figure pct00205
1,1-다이옥소-1H-1람다*6*벤조[c][1,2]옥사티올-3-온(4.5g) 및 오염화인(15g)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 얼음과 물의 혼합물을 첨가하고, 이 용액을 DCM으로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-클로로설포닐벤조일 클로라이드(5g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 122: tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00206
수소화붕소나트륨(0.32g)을 에탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 123, 0.5g)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물을 이용해서 2 내지 4%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.2g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.57 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 3.87 (1H, d), 1.86 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.60 (9H, s), 0.95 (2H, m).
중간생성물 123: tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00207
tert-뷰탄올(20㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 124, 0.97g), DMAP(0.2g), 다이사이클로헥실 카보다이이미드(1.33g) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.51g)의 혼합물을 7시간 동안 교반하고 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터(2%)의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.5g)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.47 (1H, br s), 7.89 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.39 (1H, d), 3.88 (1H, d), 2.02 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.09 (2H, m).
중간생성물 124: (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00208
트라이플루오로아세트산 무수물(2.98g)을 THF(20㎖) 중 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(중간생성물 125, 0.97g) 및 트라이에틸아민(2.39g)의 교반되고 냉각된 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 아세테이트와 석유 에터(2%)의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (1aRS,7bSR)-5-(트라이플루오로아세틸아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.97g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.54 (1H, d), 3.94 (1H, d), 2.27 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.21 (1H, m), 0.95 (1H, m).
중간생성물 125: (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산
Figure pct00209
다이옥산(16㎖) 및 물(14㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 1.0g)와 수산화리튬 1수화물(0.96g)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 포름산으로 pH 7로 중화시켰다. 이 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산(0.97g)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 2.13 (M+H) 206.
중간생성물 126: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸-카바모일]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00210
EDAC(0.058g)를 DCM(3㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 83, 0.109g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. DCM(3㎖) 중 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸아민 다이하이드로클로라이드(중간생성물 127, 0.102g) 및 트라이에틸아민(0.151g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 다이옥산(4㎖) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 앞서 수행된 동일한 반응물과 합하였다. 이 물질을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 50%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸카바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.48g)를 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.65 (M+H) 546.
중간생성물 127: N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00211
에탄올(20㎖) 중 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바메이트(중간생성물 128, 0.682g) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.10g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농염산(2㎖)을 첨가하였다. 이 용액 진공 중 증발시키고 나서, 톨루엔과 에탄올의 혼합물에 재용해시키고, 그 후 재증발시켜, N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸아민 다이하이드로클로라이드(0.531g)를 밝은 색의 점성 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 128: 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바메이트
Figure pct00212
아세토나이트릴(12㎖) 중 벤질 N-메틸-(S)-피롤리딘-3-일카바메이트(중간생성물 129, 1.28g), 아이오도에탄(0.853g) 및 탄산칼륨(1.51g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔류물을5M 수산화 나트륨으로 염기성화시키고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바메이트(0.686g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30-2.82 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.79 (1H, m), 1.10 (3H, t).
중간생성물 129: 벤질 N-메틸-(S)-피롤리딘-3-일카바메이트
Figure pct00213
트라이플루오로아세트산(8㎖) 및 DCM(8㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 130, 1.81g)의 용액을 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 염수 중에 용해시키고,, basified with 2M 수산화 나트륨상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜, 벤질 N-메틸-(S)-피롤리딘-3-일카바메이트(1.46g) 밝은 색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.68 (1H, br, m), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
중간생성물 130: tert-뷰틸 (S)-3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00214
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.32g)을 THF(20㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노피롤리딘-1-카복실레이트(문헌[Cheng et al, WO2007 142585]에 따라 제조됨, 1.73g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(1.85g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 과잉의 수소화나트륨에 주의해서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜, tert-뷰틸 (S)-3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.66g)를 옅은 색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11-3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
중간생성물 131: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸-카바모일]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00215
밝은 갈색 발포체로서 N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸아민 다이하이드로클로라이드(중간생성물 132) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-카복시메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 83)로부터 출발하여, 중간생성물 126과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.63 (M+H) 546
중간생성물 132: N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure pct00216
밝은 색 점성 오일로서 벤질 N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바메이트(중간생성물 133)로부터 출발하여, 중간생성물 127과와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였고, 이것은 추가의 특성 규명 없이 사용되었다.
중간생성물 133: 벤질 N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바메이트
Figure pct00217
밝은 색 오일로서, 아이오도에탄 및 벤질 N-메틸-(R)-피롤리딘-3-일카바메이트(가교 혹은 융합된 고리, 및 중간생성물 134를 포함하는 I)로부터 출발하여, 중간생성물 128과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30-2.87 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.80 (1H, m), 1.10 (3H, t).
중간생성물 134: 벤질 N-메틸-(R)-피롤리딘-3-일카바메이트
Figure pct00218
옅은 색 오일로서 tert-뷰틸 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)-피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 135)로부터 출발하여, 중간생성물 129와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
중간생성물 135: tert-뷰틸 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00219
옅은 색 오일로서 아이오도메탄 및 tert-뷰틸 (R)-3-벤질옥시카보닐아미노피롤리딘-1-카복실레이트(문헌[Zhou et al, US 2008 0293771]에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 중간생성물 130과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.69 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11-3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
중간생성물 136: 2((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00220
((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)아세토나이트릴(중간생성물 137, 1.0g)을, 질소 분위기 하에 온도를 0℃에 유지하면서, THF(30㎖) 중 수소화알루미늄 리튬(0.36g)의 교반되고 냉각된 용액에 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 에탄올(4㎖)을 적가방식으로 첨가하고, 얻어진 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아민(0.6g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (D2O) δ: 3.59 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.24 (2H, m), 1.98 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.21 (3H, t).
중간생성물 137: ((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)아세토나이트릴
Figure pct00221
아세틸 클로라이드(8.6g)를 DCM(80㎖) 중 ((S)-피롤리딘-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(중간생성물 138, 8.0g) 및 트라이에틸아민(16.5g)의 교반되고 냉각된 용액에 온도를 0℃에 유지하면서 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM으로 더욱 추출하고, 유기 층들을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜, ((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)아세토나이트릴(5.0g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 직접 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 138: ((S)-피롤리딘-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00222
메탄올(130㎖) 및 농염산(13㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-2-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 139, 13.0g)의 용액을 40℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고, 재농축시켰다. 에탄올(20㎖)을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 ((S)-피롤리딘-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(8.0g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 0.50 (M+H) 111.
중간생성물 139: tert-뷰틸 (S)-2-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00223
사이안화나트륨(8.2g)을 DMSO(300㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 140, 29.6g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 황산철(II) 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 추가로 5 시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터(5%)의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-2-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(13.0g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 140: tert-뷰틸 (S)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00224
4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(22.7g)를 온도를 0℃에 유지하면서 피리딘(70㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-2-하이드록시옥시메틸피롤리딘-1-카복실레이트(20.0g)의 교반되고 냉각된 용액에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, tert-뷰틸 (S)-2-(4-메틸벤젠설포닐-옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(34g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 141: 2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00225
((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)아세토나이트릴(중간생성물 142)로부터 출발하여, 중간생성물 136과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 142: ((R)-1-아세틸피롤리딘-2-일)아세토나이트릴
Figure pct00226
((R)-피롤리딘-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(중간생성물 143)로부터 출발하여, 중간생성물 137과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 143: ((R)-피롤리딘-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00227
tert-뷰틸 (R)-2-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 144)로부터 출발하여, 중간생성물 138과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 144: tert-뷰틸 (R)-2-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00228
tert-뷰틸 (R)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 145)로부터 출발하여, 중간생성물 139와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 145: tert-뷰틸 (R)-2-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00229
tert-뷰틸 (R)-2-하이드록시메틸피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, 중간생성물 140과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 146: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐아미노]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00230
고체로서 (R)-1-에틸피롤리딘-2-카복실산(중간생성물 147) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 102)로부터 출발하여, 중간생성물 101과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 B) r/t 2.37 (M+H) 532
중간생성물 147: (R)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00231
고체로서 tert-뷰틸 (R)-1-에틸피롤리딘-2-카복실레이트(중간생성물 148)로부터 출발하여, 중간생성물 106과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.99 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.37-3.23 (1H, m), 3.21-3.08 (1H, m), 2.84 (1H, dt), 2.45-2.21 (2H, m), 2.07-1.94 (2H, m), 1.39 (3H, t).
중간생성물 148: 벤질 (R)-1-에틸피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00232
무색 오일로서 벤질 (R)-피롤리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여, 중간생성물 107과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.09 (3H, t).
중간생성물 149: (1-에틸아제티딘-3-일)메틸아민
Figure pct00233
메탄올(6㎖)과 농염산(1㎖)의 혼합물 중 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-에틸아제티딘(중간생성물 150, 0.83g)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 아이소프로판올 중에 용해시키고, 탄산칼륨(3g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 나서, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, (1-에틸아제티딘-3-일)메틸아민(0.18g)을 밝은 점착성 검으로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 150: 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-에틸아제티딘
Figure pct00234
에탄올(20㎖) 중 아세트알데하이드(1.5g)와 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐-아미노)메틸]아제티딘(중간생성물 151, 1.0g)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.3g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜,3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-에틸아제티딘(0.83g)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성 규명 없이 사용되었다.
중간생성물 151: 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]아제티딘
Figure pct00235
에탄올(100㎖)과 아세트산(2㎖) 중 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-(다이페닐메틸)아제티딘(중간생성물 152, 6.4g)과 탄소 상의 10% 팔라듐(3g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물(10%)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]아제티딘(4.0g)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 152: 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-(다이페닐메틸)-아제티딘
Figure pct00236
다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(22g)를 THF(150㎖) 중 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일메틸아민(5g), DMAP(0.5g) 및 트라이에틸아민(12g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 염수 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터(10%)의 혼합물을 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[비스-(tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸]-1-(다이페닐메틸)아제티딘(6.4g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 153: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
다이옥산(12㎖) 및 DMSO(0.4㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 154, 0.612g), N,N-다이에틸-N-((Z)-1-트라이뷰틸스탄닐프로프-1-엔-3-일)아민(중간생성물 11, 1.13g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.041g), 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.064g)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼지시킨 후, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.495g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.52 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.01 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.12 (2H, br s), 2.51 (4H, br s), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05-0.85 (8H, m).
중간생성물 154: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00238
2-브로모벤젠설포닐 클로라이드(0.559g)를 DCM(12㎖) 및 피리딘(4㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.40g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 2N HCl로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 35%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.612g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.85 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.57-7.49 (2H, m), 7.26 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.66 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.86-1.76 (1H, m), 1.08-0.98 (1H, m), 0.84-0.76 (1H, m).
중간생성물 155: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00239
HATU(0.136g)를 DMF(5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 156, 0.150g), (R)-1-에틸피롤리딘-2-카복실산(중간생성물 147, 0.061g) 및 N,N-다이아이소프로필-N-에틸아민(0.124㎖)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]메틸아미노]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.177g)를 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 F) r/t 2.33 (M+H) 546.
중간생성물 156: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸벤젠설포닐-아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00240
물(2㎖) 중 탄산칼륨(0.345g)의 용액을 메탄올(12㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-아미노메틸]-벤젠설포닐-아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 157, 0.257g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 물(30㎖)로 처리하고, 염화나트륨으로 포화시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 후, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.156g)를 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) r/t 2.14 (M+H) 421.
중간생성물 157: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-아미노메틸]벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00241
4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노메틸]벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 158, 0.182g)의 혼합물을 DCM(3㎖) 및 피리딘(1㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.100g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노메틸]벤젠설포닐-아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.257g)를 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.77 (M+H) 517.
중간생성물 158: 4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노메틸]벤젠-설포닐 클로라이드
Figure pct00242
DCE(0.5㎖) 중 3-플루오로-N-메틸-N-(트라이플루오로아세틸)벤질아민(중간생성물 159, 0.497g)의 용액을 교반되고 냉각된 클로로설폰산(3㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 되도록 정치시키고 나서 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 주의해서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물을 이용해서 2.5 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 4-플루오로-2-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노메틸]-벤젠설포닐 클로라이드(0.21g)를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.01 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.13 (1H, s).
중간생성물 159: 3-플루오로-N-메틸-N-(트라이플루오로아세틸)벤질아민
Figure pct00243
THF(5㎖) 중 3-플루오로-N-(트라이플루오로아세틸)벤질아민(중간생성물 105, 0.508g)의 용액을 THF(5㎖) 중 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.096g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(0.653g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 3-플루오로-N-메틸-N-(트라이플루오로아세틸)벤질아민(0.497g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 4.63 (2H, s), 3.07 (2H, q), 2.94 (1H, s).
중간생성물 160: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-[N-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-N-메틸아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00244
고체로서 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 156) 및 (S)-1-에틸피롤리딘-2-카복실산(중간생성물 106)으로부터 출발하여, 중간생성물 155와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 B) r/t 2.47 (M+H) 546.
중간생성물 161: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4카복실레이트
Figure pct00245
다이옥산(20㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,4-다이플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 162, 0.675g) 및 N,N-다이메틸뷰탄-다이아민(0.496g)의 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 가열하고 나서 실온에서 3일 동안 정치시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산칼륨 용액 및 물로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물 을 이용해서 0 내지40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸-아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4카복실레이트(0.499g)를 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.29 (2H, m), 6.00 (1H, br, s), 4.31 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.11 (2H, t), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.03 (2H, m).
중간생성물 162: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,4-다이플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00246
2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.468g)를 피리딘(2㎖) 및 DCM(4㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.438g)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 2M 염산으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,4-다이플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.761g)를 밝은 색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, br, s), 7.82 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.88 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.79 (1H, d), 1.90 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.01 (2H, m).
중간생성물 163: ((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아민
Figure pct00247
수소화알루미늄 리튬을 THF(50㎖) 중 ((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)아민(중간생성물 164, 1.5g)의 교반된 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고 가열 환류시켰다. 냉각 후, 에탄올을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, ((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아민(0.9g)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 0.396 (M+H) 129.
중간생성물 164: ((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)아민
Figure pct00248
메탄올(42㎖) 중 벤질 N-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트(중간생성물 165, 4.2g) 및 탄소 상의 수산화팔라듐(0.4g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, ((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)아민(1.5g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 0.49 (M+H) 143.
중간생성물 165: 벤질 N-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트
Figure pct00249
아세틸 클로라이드(2.86g)를 빙랭 하에 DCM(80㎖) 중 벤질 N-((S)-피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트(중간생성물 166, 5.9g) 및 트라이에틸아민(3.68g)의 교반된 용 에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 벤질 N-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트(4.2g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) r/t 1.65 (M+H) 367.
중간생성물 166: 벤질 N-((S)-피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트
Figure pct00250
tert-뷰틸 (S)-3-[N-벤질-N-(벤질옥시카보닐)아미노메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 167, 11g)를 메탄올(50㎖) 중 아세틸 클로라이드(15g)의 용액에 적가방식으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18)에 의해 정제시켜 벤질 N-((S)-피롤리딘-3-일메틸)-N-벤질카바메이트(8.0g)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 167: tert-뷰틸 (S)-3-[N-벤질-N-(벤질옥시카보닐)아미노메틸]-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00251
DMF(90㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 168, 19g)의 용액을 DMF(100㎖) 중 수소화나트륨(60%, 4.55g)의 현탁액에 적가방식으로 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 벤질 브로마이드(11.7g)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트와 석유 에터(10%)의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-3-[N-벤질-N-(벤질옥시카보닐)아미노메틸]-피롤리딘-1-카복실레이트(11.0g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 168: tert-뷰틸 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00252
벤질 클로로포르메이트(14.1g)를, 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 THF(150㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-3-아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(15g)의 냉각된 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 시, 트라이에틸아민(15.2g)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, tert-뷰틸 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(23g)를 무색의 점착성 검으로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 169: ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸아민
Figure pct00253
탄소 상의 팔라듐(10%, 0.3g)를 메탄올(20㎖) 중 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(중간생성물 170, 1.8g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, ((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)메틸아민(0.8g)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 170: 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)카바메이트
Figure pct00254
아이오도에탄(4.1g)을 DMF(10㎖) 중 벤질 N-((R)-피롤리딘-3-일메틸)카바메이트 트라이플루오로아세테이트 염(중간생성물 171, 7.6g)과 탄산칼륨(12.2g)의 냉각된 혼합물에 온도를 0℃에 유지하면서 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 벤질 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(1.8g)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 171: 벤질 N-((R)-피롤리딘-3-일메틸)카바메이트 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00255
트라이플루오로아세트산(10㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 172, 8.0g)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조질의 벤질 N-((R)-피롤리딘-3-일메틸)카바메이트 트라이플루오로아세테이트 염(7.6g)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 혹은 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 172: tert-뷰틸 (S)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00256
tert-뷰틸 (S)-3-아미노메틸피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, 중간생성물 168과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 173: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00257
피리딘(3㎖) 및 DCM(3㎖) 중 2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 174, 0.368g) 및 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.219g)의 용액을 실온에서 17시간 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 물 및 DCM 중에 용해시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 50 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 검을 얻었고, 이것을 에터와 함께 분쇄시키고 여과시켜 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.312g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (1H, br, s), 7.81 (1H, dd), 7.26 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.75 (2H, s), 4.29 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.62 (3H, s), 3.15 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.45 (2H, q), 2.02 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.06 (1H, m), 1.02 (3H, t), 0.80 (1H, q).
중간생성물 174: 2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00258
클로로설폰산(2㎖)을 4-에틸-1-(3-플루오로벤질)-피페라진-2-온 (중간생성물 175, 0.59g)에 얼음 속에서 교반하고 냉각시키면서 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트, 얼음 및 중탄산나트륨의 혼합물에 주의해서 첨가하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜, 2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.37g)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 1.99 (M-H) 335, 337
중간생성물 175: 4-에틸-1-(3-플루오로-벤질)-피페라진-2-온
Figure pct00259
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.176g)을 무수 THF(10㎖) 중 4-에틸-피페라진-2-온(중간생성물 176, 0.512g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-플루오로벤질 브로마이드(0.827g)를 첨가하고, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 5%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 4-에틸-1-(3-플루오로벤질)피페라진-2-온(0.595g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.26 (1H, m), 6.91-7.10 (3H, m), 4.61 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.23 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.48 (2H, q), 1.09 (3H, t).
중간생성물 176: 4-에틸피페라진-2-온
Figure pct00260
아세토나이트릴(50㎖) 중 2-옥소피페라진 (1.07g), 아이오도에탄(1.72g) 및 탄산칼륨(2.76g)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄시키고 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 4-에틸피페라진-2-온(0.991g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.81 (1H, br, s), 3.37 (2H, m), 3.14 (2H, s), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, q), 1.11 (3H, t).
중간생성물 177: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00261
2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 178, 0.165g)를 DCM(5㎖) 및 피리딘(1㎖)의 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42, 0.290g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중 2M NH3와 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.200g)를 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 F) r/t 2.34 (M+H) 503
중간생성물 178: 2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00262
DCE(1㎖) 중 1-에틸-4-(3-플루오로벤질)피페리딘(중간생성물 179, 0.210g)의 용액을 0℃에서 클로로설폰산(2㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 얼음/물에 주의해서 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.290g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 3.59 (2H, d), 3.13-2.99 (4H, m), 2.57 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.95-1.77 (3H, m), 1.47 (3H, t).
중간생성물 179: 1-에틸-4-(3-플루오로벤질)피페리딘
Figure pct00263
브로모에탄(0.1㎖)을 아세토나이트릴(10㎖) 중 4-(3-플루오로벤질)피페리딘(중간생성물 180, 0.259g)과 탄산칼륨(0.204g)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 여과액을 2M HCl 수 점적의 첨가에 의해 산성화시키고, 이 용액을 SCX-2 칼럼(10g)을 통과시켰다. 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키고, 증발 후의 잔류물을 다이에틸 에터과 함께 분쇄시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과 후, 진공 중 농축시켜, 1-에틸-4-(3-플루오로벤질)피페리딘(0.210g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24-7.16 (1H, m), 6.94-6.79 (3H, m), 2.91 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.36 (2H, q), 1.82 (2H, td), 1.68-1.57 (2H, m), 1.56-1.44 (1H, m), 1.30 (2H, m), 1.06 (3H, t).
중간생성물 180: 4-(3-플루오로벤질)피페리딘
Figure pct00264
벤질 4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(중간생성물 181, 1.05g), 20% 탄소 상의 수산화팔라듐(0.227g), IMS (30㎖) 및 아세트산(10㎖)의 혼합물을 질소/진공 퍼지에 의해 탈기시켰다. 이 혼합물을 신속하게 교반하면서 수소 분위기 하에 배치하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물(40㎖)로 희석시키고, Na2CO3로 중화시켰다. 이 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 물(20㎖, 1:1) 중에 용해시키고, SCX-2 칼럼 아래로 통과시켰다. 생성물을 2M 암모니아로 용리시켜 4-(3-플루오로벤질)피페리딘(0.532g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24-7.16 (1H, m), 6.95-6.77 (3H, m), 3.04 (2H, dt), 2.56 (2H, dd), 2.51 (2H, d), 1.71-1.54 (3H, m), 1.42 (1H, s), 1.14 (2H, m)
중간생성물 181: 벤질 4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00265
수소화나트륨(0.245g)을 0℃에서 THF(40㎖) 중 다이에틸 (3-플루오로벤질)포스포네이트(중간생성물 182, 1g)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(0.947g)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 21.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 벤질 4-(3-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(1.05g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.22 (6H, m), 6.98-6.83 (3H, m), 6.33 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.54 (4H, dt), 2.41 (4H, dt).
중간생성물 182: 다이에틸 (3-플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00266
3-플루오로벤질 브로마이드(2g)와 트라이에틸 포스파이트(2.2㎖)의 혼합물을 160℃에서 질소 하에 4시간 간 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 다이에틸 (3-플루오로벤질)포스포네이트(2.46g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.22 (1H, m), 7.11-6.89 (3H, m), 4.09-3.97 (4H, m), 3.13 (2H, d), 1.25 (6H, t).
중간생성물 183: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00267
DCM(5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(5㎖) 중 tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]에틸}아제티딘-1-카복실레이트(중간생성물 184, 0.397g)의 용액을 실온에서 30분 동안 정치시킨 후 진공 중 증발시켜 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 재증발시켰다. 잔류물을 DCM(15㎖) 중에 용해시키고, 아세트알데하이드(0.063g)를 첨가하고 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.301g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.312g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.75 (M+H) 489.
중간생성물 184: tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]에틸}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00268
에탄올(25㎖) 중 tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]비닐}아제티딘-1-카복실레이트(중간생성물 185, 0.502g)와 탄소 상의 10% 팔라듐(0.05g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]-에틸}아제티딘-1-카복실레이트(0.401g)를 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br, s), 7.90 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.94 (2H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, t), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.56 (2H, dd), 2.79 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.99 (2H, m).
중간생성물 185: tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]비닐}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00269
다이옥산(15㎖) 및 DMSO(1.5㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 41, 0.456g), tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-트라이메틸스탄닐비닐)아제티딘-1-카복실레이트(중간생성물 186, 0.433g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.046g) 및 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.029g)의 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 90℃에서 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 40%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)페닐]비닐}-아제티딘-1-카복실레이트(0.508g)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.47 (M-H) 557
중간생성물 186: tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-트라이메틸스탄닐비닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00270
무수 THF(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-아이오도비닐)아제티딘-1-카복실레이트(중간생성물 187, 1.39g), 헥사메틸이주석(2.95g) 및 테트라kis(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.52g)의 용액을 50℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 10%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-트라이메틸스탄닐비닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.601g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.79-6.5 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.62 (2H, m), 2.88-3.12 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.0 (9H, s).
중간생성물 187: tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-아이오도비닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00271
무수 THF(25㎖) 중 tert-뷰틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트(1.97g) 및 아이오도포름(8.37g)의 용액을 질소 하에 무수 THF(100㎖) 중 무수 염화크롬(II)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 3-((E/Z)-2-아이오도비닐)아제티딘-1-카복실레이트(2.01g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (0.8H, dd), 6.55 (0.2H, t), 6.33 (0.2H, d), 6.18 (0.8H, d), 4.20 (0.4H, t), 4.08 (1.6H, t), 3.76 (2H, m), 3.45 (0.2H, m), 3.19 (0.8H, m), 1.44 (9H, s).
중간생성물 188: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00272
HATU(0.234g)를 DMF(4㎖) 중 (S)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산(중간생성물 189, 0.089g)과 NMM(0.068㎖)의 혼합물에 첨가하고,, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 102, 0.250g)를 첨가하고, 이 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중 2M 암모니아와 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.190g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.46-7.38 (1H, m), 7.30-7.20 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 4.58 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.93-2.78 (3H, m), 2.70-2.49 (4H, m), 2.24-2.08 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.78-1.68 (1H, m), 1.15 (3H, t), 1.06-0.98 (2H, m)
중간생성물 189: (S)-1-에틸-피롤리딘-3-카복실산
Figure pct00273
벤질 (S)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트(중간생성물 190, 0.563g), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(0.056g), 에틸 아세테이트(9㎖) 및 IMS(1㎖)의 혼합물을 탈기시키고, 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 여과액을 진공 중 농축시켜, (S)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산(0.318g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 12.46-10.55 (1H, br s), 3.84-3.57 (1H, br s), 3.49-3.26 (1H, br s), 3.26-2.93 (5H, m), 2.50-2.33 (1H, m), 2.28-2.11 (1H, m), 1.35 (3H, t).
중간생성물 190: 벤질 (S)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure pct00274
에틸 브로마이드(0.21㎖)를 벤질 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트트라이플루오로아세트산 염(중간생성물 191, 0.897g), 탄산칼륨(0.971g) 및 DMF(10㎖)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 25시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 브로마이드(0.11㎖)를 첨가하고, 24시간 동안 계속해서 교반하였다. 추가의 에틸 브로마이드(0.05㎖)를 첨가하고 22시간 동안 계속해서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 다이에틸 에터로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜, 벤질 (S)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트(0.563g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76-2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.56-2.41 (3H, m), 2.16-2.05 (2H, m), 1.10 (3H, t).
중간생성물 191: 벤질 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트트라이플루오로아세트산 염
Figure pct00275
트라이플루오로아세트산(2.5㎖)을 실온에서 벤질 (S)-1-tert-뷰톡시카보닐피롤리딘-3-카복실레이트(중간생성물 192, 0.859g) 및 DCM(10㎖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 이어서 에틸 아세테이트로 공비혼합하여, 벤질 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트트라이플루오로아세트산 염(1g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64-3.45 (2H, m), 3.44-3.23 (3H, m), 2.42-2.20 (2H, m).
중간생성물 192; 벤질 (S)-1-tert-뷰톡시카보닐피롤리딘-3-카복실레이트
Figure pct00276
DBU(0.764㎖)를 무수 톨루엔(10㎖) 중 벤질 브로마이드(0.61㎖), (S)-1-tert-뷰톡시카보닐-피롤리딘-3-카복실산(1g)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 35%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 벤질 (S)-1-tert-뷰톡시카보닐피롤리딘-3-카복실레이트(0.859g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, s), 3.70-3.41 (3H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
중간생성물 193: (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민
Figure pct00277
아세틸 클로라이드(15㎖)를 메탄올(120㎖)에 첨가하고, 얻어진 용액을 20분 동안 교반하였다. 메탄올(30㎖) 중 tert-뷰틸 N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트(중간생성물 94, 8.4g)의 용액을 이어서 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올(150㎖) 중에 재용해시키고 나서, 탄산칼륨(25.8g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 30시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 증류시키고, 생성물을 100℃에서 수집하여, (R)-1-에틸피롤리딘-3-일아민(2.10g)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 194: (S)-1-에틸피롤리딘-3-일아민
Figure pct00278
tert-뷰틸 N-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)카바메이트(중간생성물 82)로부터 출발하여, 중간생성물 193과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 195: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00279
메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-아미노메틸-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 102) 및 (R)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산(중간생성물 196)으로부터 출발하여, 중간생성물 188과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.43-7.34 (1H, m), 7.30-7.20 (3H, m), 7.05-6.93 (2H, m), 4.59 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.99-2.84 (3H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 2.73-2.60 (3H, m), 2.27-2.12 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.78-1.67 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.08-0.98 (2H, m).
중간생성물 196: (R)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산
Figure pct00280
벤질 (R)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트(중간생성물 197)로부터 출발하여, 중간생성물 189와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 11.05-9.55 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 3.27-2.94 (5H, m), 2.49-2.32 (1H, m), 2.29-2.13 (1H, m), 1.35 (3H, t).
중간생성물 197: 벤질 (R)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure pct00281
벤질 (R)-피롤리딘-3-카복실레이트트라이플루오로아세트산 염(중간생성물 198)으로부터 출발하여, 중간생성물 190과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76-2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.52-2.42 (3H, m), 2.16-2.06 (2H, m), 1.11 (3H, t).
중간생성물 198: 벤질 (R)-피롤리딘-3-카복시lic 트라이플루오로아세트산 염
Figure pct00282
벤질 (R)-1-tert-뷰톡시카보닐피롤리딘-3-카복실레이트(중간생성물 199)로부터 출발하여, 중간생성물 191과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64-3.45 (2H, m), 3.42-3.23 (3H, m), 2.41-2.20 (2H, m).
중간생성물 199: 벤질 (R)-1-tert-뷰톡시카보닐피롤리딘-3-카복실레이트
Figure pct00283
(R)-1-tert-뷰톡시카보닐-피롤리딘-3-카복실산으로부터 출발하여, 중간생성물 192와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.29 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.72-3.42 (3H, m), 3.42-3.26 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
중간생성물 200: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐]-N-(메톡시카보닐)아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00284
메탄설폰산 무수물(0.159g)을 DCM(10㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-플루오로-2-((Z)-3-하이드록시-2-메틸프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(메톡시카보닐)아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 201, 0.310g) 및 N,N-다이아이소프로필-N-에틸아민(0.118g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 다이에틸아민(1㎖)을 첨가하고, 이 용액을 추가로 16시간 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 8%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐]-N-메톡시-카보닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.268g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 2.79 (M+H) 561.
중간생성물 201: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-플루오로-2-((Z)-3-하이드록시-2-메틸프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(메톡시카보닐)아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00285
농염산(1㎖)을 메탄올(20㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-메틸프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐]-N-메톡시카보닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 202, 0.385g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 정치시켰다. 이 용액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 60%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-플루오로-2-((Z)-3-하이드록시-2-메틸프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-메톡시카보닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(0.314g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.11 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, s), 4.39 (1H, d), 3.82-4.17 (3H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.72 (1.5H, s), 3.64 (3H, s), 1.98 (4H, m), 1.82 (1H, q), 1.14 (2H, m).
중간생성물 202: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-메틸프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐]-N-(메톡시카보닐)아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00286
다이옥산(8㎖) 및 DMSO(0.8㎖) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐)-N-(메톡시-카보닐)아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 65, 0.257g), tert-뷰틸-다이메틸-((Z)-2-메틸-3-트라이뷰틸스탄닐알릴옥시)실란(0.475g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.023g) 및 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.015g)의 혼합물을 90℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반하고 가열하였다. 더욱 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.023g) 및 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.015g)를 첨가하고, 더욱 40분 동안 계속 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(tert-뷰틸다이메틸실라닐옥시)-2-메틸프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐]-N-메톡시카보닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.231g)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) r/t 5.22 (M+Na) 642.
중간생성물 203: 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아민
Figure pct00287
수소화알루미늄 리튬(1.0g)을 0℃에서 THF(20㎖) 중 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(중간생성물 204, 3.8g)의 교반되고 냉각된 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 주의 해서 첨가하고, 이어서 15% 수성 수산화 나트륨 용액과 더욱 물을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고,, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아민(2.0g)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 204: 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴
Figure pct00288
아이오도에탄(10.1g)을 DMF(20㎖) 중 2-((S)-피롤리딘-3-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(중간생성물 205, 7.9g)와 탄산칼륨(29.7g)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(3.8g)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 205: 2-((S)-피롤리딘-3-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00289
메탄올(150㎖) 및 농염산(12㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 206, 12.3g)의 용액을 50℃에서 하룻밤 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 하 농축시켜, 조질의 2-((S)-피롤리딘-3-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(9.0g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 206: tert-뷰틸 (S)-3-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00290
DMSO(100㎖) 중 tert-뷰틸 ((R)-3-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 207, 22.3g)와 사이안화나트륨(6.13g)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각 후, 황산철(II)의 포화 수성 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터(20%)의 혼합물을 이용해서 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-3-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(12.3g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 207: tert-뷰틸 ((R)-3-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
tert-뷰틸 (R)-3-하이드록시메틸피롤리딘-1-카복실레이트 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 140과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 208: 2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아민
Figure pct00292
2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(중간생성물 209)로부터 출발하여, 중간생성물 203과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 209: 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴
Figure pct00293
아이오도에탄(6.46g)을 0℃에서 아세토나이트릴(30㎖) 중 2-((R)-피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(중간생성물 210, 4.6g)과 탄산칼륨(8.6g)의 냉각된 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM 간에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(2.1g)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 210: 2-((R)-피롤리딘-3-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00294
tert-뷰틸 (R)-3-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 211)로부터 출발하여, 중간생성물 205와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 211: tert-뷰틸 (R)-3-사이아노메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00295
tert-뷰틸 ((S)-3-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 212)로부터 출발하여, 중간생성물 206과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 212: tert-뷰틸 ((S)-3-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00296
tert-뷰틸 (S)-3-하이드록시메틸피롤리딘-1-카복실레이트 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 140과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
중간생성물 213: 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00297
트라이플루오로아세트산(4㎖) 및 DCM(4㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-[(1aR,7bS)-5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)벤질옥시]피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 214, 0.284g)의 용액을 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하였다. 잔류물을 DCM(4㎖) 중에 용해시키고, 아세트알데하이드(0.044g)를 첨가하고 나서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.212g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 및 1M 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.221g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, dt), 6.87 (1H, d), 4.86 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.73 (3H, s), 3.13 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.35-2.75 (4H, m), 2.10 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
중간생성물 214: tert-뷰틸 (S)-3-[(1aR,7bS)-5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)벤질옥시]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00298
DCM(2㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-(2-클로로설포닐-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 215, 0.295g)의 용액을 DCM(2㎖) 중 메틸 (1aR,7bS)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42A, 0.11g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1M 염산으로 세척하고, 상 분리기를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 30%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-3-[5-플루오로-2-((1aR,7bS)-4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-5-일설파모일)벤질옥시]피롤리딘-1-카복실레이트(0.288g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.69-4.91 (2H, br, q), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89-2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
중간생성물 215: tert-뷰틸 (S)-3-(2-클로로설포닐-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00299
n-뷰틸리튬(헥산류 중 1.6M, 3.3㎖)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(20㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 216, 1.87g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이산화황을 30분 동안 얻어진 용액에 통과시키고, 이어서, 냉각욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 증발시키고, 잔류물을 DCM(20㎖) 중에 용해시키고, N-클로로숙신아미드(0.668g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 에터 및 물로 희석시켰다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 여과시키고, 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 25%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-3-(2-클로로설포닐-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.01g)를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.18 (1H, dt), 4.98 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 1.92-2.20 (2H, m), 1.47 (9H, s).
중간생성물 216: tert-뷰틸 (S)-3-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00300
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.24g)을 THF(15㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.935g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드(1.608g)를 첨가하고, 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-3-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)-피롤리딘-1-카복실레이트(1.88g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40-3.65 (4H, br, m), 1.91-2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
중간생성물 217: 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00301
tert-뷰틸 (R)-3-[(1aR,7bS)-5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)벤질옥시]-피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 218)로부터 출발하여, 중간생성물 213과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.88 (1H, d), 4.85 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.18 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.72 (3H, s), 3.11 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.25-2.75 (4H, m), 2.09 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
중간생성물 218: tert-뷰틸 (R)-3-[(1aR,7bS)-5-플루오로-2-(4-메톡시카보닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-5-일설파모일)벤질옥시]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00302
tert-뷰틸 (R)-3-(2-클로로설포닐-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 219) 및 메틸 (1aR,7bS)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42A)로부터 출발하여, 중간생성물 214와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였으며, 추가의 특성규명 없이 사용되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.78 (2H, br, s), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89-2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
중간생성물 219: tert-뷰틸 (R)-3-(2-클로로설포닐-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00303
tert-뷰틸 (R)-3-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 220)로부터 출발하여, 중간생성물 215와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 4.99 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 1.92-2.20 (2H, m), 1.48 (9H, s).
중간생성물 220: tert-뷰틸 (R)-3-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00304
tert-뷰틸(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, 중간생성물 216과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40-3.65 (4H, br, m), 1.91-2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
중간생성물 221: 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00305
2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 222, 0.21g)를 DCM(10㎖) 및 피리딘(2㎖) 중 메틸 (1aR,7bS)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42A 0.290g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM과 물 간에 분배시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 2M 암모니아와 DCM의 혼합물을 이용해서 0 내지 15%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(0.071g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95-7.88 (1H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 7.03-6.86 (3H, m), 4.31 (1H, d), 3.81-3.73 (4H, m), 2.89-2.63 (4H, m), 2.39-2.28 (2H, m), 2.09-2.08-1.95 (1H, m), 1.94-1.44 (8H, m), 1.06-0.94 (6H, m).
중간생성물 222: 2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00306
DCE(1㎖) 중 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피페리딘(중간생성물 223, 0.214g)의 용액을 0℃에서 클로로설폰산(2㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음과 염수의 혼합물에 적가방식으로 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐 클로라이드(0.44g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.11 (1H, m), 7.43-7.37 (1H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.42-3.32 (1H, m), 3.16 (2H, d), 3.11-2.92 (3H, m), 2.64-2.29 (3H, m), 1.91 (2H, d), 1.43 (3H, t), 1.39-1.23 (1H, m).
중간생성물 223: 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)-피페리딘
Figure pct00307
수소화알루미늄 리튬(THF 중 2M, 2.8㎖)의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 무수 THF(20㎖) 중 1-[3-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에타논(중간생성물 224, 0.66g)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에터로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)피페리딘(0.535g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.17 (1H, m), 6.95-6.80 (3H, m), 2.92-2.73 (2H, m), 2.58-2.42 (2H, m), 2.42-2.26 (2H, m), 1.96-1.76 (2H, m), 1.74-1.48 (4H, m), 1.04 (3H, t), 1.00-0.84 (1H, m).
중간생성물 224: 1-[3-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에타논
Figure pct00308
에틸 아세테이트(20㎖) 및 IMS(1㎖) 중 1-{3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘-1-일}에타논(중간생성물 225, 0.7g), 수산화팔라듐(탄소 상 20%, 0.07g)의 혼합물을 질소/진공 퍼지에 의해 탈기시켰다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에 21.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 1-[3-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에타논(0.66g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.17 (1H, m), 6.97-6.80 (3H, m), 4.52-4.43 (0.5H, m), 4.41-4.31 (0.5H, m), 3.76-3.65 (0.5H, m), 3.65-3.55 (0.5H, m), 3.07-2.95 (0.5H, m), 2.82-2.62 (1.5H, m), 2.60-2.49 (1H, m), 2.45-2.33 (1H, m), 2.08 (1.5H, s), 1.95 (1.5H, s), 1.83-1.63 (3H, m), 1.50-1.32 (1H, m), 1.29-1.09 (1H, m).
중간생성물 225: 1-{3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘-1-일}에타논
Figure pct00309
아세틸 클로라이드(0.515㎖)를 0℃에서 질소 하에 무수 THF(50㎖) 중 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]-피페리딘 하이드로클로라이드(중간생성물 226, 1.5g) 및 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민(2.52㎖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에터로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 75 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1-{3-[1-(3-플루오로페닐)-메틸리덴]피페리딘-1-일}에타논(1.38g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.21 (1H, m), 7.04-6.82 (3H, m), 6.48-6.26 (1H, 4s), 4.39-4.00 (2H, m), 3.72-3.48 (2H, m), 2.61-2.41 (2H, m), 2.18-2.02 (3H, 4s), 1.83-1.61 (2H, m).
중간생성물 226: 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00310
다이옥산(4M, 30㎖) 중 HCl의 용액을 에터(30㎖) 중 tert-뷰틸 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘-1-카복실레이트(중간생성물 227, 2.38g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에터로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척 후, 진공 중 건조시켜, 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘 하이드로클로라이드(1.64g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 3:2비의 E 및 Z 이성질체 δ: 9.34 (2H, br s), 7.48-7.37 (1H, m), 7.22-7.00 (3H, m), 6.59 (1H, s), 3.78-3.68 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.52 (1.2H, m), 2.43 (0.8H, m), 1.84 (1.2H, m), 1.76 (0.8H, m).
중간생성물 227: tert-뷰틸 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸리덴]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00311
(3-플루오로벤질트라이페닐포스포늄 브로마이드(중간생성물 228, 5.3g)를 실온에서 무수 THF(20㎖) 중 소듐 tert-뷰톡사이드(1.06g)의 용액에 조금식 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2g)의 용액을 실온에서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 에터(100㎖)로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물을 이용해서 0 내지 20%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 3-[1-(3-플루오로페닐)-메틸리덴]피페리딘-1-카복실레이트(1.42g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 3:2비의 E 및 Z의 이성질체 δ: 7.33-7.21 (1H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 6.37 (0.6H, s), 6.28 (0.4H, s), 4.16 (0.8H, s), 4.00 (1.2H, s), 3.50 (2H, t), 2.50 (1.2H, m), 2.39 (0.8H, m), 1.72 (0.8H, m), 1.62 (1.2H, m), 1.48 (5.4H, s), 1.34 (3.6H, br s).
중간생성물 228: (3-플루오로벤질)트라이페닐포스포늄 브로마이드
Figure pct00312
톨루엔(50㎖) 중 3-플루오로벤질 브로마이드(5g)와 트라이페닐 포스핀(6.94g)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (3-플루오로벤질)트라이페닐포스포늄 브로마이드(10.1g)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96-7.87 (3H, m), 7.81-7.64 (12H, m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.78-6.70 (1H, m), 5.21 (2H, d).
중간생성물 229: 메틸 (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트
Figure pct00313
2-[2-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(중간생성물 230) 및 메틸 (1aR,7bS)-5-아미노-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실레이트(중간생성물 42A)로부터 출발하여, 중간생성물 95와 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
LCMS (방법 A) r/t 2.30 (M+H) 503.
중간생성물 230: 2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00314
(R)-1-에틸-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘(중간생성물 231)으로부터 출발하여, 중간생성물 96과 마찬가지 방식으로 처리함으로써 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.14 (1H, t), 3.93 (1H, m), 3.46-3.21 (2H, m), 3.13 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.11 (3H, m), 1.50 (3H, t).
중간생성물 231: (R)-1-에틸-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘
THF(20㎖) 중 1-{(R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-1-일}에타논(중간생성물 232, 0.48g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 수소화알루미늄리튬(THF 중 2M, 3.6㎖)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 60℃로 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.35㎖), 4N 수산화 나트륨 용액(0.35㎖) 및 추가로 물(0.9㎖)로 처리하였다. 중아황산나트륨 분말을 이 현탁액에 첨가하고, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, (R)-1-에틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)에틸]피롤리딘(0.41g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.87 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.20 (1H, dq), 2.12-1.91 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.10 (3H, t). HNMR 205205
중간생성물 232: 1-{(R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-1-일}에타논
Figure pct00316
아세틸 클로라이드(0.29㎖)를 DCM(30㎖) 중 N,N-다이아이소프로필-N-에틸아민(0.71㎖) 및 (R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피롤리딘(중간생성물 233, 0.39g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M HCl로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 1-{(R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피롤리딘-1-일}에타논(0.48g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 80℃) δ: 7.28 (1H, q), 7.02 (2H, t), 6.92 (1H, t), 3.93 (1H, br s), 3.41 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.05-1.54 (6H, m), 1.90 (3H, t).
중간생성물 233: (R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘
Figure pct00317
트라이플루오로아세트산(5㎖)을 DCM(5㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 234, 0.55g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 20g SCX-2 SPE 카트리지 상에 장전시키고, 메탄올로 세척 후, 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시켜, (R)-2-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]피롤리딘(0.39g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, q), 6.97 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.85 (1H,m), 2.69 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.75 (3H, m), 1.61 (1H, br s), 1.28 (1H, m).
중간생성물 234: tert-뷰틸 (R)-2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00318
IMS(70㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-2-(3-플루오로페닐에티닐)피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 235, 1.26g)의 용액을 이산화탄소 분위기 하에 20% 탄소 상의 팔라듐(0.6g)을 주의해서 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 수소 분위기 하에 놓았다. 이것을 3회 반복하고 나서, 이 혼합물을 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 펜탄의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (R)-2-[2-(3-플루오로-페닐)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트(0.55g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, br m), 6.99-6.81 (3H, br m), 3.80 (1H, br d), 3.37 (2H, br d), 2.61 (2H, br m), 1.97 (2H, br m), 1.83 (2H, m), 1.65 (2H, br m), 1.45 (9H, s).
중간생성물 235: tert-뷰틸 (S)-2-(3-플루오로페닐에티닐)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00319
무수 톨루엔(40㎖) 중 3-플루오로브로모벤젠(0.62㎖), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(0.276g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.165g) 및 tert-뷰틸 (S)-2-트라이뷰틸-스탄닐에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(중간생성물 236, 2.94g)의 현탁액을 질소 하에 탈기시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM과 펜탄의 혼합물을 이용해서 0 내지 100%의 구배로 용리시켜서 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-2-(3-플루오로-페닐에티닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1.26g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, br d), 7.08 (1H, br d), 6.99 (1H, br t), 4.69 (1H, br d), 3.51 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 2.11 (3H, br m), 1.94 (1H, br s), 1.49 (9H, s).
중간생성물 236: tert-뷰틸(S)-2-트라이뷰틸스탄닐에티닐피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00320
n-뷰틸 리튬(헥산류 중 2.5M 용액. 11㎖)을 질소 분위기 하에 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 건조 THF(230㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-2-에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(문헌[A Paul et al, Tetrahedron, 2006, 62, 8919]에 따라 제조됨, 4.49g)의 냉각된 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 교반하고 나서, 0℃로 가온 후 2.5시간 동안 교반하였다. 트라이뷰틸 주석 클로라이드(7.7㎖)를 5분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨을, 온도를 15℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용해서 0 내지 7.5%의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 (S)-2-트라이뷰틸스탄닐에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.39g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.41 (1H, br s), 3.45 (1H, br m), 3.28 (1H, br s), 2.03 (3H, br m), 1.86 (1H, br s), 1.54 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (6H, q), 0.95 (6H, t), 0.90 (9H, t).
생물학적 실시예:
하기 검정법을 이용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제할 수 있는 능력에 대하여 화합물들을 시험한다.
Sf9 세포들 내에서 인간 재조합 플래그-MetAP2를 발현시킨 후, 친화도 정제하고, 내인성 활성부위 양이온을 제거하기 위하여 EDTA 처리하고, MnCl2에 대하여 투석하여, 검정법에 사용되는 망간 효소를 제조하였다. 이 검정법은, 3배 초과의 신호:잡음을 부여하는 정제된 MetAP2의 희석액을 이용하여 0.75mM 메티오닌-알라닌-세린(MAS) 기질 및 50㎍/㎖ 아미노산 옥시다제의 존재 하에 pH 7.5의 100mM NaCl을 함유하는 50mM HEPES 버퍼 중 25℃에서 30분간 수행하였다. MetAP2에 의한 기질의 분할 및 아미노산 옥시다제에 의한 유리 메티오닌의 산화는, 산화 단계 동안 방출된 H2O2를 검출하는 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)와 조합하여, 암플렉스 레드(Amplex red)(10-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진)에 의해 생성된 형광을 이용하여 검출되고 정량화되었다. 형광 신호는 멀티웰 형광측정기를 사용하여 검출되었다. 버퍼를 검정하기 전에 DMSO 중에 화합물을 희석시켜, 검정 시 최종 DMSO 농도가 1%로 되도록 하였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로서 정의된다. IC50값은 XL피트 소프트웨어 패키지(XLfit software package)(버전 2.0.5)를 사용하여 계산된다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 표시된 바와 같이 본 실시예의 검정에서 활성을 입증하였으며, 이때, A는 < 0.05μM을 나타내고, B는 0.05μM 내지 0.5μM의 IC50을 나타내며, C는 IC50 > 0.5μM을 나타낸다.
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
참고문헌에 의한 내포
이하에 열거된 항목들을 비롯하여 본 명세서에서 언급된 모든 공보들 및 특허들은, 마치 각각의 공보 또는 특허가 특별히 그리고 각각 참고로 병합되는 것처럼, 모든 목적을 위하여 참고로 그들의 전문이 본 명세서에 병합된다. 모순될 경우, 본 명세서에 정의된 임의의 정의들을 포함하여, 본 출원이 제어할 것이다.
균등사항
본 발명의 특정 실시형태들이 논의되어 있지만, 상기 명세서는 설명하기 위한 것일 뿐, 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형예들은 본 명세서의 관점에서 당업자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는, 균등물의 전체 범주와 함께, 특허청구범위를 그리고 상기 변형예들과 함께 명세서들을 참고하여 결정되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 성분들, 반응 조건들 등의 정량을 표시하는 모든 숫자들은 용어 "약"으로 모든 경우에 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 기술된 수치 변수들은 본 발명에 의해 얻고자 추구하는 목적으로 하는 특성들에 따라 변화될 수 있는 근사치들이다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 삼환식 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체:
    Figure pct00329

    식 중,
    B1은 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리이고;
    B2는 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리이며;
    상기 고리 B1 또는 B2는 이용가능한 탄소 원자들 중 어느 하나 상에 1개 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되고;
    D1은 5 내지 7원 헤테로사이클릭, 탄소환식, 헤테로방향족 또는 방향족 고리이며;
    D2는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리이고;
    B1은 B1과 D1에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D1에 융합되고, B2는 B2와 D2에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D2에 융합되며; 화학식 I에 대해서 B1 고리와 D1 고리 둘 모두에 공통으로 있는 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    X1은 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-N=C(RC2)-*, +-C(RC1)=N-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내며;
    X2는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내고;
    Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#, *-CH2-CH2-CH2-#, *-O-CH2-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택되되; * 및 #는 화학식 I 또는 화학식 II에 표시된 바와 같은 Y의 부착점들을 나타내며;
    W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 페닐, S, N 혹은 O로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 N 혹은 O으로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    RB1 및 RB2는 H, F, OH, CN, C1-2알콕시 또는 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 OH, C1-2알콕시, CN 또는 1개 이상의 불소 원자로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되며;
    RA1은, 각 경우에 대해서, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD1 및 RD2는 각각 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RC1는 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-4알킬 C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되; 여기서 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1은 +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-*, +-N=C(RC2)-* 및 +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은+-NH-*, +-O-CH2-*, +-NH-CH2-*, +-N=CH-* 및 +-CH=CH-*로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    + 및 *는 화학식 I에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X2는 +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-* 및 +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, X2는 +-O-CH2-* 및 +-NH-CH2-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 II에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RD1, RD2, RC1, RN1 및 RN2는, 각 경우에 대해서, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 삼환식 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RD1, RD2, RC1, RN1 및 RN2는 수소인 것인 삼환식 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RD3, RD4, RD5 및 RD6은, 각 경우에 대해서, 수소, 불소, 사이아노 및 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 삼환식 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RD3, RD4, RD5 및 RD6은 수소인 것인 삼환식 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RC2는 수소, 할로겐, 사이아노 및 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 삼환식 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RC2는 수소인 것인 삼환식 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, RB1은 H, F 또는 C1-2알킬인 것인 삼환식 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, RB1은 H 또는 메틸인 것인 삼환식 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RB2는 H인 것인 삼환식 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, D1은
    Figure pct00330
    ,
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, *, # 및 +는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 페닐 고리 및 B1 고리에 대한 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, D1은
    Figure pct00331

    로 이루어진 군으로부터 선택되되; *, # 및 +는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 페닐 고리 및 B1 고리에 대한 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, D2는
    Figure pct00332

    로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, *, # 및 +는 화학식 II에 나타낸 바와 같은 페닐 고리 및 B2 고리에 대한 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 결합, *-O-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 삼환식 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 결합 또는 *-O-CH2-#인 것인 삼환식 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, B1 또는 B2는
    Figure pct00333

    로 이루어진 군으로부터 선택되되; * 및 #는 화학식 I 및 II에 나타낸 바와 같은 Y에 대한 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, B1 또는 B2는
    Figure pct00334

    로 이루어진 군으로부터 선택되되; * 및 #는 화학식 I 및 II에 나타낸 바와 같은 Y에 대한 부착점들을 나타내는 것인 삼환식 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00335

    로 표시되는 것인 삼환식 화합물.
  23. 제22항에 있어서, A는 페닐인 것인 삼환식 화합물.
  24. 하기 화학식 III으로 표시되는 삼환식 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체:
    Figure pct00336

    식 중,
    B1은 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리이되; 상기 고리 B1은 이용가능한 탄소 원자들 중 어느 하나 상에 1개 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되고;
    D1은 5 내지 7원 헤테로사이클릭, 탄소환식, 헤테로방향족 또는 방향족 고리이되; B1은 B1과 D1에 의해서 공유된 두 원자가 양쪽 모두 탄소이도록 D1에 융합되고; B1 고리와 D1 고리 둘 모두에 공통으로 있는 결합은 단일 또는 이중 결합이며;
    X1은 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-N=C(RC2)-*, +-C(RC1)=N-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 III에 표시된 바와 같은 X1의 부착점들을 나타내고;
    Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#, *-CH2-CH2-CH2-#, *-O-CH2-CH2-# 및 *-CH2-O-CH2-#로 이루어진 군으로부터 선택되되; * 및 #는 화학식 III에 표시된 바와 같은 Y의 부착점들을 나타내며;
    W1은 O, S 또는 N(RN1)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RA1은, 각 경우에 대해서, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 1 또는 2이며;
    RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD1 및 RD2는 각각 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ri 및 Rj는 각 경우에 대해서 수소, C1-4알킬 C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 삼환식 화합물.
  25. 제24항에 있어서, RA1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-2알킬은 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 삼환식 화합물.
  26. 제24항에 있어서, RA1은 수소 또는 불소로부터 선택된 것인 삼환식 화합물.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RA2는 수소, RiRjN, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 1개 이상에서의 Rg기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알콕시는 1개 이상에서의 RP기로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 삼환식 화합물.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RA2는 3-(N,N-다이에틸아미노)프로필, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (Z)-3-(N,N-다이에틸아미노)프로프-1-에닐, (Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐 및 (Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 삼환식 화합물.
  29. 하기 화학식 IV으로 표시되는 삼환식 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체:
    Figure pct00337

    D2는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 탄소환 고리이고;
    X2는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-W4-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*, +-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*, +-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-* 및 +-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*로 이루어진 군으로부터 선택되되; + 및 *는 화학식 IV에 표시된 바와 같은 X2의 부착점들을 나타내며;
    W1은 O, S 또는 N(RN1)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W2는 O 또는 N(RN2)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W3은 O 또는 N(RN3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W4는 O 또는 N(RN4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RB1은 H, F, OH, CN, C1-2알콕시 또는 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-3알킬 및 C1-2알콕시는 OH, C1-2알콕시, CN 또는 1개 이상의 불소 원자로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되고;
    RA1은, 각 경우에 대해서, 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-4알킬 또는 C1-3알콕시는 1개 이상의 불소로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    RA2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SO2-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)C1-6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-카보닐-C1-6알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-N(Ra)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RD1 및 RD2는 각각 수소, 불소, 하이드록실, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노 혹은 하이드록실로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD3 및 RD4는 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RD5 및 RD6은 각각 수소, 불소, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    RC1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 또는 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RC2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-2알킬 및 C1-2알콕시는 1개 이상의 불소 원자, 또는 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    RN4는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C1-3알킬 및 C1-2알킬카보닐은 1개 이상의 불소, 사이아노, 하이드록실 혹은 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 혹은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ra 및 Rb는, 각 경우에 대해서, 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-3알킬은 불소, 사이아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되; 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 사이아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rf는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rg는, 각 경우에 대해서, RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rh는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알콕시카보닐-, RiRjN-카보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Ri 및 Rj는, 각 경우에 대해서, 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노, RaRbN-, RaRbN-카보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카보닐로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Ri와 Rj는, 이들에 부착되는 질소와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 불소, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 불소, 하이드록실 혹은 사이아노로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 C1-6알킬 및 RaRbN-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬은 불소, 하이드록실, 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RP는, 각 경우에 대해서, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  30. 제29항에 있어서, RA1은 수소 또는 불소로부터 선택되는 것인 삼환식 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, RA2는 수소, RiRjN, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클릴은 1개 이상에서의 Rg기로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 포함한다면, 그 질소는 1개 이상에서의 Rh기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알콕시는 1개 이상에서의 RP기로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 삼환식 화합물.
  32. 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 시스-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; 7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염; 7-(벤젠설포닐아미노))-1,2-다이하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산 포르메이트 염; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로퓨로[2,3-c]퀴놀린-6-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)- 5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-다이메틸아미노-뷰틸아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-c]크로멘-6-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-다이에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-다이플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노-프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(3-다이메틸아미노-프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸-아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-다이메틸아미노-펜틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-다이에틸아미노뷰틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-다이메틸아미노-뷰틸)-N-메틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰티릴아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-다이메틸아미노프로필카바모일)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)-N-메틸카바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐-아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-다이메틸아미노뷰틸아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)-아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-카보닐)아미노]-메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-다이에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS) -5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카복실산; (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카복실산; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.
  34. 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 체중을 감소할 필요가 있는 환자에게 체중 감소를 유도하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인 방법.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 환자는 고양이 또는 개인 것인 방법.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 투여 전에, 약 30㎏/㎡ 이상의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여되는 것인 방법.
  40. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 단위 용량으로서 조제된 것인 약제학적 조성물.
  41. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 경구투여용으로 조제된 것인 약제학적 조성물.
  42. 제33항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내 또는 피하 투여용으로 조제된 것인 약제학적 조성물.
  43. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고 또한 상기 대상체에서 항-비만 프로세스의 다기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립시키기에 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 환자의 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020137032337A 2011-05-06 2012-05-07 부분 포화된 삼환식 화합물 및 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법 KR101979039B1 (ko)

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