KR20200054237A - 비스아미드 근육원섬유마디 활성화 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

비스아미드 근육원섬유마디 활성화 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20200054237A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이의 치료적 용도를 제공한다.
[화학식 I]

Description

비스아미드 근육원섬유마디 활성화 화합물 및 이의 용도
본 발명은 치환 비스 아미드 유도체, 특히 심장 근육원섬유마디를 선택적으로 조절하는 화학체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 트로포닌 활성화제인 치환 비스-아미드 유도체, 그리고 구체적으로 상기 화합물, 약학 조성물 및 심장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
"근육원섬유마디"는 얇고 두꺼운 필라멘트들이 맞물려 이루어진 심장 및 골격 근육에서 확인되는 우아하게 구성된 세포성 구조이며; 심장 세포 부피의 거의 60%를 차지한다. 두꺼운 필라멘트는 화학적 에너지(ATP 가수분해)의 힘으로의 변환 및 이동 지시에 관여되는 단백질인 "미오신"으로 이루어진다. 미오신 및 기능적으로 관련된 동류는 운동 단백질로 불린다. 얇은 필라멘트는 단백질 복합체로 이루어진다. 이들 단백질 중 하나인 "액틴"(필라멘트성 중합체)은 미오신이 힘 생성 동안 당기는 기재이다. 액틴에는 액틴-미오신 상호작용을 세포내 Ca2+ 수준 변화에 의존하게 만드는 조절 단백질 세트인 "트로포닌 복합체" 및 "트로포미오신"이 결합된다. 매 심장박동으로, Ca2+ 수준이 상승했다가 하강하여 심장 근육 수축에 이어 심장 근육 이완을 개시한다. 근육원섬유마디의 각각의 성분은 수축성 반응에 기여한다.
미오신은 모든 운동 단백질 중 가장 널리 연구된 것이다. 인간 세포에서 13개의 구별되는 미오신 클래스 중, 미오신-II 클래스가 골격 근육, 심장 근육, 및 평활근의 수축에 관여한다. 상기 클래스의 미오신은 다른 12개의 구별되는 클래스의 미오신과 아미노산 조성 및 전반적 구조가 크게 상이하다. 미오신-II는 근육원섬유마디의 두꺼운 필라멘트 코어를 형성하기 위해 다른 미오신-II와 조립되는 긴 알파-나선 코일링된-코일 꼬리에 의해 함께 연결되는 2개의 구형 헤드 도메인으로 구성된다. 구형 헤드는 미오신의 액틴 결합 및 ATP 기능이 일어나는 촉매 도메인이다. 일단 액틴 필라멘트에 결합되면, 포스페이트의 방출(참조: ATP에서 ADP로)은 촉매 도메인의 구조적 입체형태 변화를 야기하며 이는 다시 구형 헤드로부터 연장되는 경쇄 결합 레버 암 도메인의 배향을 변경한다; 상기 움직임은 파워스트로크(powerstroke)로 명명된다. 액틴에 관한 미오신 헤드 배향의 이러한 변화는 이를 일부로 갖는 두꺼운 필라멘트가 이것이 결합되는 얇은 액틴 필라멘트에 관해 움직이도록 유도한다. 촉매 도메인 및 경쇄의 복귀와 커플링된 구형 헤드의 액틴 필라멘트(역시 Ca2+ 조절됨)로부터 이의 시작 입체형태/배향으로의 결합-해제가 수축 및 이완 주기를 완성한다.
포유류 심장 근육은 2개 형태의 심장 미오신인 알파 및 베타로 구성되며, 이들은 잘 특성규명되어 있다. 베타 형태는 성인 인간 심장 근육에서 우세한 형태(90% 초과)이다. 둘 다 전사 및 번역 수준에서 모두 인간 심부전 질환에서 조절되는 것으로 관찰되었고, 알파 형태는 심부전에서 하향-조절된다.
모든 인간 골격 근육, 심장 근육, 및 평활근 미오신의 서열은 결정된 바 있다. 심장 알파 및 베타 미오신은 매우 유사하지만(93% 동일성), 이들은 모두 인간 평활근과 상당히 상이하며(42% 동일성) 골격 미오신과 보다 가까이 관련되어 있다(80% 동일성). 편리하게는, 심장 근육 미오신은 포유류 종에 걸쳐 엄청나게 보존되어 있다. 예를 들어, 알파 및 베타 심장 미오신은 모두 인간 및 래트에서 96% 초과 보존되어 있고, 돼지 심장 베타 미오신의 이용 가능한 250-잔기 서열은 대응하는 인간 심장 베타 미오신 서열과 100% 보존되어 있다. 이러한 서열 보존은 심부전의 동물 기반 모델에서 미오신 기반 치료제 연구의 예측 가능성에 기여한다.
심장 근육원섬유마디 성분은, 예를 들어 수축성을 증가시키거나 완전 이완을 촉진함으로써 각각 수축 및 확장 기능을 조절하여 심부전 치료를 위한 표적을 제시한다.
울혈성 심부전("CHF")은 특정 질병이 아니라, 심장 출력을 증가시켜 운동에 적절히 반응하지 못하는 심장의 무능에 의해 모두 유도되는, 징후 및 증상의 집합체이다. CHF와 연관된 우세한 병태생리는 심장 수축성의 손상인 수축 기능부전이다(매 심장박동으로 박출되는 혈액량이 결과적으로 감소함). 심실강의 보상 확장을 갖는 수축 기능부전은 종종 CHF와 동일한 것으로 여겨지는, 가장 일반적인 심부전 형태인 "확장 심근병증"을 일으킨다. 수축 기능부전의 대치점은 좌심실 기능이 보존되었더라도 심부전을 또한 일으킬 수 있는, 심실을 혈액으로 채우는 능력의 손상인 확장 기능부전이다. 울혈성 심부전은 궁극적으로 수축하고 이완하는 능력 감소가 관여되는, 심장 근세포 자체의 부적절한 기능과 연관된다.
이의 여러 기저 상태는 수축 및/또는 확장 기능부전, 예컨대 죽상경화, 고혈압, 바이러스 감염, 판막 기능부전, 및 유전 장애를 일으킬 수 있다. 이들 질환을 갖는 환자는 전형적으로 동일한 전통적 증상인 호흡곤란, 부종 및 압도적 피로를 나타낸다. 확장 심근병증을 갖는 환자의 대략 절반에서, 이들의 심장 기능부전의 원인은 관상 죽상경화로 인한 허혈성 심장 질환이다. 이들 환자는 단회 심근 경색 또는 다회 심근 경색을 겪었다. 여기서, 결과적인 반흔 및 리모델링은 확장 및 저수축성 심장으로의 전개를 야기한다. 때때로 원인 제제가 확인되지 않을 수 있어서, 질병은 "특발성 확장 심근병증"으로 불린다. 허혈성인지 다른 기원인지와 무관하게, 확장 심근병증을 갖는 환자는 극히 나쁜 예후, 과도한 이환률 및 높은 사망률을 공유한다.
집단이 고령화되고 심장 전문의가 CHF에 대한 가장 일반적 전조인 허혈성 심장 질환으로부터의 사망률을 더 성공적으로 감소시키게 되면서 CHF의 유병률은 유행 비율까지 증가해왔다. 미국내 대략 460만 명이 CHF로 진단받았다; 이러한 진단의 발생률은 65세 이후 1000명 당 10명에 육박한다. CHF로 인한 입원은 보통 부적절한 외래 치료법의 결과이다. CHF에서의 퇴원은 377,000명(1979년)에서 970,000명(2002년)으로 증가하여 CHF를 65세 이상 인구에서 가장 일반적인 퇴원 진단으로 만들었다. CHF로 인한 5년 사망률은 50%에 가깝다. 따라서, 심장 질환에 대한 치료법이 크게 개선되었고 지난 몇 년에 걸쳐 예상 수명이 연장되었으나, 특히 CHF에 대해, 새롭고 더 나은 치료법을 계속 찾고 있다.
"급성" 울혈성 심부전(급성 "비보상성" 심부전으로도 알려져 있음)에는 다양한 원인으로 발생하는 심장 기능의 급격한 강하가 관여된다. 예를 들어 이미 울혈성 심부전이 있는 환자에서, 새로운 심근 경색, 투약 중단, 및 식상은 모두 휴식 상태에서도 부종액 축적 및 대사 부족을 야기할 수 있다. 이러한 급성 에피소드 동안 심장 기능을 증가시키는 치료제는 이러한 대사 부족을 완화하고 부종 제거를 가속화하는 것을 도와서, 보다 안정한 "보상성" 울혈성 심부전 상태로 복귀하는 것을 촉진할 수 있다. 매우 진행된 울혈성 심부전 환자, 특히 질병 말기의 환자도, 예를 들어 심장 이식을 대기하면서 안정화를 위해, 심장 기능을 증가시키는 치료제로부터 이익을 얻을 수 있다. 다른 잠재적 이익이 우회 펌프를 뗀 환자에게, 예를 들어 정상 기능의 재개에서 정지되거나 지연된 심장을 보조하는 제제의 투여에 의해, 제공될 수 있다. 확장 기능부전(심장 근육의 이완 부족)을 갖는 환자는 이완을 조절하는 치료제로부터 이익을 얻을 수 있었다.
이노트로프(Inotrope)는 심장의 수축력을 증가시키는 약물이다. 전반적으로, 현재의 모든 이노트로프는 심부전 치료법의 황금 기준, 즉 환자 생존의 연장을 충족시키지 못했다. 또한, 현재의 제제는 심장 조직에 대한 선택성이 불량하여, 부분적으로 이의 사용을 제한하는 인식된 역효과를 야기한다. 이 사실에도 불구하고, 정맥내 이노트로프는 급성 심부전에서 계속 널리 사용되는 반면(예컨대, 경구 투약의 재개를 허용하기 위해 또는 환자에게 심장 이식까지 중개하기 위해), 만성 심부전에서는 경구 제공되는 디곡신이 이노트로프로 사용되어 환자 증상을 완화하고, 삶의 질을 개선하고, 입원을 감소시킨다.
현재의 이노트로프 치료법은 아데닐릴 사이클라제 경로를 통해 일과성 칼슘을 증가시킴으로써, 또는 포스포디에스터라제(PDE)의 억제를 통해 cAMP 분해를 지연함으로써 수축성을 개선하고, 이는 심부전 환자에게 유해할 수 있다.
울혈성 심부전에서 심장 기능을 개선하기 위한 새로운 접근이 필요하다. 상이한 작용 기전을 활용하고, 단기적으로, 또한 장기적으로 증상 완화, 안전성, 및 환자 사망률 관점에서 더 우수한 결과를 가져올 수 있는 제제에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명은 심장 근육원섬유마디를 활성화하는 새로운 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 트로포닌 C/트로포닌 I 계면에 결합하여 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 심장 근육원섬유마디의 활성을 조절하는 비스-아미드 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 비스-아미드 화합물은 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시키는 계면에 결합되는 트로포닌 활성화제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 비스-아미드 화합물은 심장 근육원섬유마디를 활성화하는 트로포닌 활성화제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 비스-아미드 화합물은 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시키는 트로포닌 활성화제이다. 바람직한 소정 적용에서, 본 발명의 비스-아미드 화합물은 트로포닌 C 및 트로포닌 I 계면에 결합하여 심장 근육원섬유마디를 활성화하는 화합물이다.
본 발명의 비스-아미드 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 및 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
또한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위식의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 심장 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 지침을 포함하는, 패키징된 약학 조성물이 제공된다.
또한 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 심장 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심장 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 심장 근육원섬유마디의 조절을 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심장 근육원섬유마디를 조절하는 방법이 제공된다.
또한 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 심장 근육원섬유마디의 활성 증가를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 트로포닌 C, 트로포닌 I 또는 트로포닌 C 및 트로포닌 I의 계면을 강화하여 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한 적어도 하나의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물의, 심장 질환 치료용 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
다른 양태 및 구현예는 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 일반적으로 심장 근육원섬유마디를 활성화하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 호변이체에 관한 것이다. 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 염은 일반적으로 하기 구조에 의해 나타낸다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중,
Q는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
또는 C1-C6알킬 및 할로 C1-C6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
A는 부재하거나, 산소, N(H), N(C1-C6알킬) 또는 CR11R11a이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2, X3, X4 및 X5 는 각각 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 0개, 1개, 또는 2개는 N이고 나머지는 CR2 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시, 할로겐, 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 C3-C7사이클로알킬, 하이드록시 C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, 하이드록시 C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
R1a는 수소, C1-C6알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 SF5로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2, -CH2N(H)CH2- 및 -CH2N(C1-C4알킬)CH2-로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이들 기 각각은 C1-C4알킬 또는 하이드록시C1-C4알킬로 선택적으로 치환되고 -OCH2CH2- 또는 -OCH2-의 산소는 CR2 탄소에 부착되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 SF5로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Z1은 N 또는 CR5이고;
Z2는 N 또는 CR6이고;
Z3은 N 또는 CR7이고, Z1, Z2 및 Z3 중 0개, 1개, 또는 2개는 N일 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 시아노, 벤조일, SO2-R8 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 및 SO2R8로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환되며, R4가 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬인 경우, 이는 하이드록시, 시아노, CO2H, CO2C1-C6알킬 및 C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노 또는 -N(H)C(O)C1-C4알킬이고, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R5 및 R6은, 개재된 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R7 및 R8은 함께 -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나;
R7은 수소, C1-C6알킬, 또는 SO2C1-C6알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬, 할로C1-C6알킬 또는 벤질이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나;
R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00005
식 중,
p는 1 또는 2이고;
R8a는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 또는 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R8b는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 시아노, 아미노, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)C3-C7사이클로알킬, N(H)C(O)할로C1-C6알킬, CO2H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2, C(O)C1-C6알킬, C(O)할로C1-C6알킬, SO2C1-C6알킬, 할로겐, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 할로겐으로 치환되는 벤질, 선택적으로 할로겐으로 치환되는 페녹시, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개, 1개 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되고, 알콕시는 할로겐, 페닐 또는 할로겐 치환 페닐로 선택적으로 치환되고;
R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 6원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이거나;
NR8dR8e는 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 5개 또는 6개 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖거나,
NR8dR8e는 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R10 및 R10a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R9 및 R10은 함께, O, CH2, 및 CH2CH2로부터 선택되는 2가 가교를 형성하고 R10a는 수소이고;
R11a는 수소 또는 할로겐이고;
R12는 수소 또는 할로겐이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, N(H)C1-C6알킬 및 N(H)C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R11 및 R12는 함께, 이중 결합을 형성하고;
R13a는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬이고;
R14는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬이거나;
R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클은 벤조 고리 또는 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클에 선택적으로 융합되거나, 헤테로사이클은 선택적으로 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클과 함께 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로 치환되는 O-C(O)피리딘으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R15는 수소 또는 할로겐이고;
단
(1) R4가 SO2CH3인 경우, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
(2) R4가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고 R6이 수소 또는 할로겐인 경우, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니거나 R1은 메틸이 아니고;
(3) R5가 C1-C6알콕시인 경우, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고;
(4) R4가 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬인 경우, R2는 수소가 아니다.
제1 구현예의 소정 양태에서, 화학식 I의 화합물에는 Q가
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고 모든 다른 변수가 제1 구현예에서 정의된 바와 같은 화합물이 포함된다. 소정 양태에서, Q는
Figure pct00008
이고 모든 다른 변수는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다. 소정 양태에서, Q는
Figure pct00009
이고 모든 다른 변수는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
제1 구현예의 소정 양태에서, 화학식 I의 화합물에는 화학식 Ia의 화합물이 포함된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
식 중, 변수 Q, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R13, R13a 및 R14는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
제1 구현예의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물에는 화학식 Ib의 화합물이 포함된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00011
식 중, 변수 Q, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R13, R13a 및 R14는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
제2 구현예에서, 본 발명은 제1 구현예의 화합물을 제공하며, X1은 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 CR3a이고, X4는 N 또는 CR3이고, X5는 CR3이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 사이클로프로필, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알콕시이고;
R3은 각 경우 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 사이클로프로필, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로C1-C4알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3a는 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 또는 SF5이다.
제3 구현예에서, 본 발명은 제1 또는 제2 구현예의 화합물을 제공하며, X1은 CR2이고; R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C6알콕시 또는 SF5이고; X4는 CR3 또는 N이고; R3은 수소 또는 할로겐이고; X5는 CH이다.
제4 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R2는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고; X2 및 X5는 각각 CH이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오르메톡시 또는 SF5이고; X4는 CR3이고; R3은 수소 또는 할로겐이다. 일부 양태에서, R3a는 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 소정 양태에서, X1은 CR2이고; R2는 할로겐이고; X2 및 X5는 각각 CH이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이다.
제5 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제4 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제4 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R1은 C2-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
제6 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제5 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R1은 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, C3-C5사이클로알킬, C3-C5사이클로알킬메틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 또는 아제티디닐이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐은 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
제7 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제6 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R1은 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐 또는 1-하이드록시사이클로프로필이다. 제7 구현예의 소정 양태에서, R1은 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 옥세타닐이다. 제7 구현예의 소정의 바람직한 양태에서, R1은 사이클로프로필이다. 소정 양태에서, R1은 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 디플루오로메틸, 1-하이드록시사이클로프로필, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-플루오로옥세타닐 또는 옥소피롤리디닐이다.
제8 구현예에 있어서, 본 발명은 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬 및 C3-C5사이클로알킬메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; R13a는 수소이다.
제9 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제8 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R13 및 R14는 각각 메틸이고 R13a는 수소이다.
제10 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클은 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클에 선택적으로 융합되거나, 헤테로사이클은 선택적으로 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클과 함께 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
제11 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제7 구현예 및 제10 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 사이클로프로필 고리에 선택적으로 융합되며 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
제12 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제7 구현예, 제10 구현예 및 제11 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리와 선택적으로 융합되고, 피롤리딘 고리는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다. 제12 구현예의 소정 양태에서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리에 융합되며 피롤리딘 고리는 치환되지 않는다. 제12 구현예의 소정 양태에서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하며, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리에 융합되고 피롤리딘 고리는 치환되지 않고; X1은 CR2이고; R2는 할로겐이고; X2 및 X5는 각각 CH이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이다. 제12 구현예의 소정 양태에서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리에 융합되고 피롤리딘 고리는 치환되지 않고, R1은 사이클로프로필이다.
제13 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제12 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, Q는
Figure pct00012
이고, Z2는 N 또는 CR6이고; Z3은 N 또는 CR7이고, Z2 및 Z3 중 0개 또는 1개는 N일 수 있고; R4는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, SO2-R8, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 및 SO2R8로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시, 시아노, CO2H 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되고; R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노 또는 -N(H)C(O)C1-C4알킬이고, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고; R6은 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C6알킬 또는 할로겐이고; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고; R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나; R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00013
식 중, p는 1 또는 2이며; R8a는 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고; R8b는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 아미노 또는 SO2C1-C6알킬이고;
R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나; CR8bR8c는 함께 스피로사이클릭 3원 내지 6원 카복사이클 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고; R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이거나; NR8dR8e는 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 5개 또는 6개 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖거나, NR8dR8e는 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함한다.
제14 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제13 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, Q는
Figure pct00014
이고, 식 중, Z2는 CH 또는 N이고; Z3은 CH 또는 N이고; R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나; R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00015
식 중, R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고; R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나; CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환된다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00016
이며, 식 중, Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00017
이며, 식 중, Z2는 CH이고; Z3은 N이고; R8은 C1-C6알킬이다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00018
이고, 식 중, Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이고; R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리에 융합되고 피롤리딘 고리는 치환되지 않는다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00019
이며, 식 중, Z2는 CH이고; Z3은 N이고; R8은 C1-C6알킬이고; R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리에 융합되고 피롤리딘 고리는 치환되지 않는다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00020
이며, 식 중, Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이고; X1은 CR2이고; R2는 할로겐이고; X2 및 X5는 각각 CH이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00021
이고, 식 중, Z2는 CH이고; Z3은 N이고; R8은 C1-C6알킬이고; X1은 CR2이고; R2는 할로겐이고; X2 및 X5는 각각 CH이고; X3은 CR3a이고; R3a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00022
이며, 식 중, Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이고; R1은 사이클로프로필이다. 제14 구현예의 소정 양태에서, Q는
Figure pct00023
이며, 식 중, Z2는 CH이고; Z3은 N이고; R8은 C1-C6알킬이고; R1은 사이클로프로필이다.
제15 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, 화합물은 화학식 II에 따른 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00024
식 중,
R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 SF5이고;
X4는 CR3 또는 N이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z3은 CH 또는 N이고;
R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나;
R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00025
식 중,
R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
CR8bR8c는 함께 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
W는 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2O이고, 산소는 CR15aR15b에 인접하며;
R15a 및 R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15a 및 R15b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로사이클릭 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R16은 수소이거나;
R15a 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합 사이클로프로필 고리를 형성한다.
제15 구현예의 소정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa에 따라 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00026
식 중, 변수 X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a, R8, R15, R15a 및 R16은 제15 구현예에서 정의된 바와 같다. 제15 구현예의 일부 양태에서, X4는 CR3이며; R3은 수소 또는 할로겐이고; W는 CH2이고; Z2는 N이고; Z3은 CH이다. 화학식 IIa의 화합물의 소정 양태에서, R8은 C1-C6알킬이다. 화학식 IIa의 화합물의 소정 양태에서, R1은 C3-C7사이클로알킬이다. 화학식 IIa의 화합물의 소정 양태에서, R8은 C1-C6알킬이고 R1은 C3-C7사이클로알킬이다. 화학식 IIa의 화합물의 소정 양태에서, R1은 C3-C7사이클로알킬이며; R2는 할로겐이고; R3a는 할로겐 또는 할로C1-C4알킬이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이고; Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이다.
제15 구현예의 다른 소정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb에 따라 제공된다:
[화학식 IIb]
Figure pct00027
식 중, 변수 X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a 및 R8은 제15 구현예에서 정의된 바와 같다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, Z2는 N이고 Z3은 CH이다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, Z2는 CH이고 Z3은 N이다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, R8은 C1-C6알킬이다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, R1은 C3-C7사이클로알킬이다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, R8은 C1-C6알킬이며 R1은 C3-C7사이클로알킬이다. 화학식 IIb의 화합물의 소정 양태에서, R1은 C3-C7사이클로알킬이며; R2는 할로겐이고; R3a는 할로겐 또는 할로C1-C4알킬이고; X4는 CR3이고; R3은 할로겐이고; Z2는 N이고; Z3은 CH이고; R8은 C1-C6알킬이다.
제16 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제12 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, Q는
Figure pct00028
이고, 식 중 A는 산소, N(H), 또는 CHR11이고; R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬, 할로C1-C6알킬 또는 벤질이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나; R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00029
식 중, R8b는 수소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고; R8c는 수소, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이고; R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고; R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이고; R9는 수소이고; R10은 수소이거나; R9 및 R10은 함께 2가 메틸렌 가교를 형성하고; R11은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
제17 구현예에서, 본 발명은 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pct00030
식 중,
R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 SF5이고;
X4는 CR3 또는 N이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z3은 CH 또는 N이고;
R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나;
R8은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00031
R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
CR8bR8c는 함께 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
W는 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2O이고, 산소는 CR15aR15b에 인접하며;
R15a 및 R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15a 및 R15b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로사이클릭 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R16은 수소이거나;
R15a 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합 사이클로프로필 고리를 형성하고, R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
제17 구현예의 소정 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa에 따라 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00032
식 중, 변수 A, W, X4, R1, R2, R3a, R9, R10, R12, R15, R15a 및 R16은 제17 구현예에서 정의된 바와 같다.
제18 구현예에서, 본 발명은 아래의 표 A에서 인용된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
표 A
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-2-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-3-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4,4-디플루오로-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-3,3,3-트리플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4,4-디플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(6R)-5-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-5-플루오로페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(3R)-4-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-모르폴린카복사미드;
N-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(3,4-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-(에틸아미노)-5-메틸벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4,4-디플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(2-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-피페리딘카복사미드;
(2S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-3,3,3-트리플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(2-(에틸아미노)-5-메틸벤조일)-4-하이드록시-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-3-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((S)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-(사이클로부틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(2-(사이클로부틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((S)-3-아제티디닐(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(에틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-5-플루오로페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-4-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-모르폴린카복사미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((시스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)-2-(2-프로파닐아미노)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(메틸설포닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-5,5-디플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-5,5-디플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-(에틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
메틸 ((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)카보닐)페닐)설포닐)아세테이트;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(5-(메틸설포닐)-2-(2-프로파닐아미노)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S,4R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4-메틸-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(프로필설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,2R,5S)-3-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,4-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-카복사미드;
(1S)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-((2-하이드록시에틸)설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4,4-디플루오로-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아제판카복사미드;
(2S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아제판카복사미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,4-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-((2-메틸-2-프로파닐)아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(디플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((S)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-(에틸아미노)-5-메틸벤조일)-D-프롤린아미드;
(3R)-4-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-모르폴린카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(2-(에틸아미노)-5-메틸벤조일)-4-하이드록시-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-((2-하이드록시에틸)설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-클로로-2-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-(((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸)벤즈아미드;
(4R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-1H-피라졸-4-일)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(4R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-1,3-티아졸리딘-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로페닐)((2R)-테트라하이드로-2-푸라닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 & N-((R)-(4-클로로페닐)((2S)-테트라하이드로-2-푸라닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 & N-((S)-(4-클로로페닐)((2R)-테트라하이드로-2-푸라닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 & N-((S)-(4-클로로페닐)((2S)-테트라하이드로-2-푸라닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-(에틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-(사이클로프로필설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-설파모일벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-((2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4,4-디플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(메틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-(메틸설포닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-2-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((4-(메틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(에틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로부틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-클로로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-메틸-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-메틸-L-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(사이클로프로필설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(3-플루오로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(3-플루오로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-(((1S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸)벤즈아미드;
1-((1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4-플루오로-1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3R,4S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4-메틸-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S,4R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-4-메틸-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(3R)-4-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-모르폴린카복사미드;
N-(4-클로로-2-메톡시벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1S,2R,5R)-3-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(4-(디플루오로메틸)-2,5-디플루오로페닐)메틸)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(3-브로모페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(3-브로모페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드 또는 1-(((3R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-카바모일사이클로프로필)벤조일)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-((2-메틸-2-프로파닐)아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((1S,4S,6S)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-4-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((3S)-3-시아노-1-피롤리디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-설파모일벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-에티닐-3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(4-(디플루오로메틸)-2,5-디플루오로페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-사이클로프로필-3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-(메틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((2R)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시-2-프로파닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((2S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시-2-프로파닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-1-옥소-2-프로파닐)-N-메틸-3-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-((4-클로로벤질)옥시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(에틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(2-메틸-2-프로파닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4R)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-(에틸아미노)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((4-(메틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤즈아미드;
1-(((3S)-1-((3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-(메틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-((5-(사이클로부틸아미노)-2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3,3-디메틸-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로부틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(3S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-L-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(2-플루오로에톡시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-(3-((3,3-디플루오로-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4R)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-D-프롤린아미드;
(3S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-3-(트리플루오로메틸)-L-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((3R)-5-옥소-3-피롤리디닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-플루오로-3-아제티디닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-((2-하이드록시에틸)설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-시아노벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,4-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(3,4-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-메톡시-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((6-클로로-3-피리디닐)메틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(디플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소-2-프로파닐)벤조일)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-N-((1S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(디플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로페닐)(페닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 & N-((S)-(4-클로로페닐)(페닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((4-(메틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((2S,3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-메틸-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-플루오로-N-((R)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(디플루오로메틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-((R)-3-옥세타닐(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R,3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R,3S)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S,3S)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(((3S)-1-(메틸설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-(3-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-사이클로프로필벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-플루오로-1-(메틸설포닐)-3-아제티디닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-2-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(사이클로프로필설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-2-(((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-1-메틸-2-옥소에틸)-3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸벤즈아미드;
N-((1R)-2-(((1S)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-1-메틸-2-옥소에틸)-3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸벤즈아미드;
(2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-1-옥소-2-프로파닐)-N-메틸-2-모르폴린카복사미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(2-플루오로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(2-플루오로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)카보닐)페닐)설포닐)아세트산;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(6R)-5-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복사미드;
N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(메틸(2-프로파닐)설파모일)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(3S)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1-옥소-2-프로파닐)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-3-피페리딘카복사미드;
(2R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-(((3R)-3-시아노-1-피롤리디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4,4-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-(메틸설포닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀린카복사미드;
(1S)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀린카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-3-플루오로-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-모르폴린카복사미드;
1-((3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-2-(((1S)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-1-메틸-2-옥소에틸)-3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸벤즈아미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-(2-프로파닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,4-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-2-((4-클로로벤질)아미노)-1-메틸-2-옥소에틸)-3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸벤즈아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(펜타플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-페닐-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-페닐-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-3-(3-설파모일벤조일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-((1R)-2-((3,4-디클로로벤질)아미노)-1-메틸-2-옥소에틸)-N-메틸벤즈아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-1,3-티아졸리딘-4-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(디플루오로메톡시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(2-아미노-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
메틸 N-메틸-N-((3-(((2R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)-1-피롤리디닐)카보닐)페닐)설포닐)글리시네이트;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-카바모일사이클로프로필)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((3R)-4,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((3S)-4,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-설파모일벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,4-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-시아노벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(1H-피롤-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(3-사이클로프로필벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-3-옥세타닐(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-페닐-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-아세트아미도벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-3-옥세타닐(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((5-클로로-1,3-티아졸-2-일)메틸)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복사미드;
1-(3-클로로벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(트리플루오로메틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로-2-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-((S)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(에틸아미노)-2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-(((3S)-3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-메톡시-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(에틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,5-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-3-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,5-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로필)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(2-클로로벤질)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-하이드록시-1-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(3-클로로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-하이드록시-1-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복사미드;
(2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로필)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
N-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(4S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-4-플루오로-N-((1R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(2-시아노-2-프로파닐)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2-프로파닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-(((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸)-3-피페리딘카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-메톡시-4-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2S)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1-옥소-2-프로파닐)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-2-모르폴린카복사미드;
(2R)-N-((6-클로로-3-피리디닐)메틸)-1-((3-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(3-플루오로-1-(메틸설포닐)-3-아제티디닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3,4,6-테트라플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(4-클로로페녹시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((시스-3-카바모일사이클로부틸)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(4S)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-(메틸설포닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)-3-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-5-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(4-(메틸설포닐)피콜리닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로-3,5-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4,4-디플루오로-1-(3-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-사이클로프로필벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-4-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-모르폴린카복사미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-((3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-사이클로프로필-3-플루오로-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-플루오로-1-(3-옥세타닐설포닐)-3-아제티디닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)프로필)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(3-(벤질설포닐)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤즈아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-시아노사이클로프로필)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-((5-(사이클로프로필아미노)-2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(2R)-1-((3-((시스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-2-피페리딘카복사미드;
(2R)-1-((3-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-2-피페리딘카복사미드;
1-((3-((3,3-디플루오로-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-플루오로-3-페닐-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-((4-플루오로페닐)아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피롤리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((4-사이클로프로필-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(4-메틸-3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-(((3R)-2-옥소-3-아제파닐)설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((3S)-2-옥소-3-아제파닐)설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((4-메톡시-1-피페리디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-카복사미드;
(3R,5R)-5-(((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)카바모일)-1-((2-(디플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-3-피롤리디닐 2-(디플루오로메틸)-4-피리딘카복실레이트;
1-(((3S)-1-((3-(4-플루오로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-3-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-((2-(디플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복사미드;
(2S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복사미드;
1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-((3R)-5-옥소-3-피롤리디닐)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-사이클로부틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1S,2R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(1-아제티디닐설포닐)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-((트리플루오로아세틸)아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(사이클로프로필설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-메톡시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(3R,5R)-5-(((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)카바모일)-1-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-3-피롤리디닐 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딘카복실레이트;
(4S)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-플루오로-N-((1R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소-2-프로파닐)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-5-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(메틸설포닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-((2-(디플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4R)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4S)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-D-프롤린아미드;
1-(((1R,4S,5R)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-4-일)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((1S,4R,5S)-2-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-4-일)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(2-프로파닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-하이드록시-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-((3-((시스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(5-플루오로-2-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-에틸-3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-3-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((1R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)에틸)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드 또는 1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-플루오로-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-모르폴리닐)카보닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
메틸 시스-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)-1-피롤리디닐)카보닐)-1-피페리디닐)설포닐)사이클로부탄카복실레이트;
메틸 트랜스-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)-1-피롤리디닐)카보닐)-1-피페리디닐)설포닐)사이클로부탄카복실레이트;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((3R)-1-메틸-5-옥소-3-피롤리디닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((5-메틸-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-(에틸아미노)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-((S)-(1-하이드록시사이클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4,4-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드 & (2S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4,4-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((4-(메틸설포닐)-2-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-4-플루오로-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-사이클로부틸벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(3-(1-카바모일사이클로프로필)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((1R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)에틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(트리플루오로메톡시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(펜틸옥시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-4-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-모르폴린카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3R)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-시아노페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((5-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아제티딘카복사미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-((2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-3-옥세타닐(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-((1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(2-(3-시아노-1-아제티디닐)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-시아노벤질)-D-프롤린아미드;
(3R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-티오모르폴린카복사미드;
(3S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-티오모르폴린카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-에톡시-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((4-에틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-3-아제티디닐(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-(((3R)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-(((3S)-3-하이드록시-1-피롤리디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(1H-이미다졸-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2,6-디플루오로-3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(3-(디에틸설파모일)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((7S)-바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-플루오로-5-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-2-티오페닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-(디메틸설파모일)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((S)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-3-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(2-클로로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((3R)-1-메틸-5-옥소-3-피롤리디닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(3R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-모르폴린카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-플루오로-3-옥세타닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
N-((3R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 & N-((3S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(4-피리디닐옥시)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(1H-피라졸-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-3-메톡시벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(디메틸아미노)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-5-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(3R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-D-프롤린아미드;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((4-사이클로프로필-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1S,3R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(3-플루오로-3-옥세타닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((4-메틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시프로필)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2,6-디메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(1-시아노사이클로프로필)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(디플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-3-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-6-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-벤조일벤조일)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-카복사미드;
(1S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-카복사미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-((5-사이클로프로필-3-피리디닐)카보닐)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((6-클로로-3-피리디닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-메톡시-2-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-5-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-L-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(5-클로로-2-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((6-클로로-3-피리디닐)메틸)-1-((3-((시스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(2R)-N-((6-클로로-3-피리디닐)메틸)-1-((3-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)설포닐)페닐)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-5-플루오로-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-5-플루오로-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-메톡시페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-메톡시페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((트랜스-3-카바모일사이클로부틸)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)벤조일)-N-((1R)-2,2-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-((3-(5-아자스피로[2.3]헥스-5-일설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)에틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-하이드록시-1-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((2R)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-1-메틸-2-피페라지닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-1-메틸-2-피페라지닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-에틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-하이드록시-1-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-5-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((1,1-디옥시도-3-티에타닐)설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-피페리딘카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(2-메틸-2-프로파닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피롤리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-(메톡시(메틸)설파모일)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1S,3R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,5-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-일)카보닐)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((3R)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-D-프롤린아미드 & 1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((3S)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((4-메틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(2-클로로-5-메틸벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((4-에틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(3-옥세타닐설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-메틸-5-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(2S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아제티딘카복사미드;
(3R)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카복사미드;
(3S)-2-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-메톡시-3-메틸벤질)-D-프롤린아미드;
N-((S)-(3-플루오로-3-옥세타닐)(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(3-플루오로-3-옥세타닐)(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-1-((3-(디메틸설파모일)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-피페리딘카복사미드;
(2S)-1-((3-(디메틸설파모일)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-피페리딘카복사미드;
1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-N-((1S)-2-하이드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-플루오로-1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((3S)-5-옥소-3-피롤리디닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(사이클로프로필설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(2-클로로-5-설파모일벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(4-플루오로-3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-메틸-3-옥세타닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-((메톡시아세틸)아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-메틸-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-옥소-4-이미다졸리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-L-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((5-메틸-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-메틸-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-옥소-4-이미다졸리딘카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-메틸-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-옥소-4-이미다졸리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(4-클로로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(4-클로로페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(4-클로로벤질)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-시아노벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-메틸-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3,3-디플루오로-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(1-(메틸설포닐)-3-아제티디닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((7R)-바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((7S)-바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-4-플루오로-N-((S)-(3-플루오로-3-옥세타닐)(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(2-피리디닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-에톡시-3-플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,6-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-((사이클로프로필카보닐)아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-이소퀴놀리닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-이소퀴놀리닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(디메틸카바모일)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((4-사이클로프로필-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-메틸벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-메틸-5-설파모일벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-((4-사이클로프로필-2-피리디닐)카보닐)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-벤질-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-벤질-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1R)-1-메틸-2-옥소-2-(((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)메틸)아미노)에틸)벤즈아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-하이드록시-1-((2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(((2S)-4-(메틸설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐)메틸)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-티오페닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(4-메틸-3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,4-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-하이드록시-3-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1S,3R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아제티딘카복사미드;
N-((1R)-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-tert-부톡시-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-펜틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(1H-피라졸-4-일)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(2-메틸-2-프로파닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2,2-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((1R)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((6-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)-2-아자스피로[3.3]헵트-2-일)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(디메틸설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(1H-피라졸-3-일)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((2-(2-프로파닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(메틸(2-프로핀-1-일)설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((6R)-6-하이드록시-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((6S)-6-하이드록시-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(S-메틸설폰이미도일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((1R)-5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-((사이클로부틸카보닐)아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-아미노벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(3R)-N-((R)-사이클로프로필(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((1S,2R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로필)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-벤질-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(시스-3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((S)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1S,3R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
메틸 N-((3-(((2R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)-1-피롤리디닐)카보닐)페닐)설포닐)글리시네이트;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2,5-디메틸벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(2R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3,3-디플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아제티딘카복사미드;
(2S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3,3-디플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아제티딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2R)-2-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((2S)-2-메틸-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(((3S)-1-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
메틸 트랜스-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)-1-피롤리디닐)카보닐)-1-피페리디닐)설포닐)사이클로부탄카복실레이트;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)-D-프롤린아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로-5-설파모일벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-N-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-옥소-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)에틸)벤즈아미드;
(1S,3R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-(사이클로부틸설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(아세틸아미노)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((4R)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-메톡시벤조일)-D-프롤린아미드;
1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-페닐에틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-((4-에틸-2-피리디닐)카보닐)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-(메톡시메틸)-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(3,5-디클로로벤질)-D-프롤린아미드;
(5S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-5-메틸-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
1-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2-하이드록시-2-프로파닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(3-(1-아세틸-3-플루오로-3-아제티디닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-메틸-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(2R)-1-((3-((3,3-디플루오로-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)메틸)-2-피페리딘카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S,2R)-2-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-(1-아자스피로[3.3]헵트-1-일설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3S,5R)-2-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((S)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((1S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1R)-1-(2-메톡시페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((1S)-1-(2-메톡시페닐)프로필)-D-프롤린아미드;
1-(4-아미노-3-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
1-(((3S)-1-((1-아세틸-3-아제티디닐)설파모일)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
N-((1R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-3-옥세타닐(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
N-((S)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(2-아미노-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(2-메톡시이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(5-메틸티오펜-2-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(5-메틸-1H-인다졸-7-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(5-클로로-1H-인다졸-7-카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3,4-디메틸이속사졸-5-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1r,3R)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-(2-(디플루오로메틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-(2-(디플루오로메틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-(2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드; 및
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제19 구현예에서, 본 발명은 표 B에서 인용된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
표 B
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(에틸아미노)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-2-(3-(에틸설포닐)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-설파모일벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로부틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(사이클로프로필설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4,4-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-3-(3-설파모일벤조일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로필)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-(3-(메틸설포닐)벤조일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드;
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-3-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드; 및
(1S,3R,5S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제20 구현예에서, 본 발명은 표 C에서 인용된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
표 C
N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(사이클로프로필설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥세타닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린아미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드;
(R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드;
(4S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드; 및
(4S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
추가 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 본원에서 개시된 바와 같은 화합물이 본원에 제공된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00033
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에, 보호 아미노산,
Figure pct00034
을 카복실산, Q-CO2H와 커플링하여 중간체:
Figure pct00035
를 생성하는 단계(식 중 PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00036
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00037
과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(식 중 변수 Q, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R1a, R13, R13a 및 R14는 제1 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00038
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00039
을 일차 아민
Figure pct00040
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00041
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 아미드 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 아민
Figure pct00042
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 아민을 카복실산, Q-CO2H와 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 Q, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R1a, R13, R13a 및 R14는 제1 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제15 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 II 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00043
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00044
을 카복실산,
Figure pct00045
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00046
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00047
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00048
과 커플링하여 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 W, X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a, R8, R15a, R15b 및 R16은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 II 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00049
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00050
을 일차 아민
Figure pct00051
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00052
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 아미드 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 아민:
Figure pct00053
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 아민을 카복실산,
Figure pct00054
과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 W, X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a, R8, R15a, R15b 및 R16은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제15 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 다른 방법으로서:
[화학식 IIa]
Figure pct00055
하기 합성 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00056
을 카복실산,
Figure pct00057
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00058
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00059
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00060
과 커플링하여 화학식 IIa의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a, R8, R15a, R15b 및 R16은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제15 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 IIa]
Figure pct00061
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00062
을 아민,
Figure pct00063
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00064
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00065
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00066
과 커플링하여 화학식 IIa의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a, R8, R15a, R15b 및 R16은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제15 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 IIb]
Figure pct00067
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00068
을 카복실산,
Figure pct00069
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00070
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00071
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00072
과 커플링하여 화학식 IIb의 화합물을 생성하는 단계(식 중, X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a 및 R8은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제15 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 IIb]
Figure pct00073
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00074
을 일차 아민
Figure pct00075
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00076
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 아미드 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 아민:
Figure pct00077
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 아민을 카복실산,
Figure pct00078
과 커플링하여 화학식 IIb의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 X4, Z2, Z3, R1, R2, R3a 및 R8은 제15 구현예에서 제공되는 정의를 가짐).
추가 구현예에서, 본 발명은 제17 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 III 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00079
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00080
을 카복실산,
Figure pct00081
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00082
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00083
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00084
과 커플링하여 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 A, W, X4, R1, R2, R3a, R8, R9, R10, R12, R15a, R15b 및 R16은 제17 구현예에서 제공되는 정의를 가짐). 화학식 III의 소정 화합물에서, A가 NH인 경우, 아민은 변환 (a), (b) 및/또는 (c) 동안 적합한 보호기로 선택적으로 차폐될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 III 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00085
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00086
을 일차 아민
Figure pct00087
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00088
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 아미드 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 아민:
Figure pct00089
을 생성하는 단계
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 아민을 카복실산,
Figure pct00090
과 커플링하여 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 A, W, X4, R1, R2, R3a, R8, R9, R10, R12, R15a, R15b 및 R16은 제17 구현예에서 제공되는 정의를 가짐). 화학식 III의 소정 화합물에서, A가 NH인 경우, 아민은 변환 (c) 동안 적합한 보호기로 선택적으로 차폐될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 제17 구현예의 화합물, 예컨대, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00091
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00092
을 카복실산,
Figure pct00093
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00094
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 카복실산 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 산:
Figure pct00095
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 카복실산을 일차 아민,
Figure pct00096
과 커플링하여 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 A, W, X4, R1, R2, R3a, R9, R10, R12, R15a, R15b 및 R16은 제17 구현예에서 제공되는 정의를 가짐). 화학식 III의 소정 화합물에서, A가 NH인 경우, 아민은 변환 (a), (b) 및/또는 (c) 동안 적합한 보호기로 선택적으로 차폐될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 IIIa 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00097
.
방법은 하기 합성 단계를 포함한다:
(a) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 보호 아미노산,
Figure pct00098
을 일차 아민
Figure pct00099
과 커플링하여 중간체:
Figure pct00100
를 생성하는 단계(식 중, PG는 아미드 커플링 반응 조건에 안정한 아미드 보호기를 나타냄);
(b) 보호기, PG를 제거하여 자유 아민:
Figure pct00101
을 생성하는 단계;
(c) 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에 단계 (b)에서 생성된 아민을 카복실산,
Figure pct00102
과 커플링하여 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계(식 중, 변수 A, W, X4, R1, R2, R3a, R8, R9, R10, R12, R15a, R15b 및 R16은 제17 구현예에서 제공되는 정의를 가짐). 화학식 III의 소정 화합물에서, A가 NH인 경우, 아민은 변환 (c) 동안 적합한 보호기로 선택적으로 차폐될 수 있다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 양태에서, 조성물은 주사액, 에어로졸, 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 크림, 젤 및 경피 패치로 구성되는 군으로부터 선택되는 형태로 제형화된다.
다른 구현예에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조합, 특히 약학 조합이 제공된다.
다른 구현예에서, 대상체에 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 근육원섬유마디 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 구현예의 바람직한 양태에서, 대상체에 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 근육원섬유마디 활성을 활성화하는 방법이 제공된다.
다른 구현예에서, 심장 근육원섬유마디 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질병을 치료하는 방법, 특히 심장 근육원섬유마디의 활성화가 유익할 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 대상체에 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심부전, 또는 보다 바람직하게는 수축 심부전을 치료하는 방법이 제공된다. 소정 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 수축 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제의 제조에서 사용하기 위한, 보다 구체적으로 심장 근육원섬유마디 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물의 용도를 제공한다. 소정의 다른 양태에서, 본 발명은 심부전의 치료에서, 보다 바람직하게는 수축 심부전의 치료에서 화학식 I 또는 이의 하위 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 소정 양태에서, 본 발명은 수축 기능부전의 치료에서 화학식 I 또는 이의 하위 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 조합, 특히 치료 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 정의에 따른 화합물 또는 본 발명의 구체적으로 개시된 화합물 중 어느 하나 및 하나 이상의 치료 활성 제제(바람직하게는 아래 기재된 것들로부터 선택됨)를 포함하는 약학 조합을 제공한다.
본 명세서를 해석하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이며 적절한 경우 항상 단수로 사용되는 용어에는 복수 용어가 포함될 것이고 반대의 경우에도 마찬가지일 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 최대 20개 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분기형 또는 비분기형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1개 내지 20개 탄소 원자, 1개 내지 16개 탄소 원자, 1개 내지 10개 탄소 원자, 1개 내지 7개 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 알킬의 대표예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1개 내지 20개 탄소 원자를 갖는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 나타낸다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1개 내지 20개 탄소 원자, 1개 내지 16개 탄소 원자, 1개 내지 10개 탄소 원자, 1개 내지 7개 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 모이어티를 나타낸다. 알킬렌의 대표예에는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 나타내며, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로기로 치환된다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알키 및 폴리할로알킬기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로기를 함유할 수 있다. 할로알킬의 비제한적 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 나타낸다. 할로알킬은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기를 설명하기 위해 사용될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬기는 "할로C1-C6알킬"로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시 알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 용어 "하이드록시 사이클로알킬-알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기로 치환되고, 하이드록시기로 추가로 치환되는 알킬기를 나타낸다. 하이드록시기는 알킬기 상에, 사이클로알킬기 상에, 또는 각각의 알킬기 및 사이클로알킬기 상에 있을 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6~20개 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 전형적으로, 아릴은 6~20개 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 하나의 방향족 고리, 또는 함께 융합되는 여러 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 나타낸다. 비제한적 예에는 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이 포함되며, 각각 1~4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-- 니트로, 시아노, 카복시, 알킬-O-C(O)--, 카바모일, 알킬-S(O)-, 설포닐, 설폰아미도, 페닐, 및 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O--를 나타내며, 알킬은 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 대표예에는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 사이클로프로필옥시-, 사이클로헥실옥시- 등이 포함된다. 전형적으로, 알콕시기는 약 1~7개, 보다 바람직하게는 약 1~4개의 탄소를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로"는 포화 또는 불포화 비방향족 고리 또는 고리계를 나타내며, 예컨대 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노사이클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 바이사이클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리사이클릭 고리계이고 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴에는 융합 또는 가교 고리뿐만 아니라 스피로사이클릭 고리가 포함될 수 있다. 헤테로사이클의 예에는 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 아제티딘, 티아졸리딘, 모르폴린 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3~12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 달리 제공되지 않는 한, 사이클로알킬은 3개 내지 9개 고리 탄소 원자 또는 3개 내지 7개 고리 탄소 원자를 갖는 사이클릭 탄화수소기를 나타내며, 각각 알킬, 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 알킬-C(O)--, 아실아미노, 카바모일, 알킬-NH--, (알킬)2N--, 티올, 알킬-S--, 니트로, 시아노, 카복시, 알킬-O--C(O)--, 설포닐, 설폰아미도, 설파모일, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 또는 2개, 또는 3개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 탄화수소기에는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐 등이 포함된다. 예시적인 바이사이클릭 탄화수소기에는 보르닐, 인딜, 헥사하이드로인딜, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리사이클릭 탄화수소기에는 아다만틸 등이 포함된다. 용어 "하이드록시 사이클로알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환되는 사이클로알킬기를 구체적으로 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5~14원 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭-방향족 고리계를 나타낸다. 소정의 바람직한 양태에서, 헤테로아릴은 5~10원 고리계(예컨대, 5~7원 모노사이클 또는 8~10원 바이사이클) 또는 5~7원 고리계이다. 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴기에는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 및 5-피리미디닐이 포함된다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로아릴기에는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈이미다졸릴 및 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌릴이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합되는 기를 나타내며, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 치환되지 않거나 하나 이상의, 전형적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 적합한 비-수소 치환기로 치환되는 기를 나타낸다. "선택적 치환기"의 정체가 선택적으로 치환되는 기의 맥락에서 명확히 정의되지 않는 경우, 각각의 선택적 치환기는 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬, CO2H, 헤테로사이클로알킬옥시(산소 가교를 통해 결합되는 헤테로사이클릭기를 표시함), -CO2알킬, 메르캅토, 니트로, 시아노, 설파모일, 설폰아미드, 아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 아릴-S-, 아릴옥시; 알킬티오, 포르밀(즉, HC(O)-), -C(O)NH2, 아르알킬(아릴로 치환된 알킬), 아릴 및 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬-C(O)--NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기가 선택적으로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 개시에는 기가 치환되지 않는 구현예뿐만 아니라 기가 치환되는 구현예가 포함됨이 이해된다.
모체 구조에 대한 주어진 모이어티의 부착점은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 따라서, 부착점이 명시적으로 나타나지 않을 수 있으나, 이는 화학 분야의 공통적인 일반 지식에 기반하여 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, N(H)C(O)C3-C7사이클로알킬은 질소 원자 상의 이용 가능한 결합가로 모체 구조에 부착됨이 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 구성이 다른, 상이한 화합물을 나타낸다. 또한 본원에서 사용되는 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있고 기하 이성질체를 포함하는 임의의 다양한 입체 이성질체 구성을 나타낸다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 발명에는 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다. "거울상이성질체"는 서로의 적층 불가능한 거울상인 입체이성질체쌍이다. 거울상이성질체쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 명명하기 위해 사용된다. "rel"의 사용은 부분입체이성질체 배향을 알지만 절대 입체화학은 알지 못함을 나타낸다. 절대 입체화학이 결정되지 않은 경우, 광학 회전 및/또는 키랄 크로마토그래피 조건이 어느 이성질체가 존재하는지를 나타낼 것이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 구성을 알지 못하는 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 면 편광을 회전시키는 방향(우회전 또는 좌회전) 또는 키랄 크로마토그래피 분리 상의 체류 시간에 따라 (+) 또는 (-)로 명명될 수 있다. 본원에서 기재된 소정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 포함하며 이에 따라 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로, 또는 (+) 또는 (-) 부호로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하려는 것이다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용해서 제조되거나, 통상적인 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구성일 수 있다. 화합물이 2치환 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-구성을 가질 수 있다.
임의의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 임의의 구현예, 또는 표 A, B, 또는 C의 임의의 화합물, 또는 임의의 상기 물질의 염을 포함하는, 본원에서 제공된 임의의 화합물에 있어서, 화합물은 임의의 입체화학 형태, 예컨대 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 호변이체 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 호변이체의 임의의 비의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 나타낸다. "염"에는 특히 "약학적으로 허용 가능한 염"이 포함된다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 못한 것이 아닌 염을 나타낸다. 여러 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 산에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어, 주기율표의 I열 내지 XII열의 암모늄 염 및 금속이 포함된다. 소정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도된다. 다른 소정 구현예에서, 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어, 자연 발생 치환 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함하는 일차, 이차, 및 삼차 아민, 치환 아민이 포함된다. 소정 유기 아민에는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페네이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 C1-C4알킬 설폰산, 벤젠설폰산 또는 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬 치환 벤젠 설폰산 부가 염 형태로 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다.
본원에서 제공되는 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내려는 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고, 본원에서 제공되는 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예에는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 124I, 125I의 동위원소가 포함된다. 본 발명에는 본원에서 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사활성 동위원소, 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 것들이 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 이용), 반응 역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 조영 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-전자 방출 전산화 단층촬영(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사활성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 염은 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용 가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술되는 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생기는 소정의 치료적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 상기 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주됨이 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 인자"는 특정된 동위원소의 동위원소 풍부도 및 자연 풍부도 간의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 명명된 중수소 원자에 적어도 50% 중수소가 포함되거나, 60% 중수소가 포함되거나, 적어도 75% 중수소가 포함되거나, 적어도 90% 중수소가 포함되거나, 적어도 95% 중수소가 포함되거나, 적어도 99% 중수소가 포함되거나, 또는 적어도 99.5% 중수소가 포함된다.
본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계에 의해 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 모두 포괄하려는 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 나타낸다. 이러한 용매 분자는 수신체에 무해한 것으로 알려진, 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예컨대, 물, 에탄올, 디메틸설폭시드, 아세톤 및 다른 일반 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 나타낸다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 야기하거나, 증상을 완화하거나, 질환을 경감시키거나, 질병 진행을 늦추거나, 지연하거나, 질병을 예방하는 등의 작용을 할 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 하나의 비제한적인 구현예에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에 투여되는 경우, (1) 적어도 부분적으로 (i) 심장 근육원섬유마디 활성에 의해 매개되거나, (ii) 심장 근육원섬유마디 활성과 연관되는 질환, 또는 장애, 또는 질병 또는 생물학적 공정을 적어도 부분적으로 경감시키고, 억제하고, 예방하고 및/또는 완화하는 데; 또는 (2) 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 다른 비제한적 구현예에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 매질에 투여되는 경우, 적어도 부분적으로 심장 근육원섬유마디 활성을 증가시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 나타낸다. 전형적으로 동물은 포유류이다. 대상체는 또한, 예를 들어, 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 나타낸다. 소정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "억제한다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 질환, 증상, 또는 장애, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성에서의 유의미한 감소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 임의의 질병 또는 장애를 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는, 하나의 구현예에서 질병 또는 장애의 완화(즉, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적 증상의 발생 지연 또는 중지 또는 감소)를 나타낸다. 다른 구현예에서 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 구별될 수 없는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체 파라미터의 경감 또는 완화를 나타낸다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예컨대, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의한 질병 또는 장애의 조절을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 임의의 질병 또는 장애를 "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"은 하나의 구현예에서, 질병 또는 장애의 개시 지연 또는 회피(즉, 질병 또는 장애의 발생에 민감한 환자에서 질병 또는 장애의 개시 지연 또는 예방)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 치료를 "필요로 하는" 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 얻는 경우이다.
본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 용어는 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥 상 명확히 금기되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 농축되어, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구성으로 존재할 수 있다. 소정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-구성에서 적어도 50% 거울상이성질체 과량, 적어도 60% 거울상이성질체 과량, 적어도 70% 거울상이성질체 과량, 적어도 80% 거울상이성질체 과량, 적어도 90% 거울상이성질체 과량, 적어도 95% 거울상이성질체 과량, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과량이다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전체, 회전장애이성질체, 호변이체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(정반체), 라세미체 또는 이의 혼합물로 있을 수 있다.
임의의 생성되는 이성질체 혼합물은, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 구성분의 물리화학적 차이에 기반하여 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 산물 또는 중간체의 임의의 생성되는 라세미체는 알려진 방법에 의해, 예컨대 광학 활성 산 또는 염기로 수득되는 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 방출하여 광학 정반체로 분해할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티가 이용되어 본 발명의 화합물을, 예컨대, 광학 활성 산, 예컨대, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-설폰산으로 형성되는 염의 분별 결정화에 의해, 이의 광학 정반체로 분해할 수 있다. 라세미 산물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 키랄 흡착제를 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명에 따라 수득 가능한 이성질체 혼합물은 당업자에게 알려진 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며; 부분입체이성질체는, 예를 들어, 다상 용매 혼합물 간 분획화, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해 또는 예컨대 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약과의 염 형성 및 이렇게 수득 가능한 부분입체이성질체 혼합물의, 예를 들어 분별 결정화에 의한, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다.
본 텍스트의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 특히 원하는 최종 산물의 구성분이 아닌 쉽게 제거 가능한 기는 문맥 상 달리 나타내지 않는 한 "보호기"로 명명된다. 이러한 보호기, 보호기 자체, 및 이의 절단 반응에 의한 작용기의 보호는, 예를 들어 표준 참조 작업, 예컨대 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재된다. 보호기의 특징은 이들이, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 대안적으로 생리적 조건 하에(예컨대 효소적 절단에 의해) 쉽게(즉 원하지 않는 이차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
중간체 및 최종 산물은, 예컨대 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여, 표준 방법에 따라 작업되고/되거나 정제될 수 있다.
본원에서 기재되는 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 상 달리 명확히 금기되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공되는 임의의 모든 실시예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하며 달리 청구되는 본 발명의 범위에 대한 제한을 부과하지 않는다.
본원에서 개시되는 임의의 공정 단계는 구체적으로 언급된 것들을 포함하여 당업자에게 알려진 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제, 예컨대 H+ 형태의 교환제의 부재 또는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 감온, 상온 또는 승온, 예를 들어 대략 -80℃에서 대략 250℃까지, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃를 포함하는 약 -100℃ 내지 약 250℃의 온도 범위에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 폐쇄된 용기에서, 적절한 경우 압력 하에, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에서를 포함하는 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매에는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 언급된 것들 또는, 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 사이클릭 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로사이클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 사이클릭, 선형 또는 분기형 탄화수소, 예컨대 사이클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메티사이클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획화에 의해 작업에서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 본원에서 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 명명되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 여겨진다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균성이다. 약학 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제형화된다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 고체 형태(비제한적으로 캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약 포함), 또는 액체 형태(비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 약학 공정, 예컨대 멸균화를 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 수화제, 유화제 및 완충액 등을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 당업자에게 알려져 있을, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장성 제제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 염료 등 및 이의 조합이 포함된다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 또는 약학 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
전형적으로, 약학 조성물은 a) 희석제, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 그 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서 또한 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 알긴산 또는 그 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다. 정제는 당분야에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서 형태인 유효량의 본 발명의 화합물이 포함된다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며 이러한 조성물은 약학적으로 우수하고 맛좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 제립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연함으로써 장기간에 걸친 지속 작용을 제공하기 위해 알려진 기법에 의해 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 소정 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌약은 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균화되고/되거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 수화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치 있는 성분을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 제립 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1~75% 함유하거나 약 1~50% 함유한다. 경피 적용에 적합한 조성물에는 유효량의 본 발명의 화합물이 적합한 담체와 함께 포함된다. 경피 전달에 적합한 담체에는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매가 포함된다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 구성원, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 연장된 시기에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드 형태이다. 국소 적용, 예컨대 피부 및 눈에 적합한 조성물에는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무형 제형물, 예컨대, 에어로졸에 의한 전달용 제형물 등이 포함된다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에, 예컨대 피부암의 치료에, 예컨대 자외선 차단 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서 이들은 당분야에 잘 알려진 제형물인 화장품을 포함하는 국소 사용에 특히 적합하다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 배합물, 또는 예를 들어 인지질과의, 혼합 성분 입자) 또는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 흡입기로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
물이 소정 화합물의 분해를 촉진할 수 있으므로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여형을 추가로 제공한다.
본 발명의 무수 약학 조성물 및 투여형은 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조되고 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 제형화 키트에 포함될 수 있도록 물로의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 패키징된다. 적합한 패키징의 예에는 비제한적으로 습윤 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예컨대, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함된다.
본 발명은 활성 성분으로의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 제제를 포함하는 약학 조성물 및 투여형을 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 나타내는 이러한 제제에는 비제한적으로 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등이 포함된다.
예방적 및 치료적 용도
자유 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 본원에서 개시되는 화합물은 귀중한 약리학적 특성, 예컨대 심장 근육원섬유마디 조절 특성, 보다 구체적으로 심장 근육원섬유마디 활성화 특성, 예컨대 다음 섹션에서 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 평가에서 시사된 바와 같은 특성을 나타내고 이에 따라 치료법을 위해 시사된다.
본 발명은 본원에서 개시되는 유효량의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 심장 근육 수축성과 연관된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 소정 양태에서, 심장 근육원섬유마디의 활성 증가와 연관되는 질병의 치료를 위한 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에서 개시되는 유효량의 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하여 심부전을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 소정 구현예에서, 현재 무증상이지만 심부전의 발생 위험에 처한 환자가 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다. 심부전을 치료하거나 예방하는 방법에는 비제한적으로 수축 심부전을 치료하거나 예방하는 방법이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에서 개시되는 유효량의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여 심장으로부터 감소된 박출 분율과 연관된 질병 또는 장애, 예컨대 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 감소되거나 손상된 박출 분율과 연관된 알려진 심부전 환자 집단의 예에는 수축 심부전이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에서 개시되는 화합물은 감소된 박출 분율을 갖는 심부전(HFrEF) 또는 수축 심부전, 확장 심근병증, 출산후 심근병증, 특발성 심근병증, 소아 HFrEF, 화학치료법-유도 심부전, 근디스트로피와 연관된 심부전, 2-심실 HFrEF, 폐 고혈압을 갖는 HFrEF, 우심실 기능부전을 갖고 박출 분율이 보존된 심부전(HFpEF), 우심실 기능부전을 갖는 폐 고혈압, 폐 고혈압을 갖는 피부경화증, 우심실 기능부전, 샤가병, 또는 심근염의 치료 또는 예방에서 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에서 개시되는 유효량의 하나 이상의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 박출 분율이 감소된 심부전 또는 수축 심부전, 확장 심근병증, 출산후 심근병증, 특발성 심근병증, 소아 HFrEF, 화학치료법-유도 심부전, 근디스트로피와 연관된 심부전, 2-심실 HFrEF, 폐 고혈압을 갖는 HFrEF, 우심실 기능부전을 갖고 박출 분율이 보존된 심부전(HFpEF), 우심실 기능부전을 갖는 폐 고혈압, 폐 고혈압을 갖는 피부경화증, 우심실 기능부전, 샤가병, 또는 심근염을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에서 제공된다. 또한 박출 분율이 감소된 심부전 또는 수축 심부전, 확장 심근병증, 출산후 심근병증, 특발성 심근병증, 소아 HFrEF, 화학치료법-유도 심부전, 근디스트로피와 연관된 심부전, 2-심실 HFrEF, 폐 고혈압을 갖는 HFrEF, 우심실 기능부전을 갖고 박출 분율이 보존된 심부전(HFpEF), 우심실 기능부전을 갖는 폐 고혈압, 폐 고혈압을 갖는 피부경화증, 우심실 기능부전, 샤가병, 또는 심근염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 본원에서 개시되는 하나 이상의 화합물의 용도가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 확장 심근병증은 유전적 확장 심근병증, 출산 전후 심근병증(예컨대, 출산후 심근병증), 특발성 확장 심근병증, 감염-후 확장 심근병증, 독소-유도 확장 심근병증, 및 영양 결핍 확장 심근병증으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 소아 HFrEF는 홑심실 심장 또는 단일 심실을 갖는 소아 환자 또는 폰탄 또는 폰탄-크로이쳐 시술 후 환자에서 일어난다. 일부 구현예에서, 소아 HFrEF는 울혈성 심장 질환과 연관된 소아 심부전이다. 일부 구현예에서, 화학치료법-유도 심부전은 화학치료법-유도 좌심실 기능부전, 방사선-유도 심부전, 안트라사이클린 치료(비제한적으로 독소루비신, 에피루비신, 및 다우노루비신 포함)로 일어나는 심부전, 항ERBB2 치료(비제한적으로 트라스투주맙 및 라파티닙 포함)로 생기는 심부전, VEGF 억제제 치료(비제한적으로 베바시주맙 포함)로 생기는 심부전, 및 티로신-키나제 억제제 치료(비제한적으로 이마티닙, 다사티닙, 닐로티님, 소라페닙, 및 수니티닙 포함)로 생기는 심부전으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 근디스트로피와 연관된 심부전은 뒤시엔느 근디스트로피와 연관된 심부전, 베커 근디스트로피와 연관된 심부전, 근긴장 근디스트로피(예컨대, 슈타이너트병)와 연관된 심부전, 라미노병증과 연관된 심부전, 예컨대 에머리-드레이푸스 근디스트로피(EDMD), 예컨대 X-연관 EDMD 및 상염색체 우성 EDMD 모두, 얼굴어깨위팔 근디스트로피(FSHMD)와 연관된 심부전, 지대근 근디스트로피와 연관된 심부전, 예컨대 사르코글리카노병증 및 질병의 상염색체 우성 형태, 및 선천성 근디스트로피와 연관된 심부전으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 우심실 기능부전을 갖는 폐 고혈압은 HFrEF에서 높은 좌심실(확장) 압력 또는 HFpEF에서 높은 좌심실(확장) 압력과 연관된다.
본 발명의 약학 조성물 또는 조합은 약 50~70 ㎏의 대상체에 있어서 약 1~1000 ㎎의 활성 성분(들), 또는 약 1~500 ㎎ 또는 약 1~250 ㎎ 또는 약 1~150 ㎎ 또는 약 0.5~100 ㎎, 또는 약 1~50 ㎎의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 치료 유효 투여량의 화합물, 약학 조성물, 또는 이의 조합은 대상체의 종, 체중, 연령 및 치료받는 개별 질환, 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 의존한다. 당분야의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
상기-인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이의 제조물을 사용하여 시험관내 및 생체내 평가에서 실증 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예컨대 수용액 형태로 시험관내, 그리고 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내, 예컨대 현탁액으로 또는 수용액에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 농도 내지 10-9 몰 농도 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1~500 ㎎/㎏, 또는 약 1~100 ㎎/㎏의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 시험관내 & 생체내 방법, 예컨대 아래 실시예에 기재된 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 별도로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 제제와 동일한 약학 조성물에서 함께 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 개시되는 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 산물을 치료법에서 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 조합 제조물로 제공한다. 하나의 구현예에서, 치료법은 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료이다. 바람직한 양태에서, 치료법은 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전에 대한 치료이다. 조합 제조물로 제공되는 산물에는 본원에서 개시되는 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 동일한 약학 조성물에, 또는 본원에서 개시되는 화합물 및 다른 치료제(들)를 별도 형태로, 예컨대 키트 형태로 포함하는 조성물이 포함된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약학 조성물은 상술된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 2개 이상의 별도 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 그 중 적어도 하나는 본원에서 개시되는 화합물을 함유한다. 하나의 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징을 위해 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형, 예를 들어 경구 및 비경구 투여형을 투여하기 위해, 상이한 투여량 간격으로 별도 조성물을 투여하기 위해, 또는 서로에 대해 별도 조성물을 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에(예컨대 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 환자 자신이, 예컨대 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안, 함께 조합 치료법으로 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 약제는 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 약제는 본원에서 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명은 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전을 치료하기 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 약제는 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전을 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 약제는 본원에서 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에서 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 화합물은 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에서 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 다른 치료제는 본원에서 개시된 바와 같은 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에서 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 화합물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에서 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 다른 치료제는 본원에서 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 환자는 다른 치료제로 이전에(예컨대 24시간 내에) 치료받았다. 본 발명은 또한 심장 근육원섬유마디에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 또는 감소되거나 손상된 박출 분율을 갖는 심부전의 치료에서 다른 치료제의 용도를 제공하며, 환자는 이전에(예컨대 24시간 내에) 본원에서 개시된 바와 같은 화합물로 치료받았다.
약학 조성물은 심장의 수축성을 증가시키고/시키거나 심부전을 앓거나 이에 민감한 환자에서 박출 분율을 증가시킬 수 있는 분자를 포함하는 심부전에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 알려진 다른 분자와의 조합으로 또는 단독으로 투여될 수 있다.
조합 치료법 요법은 부가적일 수 있거나, 상승적 결과를 일으킬 수 있다(예컨대, 2개 제제의 병용에 대해 예상되는 것보다 더 심장 수축성을 증가시키거나 심장 박출 분율을 증가시킴). 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 치료제로 심부전 또는 보다 구체적으로 상술된 바와 같은 수축 심부전 질병을 예방하고/하거나 치료하기 위한 조합 치료법을 제공한다. 적합한 추가 활성 제제에는, 예를 들어 심장의 신경호르몬 자극을 하향조절하여 심부전의 진행을 방해하고 심장 리모델링을 예방하려는 치료법(예컨대, ACE 억제제 또는 β-차단제); 심장 수축성을 자극하여 심장 기능을 개선하는 치료법(예컨대, 양성 이노트로프 제제, 예컨대 β-아드레날린성 작용제 도부타민 또는 포스포디에스테르 억제제 밀리논); 심장 사전부하를 감소시키는 치료법(예컨대, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드), 사후부하를 감소시키는 제제, 예컨대 네프릴리신 억제제/안지오텐신 수용체 차단제뿐만 아니라 심박을 느리게 하는 약물, 예컨대 이바브라딘; 안지오텐신 수용체 차단제(예컨대, 네프릴리신 억제제 비포함); 알도스테론 길항제(예컨대 스피로노락톤, 에플레레논); 하이드랄리진-니트레이트; 및 디곡신이 포함된다. 적합한 추가 활성 제제에는 또한, 예를 들어, 미토콘드리아 기능을 개선하는 제제가 포함된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 근육원섬유마디의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에 치료 유효량의 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 트로포닌 C/트로포닌 I 계면에 결합하여 심장 근육원섬유마디의 활성을 증가시키는 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 투여하여 대상체에서 심장 근육원섬유마디의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 감소된 심장 기능을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질병의 치료를 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 감소된 심장 근육원섬유마디 기능에 의해 매개되는 장애 또는 질병, 예컨대, 심부전 또는 보다 구체적으로 수축 심부전의 치료를 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 감소된 심장 기능을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로 감소된 심장 근육원섬유마디 기능을 특징으로 하는 대상체에서의 질병 또는 장애, 예컨대, 심부전 또는 보다 구체적으로 수축 심부전의 치료용 약제의 제조에서.
하나의 구현예에서, 본 발명은 감소된 심장 기능을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질병의 치료를 위한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 감소된 심장 근육원섬유마디 기능, 예컨대, 심부전 또는 보다 구체적으로 수축 심부전을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료에서의 본원에서 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 소정 구현예에서, 질병 또는 장애 치료에서의 용도는 심부전 또는 수축 심부전으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 심부전 또는 수축 심부전을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 소정 구현예에서, 현재 무증상이지만 증상성 심부전 또는 수축 심부전의 발생 위험에 처한 환자가 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다. 심부전 또는 수축 심부전의 치료 또는 예방에서의 용도에는 비제한적으로 감소된 심장 수축성 및 감소된 박출 분율로부터 선택되는 심부전의 하나 이상의 증상 또는 양태의 치료 또는 예방에서의 용도가 포함된다.
본 발명에는 본 발명의 방법의 임의의 변형이 추가로 포함되며, 이의 임의의 단계에서 수득 가능한 중간체 산물이 원료로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 원료가 반응 조건 하에 원 위치로 형성되거나, 반응 성분이 이의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이에 대한 제한으로 간주되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 ㎜Hg 내지 100 ㎜Hg(20~133 mbar) 하에 수행된다. 최종 산물, 중간체 및 원료의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대, 마이크로분석 및 분광측정 특징, 예컨대, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당분야에서 통상적인 것들이다.
본 발명은 또한 방법의 임의의 단계에서 중간체로 수득 가능한 화합물이 원료로 사용되고 나머지 방법 단계가 수행되거나, 원료가 반응 조건 하에 형성되거나, 유도체 형태, 예를 들어 보호 형태로 또는 염 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 화합물이 방법 조건 하에 제조되고 원 위치에서 추가 가공되는 방법 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 이용되는 모든 원료, 구성 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00103
중간체 1.0: ((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤린의 제조
Figure pct00104
단계 1: tert-부틸 ( S )-3-(( R )-2-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM(750 ㎖) 중 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산(71 g, 310 mmol, Combi-Blocks, Inc.)의 0℃ 용액에 DIPEA(151 ㎖, 867 mmol)의 첨가에 의해 TBTU(99 g, 310 mmol) j를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하며 둔 후 (R)-벤질피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(73 g, 302 mmol, Sibian)를 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 추가 5분 후, 반응 혼합물이 rt로 가온되도록 둔 후 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 100% DCM으로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((R)-2-((벤질옥시)-카보닐)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(90 g)를 무색 검으로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 5.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.20 (q, J = 9.6, 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 및 1.47 (m, 10H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 417.0 (M+H)+.
Figure pct00105
단계 2: 벤질 (( S )-피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트 하이드로클로라이드의 제조. 1,4-디옥산(100 ㎖) 중 tert-부틸 (S)-3-((R)-2-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(128 g, 307 mmol)의 0℃ 용액에 디옥산 중 4 M HCl(990 ㎖, 3.96 mol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 rt로 가온되도록 두고 3 h 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 톨루엔(200 ㎖ x 3)으로 공비증류하였다. 이어서 잔류물을 석유 에테르(300 ㎖)로 분쇄하여 벤질 ((S)-피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트 하이드로클로라이드(105 g)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 5.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.22 (ddt, J = 14.8, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 9.0, 5.2 Hz, 4H), 1.87 (s, 1H), 및 1.66 (dq, J = 9.9, 5.4, 4.5 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 317.2 (M+H)+.
Figure pct00106
단계 3: 벤질 (( S )-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트의 제조. rt에서 DCM(570 ㎖) 중 벤질 ((S)-피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트 하이드로클로라이드(77 g, 218 mmol)의 용액에 DIPEA(152 ㎖, 873 mmol)에 이어 3-시아노아제티딘-1-설포닐 클로라이드(59.1 g, 327 mmol, Synthonix)를 첨가하였다. 3 h 동안 rt에서 교반 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(500 ㎖) 및 DCM(300 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 1N HCl 용액(100 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 연속 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조 후, 현탁액을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 DCM 중 1% 메탄올로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 벤질 ((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트(74 g)를 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 5.28-5.17 (m, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.72 (dtt, J = 18.8, 11.4, 3.5 Hz, 2H), 2.22 (tdd, J = 10.7, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (dddd, J = 14.3, 10.5, 6.6, 4.5 Hz, 4H), 및 1.70-1.58 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 461.4 (M+H)+.
Figure pct00107
단계 4: (( S )-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤린, 중간체 1.0의 제조. rt에서 메탄올(750 ㎖) 중 벤질 ((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤리네이트(72 g, 156 mmol)의 용액에 10% Pd/C(8.32 g, 78 mmol)를 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 수소 분위기(1 atm) 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 반응에 다른 로트의 10% Pd/C(8.32 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 3 h 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 ((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-D-프롤린(51 g)을 회백색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 8.0, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 18.1, 5.8 Hz, 4H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.65 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 1H), 및 1.54-1.36 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 371.0 (M+H)+.
하기 표의 중간체를 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 1.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 1
Figure pct00108
중간체 2.0: (S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00109
( S )-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카복실산, 중간체 2.0. rt에서 THF(1 ℓ) 및 물(1 ℓ) 중 (S)-피페리딘-3-카복실산(90.0 g, 697 mmol, Combi-Blocks, Inc.)의 교반 용액에 Na2SO4(222 g, 2.10 mol), 및 3-시아노아제티딘-1-설포닐 클로라이드(138 g, 767 mmol, Synthonix)를 첨가하였다. 18 h 동안 rt에서 교반 후, 반응을 물(250 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 1 ℓ)로 추출하였다. 수성층의 pH를 6 N HCl을 사용해서 대략 2로 조정한 후 에틸 아세테이트(2 x 1.5 ℓ)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(500 ㎖), 포화 염수 용액(500 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 (S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)-피페리딘-3-카복실산(141 g)을 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.79 (td, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.5, 4.0 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 및 1.51-1.45 (m, 2H).
중간체 3.0: (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤린의 제조
Figure pct00110
단계 1: 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 0℃에서 1,4-디옥산(300 ㎖) 중 tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(300 g, 1.65 mol, Pharma Blocks)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(1.25 ℓ, 5.0 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온되도록 두고 추가 4 h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 톨루엔(3 x 250 ㎖)으로 공비증류하였다. 잔류물을 헥산(500 ㎖)으로 슬러리화하고 고진공 하에 건조하여 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(195 g)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (bs, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H), 4.05-3.95 (m, 1H).
Figure pct00111
단계 2: 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조산, 중간체 3.1의 제조. 0℃에서 DCM(2.8 ℓ) 중 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(275 g, 2.32 mol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.3 ℓ, 9.28 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 3-(클로로설포닐)벤조산(563 g, 2.56 mol, Arbor Chemicals)을 1 h의 기간에 걸쳐 일부씩 천천히 첨가하였다(주의: 발열). 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 교반한 후 0℃로 냉각하고 1 N 수성 HCl(4 ℓ)로 켄칭하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물(2 ℓ)로 세척하고 진공 하에 건조하여 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조산(475 g)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.65 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H). LCMS-ESI (NEG) m/z: 265.0 (M-H)-.
Figure pct00112
단계 3: 벤질 (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤리네이트의 제조. 0℃에서 DCM(2.2 ℓ) 중 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조산(220 g, 826 mmol)의 용액에 TBTU(279 g, 868 mmol) 및 DIPEA(418 ㎖, 2396 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, (R)-벤질 피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(200 g, 826 mmol, TCI)를 첨가하고 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ℓ)로 켄칭하고 DCM(2 x 1000 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 10% 수성 NaHCO3 용액(500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 연속 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(60~120메쉬) 상에 흡착시키고 DCM 중 1% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 벤질 (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤리네이트(210 g)를 짙은 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.30-5.18 (m, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.10-3.97 m, 3H), 3.65 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 454.0 (M+H)+.
Figure pct00113
단계 4: (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤린, 중간체 3.0의 제조. 5 ℓ 오토클레이브에 메탄올(1.8 ℓ) 중 벤질 (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤리네이트(140 g, 309 mmol)의 용액을 충전하였다. 오토클레이브를 5분 동안 질소 기체로 퍼징한 후 10% Pd/C(3.29 g)를 첨가하고 혼합물을 4 h 동안 rt에서 수소 압력(20 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 이어서 미정제 물질을 실리카 겔(60~120메쉬) 상에 흡착시키고 DCM 중 3% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 (3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-D-프롤린(70 g)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.67 (bs, 1H), 8.00-7.76 (m, 4H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.69-3.52 (m, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H). LCMS-ESI (NEG) m/z: 362.0 (M-H)-.
중간체: 4.0 (3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린의 제조
Figure pct00114
(3-(메틸설포닐)벤조일)-D-프롤린, 중간체 4.0의 제조. 3-(N,N-디메틸설파모일)벤조산을 3-(메틸설포닐)벤조산(Combi-Blocks, Inc.)으로 대체하며 상기 표제 화합물을 중간체 14.0의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 298.2 (M+H)+.
중간체 5.0: (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 제조
Figure pct00115
단계 1: (1 R ,3 R ,5 R )-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-2-tert-부틸 3-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트(1.0 g, 3.92 mmol, Synthonix, Inc.) 및 DCM(13.0 ㎖)을 충전하였다. 그 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl(4.90 ㎖, 19.6 mmol)을 첨가하였다. rt에서 2.5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 메탄올(x2, 10 ㎖)로 공비증류하여 (1R,3R,5R)-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.751 g, 100%)를 발포체로 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 156.2 (M+H)+.
Figure pct00116
단계 2: (1 R ,3 R ,5 R )-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.75 g, 3.9 mmol) 및 DCM(20 ㎖)을 충전하였다. rt에서 그 교반 용액에 3-(메틸설포닐)벤조산(1.2 g, 5.9 mmol, Combi-Blocks, Inc.), TBTU(1.9 g, 5.9 mmol) 및 DIPEA(3.4 ㎖, 19.6 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 DCM으로 희석하고, 헵탄 중 0~50% 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 상에서 MPLC에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(1.1 g, 83%)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 338.0 (M+H)+.
Figure pct00117
단계 3: (1 R ,3 R ,5 R )-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 중간체 5.0의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(1.0 g, 3.0 mmol), 리튬 하이드록시드(0.14 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반한 후 물로 희석하고 1 N HCl로 pH = 2로 산성화하였다. 혼합물을 3:1 DCM/MeOH로 추출하고, 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(0.81 g)을 흰색 고체로 산출하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 310.0 (M+H)+.
중간체 6.0: 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)-5-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00118
3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)-5-플루오로벤조산, 중간체 6.0. 40 ㎖ 압력 바이알에 3-(클로로설포닐)-5-플루오로벤조산(500 ㎎, 2.10 mmol, Enamine) 및 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(497 ㎎, 4.19 mmol, Synthonix, Inc.)를 충전하였다. 그 혼합물에 DCM(10.5 ㎖)에 이어 트리에틸아민(1.17 ㎖, 8.38 mmol)을 첨가하였다. rt에서 2시간 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 포화 수용액 NaHCO3를 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 층을 분리하고 수성층을 진한 HCl(pH = 3)로 조심스럽게 산성화하였고, 이때 흰색 고체가 용액으로부터 침전하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 동결건조하여 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)-5-플루오로벤조산(349 ㎎)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.64 (tt, J = 8.94, 5.86 Hz, 1H) 3.96 (dd, J = 8.69, 5.84 Hz, 2H) 4.06 (t, J = 8.82 Hz, 2H) 8.03 (dt, J = 7.85, 1.98 Hz, 1H) 8.07-8.11 (m, 2H) 13.92 (br s, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 285.2 (M+H)+.
중간체 7.0: 나트륨 (S)-4-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)모르폴린-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00119
나트륨 ( S )-4-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)모르폴린-2-카복실레이트, 중간체 7.0. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (S)-모르폴린-2-카복실산 하이드로클로라이드(1.5 g, 8.95 mmol, Ark Pharma, Inc.) 및 THF(15 ㎖)와 물(15 ㎖)의 1:1 혼합물을 충전하였다. 그 rt 용액에 Na2CO3, 무수물(2.85 g, 27.0 mmol)에 이어 3-시아노아제티딘-1-설포닐 클로라이드(1.94 g, 10.7 mmol, Synthonix, Inc)를 첨가하였다. 탁한 용액을 rt에서 하룻밤 동안 교반한 후 분리 깔때기 내로 옮기고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후(x3) 에를렌마이어 플라스크 내로 옮기고 1.0 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 이어서 수성층을 에틸 아세테이트(x4, 20 ㎖)로 추출하여 1.41 g(5.4 mmol)을 산출하였다. 이어서 점착성 오일을 물 및 나트륨 하이드록시드 중에 용해시켰다. rt에서, 1.0 N NaOH(5.4 ㎖, 5.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후 하룻밤 동안 동결건조하여 나트륨 (S)-4-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)모르폴린-2-카복실레이트(1.49 g)를 솜털같은 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.08 (q, J = 7.83 Hz, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.54 (br d, J = 12.07 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.73, 2.85 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.21 (br d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 298.2 (M+Na)+.
중간체 8.0: (R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00120
단계 1: 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제조. THF(1.3 ℓ) 중 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 용액(130 g, 498 mmol, Oakwood, Inc.)에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M 용액, 274 ㎖, 548 mmol)를 -45℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -45℃에서 교반한 후 DMF(174 ㎖, 2.24 mol)를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 0℃로 가온되도록 두고 포화 수성 NH4Cl 용액(500 ㎖)으로 켄칭하고, 물(1.5 ℓ)로 희석하고, EtOAc(3 x 2 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 염수(2.0 ℓ)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(65 g)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H).
Figure pct00121
단계 2: ( S,E )-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. 1,2-디클로로에탄(2.2 ℓ) 중 황산구리(II)(228 g, 1.43 mol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(130 g, 1.07 mol)의 현탁액에 rt에서 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(150 g, 0.714 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 1,2-디클로로에탄(500 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 플러그(60~120메쉬) 상으로 흡착시키고 헥산 중 4% 내지 10% EtOAc로 용출하며 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60~120메쉬)에 의해 정제하여, (S,E)-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(195 g)를 담갈색 점성 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.88 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
Figure pct00122
및
Figure pct00123
단계 3: (S)-N-((S)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. DCM(3.6 ℓ) 중 (S,E)-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(195 g, 622 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이어서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M, 1.87 ℓ, 934 mmol)를 1 h에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 h 동안 -78℃에서 교반하고 2 h에 걸쳐 rt로 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(700 ㎖)으로 켄칭하고, DCM(3 x 700 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 물(500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 플러그(60~120메쉬) 상으로 흡착시키고 헥산 중 5~15% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하였다. 첫 번째 용출 피크(소량)를 (S)-N-((S)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(16 g)로 지정하고 갈색 오일로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78-7.65 (m, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 356.1 (M+H)+. 두 번째 용출 피크(다량)를 (R)-N-((S)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(95 g)로 지정하고 갈색 오일로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78-7.70 (m, 2H), 5.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 356.2 (M+H)+. 입체화학은 문헌 선례에 기반하여 지정하였다(문헌[Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984] 참고).
Figure pct00124
단계 4: ( R )-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드, 중간체 8.0의 제조. 메탄올(450 ㎖) 중 (S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(95 g, 268 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 134 ㎖, 535 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCM(500 ㎖)으로 공비증류하였다. 잔여 고체를 디에틸 에테르(500 ㎖)로 분쇄하고 여과하고 진공 하에 건조하여
(R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(73 g)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.10 (s, 3H), 8.19 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.78-0.68 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 252.1 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 알려진 원료 대체를 사용해서 단계 1 또는 단계 2로부터 시작해서 중간체 8.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 부분입체이성질체비는 원하는 이성질체를 선호하며 4:1 내지 95:5 초과 범위였다. 입체화학은 문헌 선례에 기반하여 잠정적으로 지정하였다(문헌[Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984] 참고).
표 2
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
중간체 10.0: 5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민의 제조
Figure pct00135
단계 1: (5-요오도-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)카바메이트의 제조. 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 5-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(5.20 g, 20.0 mmol, Combi-Blocks, Inc.), Boc2O(4.4 g 20.0 mmol) 및 20 ㎖의 DCM을 충전하였다. rt에서, 1-메틸이미다졸(2.1 g, 26.1 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하며 두었다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0~50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(8.04 g)를 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 382.0 (M+Na)+.
Figure pct00136
단계 2: (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)카바메이트의 제조. 30 ㎖ DMF 중 비스(피나콜라토)디보란(5.05 g, 19.91 mmol, Sigma-Aldrich), tert-부틸(5-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(6.50 g, 18.10 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.739 g, 0.905 mmol), 및 칼륨 아세테이트(7.10 g, 72.4 mmol)의 용액을 12 h 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 부분 농축한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0~50% EtOAc/헵탄)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(6.02 g)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 382.0 (M+Na)+.
Figure pct00137
단계 3: tert-부틸 (5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)카바메이트의 제조. 100 ㎖ MeCN 및 20 ㎖ DMF 중 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(6.02 g, 16.76 mmol)의 용액을 결정화 디쉬에서 80℃로 가열하였다. (1,10-펜안트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)(7.86 g, 25.1 mmol)를 1시간에 걸쳐 1 g씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 로셸염으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0~50% EtOAc/헵탄)에 의한 미정제 잔류물의 정제로 tert-부틸 (5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(2.46 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ ppm 7.14-7.55 (m, 3H), 5.47-5.66 (m, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 9H).
Figure pct00138
단계 4: 5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-아민, 중간체 10.0의 제조. 10 ㎖ DCM 중 tert-부틸 (5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트(2.1 g, 7.0 mmol)의 용액을 TFA(5.40 ㎖, 70.0 mmol)로 처리하고 12 h 동안 rt에서 교반하며 두었다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 칼럼 크로마토그래피(Puriflash C18, 10~100%(MeOH 중 0.1% NH4OH)/(수중 0.1% NH4OH)]에 의해 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(0.49 g)을 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 202.2 (M+H)+.
중간체 11.0: tert-부틸 3-(아미노(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00139
단계 1: tert -부틸 3-(4-클로로-2,5-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. 아연(0.60 g, 9.18 mmol)을 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고 THF(20 ㎖) 중에 현탁하였다. 이어서 1,2-디브로모에탄(0.073 ㎖, 0.848 mmol)을 첨가하고 반응을 5분 동안 65℃로 가열한 후 rt로 냉각하였다. 클로로트리메틸실란(0.090 ㎖, 0.706 mmol)을 첨가하고 반응을 rt에서 추가 30분 동안 교반한 후 1-boc-3-요오도아제티딘(1.23 g, 7.06 mmol)을 적가하였다. 45분 후, 반응을 -10℃로 냉각하고, 리튬 클로라이드(0.90 g, 21.19 mmol, Sigma-Aldrich) 및 구리(I) 시아니드(0.325 g, 10.60 mmol)를 도입하였다. 이를 15분 동안 교반한 후 4-클로로-2,5-디플루오로벤조일 클로라이드(1.20 g, 8.83 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응을 rt로 가온하고 1.5시간 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 10~20% EtOAc)를 통한 정제로 원하는 산물을 흰색 고체(1.6 g)로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.76 (br d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 4H), 3.90-4.06 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 354.2 (M+Na)+.
Figure pct00140
단계 2: tert-부틸 3-(아미노(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)아제티딘-1-카복실레이트, 실시예 11.0의 제조. tert-부틸 3-(4-클로로-2,5-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.8 mmol)를 rt에서 MeOH 중에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트(3.47 g, 48.2 mmol)에 이어 나트륨 시아노보로하이드리드(0.91 g, 14.5 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 이어서 혼합물을 1 h 동안 환류 가열한 후 rt로 냉각하고, 농축한 후 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 무색 오일로 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(10~100% EtOAc/헵탄)를 통한 정제로 원하는 산물(0.88 g)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.26-7.30 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 9H).
중간체 12.0: 4-(메틸설포닐)피콜린산의 제조
Figure pct00141
단계 1: 메틸 4-(메틸설포닐)피콜리네이트의 제조. NMP(45 ㎖) 중 메틸 4-클로로피콜리네이트(5.0 g, 29.1 mmol, Combi-Blocks, Inc.)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트(3.72 g, 36.4 mmol, Oakwood Chemical, Inc.), 퀴놀린(0.345 g, 2.91 mmol) 및 구리(II) 클로라이드(0.392 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 150℃에서 교반한 후, rt로 냉각되도록 두고 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 물(2 x 100 ㎖), 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 55~70% EtOAc/헥산으로 용출하며 실리카 겔(60~120메쉬)을 사용하여 정제하여 메틸 4-(메틸설포닐)피콜리네이트(2.5 g)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz,클로로포름-d): δ 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 216.1 (M+H)+.
Figure pct00142
단계 2: 4-(메틸설포닐)피콜린산, 중간체 12.0의 합성 제조. EtOH(12 ㎖) 중 메틸 4-(메틸설포닐)피콜리네이트(1.0 g, 4.65 mmol)의 용액에 수중 1.5 M NaOH의 용액(12 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여 수용액을 10℃로 냉각하고 3 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조하여 4-(메틸설포닐)피콜린산(0.65 g)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.77 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H). LCMS-ESI (NEG). m/z: 200.1 (M-H)+.
중간체 13.0: 3-(N,N-디메틸설파모일)벤조산의 제조
Figure pct00143
3-(N,N-디메틸설파모일)벤조산, 중간체 13.0의 제조. 둥근-바닥 플라스크에 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 9.1 ㎖, 18.2 mmol) 및 DCM(40 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 DIPEA(7.88 ㎖, 45.3 mmol)에 이어 3-(클로로설포닐)벤조산(4.0 g, 18.1 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응을 2 h 동안 0℃에서 교반한 후 1 N NaOH(50 ㎖)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기물을 1 N NaOH(2 x 50 ㎖)로 세척하고 수성 추출물을 수집하고 진한 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조하여 원하는 산물(2.93 g)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.55 (br s, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 1H), 7.74-7.85 (m, 1H), 2.63 (s, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 230.2 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 13.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 3
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
중간체 14.0: 3-(N,N-디메틸설파모일)벤조산의 제조
Figure pct00147
단계 1: 벤질 (3-( N , N -디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤리네이트의 제조. 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 3-(N,N-디메틸설파모일)벤조산(1.8 g, 7.9 mmol), TBTU(2.5 g, 7.9 mmol), (R)-벤질 피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.9 g, 7.9 mmol) 및 디클로로메탄(40 ㎖)을 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, DIPEA(4.1 ㎖, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 반응이 23℃로 가온되도록 두고 추가 5 h 동안 교반한 후 1 N HCl(20 ㎖)을 첨가하였다. 유기물을 분리하고 감압 하에 농축하고 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50~100% EtOAc/헵탄)를 사용해서 정제하여 원하는 산물을 다루기 힘든 오일로 수득하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 417.2 (M+H)+.
Figure pct00148
단계 2: (3-( N , N -디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤린, 중간체 14.0의 제조. 압력 용기에 (3-(N,N-디메틸설파모일)벤조일)-D-프롤리네이트(3.27 g, 7.85 mmol) 및 메탄올(40 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 질소로 스파징하고 채웠다. 10% Pd/C(0.084 g, 0.785 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 용기에 수소(40 psi)를 충전하고 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 미정제 산물을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0~10% MeOH:DCM)를 사용하는 정제로 원하는 산물을 다루기 힘든 오일(2.27 g)로 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 327.0 (M+H)+.
중간체 15.0: (rac)-1-(아미노(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로프로판-1-올 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00149
단계 1: 에틸 ( rac )-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트의 제조. 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 2-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(22.1 g, 93 mmol) 및 에탄올(200 ㎖)을 충전하였다. 그 용액에 티오닐 클로라이드(20.4 ㎖, 280 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고 환류 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각하고 휘발물을 감압 하에 농축하였다. 오일을 에탄올(50 ㎖ x3)로 공비증류하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트(약 150 ㎖) 및 6 N HCl(200 ㎖)로 희석하고 30분 동안 교반한 후 분리 깔때기 내로 옮겼다. 유기물을 물(150 ㎖ x5)로 추출하였다. 6 N 나트륨 하이드록시드를 사용해서 물의 pH를 약 8로 조정한 후 클로로포름(50 ㎖ x5)으로 추출하여 (rac)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(7.28 g, 27.5 mmol)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (br t, J = 7.46 Hz, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 4.80 (s, 1H) 4.05-4.15 (m, 2H) 2.40 (br s, 2H) 1.12 (t, J = 7.01 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 266.2 (M+H)+.
Figure pct00150
단계 2: 에틸 ( rac )-2-(디벤질아미노)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트의 제조 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (rac)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(7.3 g, 27.5 mmol)를 충전하고 아세토니트릴(70 ㎖) 중에 현탁하였다. 그 현탁액에 DIPEA(19.2 ㎖, 110 mmol)에 이어 (브로모메틸)벤젠(13.1 ㎖, 110 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고 환류 가열하였다. 21시간 후, 플라스크의 내용물을 감압 하에 농축하고 생성된 고체를 DCM으로 용해시키고 0~10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(10.98 g)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.56-7.82 (m, 3H) 7.19-7.43 (m, 10H) 3.26-4.26 (m, 7H) 1.11-1.30 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 446.0 (M+H)+.
Figure pct00151
단계 3: ( rac )-1-((디벤질아미노)(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로프로판-1-올의 제조. 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 에틸 (rac)-2-(디벤질아미노)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(11 g, 24.7 mmol)를 충전하고 THF(82 ㎖)로 희석하였다. rt에 있으면서, 티타늄(IV) 이소프로폭시드(3.7 ㎖, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서 디에틸 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드 3.0 M(30.0 ㎖, 90 mmol)를 1.75시간의 과정에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 적가하였다. 첨가가 완료된 직후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하였다. 추가 30분 동안 rt에서 교반 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 0~10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(6.96 g)을 점성, 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.19 (br t, J = 7.46 Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.25-7.35 (m, 8H) 7.17-7.24 (m, 2H) 5.46 (s, 1H) 3.93 (br d, J = 14.14 Hz, 2H) 3.67 (br d, J = 14.14 Hz, 2H) 3.57 (s, 1H) 0.84-0.93 (m, 1H) 0.52-0.60 (m, 1H) 0.40-0.51 (m, 1H) 0.22-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 430.0 (M+H)+.
Figure pct00152
단계 4: ( rac )-1-(아미노(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로프로판-1-올 중간체, 15.0의 제조. 125 ㎖ 압력 플라스크에 질소 분위기 하에 10% Pd/C(0.077 g, 0.871 mmol)를 충전하였다. 에탄올(50 ㎖)에 이어 (rac)-1-((디벤질아미노)(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로프로판-1-올(3.74 g, 8.71 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 25~35 psi로 밀봉 충전하였다. 1시간 후, 셀라이트를 첨가하고 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(25 ㎖ x 5)로 세척하여 1.99 g의 원하는 산물을 진녹색 고체로 얻었다. 이어서 고체를 5 ㎖ 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 디옥산 중 4.0 M HCl(10 ㎖)을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 분쇄하여 (rac)-1-(아미노(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로프로판-1-올(1 g)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.68 (br s, 3H) 7.91 (t, J = 7.59 Hz, 1H) 7.72-7.85 (m, 2H) 6.01 (s, 1H) 4.27 (s, 1H) 0.79-0.95 (m, 2H) 0.62-0.76 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 250.2 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 15.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 4
Figure pct00153
중간체 16.0: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조산의 제조
Figure pct00154
단계 1: 3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조산, 중간체 16.0의 제조. 3-아세틸벤조산(5 g, 30.5 mmol)을 THF(150 ㎖) 중에 현탁하고 -78℃로 냉각하였다. 2-MeTHF 중 3.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(22.4 ㎖, 76 mmol)을 15분에 걸쳐 적가한 후 추가 3 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 반응을 1 M HCl(20 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4를 사용하여 건조하고, 여과하고, 농축하여 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71-13.04 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 6H).
중간체 17.1: 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조산의 제조
Figure pct00155
단계 1: 메틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조에이트의 제조. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(40.0 ㎖) 중 메틸 3-포르밀벤조에이트(3.28 g, 20.0 mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(THF 중 2.0 M, 15.0 ㎖, 30.0 mmol)을 충전하였다. 반응을 0℃로 냉각한 후 TBAF(THF 중 1.0M 용액, 0.50 ㎖, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온되도록 두고 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후 다시 4.0 ㎖의 THF 중 1 M TBAF를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 검을 얻었다. 미정제 산물을 실리카 겔 크로마토그래피(5~30% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 메틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조에이트(3.69 g)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.78, 1.30 Hz, 1H), 7.77 (br d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.45 Hz, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 235.2 (M+H)+.
Figure pct00156
단계 2: 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조산, 중간체 17.1의 제조. 25 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(8.5 ㎖) 중 메틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조에이트(500 ㎎, 2.14 mmol), 수중 2 M 리튬 하이드록시드(1.60 ㎖, 3.20 mmol)를 충전하였다. 반응을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응을 농축하여 흰색 고체를 얻고 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 221.2 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 17.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 5
Figure pct00157
중간체 18.0: 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)설포닐)벤조산의 제조
Figure pct00158
단계 1: 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)벤조산의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 무수 칼륨 카보네이트(610 ㎎, 4.41 mmol), 3-메르캅토벤조산(340 ㎎, 2.205 mmol, TCI America), 클로로아세트산 메틸 에스테르(193 ㎕, 2.21 mmol) 및 아세토니트릴(4.4 ㎖)을 충전하였다. 반응을 2 h 동안 rt에서 교반한 후 물(10 ㎖)로 희석하였다. pH를 6 N HCl을 사용하여 1로 조정한 후 DCM(3x 25 ㎖)으로 추출하였다. 조합 유기물을 염수로 세척하고, 상 분리 필터를 통과시키고, 농축하여 흰색 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 249.0(M+Na)+.
Figure pct00159
단계 2: 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)설포닐)벤조산, 중간체 18.0의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DCM(8.0 ㎖) 중 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)벤조산(450 ㎎, 2.0 mmol), MCPBA(936 ㎎, 4.2 mmol)를 충전하였다. 이어서 반응을 2시간 동안 23℃에서 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0~5% 10:1 AcOH:MeOH)에 의해 정제하여 원하는 산물을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.42-13.74 (m, 1H), 8.37-8.46 (m, 1H), 8.26-8.35 (m, 1H), 8.11-8.22 (m, 1H), 7.71-7.87 (m, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 3H).
중간체 19.0: 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00160
단계 1: 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데하이드, 중간체 19.0의 제조. 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데하이드(5.0 g, 22.6 mmol), 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(7.44 ㎖, 45.2 mmol) 및 DCM(45.2 ㎖)을 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각한 후 (디에틸아미노)디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트(Xtalfluor-E®, 10.4 g, 45.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후 rt로 가온되도록 두고 추가 2 h 동안 교반하였다. 이어서 용액을 0℃로 냉각한 후 pH 7이 될 때까지 1 N NaOH를 적가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기물로 상 분리 칼럼을 통과시킨 후, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 7.32-7.45 (m, 2H), 6.68-6.98 (m, 1H).
중간체 20.0: 3-((3-(메톡시카보닐)사이클로부틸)티오)벤조산
Figure pct00161
단계 1: 3-((3-(메톡시카보닐)사이클로부틸)티오)벤조산, 중간체 20.0의 제조. DMF 중 3-메르캅토벤조산(2.1 g, 13.5 mmol), 메틸 3-클로로사이클로부탄카복실레이트(4.0 g, 26.9 mmol; Synthonix, Inc.에서 9:1 부분입체이성질체 혼합물(트랜스 선호)로 구매), 및 칼륨 카보네이트(7.43 g, 53.8 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 0~40% EtOAc/EtOH(3:1)로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 3-((3-(메톡시카보닐)사이클로부틸)티오)벤조산(2.02 g)을 흰색 분말로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91-13.22 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 3.96 (tt, J = 7.77, 8.97 Hz, 1H), 3.56-3.61 (m, 3H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 289.0 (M+Na)+.
중간체 21.0: 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)피롤리딘-2-온
Figure pct00162
단계 1: N -메톡시- N -메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드의 제조. DCM(20 ㎖) 중 5-옥소피롤리딘-3-카복실산(1.0 g, 7.8 mmol), DIPEA(2.71 ㎖, 15.49 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.755 g, 7.75 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. EDC 하이드로클로라이드(1.6 g, 8.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 가온되도록 두고 추가 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 수성층을 DCM(25 ㎖, 5x)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 10~100% EtOAc/EtOH(3:1)의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 N-메톡시-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드(0.88 g)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.08-6.25 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 9.48, 16.95 Hz, 1H).
Figure pct00163
단계 2: 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)피롤리딘-2-온의 제조. N-메톡시-N-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드(0.27 g, 1.57 mmol) 및 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.98 g, 4.39 mmol)을 THF(6.3 ㎖) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. n-BuLi의 용액(헥산 중 1.6 M, 1.69 ㎖, 4.23 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 추가 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중에 현탁하고 여과하여 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)피롤리딘-2-온(0.20 g)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 258.0 (M+H)+.
Figure pct00164
단계 3: 4-(아미노(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-온, 중간체 21.0의 제조. 메탄올(7.8 ㎖) 중 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)피롤리딘-2-온(0.2 g, 0.78 mmol)의 용액을 암모늄 아세테이트(0.6 g, 7.8 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(0.147 g, 2.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반한 후 농축하고 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 4-(아미노(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-온을 연황색 오일로 산출하였다. 상기 산물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 259.0 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 21.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 6
Figure pct00165
중간체 22.0: 4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일)피롤리딘-2-온
Figure pct00166
단계 1: N -메톡시- N ,1-디메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드의 제조. 상기 화합물을 21.0의 제조에 기재된 것과 동일한 방식으로 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(1.00 g, 6.99 mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66-3.72 (m, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H).
Figure pct00167
단계 2: 4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1-메틸피롤리딘-2-온의 제조. 미정제 산물을 헵탄 중 0~35% 혼합 EtOAc/EtOH(3:1)의 구배로 용출하며 실리카 겔을 사용하여 MPLC에 의해 정제한 것을 제외하고, 상기 화합물을 21.0의 제조에 기재된 것과 동일한 방식으로 N-메톡시-N,1-디메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드(0.98 g, 5.26 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.79 g, 7.37 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 290.2 (M+H)+.
Figure pct00168
단계 3: 4-(아미노(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온, 중간체 22.0의 제조. DCM(4 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일)-1-메틸피롤리딘-2-온(0.21 g, 0.73 mmol), 칼륨 아세테이트(0.106 g, 1.70 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.065 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 12 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 분획을 EtOAc로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 옥심 산물 4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록시이미노)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온(0.20 g)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 305.0 (M+H)+. 상기 산물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다.
25-㎖ 압력 플라스크를 AcOH(3 ㎖) 중 4-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸) 페닐)(하이드록시이미노)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온(0.20 g, 0.657 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아연 분진(420 ㎎, 6.57 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 h 동안 50℃에서 교반하였다. 잔여 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 처리하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 후 DCM으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 4-(아미노(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온을 노란색 오일로 산출하였다. 상기 산물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.2 (M+H)+.
중간체 23.0: (R)-1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산
Figure pct00169
단계 1: ( R )-에틸 1-(3-(메틸티오)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트의 제조. 25-㎖ 바이알에 3-(메틸티오)벤조산(0.3 g, 1.78 mmol), DCM(3.5 ㎖) 및 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.19 ㎖, 2.14 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 산 클로라이드 산물을 노란색 고체로 산출하여 추가 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다.
25-㎖ 바이알에 (R)-에틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.18 g, 1.13 mmol), DIPEA(0.586 ㎖, 4.53 mmol), DMAP(0.028 g, 0.227 mmol), 및 DCM(4.25 ㎖)을 첨가하였다. 상기 단계로부터의 산 클로라이드(0.317 g, 1.7 mmol)를 5분에 걸쳐 몇 부분으로 나눠 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 12 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 수성 분획을 DCM으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 0~30% EtOAc로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(3-(메틸티오)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.34 g)를 무색 오일로 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 308.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50-7.58 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 3.89, 8.86 Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 0.98, 7.14 Hz, 2H), 2.69-2.85 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 4H), 2.18 (dq, J = 4.15, 8.91 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
Figure pct00170
단계 2: ( R )-1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1 H -피롤-2-카복실산, 중간체 23.0의 제조. 톨루엔(7.6 ㎖) 중 (R)-에틸 1-(3-(메틸티오)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.35 g, 1.14 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 Li(Et)3BH(THF 중 1 M, 1.25 ㎖, 1.25 mmol)를 한 방울씩 처리하였다. -78℃에서 30분 후, DIPEA(1.03 ㎖, 7.97 mmol) 및 DMAP(0.014 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 이어서 TFAA(0.178 ㎖, 1.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물이 rt로 천천히 가온되도록 두고 추가 3 h 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 0~30% EtOAc로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복실레이트(0.087 g)를 노란색 오일로 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 292.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32-7.46 (m, 4H), 6.52 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 5.01 (dd, J = 4.87, 11.40 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 3H).
(R)-에틸 1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복실레이트(0.08 g, 0.275 mmol)를 1,4-디옥산(1.4 ㎖) 중에 용해시키고 리튬 하이드록시드(0.032 g, 1.373 mmol)로 처리하였다. 용액을 3 h 동안 rt에서 교반한 후 물로 희석하고 1 N HCl로 pH = 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (R)-1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산을 연황색 오일로 산출하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 264.2 (M+H)+.
중간체 24.0: (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00171
단계 1: (S)-tert-부틸 3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM(15.7 ㎖) 중 (S)-1-Boc-피페리딘-3-카복실산(93 ㎎, 0.404 mmol) 및 TBTU(142 ㎎, 0.441 mmol)의 용액에 DIPEA(0.23 ㎖, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후 DCM(2 ㎖) 중 용액인 (R)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(100 ㎎, 0.367 mmol)로 처리하였다. 1 h 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 5~40% 혼합 EtOAc/EtOH(3:1)의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(148 ㎎)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29-8.79 (m, 1H), 7.60-7.77 (m, 2H), 7.36-7.57 (m, 2H), 4.23-4.51 (m, 3H), 3.81-4.08 (m, 2H), 3.42-3.73 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 4H), 1.43-1.68 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 10H).
Figure pct00172
단계 2: (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐 클로라이드, 중간체 24.0의 제조. (S)-tert-부틸 3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(4.48 g, 9.27 mmol)를 DCM(50 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(25 ㎖)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 농축하고 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 2 N NaOH로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(3.55 g)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 384.2 (M+H)+. 2.74 g(7.15 mmol)의 상기 산물을 DCM(84.0 ㎖) 중에 용해시키고 -30℃로 냉각하였다. 상기 용액에 DIPEA(2.49 ㎖, 14.30 mmol) 및 설푸릴 클로라이드(1.74 ㎖, 21.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온되도록 두고 추가 1 h 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 혼합물을 실리카 겔을 사용하여 헵탄 중 5~50% EtOAc/EtOH(3:1)로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐 클로라이드(2.88 g)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.37 (br d, J = 8.04 Hz, 3H), 4.61 (dd, J = 2.21, 8.04 Hz, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 3.92 (br dd, J = 1.88, 12.00 Hz, 2H), 3.45-3.70 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.68 Hz, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.44 (qdd, J = 3.00, 6.34, 9.33 Hz, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 1H).
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 24.0에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 7
Figure pct00173
중간체 25.0: 1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00174
단계 1: 메틸 1-( N , N -디메틸설파모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조. 아세토니트릴(12 ㎖) 중 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(0.3 g, 2.4 mmol) 및 DBU(0.39 ㎖, 2.6 mmol)의 용액에 디메틸설파모일 클로라이드(0.27 ㎖, 2.51 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기상을 10% 시트르산, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, DCM 중 5% 에틸 아세테이트 구배로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.54 g)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z 310.0 (M+H)+.
Figure pct00175
단계 2: 1-( N,N -디메틸설파모일)-1 H -피라졸-4-카복실산, 중간체 25.0의 제조. 1:1 THF/MeOH의 혼합물(5 ㎖) 중 메틸 1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.54 g, 2.32 mmol)의 용액에 물(10 ㎖) 중 리튬 하이드록시드(0.285 g, 11.89 mmol)를 첨가하였다 반응 혼합물을 5 h 동안 rt에서 교반한 후 1 N HCl로 pH = 1로 산성화하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔여 수성상을 DCM/MeOH(10:1)로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z 220.0 (M+H)+.
중간체 26.0: (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00176
단계 1: ( R )-1- tert -부틸 2-메틸 4-(디플루오로메틸렌)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 제조. THF(40 ㎖) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.0 g, 3.99 mmol, Synthonix)의 용액을 0℃로 냉각한 후 HMPT(3.18 ㎖, 16.95 mmol) 및 디브로모디플루오로메탄(1.64 ㎖, 16.95 mmol)으로 연속 처리하였다. 이어서 혼합물을 얼음조로부터 제거하고 1 h 동안 rt에서 교반하며 두었다. 그 후 혼합물에 아연 분진(1.11 g, 17.0 mmol)에 이어 HMPT(0.19 ㎖, 1.04 mmol)를 첨가한 후 3.5 h 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 분리하고 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 이어서 조합 유기물을 포화 수성 CuSO4(1x), 물(1x), 염수(1x)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 510 ㎎의 갈색 오일을 산출하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0~10% EtOAc)를 통해 정제하여 292 ㎎의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(디플루오로메틸렌)피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 투명한 무색 오일로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.40 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.83 - 3.02 (m, 1H), 2.67 (br d, J=15.13 Hz, 1H), 1.41 - 1.53 (m, 9H).
Figure pct00177
단계 2: (2 R )-1-tert-부틸 2-메틸 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 제조. 에탄올(10 ㎖) 중 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(디플루오로메틸렌)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(280 ㎎, 1.01)의 용액에 10% Pd/C(105 ㎎, 0.987 mmol)를 첨가한 후 24 h 동안 H2 분위기(30 psi) 하에 배치하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 270.2 ㎎의 (2R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 투명한 무색 오일(5:1 부분입체이성질체 혼합물)로 산출하였다. 상기 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 바로 옮겼다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.63 - 5.97 (m, 1H), 4.14 - 4.54 (m, 1H), 3.65 - 3.82 (m, 4H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 2.60 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 2.54 (m, 1H), 1.93 - 2.19 (m, 1H), 1.37 - 1.52 (m, 9H).
Figure pct00178
단계 3: (2 R )-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산, 중간체 26.0의 제조. THF(2.5 ㎖) 및 물(1.25 ㎖) 중 (2R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(디플루오로메틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(270 ㎎, 0.967 mmol)의 용액에 LiOH·수화물(122 ㎎, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 rt에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 THF를 제거하였다. 1 N HCl의 첨가로 잔여 수용액의 pH를 pH 1~2로 조정한 후 DCM(3x)으로 추출하였다. 조합 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 269 ㎎의 (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(디플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산을 흰색 고체로 산출하였다. (5:1 부분입체이성질체 혼합물). 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 27.0: (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00179
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조.
경로 R에서의 일반 커플링 절차 개요를 사용하여, 중간체 28.0을 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산과 커플링하여 원하는 산물을 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 384.2 (M+H-Boc)+.
Figure pct00180
단계 2: ( R )-1-(( S )-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드의 제조. rt에서 DCM(10.0 ㎖) 중 tert-부틸 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.580 g, 1.20 mmol)의 용액에 TFA(2.0 ㎖, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 rt에서 교반하며 두었다. 용액을 감압 하에 농축 건조하여 (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(0.588 g, 1.18 mmol)를 회백색 고체로 산출하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 384.2 (M+H)+.
중간체 28.11: (R)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카복사미드
Figure pct00181
단계 1: tert-부틸 (R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조.
DMF(2 ㎖) 중 (R)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-2-카복실산(0.200 g, 0.872 mmol) 및 DIPEA(0.289 ㎖, 1.75 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.496 g, 1.31 mmol)를 첨가하고 반응을 1분 동안 0℃에서 교반하며 두었다. 이어서 4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민(0.183 g 1.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물이 rt로 가온되도록 두고 20분 동안 교반하였다. 그 후 반응을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 수성층을 DCM(5 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 헥산 중 10~100% EtOAc 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여, tert-부틸 (R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.202 g, 0.523 mmol)를 흰색 고체로 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 287.1 (M+H-Boc)+.
Figure pct00182
단계 2: ( R )-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카복사미드의 제조. rt에서 DCM(1.0 ㎖) 중 tert-부틸 (R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.200 g, 0.518 mmol)의 용액에 TFA(5.0 ㎖, 65.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2 h 동안 rt에서 교반하며 둔 후 감압 하에 농축 건조하여 원하는 산물(0.207 g, 0.641 mmol)을 회백색 고체로 산출하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 287.2 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 28.11에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. HCl을 또한 사용해서 Boc기를 제거하여 HCl 염을 얻었다.
표 8
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
중간체 28.5 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조.
Figure pct00189
단계 1: 2-벤질 3-에틸 (1 R ,3 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트의 제조. 건조 DCM(500 ㎖) 중 에틸 에스테르 사이클로프로필 프롤린(10.0 g, 64.4 mmol)의 0℃ 용액에 DIPEA(24.7 ㎖, 141.8 mmol)의 첨가에 이어 벤질 클로로포르메이트(9.6 ㎖, 67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 두 첨가를 모두 모니터링하여 반응 온도가 10℃ 초과 상승하지 않도록 확인하였다. 혼합물을 rt로 천천히 가온되도록 두고 4 h 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 켄칭하고, 건조하고, 감압 하에 농축하여 노란색 오일을 얻고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0~30% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다(13.8 g). LCMS-APCI (POS.) m/z: 290.1 (M+H)+.
Figure pct00190
단계 2: (1R,3R,5R)-2-((벤질옥시)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 제조. 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, EtOH(120 ㎖) 중 에틸 에스테르(11.7g, 45.8 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 물(60 ㎖) 중 리튬 하이드록시드 1수화물(2.31 g, 55.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 및 MTBE 간에 분배시켰다. 수성층을 수집하고 유기층을 폐기하였다. 이어서 수성층을 2 N HCl의 첨가에 의해 pH 1~2로 산성화하였다. 그 후 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 용매를 농축하여 원하는 산을 얻었다. 산을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (0.8 g). LCMS-APCI (NEG.) m/z: 260.1 (M-H)+.
Figure pct00191
단계 3: 벤질 (1R,3R,5R)-3-(((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조. 원료 산에 HBTU(3.98 g, 10.5 mmol), HOBt(1.42 g, 10.5 mmol), 아민(2.18 g, 7.0 mmol), 및 산(2.0 g, 7.69 mmol)을 조합하였다. 고체에 NMP(15 ㎖)에 이어 DIEA(3.65 ㎖, 21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 125 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(125 ㎖), 물(2X100 ㎖), 암모늄 클로라이드(1X100 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 점성 오일로 농축하고, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 원하는 산물을 흰색 발포체로 제공하였다. (2.51 g). LCMS-APCI (POS.) m/z: 493.2 (M+H)+.
Figure pct00192
단계 4: (1R,3R,5R)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조. 원료(2.04 g, 4.25 mmol)를 탄소 상 팔라듐(0.2 g)과 조합하고 고체에 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 수소 풍선으로부터 수소로 스파징한 후 플라스크를 비우고 수소로 4회 채웠다. 생성된 혼합물을 45분 동안 풍선압 수소 하에 교반하였다. LC/MS에 의해 투명한 원하는 산물이 관찰되었다. 반응을 셀라이트에 이어 주사기 필터를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여, 순수한 원하는 산물을 유리질 고체/흰색 발포체(1.48 g)로 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 359.1 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 28.5에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00193
Figure pct00194
중간체 29.1: (R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(옥세탄-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00195
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드의 제조.
0℃에서 DCM(20 ㎖) 중 옥세탄-3-일메탄올(2.0 g, 22.7 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(14.4 g, 34.0 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 생성된 현탁액을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 부분 농축하여(알데하이드의 증발을 방지하기 위해 수조 온도는 10~15℃) 대략 10 ㎖의 DCM이 유지되었다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 다시 여과하고, 여과 고체를 최소량의 DCM으로 헹구었다. 여액에 첨가된 추가 DCM(10 ㎖)으로 세척하고, 생성된 혼합물을 얼음조로 0℃로 냉각하였다. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 25.0 mmol)에 이어 티타늄 이소프로폭시드(9.7 g, 34.1 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(기체 발생) 내로 조심스럽게 부은 후 30분 동안 실온에서 강력 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(20 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고, 조합물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여 점성 오일을 실리카 겔(헥산 중 0~50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 산물(1.2 g, 6.3 mmol)을 점성 노란색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J = 2.7, 6.0, 8.4 Hz, 2H), 4.65 (dt, J = 6.1, 14.9 Hz, 2H), 4.11 (ttd, J = 4.3, 6.3, 8.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 10H).
Figure pct00196
단계 2: ( S )- N -(®-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조.
질소 분위기 하에 오븐-건조 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 175 ㎖ 무수 THF 중 1-클로로-2,5-디플루오로-4-요오도벤젠(9.93 g, 36.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 디에틸 에테르/액체 질소조로 -100℃로 냉각한 후, n-BuLi 용액(THF 중 1.6 M, 22.6 ㎖, 36.2 mmol)을 적가하여 내부 온도를 -90 내지 -100℃로 유지하였다. 생성된 노란색 혼합물을 30분 동안 -90 내지 -100℃에서 교반한 후 15 ㎖ THF 중 (S,E)-2-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(7.53 g, 39.80 mmol)를 주사기를 통해 적가하여 내부 온도를 -90 내지 -100℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -90 내지 -100℃에서 교반한 후 동일 온도에서 포화 NH4Cl 용액의 적가에 의해 켄칭하고 이어서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 150 ㎖ 물 및 150 ㎖ EtOAc로 희석하였다. 층을 진탕하고 분리하여 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 거의 무색의 점성 오일로 농축하고 이를 실리카 겔을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여(0~100% 에틸 아세테이트/헥산) 원하는 단일 부분입체이성질체(6.88 g, 20.38 mmol)를 흰색 발포체로 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 338.1 (M+H)+
Figure pct00197
단계 3: ( R )-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(옥세탄-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드, 중간체 29.1의 제조 (S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.88 g, 20.35 mmol)를 메탄올 중에 용해시키고 얼음조로 0℃로 냉각하였다. HCl(1,4-디옥산 중 4 N, 6.11 ㎖, 24.42 mmol)을 주사기를 사용해서 적가하고 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 후 얼음조를 제거하였다. 반응을 45분 동안 rt에서 교반한 후 트리에틸아민(28 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 흰색 고체를 제공하였다. 고체를 포화 NaHCO3 용액 및 DCM 간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물(6.18 g, 18.28 mmol)을 점성 오일로 제공하였다(순도는 70%로 추정됨). 상기 물질을 디옥산 중 1당량의 4 N HCl의 첨가에 의해 HCl 염으로 전환한 후 감압 하에 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.30 - 7.41 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 6.3, 7.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 1.1, 9.8 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 1.0, 6.4 Hz, 1H), 3.33 (dh, J = 1.6, 3.4 Hz, 2H).
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 중간체 29.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 9
Figure pct00198
Figure pct00199
중간체 30.0: 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조산
Figure pct00200
단계 1: 메틸 3-메틸-5-(메틸티오)벤조에이트의 제조. 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트(4.00 g, 17.5 mmol), 나트륨 메탄티올레이트(1.35 g, 19.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3) (0.120 g, 0.131 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos)(0.152 g, 0.262 mmol) 및 DIPEA(3.74 ㎖, 20.9 mmol)를 응축기가 장착된 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에서 공기를 비우고 질소로 3회 채웠다. 건조 톨루엔(40.0 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이후 반응에 나트륨 메탄티올레이트(0.183 g, 2.62 mmol)에 이어 DIPEA(0.456 ㎖, 2.62 mmol)를 첨가하고 반응을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 N 수성 염산 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 0~7% EtOAc/헥산의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 메틸 3-메틸-5-(메틸티오)벤조에이트(1.89 g, 9.63 mmol)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.56 (dtd, J = 0.8, 1.5, 11.3 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (q, J = 0.7 Hz, 3H).
Figure pct00201
단계 2: 메틸 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조에이트의 제조. DCM(25.0 ㎖) 중 메틸 3-메틸-5-(메틸티오)벤조에이트(1.00 g, 5.10 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.40 g, 10.7 mmol, 77 wt%)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액(40.0 ㎖)으로 켄칭하였다. 반응은 투명한 상태에서 탁한 상태가 되었다. 이어서 수성상을 DCM(60 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 조합하고, 수성 포화 NaHCO3 용액(2 x 20 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 20~60% EtOAc/헥산의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 메틸 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조에이트(1.05 g, 4.60 mmol)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.22 (td, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dq, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
Figure pct00202
단계 3: 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조산의 제조. 메탄올(8.0 ㎖) 및 물(8.0 ㎖) 중 메틸 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조에이트(1.03 g, 4.51 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록시드(0.633 g, 11.3 mmol)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 HCl(3 N)로 pH 2~3으로 산성화하였다. 생성된 흰색 고체를 여과 제거하고 물로 세척하여 순수한 3-메틸-5-(메틸설포닐)벤조산(0.920 g, 4.29 mmol)을 얻었다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 215.1 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 상술된 절차에 따라 합성하였다.
표 10
Figure pct00203
중간체 31.1: (1R,3R,5R)-2-(2-(tert-부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산
Figure pct00204
단계 1: 3-벤질 2-( tert -부틸)(1 R ,3 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트의 제조. DMF(5.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(1.52 g, 6.70 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.03 g, 7.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각한 후 벤질 브로마이드(0.96 ㎖, 8.05 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 22℃로 가온되도록 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 EtOAc(70 ㎖)로 희석하고 물(전체 부피 200 ㎖)로 4회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하여 0~15% EtOAc/헥산의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 3-벤질 2-(tert-부틸)(1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트(2.08 g, 6.56 mmol)를 무색 점성 오일로 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 218.1 (M+H-Boc)+.
Figure pct00205
단계 2: 벤질 (1 R ,3 R ,5 R )-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조. 22℃에서 DCM(6.0 ㎖) 중 3-벤질 2-(tert-부틸)(1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트(2.08 g, 6.56 mmol)의 용액에 TFA(6.0 ㎖, 78.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 22℃에서 교반하며 두었다. 용액을 감압 하에 농축 건조하여 벤질 (1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(2.15 g, 6.51 mmol)를 회백색 고체로 산출하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 218.1 (M+H)+.
Figure pct00206
단계 3: 벤질 (1R,3R,5R)-2-(2-(tert-부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조. 벤질 (1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.450 g, 1.36 mmol), O -(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.78 g, 2.04 mmol), 벤조트리아졸-1-올(0.28 g, 2.04 mmol) 및 2-(tert-부틸)이소니코틴산(0.269 g, 1.50 mmol)을 플라스크에 첨가하고 NMP(5.0 ㎖)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민(0.71 ㎖, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 22℃에서 교반하였다.　반응을 EtOAc(60 ㎖) 및 포화 NaHCO3(70 ㎖) 용액으로 희석하였다. 층을 강력히 진탕하고 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 더, 물로 2회, 그리고 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하였다.　유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여 점성 오일을 실리카 겔을 사용하여 0~30% EtOAc/헥산 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여, 벤질 (1R,3R,5R)-2-(2-(tert-부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(0.386 g, 1.02 mmol)를 무색 유리질 고체로 제공하였다.　LCMS-APCI (POS.) m/z: 379.2 (M+H)+.
Figure pct00207
단계 4: (1 R ,3 R ,5 R )-2-(2-( tert -부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 제조. THF(3.0 ㎖) 및 EtOAc(3.0 ㎖) 중 벤질 (1R,3R,5R)-2-(2-(tert-부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(0.386 g, 1.02 mmol)의 용액을 제조하였다. 플라스크를 비우고 수소(풍선 압력)를 채우고 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올(10.0 ㎖)로 희석하고 주사기 필터를 통해 여과한 후 감압 하에 농축하여, (1R,3R,5R)-2-(2-(tert-부틸)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(0.285 g, 0.988 mmol)을 흰색 발포체로 제공하였다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 289.2 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 상기 개략한 절차에 따라 합성하였다.
표 11
Figure pct00208
Figure pct00209
중간체 32.0: 3-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)옥세탄-3-일)벤조산의 제조.
Figure pct00210
단계 1: 3-(3-아미노옥세탄-3-일)벤즈알데하이드 하이드로클로라이드의 제조. -78℃에서 건조 THF(100 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데하이드 디에틸 아세탈(11.65 g, 45 mmol)을 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 19 ㎖, 47 mmol)에 적가하였다. 샘플을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설폰아미드(7.5 g, 43 mmol)를 적가하였다. 샘플을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 200 ㎖ 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 200 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하고 분리하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 에틸 아세테이트 중 1 M 염산(24 ㎖, 24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 진공 여과하여 원하는 산물을 약간 회백색인 고체(1.97 g, 9.2 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 9.18 (s, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 4H).
Figure pct00211
단계 2: 벤질 (3-(3-포르밀페닐)옥세탄-3-일)카바메이트의 제조. 0℃에서 건조 디클로로메탄(20 ㎖) 중 3-(3-아미노옥세탄-3-일)벤즈알데하이드 하이드로클로라이드(1.97 g, 9.2 mmol)를 디이소프로필에틸아민(4.8 ㎖, 28 mmol)에 이어 벤질 클로로포르메이트(1.6 ㎖, 11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 150 ㎖ 물 및 150 ㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 진탕하고 분리하여 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(2.29 g, 7.3 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 312.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 5H), 5.80 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 4H).
Figure pct00212
단계 3: 3-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)옥세탄-3-일)벤조산, 중간체 32.0의 제조 클로로포름(24 ㎖), 아세토니트릴(24 ㎖), 및 물(36 ㎖) 중 벤질 (3-(3-포르밀페닐)옥세탄-3-일)카바메이트(2.29 g, 7.3 mmol)에 나트륨 퍼요오데이트(7.86 g, 37 mmol)에 이어 루테늄(III) 트리클로라이드 1수화물(0.083 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 ㎖ 물 및 150 ㎖ 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하였다. 층을 진탕하고 분리하여 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 검은색 고체(1.872 g, 5.7 mmol)로 얻었다. LCMS-APCI (NEG.) m/z: 326.10 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.05 - 4.80 (m, 4H).
중간체 33.0: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)벤조산의 제조
Figure pct00213
단계 1: 디에틸 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)말로네이트의 제조.
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.068 g, 0.12 mmol) 및 칼륨 포스페이트 삼염기(3.788 g, 18 mmol)를 질소 분위기 하에 조합하였다. 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란(0.900 ㎖, 5.9 mmol), 디에틸 말로네이트(0.993 ㎖, 6.5 mmol), 트리-tert-부틸포스파네이트(0.058 ㎖, 0.24 mmol) 및 건조 톨루엔(18 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 노란색 오일(0.324 g, 1.0 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 309.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.53 - 7.39 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Figure pct00214
단계 2: 디에틸 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-메틸말로네이트의 제조. 디에틸 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)말로네이트(0.324 g, 1.0 mmol), 메틸 요오다이드(0.065 ㎖, 1.0 mmol), 및 에탄올 중 21% 나트륨 에톡시드(0.785 ㎖, 2.1 mmol)를 조합하고, 78℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.244 g, 0.76 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 323.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 4H), 4.17 - 4.00 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Figure pct00215
단계 3: 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올의 제조. 0℃에서 건조 THF(6 ㎖) 중 디에틸 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-메틸말로네이트(0.244 g, 0.76 mmol)에 THF 중 2.4 M 리튬 알루미늄 하이드리드(0.63 ㎖, 1.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 66℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(0.057 ㎖)에 이어 수중 1 M 나트륨 하이드록시드(0.057 ㎖)를 첨가한 후, 물(0.171 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 100% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.116 g, 0.48 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 239.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
Figure pct00216
단계 4: 2-(3-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-1,3-디옥솔란의 제조. -78℃에서 건조 THF(1.5 ㎖) 중 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(0.116 g, 0.48 mmol)에 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬(0.30 ㎖, 0.48 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후 건조 THF(1.5 ㎖) 중 4-톨루엔설포닐 클로라이드(0.092 g, 0.48 mmol)를 적가하고 이어서 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬(0.30 ㎖, 0.48 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.040 g, 0.18 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 221.15 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 4H), 1.75 (s, 3H).
Figure pct00217
단계 5: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)벤즈알데하이드의 제조. 디클로로메탄(1.5 ㎖) 중 2-(3-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐)-1,3-디옥솔란(0.040 g, 0.18 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.139 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.030 g, 0.17 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 177.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 10.05 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 3H).
Figure pct00218
단계 6: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)벤조산, 중간체 33.0의 제조 클로로포름(1 ㎖), 아세토니트릴(1 ㎖), 및 물(1.5 ㎖) 중 3-(3-메틸옥세탄-3-일)벤즈알데하이드(0.030 g, 0.17 mmol)에 나트륨 퍼요오데이트(0.181 g, 0.85 mmol)에 이어 루테늄(III) 트리클로라이드 1수화물(0.050 g, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.029 g, 0.15 mmol)로 얻었다. APCI (NEG.) m/z: 191.1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
중간체 34.0: 3-(1-((벤질옥시)카보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조산의 제조
Figure pct00219
단계 1: 벤질 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트의 제조. -78℃에서 건조 THF(10 ㎖) 중 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란(1 ㎖, 6.6 mmol)에 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬(4.6 ㎖, 7.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후 벤질 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(1.356 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 천천히 가온되도록 두고 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 100% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.798 g, 2.2 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 356.10 (M+H)+. M+H = 356.10, Rt = 1.743분, 3M POS. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 4H).
Figure pct00220
단계 2: 벤질 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. -78℃에서 건조 디클로로메탄(16 ㎖) 중 벤질 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.598 g, 1.7 mmol)에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.267 ㎖, 2.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 수중 1 M 나트륨 하이드록시드 및 50 ㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 40% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.443 g, 1.2 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 358.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H).
Figure pct00221
단계 3: 벤질 3-플루오로-3-(3-포르밀페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. 디클로로메탄(4 ㎖) 중 벤질 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(0.443 g, 1.2 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.950 ㎖, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 샘플을 감압 하에 농축하고 30% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.389 g, 1.2 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 314.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 10.08 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H).
Figure pct00222
단계 4: 3-(1-((벤질옥시)카보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조산의 제조. 클로로포름(6 ㎖), 아세토니트릴(6 ㎖), 및 물(9 ㎖) 중 벤질 3-플루오로-3-(3-포르밀페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.445 g, 1.4 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(1.519 g, 7.1 mmol)에 루테늄(III) 트리클로라이드 1수화물(0.015 g, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 투명한 빨간색 오일(0.403 g, 1.2 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 330.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H).
중간체 35.0: 3-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조산의 제조
Figure pct00223
단계 1: 3-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤즈알데하이드의 제조. -78℃에서 건조 THF(10 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데하이드 디에틸 아세탈(1 ㎖, 4.9 mmol)에 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬(3.4 ㎖, 5.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후 옥세탄-3-온(0.353 g, 4.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 얻고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 혼합물을 건조 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.16 ㎖, 1.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 1 M 나트륨 하이드록시드 및 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.051 g, 0.28 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 10.10 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 5.20
Figure pct00224
단계 2: 3-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조산, 중간체 35.0의 제조 클로로포름(1 ㎖), 아세토니트릴(1 ㎖), 및 물(1.5 ㎖) 중 3-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤즈알데하이드(0.051 g, 0.28 mmol)에 나트륨 퍼요오데이트(0.304 g, 1.4 mmol)에 이어 루테늄(III) 트리클로라이드 1수화물(0.003 g, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 흰색 고체(0.050 g, 0.26 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 2H).
중간체 36.0: 3-(1-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)벤조산의 제조
Figure pct00225
단계 1: 벤질 3-(3-포르밀페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트의 제조. 디클로로메탄(2 ㎖) 중 벤질 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.199 g, 0.56 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.430 ㎖, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 샘플을 감압 하에 농축하고 40% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.144 g, 0.46 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 312.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 10.06 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 4H).
Figure pct00226
단계 2: 3-(1-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)벤조산, 중간체 36.0의 제조 클로로포름(2 ㎖), 아세토니트릴(2 ㎖), 및 물(3 ㎖) 중 벤질 3-(3-포르밀페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.144 g, 0.46 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(0.495 g, 2.3 mmol)에 루테늄(III) 트리클로라이드 1수화물(0.005 g, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 연황색 고체(0.105 g, 0.32 mmol)로 얻었다. APCI (POS.) m/z: 328.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H).
중간체 37.0: (1S,3s)-3-((R)-아미노(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로부탄-1-올의 제조
Figure pct00227
단계 1: (1s,3s)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄-1-카르브알데하이드의 제조 0℃에서 DCM(30 ㎖) 중 ((1s,3s)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)메탄올의 용액(2.5 g, 11.6 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난(7.35 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 용액을 rt로 가온하였다. 반응을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응을 0℃로 냉각한 후 2:1 나트륨 티오설페이트-나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하였다. 상이 투명해질 때까지 반응을 교반하였다. 수성층을 DCM으로 1회 추출하고, 조합 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하여 산물을 무색 오일(1.24 g, 5,78 mmol)로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 7.9, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (ttd, J = 9.9, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 0.82 (s, 11H), 0.00 (s, 7H).
Figure pct00228
단계 2: (S)-N-((Z)-((1s,3R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (1s,3s)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부탄-1-카르브알데하이드(1.85 g, 8.63 mmol)를 충전하고 1,2-디클로로에탄(25 ㎖)으로 희석하였다. 그 용액에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판-설핀아미드(1.05 g, 8.63 mmol) 및 무수 황산구리(II)(2당량)를 첨가하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고 55℃로 가열하였다. 24시간 후, LCMS는 원하는 산물과 일치하는 질량을 포함하는 피크를 나타내었다. 실온 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 하룻밤 동안 고진공에 두어 산물을 다루기 힘든 녹색 오일(2.45 g, 7.71 mmol)로 제공하였다. APCI (POS.) m/z: 318.20 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 7H).
Figure pct00229
단계 3: (S)-N-((R)-((1s,3S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조 질소 하의 100 ㎖ 오븐-건조 3목 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(15 ㎖) 중 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.09 g, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아세톤 드라이아이스조로 -70℃(내부 온도)로 냉각하였다. 이어서 내부 온도를 -65℃ 내지 -70℃로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(2.79 ㎖, 3.62 mmol, 1.3 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -70℃에서 교반한 후, 내부 온도를 -65℃ 내지 -70℃로 유지하면서 5 ㎖ THF 중 (S)-N-((Z)-((1s,3R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 적가하였다. 생성된 용액을 120분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 드라이아이스를 냉각조에서 제거하고 반응을 30분에 걸쳐 0℃로 가온하고 하룻밤 동안 rt에서 두었다(0℃에서는 반응이 관찰되지 않음 - rt에서는 반응이 진행됨).　이어서 30 ㎖ 포화 암모늄 클로라이드(수성)로 켄칭한 후 40 ㎖ 에틸 아세테이트 및 40 ㎖ 물로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 미정제 점착성 고체로 농축하였고 이를 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 원하는 산물을 흰색 발포체(1.06 g, 1.91 mmol, 부분입체이성질체의 2:1 혼합물)로 제공하였다. APCI (POS.) m/z: 500.20 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.82 - 7.60 (m, 4H), 5.77 - 5.61 (m, 2H), 4.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.43 (ddt, J = 12.1, 10.5, 6.1 Hz, 2H), 2.17 (ddd, J = 17.1, 9.8, 7.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.06 (s, 18H), 0.84 (d, J = 2.1 Hz, 18H), 0.00 (s, 12H).
Figure pct00230
단계 4: (1S,3s)-3-((R)-아미노(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)사이클로부탄-1-올, (중간체 37.0)의 제조. 아르곤 하의 얼음조에서 0℃에서 15 ㎖의 메탄올 중 (S)-N-((R)-((1s,3S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.95 g, 1.90 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(1.42 ㎖, 5.70 mmol)을 적가하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 TLC 분석으로 연속 모니터링하면서 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 RT로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 30분 후 반응은 완료된 것으로 간주되었다(LCMS 분석). 반응이 완료된 후, 반응을 트리에틸아민(10 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여 흰색 고체를 포화 나트륨 바이카보네이트(30 ㎖) 및 DCM(30 ㎖) 간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가 DCM(30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 산물을 점성 오일(0.51 g, 1.81 mmol)로 제공하였다. APCI (POS.) m/z: 282.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (dt, J = 9.9, 3.7 Hz, 2H), 5.08 - 4.87 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.17 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.61 (ddt, J = 29.0, 10.0, 8.2 Hz, 2H).
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같이 알려진 원료 대체를 사용해서 상기 개략한 절차에 따라 합성하였다.
표 12
Figure pct00231
일반 절차
경로 A:
경로 A에 대한 일반 반응식
Figure pct00232
실시예 경로 A: 실시예 758
Figure pct00233
단계 1: 40-㎖ 배압 바이알에 (R)-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)피롤리딘-2-카복실산(중간체 1, 150 ㎎, 0.41 mmol) 및 DMF(2.0 ㎖)를 충전하였다. 그 용액에 DIPEA(0.20 ㎖, 1.15 mmol), 벤질아민(0.10 ㎖, 0.92 mmol) 및 TBTU(195 ㎎, 0.61 mmol)를 각각 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 30분 동안 실온에서 교반하며 두었다. 미정제 물질을 0.45 ㎛ 주사기 팁 필터를 통해 여과하고 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 0.1% 포름산, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 (R)-N-벤질-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드(실시예 758, 145 ㎎)를 솜털같은 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.18-7.38 (m, 5H), 4.62 (br d, J = 5.97 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H), 3.78 (br d, J = 12.07 Hz, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.49-2.14 (m, 7H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 460.2 (M+H)+.
두 번째 예시적 실시예에서, 실시예 403의 화합물을 경로 A에 대한 일반 반응식의 방법에 의해 제조한다:
실시예 402: (2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: (2R,4S)-tert-부틸 2-(((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. (R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.5, 1.4 g, 5.14 mmol), TBTU(1.7 g, 5.14 mmol), 및 (2R,4S)-1-Boc-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.2 g, 5.14 mmol)을 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. DCM(26 ㎖)을 첨가하고 DIPEA(2.70 ㎖, 15.43 mmol)를 한 번에 도입하면서 반응을 rt에서 교반하였다. 반응을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 미정제 용액을 후속 단계로 직접 옮겼다. LCMS (POS.) m/z: 471.0 (M+Na)+.
단계 2: (2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드의 제조. 이전 단계로부터의 DCM(25.7 ㎖) 중에 용해시킨 미정제 (2R,4S)-tert-부틸 2-(((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(2.31 g, 5.14 mmol)를 rt에서 교반하였다. TFA(7.66 ㎖, 103 mmol)를 적가하고 반응을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 산물을 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (POS.) m/z: 349.2 (M+H)+.
단계 3: (2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (2R,4S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드(1.69 g, 5.00 mmol), DIPEA(2.6 ㎖, 15.0 mmol), 3-(메틸설포닐)벤조산(1.00 g, 5.00 mmol), TBTU(1.69 g, 5.25 mmol), 및 DMF(10.0 ㎖)를 충전하였다. 반응을 1 h 동안 교반한 후 직접 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.78 g)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 - 8.92 (m, 1 H), 7.46 - 8.11 (m, 7 H), 5.17 - 5.42 (m, 1 H), 4.56 - 4.76 (m, 2 H), 3.49 - 4.25 (m, 6 H), 1.81 - 2.04 (m, 1 H), 0.80 - 1.29 (m, 1 H), -0.23 - 0.66 (m, 4 H). LCMS (POS.) m/z: 531.0 (M+H)+.
세 번째 예시적 실시예에서, 실시예 365의 화합물을 경로 A에 대한 일반 반응식의 방법에 의해 제조한다:
실시예 364: (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. 자기 교반 막대를 포함하는 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(7.0 ㎖) 중 (R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.5, 940 ㎎, 3.49 mmol), DIPEA(1.82 ㎖, 10.5 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-D-프롤린(750 ㎎, 3.49 mmol), 및 TBTU(1.12 g, 3.49 mmol)를 충전하였다. 반응을 4 h 동안 rt에서 교반한 후, 1 N HCl로 1회, 이어서 염수로 1회 세척하였다. 유기물을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 0~100% EtOAc/헥산을 사용해서 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.45 g, 3.37 mmol)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.42 - 7.53 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 (br d, J=9.86 Hz, 1 H), 4.12 - 4.73 (m, 2 H), 3.20 - 3.71 (m, 2 H), 1.75 - 2.55 (m, 4 H), 1.10 - 1.77 (m, 11 H), 0.48 - 0.77 (m, 2 H), 0.26 - 0.48 (m, 2 H). LCMS (POS.) m/z: 453.2 (M+Na)+.
단계 2: (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드의 제조. 자기 교반 막대를 포함하는 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.45 g, 3.37 mmol), DCM(15 ㎖) 및 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 12.63 ㎖, 50.5 mmol)을 충전하였다. 반응을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 제거하여 원하는 산물 흰색을 고체(1.20 g)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 - 10.22 (m, 1 H), 9.46 (br d, J=6.75 Hz, 1 H), 8.47 (br d, J=2.85 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 2 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.25 (br t, J=7.79 Hz, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.16 (br t, J=7.14 Hz, 2 H), 2.25 - 2.42 (m, 1 H), 1.72 - 1.96 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.19 - 1.37 (m, 1 H), 0.56 - 0.68 (m, 1 H), 0.50 (tt, J=8.79, 4.57 Hz, 1 H), 0.41 (dq, J=9.47, 4.80 Hz, 1 H), 0.34 (dt, J=9.54, 4.70 Hz, 1 H). LCMS (POS.) m/z: 331.2 (M+H)+.
단계 3: (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드의 제조. 3-(메틸설포닐)벤조산(1.15 g, 5.76 mmol), TBTU(1.85 g, 5.76 mmol), 및 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(1.59 g, 4.8 mmol)를 DCM(24 ㎖) 중에 현탁하였다. DIPEA(2.5 ㎖, 14.40 mmol)를 적가하고 반응을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 산물을 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(1.58 g, 3.08 mmol)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 - 8.78 (m, 1 H), 7.51 - 8.07 (m, 7 H), 4.18 - 4.65 (m, 2 H), 3.38 - 3.69 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 3 H), 2.13 - 2.29 (m, 1 H), 1.64 - 1.92 (m, 3 H), 0.88 - 1.29 (m, 1 H), -0.06 - 0.66 (m, 4 H). LCMS (POS.) m/z: 513.2 (M+H)+.
경로 B:
경로 B에 대한 일반 반응식:
Figure pct00234
실시예 경로 B: 실시예 346
Figure pct00235
단계 1: 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.091 ㎖, 0.379 mmol)를 0℃에서 DCM(1.0 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA(0.165 ㎖, 0.948 mmol)를 첨가한 후 (R)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(중간체 28.0, 0.06 g, 0.190 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, DMAP(0.023 g, 0.190 mmol), 및 DIPEA(0.165 ㎖, 0.948 mmol)를 첨가하고 반응을 60분 동안 rt로 가온하였다. 미정제 물질을 0.45 ㎛ 주사기 팁 필터를 통해 여과하고 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 0.1% 포름산, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 메틸 (R)-2-(N-메틸-3-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐설폰아미도)아세테이트, 실시예 346(13 ㎎)을 솜털같은 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.27-7.92 (m, 9H), 7.24-7.25 (m, 1H), 4.62-4.76 (m, 1H), 4.38-4.54 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.2 (M+H)+.
경로 C:
경로 C에 대한 일반 반응식:
Figure pct00236
실시예 경로 C: 실시예 19
Figure pct00237
단계 1: 40-㎖ 배압 바이알에 (R)-4-(tert-부톡시카보닐)모르폴린-3-카복실산(500 ㎎, 2.16 mmol)을 충전하고 DCM(10 ㎖) 중에 용해시켰다. rt에서 그 교반 용액에 DIPEA(0.94 ㎖, 5.41 mmol), (R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민(532 ㎎, 2.81 mmol) 및 TBTU(764 ㎎, 2.38 mmol)를 첨가하였다. rt에서 2시간 후, 미정제 물질을 직접 실리카 겔 칼럼 상으로 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0~50% 에틸 아세테이트:에탄올 3:1(v/v)로 용출하는 50 g Biotage)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카바모일)모르폴린-4-카복실레이트(829 ㎎, 2.06 mmol)를 무정형 흰색 발포체로 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 425.2 (M+Na)+.
단계 2: 40-㎖ 배압 바이알에 tert-부틸 (R)-3-(((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카바모일)모르폴린-4-카복실레이트(829 ㎎, 2.06 mmol)를 충전하고 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl(2.06 ㎖, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 19 h 동안 rt에서 교반하며 두었다. 흰색 침전을 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하여 (R)-N-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)모르폴린-3-카복사미드 하이드로클로라이드(635 ㎎)를 분석 상 순수한 흰색 고체로 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 303.2 (M+H)+.
단계 3: 40-㎖ 배압 바이알에 (R)-N-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)모르폴린-3-카복사미드 하이드로클로라이드(150 ㎎, 0.443 mmol) 및 DMF(2.5 ㎖)를 충전하였다. rt에서 그 교반 용액에 DIPEA(0.50 ㎖, 2.86 mmol), 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조산(중간체 3.1, 130 ㎎, 0.487 mmol) 그리고 마지막으로 TBTU(213 ㎎, 0.664 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 rt에서 24 h 동안 교반하며 두었다. 반응을 소량의 물로 희석하고 0.45 ㎛ 주사기 팁 필터를 통해 여과하고 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여, (3R)-4-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-모르폴린카복사미드 실시예 19(221.2 ㎎)로도 불리는 (R)-4-(3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-N-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)모르폴린-3-카복사미드를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.52-8.73 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.75-7.88 (m, 3H), 7.70 (br d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.54 (br d, J = 6.62 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.20-4.44 (m, 2H), 3.52-4.07 (m, 8H), 3.10-3.49 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 551.2 (M+H)+.
경로 C에 대한 일반 반응식에 의해 제조되는 두 번째 예시적 실시예:
실시예 218: (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(이 화합물은 본원에서 (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드로도 나타냄)의 제조
단계 1: ( S , E )-N-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(18.88 g, 156 mmol 및 황산구리(II)(9.42 g, 212 mmol)를 rt에서 1,2-디클로로에탄(283 ㎖ 중에 현탁하였다. 4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데하이드(25.00 g, 142 mmol)를 첨가하고 반응을 12 h 동안 55℃로 가열하였다. 탁한 노란색 용액을 셀라이트 및 실리카를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 1,2-디클로로에탄(250 ㎖)으로 세척한 후 여액을 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). LCMS (POS.) m/z: 280.0 (M+H)+.
단계 2: ( S )- N -(( R )-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. (S,E)-N-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g, 14.3 mmol)를 DCM(72 ㎖) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이어서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(2-MeTHF 중 1 M, 21.5 ㎖, 21.5 mmol, 1.5당량)를 적가하고 반응이 rt로 천천히 가온되도록 두고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 빠르게 교반하면서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기물을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 2회 세척하였다. 조합 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 산물을 헥산 중 10~70% EtOAc를 사용해서 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 노란색 오일로 얻었다. 입체화학은 문헌 선례에 기반하여 지정하였다(Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 3.90 (d, J=9.34 Hz, 1 H), 3.59 (br s, 1 H), 1.23 (s, 8 H), 0.67 - 0.77 (m, 1 H), 0.44 - 0.62 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 322.2 (M+H)+.
단계 3. ( R )-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.2)의 제조. (S)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.8 g, 12.0 mmol)를 메탄올(14.0 ㎖) 중에 용해시킨 후 HCl(디옥산 중 4 M, 6 ㎖, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 h 교반한 후 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제 고체를 EtOAc 중에 슬러리화한 후 고체를 여과에 의해 수집하여 (R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.2, 2.6 g)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (br s, 3 H), 7.99 (dd, J = 9.85, 6.32 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 9.43, 6.22 Hz, 1 H), 3.79 (br d, J = 8.50 Hz, 1 H), 1.35-1.44 (m, 1 H), 0.64-0.72 (m, 2 H), 0.48-0.57 (m, 1 H), 0.28-0.35 (m, 1 H). LCMS (POS.) m/z: 201.2 (M-NH2)+.
단계 4. 1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조. 교반 막대를 포함하는 20 ㎖ 바이알에 (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(100 ㎎, 0.440 mmol) TBTU(141 ㎎, 0.440 mmol) (R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.2, 112 ㎎, 0.440 mmol), DIPEA(0.129 ㎖, 0.88 mmol) 및 DCM(1.1 ㎖)을 충전하였다. 반응을 2 h 동안 25℃에서 교반하고, 농축한 후 헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(178 ㎎)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.22 - 8.72 (m, 1 H), 7.25 - 7.70 (m, 2 H), 4.06 - 4.56 (m, 2 H), 3.36 (br d, J=3.89 Hz, 1 H), 1.57 - 1.80 (m, 1 H), 1.12 - 1.56 (m, 13 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.39 - 0.70 (m, 3 H), 0.22 - 0.39 (m, 2 H). LCMS (POS.) m/z: 465.2 (M+Na)+.
단계 5. (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 하이드로클로라이드(중간체 28.4)의 제조. 자기 교반 막대를 포함하는 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(1.9 g, 4.4 mmol), HCl(디옥산 중 4 M, 2.2 ㎖, 8.9 mmol) 및 DCM(11.0 ㎖)을 충전하였다. 2 h 동안 rt에서 교반 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 흰색 고체(중간체 28.4, 1.60 g)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.55 (br s, 1 H) 9.33 (d, J=7.27 Hz, 1 H) 8.74 (br s, 1 H) 7.64 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.76 Hz, 1H) 4.56 (dd, J=10.90, 3.11 Hz, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 1H) 3.56 (s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 2.47 - 2.53 (m, 3H) 2.00 (dd, J=13.75, 3.11 Hz, 1 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 0.69 - 0.87 (m, 2 H) 0.44 - 0.61 (m, 3 H) 0.25 - 0.42 (m, 2 H). LCMS (POS.) m/z: 327.2 (M+H)+.
단계 6. (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 218)의 제조. 5-(메틸설포닐)-3-피리딘카복실산(2.28 g, 11.32 mmol), TBTU(3.82 g, 11.89 mmol), 및 (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 하이드로클로라이드(중간체 28.4, 3.7 g, 11.32 mmol)를 rt에서 DCM(56.6 ㎖) 중에 현탁하였다. DIPEA(5.92 ㎖, 34.0 mmol)를 첨가하고 반응을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 1 N HCl로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드를 흰색 고체(실시예 218, 2.77g)로 얻었다.
경로 C에 대한 일반 반응식에 의해 제조되는 세 번째 예시적 실시예:
실시예 314: (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드로도 나타내는 (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(2-(메틸설포닐)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(2-(메틸설포닐)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조. TBTU(78 ㎎, 0.24 mmol), (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(중간체 28.4, 72 ㎎, 0.22 mmol), 및 2-(메틸설포닐)이소니코틴산(49 ㎎, 0.24 mmol)을 rt에서 DMF(1.1 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA(0.12 ㎖, 0.660 mmol)를 첨가하고 반응을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 흰색 고체(실시예 314, 48.1 ㎎)를 얻었다.
네 번째 예시적 실시예에서, 실시예 214의 화합물을 경로 C에 대한 일반 반응식의 방법에 의해 제조한다:
실시예 214: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(이 화합물은 본원에서 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((5-(메틸설포닐)-3-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드로도 나타냄)의 제조.
단계 1. 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제조. THF(1.3 ℓ) 중 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 용액(130 g, 498 mmol, Oakwood, Inc.)에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M 용액, 274 ㎖, 548 mmol)를 -45℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -45℃에서 교반한 후 DMF(174 ㎖, 2.24 mol)를 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 0℃로 가온되도록 두고 포화 수성 NH4Cl 용액(500 ㎖)으로 켄칭하고, 물(1.5 ℓ)로 희석하고, EtOAc(3 x 2 ℓ)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(2.0 ℓ)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(65 g)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H).
단계 2: ( S,E )-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. 1,2-디클로로에탄(2.2 ℓ) 중 황산구리(II)(228 g, 1.43 mol) 및 (S)-(-)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(130 g, 1.07 mol)의 현탁액에 rt에서 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(150 g, 0.714 mol)를 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고 18 h 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 1,2-디클로로에탄(500 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 헥산 중 4~10% EtOAc로 용출하며 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60~120메쉬)에 의해 정제하여 (S,E)-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(195 g)를 갈색 점성 오일로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.88 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 3: (S)-N-((S)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. DCM(3.6 ℓ) 중 (S,E)-N-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(195 g, 622 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이어서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M, 1.87 ℓ, 934 mmol)를 1 h에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 h 동안 -78℃에서 교반한 후 2 h에 걸쳐 rt로 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(700 ㎖)으로 켄칭하고, DCM(3 x 700 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 헥산 중 5~15% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하였다. 첫 번째 용출 피크(소량)를 선행 문헌[Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984 참고]에 기반하여 (S)-N-((S)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(16 g)로 지정하고 갈색 오일로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78-7.65 (m, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 356.1 (M+H)+. 두 번째 용출 피크(다량)를 선행 문헌[Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984 참고]에 기반하여 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(95 g)로 지정하고 갈색 오일로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78-7.70 (m, 2H), 5.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 356.2 (M+H)+.
단계 4: ( R )-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드, 중간체 8.0의 제조. 메탄올(450 ㎖) 중 (S)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸) 페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(95 g, 268 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(디옥산 중 4 M, 134 ㎖, 535 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCM(500 ㎖)으로 공비증류하였다. 잔여 고체를 디에틸 에테르(500 ㎖)로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 (R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 8.0, 73 g)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.10 (s, 3H), 8.19 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.78-0.68 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 252.1 (M+H)+.
단계 5: (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 TBTU(1.61 g, 5.0 mmol), DIPEA(2.6 ㎖, 15.0 mmol), (R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 8.0, 1.44 g, 5.00 mmol), (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(1.14 g, 5.00 mmol), 및 DCM(12.5 ㎖)을 충전하였다. 반응을 20분 동안 교반한 후 DCM으로 희석하고 이어서 1 N HCl, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 점성 노란색 오일을 얻고 이를 헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(2.01 g)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 - 8.76 (m, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 1H) 4.55 (br dd, J=10.90, 2.85 Hz, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 2 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 2.60 (td, J=12.46, 6.23 Hz, 1 H) 1.80 (dd, J=13.36, 2.72 Hz, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.19 - 1.32 (m, 2H) 1.10 (s, 5 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 0.19 - 0.64 (m, 5 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 483.2 (M+Na)+.
단계 6: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 메탄설포네이트의 제조. 자기 교반 막대, 환류 응축기 및 아르곤 입구가 장착된 500 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(24.3 g, 52.8 mmol) 및 메틸 tert-부틸 에테르(200 ㎖)를 충전하였다. 플라스크를 가열 블록 내에 배치하고 50℃로 가열한 후 메탄설폰산(5.14 ㎖, 79 mmol)을 5분 안에 주사기를 통해 적가하였다(약 1 ㎖ 첨가 후 느린 기체 발생이 시작됨). 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지(약 2 h) 50℃에서 교반하고 이 시점에 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물이 rt에 도달하도록 두고 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과 제거하고 20 ㎖ MTBE로 세척하고 건조하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 메탄설포네이트를 흰색 고체(21.13 g, 46.3 mmol)로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.67 -7.76 (m, 2 H) 4.32 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.22 (br s, 1 H) 2.79 (td, J=6.29, 2.72 Hz, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 1.35 (qd, J=8.52, 4.54 Hz, 1 H) 1.18 - 1.29 (m, 1 H) 0.51 - 0.61 (m, 1 H) 0.46 (tt, J=8.56, 4.41 Hz, 1 H) 0.25 - 0.38 (m, 3 H) -0.35 - -0.24 (m, 1 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 361.2 (M+H)+.
단계 7: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 214)의 제조. 이소프로필 아세테이트(65.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 메탄설포네이트(11.19 g, 24.52 mmol)의 현탁액에 5-(메틸설포닐)니코틴산(4.93 g, 24.52 mmol)에 이어 DIPEA(12.85 ㎖, 73.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 교반한 후 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(EtOAc 중 50 wt.% 용액, 21.89 ㎖, 36.8 mmol)을 적가하고 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 반응을 HCl(2 N, 36.8 ㎖, 73.5 mmol)로 처리하고 rt에서 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 노란색 오일을 산출하였다. 상기 오일을 10 ㎖ i-PrOH로 희석하고 60℃로 가열하고 30분 동안 rt에서 교반하였다. 침전 물질을 여과에 의해 수집하고 i-PrOH(약 15 ㎖)로 세척하고 건조하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 214, 9.68 g)를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.83 - 9.24 (m, 2 H), 8.28 - 8.80 (m, 2 H), 7.68 - 7.82 (m, 1 H), 7.36 - 7.64 (m, 1 H), 4.00 - 5.05 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 4 H), 2.56 - 2.76 (m, 1 H), 1.53 - 1.79 (m, 2 H), -0.28 - 1.24 (m, 7 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)+.
다섯 번째 예시적 실시예에서, 실시예 279의 화합물을 경로 C에 대한 일반 반응식의 방법에 의해 제조한다:
실시예 279: 본원에서 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-((2-(메틸설포닐)-4-피리디닐)카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드로도 나타내는 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(메틸설포닐)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조
단계 1: (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 TBTU(1.61 g, 5.0 mmol), DIPEA(2.6 ㎖, 15.0 mmol), (R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 8.0, 1.44 g, 5.00 mmol), (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(1.14 g, 5.00 mmol), 및 DCM(12.5 ㎖)을 충전하였다. 반응을 20분 동안 교반한 후 DCM으로 희석하고 이어서 1 N HCl, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 점성 노란색 오일을 얻고 이를 헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230~400메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(2.01 g)로 얻었다. 8.52 - 8.76 (m, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 1H) 4.55 (br dd, J=10.90, 2.85 Hz, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 2 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 2.60 (td, J=12.46, 6.23 Hz, 1 H) 1.80 (dd, J=13.36, 2.72 Hz, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.19 - 1.32 (m, 2H) 1.10 (s, 5 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 0.19 - 0.64 (m, 5 H). LCMS (POS.) m/z: 483.2 (M+Na)+.
단계 2: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(2.01 g, 4.37 mmol) 및 DCM(8.8 ㎖)을 충전한 후 TFA(3.4 ㎖, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2 h 동안 교반한 후 50 ㎖ DCM으로 희석하였다. 과량의 산을 신속히 교반하며 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 적가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 분획을 50 ㎖ DCM으로 2회 세척하였다. 조합 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 원하는 산물을 흰색 고체(1.51 g, 4.2 mmol)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 4.32 (t,J=8.82 Hz, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.22 (br s, 1 H) 2.79 (td, J=6.29, 2.72 Hz, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 1.35 (qd, J=8.52, 4.54 Hz, 1 H) 1.18 - 1.29 (m, 1 H) 0.51 - 0.61 (m, 1 H) 0.46 (tt, J=8.56, 4.41 Hz, 1 H) 0.25 - 0.38 (m, 3 H) -0.35 - -0.24 (m, 1 H). LCMS (POS.) m/z: 361.2 (M+H)+.
단계 3: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(메틸설포닐)이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조. 25 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(273 ㎎, 0.758 mmol), 2-(메틸설포닐)이소니코틴산(152 ㎎, 0.758 mmol), TBTU(243 ㎎, 0.758 mmol), DIPEA(0.377 ㎖, 2.17 mmol), 및 DMF(3.6 ㎖)를 충전하였다. 반응을 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 표제 화합물(237.8 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.94 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 7.83 - 8.27 (m, 2 H), 7.69 - 7.81 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=11.03, 5.45 Hz, 1 H), 4.11 - 5.04 (m, 2 H), 3.19 - 3.37 (m, 4 H), 2.54 - 2.76 (m, 1 H), 1.53 - 1.83 (m, 2 H), -0.22 - 1.30 (m, 7 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.0 (M+H)+.
여섯 번째 예시적 실시예에서, 실시예 270의 화합물을 경로 C에 대한 일반 반응식의 방법에 의해 제조한다:
실시예 270: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 제조
단계 1: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드. DMF(0.6 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(중간체 5.0, 47 ㎎, 0.151 mmol), (R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9.5, 37 ㎎, 0.138 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.275 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(104 ㎎, 0.275 mmol)의 rt 용액에 DIPEA(0.24 ㎖, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 rt에서 교반한 후 물(0.5 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 1 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조하고 점성 오일로 농축하여 이를 역상 HPLC(10%~100% 물(w/0.1% TFA)/아세토니트릴(w/0.1% TFA), 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 칼럼)에 의해 정제하여 원하는 산물(68.0 ㎎, 0.130 mmol)을 흰색 발포체로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 0.82 - 0.66 (m, 2H), 0.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 525.2 (M+H)+.
공통 중간체 5.0의 제조 (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산:
단계 1: (1 R ,3 R ,5 R )-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-2-tert-부틸 3-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카복실레이트(1.0 g, 3.92 mmol, Synthonix, Inc.) 및 DCM(13.0 ㎖)을 충전하였다. 그 용액에 HCl(디옥산 중 4.0 M, 4.90 ㎖, 19.6 mmol)을 첨가하였다. rt에서 2.5 h 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 메탄올(2 x 10 ㎖)로 공비증류하여 (1R,3R,5R)-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.751 g, 100%)를 발포체로 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 156.2 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 R ,5 R )-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 제조. 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.75 g, 3.9 mmol) 및 DCM(20 ㎖)을 충전하였다. rt에서 그 교반 용액에 3-(메틸설포닐)벤조산(1.2 g, 5.9 mmol), TBTU(1.9 g, 5.9 mmol) 및 DIPEA(3.4 ㎖, 19.6 mmol)를 첨가하였다. 24 h 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 DCM으로 희석하고, 헵탄 중 0~50% EtOAc로 용출하며 실리카 겔 상에서 MPLC에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(1.1 g, 83%)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 338.0 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 R ,5 R )-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 중간체 5.0의 제조. 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 (1R,3R,5R)-에틸 2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(1.0 g, 3.0 mmol), 리튬 하이드록시드(0.14 g, 14.8 mmol) 및 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반한 후 물로 희석하고 1 N HCl로 pH = 2로 산성화하였다. 혼합물을 3:1 DCM/MeOH로 추출하고, 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(0.81 g)을 흰색 고체로 산출하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 310.0 (M+H)+.
공통 중간체 9.5의 제조 (R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: (S,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(공통 중간체 9.5)의 제조. 황산구리(II)(31.2 g, 195 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(17.35 g, 143 mmol)를 1,2-디클로로에탄(260 ㎖) 중에 현탁하였다. 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(25 g, 130 mmol)를 첨가하고, 반응을 55℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 1,2-디클로로에탄으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여 (S,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 점성 노란색 오일(38.3 g, 130 mmol)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.14 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.86 Hz, 1 H), 1.29 (s, 9 H). LCMS (POS.) m/z: 296.0 (M+H)+.
단계 2: ( S )- N -(( R )-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조. 1 ℓ 3목 둥근-바닥 플라스크에 (S,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20.1 g) 및 DCM(295 ㎖)을 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각한 후 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(2-MeTHF 중 1 M 용액, 89 ㎖, 89 mmol)를 90 ㎖/hr의 속도로 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 더 교반한 후 저온조를 제거하고 용액이 0℃로 가온되도록 두었다. 용액에 포화 암모늄 클로라이드 용액(150 ㎖)에 이어 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기물을 포화 염수 용액으로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 노란색 오일(19 g)을 얻었다. 미정제 산물을 정제 없이 사용하였다. 입체화학은 문헌 선례에 기반하여 지정하였다(Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984).
단계 3: ( R )-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(공통 중간체 9.5)의 제조. (S)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 DCM(200 ㎖) 중에 용해시킨 후 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 50 ㎖, 200 mmol)을 첨가하였다. 1 h 교반 후 산물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고 고체를 헵탄으로 세척하고 하룻밤 동안 질소 분위기 하에 건조하여 원하는 산물을 흰색 고체(11.4 g, 42.3 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.46 (dq, J=9.81, 5.13 Hz, 1 H) 0.61 - 0.77 (m, 3 H) 1.41 - 1.50 (m, 1 H) 3.96 (br dd, J=9.38, 5.13 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.87 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 9.17 (br s, 3 H).
경로 D:
경로 D에 대한 일반 반응식:
Figure pct00238
실시예 경로 D: 실시예 749
Figure pct00239
N-메틸프로프-2-인-1-아민(10.4 ㎎, 0.15 mmol)을 4-㎖ 바이알에 첨가하고 -30℃로 냉각하였다. 여기에 DCM(0.750 ㎖) 중 3-(클로로설포닐)벤조산(0.050 g, 0.225 mmol) 및 DIPEA(0.065 ㎖, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응이 rt로 천천히 가온되도록 두고 1 h 동안 더 교반하였다. 이어서 (R)-N-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드(0.052 g, 0.180 mmol), DIPEA(0.065 ㎖, 0.375 mmol, 0.56 mmol), 및 TBTU(0.058 g, 0.180 mmol)의 용액을 첨가하고 커플링 산물을 12 h 동안 rt에서 교반하였다. 미정제 산물을 분취용 HPLC 방법(칼럼: Xbridge 또는 Xselect 19x100 ㎜, 10 ㎛, 이동상: 물 및 ACN 중 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 1-(3-(메틸(2-프로핀-1-일)설파모일)벤조일)-N-((1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-D-프롤린아미드 실시예 749(12 ㎎)를 무색 필름으로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.49-8.91 (m, 1H), 7.50-8.04 (m, 8H), 4.84-5.27 (m, 1H), 3.99-4.48 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 3H), 2.69-3.15 (m, 4H), 2.69-3.19 (m, 1H), 1.68-2.06 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 522.2 (M+H)+.
경로 E
경로 E에 대한 일반 반응식:
Figure pct00240
실시예 경로 E: 실시예 790
Figure pct00241
3,5-디클로로벤질아민 및 중간체 1.3을 이용하여 경로 A에 대해 기재된 절차를 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: 미정제 tert-부틸 (S)-4-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)-2-((R)-2-((3,5-디클로로벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.318 mmol)를 rt에서 DCM(3.0 ㎖, 0.1 M) 중에 용해시켰다. TFA(1.5 ㎖)를 첨가하고 반응을 3 h 동안 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기물을 농축하여 1-(((2S)-4-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-2-피페라지닐)카보닐)-N-(3,5-디클로로벤질)-D-프롤린아미드 실시예 790(32 ㎎)을 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.78 (m, 1H), 8.03-8.25 (m, 1H), 7.30-7.61 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.30-3.62 (m, 6H), 2.91-3.06 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 1.74-2.16 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.0 (M+H)+.
경로 F
경로 F에 대한 일반 반응식:
Figure pct00242
실시예 경로 F: 실시예 157
Figure pct00243
(4-(아미노메틸)페닐)메탄올 및 중간체 3.0을 이용하여 경로 A에 대해 기재된 절차를 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: (R)-1-(3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(332 ㎎, 0.688 mmol)를 디클로로메탄(3.4 ㎖) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 여기에 DCM 중 1.0 M DAST(1.0 ㎖, 1.03 mmol)를 적가하였다. 반응을 1 h 동안 -78℃에서 교반한 후 rt로 가온되도록 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드 실시예 157(8.7 ㎎)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.57 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 7.62-8.06 (m, 4H), 6.94-7.44 (m, 4H), 5.38-5.47 (m, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 3.78-4.55 (m, 8H), 3.60-3.67 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 485.2 (M+H)+.
경로 G
경로 G에 대한 일반 반응식:
Figure pct00244
실시예 경로 G: 실시예 558
Figure pct00245
경로 A에 대해 기재된 절차를 중간체 11.0 및 중간체 1.0을 이용해서 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: tert-부틸 3-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)피롤리딘-2-카복사미도)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 rt에서 DCM(2.2 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(0.675 ㎖, 8.76 mmol)를 첨가하고 용액을 1 h 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-아제티딘-3-일(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드 및 (R)-N-((R)-아제티딘-3-일(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 부분입체이성질체 혼합물을 분취용 SFC 방법(칼럼: Chiralpak IC 2x15 ㎝, 이동상: 0.2% DEA 함유 55% 메탄올, 유속: 80 ㎖/분, 215 nm, 입구 압력: 100 bar)에 의해 분리하여 두 에피머를 모두 전달하였다. 두 번째 용출 피크를 선행 문헌(Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984)에 기반하여 N-((R)-3-아제티디닐(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)메틸)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-D-프롤린아미드 실시예 558으로 지정하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.32-8.67 (m, 3H), 5.06-5.38 (m, 1H), 4.21-4.51 (m, 1H), 3.97-4.11 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 3H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.08-3.29 (m, 3H), 2.69-3.04 (m, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 1.63-2.25 (m, 7H), 1.11-1.56 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 585.2 (M+H)+.
경로 H
경로 H에 대한 일반 반응식:
Figure pct00246
실시예 경로 H: 실시예 310
Figure pct00247
경로 C에 대해 기재된 절차를 중간체 9.3, (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 및 3-요오도벤조산을 이용하여 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-요오도벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(126 ㎎, 0.22 mmol), 1,10-펜안트롤린(0.016 g, 0.089 mmol), 구리(I) 요오다이드(1.5 ㎎, 0.045 mmol), 및 사이클로프로판설핀산 나트륨 염(5.8 ㎎, 0.33 mmol)을 8 ㎖ 반응 바이알에 첨가하였다. 디메틸 설폭시드(0.90 ㎖)를 첨가하고, 바이알을 테플론 캡으로 밀봉하고, 12 h 동안 85℃에서 가열하였다. 이어서 혼합물을 rt로 냉각하고 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19 x 100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 215 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(사이클로프로필설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 실시예 310(56 ㎎)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.23-8.29 (m, 1H), 7.96-8.08 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 5.13-5.22 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 4H), 0.85-0.96 (m, 1H), 0.52-0.71 (m, 2H), 0.31-0.46 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 551.2 (M+H)+.
경로 I
경로 I에 대한 일반 반응식:
Figure pct00248
실시예 경로 I: 실시예 481
Figure pct00249
단계 1: 40-㎖ 바이알에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민(0.32 g, 1.84 mmol), (S)-(-)-인돌린-2-카복실산(0.30 g, 1.84mmol), 에틸 아세테이트(6.1 ㎖), 피리딘(3.1 ㎖), 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(1.84 ㎖, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 캡을 닫고 1 h 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 농축하고 0~50% EtOAc/헵탄을 사용해서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (rac)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-2-카복사미드(0.336 g)를 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 321.2 (M+H)+.
단계 2: 20-㎖ 바이알에 3-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)벤조산(중간체 3.1, 0.304 g, 1.143 mmol), N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-2-카복사미드(0.366 g, 1.143 mmol), 에틸 아세테이트(3.81 ㎖), 피리딘(1.90 ㎖), 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(1.5 ㎖, 1.485 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 캡을 닫고 1 h 동안 50℃로 가열한 후 rt로 냉각하고 분취용 HPLC(Xselect 19 x 100 ㎜, 10 ㎛, 이동상: 물 및 ACN 중 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (2R)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복사미드 및 (2S)-1-((3-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)페닐)카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복사미드(실시예 481)(0.021 g)를 둘 다 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.87-8.09 (m, 3H), 7.87 (br s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.56 (br d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.36 (br d, J = 7.27 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 6.88-7.07 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.08 (br d, J = 5.06 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 3.05 (s, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 569.2 (M+H)+.
경로 J
경로 J에 대한 일반 반응식:
Figure pct00250
실시예 경로 J: 실시예 712
Figure pct00251
4-트리플루오로메틸벤질아민 및 D-Boc-프롤린을 이용하여 경로 C에 대해 기재된 절차를 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: tert-부틸 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(4.48 g, 9.27 mmol)를 DCM(50 ㎖) 중에 용해시켰다. rt에 있으면서, TFA(25 ㎖)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 2 N NaOH로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(3.55 g)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS) m/z: 384.2 (M+H)+.
단계 5: DCM(84.0 ㎖) 중 (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(2.74 g, 7.15 mmol)를 용해시키고 -30℃로 냉각하였다. 상기 용액에 DIPEA(2.49 ㎖, 14.30 mmol) 및 설푸릴 클로라이드(1.74 ㎖, 21.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 rt로 가온되도록 두고 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 헵탄 중 5~50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐 클로라이드(중간체 24, 2.88 g)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.37 (br d, J = 8.04 Hz, 3H), 4.61 (dd, J = 2.21, 8.04 Hz, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 3.92 (br dd, J = 1.88, 12.00 Hz, 2H), 3.45-3.70 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.68 Hz, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.44 (qdd, J = 3.00, 6.34, 9.33 Hz, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 1H).
단계 6: rt에서 DMF(1.9 ㎖) 중 (S)-3-((R)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐 클로라이드(95 ㎎, 0.18 mmol) 및 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드(100 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.28 ㎖, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12 h 동안 교반한 후 역상 HPLC(25~70% MeCN/물)에 의해 정제하여 (R)-1-((S)-1-((3-(디메틸카바모일)아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 실시예 712(72 ㎎)를 흰색 분말로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55-7.65 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 1.97, 7.98 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.03 (dt, J = 3.84, 8.24 Hz, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 5.23, 8.76 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 4H), 2.86-2.90 (m, 3H), 2.67-2.84 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 574.2 (M+H)+.
경로 K
경로 K에 대한 일반 반응식:
Figure pct00252
실시예 경로 K: 실시예 377
Figure pct00253
경로 A에 대해 기재된 절차를 중간체 9.5 및 중간체 23.0을 이용해서 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: 10-㎖ 바이알에 DCM(1.2 ㎖) 중 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸티오)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복사미드(0.06 g, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, MCPBA(77 wt%, 0.051 g, 0.226 mmol)를 3부분으로 나눠 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 DCM으로 희석하고 1 N NaOH 용액으로 세척하였다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Gilson 역상 HPLC(25~70% ACN/물)에 의해 정제하여 (2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-2-카복사미드 실시예 377(0.008 g)을 흰색 분말로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.11 (br d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 6.31-6.37 (m, 1H), 5.33-5.39 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 3.70, 10.45 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 3.21 (br dd, J = 1.43, 17.26 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 3H), 2.76-2.98 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H), 0.61-0.69 (m, 1H), 0.54-0.61 (m, 1H), 0.44-0.50 (m, 1H), 0.37-0.44 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 511.0 (M+H)+.
경로 L
경로 L에 대한 일반 반응식:
Figure pct00254
실시예 경로 L: 실시예 507
Figure pct00255
경로 C에 대해 기재된 순서를 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민, D-Boc-프롤린, 및 중간체 20.0으로 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: DCM(3 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((3-(2-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)티오)사이클로부탄카복실레이트(0.15 g, 0.29 mmol) 및 MCPBA(77 wt%, 0.18 g, 0.81 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 N NaOH 용액으로 세척하였다. 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서 미정제 물질을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 헵탄 중 0~60% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여, 메틸 (R)-3-((3-(2-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)설포닐)사이클로부탄카복실레이트(0.14 g)를 연황색 오일로 제공하였다. LCMS-ESI (POS) m/z: 554.0 (M+H)+.
단계 5: THF(1.7M), 메탄올(0.6 ㎖), 및 물(0.6 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((3-(2-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)설포닐)사이클로부탄카복실레이트(0.16 g, 0.289 mmol)의 용액을 리튬 하이드록시드(34.6 ㎎, 1.45 mmol)로 처리하였다. 용액을 2 h 동안 rt에서 교반한 후, 물로 희석하고, 1 N HCl 용액으로 pH = 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc/EtOH(3:1)로 추출하고, 조합 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 미정제 산을 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI (POS) m/z: 540.1 (M+H)+.
단계 6: 위로부터의 상기 미정제 산을 DCM(2 ㎖) 중에 현탁하고 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.058 ㎖, 0.434 mmol)으로 처리하였다. 1 h 후, NH3(1,4-디옥산 중 0.5 M 용액, 2.89 ㎖, 1.45 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 헵탄 중 10~100% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(3-((3-카바모일사이클로부틸)설포닐)벤조일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(0.135 g)를 회백색 분말로 제공하였다. LCMS-ESI (POS) m/z: 539.2 (M+H)+.
단계 7: DCM(2.5 ㎖) 중 (R)-1-(3-((3-카바모일사이클로부틸)설포닐)벤조일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(0.135 g, 0.251 mmol) 및 피리딘(0.12 ㎖, 1.50 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. TFAA(0.087 ㎖, 0.627 mmol)를 적가하고 반응 혼합물이 rt로 가온되도록 두고 2 h 동안 더 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(230~400메쉬)을 사용하여 헵탄 중 0~50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배로 용출하며 MPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(3-((3-시아노사이클로부틸)설포닐)벤조일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(실시예 507, 0.063 g)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38-8.81 (m, 2H), 7.53-8.15 (m, 6H), 4.03-4.60 (m, 5H), 3.37-3.68 (m, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 4H), 2.18-2.35 (m, 1H), 1.76-2.00 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 521.0 (M+H)+.
경로 M
경로 M에 대한 일반 반응식:
Figure pct00256
실시예 경로 M: 실시예 240
Figure pct00257
경로 C에 대해 기재된 순서를 4-트리플루오로메틸벤질아민, Boc-시스-4-하이드록시-D-프롤린, (S)-N-Boc-피페리딘-3-카복실산으로 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4a: 40 ㎖ 배압 바이알에 (S)-tert-부틸 3-((2R,4R)-4-하이드록시-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(645 ㎎, 1.291 mmol)를 충전하고 에틸 아세테이트(6.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 용액에 디옥산 중 HCl, 4.0 M(3.2 ㎖, 12.91 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배치하고 실온에서 교반하였다. 4시간 후, LCMS는 원하는 산물과 일치하는 질량을 포함하는 극성 피크로의 원료의 완전 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 흰색 필름을 DCM으로 용해시키고 용액이 약간 탁해질 때까지 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 20분 후, 흰색 고체를 여과에 의해 수집하여 (2R,4R)-4-하이드록시-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드(390 ㎎, 0.895 mmol)를 흰색 고체로 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 400.2 (M+H)+.
단계 4b: 40 ㎖ 압력 바이알에 (2R,4R)-4-하이드록시-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드(200 ㎎, 0.459 mmol)를 충전하고 DMF(2.0 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 용액에 트리에틸아민(0.638 ㎖, 4.59 mmol)에 이어 3-시아노아제티딘-1-설포닐 클로라이드(249 ㎎, 1.377 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 반응을 하룻밤 동안 교반하며 두었다. 20시간 후, LCMS는 원하는 산물과 일치하는 질량을 포함하는 피크로의 원료의 완전 소모를 나타내었다(m/z=563+H). 미정제 반응을 0.45 μ 주사기 팁 필터를 통해 여과하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 50 ㎛ 실리카 겔 19x100 mm XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 3회 주사, 215 nm에서 모니터링함. 산물 함유 분획을 회수 플라스크 내로 옮기고 용액이 탁해질 때까지 아세토니트릴을 제거하였다. 그 후, 탁한 용액을 동결건조하여 (2R,4R)-1-((S)-1-((3-시아노아제티딘-1-일)설포닐)피페리딘-3-카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드((4R)-1-(((3S)-1-((3-시아노-1-아제티디닐)설포닐)-3-피페리디닐)카보닐)-4-하이드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-D-프롤린아미드로도 나타냄) 실시예 240(49.7 ㎎, 0.091 mmol)을 솜털같은 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.50 - 7.66 (m, 3H), 7.38 (br s, 2H), 4.69 (br d, J=7.66 Hz, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.41 (br d, J=14.53 Hz, 1H), 3.99 - 4.17 (m, 4H), 3.60 - 3.81 (m, 4H), 3.42 (br s, 1H), 2.93 (br t, J=11.16 Hz, 1H), 2.76 (br t, J=11.42 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.23 - 1.98 (m, 5H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)+.
경로 N
경로 N에 대한 일반 반응식:
Figure pct00258
실시예 경로 N: 실시예 653
Figure pct00259
경로 C의 단계 1 및 2를 중간체 9.5 및 (R)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-2-카복실산으로 수행한 후 후속 조작을 하였다.
단계 3: 교반 막대를 포함하는 COware 2-챔버 시스템의 챔버 A에 칼륨 플루오라이드(14.1 ㎎, 0.243 mmol) 및 메틸디페닐실란카복실산(58.8 ㎎, 0.243 mmol)을 충전하였다. 이어서 챔버 B에 6-브로모-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드(50.0 ㎎, 0.202 mmol), (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드(154 ㎎, 0.405 mmol), 1,4-디옥산(270 ㎕), 메탄설포네이토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐](2'-메틸아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(9.7 ㎎, 10.1 μmol) 및 트리에틸아민(114 ㎕, 0.809 mmol)을 충전하였다. 용기를 밀봉하고 질소 기체로 퍼징한 후 디옥산(270 ㎕)을 챔버 A에 첨가하였다. 용기를 빠르게 교반하며 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 챔버 B로부터의 용액을 헵탄 중 0~50% EtOAc를 사용하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 원하는 산물을 흰색 고체((2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-일)카보닐)-2-피페리딘카복사미드 실시예 653, 56.2 ㎎, 0.104 mmol)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.83 (br s, 1H), 7.70 (br d, J = 7.01 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 5H), 7.14 (br d, J = 5.71 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.57 (br t, J = 7.40 Hz, 1H), 3.36-3.77 (m, 6H), 2.99-3.25 (m, 1H), 2.25 (br d, J = 13.75 Hz, 1H), 1.18-2.03 (m, 17H), 0.54-0.83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS) m/z: 561.2 (M+Na)+.
경로 O
경로 O에 대한 일반 반응식:
Figure pct00260
실시예 경로 O: 실시예 306
Figure pct00261
경로 C에 대해 기재된 순서를 중간체 8.0, (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 및 중간체 18.0을 사용하여 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: 교반 막대를 포함하는 1-드램 바이알에 메틸 2-((3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카보닐)페닐)설포닐)아세테이트(75 ㎎, 0.125 mmol), 리튬 하이드록시드(15.0 ㎎, 0.624 mmol) 및 THF(416 ㎕) 및 물(83 ㎕)을 충전하였다. 반응을 72시간 동안 40℃에서 가열한 후 농축하고 역상 HPLC XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19 x 100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~70%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 254 nm에서 모니터링에 의해 정제하여 ((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)카보닐)페닐)설포닐)아세트산 실시예 306(34.5 ㎎)을 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.28 (br d, J = 1.30 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 8.39 (br d, J = 7.01 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95-8.12 (m, 2H), 7.19-7.83 (m, 4H), 4.95 (dd, J = 11.29, 3.50 Hz, 1H), 4.43-4.68 (m, 4H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.22 (td, J = 6.16, 2.47 Hz, 1H), 2.52-2.77 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.12-1.32 (m, 1H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.66-0.80 (m, 1H), 0.23-0.64 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 587.0 (M+H)+.
경로 P
경로 P에 대한 일반 반응식:
Figure pct00262
실시예 경로 P: 실시예 523
Figure pct00263
경로 C에 대해 기재된 순서를 중간체 9.5, D-Boc-프롤린, 및 중간체 17.1로 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: 교반 막대를 포함하는 2-드램 바이알에 (2R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드(29.6 ㎎, 0.056 mmol), 데스-마틴 퍼요오디난(23.6 ㎎, 0.056 mmol), 및 디클로로메탄(222 ㎕)을 충전하였다. 반응을 16 h 동안 rt에서 교반한 후 농축하고 역상 HPLC(XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19 x 100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~95%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 254 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤조일)-D-프롤린아미드(실시예 523)로도 나타내는 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드를 흰색 고체(25.3 ㎎)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.67-8.77 (m, 1H), 7.27-8.18 (m, 9H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 1H), 3.35-3.69 (m, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.58-1.88 (m, 4H), 1.11-1.31 (m, 2H), 0.26-0.67 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 549.2 (M+H)+.
경로 Q
경로 Q에 대한 일반 반응식:
Figure pct00264
실시예 경로 Q: 실시예 752
Figure pct00265
경로 C에 대해 기재된 순서를 중간체 9.2, (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 및 3-(메틸설피닐)벤조산을 사용하여 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 4: 교반 막대를 포함하는 1-드램 바이알에 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-메틸설피닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(107.4 ㎎, 0.211 mmol), 암모늄 카바메이트(49.5 ㎎, 0.634 mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(102 ㎎, 0.317 mmol) 및 아세토니트릴(422 ㎕)을 충전하였다. 반응을 72시간 동안 rt에서 교반한 후 농축하였다. 미정제 혼합물을 역상 HPLC XSelect CSH Prep C18 10 ㎛ ODB 19x100 ㎜, A: 물 0.1% TFA B: 아세토니트릴 0.1% TFA, 구배: 25%(2분), 25~95%(12분), 유속: 40 ㎖/분, 254 nm에서 모니터링에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-(S-메틸설폰이미도일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드 실시예 752를 흰색 고체(42.4 ㎎)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.62 (br d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.21-8.43 (m, 1H), 7.29-8.20 (m, 5H), 4.61-5.02 (m, 1H), 3.96-4.57 (m, 1H), 3.04-3.88 (m, 5H), 2.52-2.79 (m, 2H), 1.53-1.86 (m, 2H), 1.02-1.35 (m, 2H), -0.29-0.97 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 508.0 (M+H)+.
경로 R
경로 R에 대한 일반 반응식
Figure pct00266
실시예 경로 R: 실시예 577
Figure pct00267
단계 1: 건조 디클로로메탄(1 ㎖) 중 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(중간체 28.2, 0.020 g, 0.061 mmol), 3-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조산(중간체 35.0, 0.012 g, 0.061 mmol,), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)(0.031 g, 0.067 mmol)에 DIPEA(0.021 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 역상 HPLC(Phenomenex, gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.2 ㎜, 25분, 0.1% 포름산 함유 수중 10~80% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(3-(3-플루오로-3-옥세타닐)벤조일)-D-프롤린아미드 실시예 577을 투명한 무색 오일(0.022 g, 0.043 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.84-7.37 (m, 7H), 5.13-5.01 (m, 2H), 5.00-4.89 (m, 2H), 4.66-4.11 (m, 2H), 3.74-3.46 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.35-0.96 (m, 1H), 0.74--0.04 (m, 4H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 509.20 (M+H)+.
경로 S
경로 S에 대한 일반 반응식:
Figure pct00268
실시예 경로 S: 실시예 780
Figure pct00269
경로 M에 대해 기재된 순서를 4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민, D-Boc-프롤린, 및 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산으로 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 5: 0℃에서 건조 DCM(1.0 ㎖) 중 (R)-1-((S)-피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드(중간체 27.0)(0.386 g, 0.776 mmol)의 용액에 DIPEA(0.257 ㎖, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 샘플을 rt에서 15분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 0℃에 있으면서 사이클로부탄설포닐 클로라이드(248 g, 1.16 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후 메탄올로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 DMF 중에 용해시키고 역상 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 (R)-1-((S)-1-(사이클로부틸설포닐)피페리딘-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(실시예 780, 0.212 g, 0.379 mmol)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 3H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 3H), 2.24-2.37 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 7H), 1.50-1.65 (m, 2H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 502.2 (M+H)+.
경로 T
경로 T에 대한 일반 반응식:
Figure pct00270
실시예 경로 T: 실시예 550
Figure pct00271
경로 R에 대해 기재된 순서를 중간체 28.2 및 2-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조산을 사용해서 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: DMSO(0.80 ㎖) 중 (R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드(0.40 g, 0.075 mmol) 및 DIPEA(0.80 ㎖, 0.88 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카보니트릴(92.86 ㎎, 1.13 mmol)을 첨가하고, 용액을 6 h 동안 80℃에서 교반하며 두었다. 이를 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 수성층을 DCM으로 광범위하게 추출하였다. 조합 유기층을 감압 하에 농축한 후 DMF 중에 용해시키고 역상 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 (R)-1-(2-(3-시아노아제티딘-1-일)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복사미드(실시예 550, 0.014 g, 0.024 mmol)를 무정형 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.71 - 8.81 (m, 1 H), 8.46 (dd, J = 7.3, 16.3 Hz, 1 H), 8.09 (ddd, J = 2.4, 4.6, 8.6 Hz, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 1 H), 7.48 - 7.79 (m, 5 H), 4.46 - 4.69 (m, 3 H), 4.26 - 4.38 (m, 2 H), 4.16 (dd, J = 8.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.97 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.11 - 3.31 (m, 4 H), 2.13 - 2.28 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 4 H), 1.22 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1 H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.85 - 0.93 (m, 1 H), 0.58 - 0.64 (m, 1 H), 0.47 - 0.51 (m, 1 H), 0.38 - 0.47 (m, 2 H), 0.27 - 0.36 (m, 1 H), -0.02 (d, J = 49.1 Hz, 2 H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 593.2 (M+H)+.
경로 U
경로 U에 대한 일반 반응식:
Figure pct00272
실시예 경로 U: 실시예 476
Figure pct00273
경로 C에 대해 기재된 순서를 중간체 28.10 및 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 3: 8 ㎖ 바이알에 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산(30 ㎎, 0.173 mmol), HBTU(98 ㎎, 0.26), (2R,4R)-N-((R)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드(60 ㎎, 0.173 mmol) 및 DCM(1 ㎖)을 충전하였다. 이후 트리에틸아민(0.241 ㎖, 1.73 mmol)을 적가하였다. rt에서 20분 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 디-아세틸화 산물 실시예 476(14.0 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.79 (d, J = 3.2, 5.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 1.4, 5.1, 9.1 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.15 (td, J = 2.6, 6.3, 7.1 Hz, 2H), 6.86-7.11 (m, 3H), 5.50-5.57 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 8.2, 9.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26-4.41 (m, 3H), 3.87-3.96 (m, 3H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 4.5, 9.3, 14.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 657.1 (M+H)+.
경로 V
경로 V에 대한 일반 반응식:
Figure pct00274
실시예 경로 V: 실시예 537
Figure pct00275
경로 A에 대해 기재된 순서를 중간체 13.11 및 (R)-메틸 모르폴린-3-카복실레이트를 사용해서 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: 1,4-디옥산(0.254 ㎖) 중 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민(Chem-Impex International, Inc.)(0.888 g, 0.507 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 트리메틸알루미늄(6.0 ㎖, 헵탄 중 2 M). 혼합물이 rt로 가온되도록 두면서 30분 동안 교반하였다.　상기 혼합물에 메틸 (R)-4-(3-((5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)설포닐)벤조일)모르폴린-3-카복실레이트(0.100 g, 0.254 mmol)를 첨가하고 혼합물을 12 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 이를 EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 (R)-4-(3-((5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)설포닐)벤조일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)모르폴린-3-카복사미드(실시예 537, 0.048 g, 0.089 mmol)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71-7.90 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.57 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.51 (d, J = 39.6 Hz, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.64 (d, J = 39.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 0.48 (s, 4H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 538.1 (M+H)+.
경로 W
경로 W에 대한 일반 반응식:
Figure pct00276
실시예 경로 W: 실시예 497
Figure pct00277
경로 R에 대해 기재된 순서를 중간체 28.5 및 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용해서 수행한 후 후속 조작을 하였다:
단계 2: DMSO(1.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-2-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(0.035 g, 0.033 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.028 g, 0.198 mmol)의 용액에 수소 퍼옥시드(0.10 ㎖, 수중 30%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하며 두었다. 이어서 혼합물을 역상 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 (1R,3R,5R)-2-(3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤조일)-N-((R)-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 497, 0.022 g, 0.040 mmol)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.88 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.65 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.40 (t, J = 0.9, 12.5 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 4.2, 13.5 Hz, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.60 (d, J = 4.1 Hz, 7H), 1.22 (td, J = 2.6, 5.3 Hz, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 548.2 (M+H)+.
경로 X:
경로 X에 대한 일반 반응식:
Figure pct00278
경로 X에 대한 실시예: 실시예 422
Figure pct00279
단계 1: 건조 DCM(1 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-카복사미드(0.100 g, 0.29 mmol, 중간체 28.1), 3-(1-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시아제티딘-3-일)벤조산(0.096 g, 0.29 mmol, 중간체 36.0), 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.150 g, 0.32 mmol)에 DIPEA(0.102 ㎖, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올을 투명한 무색 오일(0.140 g, 0.22 mmol)로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.91-7.31 (m, 13H), 5.15 (s, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H), 0.61-0.47 (m, 2H), 0.45-0.32 (m, 2H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 652.15 (M+H)+.
단계 2: 벤질 3-(3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카보닐)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.140 g, 0.22 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.100 g, 0.44 mmol)을 질소 분위기 하에 조합한 후 건조 메탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 용기를 수소로 퍼징하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 넣고, 셀라이트를 첨가한 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.109 g, 0.21 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d 2) δ 7.87-7.14 (m, 8H), 5.03-4.87 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.01-3.72 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.09-2.67 (m, 2H), 2.42-2.10 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 1H), 0.48-0.32 (m, 2H), 0.31-0.13 (m, 2H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 518.20 (M+H)+.
단계 3: 건조 DCM(1 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(3-하이드록시아제티딘-3-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(0.054 g, 0.10 mmol)에 DIPEA(0.055 ㎖, 0.32 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.024 ㎖, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, DCM 중 0~10% 메탄올 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(0.014 g, 0.023 mmol)로 얻었다. LCMS-APCI (POS.) m/z: 596.10 (M+H)+.
단계 4: -78℃에서 건조 DCM(1 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(3-(3-하이드록시-1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(0.014 g, 0.024 mmol)에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.006 ㎖, 0.048 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 감압 하에 농축하고, 역상 HPLC(물(0.1% 포름산 개질제 함유) 중 10~100% 아세토니트릴로의 40분 구배, Phenomonex Gemini 5 ㎛ C18 150 x 21.20 ㎜ 칼럼)에 의해 정제하여 원하는 산물을 투명한 무색 오일(실시예 422, 0.001 g, 0.002 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.86-8.80 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 4.52-4.30 (m, 6H), 3.12-3.06 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.60-0.41 (m, 3H). LCMS-APCI (POS.) m/z: 598.20 (M+H)+.
경로 Y에 대한 실시예: (1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 812)의 합성:
Figure pct00280
Figure pct00281
3-플루오로옥세탄-3-카르브알데하이드의 합성: (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올(1.0 g, 9.43 mmol)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중에 용해시키고 얼음조로 0℃로 냉각하였다. 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(5.20 g, 12.25 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온되도록 두었다. 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 PMA 염색으로 가시화하여, TLC로 원료의 소실, Rf가 약 0.75인 새로운 비극성 점, 및 DMP 부산물을 관찰하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 최초 부피(약 5 ㎖의 디클로로메탄)의 약 3/4으로 농축하고 수조 온도 5 ~ 10℃에서 회전 증발장치를 사용해서 감압 하에 제거하였다). 생성된 혼합물을 추가 특성규명하거나 단리하려고 시도하지 않고 계속 사용하였다. 하기 단계에서 첨가되는 시약 당량에 대해서는, 이 단계의 정량적 수율을 사용하였다.
Figure pct00282
(S,E)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성: 단계 1로부터의 반응 혼합물을 얼음조로 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(10 ㎖) 중 3-플루오로옥세탄-3-카르브알데하이드(9.91 g, 95.2 mmol)의 냉각 용액에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(11.54 g, 95.2mmol)에 이어 티타늄 테트라에톡시드(19.74 ㎖, 95.2 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 250 ㎖ 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 조심스럽게 켄칭하고 추가 디클로로메탄(300 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 2상 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 고체를 디클로로메탄(75 ㎖)으로 세척하였다. 유기상(여액)을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 무색, 점성 오일로 농축하였다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제하여, (S,E)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.70 g, 27.5 mmol)를 무색 오일로 제공하였다. 원하는 산물의 증발 가능성으로 인해 원하는 산물을 고진공 하에 방치하지 않도록 주의하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 4H), 1.17 (s, 9H).
Figure pct00283
(S)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성: 오븐-건조, 100 ㎖, 둥근 바닥 플라스크에, 질소 분위기 하에 무수 THF(35 ㎖) 중 1-클로로-2,5-디플루오로-4-요오도벤젠(2.41 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 에테르/액체 질소조로 -100℃로 냉각한 후, 내부 온도를 -90 내지 -100℃로 유지하면서 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 5.48 ㎖, 8.77 mmol)을 적가하였다. 생성된 노란색 혼합물을 30분 동안 -90 내지 -100℃에서 교반한 후, 내부 온도를 -90 내지 -100℃로 유지하면서 THF(5 ㎖) 중 (S,E)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 9.65 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -90 내지 -100℃에서 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드(25 ㎖)의 적가에 의해 동일한 온도에서 켄칭하였다. 혼합물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고 유기상을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 거의 무색인 점성 오일로 농축하고, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 원하는 단일 부분입체이성질체 (S)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.64 g, 4.6 mmol)를 흰색 발포체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.58 - 7.37 (m, 2H), 5.28 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 356.10 (M+H)+.
Figure pct00284
(S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄아민의 합성: (S)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.63 g, 4.57 mmol)를 메탄올(15 ㎖) 중에 용해시키고 얼음조로 0℃로 냉각하였다. 수소 클로라이드(1,4-디옥산 중 4 M, 1.5 ㎖, 5.94 mmol)를 주사기를 사용하여 적가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 얼음조를 제거하였다. 반응을 45분 동안 실온에서 교반하고 반응 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응을 트리메틸아민(6.33 ㎖, 45.7 mmol)으로 켄칭하고 생성된 혼합물을 진공 중에 농축하여 흰색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(100 ㎖) 및 디클로로메탄(100 ㎖) 간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 추가 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물 (S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄아민(1.08 g, 3.65 mmol)을 거의 무색인 점성 오일로 제공하고, 이를 하룻밤 동안 고진공 하에 건조하며 흰색 고체로 고화시켰다. 순도는 85%로 추정되었고, 산물을 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.51 (ddd, J = 9.8, 6.3, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 2H).
Figure pct00285
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 812)의 합성: N-메틸-2-피롤리돈(3.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(92 ㎎, 0.30 mmol), (S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄아민(78 ㎎, 0.25 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(50 ㎎, 0.37 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(141 mg, 0.37 mmol)의 실온 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13 ㎖, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(40 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 오일로 농축하여 이를 포름산의 존재 하에 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC(phenomenex gemini C18 5마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, (1R,3R,5R)-N-((S)-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(105 ㎎, 0.19 mmol)를 흰색 무정형 고체로 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.39 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 1H) LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.10 (M+H)+.
경로 Z에 대한 실시예: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 814)의 제조
Figure pct00286
6-(메틸설포닐)이소벤조푸란-1(3H)-온의 합성. 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-설포닐 클로라이드(3.5 g, 15.05 mmol), 나트륨 바이카보네이트(2.53 g, 30.1 mmol) 및 나트륨 설파이트(3.79 g, 30.1 mmol)를 교반 막대를 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 50℃ 고온 조에 배치하고 물(35 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 후 농축하였다. 농축 반응 혼합물을 하룻밤 동안 고진공에서 건조되도록 두었다. 이어서 물질을 DMF(35 ㎖) 중에 재용해시켰다; 플라스크 벽을 스파츌라로 긁어 모든 고체가 용액 중에 현탁될 수 있도록 하였다. 이어서 메틸 요오다이드(4.7 ㎖, 75 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반하며 두고, 이 시점에 중에 취해 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트(30 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 1번 더 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 물질을 DCM으로 분쇄하여 순수한 산물을 흰색 고체(2.25 g)로 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.39 - 8.26 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
Figure pct00287
2-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)벤조산의 합성. 6-(메틸설포닐)이소벤조푸란-1(3H)-온(2.25 g, 10.6 mmol)을 메탄올(9 ㎖) 중에 용해시키고 수성 나트륨 하이드록시드(27 ㎖ H2O 중 0.952 ㎎의 KOH)를 첨가하였다. 용액을 100℃에서 환류하였다. 3시간 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이어서 오일을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 물을 첨가하였다. 용액을 3 N HCl로 pH 2로 조정하였다. 이 때, 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 총 3회 세척하였다. 조합 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 원하는 산물인 순수한 미세 흰색 분말(2.441 g)을 얻었다. LCMS-ESI (NEG.) m/z: 229.10 (M-H).
Figure pct00288
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메틸설포닐)벤조산의 합성. 40 ㎖ 바이알 내 톨루엔(5 ㎖) 및 디클로로메탄(5 ㎖) 중 TBSCl(1.505 ㎖, 8.69 mmol)의 용액에 이미다졸(296 ㎎, 4.34 mmol)에 이어 2-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)벤조산(500 ㎎, 2.172 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 하룻밤 동안 37℃에서 교반하였다. 오전에, 용액은 이제 투명 액체 중 흰색 고체의 현탁액이었다. LCMS는 반응이 완료까지 약 2/3 진행되었음을 나타낸다. 물질을 디클로로메탄 및 1 N HCl로 작업하였다. 조합 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 물질을 40 g 실리카 칼럼 상에 로딩하고 헥산 중 85% EA로의 구배로 정제하여 산물(0.47 g)을 흰색 고체 설정으로 제공하였다. Rf = 0.15(SiO2, 75% EtOAc/헥산). LCMS-ESI (NEG.) m/z: 343.10 (M-H).
Figure pct00289
(1R,3R,5R)-2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 합성. 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메틸설포닐)벤조산(35 ㎎, 0.102 mmol)을 DMF(0.2 ㎖) 및 DIEA(0.035 ㎖, 0.203 mmol) 중에 용해시키고 HBTU(43 ㎎, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 1분 교반 후, (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(40.3 ㎎, 0.112 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 5분 교반 후, LCMS로 원하는 산물을 관찰하였다. 반응 혼합물을 0.45 u 실리카 플러그를 통해 여과하고 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하며 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 산물(70 ㎎)을 제공하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z: 687.3 (M+H)+.
Figure pct00290
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(2-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드, 실시예 814의 합성. (1R,3R,5R)-2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메틸설포닐)벤조일)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(70 ㎎, 0.102 mmol)를 THF(0.5 ㎖) 중에 용해시키고 TBAF(355 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 수성 포화 암모늄 클로라이드에 취해 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합 유기물을 농축하고 생성된 오일을 DMF 중에 재용해시키고, 0.45 u 실리카 플러그를 통해 여과하고, 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하며 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 산물(23 ㎎)을 제공하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z: 571.2 (M-H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 15.1, 5.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (td, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.21 (dq, J = 8.2, 4.1, 3.5 Hz, 1H), 0.97 (td, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 0.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 1H), 0.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
경로 AA에 대한 실시예: (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(5-메틸티오펜-2-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 816)의 합성.
Figure pct00291
N-메틸-2-피롤리돈(1.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(34 ㎎, 0.09 mmol), 5-메틸티오펜-2-카복실산(19 ㎎, 0.136 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.27 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(103 ㎎, 0.27 mmol)의 실온 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8 ㎖, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(15 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 오일로 농축하여 포름산의 부재 하에 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC(phenomenex gemini C18 5마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(5-(메틸티오펜-2-카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(27 ㎎, 0.054 mmol)를 무정형 발포체로 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 501.10 (M+H)+.
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용하여 실시예 816에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 13
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
경로 AB의 실시예: (1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 817)의 제조
Figure pct00295
( R )-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. KOtBu(8 ㎖, 8 mmol, THF 중 1 M)를 -78℃에서 14 ㎖ THF 중 (R,E)-N-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.7 g, 2.5 mmol) 및 디플루오로메틸 트리메틸실란(0.96 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 산물 피크가 관찰되었다. 이후 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 상기 온도에서 켄칭하였다. 용액을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖) 간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 추가 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 미정제물을 점성 오일로 제공하였다.　미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 산물을 노란색 점성 오일(5:1 비의 부분입체이성질체)(126 ㎎)로 제공하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z: 332.1 (M+H)+.
Figure pct00296
(S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조. 아르곤 하에 얼음조에서 0℃에서 메탄올(2 ㎖) 중 (R)-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.112 g, 0.34 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(0.2 ㎖, 0.81 mmol)을 적가하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 LCMS 및 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응은 30분 후 완료된 것으로 간주되었다. 반응이 완료된 후, 반응을 트리에틸아민(0.5 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 나머지 흰색 고체를 포화 나트륨 바이카보네이트(5 ㎖) 및 DCM(5 ㎖) 간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 추가 DCM(5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 산물을 점성 오일(5:1 비의 부분입체이성질체)(55 ㎎)로 제공하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z: 228.0 (M+H)+.
Figure pct00297
(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드, 실시예 817의 합성. 8 ㎖ 바이알에 (1R,3R,5R)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(61 ㎎, 0.2 mmol), HBTU(0.112 g, 0.3 mmol), (S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민(45 ㎎, 0.2 mmol, 5:1 비의 부분입체이성질체)을 충전하고 DMF(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 이후 트리에티아민(0.276 ㎖, 1.98 mmol)을 적가하고 20분 동안 교반하고 LCMS에 의해 분석하였다. 반응을 여과하고 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 원하는 부분입체이성질체를 제공하였다.
다량 부분입체이성질체, 중간체 39: (1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드. LCMS-ESI (pos.) m/z: 520.1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.20 - 9.14 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 54.9, 3.6 Hz, 1H), 5.63 - 5.41 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.11 (td, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 0.80 (ddd, J = 11.4, 7.8, 4.7 Hz, 1H).
소량 부분입체이성질체: (1R,3R,5R)-N-((R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-(5-(메틸설포닐)니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드. LCMS-ESI (pos.) m/z: 520.1 (M+H)+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.20 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 6.19 (td, J = 55.0, 3.0 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 15.6, 13.0, 3.1 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.98 (dtd, J = 9.1, 5.6, 1.1 Hz, 1H).
경로 AC의 실시예: (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 819)의 합성
Figure pct00298
메틸 3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카보닐)벤조에이트의 합성. N-메틸-2-피롤리돈(1.0 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(79 ㎎, 0.21 mmol), 3-(메톡시카보닐)벤조산(42 ㎎, 0.23 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(57 ㎎, 0.42 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(159 ㎎, 0.42 mmol)의 실온 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18 ㎖, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(15 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 오일로 농축하고 이를 0~60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하며 실리카 겔로 정제하여 메틸 3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카보닐)벤조에이트(80 ㎎, 0.15 mmol)를 무정형 발포체로 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.44 (t, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.7, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.68 (t, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.94 - 0.82 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.20 (M+H)+.
Figure pct00299
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 819)의 합성. 메틸 3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카보닐)벤조에이트(74 ㎎, 0.137 mmol)를 THF(5 ㎖) 중에 용해시키고 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3.0 M, 0.23 ㎖, 0.69 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고 1 ㎖ 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 혼합물을 15 ㎖ 물 및 35 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 진탕하여 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 미정제 잔류물로 농축하여 이를 포름산의 부재 하에 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(옥세탄-3-일)메틸)-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(9 ㎎, 0.017 mmol)를 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.94 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, 0.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.20 (M+H)+.
경로 AD의 실시예: (1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 822)
Figure pct00300
벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-브로모-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성. 40 ㎖ 바이알에 5-브로모-2-메틸이소니코틴산(1.96 g, 9.06 mmol), HBTU(5.15 g, 13.58 mmol), 벤질 (1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(3.0 g, 9.06 mmol)를 충전하고 DMF(15 ㎖) 중에 용해시켰다. 이후 트리에티아민(12.6 ㎖, 90.6 mmol)을 적가하고 20분 동안 교반하여 분석하였다. 반응은 완료된 것으로 간주되었다. 이후 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 미정제물을 점성 오일로 제공하였다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 산물을 노란색 점성 오일(3.76 g)로 제공하였다. Rf = 0.38(SiO2, 50% EtOAc/헥산). ESI (pos.) m/z: 416.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.63 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 5.10 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.63 (dq, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 0.80 (td, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 0.68 - 0.47 (m, 1H).
Figure pct00301
벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-(1-에톡시비닐)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성. 디옥산(3.5 ㎖) 중 벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-브로모-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(0.3 g, 0.722 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡실비닐) 주석(0.287 g, 0.795 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(5 ㎎, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 산물을 오일(87 ㎎)로 제공하였다. Rf = 0.38(SiO2, 50% EtOAc/헥산). ESI (pos.) m/z: 407.2 (M+H)+. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.62 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (td, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.60 (dq, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.59 (dtd, J = 9.1, 6.1, 1.2 Hz, 1H).
Figure pct00302
벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-아세틸-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성. THF(25 ㎖) 중 벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-(1-에톡시비닐)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(1.48 g, 3.64 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.98 ㎖, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 교반하고 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고 미정제물을 EtOAc 및 물 간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하고, 조합 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. (1.28 g). ESI (pos.) m/z: 379.1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.00 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.42 (m, 1H), 0.72 (td, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 0.62 - 0.48 (m, 1H).
Figure pct00303
벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성. MeOH(5.0 ㎖) 중 벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-아세틸-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(0.35 g, 0.93 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드리드(70 ㎎, 1.85 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반하고 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고 미정제물을 EtOAc 및 물 간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하고, 조합 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다(0.35 g; 2:1 비의 부분입체이성질체). Rf = 0.36(SiO2, 100% EtOAc/헥산). ESI (pos.) m/z: 381.2 (M+H)+.
Figure pct00304
(1R,3R,5R)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 합성. EtOAc-THF(2.5 ㎖, 1:1) 중 벤질 (1R,3R,5R)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(400 ㎎, 1.05 mmol)의 용액에 팔라듐(20 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 수소로 퍼징하고 LCMS 분석으로 모니터링하면서 혼합물을 12 hr 동안 rt에서 교반하였다. 12시간 후 LCMS 분석으로 산물 질량을 나타내었다. 반응을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축하고, 건조하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다(215 ㎎; 2:1 비의 부분입체이성질체). ESI (pos.) m/z: 291.2 (M+H)+.
Figure pct00305
(1R,3R,5R)-N-((R)-사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드, 실시예 822의 합성. 8 ㎖ 바이알에 (1R,3R,5R)-2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸이소니코티노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산(113 ㎎, 0.39 mmol), HBTU(221 ㎎, 0.584 mmol), (R)-클로로(사이클로프로필(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-l5-아잔(112 ㎎, 0.39 mmol)을 충전하고 DMF(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 이후 트리에티아민(0.39 g, 3.9 mmol)을 적가하고 20분 동안 교반하고 LCMS(ac-0802-001)에 의해 분석하였다. 반응은 완료된 것으로 간주되었다. 여과하고 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하며 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 원하는 산물(다량 부분입체이성질체, 17 ㎎)을 제공하였다. ESI (pos.) m/z: 524.2 (M+H)+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.94 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (tdd, J = 9.5, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.03 (td, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H).
경로 AE의 실시예: (R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-1-(3-(메틸설포닐)벤조일)피롤리딘-2-카복사미드(실시예 827)의 합성.
Figure pct00306
8 ㎖ 바이알에 산(53 ㎎, 0.18 mmol), HBTU(101 ㎎, 0.27 mmol), 아민(50 ㎎, 0.18 mmol)을 충전하고 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 이후 트리에티아민을 적가하고 20분 동안 교반하고 LCMS(ac-0821-001)에 의해 분석하였다. 반응을 진공 하에 농축하고, 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하며 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 원하는 산물(30 ㎎)을 제공하였다. ESI (pos.) m/z: 561.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 14.5, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 12.2, 6.9 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 13.5, 7.5 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 7.9 Hz, 1H).
하기 표에 나타낸 화합물을 기재된 바와 같은 알려진 원료 대체를 사용하여 실시예 827에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
표 14
Figure pct00307
Figure pct00308
경로 AF의 실시예: (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 829)
Figure pct00309
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥소사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드의 합성 0℃에서 DCM(4 ㎖) 중 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(0.32 g, 0.56 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(0.356 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 용액을 rt로 가온하였다. 반응 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응을 0℃로 냉각한 후 2:1 나트륨 티오설페이트-나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하였다. 상이 투명해질 때까지 반응을 교반하였다. 수성층을 DCM으로 1회 추출하고 조합 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다(245 ㎎). ESI (pos.) m/z: 571.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (ddt, J = 21.7, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 15.3, 11.3, 5.1 Hz, 2H), 1.17 (td, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 0.77 (ddt, J = 14.4, 8.6, 5.7 Hz, 1H).
Figure pct00310
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(실시예 829)의 합성. 8 ㎖ 바이알에 (1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(3-옥소사이클로부틸)메틸)-2-(3-(메틸설포닐)벤조일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드(200 ㎎, 0.35 mmol)를 충전하고 THF(3 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 이후 메틸 마그네슘 브로마이드(0.23 ㎖, 0.701 mmol, 에테르 중 3 M)를 적가하고 20분 동안 교반하고 LCMS에 의해 분석하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제물을 40분에 걸쳐 10~100% 아세토니트릴/물을 사용하며 역상 HPLC(phenomenex gemini c-18 5-마이크론 칼럼)에 의해 정제하여, 원하는 산물(10 ㎎)을 제공하였다. ESI (pos.) m/z: 587.2 (M+H)+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 3.1, 1.3 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 13.7, 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.29 (dq, J = 10.0, 4.3, 3.8 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.2, 2.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.81 (dq, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 0.90 (dt, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H).
아래의 표에 나타낸 모든 화합물을 나타낸 바와 같은 합성 경로를 사용하여 제조하였고, 이의 LCMS 및 NMR 특성규명은 나타낸 바와 같다.
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
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제형물: 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 및 물을 함께 혼합하였다. 30% wt/vol 또는 40% wt/vol의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린(HPBCD)을 첨가하고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다.
용량-의존적 근육원섬유 ATP아제 조절의 시험관내 모델: 하기 시약을 함유하는 칼슘-완충, 피루베이트 키나제 및 락테이트 탈수소효소-커플링 ATP아제 검정을 사용해서 용량 반응을 측정하였다(표시된 농도는 최종 검정 농도임): 칼륨 PIPES(12 mM), MgCl2(2 mM), ATP(1 mM), DTT(1 mM), BSA(0.1 ㎎/㎖), NADH(0.5 mM), PEP(1.5 mM), 피루베이트 키나제(4 U/㎖), 락테이트 탈수소효소(8 U/㎖), 및 소포제(90 ppm). 칼륨 하이드록시드를 첨가하여 pH를 22℃에서 6.80으로 조정하였다. 0.6 mM EGTA 및 다양한 농도의 칼슘을 함유하는 완충 시스템에 의해 칼슘 수준을 조절하여 1×104 M 내지 1×108 M의 자유 칼슘 농도를 달성하였다.
세제의 존재 하에 적절한 조직을 균질화하여 소 심장 근육원섬유를 수득하였다. 이러한 처리는 막 및 대부분의 가용성 세포질 단백질을 제거하지만 심장 근육원섬유마디의 액토-미오신 기구는 온전히 놔둔다. 근육원섬유 농도를 조정하여 필요한 ATP 가수분해율(전형적으로 0.25~1.0 ㎎/㎖)을 확보하였다.
최대 ATP아제 활성의 25%에 해당하는 칼슘 농도(pCa25)에서 화학적 물체의 용량 반응을 측정하고, 예비 실험을 수행하여 1×10-4 M 내지 1×10-8 M 범위의 자유 칼슘 농도에 대한 ATP아제 활성의 반응을 평가하였다. 이후, 검정 혼합물을 pCa25로 조정하였다. 먼저, 각각 칼륨 Pipes, MgCl2, BSA, DTT, 피루베이트 키나제, 락테이트 탈수소효소, 근육원섬유, 소포제, EGTA, CaCl2, 및 물을 함유하는 검정 혼합물을 포함하는 평가 화학 물체의 희석 시리즈를 제조하여 검정을 수행하였다. 칼륨 Pipes, MgCl2, BSA, DTT, ATP, NADH, PEP, 소포제, 및 물을 함유하는 동일 부피의 용액을 첨가하여 검정을 시작하였다. ATP 가수분해를 340 nm에서의 흡광도로 모니터링하였다. 생성된 용량 반응 곡선은 4 파라미터 공식 y=하부+((상부-하부)/(1+((EC50/X)^경사도)))에 피팅되었다. AC1.4는 ATP아제 활성이 용량 곡선의 하부보다 1.4배 높은 농도로 정의된다. 아래의 표에서 보고된 AC1.4 값은 최소 2회의 독립 평가에 기반한 평균 값이다. 2회 독립 평가를 수행한 화합물에 있어서, 개별 값은 서로 2배 이내였다. 2회 초과 독립 평가를 수행한 화합물에 있어서, 전형적인 오차는 평균 +/- 20~30%이다.
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Figure pct00678
심전도/초음파 프로토콜: 설치류 심장 초음파에 적합한 조영 시스템으로 연속 심전도 측정을 수행하였다. 수컷 CD 래트(6~10주령; 군 당 6~12마리)에 경정맥 카테터를 삽관하여 정맥내 주입에 의해 평가 물품을 전달할 수 있게 만들었다. 래트를 산소(0.8 ℓ/hr) 중 전달되는 흡입 이소플루란(1.75% 미만)으로 마취하고, 심장 래트 결정을 위해 심전도를 획득할 수 있도록 사지를 적절히 정렬하여 조영 플랫폼 위에 놓았다. 체온을 36 ~ 37.5℃로 유지하고 기준선 심박수를 분 당 최소 350회로 유지하였다. 조영 탐침을 유두근 높이에서 좌심실의 단축(SAX), 움직임(M)-모드 이미지를 획득하기 위한 위치에 고정하였다. 평가 물품 전달을 개시하기 전에 기준선 데이터를 획득하였다. 경정맥 카테터에 연결된 주입 펌프로 평가 물품(HPBCD 제형물 중 본원에서 개시된 바와 같은 화합물), 또는 비히클 대조군을 전달하였다. 평가 물품의 주입 속도는 15분 간격으로, 최대 5 ㎖/㎏/hr까지 증가시켰다. 초음파 이미지는 5분 간격으로 획득하였다. 추가로, 후속 노출 결정을 위해 동일하게 5분 간격으로 전혈(10 ㎕ 이하)을 꼬리 절개를 통해 수집하였다.
포지티브 이온화 모드로 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 단백질-침전 및 액체 크로마토그래피 일렬 질량 분광측정(LC-MS/MS)에 의해 전혈 샘플을 분석하였다. 검정의 정량 하한(LLOQ)은 1 ng/㎖이었고 정량 상한(ULOQ)은 10,000 ng/㎖이었다. 실시예 163을 내부 표준으로 사용하였다.
SAX M-모드 초음파 이미지의 오프라인 데이터 분석을 수행하여 좌심실 확장 말기 지름(LVEDD), 좌심실 수축 말기 지름(LVESD)의 측정치를 유도하고 하기 식을 사용하여 후속 분율 단축(FS%)을 계산하였다: FS% = ((LVEDD - LVESD)/LVEDD)*100. 최소 유효 노출(MEE)은 기준선으로부터 FS%의 10% 증가가 관찰되는 노출로 정의되었다. 검정 노출을 FS% 대비 도식화하고 비선형 곡선 피팅(FS% 대비 log(노출); 가변 경사도, 4개 파라미터)을 사용해서 MEE를 유도하였다. 각 시점에서 비히클에 대한 반응을 평균내고 모든 평가 물품 반응을 기준선에 대해 정상화하여 시간 매칭(평균) 비히클 반응으로부터 감산하였다.
압력-부피 루프(PV 루프) 프로토콜(침습성 혈류역학): 압력-부피 변환 카테터를 이용한 좌심실 카테터삽입을 약물역학적 종결점을 유도하기 위한 대안적 방법으로 적용하였다. 압력 부피 전도 카테터를 좌측 경동맥을 통해 삽입하여 좌심실 내로 넣었다. 부피 카테터로부터 방출된 전기 신호를 사용해서 5분 간격으로 상대 부피 측정치를 유도하였다. 이들 측정치로부터, 좌심실 확장 말기 부피(LVEDV) 및 좌심실 수축 말기 부피(LVESV)를 유도하였다. 이어서 하기 식을 사용하여 박출 분율을 유도하였다: EF% = ((LVEDV - LVESV)/LVEDV)*100. 최소 유효 노출(MEE)은 기준선으로부터 EF%의 10% 증가가 관찰되는 노출로 정의되었다. 검정 노출을 EF% 대비 도식화하고 비선형 곡선 피팅(EF% 대비 log(노출); 가변 경사도, 4개 파라미터)을 사용해서 MEE를 유도하였다. 각 시점에서 비히클에 대한 반응을 평균내고 모든 평가 물품 반응을 기준선에 대해 정상화하여 시간 매칭(평균) 비히클 반응으로부터 감산하였다. 동물 준비, 비히클/평가 물품 전달 및 노출 결정용 혈액 샘플링은 심전도/초음파 프로토콜에 기재된 바와 같았다.
Figure pct00679
*MEE는 최소 유효 노출을 의미함. MEE 값을 래트 혈장 단백질 결합에 대해 교정함.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00680

    (식 중,
    Q는
    Figure pct00681
    또는
    Figure pct00682
    또는 C1-C6알킬 및 할로 C1-C6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
    A는 부재하거나, 산소, N(H), N(C1-C6알킬) 또는 CR11R11a이고;
    X1은 N 또는 CR2이고;
    X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 0개, 1개, 또는 2개는 N이고 나머지는 CR2 또는 CR3이고;
    R1a은 수소, C1-C6알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, 하이드록시 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시, 할로겐, 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 C3-C7사이클로알킬, 하이드록시 C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, 하이드록시 C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 SF5로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2, -CH2N(H)CH2- 및 -CH2N(C1-C4알킬)CH2-로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이들 기 각각은 C1-C4알킬 또는 하이드록시C1-C4알킬로 선택적으로 치환되고 -OCH2CH2- 또는 -OCH2-의 산소는 CR2 탄소에 부착되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 SF5로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1은 N 또는 CR5이고;
    Z2는 N 또는 CR6이고;
    Z3은 N 또는 CR7이고, Z1, Z2 및 Z3 중 0개, 1개, 또는 2개는 N일 수 있고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 시아노, 벤조일, SO2-R8 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 및 SO2-R8로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환되며, R4가 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬인 경우, 이는 하이드록시, 시아노, CO2H, CO2C1-C6알킬 및 C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노 또는 -N(H)C(O)C1-C4알킬이고, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
    R5 및 R6은, 개재된 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    R7 및 R8은 함께 -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 또는 SO2C1-C6알킬이고;
    R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬, 할로C1-C6알킬 또는 벤질이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00683

    식 중,
    p는 1 또는 2이고;
    R8a는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 또는 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
    R8b는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 시아노, 아미노, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)C3-C7사이클로알킬, N(H)C(O)할로C1-C6알킬, CO2H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2, C(O)C1-C6알킬, C(O)할로C1-C6알킬, SO2C1-C6알킬, 할로겐, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 할로겐으로 치환되는 벤질, 선택적으로 할로겐으로 치환되는 페녹시, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개, 1개 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되고, 알콕시는 할로겐, 페닐 또는 할로겐 치환 페닐로 선택적으로 치환되고;
    R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
    CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 6원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이거나;
    NR8dR8e는 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 5개 또는 6개 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖거나,
    NR8dR8e는 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R10 및 R10a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    R9 및 R10은 함께, O, CH2, 및 CH2CH2로부터 선택되는 2가 가교를 형성하고 R10a는 수소이고;
    R11a는 수소 또는 할로겐이고;
    R12는 수소 또는 할로겐이고;
    R11은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, N(H)C1-C6알킬 및 N(H)C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    R11 및 R12는 함께, 이중 결합을 형성하고;
    R13a는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R13은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬이고;
    R14는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬이거나;
    R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클은 벤조 고리 또는 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클에 선택적으로 융합되거나, 헤테로사이클은 선택적으로 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클과 함께 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로 치환되는 O-C(O) 피리딘으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R15는 수소 또는 할로겐이고;
    단
    (1) R4가 SO2CH3인 경우, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    (2) R4가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고 R6이 수소 또는 할로겐인 경우, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니거나 R1은 메틸이 아니고,
    (3) R5가 C1-C6알콕시인 경우, R4는 수소 또는 할로겐이 아니고,
    (4) R4가 C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬인 경우, R2는 수소가 아니다).
  2. 제1항에 있어서, Q는
    Figure pct00684
    또는
    Figure pct00685
    인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1은 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 CR3a이고, X4는 N 또는 CR3이고, X5는 CR3이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 사이클로프로필, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알콕시이고;
    R3은 각 경우 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 사이클로프로필, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로C1-C4알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3a는 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C4알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 또는 SF5인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CR2이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3은 CR3a이고;
    R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C6알콕시 또는 SF5이고;
    X4는 CR3 또는 N이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    X5는 CH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CR2이고;
    R2는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X2 및 X5는 각각 CH이고;
    X3은 CR3a이고;
    R3a는 할로겐, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오르메톡시 또는 SF5이고;
    X4는 CR3이고;
    R3은 수소 또는 할로겐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, C3-C5사이클로알킬, C3-C5사이클로알킬메틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 또는 아제티디닐이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐은 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 디플루오로메틸, 1-하이드록시사이클로프로필, 3-하이드록시사이클로부틸, 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸, 3-플루오로옥세타닐 또는 옥소피롤리디닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬 및 C3-C5사이클로알킬메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; R13a는 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14는 각각 메틸이고 R13a는 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클은 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클에 선택적으로 융합되거나, 헤테로사이클은 선택적으로 3개 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 카보사이클과 함께 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 사이클로프로필 고리에 선택적으로 융합되며 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R13a는 수소이고; R13 및 R14는 개재된 C 및 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고, 피롤리딘 고리는 사이클로프로필 고리와 선택적으로 융합되고, 피롤리딘 고리는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00686
    이고;
    Z2는 N 또는 CR6이고; Z3은 N 또는 CR7이고, Z2 및 Z3 중 0개 또는 1개는 N일 수 있고;
    R4는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, SO2-R8, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 및 SO2R8로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환되고 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시, 시아노, CO2H 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노 또는 -N(H)C(O)C1-C4알킬이고, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00687

    p는 1 또는 2이고;
    R8a는 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R8b는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 아미노 또는 SO2C1-C6알킬이고;
    R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
    CR8bR8c는 함께, 함께 스피로사이클릭 3원 내지 6원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이거나;
    NR8dR8e는 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 5개 또는 6개 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자 및 0개 또는 1개의 추가 고리 질소 원자를 갖거나,
    NR8dR8e는 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00688
    이고,
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z3은 CH 또는 N이고;
    R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00689

    R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
    R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
    CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00690

    (식 중,
    R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소 또는 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 SF5이고;
    X4는 CR3 또는 N이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z3은 CH 또는 N이고;
    R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00691

    R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
    R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
    CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
    W는 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2O이고, 산소는 CR15aR15b에 인접하며;
    R15a 및 R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15a 및 R15b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R16은 수소이거나;
    R15a 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합 사이클로프로필 고리를 형성한다).
  17. 제16항에 있어서,
    X4는 CR3이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    W는 CH2이고;
    Z2는 N이고;
    Z3은 CH인 화합물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00692
    이며;
    A는 산소, N(H), 또는 CHR11이고;
    R8은 C1-C6알킬, NR8dR8e, C3-C7사이클로알킬, 할로C1-C6알킬 또는 벤질이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬은 하이드록시, CO2H, CO2C1-C6알킬 또는 C(O)NH2로 선택적으로 치환되거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00693

    R8b는 수소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
    R8c는 수소, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이고;
    R8d는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
    R8e는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R9는 수소이고;
    R10은 수소이거나;
    R9 및 R10은 함께, 2가 메틸렌 가교를 형성하고;
    R11은 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00694

    (식 중,
    R1은 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬메틸, 및 N 및 O로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥소 및 하이드록시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R3a는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 SF5이고;
    X4는 CR3 또는 N이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z3은 CH 또는 N이고;
    R8은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 할로C1-C6알킬이거나;
    R8은 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00695
    ;
    R8b는 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5사이클로알킬, 시아노, 또는 아미노이고;
    R8c는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알킬이거나;
    CR8bR8c는 함께, 스피로사이클릭 3원 내지 4원 카복사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 갖는 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 하이드록시, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환되고;
    W는 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2O이고, 산소는 CR15aR15b에 인접하며;
    R15a 및 R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15a 및 R15b는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로사이클릭 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R16은 수소이거나;
    R15a 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합 사이클로프로필 고리를 형성하고, R15b는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다).
  20. 표 A에 열거되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 표 B에 열거되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 표 C에 열거되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 화합물.
  24. 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 아주반트 및 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물이 주사액, 에어로졸, 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 크림, 젤 및 경피 패치로 구성되는 군으로부터 선택되는 형태로 제형화되는 약학 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 약학 조성물 및 심장 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 지침을 포함하는 패키징된 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 심장 질환이 심부전인 패키징된 약학 조성물.
  28. 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 염 또는 이의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심장 질환을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 심장 질환이 심부전인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 심부전이 수축 심부전인 방법.
  32. 포유류에서 심장 근육원섬유마디를 조절하기 위한 양의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적 염 또는 이의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심장 근육원섬유마디를 조절하는 방법.
  33. 포유류에서 심장 미오신을 강화하기 위한 양의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적 염 또는 이의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심장 미오신을 강화하는 방법.
  34. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111601798B (zh) 2017-09-13 2023-08-11 美国安进公司 双酰胺肌节活化化合物及其用途
CA3099753A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
US11584714B2 (en) 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
JP2022524609A (ja) * 2019-03-12 2022-05-09 アムジェン インコーポレイテッド 心臓トロポニン活性化因子の多形及び共結晶
EP3938042A1 (en) * 2019-03-12 2022-01-19 Amgen Inc. Polymorphs of a cardiac troponin activator
CA3148216A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
CA3159167A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Neil S. Cutshall Masp-2 inhibitors and methods of use
BR112022010895A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Omeros Corp Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio associado à serina protease-2 associada à lectina de ligação ao manan
EP4168393A1 (en) * 2020-06-17 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2022239717A1 (en) 2021-03-15 2023-11-02 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
WO2023122325A2 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Regents Of The University Of Michigan Meta anilide compounds and methods for use of the same to treat diseases and disorders

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0662529B2 (ja) 1984-07-13 1994-08-17 三共株式会社 アミノ酸誘導体
US5952307A (en) 1994-01-21 1999-09-14 Georgia Tech Research Corp. Basic α-aminoalkylphosphonate derivatives
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
GB9708119D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU1082901A (en) 1999-10-18 2001-04-30 National Jewish Medical And Research Center Method for modulation of cell phenotype
AU2001231202A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
US6495337B1 (en) 2000-03-29 2002-12-17 Cytokinetics, Inc. High throughput sarcomeric assay
US20030078376A1 (en) 2000-11-07 2003-04-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions relating to muscle specific sarcomeric calcineurin-binding proteins (calsarcins)
WO2003059265A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
AU2002367023A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
EP2397462A3 (en) 2003-01-14 2012-04-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure
JP4969238B2 (ja) 2003-03-27 2012-07-04 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2004094610A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Baylor College Of Medicine Wnt as a factor for cardiac myogenesis
US7541466B2 (en) 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
JP2005298628A (ja) 2004-04-09 2005-10-27 Sumitomo Chemical Co Ltd オレフィン重合触媒成分及びオレフィン重合体の製造方法
EP2862859B1 (en) 2004-06-17 2018-07-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20070208000A1 (en) 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
AR058347A1 (es) 2005-12-15 2008-01-30 Cytokinetics Inc Entidades quimias composiciones y metodos
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007089805A2 (en) 2006-01-31 2007-08-09 The General Hospital Corporation Anti-hypertrophic effects and inotropic effects of picot
US20080227823A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
GB0708818D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
US20090192168A1 (en) 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
JP2014534206A (ja) 2011-10-17 2014-12-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
EP3608317A1 (en) 2012-01-12 2020-02-12 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
JP6634368B2 (ja) 2013-03-14 2020-01-22 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物及びそれらの使用
WO2015103527A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 The Scripps Research Institute Modulators of rev-erb
WO2015142001A2 (ko) 2014-03-21 2015-09-24 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2021010778A (es) 2015-01-22 2022-08-11 Myokardia Inc Compuestos de piperidina urea 4-metilsulfonil-sustituidos para el tratamiento de miocardiopatia dilatada (mcd).
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
KR101766731B1 (ko) 2015-06-23 2017-08-10 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2016282985B2 (en) 2015-06-26 2021-07-29 Amgen Inc. Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
KR20160108281A (ko) 2016-09-06 2016-09-19 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SI3645518T1 (sl) 2017-06-30 2021-11-30 Amgen Inc. Sinteza omekamtiv mekarbila
CN111601798B (zh) 2017-09-13 2023-08-11 美国安进公司 双酰胺肌节活化化合物及其用途
LT3594199T (lt) 2018-07-09 2020-11-10 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Kristalinis 2-fluor-3-nitroluenas ir jo paruošimo būdas
AU2019321573A1 (en) 2018-08-17 2021-03-04 Amgen Inc. Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
WO2020131574A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
EP3938042A1 (en) 2019-03-12 2022-01-19 Amgen Inc. Polymorphs of a cardiac troponin activator
JP2022524609A (ja) 2019-03-12 2022-05-09 アムジェン インコーポレイテッド 心臓トロポニン活性化因子の多形及び共結晶

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