CN111601798A - 双酰胺肌节活化化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明化合物的药物组合物、用于制造本发明化合物的方法、及其治疗用途。

Description

双酰胺肌节活化化合物及其用途
技术领域
本发明涉及经取代的双酰胺衍生物，尤其涉及选择性调节心脏肌节的化学实体。更具体地，本发明涉及作为肌钙蛋白活化剂的经取代的双酰胺衍生物，并且具体涉及所述化合物、药物组合物及治疗心脏病的方法。
背景技术
“肌节”为存在于心肌及骨骼肌中由相互交错的细丝及粗丝构成的精细组织化细胞结构；其占心脏细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”构成，肌球蛋白为一种负责将化学能(ATP水解)转化为力及定向运动的蛋白质。肌球蛋白及其功能相关的同类称为马达蛋白。细丝由蛋白质复合物构成。“肌动蛋白”(一种丝状聚合物)为这些蛋白质中的一种，其为肌球蛋白在力产生过程中拉动的作用物。与肌动蛋白结合的为一组调节蛋白，亦即“肌钙蛋白复合物”及“原肌球蛋白”，其使得肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用依赖于细胞内Ca2+水平的变化。随着每一次心跳，Ca2+水平上升及下降，引发心肌收缩及随后心肌松弛。肌节的每一个组分均有助于其收缩反应。
肌球蛋白为所有马达蛋白中研究最广泛的。在人类细胞的十三种不同类型的肌球蛋白中，肌球蛋白II类负责骨骼肌、心肌及平滑肌的收缩。此类肌球蛋白在氨基酸组成及总体结构上与其他12种不同类别的肌球蛋白显著不同。肌球蛋白II由两个球状头部结构域组成，这些球状头部结构域由一条长的α螺旋盘绕尾巴连接在一起，该尾巴与其他肌球蛋白II组装形成肌节粗丝的核心。球状头部有一个催化结构域，肌球蛋白的肌动蛋白结合及ATP功能在此处发生。一旦与肌动蛋白丝结合，磷酸盐的释放(参见ATP至ADP)导致催化结构域结构构型的改变，继而改变自球状头部延伸的轻链结合杠杆臂结构域的取向；此运动称为动力冲程。与肌动蛋白有关的肌球蛋白头部取向的这种变化导致其作为一部分的粗丝相对于其结合的细肌动蛋白丝移动。球状头部自肌动蛋白丝脱离结合(亦经Ca2+调节)，外加催化结构域及轻链回复至其起始构型/取向，完成收缩及松弛循环。
哺乳动物的心肌由两种形式的心肌肌球蛋白即α心肌肌球蛋白及β心肌肌球蛋白组成，该两种形式的心肌肌球蛋白经充分表征。β形式为成年人心肌的主要形式(>90％)。已观察到这两种形式在人类心力衰竭病况下在转录及翻译水平上均受到调节，其中α形式在心力衰竭时下调。
已确定所有人类骨骼肌、心肌及平滑肌肌球蛋白的序列。虽然心肌α及β肌球蛋白非常相似(93％的一致性)，但其均与人类平滑肌有很大不同(42％的一致性)，且与骨骼肌肌球蛋白更密切相关(80％的一致性)。便利的是，心肌肌球蛋白在哺乳动物物种中非常保守。例如，α及β心肌肌球蛋白在人类及大鼠之间的保守性>96％，且猪心肌β肌球蛋白的可用250残基序列与相应的人类心肌β肌球蛋白序列100％保守。此类序列保守有助于在基于动物的心力衰竭模型中研究基于肌球蛋白的治疗剂的可预测性。
心脏肌节的组分为治疗心力衰竭呈现了目标，例如通过增加收缩性或促进完全松弛来分别调节收缩及舒张功能。
充血性心力衰竭(“CHF”)并非一种特定疾病，而是一系列病征及症状，这些病征及症状全部是由于心脏不能通过增加心输出量来充分响应运动而引起。与CHF相关的主要病理生理学为收缩功能障碍，亦即心脏收缩能力受损(导致每次心跳喷射的血液量减少)。伴有心室腔代偿性扩张的收缩功能障碍导致最常见的心力衰竭形式，亦即“扩张型心肌病”，其通常被认为与CHF相同。与收缩功能障碍相反的是舒张功能障碍，亦即用血液填充心室的能力受损，即使保留左心室功能亦可导致心力衰竭。充血性心力衰竭最终与心肌细胞本身的不正常功能(包括其收缩及松弛能力的降低)有关。
许多相同的潜在病况可引起收缩和/或舒张功能障碍，诸如动脉粥样硬化、高血压、病毒感染、瓣膜功能障碍及遗传性病症。患有这些病况的患者通常表现出相同的典型症状：呼吸短促、水肿及过度疲劳。在大约一半患有扩张型心肌病的患者中，其心脏功能障碍的原因为因冠状动脉粥样硬化所致的缺血性心脏病。这些患者有单发心肌梗塞或多发心肌梗塞；此处，随之而来的瘢痕形成及重塑导致扩张及低收缩心脏的发展。有时无法鉴别病原体，因此该疾病被称为“特发性扩张型心肌病”。无论缺血或其他原因，扩张型心肌病患者的预后极差，发病率过高且死亡率高。
随着人口老龄化以及心脏病专家在降低缺血性心脏病(CHF最常见的前奏)死亡率方面愈加成功，CHF的患病率已增长至流行病的比例。美国大约有460万人经诊断患有CHF；65岁以后此类诊断的发生率接近10/1000。CHF住院通常为门诊治疗不当的结果。CHF的出院人数从377,000人(1979年)增加到970,000人(2002年)，使CHF成为65岁及以上人群中最常见的出院诊断。CHF的五年死亡率接近50％。因此，虽然在过去几年中心脏病疗法已大大改善且预期寿命有所延长，但仍在继续寻求新的更好的疗法，特别是对于CHF。
“急性”充血性心力衰竭(也称为急性“失代偿”心力衰竭)包括由多种原因导致的心脏功能的急剧下降。例如，在已经患有充血性心力衰竭的患者中，即使在静息状态下，新的心肌梗塞、停药及饮食不慎亦可能导致水肿液积聚及代谢不足。在此急性发作期间增加心脏功能的治疗剂可帮助缓解此代谢不足且加速水肿的消除，有助于恢复至更稳定的“代偿”充血性心力衰竭状态。患有非常晚期充血性心力衰竭的患者，特别是处于疾病末期的患者，亦可受益于增加心脏功能的治疗剂，例如用于在等待心脏移植时保持稳定。可例如通过施用帮助停止或减慢的心脏恢复正常功能的药剂向摆脱旁路泵的患者提供其他潜在益处。患有舒张功能障碍(心肌松弛不足)的患者可受益于调节松弛的治疗剂。
强心药(inotrope)为增加心脏收缩能力的药物。总体而言，目前所有的强心药均未能达到心力衰竭治疗的黄金标准，亦即延长患者存活时间。此外，目前的药剂对心脏组织的选择性差，部分导致公认的限制其使用的副作用。尽管如此，静脉注射强心药仍广泛用于急性心力衰竭(例如，允许恢复口服药物或将患者与心脏移植联系起来)，而在慢性心力衰竭中，口服地高辛(digoxin)用作强心药以减轻患者症状、提高生活质量、减少住院率。
目前的肌力疗法通过腺苷酰环化酶途径增加钙瞬变，或通过抑制磷酸二酯酶(PDE)延迟cAMP降解来改善收缩性，磷酸二酯酶可能对心力衰竭患者有害。
需要新方法来改善充血性心力衰竭期间的心脏功能。仍然需要利用不同作用机制且可在短期及长期缓解症状、安全性及患者死亡率方面具有更好结果的药剂。
发明内容
本发明提供活化心脏肌节的新化合物。特别地，本发明化合物可结合肌钙蛋白C/肌钙蛋白I界面以增加心脏肌节的活性。
在一个方面中，本发明提供调节心脏肌节活性的双酰胺化合物。优选地，本发明的双酰胺化合物为肌钙蛋白活化剂界面以增加心脏肌节的活性。在一些实施例中，本发明的双酰胺化合物为活化心脏肌节的肌钙蛋白活化剂。在一些实施例中，本发明的双酰胺化合物为增加心脏肌节的活性的肌钙蛋白活化剂。在某些优选应用中，本发明的双酰胺化合物为通过与肌钙蛋白C及肌钙蛋白I界面结合而活化心脏肌节的化合物。
本发明的双酰胺化合物为根据式(I)的化合物及盐：
Figure BDA0002485994720000051
还提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物。
还提供一种经包装的药物组合物，其包括含有药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物，及使用该组合物治疗心脏病患者的说明书。
还提供一种治疗哺乳动物心脏病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。
还提供一种调节哺乳动物心脏肌节的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。
还提供一种增强肌钙蛋白C、肌钙蛋白I或肌钙蛋白C与肌钙蛋白I的界面以增加哺乳动物心脏肌节的活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种式(I)或其子式的化合物的药物组合物。
还提供至少一种式I或其子式的化合物在制造用于治疗心脏病的药物中的用途。
根据以下详细描述，本领域普通技术人员将清楚其他方面及实施例。
具体实施方式
本发明大体上涉及活化心脏肌节的式I化合物及其盐及互变异构体。根据式I的化合物及其盐大体由以下结构表示：
Figure BDA0002485994720000061
其中
Q为
Figure BDA0002485994720000062
或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元杂芳基，其任选地经1或2个选自C1-C6烷基及卤代C1-C6烷基的基团取代；
A为不存在的、氧、N(H)、N(C1-C6烷基)或CR11R11a；
X1为N或CR2；
X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CR3，其限制条件为X1、X2、X3、X4及X5中的0、1或2个为N且其余为CR2或CR3；
R1选自由下列组成的组：氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，任选地经1或2个选自羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代的C3-C7环烷基，羟基C3-C7环烷基，C3-C7环烷基C1-C4烷基，羟基C3-C7环烷基C1-C4烷基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代；
R1a选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基及卤素；
R2选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5；或
R1及R2组合形成选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2、-CH2N(H)CH2-及-CH2N(C1-C4烷基)CH2-的二价基团，其各自任选地经C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基取代，且其中-OCH2CH2-或-OCH2-的氧附接至CR2碳；
R3选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5
Z1为N或CR5；
Z2为N或CR6；
Z3为N或CR7，其中Z1、Z2及Z3中的0、1或2个可为N；
R4为氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，氰基，苯甲酰基，SO2-R8，或具有选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基经0、1或2个独立地选自由卤素、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基及SO2R8组成的组的基团取代，且其中当R4为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C7环烷基时，其任选地经一或两个独立地选自羟基、氰基、CO2H、CO2C1-C6烷基及C(O)NH2的基团取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、氨基、单或二C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基或-N(H)C(O)C1-C4烷基，其中各烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R6为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；
R5及R6与插入的原子组合形成具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的5或6元杂芳基；
R7及R8组合形成选自-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-的二价基团；或
R7为氢、C1-C6烷基或SO2C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基或苯甲基，其中每个烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000071
其中
p为1或2；
R8a为氢、C1-C6烷基、苯甲基或任选地经C1-C6烷基或卤素取代的苯基；
R8b为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氰基，氨基，N(H)C(O)C1-C6烷基，N(H)C(O)C3-C7环烷基，N(H)C(O)卤代C1-C6烷基，CO2H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C6烷基)，C(O)N(C1-C6烷基)2，C(O)C1-C6烷基，C(O)卤代C1-C6烷基，SO2C1-C6烷基，任选地经卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基取代的苯基，任选地经卤素取代的苯甲基，任选地经卤素取代的苯氧基，具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基任选地经1或2个C1-C6烷基取代，且其中该烷氧基任选地经卤素、苯基或经卤素取代的苯基取代；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至6元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4至6元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R8d为氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
R8e为氢或C1-C6烷基；或
NR8dR8e组合形成任选地包含一个选自N、O及S的额外环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及杂芳基的取代基取代，该杂芳基具有5或6个环原子且具有一个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子，或
NR8dR8e组合形成5或6元杂芳基，其任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子；
R9为氢或C1-C6烷基；
R10及R10a各自独立地选自由下列组成的组：氢、卤素及C1-C6烷基；或
R9及R10组合形成选自O、CH2及CH2CH2的二价桥，且R10a为氢；
R11a为氢或卤素；
R12为氢或卤素；
R11选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、N(H)C1-C6烷基及N(H)C3-C7环烷基；或
R11及R12组合形成双键；
R13a为氢或C1-C6烷基；
R13为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；或
R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至7元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，该杂环任选地与苯并环或具有3至7个环原子的饱和碳环稠合，或该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环一起形成螺环，且其中该杂环任选地经0、1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、经C1-C4烷基取代的O-C(O)吡啶及卤代C1-C4烷基组成的组的取代基取代；且
R15为氢或卤素；
其限制条件为
(1)当R4为SO2CH3时，则R1、R2或R3中的至少一次出现不为氢；
(2)当R4为卤素、三氟甲基或氰基且R6为氢或卤素时，则R1或R2中的至少一次出现不为氢或R1不为甲基；
(3)当R5为C1-C6烷氧基时，则R4不为氢或卤素；且
(4)当R4为C1-C6烷氧基或C1-C6烷基时，则R2不为氢。
在第一实施例的某些方面中，式I化合物包括其中Q为
Figure BDA0002485994720000101
且所有其他变量如第一实施例中所定义的化合物。在某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000102
且所有其他变量如第一实施例中所定义。在某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000103
且所有其他变量如第一实施例中所定义。
在第一实施例的某些方面中，式I化合物包括式Ia化合物：
Figure BDA0002485994720000104
其中变量Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R13、R13a及R14如第一实施例中所定义。
在第一实施例的其他方面中，式I化合物包括式Ib化合物：
Figure BDA0002485994720000111
其中变量Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R13、R13a及R14如第一实施例中所定义。
在第二实施例中，本发明提供第一实施例的化合物，其中X1为CR2，X2为N或CR3，X3为CR3a，X4为N或CR3且X5为CR3；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及卤代C1-C4烷氧基；且
R3a为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或SF5。
在第三实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中X1为CR2；R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；X2为CH或N；X3为CR3a；R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C6烷氧基或SF5；X4为CR3或N；R3为氢或卤素；且X5为CH。
在第四实施例中，本发明提供第一至第三实施例中任一实施例的化合物，其中R2为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；X2及X5各自为CH；X3为CR3a；R3a为卤素、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或SF5；X4为CR3；且R3为氢或卤素。在一些方面中，R3a为氟、氯、CH2F、CHF2或CF3。在某些方面中，X1为CR2；R2为卤素；X2及X5各自为CH；X3为CR3a；R3a为卤素或三氟甲基；X4为CR3；且R3为卤素。
在第五实施例中，本发明提供第一至第四实施例中任一实施例的化合物，其中R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、卤素及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代。在一个实施例中，本发明提供第一至第四实施例中任一实施例的化合物，其中R1选自由下列组成的组：C2-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基C1-C4烷基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代；
在第六实施例中，本发明提供第一至第五实施例中任一实施例的化合物，其中R1为C1-C4烷基、三氟甲基、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，其中各烷基、环烷基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基任选地经羟基或卤素取代。
在第七实施例中，本发明提供第一至第六实施例中任一实施例的化合物，其中R1为甲基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基或1-羟基环丙基。在第七实施例的某些方面中，R1为甲基、异丙基、环丙基或氧杂环丁烷基。在第七实施例的某些优选方面中，R1为环丙基。在某些方面中，R1为甲基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、二氟甲基、1-羟基环丙基、3-羟基环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-氟氧杂环丁烷基或氧代吡咯烷基。
在第八实施例中，本发明提供第一至第七实施例中任一实施例的化合物，其中R13及R14各自独立地选自由下列组成的组：C1-C4烷基、C3-C5环烷基及C3-C5环烷基甲基；且R13a为氢。
在第九实施例中，本发明提供第一至第八实施例中任一实施例的化合物，其中R13及R14各自为甲基且R13a为氢。
在第十实施例中，本发明提供第一至第七实施例中任一实施例的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至6元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，其中该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环稠合，或该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环一起形成螺环，且其中该杂环任选地经0、1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C7环烷基组成的组的取代基取代。
在第十一实施例中，本发明提供第一至第七及第十实施例中任一实施例的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成选自由氮杂环丁烷、吡咯啶、噻唑啶、哌啶及吗啉组成的组的杂环，其中该杂环任选地与环丙基环稠合，且该杂环进一步任选地经1或2个独立地选自由卤素、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基及环丙基组成的组的取代基取代。
在第十二实施例中，本发明提供第一至第七、第十及第十一实施例中任一实施例的化合物，其中R13a为氢；R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环任选地与环丙基环稠合，且该吡咯啶环进一步任选地经1或2个独立地选自由卤素、羟基、甲基、羟甲基及环丙基组成的组的取代基取代。在第十二实施例的某些方面中，R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环与环丙基环稠合且该吡咯啶环未经取代。在第十二实施例的某些方面中，R13a为氢；R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环与环丙基环稠合且该吡咯啶环未经取代；X1为CR2；R2为卤素；X2及X5各自为CH；X3为CR3a；R3a为卤素或三氟甲基；X4为CR3；且R3为卤素。在第十二实施例的某些方面中，R13a为氢；R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环与环丙基环稠合且该吡咯啶环未经取代，且R1为环丙基。
在第十三实施例中，本发明提供第一至第十二实施例中任一实施例的化合物，其中Q为
Figure BDA0002485994720000131
其中Z2为N或CR6；Z3为N或CR7，其中Z2及Z3中的0或1个可为N；R4为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，SO2-R8，或具有选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基经0、1或2个独立地选自由卤素、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基及SO2R8组成的组的基团取代，且其中各烷基或环烷基任选地经羟基、氰基、CO2H或C(O)NH2取代；R5为氢、C1-C4烷基、氨基、单及二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基或-N(H)C(O)C1-C4烷基，其中各烷基或环烷基任选地经羟基取代；R6为氢、C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；R7为氢或C1-C4烷基；R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基，其中各烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000141
其中p为1或2；R8a为氢、C1-C6烷基或经卤素取代的苯基；R8b为氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基、氨基或SO2C1-C6烷基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或CR8bR8c组合形成螺环3至6元碳环或具有选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R8d为氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，具有1个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R8e为氢或C1-C6烷基；或NR8dR8e组合形成任选地包含选自N、O或S的额外环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及杂芳基的取代基取代，该杂芳基具有5或6个环原子且具有一个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子，或NR8dR8e组合形成5或6元杂芳基，该杂芳基任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子。
在第十四实施例中，本发明提供第一至第十三实施例中任一实施例的化合物，其中Q为
Figure BDA0002485994720000151
其中Z2为CH或N；Z3为CH或N；R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000152
其中R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000153
其中Z2为N；Z3为CH；且R8为C1-C6烷基。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000154
其中Z2为CH；Z3为N；且R8为C1-C6烷基。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000155
其中Z2为N；Z3为CH；R8为C1-C6烷基；R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环与环丙基环稠合且该吡咯啶环未经取代。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000156
其中Z2为CH；Z3为N；R8为C1-C6烷基；R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环与环丙基环稠合且该吡咯啶环未经取代。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000161
其中Z2为N；Z3为CH；R8为C1-C6烷基；X1为CR2；R2为卤素；X2及X5各自为CH；X3为CR3a；R3a为卤素或三氟甲基；X4为CR3；且R3为卤素。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000162
其中Z2为CH；Z3为N；R8为C1-C6烷基；X1为CR2；R2为卤素；X2及X5各自为CH；X3为CR3a；R3a为卤素或三氟甲基；X4为CR3；且R3为卤素。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000163
其中Z2为N；Z3为CH；R8为C1-C6烷基；且R1为环丙基。在第十四实施例的某些方面中，Q为
Figure BDA0002485994720000164
其中Z2为CH；Z3为N；R8为C1-C6烷基；且R1为环丙基。
在第十五实施例中，本发明提供第一至第三实施例中任一实施例的化合物，其中该化合物为根据式(II)的化合物：
Figure BDA0002485994720000165
其中
R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或
R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000171
其中
R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O或S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
W为键、CH2、CH2CH2或CH2O，其中氧与CR15aR15b相邻；
R15a及R15b独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基；或
R15a及R15b与其所附接的碳原子组合形成螺环环丙基环；
R16为氢；或
R15a及R16与其所附接的碳原子组合形成稠合的环丙基环。
在第十五实施例的某些方面中，式(II)化合物是根据式(IIa)提供：
Figure BDA0002485994720000181
其中变量X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a、R8、R15、R15a及R16如第十五实施例中所定义。在第十五实施例的一些方面中，X4为CR3；R3为氢或卤素；W为CH2；Z2为N；且Z3为CH。在式(IIa)化合物的某些方面中，R8为C1-C6烷基。在式(IIa)化合物的某些方面中，R1为C3-C7环烷基。在式(IIa)化合物的某些方面中，R8为C1-C6烷基且R1为C3-C7环烷基。在式(IIa)化合物的某些方面中，R1为C3-C7环烷基；R2为卤素；R3a为卤素或卤代C1-C4烷基；X4为CR3；R3为卤素；Z2为N；Z3为CH；且R8为C1-C6烷基。
在第十五实施例之某些其他方面中，式(II)化合物是根据式(IIb)提供：
Figure BDA0002485994720000182
其中变量X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a及R8如第十五实施例中所定义。在式(IIb)化合物的某些方面中，Z2为N且Z3为CH。在式(IIb)化合物的某些方面中，Z2为CH且Z3为N。在式(IIb)化合物的某些方面中，R8为C1-C6烷基。在式(IIb)化合物的某些方面中，R1为C3-C7环烷基。在式(IIb)化合物的某些方面中，R8为C1-C6烷基且R1为C3-C7环烷基。在式(IIb)化合物的某些方面中，R1为C3-C7环烷基；R2为卤素；R3a为卤素或卤代C1-C4烷基；X4为CR3；R3为卤素；Z2为N；Z3为CH；且R8为C1-C6烷基。
在第十六实施例中，本发明提供第一至第十二实施例中任一实施例的化合物，其中Q为
Figure BDA0002485994720000191
其中A为氧、N(H)或CHR11；R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基或苯甲基，且其中各烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000192
其中R8b为氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基或氨基；R8c为氢、羟基或C1-C6烷基；R8d为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R8e为氢或C1-C6烷基；R9为氢；R10为氢；或R9及R10组合形成二价亚甲基桥；且R11为氢或C1-C6烷基。
在第十七实施例中，本发明提供第一至第三实施例中任一实施例的化合物，其中该化合物为根据下式的化合物：
Figure BDA0002485994720000193
其中
R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或
R8为下式的基团：
Figure BDA0002485994720000201
R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
W为键、CH2、CH2CH2或CH2O，其中氧与CR15aR15b相邻；
R15a及R15b独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基；或
R15a及R15b与其所附接的碳原子组合形成螺环环丙基环；且
R16为氢；或
R15a及R16与其所附接的碳原子组合形成稠合的环丙基环，且R15b选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基。
在第十七实施例的某些方面中，式(III)化合物是根据式(IIIa)提供：
Figure BDA0002485994720000211
其中变量A、W、X4、R1、R2、R3a、R9、R10、R12、R15、R15a及R16如第十七实施例中所定义。
在第十八实施例中，本发明提供下表A中所述的化合物，或其药学上可接受的盐：
表A
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-2-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-3-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4,4-二氟-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-3,3,3-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4,4-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(6R)-5-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-5-氟苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(3R)-4-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-吗啉甲酰胺；
N-(4-氯-2,5-二氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-(乙基氨基)-5-甲基苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4,4-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(2-(环丙基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-哌啶甲酰胺；
(2S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-3,3,3-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(2-(乙基氨基)-5-甲基苯甲酰基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((S)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-(环丁基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(2-(环丁基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((S)-3-氮杂环丁烷基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(乙基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(4-(五氟-λ～6～-硫基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-5-氟苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-4-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-吗啉甲酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((顺式-3-氰基环丁基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)-2-(2-丙基氨基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-2-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(甲基磺酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(2-氟-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-5,5-二氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-5,5-二氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-(乙基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(5-(甲基磺酰基)-2-(2-丙基氨基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S,4R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4-甲基-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,2R,5S)-3-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1S)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-((2-羟乙基)磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4,4-二氟-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂环庚烷甲酰胺；
(2S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂环庚烷甲酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,4-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-(2,3,5-三氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-((2-甲基-2-丙基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(二氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((S)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-(乙基氨基)-5-甲基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-4-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-吗啉甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(2-(乙基氨基)-5-甲基苯甲酰基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-((2-羟乙基)磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(4-(五氟-λ～6～-硫基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-((2-羟乙基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-(((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
(4R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-1H-吡唑-4-基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(3,5-二氟苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(4R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-1,3-噻唑啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯苯基)((2R)-四氢-2-呋喃基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺及N-((R)-(4-氯苯基)((2S)-四氢-2-呋喃基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺及N-((S)-(4-氯苯基)((2R)-四氢-2-呋喃基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺及N-((S)-(4-氯苯基)((2S)-四氢-2-呋喃基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-(乙基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((2-(三氟甲基)-5-嘧啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-(环丙基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-((2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4,4-二氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-(甲基磺酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-2-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,4,5-三氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-((2-羟乙基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((4-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(乙基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丁基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-甲基-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-甲基-L-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(环丙基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(3-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(3-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-(((1S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
1-((1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4-氟-1,2,5,6-四氢-3-吡啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3R,4S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4-甲基-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S,4R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-4-甲基-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-4-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-吗啉甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲氧基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1S,2R,5R)-3-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(4-(二氟甲基)-2,5-二氟苯基)甲基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(3-溴苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(3-溴苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺或1-(((3R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-胺甲酰基环丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-((2-甲基-2-丙基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-2-氟苯甲基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((1R,4R,6R)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((1S,4S,6S)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-4-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((3S)-3-氰基-1-吡咯烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-乙炔基-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(4-(二氟甲基)-2,5-二氟苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-环丙基-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-1-氧代-2-丙基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((4-氯苯甲基)氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(2-甲基-2-丙基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-(乙基氨基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,4-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((4-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1,2-噁唑-3-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((5-(环丁基氨基)-2-甲基-4-吡啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3,3-二甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丁基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(3S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-3-(三氟甲基)-L-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(2-氟乙氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(3-((3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-3-(三氟甲基)-D-脯氨酰胺；
(3S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-3-(三氟甲基)-L-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)((3R)-5-氧代-3-吡咯烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3,5-二氟苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(1-(环丙基磺酰基)-3-氟-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-((2-羟乙基)磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-氰基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,4-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(二氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-N-((1S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(二氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯苯基)(苯基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺及N-((S)-(4-氯苯基)(苯基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((4-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((2S,3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-甲基-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-4-氟-N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(二氟甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-3-氧杂环丁烷基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R,3R)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R,3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S,3R)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S,3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(((3S)-1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-3,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-环丙基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-氟-1-(甲基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-2-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-氟苯甲基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(环丙基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(二氟甲基)-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-2-(((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-((1R)-2-(((1S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
(2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-1-氧代-2-丙基)-N-甲基-2-吗啉甲酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(2-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(2-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)苯基)磺酰基)乙酸；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(2,2-二氟乙氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(6R)-5-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；
N-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(甲基(2-丙基)氨磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(1-羟基环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-1-氧代-2-丙基)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺；
(2R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-(((3R)-3-氰基-1-吡咯烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,4-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-(甲基磺酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氢-1-异喹啉甲酰胺；
(1S)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氢-1-异喹啉甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-3-氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-吗啉甲酰胺；
1-((3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-2-(((1S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-羟基-3-(2-丙基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(3-氟-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,4-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-2-((4-氯苯甲基)氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(五氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-苯基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-苯基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-3-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-((1R)-2-((3,4-二氯苯甲基)氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-1,3-噻唑啶-4-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(二氟甲氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-甲基-N-((3-(((2R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)磺酰基)甘氨酸甲酯；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-胺甲酰基环丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3,5-三氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((3R)-4,6-二氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((3S)-4,6-二氟-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,4-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-氰基苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1H-吡咯-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-环丙基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-3-氧杂环丁烷基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-3-苯基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-乙酰胺基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-3-氧杂环丁烷基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1-(3-氯苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(三氟甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟-2-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(1-羟基环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(乙基氨基)-2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-(((3S)-3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(乙基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,5-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-3-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,5-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-羟丙基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(2-氯苯甲基)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-羟基-1-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(3-氯苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-羟基-1-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((2-(三氟甲基)-5-嘧啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-羟丙基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
N-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-4-氟-N-((1R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(2-氰基-2-丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2-丙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-(((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基)-3-哌啶甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-甲氧基-4-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-3-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2S)-N-((2R)-1-(((1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-1-氧代-2-丙基)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-2-吗啉甲酰胺；
(2R)-N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-1-((3-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(3-氟-1-(甲基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3,4,6-四氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(4-氯苯氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((顺式-3-胺甲酰基环丁基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-(甲基磺酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)乙基)-3-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-5-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)吡啶甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟-3,5-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,4-二氟-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-环丙基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-4-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(二氟甲基)苯甲基)-3-吗啉甲酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3-((3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-环丙基-3-氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-氟-1-(3-氧杂环丁烷基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(苯甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-氰基环丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((5-(环丙基氨基)-2-甲基-4-吡啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-1-((3-((顺式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-2-哌啶甲酰胺；
(2R)-1-((3-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-2-哌啶甲酰胺；
1-((3-((3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氟-3-苯基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-3-(三氟甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((4-氟苯基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-吡咯烷基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((4-环丙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-(((3R)-2-氧代-3-氮杂环庚烷基)氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((3S)-2-氧代-3-氮杂环庚烷基)氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((4-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
2-(二氟甲基)-4-吡啶甲酸(3R,5R)-5-(((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)胺甲酰基)-1-((2-(二氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-3-吡咯啶酯；
1-(((3S)-1-((3-(4-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-3-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((2-(二氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(2S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺；
1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-((3R)-5-氧代-3-吡咯烷基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-环丁基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1S,2R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)-4-嘧啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((三氟乙酰基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(环丙基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(3R,5R)-5-(((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)胺甲酰基)-1-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-3-吡咯啶酯；
(4S)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-氟-N-((1R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-5-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(甲基磺酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)-4-嘧啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-((2-(二氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4R)-3,4-二氢-2H-苯并哌喃-4-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4S)-3,4-二氢-2H-苯并哌喃-4-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((1R,4S,5R)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-4-基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((1S,4R,5S)-2-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-4-基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(2-丙基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((顺式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(5-氟-2-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-乙基-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-3-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺或1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-氟-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-吗啉基)羰基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
顺式-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯；
反式-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)((3R)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((5-甲基-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-(乙基氨基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-((S)-(1-羟基环丁基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,4-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺及(2S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,4-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((4-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-4-氟-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-环丁基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(1-胺甲酰基环丙基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(三氟甲氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(戊氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-4-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-吗啉甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3R)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((5-((2-羟乙基)氨基)-2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-1,3-噁唑啶-4-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-((2-羟乙基)氨基)-2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-3-氧杂环丁烷基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(2-(3-氰基-1-氮杂环丁烷基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氰基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺；
(3S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-乙氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((4-乙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-3-氮杂环丁烷基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(1-羟基环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-(((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-(((3S)-3-羟基-1-吡咯烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1H-咪唑-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2,6-二氟-3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(二乙基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((7S)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-氟-5-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-2-噻吩基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-(二甲基氨磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((S)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氰基-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-3-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(2-氯苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)((3R)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-吗啉甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-((3R)-4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺及N-((3S)-4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(4-吡啶基氧基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1H-吡唑-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-3-甲氧基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(二甲基氨基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(3R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((4-环丙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1S,3R,5S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((4-甲基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟丙基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2,6-二甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1-氰基环丙基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(二氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-3-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-苯甲酰基苯甲酰基)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
(1S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((5-环丙基-3-吡啶基)羰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-L-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯甲基)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-1-((3-((顺式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(2R)-N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-1-((3-((反式-3-氰基环丁基)磺酰基)苯基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-5-氟-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-5-氟-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,3,5,6-四氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((反式-3-胺甲酰基环丁基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-羟基-1-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2R)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-1-甲基-2-哌嗪基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-1-甲基-2-哌嗪基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-乙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-羟基-1-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-5-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((1,1-二氧化-3-硫杂环丁烷基)氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-哌啶甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(2-甲基-2-丙基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-吡咯烷基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(甲氧基(甲基)氨磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1S,3R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,5-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)羰基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((3R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-D-脯氨酰胺及1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((3S)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((4-甲基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氯-5-甲基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((4-乙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(3-氧杂环丁烷基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(2S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺；
(3R)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酰胺；
(3S)-2-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((S)-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-1-((3-(二甲基氨磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-哌啶甲酰胺；
(2S)-1-((3-(二甲基氨磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1S)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-氟-5-甲氧基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(二氟甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-4-氟-1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)((3S)-5-氧代-3-吡咯烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(环丙基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(2-氯-5-氨磺酰基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((甲氧基乙酰基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-4-咪唑啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-L-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((5-甲基-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-4-咪唑啶甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-4-咪唑啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-(4-氯苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-(4-氯苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(4-氯苯甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-氰基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-甲基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(1-(甲基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((7R)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((7S)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-4-氟-N-((S)-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(2-吡啶基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,6-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((环丙基羰基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4R)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-异喹啉基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-4-异喹啉基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(二甲基胺甲酰基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((4-环丙基-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-甲基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-甲基-5-氨磺酰基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((4-环丙基-2-吡啶基)羰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(2-氯-6-氟苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-苯甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-苯甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基-2-氧代-2-(((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-羟基-1-((2-(三氟甲基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(((2S)-4-(甲基磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-嘧啶基)甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-噻吩基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,4-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1S,3R,5S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-叔丁氧基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-戊基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-甲基-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(2-甲基-2-丙基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((3R)-四氢-3-呋喃基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((3S)-四氢-3-呋喃基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((6-羟基-6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(二甲基氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((2-(2-丙基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(甲基(2-丙炔-1-基)氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((6R)-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((6S)-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1R)-5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-((环丁基羰基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-氨基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-((R)-环丙基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1S,2R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-羟丙基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-苯甲基-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氟-3-(三氟甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((S)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1S,3R,5S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
N-((3-(((2R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)磺酰基)甘氨酸甲酯；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2,5-二甲基苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3R)-四氢-3-呋喃基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3S)-四氢-3-呋喃基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(2R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,3-二氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺；
(2S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,3-二氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2R)-2-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((2S)-2-甲基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1-(((3S)-1-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3,3-二氟-1-吡咯烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
反式-3-(((3S)-3-(((2R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-N-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
(1S,3R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-(环丁基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(乙酰氨基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((4R)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并哌喃-4-基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-苯乙基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-((4-乙基-2-吡啶基)羰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(2,2,2-三氟乙基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-(甲氧基甲基)-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((6-(三氟甲基)-2-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(3,5-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(5S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-甲基苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
1-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2-羟基-2-丙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1-乙酰基-3-氟-3-氮杂环丁烷基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-甲基-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(2R)-1-((3-((3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)甲基)-2-哌啶甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R,2S)-2-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丁基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((S)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((1S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1R)-1-(2-甲氧基苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((1S)-1-(2-甲氧基苯基)丙基)-D-脯氨酰胺；
1-(4-氨基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
1-(((3S)-1-((1-乙酰基-3-氮杂环丁烷基)氨磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
N-((1R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-3-氧杂环丁烷基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
N-((S)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-甲基苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(羟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(2-甲氧基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-7-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(5-氯-1H-吲唑-7-羰基)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3,4-二甲基异噁唑-5-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1s,3S)-3-羟基环丁基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1r,3R)-3-羟基环丁基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1r,3R)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1s,3S)-3-羟基环丁基)甲基)-2-(2-(二氟甲基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1r,3R)-3-羟基环丁基)甲基)-2-(2-(二氟甲基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((R)-5-氧代吡咯啶-3-基)甲基)-2-(2-(三氟甲基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；和
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。
在第十九实施例中，本发明提供表B中所述的化合物，或其药学上可接受的盐：
表B
(1R,3R,5R)-2-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(乙基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-2-(3-(乙基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丁基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(环丙基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(1-羟基环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4,4-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-3-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((1S,2S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-羟丙基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,2R,5S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-3-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；和
(1S,3R,5S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在第二十实施例中，本发明提供表C中所述的化合物，或其药学上可接受的盐：
表C
N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(环丙基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧杂环丁烷基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺；
(4S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺；和
(4S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-4-氟-1-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-D-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，本文提供呈药学上可接受的盐形式的如本文所披露的化合物。
在另外的实施例中，本发明提供制备式I或其子式的化合物的方法。
Figure BDA0002485994720000941
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720000951
与羧酸Q-CO2H在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720000952
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720000953
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720000954
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(I)化合物，其中变量Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R1a、R13、R13a及R14具有第一实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备式I或其子式的化合物的方法。
Figure BDA0002485994720000955
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720000961
与伯胺
Figure BDA0002485994720000962
在有利于酰胺键形成的条件下偶合生成中间物：
Figure BDA0002485994720000963
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的酰胺保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离胺
Figure BDA0002485994720000964
(c)使步骤(b)中生成的胺与羧酸Q-CO2H在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(I)化合物，其中变量Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R1a、R13、R13a及R14具有第一实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十五实施例的化合物，例如式II或其子式的化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720000965
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720000971
与羧酸
Figure BDA0002485994720000972
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720000973
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720000974
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720000975
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(II)化合物，其中变量W、X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a、R8、R15a、R15b及R16具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备式II或其子式的化合物的方法。
Figure BDA0002485994720000981
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720000982
与伯胺
Figure BDA0002485994720000983
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720000984
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的酰胺保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离胺：
Figure BDA0002485994720000985
(c)使步骤(b)中生成的胺与羧酸
Figure BDA0002485994720000986
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(I)化合物，其中变量W、X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a、R8、R15a、R15b及R16具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十五实施例的化合物，例如式IIa化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720000991
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720000992
与羧酸
Figure BDA0002485994720000993
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720000994
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720000995
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720001001
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(IIa)化合物，其中变量X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a、R8、R15a、R15b及R16具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十五实施例的化合物，例如式IIa化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720001002
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001003
与胺
Figure BDA0002485994720001004
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720001005
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720001006
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720001011
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(IIa)化合物，其中变量X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a、R8、R15a、R15b及R16具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十五实施例的化合物，例如式IIb化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720001012
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001013
与羧酸
Figure BDA0002485994720001014
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720001015
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720001016
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720001021
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(IIb)化合物，其中X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a及R8具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十五实施例的化合物，例如式IIb化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720001022
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001023
与伯胺
Figure BDA0002485994720001024
在有利于酰胺键形成的条件下偶合生成中间物：
Figure BDA0002485994720001025
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的酰胺保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离胺：
Figure BDA0002485994720001026
(c)使步骤(b)中生成的胺与羧酸
Figure BDA0002485994720001031
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(IIb)化合物，其中变量X4、Z2、Z3、R1、R2、R3a及R8具有第十五实施例中提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十七实施例的化合物，例如式III或其子式的化合物的其他方法。
Figure BDA0002485994720001032
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001033
与羧酸
Figure BDA0002485994720001034
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720001035
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720001041
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720001042
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(III)化合物，其中变量A、W、X4、R1、R2、R3a、R8、R9、R10、R12、R15a、R15b及R16具有第十七实施例中提供的定义。在某些式(III)化合物中，当A为NH时，胺可在转化(a)、(b)和/或(c)期间任选地用适合的保护基掩蔽。
在另外的实施例中，本发明提供制备式III或其子式的化合物的方法。
Figure BDA0002485994720001043
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001044
与伯胺
Figure BDA0002485994720001045
在有利于酰胺键形成的条件下偶合生成中间物：
Figure BDA0002485994720001051
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的酰胺保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离胺：
Figure BDA0002485994720001052
(c)使步骤(b)中生成的胺与羧酸
Figure BDA0002485994720001053
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(III)化合物，其中变量A、W、X4、R1、R2、R3a、R8、R9、R10、R12、R15a、R15b及R16具有第十七实施例中提供的定义。在某些式(III)化合物中，当A为NH时，胺可在转化(c)期间任选地用适合的保护基掩蔽。
在另外的实施例中，本发明提供制备第十七实施例的化合物，例如式IIIa化合物的其他方法：
Figure BDA0002485994720001054
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001061
与羧酸
Figure BDA0002485994720001062
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成中间物：
Figure BDA0002485994720001063
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的羧酸保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离酸：
Figure BDA0002485994720001064
(c)使步骤(b)中生成的羧酸与伯胺
Figure BDA0002485994720001065
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(III)化合物，其中变量A、W、X4、R1、R2、R3a、R9、R10、R12、R15a、R15b及R16具有第十七实施例中提供的定义。在某些式(III)化合物中，当A为NH时，胺可在转化(a)、(b)和/或(c)期间任选地用适合的保护基掩蔽。
在另外的实施例中，本发明提供制备式IIIa或其子式的化合物的方法。
Figure BDA0002485994720001071
该方法包括以下合成步骤：
(a)使受保护的氨基酸
Figure BDA0002485994720001072
与伯胺
Figure BDA0002485994720001073
在有利于酰胺键形成的条件下偶合生成中间物：
Figure BDA0002485994720001074
其中PG表示对酰胺偶合反应条件而言稳定的酰胺保护基；
(b)移除保护基PG，生成游离胺：
Figure BDA0002485994720001075
(c)使步骤(b)中生成的胺与羧酸
Figure BDA0002485994720001076
在有利于酰胺键形成的条件下偶合，生成式(III)化合物，其中变量A、W、X4、R1、R2、R3a、R8、R9、R10、R12、R15a、R15b及R16具有第十七实施例中提供的定义。在某些式(III)化合物中，当A为NH时，胺可在转化(c)期间任选地用适合的保护基掩蔽。
在另一个实施例中，提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体及治疗有效量的式I或其子式中任一者的化合物。在一些方面中，组合物以选自由下列组成的组的形式配制：可注射流体、气溶胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、乳膏、凝胶及透皮贴剂。
在另一个实施例中，提供组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的式I或其子式中任一者的化合物。
在另一个实施例中，提供调节受试者心脏肌节活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式I或其子式。在实施例的优选方面中，提供在受试者中活化心脏肌节活性的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I或其子式的化合物。
在又其他实施例中，提供治疗由心脏肌节活性介导的受试者中的病症或疾病的方法，特别是治疗其中心脏肌节活化将为有益的疾病或病症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的式I或其子式的化合物。
在另一个实施例中，提供在受试者中治疗心力衰竭或更优选地收缩性心力衰竭的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式I或其子式的化合物。在某些方面中，本发明提供治疗收缩性心力衰竭的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I或其子式的化合物或其盐的步骤。
在另一方面中，本发明提供式I或其子式的化合物的用途，其用于制备药物，且更具体地用于制备治疗由心脏肌节活性介导的受试者的病症或疾病的药物。在某些其他方面中，本发明提供根据式I或其子式中任一者的化合物在治疗心力衰竭中且更优选地在治疗收缩性心力衰竭中的用途。在某些方面中，本发明提供根据式I或其子式中任一者的化合物在治疗收缩性功能障碍中的用途。
在一个实施例中，本发明提供组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的根据式I或其子式的定义的化合物或任何一种具体披露的本发明化合物及一种或多种治疗活性剂(优选选自下文列出的那些治疗活性剂)。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，且在适当时，以单数使用的术语亦将包括复数，反之亦然。
如本文所用，术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的具支链或无支链烃部分。除非另有说明，否则烷基是指具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的如上文所定义的二价烷基。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、乙烯、正丙烯、异丙烯、正丁烯、仲丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、异戊烯、新戊烯、正己烯、3-甲基己烯、2,2-二甲基戊烯、2,3-二甲基戊烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯及其类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其经一个或多个如本文所定义的卤代基团取代。卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团内可具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基及多卤代烷基可在烷基基团内具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤代基团的组合。通常，多卤代烷基含有至多12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子经卤素原子置换的烷基。应理解，卤代烷基可用于描述具有特定碳原子数的卤代烷基基团。例如，含有1至6个碳原子的卤代烷基可称为“卤代C1-C6烷基”。
如本文所用，术语“羟基烷基”是指经一个或多个羟基取代的如本文所定义的烷基。术语“羟基环烷基-烷基”是指经如本文所定义的环烷基基团取代且进一步经羟基基团取代的烷基基团。羟基基团可在烷基基团、环烷基基团上，或在烷基及环烷基基团各自上。
术语“芳基”是指环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可为单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可任选地经1-4个取代基取代，诸如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S--硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基及杂环基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O--，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-及其类似基团。通常，烷氧基具有约1-7个碳原子，更优选地约1-4个碳原子。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系统，例如，其为4、5、6或7元单环系统，7、8、9、10、11或12元双环系统，或10、11、12、13、14或15元三环系统，并含有至少一个选自O、S及N的杂原子，其中N及S亦可任选地氧化成各种氧化态。杂环基可附接在杂原子或碳原子上。杂环基可包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩、硫代吗啉、氮杂环丁烷、噻唑烷、吗啉及其类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、双环或三环烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可任选地经一个、或两个、或三个或更多个取代基取代，这些取代基独立地选自由下列组成的组：烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)--、酰氨基、氨基甲酰基、烷基-NH--、(烷基)2N--、硫醇基、烷基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基-O--C(O)--、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基及杂环基。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基及环己烯基及其类似基团。示例性双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基及其类似基团。示例性三环烃基包括金刚烷基及其类似基团。术语“羟基环烷基”具体是指经一个或多个羟基基团取代的环烷基基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5-14元单环或双环或三环芳族环系统，其具有1至8个选自N、O及S的杂原子。在某些优选方面中，杂芳基为5-10元环系统(例如，5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系统。示例性单环杂芳基基团包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，及2-、4-及5-嘧啶基。示例性双环杂芳基基团包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
术语“杂芳基”亦指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中附接基团或附接点在杂芳族环上。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“任选地经取代”是指未经取代或经一个或多个，通常1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团。若在任选地经取代的基团的上下文中没有明确定义“任选的取代基”的身分，则每个任选的取代基独立地选自由下列组成的组：烷基，羟基，卤素，氧代，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，环烷基，CO2H，杂环烷氧基(其表示通过氧桥键合的杂环基)，-CO2烷基，巯基，硝基，氰基，氨磺酰基，磺酰胺，芳基，-OC(O)烷基，-OC(O)芳基，芳基-S-，芳氧基；烷硫基，甲酰基(亦即HC(O)-)，-C(O)NH2，芳烷基(经芳基取代的烷基)，芳基，及经烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)--NH--、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。应理解，当指示基团任选地经取代时，本披露包括其中该基团未经取代的实施例以及该基团经取代的实施例。
本领域普通技术人员可容易地确定给定部分与母体结构的附接点。因此，尽管可能未明确示出附接点，但是对于熟练技术人员而言，基于化学领域的公知常识为显而易见的。例如，N(H)C(O)C3-C7环烷基应理解为以氮原子上的可用化合价附接至母体结构。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列及构型不同的不同化合物。同样如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一种且包括几何异构体。应理解，取代基可附接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为一对立体异构体，其为彼此不可重迭的镜像。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。该术语用于在适当时指定外消旋混合物。“rel”的使用表明非对映异构体取向为已知的，但绝对立体化学未知。在尚未确定绝对立体化学的情况下，旋光度和/或手性层析条件将指示存在何种异构体。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子，但并非彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学系根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的经拆分化合物可视其在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)或在手性层析分离时的滞留时间而指定为(+)或(-)。某些本文所述化合物含有一个或多个不对称中心或轴且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言，可定义为(R)-或(S)-，或者使用(+)或(-)符号定义。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式及中间物混合物。光学活性(R)-及(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。若化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
应理解，对于本文提供的任何化合物，包括任何式(I)化合物或其任何实施例，或表A、B或C的任何化合物，或前述任一者的盐，该化合物可以任何立体化学形式存在，诸如单一对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或任何比率的一种或多种对映异构体、非对映异构体及互变异构体的混合物。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性及特性的盐且其通常并非生物学上或其他方面不合需要的。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸及有机酸形成。
可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物。
可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸及其类似物。
药学上可接受的碱加成盐可用无机碱及有机碱形成。
可衍生盐的无机碱包括例如来自元素周期表第I至XII行的铵盐及金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜。在某些其他实施例中，盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。
可衍生盐的有机碱包括例如伯、仲、及叔胺，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)，环胺，碱性离子交换树脂及其类似物。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及胺丁三醇。
在另一方面中，本发明提供呈乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、环丁脲酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或羟萘甲酸盐形式的如本文披露的化合物。在另一方面中，本发明提供呈C1-C4烷基磺酸，苯磺酸，或经单、二或三C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的如本文披露的化合物。
本文给出的任何式还意欲表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式绘示的结构，不同之处在于一个或多个原子经具有选定原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素(诸如3H、13C及14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，诸如包括药物或底物组织分布测定的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记化合物对于PET或SPECT研究可为特别理想的。同位素标记的本发明化合物及其盐通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂，通过执行下述方案或实例及制备中披露的程序来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即2H或D)取代可提供由代谢稳定性更高产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善。应理解，在此背景下的氘视为式(I)化合物的取代基。此类较重的同位素，特别是氘的浓度可由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。若本发明化合物中的取代基表示为氘，则该化合物在每个指定的氘原子上具有至少50％的氘并入、60％的氘并入、至少75％的氘并入、至少90％的氘并入、至少95％的氘并入、至少99％的氘并入或至少99.5％的氘并入。
本发明化合物可固有地或通过设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明意欲包括溶剂化形式及非溶剂化形式二者。术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子为制药技术中常用的那些溶剂分子，已知其对接受者无害，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮及其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物及水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物学或医学反应(例如，减少或抑制酶或蛋白质活动，或改善症状、缓解病况、减缓或推迟疾病进展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用至受试者时对以下有效的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由心脏肌节活性介导，或(ii)与心脏肌节活性相关的病况或病症或疾病或生物过程；或(2)增加心脏肌节的活性。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用至细胞或组织，或非细胞生物材料或培养基时对至少部分增加心脏肌节活性有效的量。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。通常，动物为哺乳动物。受试者亦指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟及其类似物。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在其他实施例中，受试者为人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指给定病况、症状或病症或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用，在一个实施例中，术语“治疗(treat/treating/treatment)”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(亦即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的身体参数。在另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或两者上调节疾病或病症。
如本文所用，在一个实施例中，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”任何疾病或病症是指延迟或避免疾病或病症的发作(亦即，减缓或预防易患疾病或病症的患者的疾病或病症的发作)。
如本文所用，若受试者在生物学、医学上或生活质量自治疗中获益，则此类受试者“需要”此类治疗。
如本文所用，术语“一个/一种(a/an)”、“该”及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求书的上下文中)应解释为涵盖单数及复数两者，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如碳或其类似物)可以外消旋或对映异构体富集的例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施例中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。若可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中之一的形式，例如呈基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
任何所得异构体混合物可基于组分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过层析法和/或分级结晶。
任何所得最终产物或中间物的外消旋体可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的非对映异构盐，且释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可使用碱性部分将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸形成的盐，该光学活性酸为例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物亦可通过手性层析法拆分，例如使用手性吸附剂的高效液相层析(HPLC)或超临界流体层析(SFC)。
根据本发明可获得的异构体混合物可以本领域普通技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体可例如通过在多相溶剂混合物之间分配、再结晶和/或层析分离(例如在硅胶上或通过例如反相柱上的中压液相层析法)，以及外消旋体可例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐且分离如此可获得的非对映异构体的混合物，例如借助分级结晶，或者通过光学活性柱材料上的层析法分离。
在本文的范围内，除非上下文另有说明，否则并非本发明化合物的特定所需最终产物的组分的易于移除的基团称为“保护基”。通过此类保护基对官能基的保护、保护基本身及其裂解反应描述于以下文献中：例如标准参考文献如J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基]",普莱纽姆出版社(PlenumPress),伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基]",第三版,Wiley出版社,纽约1999；"The Peptides[肽]"；卷3(编辑：E.Gross及J.Meienhofer),学术出版社,伦敦和纽约1981；"Methoden derorganischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)[有机化学方法],Houben Weyl,第4版,卷15/I,Georg Thieme Verlag出版社,斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Aminosauren,Peptide,Proteine"(Amino acids,Peptides,Proteins)[氨基酸、肽、蛋白质],Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；和JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate"(Chemistry ofCarbohydrates:Monosaccharides and Derivatives[碳水化合物化学：单糖及其衍生物]),Georg Thieme Verlag出版社,斯图加特1974。保护基的特征在于其可容易地移除(即没有发生不希望的二级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或者可替代地在生理条件下(例如通过酶促裂解)。
中间物及最终产物可根据标准方法进行处理和/或纯化，例如使用层析方法、分配法、(再)结晶及其类似方法。
除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何适合的顺序进行。关于本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地描述本发明，而非对另外要求保护的本发明范围施加限制。
本文披露的任何方法步骤可在本领域普通技术人员已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些反应条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂的情况下，包括例如对所用试剂呈惰性且溶解其的溶剂或稀释剂，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂的情况下，例如离子交换剂，诸如阳离子交换剂(例如呈H+形式)，取决于在降低的、正常的或升高的温度下，例如在约-100℃至约250℃的温度范围内，包括例如大约-80℃至大约250℃，例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下反应和/或反应物的性质，在大气压下或在合适的压力下的密闭容器中，和/或在惰性氛围下，例如在氩气或氮气氛围下。
除非在方法的描述中另外指出，否则来自可选择的适合于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括特别提及的那些，或者例如水；酯，诸如低级烷基-低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，诸如脂族醚，例如二乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳烃，诸如苯或甲苯；醇，诸如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，诸如乙腈；卤烃，诸如二氯甲烷或氯仿；酰胺，诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，诸如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，诸如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或具支链烃，诸如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或那些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物亦可用于处理，例如通过层析法或分配。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些载体。出于本发明的目的，除非另有说明，否则溶剂合物及水合物通常视为组合物。药学上可接受的载体优选为无菌的。药物组合物可配制用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用及直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。药物组合物可进行常规的制药操作(诸如灭菌)和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲液等。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及其类似物及其组合，如本领域普通技术人员已知的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第18版麦克印刷公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分及以下中之一或多者：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还含有c)黏合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，可含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂。根据本领域中已知的方法，片剂可为膜包衣的或肠溶包衣的。用于口服施用的适合组合物包括有效量的本发明化合物，其呈片剂、口含片、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。意欲用于口服使用的组合物根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂组成的组的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可含有活性成分与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解及吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配制品可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。某些可注射组合物为水性等渗溶液或悬浮液，栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。这些组合物可经灭菌和/或含有辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，其亦可含有其他有治疗价值的物质。这些组合物分别根据常规的混合、造粒或包衣方法制备，且含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。用于透皮应用的适合组合物包括有效量的本发明化合物及适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助通过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部件、容纳化合物与任选地载体的贮存器、用以在延长的时间段内以受控及预定速率递送宿主皮肤化合物的任选地速率控制障壁、以及将装置固定于皮肤的构件。用于局部应用(例如皮肤及眼睛)的适合组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或可喷雾配制品，例如用于通过气溶胶或其类似物递送。此类局部递送系统特别适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于防晒霜、乳液、喷雾剂及其类似物的预防性用途。因此，其特别适用于本领域中熟知的局部用配制品，包括化妆用配制品。此类组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液及防腐剂。如本文所用，局部应用亦可涉及吸入或鼻内应用。其可方便地以来自干粉吸入器的干燥粉末形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干掺合物，或例如与磷脂的混合组分颗粒)或来自使用或不使用适合推进剂的加压容器、泵、喷雾器或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
本发明进一步提供包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物及剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物及剂型可使用无水或含水量低的成分及低水分或低湿度条件来制备。可制备及储存无水药物组合物，以保持其无水性质。因此，使用已知的防止暴露于水的材料包装无水组合物，使其可包含在适合的配制试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装及条形包装。
本发明进一步提供药物组合物及剂型，其包含一种或多种降低本发明化合物作为活性成分的分解速率的药剂。此类在本文中称为“稳定剂”的药剂包括但不限于抗氧化剂诸如抗坏血酸、pH缓冲液或盐缓冲液等。
预防及治疗用途
本文披露的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物显示出有价值的药理学特性，例如心脏肌节调节特性，且更具体地心脏肌节活化特性，例如在下面部分中提供的体外及体内测试中所指示且因此指示用于疗法中。
本发明提供通过向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物来治疗与心肌收缩性相关的疾病或病症的方法。在某些方面中，提供用于治疗与增加心脏肌节活性相关的疾病的方法。
在一个具体实施例中，本发明提供通过向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物来治疗或预防心力衰竭的方法。在某些实施例中，目前无症状但处于患有心力衰竭风险下的患者适合用本发明化合物施用。治疗或预防心力衰竭的方法包括但不限于治疗或预防收缩性心力衰竭的方法。
在一些实施例中，本发明提供通过向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物来治疗与心脏射血分数降低相关的疾病或病症(例如心力衰竭)的方法。与射血分数降低或受损相关的已知心力衰竭患者群体的实例包括收缩性心力衰竭。
在一些实施例中，本文披露的化合物用于治疗或预防射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)或收缩性心力衰竭、扩张型心肌病、产后心肌病、特发性心肌病、小儿HFrEF、化疗诱发的心力衰竭、与肌营养不良相关的心力衰竭、双心室HFrEF、HFrEF伴肺动脉高压、具有保留射血分数的心力衰竭(HFpEF)伴右心室功能障碍、肺动脉高压伴右室功能障碍、硬皮病伴肺动脉高压、右心室功能障碍、查加斯病(Chagas disease)或心肌炎。在一些实施例中，本文提供治疗或预防射血分数降低的心力衰竭或收缩性心力衰竭、扩张型心肌病、产后心肌病、特发性心肌病、小儿HFrEF、化疗诱发的心力衰竭、与肌营养不良相关的心力衰竭、双心室HFrEF、HFrEF伴肺动脉高压、具有保留射血分数的心力衰竭(HFpEF)伴右心室功能障碍、肺动脉高压伴右室功能障碍、硬皮病伴肺动脉高压、右心室功能障碍、查加斯病或心肌炎的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文披露的一种或多种化合物。本文亦提供本文披露的一种或多种化合物在制造用于治疗或预防射血分数降低的心力衰竭或收缩性心力衰竭、扩张型心肌病、产后心肌病、特发性心肌病、小儿HFrEF、化疗诱发的心力衰竭、与肌营养不良相关的心力衰竭、双心室HFrEF、HFrEF伴肺动脉高压、具有保留射血分数的心力衰竭(HFpEF)伴右心室功能障碍、肺动脉高压伴右室功能障碍、硬皮病伴肺动脉高压、右心室功能障碍、查加斯病或心肌炎的药物中的用途。
在一些实施例中，扩张型心肌病选自由下列组成的组：遗传性扩张型心肌病、围产期心肌病(例如产后心肌病)、特发性扩张型心肌病、感染后扩张型心肌病、毒素诱发的扩张型心肌病及营养缺乏性扩张型心肌病。在一些实施例中，小儿HFrEF发生在具有单心室心脏或单心室的小儿患者或Fontan或Fontan-Kreutzer手术后的患者中。在一些实施例中，小儿HFrEF为与先天性心脏病相关的小儿心力衰竭。在一些实施例中，化疗诱发的心力衰竭选自由下列组成的组：化疗诱发的左心室功能障碍、辐射诱发的心力衰竭、蒽环类药物治疗(包括但不限于多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)及道诺霉素(daunorubicin))引起的心力衰竭、抗ERBB2治疗(包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)及拉帕替尼(lapatinib))引起的心力衰竭、VEGF抑制剂治疗(包括但不限于贝伐单抗(bevacizumab))引起的心力衰竭，及酪氨酸激酶抑制剂治疗(包括但不限于伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinim)、索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib))引起的心力衰竭。在一些实施例中，与肌营养不良相关的心力衰竭选自由下列组成的组：与杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)相关的心力衰竭、与贝克尔肌营养不良(Becker muscular dystrophy)相关的心力衰竭、与强直性肌营养不良(例如斯坦纳特病(Steinert's disease))相关的心力衰竭、与核纤层蛋白病(诸如埃默里-德赖夫斯肌营养不良(EDMD)(包括X连锁EDMD及常染色体显性EDMD))相关的心力衰竭、与面肩肱型肌营养不良(FSHMD)相关的心力衰竭、与肢带型肌营养不良(包括肌聚糖病及该疾病的常染色体显性形式)相关的心力衰竭、及与先天性肌营养不良相关的心力衰竭。在一些实施例中，肺动脉高压伴右心室功能障碍与HFrEF中的高左心室(舒张)压力或HFpEF中的高左心室(舒张)压力相关。
本发明的药物组合物或组合可为对于约50-70kg的受试者约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量视受试者的物种、体重、年龄及个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度而定。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
适宜使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织及制备物，可在体外及体内试验中证明上述剂量特性。本发明化合物可以溶液形式(例如水溶液)体外应用，且可经肠、肠胃外、有利地静脉内体内(例如作为悬浮液或在水溶液中)应用。体外剂量可在约10-3摩尔浓度及10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可视施用途径而定，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
根据本发明的化合物的活性可通过体外及体内方法评估，诸如下文实例中描述的那些方法。
本发明化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同的施用途径分开施用，或者在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。
在一个实施例中，本发明提供包含本文披露的化合物及至少一种其他治疗剂的产品，作为组合制剂同时、分开或相继用于疗法中。在一个实施例中，该疗法为由心脏肌节介导的疾病或病况的治疗。在优选方面中，该疗法为具有降低或受损的射血分数的心力衰竭的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在相同的药物组合物中一起包含的本文披露的化合物及其他治疗剂的组合物，或者以分开的形式(例如以试剂盒形式)包含的本文披露的化合物及其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供药物组合物，其包含本文披露的化合物及其他治疗剂。任选地，药物组合物可包含药学上可接受的载体，如上所述。
在一个实施例中，本发明提供包含两种或更多种分开的药物组合物的试剂盒，其中至少一种含有本文披露的化合物。在一个实施例中，试剂盒包括用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。此类试剂盒的一个实例为如通常用于包装片剂、胶囊及其类似物的泡罩包装。
本发明的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服剂型及肠胃外剂型，用于以不同的剂量间隔施用分开的组合物，或用于将分开的组合物相互滴定。为了帮助顺应性，本发明的试剂盒通常包括施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物及其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明化合物及其他治疗剂可在一起进行组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明化合物及其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)患者自己，例如在相继施用本发明化合物及其他治疗剂期间。
因此，本发明提供本文披露的化合物用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的用途，其中药物经制备以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明亦提供另一种治疗剂用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的用途，其中药物与本文披露的化合物一起施用。在另一方面中，本发明提供如本文所披露的化合物用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭的用途，其中药物经制备以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明亦提供另一种治疗剂用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭的用途，其中该药物与本文披露的化合物一起施用。
本发明亦提供本文披露的化合物，其用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的方法或用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭，其中该化合物经制备以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明亦提供另一种治疗剂，其用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的方法或用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭，其中该另一种治疗剂经制备以用于与本文披露的化合物一起施用。本发明亦提供本文披露的化合物，其用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的方法或用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭，其中该化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明亦提供另一种治疗剂，其用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况的方法或用于治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭，其中该另一种治疗剂与本文披露的化合物一起施用。
本发明亦提供本文披露的化合物用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况或治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用另一种治疗剂治疗。本发明亦提供另一种治疗剂用于治疗由心脏肌节介导的疾病或病况或治疗具有降低或受损的射血分数的心力衰竭的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用本文披露的化合物治疗。
药物组合物可单独或与已知对心力衰竭具有有益效应的其他分子组合施用，这些分子包括能够使患有或易患心力衰竭的患者增加心脏收缩性和/或增加射血分数的分子。
组合治疗方案可为累加的，或者其可产生协同结果(例如，心脏收缩性增加或心脏射血分数增加，其超过两种药剂组合使用的预期)。在一些实施例中，本发明提供用本发明化合物及第二治疗剂预防和/或治疗如上所述的心力衰竭或更具体地收缩性心力衰竭疾病的组合疗法。适合的其他活性剂包括例如：通过下调心脏的神经激素刺激来阻止心力衰竭进展且试图预防心脏重塑的治疗剂(例如，ACE抑制剂或β-阻断剂)；通过刺激心脏收缩性改善心脏功能的治疗剂(例如，正性肌力剂，诸如β-肾上腺素能促效剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone))；降低心脏前负荷的治疗剂(例如利尿剂，诸如呋塞米(furosemide))；降低后负荷的药剂，诸如脑啡肽酶/血管紧张素受体阻断剂；以及降低心率的药物，诸如伊伐布雷定(ivabradine)；血管紧张素受体阻断剂(例如，不含脑啡肽酶)；醛固酮拮抗剂(例如螺内酯、依普利酮(eplerenone))；肼苯哒嗪(hydralazine)-硝酸盐；以及地高辛。适合的其他活性剂亦包括例如改善粒线体功能的药剂。
在一个实施例中，本发明提供调节受试者的心脏肌节的活性的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物。本发明进一步提供通过施用本文披露的化合物调节受试者心脏肌节活性的方法，该化合物与肌钙蛋白C/肌钙蛋白I界面结合以增加心脏肌节的活性，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物。
在一个实施例中，本发明提供本文披露的化合物，其用作药物。
在一个实施例中，本发明提供本文披露的化合物用于治疗特征在于心脏功能降低的受试者的病症或疾病的用途。特别地，本发明提供本文披露的化合物用于治疗由心脏肌节功能降低介导的病症或疾病(例如心力衰竭或更具体地收缩性心力衰竭)的用途。
在一个实施例中，本发明提供本文披露的化合物在制造用于治疗特征在于心脏功能降低的受试者的病症或疾病的药物中的用途。更具体地，在制造用于治疗特征在于心脏肌节功能降低的受试者的疾病或病症(例如心力衰竭或更具体地收缩性心力衰竭)的药物中。
在一个实施例中，本发明提供本文披露的化合物用于治疗特征在于心脏功能降低的受试者的病症或疾病的用途。更具体地，本发明提供本文提供的化合物在特征在于心脏肌节功能降低的疾病或病症(例如心力衰竭或更具体地收缩性心力衰竭)治疗中的用途。在某些实施例中，用途为治疗选自心力衰竭或收缩性心力衰竭的疾病或病症。
在一个具体实施例中，本发明提供本发明化合物用于治疗或预防心力衰竭或收缩性心力衰竭的用途。在某些实施例中，目前无症状但处于患有症状性心力衰竭或收缩性心力衰竭风险的患者适合用本发明化合物施用。用于治疗或预防心力衰竭或收缩性心力衰竭的用途包括但不限于用于治疗或预防心力衰竭的一种或多种症状或方面的用途，这些症状或方面选自心脏收缩性降低及射血分数降低。
本发明进一步包括本发明方法的任何变体，其中可在其任何阶段获得的中间产物用作起始物质且进行其余步骤，或者其中起始物质在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
以下实例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度(℃)给出。若没有另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mm Hg与100mm Hg(20-133mbar)之间。最终产物、中间物及起始物质的结构通过标准分析方法(例如微量分析及光谱特征，例如MS、IR、NMR)确认。使用的缩写为本领域中常规的缩写。
本发明还涉及那些形式的方法，其中在该方法的任何阶段作为中间物获得的化合物用作起始物质且进行其余的方法步骤，或者其中起始物质在反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如以受保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明方法获得的化合物在该方法条件下制备，且进一步原位加工。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂可商购获得，或者可通过一般本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
Figure BDA0002485994720001291
Figure BDA0002485994720001301
中间物1.0：制备((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸
Figure BDA0002485994720001302
步骤1：制备(S)-3-((R)-2-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(S)-1-(叔丁基羰基)哌啶-3-甲酸(71g，310mmol，康比乐公司(Combi-Blocks,Inc.))于DCM(750mL)中的0℃溶液中添加TBTU(99g，310mmol)，随后添加DIPEA(151mL，867mmol)。使混合物在0℃搅拌10分钟，随后以单份添加(R)-苯甲基吡咯啶-2-甲酸酯盐酸盐(73g，302mmol，Sibian公司)。再在0℃下5分钟后，使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。混合物用DCM(200mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。有机物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶(230-400目)纯化且用100％DCM洗脱，得到呈无色胶状物的(S)-3-((R)-2-((苯甲氧基)-羰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.31(m,5H),5.22(d,J＝12.3Hz,1H),5.11(d,J＝12.3Hz,1H),4.55(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.15(s,2H),3.75–3.55(m,2H),2.87(s,1H),2.70(s,1H),2.51(br s,1H),2.20(q,J＝9.6,6.9Hz,2H),2.10–1.90(m,4H),1.71(d,J＝13.9Hz,2H),及1.47(m,10H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:417.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001311
步骤2：制备((S)-哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯盐酸盐。向(S)-3-((R)-2-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128g，307mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的0℃溶液中缓慢添加于二噁烷中的4M HCl(990mL，3.96mol)。使溶液升温至室温且搅拌3小时且减压浓缩，且与甲苯(200mL×3)共沸。残余物随后用石油醚(300mL)研磨，得到呈白色固体的((S)-哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯盐酸盐(105g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),9.14(s,1H),7.39–7.31(m,5H),5.19(d,J＝12.3Hz,1H),5.07(d,J＝12.3Hz,1H),4.53(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.69(dt,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.61(dt,J＝9.9,6.5Hz,1H),3.44–3.34(m,2H),3.26–3.16(m,2H),2.95(m,1H),2.65(s,1H),2.22(ddt,J＝14.8,8.7,6.1Hz,1H),1.99(dt,J＝9.0,5.2Hz,4H),1.87(s,1H),及1.66(dq,J＝9.9,5.4,4.5Hz,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:317.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001312
步骤3：制备((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯。在室温下向((S)-哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯盐酸盐(77g，218mmol)于DCM(570mL)中的溶液中添加DIPEA(152mL，873mmol)且随后添加3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(59.1g，327mmol，森松尼克斯公司(Synthonix))。在室温下搅拌3小时后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(500mL)及DCM(300mL)稀释。分离有机层且用1N HCl溶液(100mL)及盐水(500mL)依次洗涤。经无水Na2SO4干燥后，过滤悬浮液且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶(230-400目)纯化且用于DCM中的1％甲醇洗脱，得到呈棕色油状物的((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯(74g)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.44–7.32(m,5H),5.28–5.17(m,1H),5.11(d,J＝12.3Hz,1H),4.54(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.42–4.34(m,1H),4.13–4.05(m,4H),3.83–3.72(m,2H),3.70–3.59(m,2H),3.48–3.35(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.72(dtt,J＝18.8,11.4,3.5Hz,2H),2.22(tdd,J＝10.7,6.6,4.0Hz,1H),2.02(dddd,J＝14.3,10.5,6.6,4.5Hz,4H),及1.70–1.58(m,2H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:461.4(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001321
步骤4：制备((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸，中间物1.0。在室温下向((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸苯甲酯(72g，156mmol)于甲醇(750mL)中的溶液中添加10％Pd/C(8.32g，78mmol)。所得混合物在氢气氛围(1atm)下搅拌3小时。随后过滤混合物，且用另一批10％Pd/C(8.32g，78mmol)进行反应。3h后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体的((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-D-脯氨酸(51g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),4.21(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),4.09–4.03(m,2H),3.94(ddd,J＝8.0,5.9,3.0Hz,2H),3.84–3.76(m,1H),3.56(dt,J＝18.1,5.8Hz,4H),2.90–2.74(m,2H),2.65(td,J＝7.4,3.6Hz,1H),2.24–2.08(m,1H),1.97–1.77(m,4H),1.74–1.66(m,1H),及1.54–1.36(m,2H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:371.0(M+H)+。
下表中的中间物是按照针对中间物1.0所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表1
Figure BDA0002485994720001331
中间物2.0：制备(S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0002485994720001332
制备(S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-甲酸，中间物2.0。在室温下向(S)-哌啶-3-甲酸(90.0g，697mmol，康比乐公司)于THF(1L)及水(1L)中的经搅拌溶液中添加Na2SO4(222g，2.10mol)及3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(138g，767mmol，森松尼克斯公司)。在室温下搅拌18小时后，用水(250mL)淬灭反应且用乙酸乙酯(2×1L)萃取。用6NHCl将水层的pH调节至约2且随后用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。用水(500mL)、饱和盐水溶液(500mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，且减压浓缩，得到呈白色固体的(S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-哌啶-3-甲酸(141g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),4.06(s,2H),3.96–3.93(m,2H),3.79(td,J＝6.1,3.1Hz,1H),3.56(dd,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.38(s,1H),2.99(d,J＝2.5Hz,1H),2.90–2.84(m,1H),2.49(m,1H),1.88(q,J＝4.5,4.0Hz,1H),1.70(q,J＝4.8Hz,1H),及1.51–1.45(m,2H)。
中间物3.0：制备(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸
Figure BDA0002485994720001341
步骤1：制备氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐。在0℃下向3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300g，1.65mol，Pharma Blocks公司)于1,4-二噁烷(300mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(1.25L，5.0mol)。使混合物升温至室温且再搅拌4h。随后减压浓缩反应混合物且与甲苯(3×250mL)共沸。残余物用己烷(500mL)制浆且在高真空下干燥，得到呈白色固体的氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(195g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(bs,2H),4.22-4.08(m,4H),4.05-3.95(m,1H)。
Figure BDA0002485994720001342
步骤2：制备3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸，中间物3.1。在0℃下向氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(275g，2.32mol)于DCM(2.8L)中的悬浮液中添加三乙胺(1.3L，9.28mol)。将混合物在0℃搅拌10min，随后经1小时的时间将3-(氯磺酰基)苯甲酸(563g，2.56mol，Arbor Chemicals公司)分数份缓慢添加(注意:放热)。将反应混合物在室温下搅拌3小时且随后冷却至0℃且用1N HCl水溶液(4L)淬灭。通过过滤收集沉淀物，用水(2L)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸(475g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.65(bs,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),4.02(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),3.89(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),3.68–3.60(m,1H)。LCMS-ESI(负离子)m/z:265.0(M-H)-。
Figure BDA0002485994720001351
步骤3：制备(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸苯甲酯。在0℃下向3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸(220g，826mmol)于DCM(2.2L)中的溶液中添加TBTU(279g，868mmol)及DIPEA(418mL，2396mmol)。在0℃下10min后，添加(R)-吡咯啶-2-甲酸苯甲酯盐酸盐(200g，826mmol，TCI)且在室温下搅拌2h。用水(1L)淬灭反应混合物且用DCM(2×1000mL)萃取。用10％NaHCO3水溶液(500mL)及盐水(500mL)连续洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且减压浓缩。粗物质吸附于硅胶(60-120目)上且通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于DCM中的1％MeOH纯化，得到呈稠棕色油状物的(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸苯甲酯(210g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.04(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.40–7.32(m,5H),5.30-5.18(m,2H),4.76–4.70(m,1H),4.10–3.97m,3H),3.65(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.51(dt,J＝10.2,6.4Hz,1H),3.37–3.30(m,1H),2.50–2.29(m,1H),2.10–1.88(m,4H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:454.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001361
步骤4：制备(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸，中间物3.0。向5L高压釜中装填(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸苯甲酯(140g，309mmol)于甲醇(1.8L)中的溶液。用氮气吹扫高压釜5min，随后添加10％Pd/C(3.29g)且将混合物在室温下在氢气压力(20psi)下搅拌4h。反应混合物经由硅藻土床过滤且减压浓缩。粗物质随后吸附于硅胶(60-120目)上且通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于DCM中的3％MeOH纯化，得到呈白色固体的(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸(70g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.67(bs,1H),8.00–7.76(m,4H),4.45–4.37(m,1H),4.06–3.85(m,4H),3.69–3.52(m,3H),2.31–2.27(m,1H),2.01–1.87(m,3H)。LCMS-ESI(负离子)m/z:362.0(M-H)-。
中间物4.0：制备(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸
Figure BDA0002485994720001362
制备(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸，中间物4.0。上述标题化合物是按照合成中间物14.0所述的程序，用3-(甲基磺酰基)苯甲酸(康比乐公司)代替3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸来制备。LCMS-ESI(正离子).m/z:298.2(M+H)+。
中间物5.0：制备(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
Figure BDA0002485994720001363
步骤1：制备(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐。向100mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(1.0g，3.92mmol，森松尼克斯公司)及DCM(13.0mL)。向该溶液中添加于二噁烷中的4.0M HCl(4.90mL，19.6mmol)。在室温下2.5小时后，将混合物减压浓缩且与甲醇(x2，10mL)共沸，得到呈泡沫状的(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.751g，100％)。LCMS-ESI(正离子).m/z:156.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001371
步骤2：制备(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯。向100mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.75g，3.9mmol)及DCM(20mL)。在室温下向该正搅拌溶液中添加3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.2g，5.9mmol，康比乐公司)、TBTU(1.9g，5.9mmol)及DIPEA(3.4mL，19.6mmol)。24小时后，减压浓缩反应混合物。所得油状物用DCM稀释，且通过MPLC在硅胶上用于庚烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(1.1g，83％)。LCMS-ESI(正离子).m/z:338.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001372
步骤3：制备(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸，中间物5.0。向50mL圆底烧瓶中加入于1,4-二噁烷(10mL)及水(10mL)中的(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(1.0g，3.0mmol)、氢氧化锂(0.14g，14.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后用水稀释且用1N HCl酸化至pH＝2。混合物用3:1DCM/MeOH萃取，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.81g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:310.0(M+H)+。
中间物6.0：制备3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0002485994720001381
3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲酸，中间物6.0。向40mL压力小瓶中装填3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸(500mg，2.10mmol，Enamine公司)及3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(497mg，4.19mmol，森松尼克斯公司)。向该混合物中添加DCM(10.5mL)，随后添加三乙胺(1.17mL，8.38mmol)。在室温下2小时后，将混合物转移至分液漏斗中且使用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至约10。分离各层且用浓HCl(pH＝3)小心酸化水溶液，由此自溶液中沉淀出白色固体。通过过滤收集固体且冻干，得到呈白色固体的3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲酸(349mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.64(tt,J＝8.94,5.86Hz,1H)3.96(dd,J＝8.69,5.84Hz,2H)4.06(t,J＝8.82Hz,2H)8.03(dt,J＝7.85,1.98Hz,1H)8.07–8.11(m,2H)13.92(br s,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:285.2(M+H)+。
中间物7.0：制备(S)-4-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吗啉-2-甲酸钠
Figure BDA0002485994720001391
(S)-4-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吗啉-2-甲酸钠，中间物7.0。向100mL圆底烧瓶中装填(S)-吗啉-2-甲酸盐酸盐(1.5g，8.95mmol，Ark Pharma公司)及THF(15mL)与水(15mL)的1:1混合物。向该室温溶液中添加无水Na2CO3(2.85g，27.0mmol)，随后添加3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(1.94g，10.7mmol，森松尼克斯公司)。在室温下搅拌混浊溶液过夜且随后转移到分液漏斗中，且用水及乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯(×3)萃取且随后转移至锥形瓶中且用1.0N HCl酸化至pH 2。水溶液随后用乙酸乙酯(×4，20mL)萃取，得到1.41g(5.4mmol)。接着将黏性油状物溶解于水及氢氧化钠中。当在室温下时，添加1.0NNaOH(5.4mL，5.4mmol)，搅拌混合物30分钟且随后冻干过夜，得到呈蓬松的白色固体的(S)-4-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吗啉-2-甲酸钠(1.49g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.08(q,J＝7.83Hz,2H),3.92–3.97(m,2H),3.86–3.91(m,1H),3.77–3.86(m,1H),3.54(br d,J＝12.07Hz,1H),3.45(dd,J＝9.73,2.85Hz,1H),3.33–3.40(m,1H),3.21(br d,J＝11.68Hz,1H),2.77–2.84(m,1H),2.69–2.76(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:298.2(M+Na)+。
中间物8.0：制备(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0002485994720001392
步骤1：制备2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛。在-45℃在氮气氛围下向1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯(130g，498mmol，橡木公司(Oakwood,Inc.))于THF(1.3L)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁(2M溶液于THF中，274mL，548mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌30min且随后缓慢添加DMF(174mL，2.24mol)且搅拌20min。使反应混合物升温至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，用水(1.5L)稀释，且用EtOAc(3×2L)萃取。有机层用盐水(2.0L)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤，且减压浓缩，得到呈无色油状物的2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(65g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ10.38(s,1H),7.71(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.52(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H)。
Figure BDA0002485994720001401
步骤2：制备(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在室温下向硫酸铜(II)(228g，1.43mol)及2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(130g，1.07mol)于1,2-二氯乙烷(2.2L)中的悬浮液中添加2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(150g，0.714mol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌18h。混合物经由硅藻土垫过滤且滤饼用1,2-二氯乙烷(500mL)洗涤。减压浓缩滤液。粗残余物吸附于硅胶塞子(60-120目)上且通过柱层析(硅胶，60-120目)，用于己烷中的4％至10％EtOAc洗脱来纯化，得到呈浅棕色黏稠油状物的(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.88(s,1H),7.85(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),1.31(s,9H)。
Figure BDA0002485994720001402
步骤3：制备(S)-N-((S)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺及(S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195g，622mmol)于DCM(3.6L)中的溶液冷却至-78℃。随后经1小时逐滴添加环丙基溴化镁(0.5M于THF中，1.87L，934mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时且经2小时使其升温至室温。室温反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(700mL)淬灭且用DCM(3×700mL)萃取。有机层用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压浓缩。粗残余物吸附于硅胶塞子(60-120目)上且通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的5％-15％EtOAc纯化。第一洗脱峰(次要)被指定为(S)-N-((S)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g)且收集为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78–7.65(m,2H),5.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.27–1.20(m,1H),1.12(s,9H),0.65–0.60(m,1H),0.52–0.46(m,2H),0.37–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:356.1(M+H)+。第二洗脱峰(主要)被指定为(R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95g)且收集为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78–7.70(m,2H),5.73(d,J＝6.8Hz,1H),3.87(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),1.32–1.27(m,1H),1.08(s,9H),0.65–0.61(m,1H),0.52–0.46(m,2H),0.37–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:356.2(M+H)+。立体化学是根据文献先例指定(参见Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)。
Figure BDA0002485994720001411
步骤4：制备(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐，中间物8.0。在0℃下向(S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95g，268mmol)于甲醇(450mL)中的溶液中添加HCl(4M溶液于二噁烷中，134mL，535mmol)且在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物且与DCM(500mL)共沸。残余固体用二乙醚(500mL)研磨且过滤并真空干燥，得到呈灰白色固体的(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(73g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,3H),8.19(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.87(d,J＝8.8Hz,1H),1.46–1.38(m,1H),0.78–0.68(m,2H),0.57–0.53(m,1H),0.39–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:252.1(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物8.0所述的程序以步骤1或步骤2开始，使用已知的起始物质替代品来合成。有利于所需异构体的非对映异构体比率为4:1至>95:5。立体化学暂时根据文献先例指定(参见Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)。
表2
Figure BDA0002485994720001421
Figure BDA0002485994720001431
Figure BDA0002485994720001441
Figure BDA0002485994720001451
Figure BDA0002485994720001461
Figure BDA0002485994720001471
Figure BDA0002485994720001481
中间物10.0：制备5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺
Figure BDA0002485994720001482
步骤1：制备(5-碘-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸酯。向250mL圆底烧瓶中装填5-碘-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(5.20g，20.0mmol，康比乐公司)、Boc2O(4.4g 20.0mmol)及20mL DCM。在室温下时，添加1-甲基咪唑(2.1g，26.1mmol)且使所得混合物在室温下搅拌1h。随后减压浓缩反应物且通过硅胶柱层析(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到(5-碘-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.04g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:382.0(M+Na)+。
Figure BDA0002485994720001491
步骤2：制备(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸酯。将双(频哪醇)二硼(5.05g，19.91mmol，西格玛奥德里奇公司)、(5-碘-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.50g，18.10mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.739g，0.905mmol)及乙酸钾(7.10g，72.4mmol)于30mL DMF中的溶液加热至100℃持续12小时。将反应混合物部分浓缩且随后通过硅胶柱层析(0-50％EtOAc/庚烷)直接纯化，得到(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.02g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:382.0(M+Na)+。
Figure BDA0002485994720001492
步骤3：制备(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.02g，16.76mmol)于100mL MeCN及20mL DMF中的溶液在结晶皿中加热至80℃。经一小时以1g份添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(7.86g,25.1mmol)。反应混合物随后用饱和罗谢尔盐水(aqueous Rochelle's salt)稀释且用DCM萃取。有机物经干燥MgSO4且浓缩。通过硅胶柱层析(0-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.46g)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.14–7.55(m,3H),5.47–5.66(m,1H),4.31–4.42(m,1H),3.16–3.31(m,2H),2.74–2.92(m,2H),1.41–1.49(m,9H)。
Figure BDA0002485994720001501
步骤4：制备5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺，中间物10.0。(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，7.0mmol)于10mL DCM中的溶液用TFA(5.40mL，70.0mmol)处理且使其在室温下搅拌12小时。浓缩反应混合物且通过反相柱层析(Puriflash C18，10％-100％(0.1％NH4OH于MeOH中)/(0.1％NH4OH于水中))纯化，得到5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(0.49g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:202.2(M+H)+。
中间物11.0：制备3-(氨基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002485994720001502
步骤1：制备3-(4-氯-2,5-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将锌(0.60g,9.18mmol)添加至100mL圆底烧瓶中且悬浮于THF(20mL)中。随后添加1,2-二溴乙烷(0.073mL，0.848mmol)且将反应物加热至65℃持续5min且随后冷却至室温。添加氯三甲基硅烷(0.090mL，0.706mmol)且在室温下将反应物再搅拌30min且随后逐滴添加1-boc-3-碘氮杂环丁烷(1.23g，7.06mmol)。45min后，将反应物冷却至-10℃，且引入氯化锂(0.90g，21.19mmol，西格玛奥德里奇公司)及氰化铜(I)(0.325g，10.60mmol)。将其搅拌15min，随后添加4-氯-2,5-二氟苯甲酰氯(1.20g，8.83mmol)。随后将反应物升温至室温且搅拌1.5小时。反应物用饱和碳酸氢钠淬灭且用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱层析(10％-20％EtOAc于庚烷中)纯化，得到呈白色固体的所需产物(1.6g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.76(br d,J＝2.72Hz,1H),7.26(d,J＝5.71Hz,1H),4.15–4.25(m,4H),3.90–4.06(m,1H),1.39–1.46(m,9H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:354.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001511
步骤2：制备3-(氨基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，实例11.0。在室温下将3-(4-氯-2,5-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.8mmol)溶解于MeOH中。添加乙酸铵(3.47g，48.2mmol)，随后分数份添加氰基硼氢化钠(0.91g，14.5mmol)。随后将混合物加热回流1小时且随后冷却至室温，浓缩，且随后溶解于饱和NaHCO3水溶液及EtOAc中。有机物用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩成无色油状物。通过柱层析(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到所需产物(0.88g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.26–7.30(m,1H),7.09–7.18(m,1H),5.06–5.14(m,1H),3.84–3.95(m,3H),3.70–3.80(m,1H),2.79–2.93(m,1H),1.38–1.46(m,9H)。
中间物12.0：制备4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸
Figure BDA0002485994720001512
步骤1：制备4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸甲酯。向4-氯吡啶甲酸甲酯(5.0g，29.1mmol，康比乐公司)于NMP(45mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(3.72g，36.4mmol，橡木化学公司(Oakwood Chemical,Inc.))、喹啉(0.345g，2.91mmol)及氯化铜(II)(0.392g，2.91mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌5h，随后使其冷却至室温且用水(50mL)淬灭。反应混合物用DCM(3×50mL)萃取，用水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且减压浓缩。使用硅胶(60-120目)用55％-70％EtOAc/己烷洗脱来纯化粗物质，得到呈淡黄色固体的4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸甲酯(2.5g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.08(s,3H),3.15(s,3H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:216.1(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001521
步骤2：制备合成4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸，中间物12.0。向4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸甲酯(1.0g，4.65mmol)于EtOH(12mL)中的溶液中添加1.5M NaOH水溶液(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h且随后减压浓缩。将剩余的水溶液冷却至10℃且使用3N HCl酸化至pH 2。通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×20mL)洗涤，且真空干燥，得到呈灰白色固体的4-(甲基磺酰基)吡啶甲酸(0.65g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.77(s,1H),9.06(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.41(s,3H)。LCMS-ESI(负离子).m/z:200.1(M-H)+。
中间物13.0：制备3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001522
制备3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸，中间物13.0。向圆底烧瓶中添加二甲胺(2.0M于THF中，9.1mL，18.2mmol)及DCM(40mL)。将溶液冷却至0℃，添加DIPEA(7.88mL，45.3mmol)，随后分数份添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(4.0g，18.1mmol)，保持温度<5℃。将反应物在0℃下搅拌2小时，随后加入1N NaOH(50mL)且分离各相。用1N NaOH(2×50mL)洗涤有机物，收集水性萃取物且用浓HCl酸化至pH 2。通过过滤收集所得沉淀物且减压干燥，得到所需产物(2.93g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.55(br s,1H),8.23–8.29(m,1H),8.18–8.22(m,1H),7.95–8.06(m,1H),7.74–7.85(m,1H),2.63(s,6H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:230.2(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物13.0所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表3
Figure BDA0002485994720001531
Figure BDA0002485994720001541
中间物14.0：制备3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001542
步骤1：制备(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸苯甲酯。向250mL圆底烧瓶中添加3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸(1.8g，7.9mmol)、TBTU(2.5g，7.9mmol)、(R)-吡咯啶-2-甲酸苯甲酯盐酸盐(1.9g，7.9mmol)及二氯甲烷(40mL)。冷却至0℃后，添加DIPEA(4.1mL，23.6mmol)。使反应物升温至23℃且再搅拌5小时，随后添加1N HCl(20mL)。分离有机物且减压浓缩且粗残余物使用硅胶层析(50％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黏稠油状物的所需产物。LCMS-ESI(正离子).m/z:417.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001551
步骤2：制备(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸，中间物14.0。向压力容器中添加(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-D-脯氨酸酯(3.27g，7.85mmol)及甲醇(40mL)。向溶液中喷射氮气并回填。小心地添加10％Pd/C(0.084g，0.785mmol)且向容器中装填氢气(40psi)且在室温下搅拌12h。溶液经由硅藻土过滤且浓缩得到粗产物。使用硅胶柱层析(0-10％MeOH:DCM)纯化，得到呈黏稠油状物的所需产物(2.27g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:327.0(M+H)+。
中间物15.0：制备(外消旋)-1-(氨基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙烷-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002485994720001552
步骤1：制备(外消旋)-2-氨基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。向250mL圆底烧瓶中装填2-氨基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(22.1g，93mmol)及乙醇(200mL)。向该溶液中添加亚硫酰氯(20.4mL，280mmol)。烧瓶装上回流冷凝器且加热至回流。3小时后，冷却混合物且减压浓缩挥发物。将油状物与乙醇(50mL×3)共沸。粗物质用乙酸乙酯(约150mL)及6N HCl(200mL)稀释且搅拌30分钟，随后转移至分液漏斗中。用水(150mL×5)萃取有机物。使用6N氢氧化钠将水的pH调节至约8且随后用氯仿(50mL×5)萃取，得到呈灰白色固体状的(外消旋)-2-氨基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯(7.28g，27.5mmol)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(br t,J＝7.46Hz,1H)7.54–7.69(m,2H)4.80(s,1H)4.05–4.15(m,2H)2.40(br s,2H)1.12(t,J＝7.01Hz,3H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:266.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001561
步骤2：制备(外消旋)-2-(二苯甲氨基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯向100mL圆底烧瓶中装填(外消旋)-2-氨基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯(7.3g，27.5mmol)且悬浮于乙腈(70mL)中。向该悬浮液中添加DIPEA(19.2mL，110mmol)，随后添加(溴甲基)苯(13.1mL，110mmol)。烧瓶装上冷凝器且加热至回流。21小时后，减压浓缩烧瓶中的内含物且所得固体用DCM溶解且通过硅胶层析用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物的所需产物(10.98g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.56–7.82(m,3H)7.19–7.43(m,10H)3.26–4.26(m,7H)1.11–1.30(m,3H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:446.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001562
步骤3：制备(外消旋)-1-((二苯甲氨基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙烷-1-醇。向250mL圆底烧瓶中装填(外消旋)-2-(二苯甲氨基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(11g，24.7mmol)且用THF(82mL)稀释。在室温下时，添加钛酸异丙酯(IV)(3.7mL，12.3mmol)。随后经由注射泵经1.75小时的过程逐滴添加乙基溴化镁(3.0M于二乙醚中)(30.0mL，90mmol)。添加完成后，立即用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物。在室温下再搅拌30分钟后，混合物经由硅藻土垫过滤，转移至分液漏斗中且用乙酸乙酯(250mL)稀释。分离各层且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水溶液。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤且减压浓缩且通过硅胶层析用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到呈黏稠淡黄色油状物的所需产物(6.96g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(br t,J＝7.46Hz,1H)7.58–7.66(m,2H)7.25–7.35(m,8H)7.17–7.24(m,2H)5.46(s,1H)3.93(br d,J＝14.14Hz,2H)3.67(br d,J＝14.14Hz,2H)3.57(s,1H)0.84–0.93(m,1H)0.52–0.60(m,1H)0.40–0.51(m,1H)0.22–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:430.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001571
步骤4：制备(外消旋)-1-(氨基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙烷-1-醇，中间物15.0。在氮气氛围下向125mL压力烧瓶中装填10％Pd/C(0.077g，0.871mmol)。添加乙醇(50mL)，随后添加(外消旋)-1-((二苯甲氨基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙烷-1-醇(3.74g，8.71mmol)。密封装有25-35psi氢气的烧瓶。1小时后，添加硅藻土且过滤浆液。用乙醇(25mL×5)洗涤滤饼，得到1.99g呈深绿色固体的所需产物。随后将固体溶解于5mL乙酸乙酯及于二噁烷中的4.0M HCl(10mL)中，在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩且用乙酸乙酯研磨，得到呈灰色固体的(外消旋)-1-(氨基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙烷-1-醇(1g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.68(br s,3H)7.91(t,J＝7.59Hz,1H)7.72–7.85(m,2H)6.01(s,1H)4.27(s,1H)0.79–0.95(m,2H)0.62–0.76(m,2H)。LCMS-ESI(正离子).m/z:250.2(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物15.0所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表4
Figure BDA0002485994720001581
中间物16.0：制备3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001582
步骤1：制备3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸，中间物16.0。将3-乙酰苯甲酸(5 g，30.5mmol)悬浮于THF(150 mL)中且冷却至-78℃。经15 min逐滴添加于2-MeTHF中的3.4M甲基溴化镁溶液(22.4 mL，76 mmol)且随后在-78℃下再搅拌3 h。反应物随后用1M HCl(20 mL)淬灭且用EtOAc(2×100 mL)萃取。有机物使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以递送所需产物。1HNMR(500 MHz,DMSO-d6)δppm12.71–13.04(m,1H),8.03–8.13(m,1H),7.73–7.80(m,1H),7.66–7.73(m,1H),7.39–7.49(m,1H),5.08–5.19(m,1H),1.37–1.48(m,6H)。
中间物17.1：制备3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001583
步骤1：制备3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酸甲酯。向100 mL圆底烧瓶中装填于THF(40.0 mL)中的3-甲酰基苯甲酸甲酯(3.28 g，20.0 mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0M于THF中，15.0 mL，30.0mmol)。将反应物冷却至0℃且随后添加TBAF(1.0M溶液于THF中，0.50 mL，0.50 mmol)。使混合物升温至室温且在该温度下搅拌1小时后，再添加4.0 mL于THF中的1M TBAF。随后浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤。有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到棕色胶状物。粗产物通过硅胶层析(5％-30％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈白色固体的3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酸甲酯(3.69g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(s,1H),7.98(dd,J＝7.78,1.30Hz,1H),7.77(br d,J＝7.79Hz,1H),7.58(t,J＝7.79Hz,1H),7.00(d,J＝5.45Hz,1H),5.30–5.36(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:235.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001591
步骤2：制备3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酸，中间物17.1。向25mL圆底烧瓶中装填于THF(8.5mL)中的3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酸甲酯(500mg，2.14mmol)、2M氢氧化锂水溶液(1.60mL，3.20mmol)。将反应物在23℃下搅拌18小时。浓缩反应物得到白色固体且无需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI(正离子)m/z:221.2(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物17.1所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表5
Figure BDA0002485994720001592
中间物18.0：制备3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001593
步骤1：制备3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)苯甲酸。向50mL圆底烧瓶中装填无水碳酸钾(610mg，4.41mmol)、3-巯基苯甲酸(340mg，2.205mmol，东京化成工业株式会社美国分公司(TCI America))、氯乙酸甲酯(193μL，2.21mmol)及乙腈(4.4mL)。将反应物在室温下搅拌2h，随后用水(10mL)稀释。使用6N HCl将pH调节至1且随后用DCM(3×25mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，通过相分离过滤器且浓缩得到白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI(正离子)m/z:249.0(M+Na)+。
Figure BDA0002485994720001601
步骤2：制备3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酸，中间物18.0。向50mL圆底烧瓶中装填于DCM(8.0mL)中的3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)苯甲酸(450mg，2.0mmol)、MCPBA(936mg，4.2mmol)。反应物随后在23℃下搅拌2小时，浓缩，且通过硅胶层析(0-5％10:1AcOH:MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm13.42–13.74(m,1H),8.37–8.46(m,1H),8.26–8.35(m,1H),8.11–8.22(m,1H),7.71–7.87(m,1H),4.71–4.84(m,2H),3.51–3.65(m,3H)。
中间物19.0：4-溴-2,5-二氟苯甲醛
Figure BDA0002485994720001602
步骤1：制备4-溴-2,5-二氟苯甲醛，中间物19.0。向250mL圆底烧瓶中装填4-溴-2,5-二氟苯甲醛(5.0g，22.6mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(7.44mL，45.2mmol)及DCM(45.2mL)。将溶液冷却至0℃，随后添加(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸酯(
Figure BDA0002485994720001603
10.4g，45.2mmol)。反应物在0℃下搅拌1h且随后使其升温至室温且再搅拌2h。随后将溶液冷却至0℃，随后逐滴添加1N NaOH直至pH 7。用DCM稀释混合物，分离各层，有机物通过相分离柱，且随后浓缩得到棕色油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d ppm 7.32–7.45(m,2H),6.68–6.98(m,1H)。
中间物20.0：3-((3-(甲氧基羰基)环丁基)硫基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001611
步骤1：制备3-((3-(甲氧基羰基)环丁基)硫基)苯甲酸，中间物20.0。在50℃下搅拌3-巯基苯甲酸(2.1g，13.5mmol)、3-氯环丁烷甲酸甲酯(4.0g，26.9mmol；自森松尼克斯公司购买的9:1非对映异构体混合物(偏向反式))及碳酸钾(7.43g，53.8mmol)于DMF中的混合物16h。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶且用于庚烷中的0-40％EtOAc/EtOH(3:1)洗脱来纯化，得到呈白色粉末的3-((3-(甲氧基羰基)环丁基)硫基)苯甲酸(2.02g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91-13.22(m,1H),7.74-7.77(m,2H),7.44-7.49(m,2H),3.96(tt,J＝7.77,8.97Hz,1H),3.56-3.61(m,3H),3.11-3.23(m,1H),2.67-2.73(m,2H),2.10-2.21(m,2H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:289.0(M+Na)+。
中间物21.0：4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯啶-2-酮
Figure BDA0002485994720001612
步骤1：制备N-甲氧基-N-甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酰胺。将5-氧代吡咯啶-3-甲酸(1.0g，7.8mmol)、DIPEA(2.71mL，15.49mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.755g，7.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。添加盐酸EDC(1.6g，8.5mmol)且使反应混合物升温至室温且再搅拌3h。混合物用饱和NaHCO3溶液稀释且水层用DCM(25mL，5×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶用于庚烷中的10％-100％EtOAc/EtOH(3:1)梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状物的N-甲氧基-N-甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酰胺(0.88g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.08-6.25(m,1H),3.65-3.77(m,4H),3.56-3.63(m,2H),2.64-2.79(m,1H),2.52(dd,J＝9.48,16.95Hz,1H)。
Figure BDA0002485994720001621
步骤2：制备4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯啶-2-酮。将N-甲氧基-N-甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酰胺(0.27g，1.57mmol)及1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.98g，4.39mmol)溶解于THF(6.3mL)中且冷却至-78℃。逐滴添加n-BuLi溶液(1.6M于己烷中，1.69mL，4.23mmol)且将反应混合物在-78℃下再搅拌20min。反应物用EtOAc稀释且用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，且减压浓缩。将残余物悬浮于庚烷中且过滤，得到呈白色固体的4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯啶-2-酮(0.20g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:258.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001622
步骤3：制备4-(氨基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-酮，中间物21.0。将4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯啶-2-酮(0.2g，0.78mmol)于甲醇(7.8mL)中的溶液用乙酸铵(0.6g，7.8mmol)及氰基硼氢化钠(0.147g，2.3mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时且随后浓缩且在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用DCM萃取，且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状物的粗4-(氨基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-酮。该产物未经进一步纯化即直接用于随后的反应。LCMS-ESI(正离子)m/z:259.0(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物21.0所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表6
Figure BDA0002485994720001631
中间物22.0：4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯啶-2-酮
Figure BDA0002485994720001632
步骤1：制备N-甲氧基-N,1-二甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酰胺。该化合物由1-甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酸(1.00g，6.99mmol)以与制备21.0中所述相同的方式制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.66-3.72(m,3H),3.52-3.59(m,2H),3.34-3.38(m,1H),2.68-2.73(m,3H),2.41-2.46(m,2H)。
Figure BDA0002485994720001633
步骤2：制备4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮。该化合物由N-甲氧基-N,1-二甲基-5-氧代吡咯啶-3-甲酰胺(0.98g，5.26mmol)及1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1.79g，7.37mmol)以与制备21.0中所述的相同方式制备，不同之处在于粗产物通过MPLC使用硅胶用于庚烷中的0-35％混合EtOAc/EtOH(3:1)梯度洗脱来纯化。LCMS-ESI(正离子)m/z:290.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001641
步骤3：制备4-(氨基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮，中间物22.0。将4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(0.21g，0.73mmol)、乙酸钾(0.106g，1.70mmol)及羟胺盐酸盐(0.065g，1.55mmol)于DCM(4mL)中的混合物在50℃下搅拌12h。混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。用EtOAc萃取水性部分，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗肟产物4-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(羟基亚胺基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(0.20g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:305.0(M+H)+。该产物未经进一步纯化即直接用于随后的反应。
向25-mL压力烧瓶中添加4-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(羟基亚胺基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(0.20g，0.657mmol)于AcOH(3mL)中的溶液。添加锌粉(420mg，6.57mmol)且将反应混合物在50℃下搅拌12h。滤出剩余的固体，将滤液浓缩，溶解于DCM中且用饱和NaHCO3水溶液处理。将两相混合物搅拌10min，随后用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的粗4-(氨基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮。该产物未经进一步纯化即直接用于随后的反应。LCMS-ESI(正离子)m/z:291.2(M+H)+。
中间物23.0：(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸
Figure BDA0002485994720001642
步骤1：制备(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸乙酯。向25-mL小瓶中添加3-(甲硫基)苯甲酸(0.3g，1.78mmol)、DCM(3.5mL)及数滴DMF。逐滴添加草酰氯(0.19mL，2.14mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，得到呈黄色固体的粗酰氯产物，该产物未经纯化直接用于随后的反应中。
向25-mL小瓶中添加(R)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.18g，1.13mmol)、DIPEA(0.586mL，4.53mmol)、DMAP(0.028g，0.227mmol)及DCM(4.25mL)。经5min分数份添加来自上面的酰氯(0.317g，1.7mmol)，且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，且用DCM萃取水性部分。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶且用于庚烷中的0-30％EtOAc洗脱来纯化，得到呈无色油状物的(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.34g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:308.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50-7.58(m,1H),7.38-7.46(m,2H),7.30-7.38(m,1H),4.89(dd,J＝3.89,8.86Hz,1H),4.28(dq,J＝0.98,7.14Hz,2H),2.69-2.85(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.42-2.54(m,4H),2.18(dq,J＝4.15,8.91Hz,1H),1.32(t,J＝7.10Hz,3H)。
Figure BDA0002485994720001651
步骤2：制备(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸，中间物23.0。将(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.35g，1.14mmol)于甲苯(7.6mL)中的溶液冷却至-78℃且逐滴用Li(Et)3BH(1M于THF中，1.25mL，1.25mmol)处理。在-78℃下30min后，添加DIPEA(1.03mL，7.97mmol)及DMAP(0.014g，0.11mmol)，随后逐滴添加TFAA(0.178mL，1.25mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌3h。浓缩反应物且粗物质通过MPLC使用硅胶且用于庚烷中的0-30％EtOAc洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.087g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:292.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.46(m,4H),6.52(br s,1H),5.14(br s,1H),5.01(dd,J＝4.87,11.40Hz,1H),4.26-4.33(m,2H),3.06-3.21(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.51-2.52(m,3H),1.30-1.36(m,3H)。
将(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.08g，0.275mmol)溶解于1,4-二噁烷(1.4mL)中且用氢氧化锂(0.032g，1.373mmol)处理。将溶液在室温下搅拌3小时且随后用水稀释且用1N HCl酸化至pH＝3。混合物用EtOAc萃取，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的粗(R)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸。该物质无需进一步纯化即可直接用于随后的反应中。LCMS-ESI(正离子)m/z:264.2(M+H)+。
中间物24.0：(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-磺酰氯
Figure BDA0002485994720001661
步骤1：制备(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(93mg，0.404mmol)及TBTU(142mg，0.441mmol)于DCM(15.7mL)中的溶液中添加DIPEA(0.23mL，1.29mmol)。将反应混合物搅拌5min且随后用(R)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(100mg，0.367mmol)于DCM(2mL)中的溶液处理。1小时后，蒸发溶剂，且混合物通过MPLC使用硅胶用于庚烷中的5％-40％混合EtOAc/EtOH(3:1)梯度洗脱来纯化，得到(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(148mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.79(m,1H),7.60-7.77(m,2H),7.36-7.57(m,2H),4.23-4.51(m,3H),3.81-4.08(m,2H),3.42-3.73(m,2H),3.27-3.38(m,1H),2.05-2.25(m,1H),1.71-2.01(m,4H),1.43-1.68(m,2H),1.31-1.42(m,10H)。
Figure BDA0002485994720001671
步骤2：制备(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-磺酰氯，中间物24.0。将(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.48g，9.27mmol)溶解于DCM(50mL)中。缓慢添加TFA(25mL)，且将反应混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应物且将残余物溶解于DCM中且并用2N NaOH洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(3.55g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:384.2(M+H)+。将2.74g(7.15mmol)该产物溶解于DCM(84.0mL)中且冷却至-30℃。向该溶液中添加DIPEA(2.49mL，14.30mmol)及磺酰氯(1.74mL，21.5mmol)。使反应混合物升温至室温且再搅拌1h。浓缩反应物且混合物通过MPLC使用硅胶用于庚烷中的5％-50％EtOAc/EtOH(3:1)洗脱来纯化，得到(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-磺酰氯(2.88g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝8.17Hz,2H),7.37(br d,J＝8.04Hz,3H),4.61(dd,J＝2.21,8.04Hz,1H),4.49-4.57(m,1H),4.38-4.47(m,1H),3.92(br dd,J＝1.88,12.00Hz,2H),3.45-3.70(m,2H),3.03(t,J＝11.68Hz,1H),2.82-2.89(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.44(qdd,J＝3.00,6.34,9.33Hz,1H),2.14-2.30(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.89-1.99(m,3H),1.74-1.86(m,1H),1.44-1.57(m,1H)。
下表列出的化合物是按照针对中间物24.0所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表7
Figure BDA0002485994720001681
中间物25.0：1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0002485994720001682
步骤1：制备1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯。向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.3g，2.4mmol)及DBU(0.39mL，2.6mmol)于乙腈(12mL)中的溶液中缓慢添加二甲基氨磺酰氯(0.27mL，2.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h且随后减压浓缩。所得残余物在水与乙酸乙酯之间分配。有机相用10％柠檬酸、水及盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶层析用于DCM中的5％乙酸乙酯梯度洗脱来纯化，得到1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.54g)，LCMS-ESI(正离子)m/z 310.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001691
步骤2：制备1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，中间物25.0。向1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.54g，2.32mmol)于1:1THF/MeOH的混合物(5mL)中的溶液中添加于水(10mL)中的氢氧化锂(0.285g，11.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时且随后用1N HCl酸化至pH＝1。减压浓缩溶剂且剩余水相用DCM/MeOH(10:1)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质未经进一步纯化即使用，LCMS-ESI(正离子)m/z 220.0(M+H)+。
中间物26.0：(2R)-1-(叔丁基羰基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-2-甲酸
Figure BDA0002485994720001692
步骤1：制备(R)-4-(二氟亚甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。将(2R)-4-氧代吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.0g，3.99mmol，森松尼克斯公司)于THF(40mL)中的溶液冷却至0℃且随后依次用HMPT(3.18mL，16.95mmol)及二溴二氟甲烷(1.64mL，16.95mmol)处理。随后将混合物从冰浴中移出且在室温下搅拌1h。随后向混合物中添加锌粉(1.11g，17.0mmol)，随后添加HMPT(0.19mL，1.04mmol)且随后加热回流3.5小时。随后将混合物冷却至室温，用水及EtOAc稀释，且随后经由硅藻土用EtOAc洗涤过滤。分离有机物且用EtOAc(2×)萃取水溶液。合并的有机物随后用饱和CuSO4水溶液(1×)、水(1×)、盐水(1×)洗涤，且随后经Na2SO4干燥且浓缩，得到510mg棕色油状物。粗产物经由快速层析(0-10％EtOAc于庚烷中)纯化，得到292mg呈无色透明油状物的(R)-4-(二氟亚甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.40-4.60(m,1H),4.02-4.20(m,2H),3.76(s,3H),2.83-3.02(m,1H),2.67(br d,J＝15.13Hz,1H),1.41-1.53(m,9H)。
Figure BDA0002485994720001701
步骤2：制备(2R)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。向(R)-4-(二氟亚甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(280mg，1.01)于乙醇(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(105mg，0.987mmol)且随后在H2(30psi)氛围下放置24小时。混合物随后经由硅藻土用乙醇洗涤过滤。减压浓缩滤液，得到270.2mg呈无色透明油状物的(2R)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5:1非对映异构体混合物)。该混合物未经进一步纯化即进行下一步骤。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 5.63-5.97(m,1H),4.14-4.54(m,1H),3.65-3.82(m,4H),3.45-3.54(m,1H),2.60-2.78(m,1H),2.38-2.54(m,1H),1.93-2.19(m,1H),1.37-1.52(m,9H)。
Figure BDA0002485994720001702
步骤3：制备(2R)-1-(叔丁基羰基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-2-甲酸，中间物26.0。向(2R)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(270mg，0.967mmol)于THF(2.5mL)及水(1.25mL)中的溶液中添加LiOH水合物(122mg，2.90mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时且随后减压浓缩以移除THF。添加1N HCl将剩余水溶液的pH调节至pH 1-2，随后用DCM(3×)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到269mg呈白色固体的(2R)-1-(叔丁基羰基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-2-甲酸。(5:1非对映异构体混合物)。该物质未经进一步纯化即使用。
中间物27.0：(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐。
Figure BDA0002485994720001711
步骤1：制备(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
使用途径R中概述的通用偶合程序，使中间物28.0与(S)-1-(叔丁基羰基)哌啶-3-甲酸偶合，得到所需产物。LCMS-APCI(正离子)m/z:384.2(M+H-Boc)+。
Figure BDA0002485994720001712
步骤2：制备(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐。在室温下向(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.580g，1.20mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，26.1mmol)。使溶液在室温下搅拌两小时。减压浓缩溶液至干，得到呈灰白色固体的(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(0.588g，1.18mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:384.2(M+H)+。
中间物28.11：(R)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002485994720001721
步骤1：制备(R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将(R)-1-(叔丁基羰基)哌啶-2-甲酸(0.200g，0.872mmol)及DIPEA(0.289mL，1.75mmol)于DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃。添加HBTU(0.496g，1.31mmol)且使反应物在0℃下搅拌1分钟。随后添加4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.183g 1.05mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌20min。随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤反应物，且水层用DCM(5×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶纯化且用于己烷中的10％-100％EtOAc梯度洗脱，得到呈白色固体的(R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.202g，0.523mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:287.1(M+H-Boc)+。
Figure BDA0002485994720001722
步骤2：制备(R)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酰胺。在室温下向(R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.518mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL，65.4mmol)。使溶液在室温下搅拌2h且随后减压浓缩至干，得到呈灰白色固体的所需产物(0.207g，0.641mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:287.2(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物28.11所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。HCl亦可用于移除Boc基团以得到HCl盐。
表8
Figure BDA0002485994720001731
Figure BDA0002485994720001741
Figure BDA0002485994720001751
Figure BDA0002485994720001761
中间物28.5制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
Figure BDA0002485994720001771
步骤1：制备(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。向乙酯环丙基脯氨酸(10.0g，64.4mmol)于无水DCM(500mL)中的0℃溶液中添加DIPEA(24.7mL，141.8mmol)，随后缓慢添加氯甲酸苯甲酯(9.6mL，67mmol)。监测两次添加以确保反应温度不升高超过10℃。使混合物缓慢升温至室温且搅拌4小时且随后用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水淬灭，干燥且减压浓缩，得到黄色油状物，其通过硅胶层析(0-30％EtOAc于己烷中)纯化，得到无色油状物(13.8g)。LCMS-APCI(正离子)m/z:290.1(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001772
步骤2：制备(1R,3R,5R)-2-((苯甲氧基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸。经5分钟向乙酯(11.7g，45.8mmol)于EtOH(120mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.31g，55.0mmol)于水(60mL)中的溶液，同时保持反应温度低于30℃。将反应物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。残余物在水与MTBE之间分配。收集水层且弃除有机层。随后通过添加2N HCl将水层酸化至pH 1-2。随后用DCM萃取水层。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥且浓缩溶剂，得到所需的酸。酸无需进一步纯化即用于下一步骤。(0.8g)。LCMS-APCI(负离子)m/z:260.1(M-H)+。
Figure BDA0002485994720001773
步骤3：制备(1R,3R,5R)-3-(((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯。向起始酸中掺入HBTU(3.98g，10.5mmol)、HOBt(1.42g，10.5mmol)、胺(2.18g，7.0mmol)及酸(2.0g，7.69mmol)。向固体中添加NMP(15mL)，随后添加DIEA(3.65mL，21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将其用125mL乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)、水(2×100mL)、氯化铵(1×100ml)及盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥且浓缩成黏稠油状物，将其用硅胶使用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈白色泡沫的所需产物。(2.51g)。LCMS-APCI(正离子)m/z:493.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001781
步骤4：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。向起始物质(2.04g，4.25mmol)中掺入钯碳(0.2g)且向固体中添加MeOH(10mL)。用氢气气囊中的氢气喷射所得混合物2分钟且随后抽空烧瓶且用氢气回填四次。将所得混合物在气囊压力氢气下搅拌45分钟。通过LC/MS观察到的是干净的所需产物。反应物经由硅藻土随后注射过滤器过滤且减压浓缩，得到呈玻璃状固体/白色泡沫的纯的所需产物(1.48g)。LCMS-APCI(正离子)m/z:359.1(M+H)+。
下表列出的化合物是按照针对中间物28.5所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
Figure BDA0002485994720001782
Figure BDA0002485994720001791
中间物29.1：制备(R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0002485994720001792
步骤1：制备(S,E)-2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。
在0℃下向氧杂环丁烷-3-基甲醇(2.0g，22.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(14.4g，34.0mmol)。移除冰浴，且将所得悬浮液在室温下搅拌1.5h。反应混合物经由硅藻土过滤，且滤液在减压下部分浓缩(水浴温度10℃-15℃以防止醛蒸发)，从而留下约10mL DCM。所得悬浮液再次经由硅藻土过滤，且用最小量的DCM冲洗过滤的固体。滤液用添加的额外DCM(10mL)洗涤，且用冰浴将所得混合物冷却至0℃。逐份添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g，25.0mmol)，随后添加异丙醇钛(9.7g，34.1mmol)。移除冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物小心地倒入饱和NaHCO3水溶液(气体逸出)中且随后在室温下剧烈搅拌30min。悬浮液经由硅藻土过滤且滤饼用DCM(20mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中，分离各层，且合并物经Na2SO4干燥且减压浓缩。剩余的黏稠油状物用硅胶(0-50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到呈黏稠黄色油状物的所需产物(1.2g，6.3mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝4.3Hz,1H),4.80(ddd,J＝2.7,6.0,8.4Hz,2H),4.65(dt,J＝6.1,14.9Hz,2H),4.11(ttd,J＝4.3,6.3,8.4Hz,1H),1.14(s,10H)。
Figure BDA0002485994720001801
步骤2：制备(S)-N-(
Figure BDA0002485994720001802
-(4-氯-2,5-二氟苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在氮气氛围下向烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中添加于175mL无水THF中的1-氯-2,5-二氟-4-碘苯(9.93g，36.18mmol)。所得溶液用二乙醚/液氮浴冷却至-100℃，且随后逐滴添加n-BuLi溶液(1.6M于THF中，22.6mL，36.2mmol)，使得内部温度保持在-90℃与-100℃之间。所得黄色混合物在-90℃与-100℃之间搅拌30min，且随后经由注射器逐滴添加含(S,E)-2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(7.53g，39.80mmol)的15mLTHF，使得内部温度保持在-90℃与-100℃之间。所得混合物在-90℃与-100℃之间搅拌30min且随后在相同温度下通过逐滴添加饱和NH4Cl溶液淬灭，随后升温至室温。混合物用150mL水及150mL EtOAc稀释。震荡且分离各层且有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩成黏稠的几乎无色的油状物，将其通过MPLC使用硅胶(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色泡沫的所需的单一非对映异构体(6.88g，20.38mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:338.1(M+H)+
Figure BDA0002485994720001811
步骤3：制备(R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲胺盐酸盐，中间物29.1将(S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.88g，20.35mmol)溶解于甲醇中且用冰浴冷却至0℃。使用注射器逐滴添加HCl(4N于1,4-二噁烷中，6.11mL，24.42mmol)且将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，随后移除冰浴。将反应物在室温下搅拌45分钟且随后用三乙胺(28mL)淬灭。所得混合物在减压下浓缩，得到白色固体。固体在饱和NaHCO3溶液与DCM之间分配。分离各层且用额外DCM萃取水相。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈黏稠油状物的所需产物(6.18g，18.28mmol)(纯度据估计为70％)。通过添加1当量于二噁烷中的4N HCl，随后减压浓缩，将该物质转化为HCl盐，得到白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.30–7.41(m,2H),4.85(dd,J＝6.3,7.7Hz,1H),4.68(t,J＝6.2Hz,1H),4.60(dd,J＝6.4,8.0Hz,1H),4.50(d,J＝1.1,9.8Hz,1H),4.33(td,J＝1.0,6.4Hz,1H),3.33(dh,J＝1.6,3.4Hz,2H)。
下表列出的化合物是按照针对中间物29.1所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表9
Figure BDA0002485994720001821
Figure BDA0002485994720001831
中间物30.0：3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001832
步骤1：制备3-甲基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯。将3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(4.00g，17.5mmol)、甲硫醇钠(1.35g，19.2mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(0.120g，0.131mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.152g，0.262mmol)及DIPEA(3.74mL，20.9mmol)添加至装有冷凝器的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶排空空气并用氮气回填三次。向混合物中添加无水甲苯(40.0ml)，且在90℃下搅拌12小时。随后向反应物中添加甲硫醇钠(0.183g，2.62mmol)，随后添加DIPEA(0.456mL，2.62mmol)且在90℃下搅拌反应物2小时。将反应混合物冷却至室温且用1N盐酸水溶液萃取，且用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤且经MgSO4干燥。减压浓缩有机层，且粗物质通过MPLC使用硅胶纯化且用0-7％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到3-甲基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1.89g，9.63mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(dtd,J＝0.8,1.5,11.3Hz,2H),7.37(td,J＝0.8,1.7Hz,1H),3.85(s,3H),2.35(q,J＝0.7Hz,3H)。
Figure BDA0002485994720001841
步骤2：制备3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。经10分钟向3-甲基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(1.00g，5.10mmol)于DCM(25.0mL)中的溶液中以小份添加3-氯过氧苯甲酸(2.40g，10.7mmol，77wt％)。将混合物在22℃下搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液(40.0mL)淬灭反应物。反应物自混浊变得澄清。随后用DCM(60mL)萃取水相，合并有机层且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)及饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥且减压移除溶剂。粗物质通过MPLC使用硅胶纯化且用20％-60％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.05g，4.60mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(td,J＝0.8,1.8Hz,1H),8.11(dq,J＝0.8,1.7Hz,1H),8.05(td,J＝0.8,1.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.27(s,3H)。
Figure BDA0002485994720001842
步骤3：制备3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸。向3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.03g，4.51mmol)于甲醇(8.0mL)及水(8.0mL)中的溶液中逐份添加氢氧化钾(0.633g，11.3mmol)，且将混合物在60℃下加热5小时。减压浓缩混合物且所得残余物用HCl(3N)酸化至pH 2-3。滤出所得白色固体且用水洗涤，得到纯的3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.920g，4.29mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:215.1(M+H)+。
下表中列出的化合物是按照上述程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表10
Figure BDA0002485994720001851
中间物31.1：(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
Figure BDA0002485994720001852
步骤1：制备(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(叔丁酯)。向(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1.52g，6.70mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.03g，7.37mmol)。将所得混合物冷却至0℃且随后经5分钟逐滴添加苯甲基溴(0.96mL，8.05mmol)。使所得混合物升温至22℃且搅拌过夜。将其用EtOAc(70mL)稀释且用水(200mL总体积)洗涤4次。有机相经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗物质通过MPLC使用硅胶纯化且用0-15％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到呈无色黏稠油状物的(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(叔丁酯)(2.08g，6.56mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:218.1(M+H-Boc)+。
Figure BDA0002485994720001853
步骤2：制备(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯盐酸盐。在22℃下向(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苯甲酯2-(叔丁酯)(2.08g，6.56mmol)于DCM(6.0mL)中的溶液中添加TFA(6.0mL，78.4mmol)。使溶液在22℃下搅拌30分钟。将溶液减压浓缩至干，得到呈灰白色固体的(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯盐酸盐(2.15g，6.51mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:218.1(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001861
步骤3：制备(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯。将(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯盐酸盐(0.450g，1.36mmol)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(0.78g，2.04mmol)、苯并三唑-1-醇(0.28g，2.04mmol)及2-(叔丁基)异烟酸(0.269g，1.50mmol)添加至烧瓶中且添加NMP(5.0mL)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.71mL，4.08mmol)。将所得混合物在22℃下搅拌20分钟。用EtOAc(60mL)及饱和NaHCO3(70mL)溶液稀释反应物。剧烈震荡各层且有机相用饱和NaHCO3溶液再次洗涤，用水洗涤两次，且用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相经Na2SO4干燥且减压浓缩。剩余的黏稠油状物通过MPLC使用硅胶纯化且用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到呈无色玻璃状固体的(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.386g，1.02mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:379.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720001862
步骤4：制备(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸。制备(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.386g，1.02mmol)于THF(3.0mL)及EtOAc(3.0mL)中的溶液。将烧瓶抽空且用氢气(气囊压力)回填并在22℃下搅拌18小时。反应物用甲醇(10.0mL)稀释且经由注射过滤器过滤且随后减压浓缩，得到呈白色泡沫的(1R,3R,5R)-2-(2-(叔丁基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.285g，0.988mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:289.2(M+H)+。
下表中列出的化合物是按照以上概述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表11
Figure BDA0002485994720001871
Figure BDA0002485994720001881
Figure BDA0002485994720001891
中间物32.0：制备3-(3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸。
Figure BDA0002485994720001892
步骤1：制备3-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛盐酸盐。在-78℃下向于无水THF(100mL)中的3-溴苯甲醛二乙基缩醛(11.65g，45mmol)中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中，19mL，47mmol)。将样品在-78℃下搅拌10分钟，随后逐滴添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-磺酰胺(7.5g，43mmol)。将样品在-78℃下搅拌1小时。混合物用200mL饱和氯化铵溶液及200mL乙酸乙酯稀释。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩。将粗混合物溶解于乙酸乙酯(250mL)中。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加于乙酸乙酯中的1M盐酸(24mL，24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后真空过滤，得到略呈灰白色固体的所需产物(1.97g，9.2mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.18(s,3H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),5.03–4.91(m,4H)。
Figure BDA0002485994720001893
步骤2：制备(3-(3-甲酰基苯基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯。在0℃下向于无水二氯甲烷(20mL)中的3-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛盐酸盐(1.97g，9.2mmol)中添加二异丙基乙胺(4.8mL，28mmol)，随后逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.6mL，11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。混合物用150mL水及150mL二氯甲烷稀释。震荡且分离各层且有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，且通过硅胶层析用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈透明无色油状物的所需产物(2.29g，7.3mmol)。APCI(正离子)m/z:312.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ10.04(s,1H),8.04(s,1H),7.92–7.82(m,2H),7.67–7.57(m,1H),7.49–7.26(m,5H),5.80(s,1H),5.12(s,2H),5.05–4.84(m,4H)。
Figure BDA0002485994720001901
步骤3：制备3-(3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸，中间物32.0向于氯仿(24mL)、乙腈(24mL)及水(36mL)中的(3-(3-甲酰基苯基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(2.29g，7.3mmol)中添加高碘酸钠(7.86g，37mmol)，随后添加三氯化钌(III)一水合物(0.083g，0.37mmol)。将反应混合物搅拌1小时。混合物用150mL水及于二氯甲烷中的150mL 10％甲醇稀释。震荡且分离各层且有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，且减压浓缩，得到呈黑色固体的所需产物(1.872g，5.7mmol)。LCMS-APCI(负离子)m/z:326.10(M-H)-。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.87–7.74(m,1H),7.58–7.47(m,1H),7.44–7.11(m,5H),5.10(s,2H),5.05–4.80(m,4H)。
中间物33.0：制备3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001902
步骤1：制备2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)丙二酸二乙酯。将双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.068g，0.12mmol)与磷酸三钾(3.788g，18mmol)在氮气氛围下合并。将2-(3-溴苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(0.900mL，5.9mmol)、丙二酸二乙酯(0.993mL，6.5mmol)、磷酸三叔丁酯(0.058mL，0.24mmol)及无水甲苯(18mL)添加至反应混合物中，在70℃加热且搅拌3天。反应混合物经由硅藻土过滤，减压浓缩，且通过硅胶层析用至30％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈透明黄色油状物的所需产物(0.324g，1.0mmol)。APCI(正离子)m/z:309.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.53–7.39(m,4H),5.81(s,1H),4.67(s,1H),4.28–4.18(m,4H),4.17–4.02(m,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。
Figure BDA0002485994720001911
步骤2：制备2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯。合并2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)丙二酸二乙酯(0.324g，1.0mmol)、碘甲烷(0.065mL，1.0mmol)及于乙醇中的21％乙醇钠(0.785mL，2.1mmol)，在78℃下加热，且搅拌1小时。用50mL水及50mL乙酸乙酯稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，且通过硅胶层析用至30％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.244g，0.76mmol)。APCI(正离子)m/z:323.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.50–7.48(m,1H),7.46–7.38(m,3H),5.80(s,1H),4.30–4.19(m,4H),4.17–4.00(m,4H),1.87(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H)。
Figure BDA0002485994720001912
步骤3：制备2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。在0℃下向于无水THF(6mL)中的2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(0.244g，0.76mmol)中逐滴添加于THF中的2.4M氢化铝锂(0.63mL，1.5mmol)。将反应混合物在66℃下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃，添加水(0.057mL)，随后添加1M氢氧化钠水溶液(0.057mL)，随后添加水(0.171mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，经由硅藻土过滤，减压浓缩，且通过硅胶层析用至100％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.116g，0.48mmol)。APCI(正离子)m/z:239.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.56–7.54(m,1H),7.50–7.46(m,1H),7.44–7.37(m,2H),5.78(s,1H),4.19–4.10(m,2H),4.09–4.02(m,2H),3.97–3.93(m,2H),3.86–3.81(m,2H),1.30(s,3H)。
Figure BDA0002485994720001921
步骤4：制备2-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷。在-78℃下向于无水THF(1.5mL)中的2-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(0.116g，0.48mmol)中逐滴添加于己烷中的1.6M正丁基锂(0.30mL，0.48mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后逐滴添加于无水THF(1.5mL)中的4-甲苯磺酰氯(0.092g，0.48mmol)，随后逐滴添加于己烷中的1.6M正丁基锂(0.30mL，0.48mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃，用50mL水及50mL乙酸乙酯稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，通过硅胶层析用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.040g，0.18mmol)。APCI(正离子)m/z:221.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.43–7.32(m,3H),7.27–7.23(m,1H),5.79(s,1H),4.98–4.94(m,2H),4.65–4.62(m,2H),4.19–3.99(m,4H),1.75(s,3H)。
Figure BDA0002485994720001931
步骤5：制备3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛。向于二氯甲烷(1.5mL)中的2-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(0.040g，0.18mmol)中添加三氟乙酸(0.139mL，1.8mmol)。将反应混合物搅拌1小时，减压浓缩，且通过硅胶层析用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.030g，0.17mmol)。APCI(正离子)m/z:177.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ10.05(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.62–7.57(m,1H),7.57–7.53(m,1H),5.00–4.97(m,2H),4.72–4.68(m,2H),1.79–1.77(m,3H)。
Figure BDA0002485994720001932
步骤6：制备3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸，中间物33.0向于氯仿(1mL)、乙腈(1mL)及水(1.5mL)中的3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛(0.030g，0.17mmol)中添加高碘酸钠(0.181g，0.85mmol)，随后添加三氯化钌(III)一水合物(0.050g，0.008mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用50mL水及于二氯甲烷中的50mL 10％甲醇稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.029g，0.15mmol)。APCI(负离子)m/z:191.1(M-H)-。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83–7.79(m,1H),7.79–7.77(m,1H),7.39–7.37(m,2H),4.89–4.86(m,2H),4.60–4.57(m,2H),1.63(s,3H)。
中间物34.0：制备3-(1-((苯甲氧基)羰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001941
步骤1：制备3-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯。在-78℃下向于无水THF(10mL)中的2-(3-溴苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(1mL，6.6mmol)中逐滴添加于己烷中的1.6M正丁基锂(4.6mL，7.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，随后添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.356g，6.6mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3天。用50mL水及50mL乙酸乙酯稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，且通过硅胶层析用至100％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.798g，2.2mmol)。APCI(正离子)m/z:356.10(M+H)+。M+H＝356.10,Rt＝1.743min,3M正离子。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.66–7.63(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.43–7.33(m,5H),5.81(s,1H),5.17–5.14(m,2H),4.40–4.35(m,2H),4.30–4.22(m,2H),4.19–4.00(m,4H)。
Figure BDA0002485994720001942
步骤2：制备3-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯。在-78℃下向于无水二氯甲烷(16mL)中的3-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.598g，1.7mmol)中逐滴添加(二乙氨基)三氟化硫(0.267mL，2.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。用50mL 1M氢氧化钠水溶液及50mL二氯甲烷稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，且通过硅胶层析用至40％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.443g，1.2mmol)。APCI(正离子)m/z:358.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.62–7.59(m,1H),7.54–7.46(m,3H),7.44–7.33(m,5H),5.82(s,1H),5.19–5.15(m,2H),4.55–4.45(m,2H),4.45–4.35(m,2H),4.19–4.10(m,2H),4.10–4.01(m,2H)。
Figure BDA0002485994720001951
步骤3：制备3-氟-3-(3-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯。向于二氯甲烷(4mL)中的3-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.443g，1.2mmol)中添加三氟乙酸(0.950mL，12mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩样品且通过硅胶层析用至30％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.389g，1.2mmol)。APCI(正离子)m/z:314.20(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ10.08(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.95–7.92(m,1H),7.81–7.77(m,1H),7.70–7.64(m,1H),7.45–7.34(m,5H),5.18(s,2H),4.60–4.50(m,2H),4.46–4.36(m,2H)。
Figure BDA0002485994720001952
步骤4：制备3-(1-((苯甲氧基)羰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸。向于氯仿(6mL)、乙腈(6mL)及水(9mL)中的3-氟-3-(3-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.445g，1.4mmol)及高碘酸钠(1.519g，7.1mmol)中添加三氯化钌(III)一水合物(0.015g，0.071mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用50mL水及于二氯甲烷中的50mL10％甲醇稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩，得到呈澄清红色油状物的所需产物(0.403g，1.2mmol)。APCI(正离子)m/z:330.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.28–8.22(m,1H),8.18–8.12(m,1H),7.84–7.75(m,1H),7.65–7.58(m,1H),7.45–7.34(m,5H),5.19(s,2H),4.60–4.49(m,2H),4.48–4.38(m,2H)。
中间物35.0：制备3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001961
步骤1：制备3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛。在-78℃下向于无水THF(10mL)中的3-溴苯甲醛二乙基缩醛(1mL，4.9mmol)中逐滴添加于己烷中的1.6M正丁基锂(3.4mL，5.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，随后逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(0.353g，4.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用50mL饱和氯化铵溶液及50mL乙酸乙酯稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩得到所需产物，且通过硅胶层析用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化。将粗混合物溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却至-78℃，且逐滴添加二乙氨基三氟化硫(0.16mL，1.1mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温。用50mL 1M氢氧化钠及50mL乙酸乙酯稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，且通过硅胶层析用至30％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.051g，0.28mmol)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ10.10(s,1H),8.13–8.10(m,1H),7.96–7.92(m,1H),7.92–7.88(m,1H),7.72–7.66(m,1H),5.20
Figure BDA0002485994720001962
步骤2：制备3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸，中间物35.0向于氯仿(1mL)、乙腈(1mL)及水(1.5mL)中的3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲醛(0.051g，0.28mmol)中添加高碘酸钠(0.304g，1.4mmol)，随后添加三氯化钌(III)一水合物(0.003g，0.014mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用50mL水及50mL二氯甲烷稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩，得到呈白色固体的所需产物(0.050g，0.26mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25–8.23(m,1H),8.10–8.05(m,1H),7.85–7.81(m,1H),7.63–7.58(m,1H),5.15–5.06(m,2H),5.00–4.91(m,2H)。
中间物36.0：制备3-(1-((苯甲氧基)羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA0002485994720001971
步骤1：制备3-(3-甲酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯。向于二氯甲烷(2mL)中的3-(3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.199g，0.56mmol)中添加三氟乙酸(0.430mL，5.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩样品且通过硅胶层析用至40％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.144g，0.46mmol)。APCI(正离子)m/z:312.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ10.06(s,1H),8.10–8.06(m,1H),7.89–7.82(m,2H),7.65–7.60(m,1H),7.42–7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.39–4.28(m,4H)。
Figure BDA0002485994720001972
步骤2：制备3-(1-((苯甲氧基)羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸，中间物36.0向于氯仿(2mL)、乙腈(2mL)及水(3mL)中的3-(3-甲酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.144g，0.46mmol)及高碘酸钠(0.495g，2.3mmol)中添加三氯化钌(III)一水合物(0.005g，0.023mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用50mL水及于二氯甲烷中的50mL 10％甲醇稀释反应混合物。震荡且分离各层且有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩，得到呈微黄色固体的所需产物(0.105g，0.32mmol)。APCI(正离子)m/z:328.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.17–8.13(m,1H),7.96–7.91(m,1H),7.70–7.65(m,1H),7.44–7.39(m,1H),7.30–7.18(m,5H),5.02(s,2H),4.28–4.23(m,2H),4.21–4.16(m,2H)。
中间物37.0：制备(1S,3s)-3-((R)-氨基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环 丁-1-醇
Figure BDA0002485994720001981
步骤1：制备(1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲醛在0℃下向((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(2.5g，11.6mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(7.35g，17.3mmol)在0℃下搅拌反应物15分钟且随后将溶液升温至室温。通过TLC分析监测反应。反应完成后，将反应物冷却至0℃且随后用2:1硫代硫酸钠-碳酸氢钠溶液淬灭。搅拌反应直至相变得澄清。用DCM萃取水层一次且干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到呈无色油状物的产物(1.24g，5,78mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.55(d,J＝2.5Hz,1H),4.23(tt,J＝7.9,6.8Hz,1H),2.65(ttd,J＝9.9,7.6,2.5Hz,1H),2.37–2.29(m,2H),1.99–1.92(m,2H),0.82(s,11H),0.00(s,7H)。
Figure BDA0002485994720001982
步骤2：制备(S)-N-((Z)-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向100mL圆底烧瓶中装填(1s,3s)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲醛(1.85g，8.63mmol)且用1,2-二氯乙烷(25mL)稀释。向该溶液中添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.05g，8.63mmol)及无水硫酸铜(II)(2当量)。烧瓶装上findenser冷凝器且加热至55℃。24小时后，LCMS显示出含有与所需产物一致质量的峰。室温溶液经由硅藻土垫过滤且减压浓缩。将该物质置于高真空中过夜，得到呈黏稠绿色油状物的产物(2.45g，7.71mmol)。APCI(正离子)m/z:318.20(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.24(tt,J＝8.0,6.8Hz,1H),2.95-2.77(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.05-1.74(m,2H),1.08(s,9H),0.82(s,9H),0.00(s,7H)。
Figure BDA0002485994720001991
步骤3：制备(S)-N-((R)-((1s,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁基)(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在氮气下向100mL烘箱干燥的3颈圆底烧瓶中添加于无水THF(15mL)中的1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯(1.09g，3.45mmol)。所得溶液用丙酮干冰浴冷却至-70℃(内部温度)。随后逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂复合物(2.79mL，3.62mmol，1.3M)，同时保持内部反应温度在-65℃与-70℃之间。将所得溶液在-70℃下搅拌30分钟，且随后逐滴添加含(S)-N-((Z)-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的5mL THF，同时保持内部温度在-65℃与-70℃之间。将所得溶液在相同温度下搅拌120分钟，且随后将干冰自冷却浴中取出且经30分钟使反应物升温至0℃且在室温下过夜(在0℃下未观察到反应-反应在室温下进行)。随后将其用30ml饱和氯化铵(水溶液)淬灭且随后用40mL乙酸乙酯及40mL水稀释。震荡且分离各层且有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩成粗黏性固体，将其用硅胶使用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈白色泡沫的所需产物(1.06g，1.91mmol，2:1非对映异构体混合物)。APCI(正离子)m/z:500.20(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.60(m,4H),5.77-5.61(m,2H),4.46(t,J＝8.4Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),2.43(ddt,J＝12.1,10.5,6.1Hz,2H),2.17(ddd,J＝17.1,9.8,7.6Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.64-1.46(m,2H),1.06(s,18H),0.84(d,J＝2.1Hz,18H),0.00(s,12H)。
Figure BDA0002485994720002001
步骤4：制备(1S,3s)-3-((R)-氨基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇，(中间物37.0)。在氩气下于0℃冰浴中，向(S)-N-((R)-((1s,3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环丁基)(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.95g，1.90mmol)于15mL甲醇中的溶液中逐滴添加于二噁烷中的4M HCl(1.42mL，5.70mmol)且搅拌5分钟。随后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，升温至室温且搅拌30分钟，同时用TLC分析继续监测。30分钟后认为反应完成(LCMS分析)。反应完成后，通过添加三乙胺(10mL)淬灭反应物。所得混合物在减压下浓缩，且剩余的白色固体在饱和碳酸氢钠(30mL)与DCM(30mL)之间分配。分离各层且用额外DCM(30mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到呈黏稠油状物的所需产物(0.51g，1.81mmol)。APCI(正离子)m/z:282.20(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dt,J＝9.9,3.7Hz,2H),5.08–4.87(m,1H),4.11–4.00(m,1H),3.86(d,J＝6.3Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),2.17(d,J＝40.5Hz,2H),2.04–1.93(m,1H),1.91–1.78(m,1H),1.61(ddt,J＝29.0,10.0,8.2Hz,2H)。
下表中列出的化合物是按照以上概述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表12
Figure BDA0002485994720002002
Figure BDA0002485994720002011
通用程序
途径A：
途径A的通用方案：
Figure BDA0002485994720002012
示例性途径A：实例758
Figure BDA0002485994720002013
步骤1：向40-mL压力释放小瓶中装填(R)-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)吡咯啶-2-甲酸(中间物1，150mg，0.41mmol)及DMF(2.0mL)。向该溶液中分别添加DIPEA(0.20mL，1.15mmol)、苯甲胺(0.10mL，0.92mmol)及TBTU(195mg，0.61mmol)。密封小瓶且使其在室温下搅拌30min。粗物质经由0.45μm针头式过滤器(syringe tip filter)过滤且通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％甲酸，B：乙腈0.1％甲酸，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈蓬松白色固体的(R)-N-苯甲基-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)吡咯啶-2-甲酰胺(实例758，145mg)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.18–7.38(m,5H),4.62(br d,J＝5.97Hz,1H),4.40–4.50(m,2H),4.10–4.17(m,4H),3.78(br d,J＝12.07Hz,2H),3.57–3.66(m,2H),3.42–3.49(m,1H),2.97–3.02(m,1H),2.69–2.82(m,2H),2.44–2.49(m,1H),2.18–2.26(m,1H),1.49–2.14(m,7H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:460.2(M+H)+。
在第二个说明性实例中，实例403的化合物是通过途径A的通用方案的方法制备：
实例402：制备(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺
步骤1：制备(2R,4S)-2-(((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸叔丁酯。将(R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物9.5，1.4g，5.14mmol)、TBTU(1.7g，5.14mmol)及(2R,4S)-1-Boc-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1.2g，5.14mmol)添加至100-mL圆底烧瓶中。添加DCM(26mL)且在室温下搅拌反应物，同时一次性引入DIPEA(2.70mL，15.43mmol)。将反应物在室温下搅拌30min。粗溶液随后直接进行后续步骤。LCMS(正离子)m/z:471.0(M+Na)+。
步骤2：制备(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲酰胺。在室温下搅拌来自前一步骤的溶解于DCM(25.7mL)中的粗(2R,4S)-2-(((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(2.31g，5.14mmol)。逐滴添加TFA(7.66mL,103mmol)且在室温下搅拌反应物1h。减压移除挥发物且产物未经纯化即直接使用。LCMS(正离子)m/z:349.2(M+H)+。
步骤3：制备(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺。向50mL圆底烧瓶中装填(2R,4S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲酰胺(1.69g，5.00mmol)、DIPEA(2.6mL，15.0mmol)、3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.00g，5.00mmol)、TBTU(1.69g，5.25mmol)及DMF(10.0mL)。将反应物搅拌1小时且随后通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μmODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)直接纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.78g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57-8.92(m,1H),7.46-8.11(m,7H),5.17-5.42(m,1H),4.56-4.76(m,2H),3.49-4.25(m,6H),1.81-2.04(m,1H),0.80-1.29(m,1H),-0.23-0.66(m,4H)。LCMS(正离子)m/z:531.0(M+H)+。
在第三个说明性实例中，实例365的化合物是通过途径A的通用方案的方法制备：
实例364：制备(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺
步骤1：制备(R)-2-(((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-甲酸叔丁酯。向带有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装填于DCM(7.0mL)中的(R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物9.5，940mg，3.49mmol)、DIPEA(1.82mL，10.5mmol)、N-(叔丁基羰基)-D-脯氨酸(750mg，3.49mmol)及TBTU(1.12g，3.49mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时且随后用1N HCl洗涤一次且随后用盐水洗涤一次。分离有机物，经硫酸钠干燥，且减压浓缩。将粗产物吸附于硅胶上且通过柱层析(硅胶，230-400目)使用0-100％EtOAc/己烷纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.45g，3.37mmol)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.42-7.53(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.31(br d,J＝9.86Hz,1H),4.12-4.73(m,2H),3.20-3.71(m,2H),1.75-2.55(m,4H),1.10-1.77(m,11H),0.48-0.77(m,2H),0.26-0.48(m,2H)。LCMS(正离子)m/z:453.2(M+Na)+。
步骤2：制备(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐。向带有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装填(R)-2-(((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g，3.37mmol)、DCM(15mL)及HCl(4M于1,4-二噁烷中，12.63mL，50.5mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。随后减压移除挥发物，得到呈白色固体的所需产物(1.20g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.75-10.22(m,1H),9.46(br d,J＝6.75Hz,1H),8.47(br d,J＝2.85Hz,1H),7.69-7.78(m,1H),7.59-7.69(m,2H),4.43-4.56(m,1H),4.25(br t,J＝7.79Hz,1H),3.33(s,1H),3.16(br t,J＝7.14Hz,2H),2.25-2.42(m,1H),1.72-1.96(m,2H),1.61-1.72(m,1H),1.19-1.37(m,1H),0.56-0.68(m,1H),0.50(tt,J＝8.79,4.57Hz,1H),0.41(dq,J＝9.47,4.80Hz,1H),0.34(dt,J＝9.54,4.70Hz,1H)。LCMS(正离子)m/z:331.2(M+H)+。
步骤3：制备(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺。将3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.15g，5.76mmol)、TBTU(1.85g，5.76mmol)及(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(1.59g，4.8mmol)悬浮于DCM(24mL)中。逐滴添加DIPEA(2.5mL,14.40mmol)且在室温下搅拌反应物1h。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)直接纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.58g，3.08mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.78(m,1H),7.51-8.07(m,7H),4.18-4.65(m,2H),3.38-3.69(m,2H),3.25-3.31(m,3H),2.13-2.29(m,1H),1.64-1.92(m,3H),0.88-1.29(m,1H),-0.06-0.66(m,4H)。LCMS(正离子)m/z:513.2(M+H)+。
途径B：
途径B的通用方案：
Figure BDA0002485994720002051
示例性途径B：实例346
Figure BDA0002485994720002052
步骤1：在0℃下，将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.091mL，0.379mmol)溶解于DCM(1.0mL)中。添加DIPEA(0.165mL，0.948mmol)，随后经15分钟逐滴添加(R)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(中间物28.0，0.06g，0.190mmol)。随后添加肌氨酸甲酯盐酸盐、DMAP(0.023g，0.190mmol)及DIPEA(0.165mL，0.948mmol)且将反应物升温至室温持续60min。粗物质经由0.45μm针头式过滤器过滤且通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C1810μm ODB 19×100mm，A：水0.1％甲酸，B：乙腈0.1％甲酸，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈蓬松白色固体的(R)-2-(N-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)苯基磺酰胺基)乙酸甲酯，实例346(13mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27–7.92(m,9H),7.24–7.25(m,1H),4.62–4.76(m,1H),4.38–4.54(m,2H),3.92–4.01(m,2H),3.45–3.59(m,4H),3.30–3.43(m,1H),2.74–2.90(m,3H),2.35–2.47(m,1H),1.98–2.12(m,2H),1.96–2.13(m,2H),1.73–1.89(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:542.2(M+H)+。
途径C：
途径C的通用方案：
Figure BDA0002485994720002061
示例性途径C：实例19
Figure BDA0002485994720002062
步骤1：向40-mL压力释放小瓶中装填(R)-4-(叔丁基羰基)吗啉-3-甲酸(500mg，2.16mmol)且溶于DCM(10mL)中。在室温下向该正搅拌溶液中添加DIPEA(0.94mL，5.41mmol)、(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺(532mg，2.81mmol)及TBTU(764mg，2.38mmol)。在室温下2小时后，将粗物质直接装载于硅胶柱上，且通过快速层析(50g Biotage，用于庚烷中的0-50％乙酸乙酯:乙醇3:1(v/v)洗脱)纯化，得到呈无定形白色泡沫的(R)-3-(((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(829mg，2.06mmol)。LCMS-ESI(正离子)m/z:425.2(M+Na)+。
步骤2：向40-mL压力释放小瓶中装填(R)-3-(((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(829mg，2.06mmol)且溶解于二氯甲烷(10mL)中。向该溶液中添加于二噁烷中的4.0M HCl(2.06mL，8.24mmol)。密封小瓶且使其在室温下搅拌19h。通过过滤收集白色沉淀物且用庚烷洗涤，得到呈分析纯白色固体的(R)-N-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉-3-甲酰胺盐酸盐(635mg)。LCMS-ESI(正离子)m/z:303.2(M+H)+。
步骤3：向40-mL压力释放小瓶中装填(R)-N-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.443mmol)及DMF(2.5mL)。在室温下向该正搅拌溶液中添加DIPEA(0.50mL，2.86mmol)、3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸(中间物3.1，130mg，0.487mmol)及最后添加TBTU(213mg，0.664mmol)。密封小瓶且使其在室温下搅拌24h。反应物用少量水稀释，经由0.45μm针头式过滤器过滤且通过制备型HPLC(XSelect CSHPrep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈灰白色固体的(R)-4-(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉-3-甲酰胺，亦称为(3R)-4-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-吗啉甲酰胺实例19(221.2mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.52–8.73(m,1H),7.95(br s,1H),7.75–7.88(m,3H),7.70(br d,J＝8.04Hz,2H),7.54(brd,J＝6.62Hz,2H),5.05(br s,1H),4.20–4.44(m,2H),3.52–4.07(m,8H),3.10–3.49(m,2H),1.32–1.48(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:551.2(M+H)+。
通过途径C的通用方案制备的第二个说明性实例：
实例218：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(该化合物在本文中亦称为(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺)
步骤1：制备(S,E)-N-(4-氯-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在室温下将(S)-(-)-2-甲基-2-丙磺酰亚胺(18.88g，156mmol及硫酸铜(II)(9.42g，212mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(283mL)中。添加4-氯-2,5-二氟苯甲醛(25.00g,142mmol)且将反应物加热至55℃持续12h。混浊的黄色溶液经由硅藻土及二氧化硅过滤。用1,2-二氯乙烷(250mL)洗涤滤饼且随后浓缩滤液，得到浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),8.02-7.91(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS(正离子)m/z:280.0(M+H)+。
步骤2：制备(S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将(S,E)-N-(4-氯-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g，14.3mmol)溶解于DCM(72mL)中且冷却至-78℃。随后逐滴添加环丙基溴化镁(1M于2-MeTHF中，21.5mL，21.5mmol，1.5当量)，使反应物缓慢升温至室温且再搅拌2小时。通过在快速搅拌下添加饱和氯化铵水溶液来淬灭反应物。分离有机物且水层用DCM(2×50mL)洗涤两次。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的10％-70％EtOAc纯化，得到呈黏稠黄色油状物的标题化合物。立体化学是基于文献先例指定(Ellman,J.A.；Owens,T.D；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.20-7.26(m,1H),7.10-7.20(m,1H),3.90(d,J＝9.34Hz,1H),3.59(br s,1H),1.23(s,8H),0.67-0.77(m,1H),0.44-0.62(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:322.2(M+H)+。
步骤3.制备(R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲胺盐酸盐(中间物9.2)。将(S)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.8g，12.0mmol)溶解于甲醇(14.0mL)中，随后添加HCl(4M于二噁烷中，6mL，24.0mmol)。搅拌溶液2h且随后减压移除挥发物。粗固体在EtOAc中制浆且随后通过过滤收集固体，得到呈白色固体的(R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲胺盐酸盐(中间物9.2，2.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(br s,3H),7.99(dd,J＝9.85,6.32Hz,1H),7.77(dd,J＝9.43,6.22Hz,1H),3.79(br d,J＝8.50Hz,1H),1.35–1.44(m,1H),0.64–0.72(m,2H),0.48–0.57(m,1H),0.28–0.35(m,1H)。LCMS(正离子)m/z:201.2(M-NH2)+。
步骤4.制备1R,3R,5R)-3-(((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。向带有搅拌棒的20mL小瓶中装填(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(100mg，0.440mmol)、TBTU(141mg，0.440mmol)、(R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲胺盐酸盐(中间物9.2，112mg，0.440mmol)、DIPEA(0.129mL，0.88mmol)及DCM(1.1mL)。反应物在25℃下搅拌2h，浓缩且随后通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的0-50％EtOAc纯化，得到呈白色固体的标题化合物(178mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.22-8.72(m,1H),7.25-7.70(m,2H),4.06-4.56(m,2H),3.36(br d,J＝3.89Hz,1H),1.57-1.80(m,1H),1.12-1.56(m,13H),0.74-0.94(m,2H),0.39-0.70(m,3H),0.22-0.39(m,2H)。LCMS(正离子)m/z:465.2(M+Na)+。
步骤5.制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(中间物28.4)。向带有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-3-(((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g，4.4mmol)、HCl(4M于二噁烷中，2.2mL，8.9mmol)及DCM(11.0mL)。在室温下搅拌2h后，减压移除挥发物，产生白色固体(中间物28.4，1.60g)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.55(br s,1H)9.33(d,J＝7.27Hz,1H)8.74(br s,1H)7.64(t,J＝7.56Hz,1H)7.60(t,J＝7.76Hz,1H)4.56(dd,J＝10.90,3.11Hz,1H)4.35-4.44(m,1H)3.56(s,1H)3.23-3.30(m,1H)2.47-2.53(m,3H)2.00(dd,J＝13.75,3.11Hz,1H)1.67-1.76(m,1H)1.19-1.30(m,2H)0.69-0.87(m,2H)0.44-0.61(m,3H)0.25-0.42(m,2H)。LCMS(正离子)m/z:327.2(M+H)+。
步骤6.制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例218)。在室温下将5-(甲基磺酰基)-3-吡啶甲酸(2.28g，11.32mmol)、TBTU(3.82g，11.89mmol)及(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(中间物28.4，3.7g，11.32mmol)悬浮于DCM(56.6mL)中。添加DIPEA(5.92mL，34.0mmol)且在室温下搅拌反应物30分钟。反应物用DCM稀释且用1N HCl洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗物质通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例218，2.77g)。
通过途径C的通用方案制备的第三个说明性实例：
实例314：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，亦称为(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
制备(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。在室温下将TBTU(78mg，0.24mmol)、(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(中间物28.4，72mg，0.22mmol)及2-(甲基磺酰基)异烟酸(49mg，0.24mmol)溶解于DMF(1.1mL)中。添加DIPEA(0.12mL，0.660mmol)且在室温下搅拌反应物2h。反应混合物随后通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到白色固体(实例314，48.1mg)。
在第四个说明性实例中，实例214的化合物是通过途径C的通用方案的方法制备：
实例214：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(该化合物在本文中亦称为(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺)。
步骤1.制备2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛。在-45℃在氮气氛围下向1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯(130g，498mmol，橡木公司(Oakwood,Inc.))于THF(1.3L)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁(2M溶液于THF中，274mL，548mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌30min且随后缓慢添加DMF(174mL，2.24mol)且搅拌20min。使反应混合物升温至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，用水(1.5L)稀释，且用EtOAc(3×2L)萃取。有机萃取物用盐水(2.0L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈无色油状物的2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(65g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ10.38(s,1H),7.71(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.52(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H)。
步骤2：制备(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在室温下向硫酸铜(II)(228g，1.43mol)及(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(130g，1.07mol)于1,2-二氯乙烷(2.2L)中的悬浮液中添加2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(150g，0.714mol)。将反应物加热至80℃且搅拌18h。混合物随后经由硅藻土垫过滤且滤饼用1,2-二氯乙烷(500mL)洗涤。滤液在减压下浓缩且通过柱层析(硅胶，60-120目)用于己烷中的4％-10％EtOAc洗脱来纯化，得到呈棕色黏稠油状物的(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.88(s,1H),7.85(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),1.31(s,9H)。
步骤3：制备(S)-N-((S)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺及(S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将(S,E)-N-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195g，622mmol)于DCM(3.6L)中的溶液冷却至-78℃。随后经1小时逐滴添加环丙基溴化镁(0.5M于THF中，1.87L，934mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时且随后经2小时使其升温至室温。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(700mL)淬灭且用DCM(3×700mL)萃取。有机萃取物用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的5％-15％EtOAc纯化。第一洗脱峰(次要)基于文献先例(参见Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)被指定为(S)-N-((S)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g)且收集为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78–7.65(m,2H),5.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.27–1.20(m,1H),1.12(s,9H),0.65–0.60(m,1H),0.52–0.46(m,2H),0.37–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:356.1(M+H)+。第二洗脱峰(主要)基于文献先例(Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)被指定为(R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95g)且收集为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78–7.70(m,2H),5.73(d,J＝6.8Hz,1H),3.87(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),1.32–1.27(m,1H),1.08(s,9H),0.65–0.61(m,1H),0.52–0.46(m,2H),0.37–0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:356.2(M+H)+。
步骤4：制备(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐，中间物8.0。在0℃下向(S)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95g，268mmol)于甲醇(450mL)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，134mL，535mmol)且在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物且与DCM(500mL)共沸。残余固体用二乙醚(500mL)研磨，通过过滤收集且真空干燥，得到呈灰白色固体的(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物8.0，73g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,3H),8.19(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.87(d,J＝8.8Hz,1H),1.46-1.38(m,1H),0.78-0.68(m,2H),0.57-0.53(m,1H),0.39-0.33(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:252.1(M+H)+。
步骤5：制备(1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。向50mL圆底烧瓶中装填TBTU(1.61g，5.0mmol)、DIPEA(2.6mL，15.0mmol)、(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物8.0，1.44g，5.00mmol)、(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1.14g，5.00mmol)及DCM(12.5mL)。将反应物搅拌20min且随后用DCM稀释且随后用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到黏稠黄色油状物，将其通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的0-50％EtOAc纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.01g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.52-8.76(m,1H)7.66-7.78(m,1H)7.56-7.66(m,1H)4.55(br dd,J＝10.90,2.85Hz,1H)4.31-4.46(m,2H)3.27-3.36(m,1H)2.60(td,J＝12.46,6.23Hz,1H)1.80(dd,J＝13.36,2.72Hz,1H)1.40-1.52(m,1H)1.37(s,3H)1.19-1.32(m,2H)1.10(s,5H)0.94-1.07(m,1H)0.79-0.94(m,1H)0.19-0.64(m,5H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:483.2(M+Na)+。
步骤6：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲磺酸盐。向装有磁力搅拌棒、回流冷凝器及氩气入口的500mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(24.3g，52.8mmol)及甲基叔丁基醚(200mL)。将烧瓶置于加热块中且加热至50℃，随后在5min内经由注射器逐滴添加甲磺酸(5.14mL，79mmol)(添加约1mL后开始出现缓慢的气体逸出)。将混合物在50℃下搅拌，直至气体逸出停止(约2h)，此时白色固体沉淀。使混合物达到室温且在室温下搅拌过夜。滤出白色固体且用20mL MTBE洗涤且干燥，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲磺酸盐(21.13g，46.3mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(d,J＝8.04Hz,1H)7.67-7.76(m,2H)4.32(t,J＝8.82Hz,1H)3.73-3.84(m,1H)3.22(br s,1H)2.79(td,J＝6.29,2.72Hz,1H)1.92-2.06(m,2H)1.35(qd,J＝8.52,4.54Hz,1H)1.18-1.29(m,1H)0.51-0.61(m,1H)0.46(tt,J＝8.56,4.41Hz,1H)0.25-0.38(m,3H)-0.35--0.24(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:361.2(M+H)+。
步骤7：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例214)。向(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲磺酸盐(11.19g，24.52mmol)于乙酸异丙酯(65.0mL)中的悬浮液中添加5-(甲基磺酰基)烟酸(4.93g，24.52mmol)，随后添加DIPEA(12.85mL，73.5mmol)。所得混合物搅拌2min，随后逐滴添加1-丙膦酸环酐(50重量％溶液于EtOAc中，21.89mL，36.8mmol)且混合物在室温下搅拌1h。反应物用HCl(2N，36.8mL，73.5mmol)处理且在室温下搅拌20min。分离有机层且用水及盐水洗涤，经由硅藻土过滤且浓缩得到黄色油状物。该油状物用10mL i-PrOH稀释且加热至60℃且在室温下搅拌30min。通过过滤收集沉淀的物质且用i-PrOH(约15mL)洗涤且干燥，得到(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例214，9.68g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.83-9.24(m,2H),8.28-8.80(m,2H),7.68-7.82(m,1H),7.36-7.64(m,1H),4.00-5.05(m,2H),3.34-3.41(m,4H),2.56-2.76(m,1H),1.53-1.79(m,2H),-0.28-1.24(m,7H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:544.2(M+H)+。
在第五个说明性实例中，实例279的化合物是通过途径C的通用方案的方法制备：
实例279：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，在本文中亦称为(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-((2-(甲基磺酰基)-4-吡啶基)羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
步骤1：制备(1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。向50mL圆底烧瓶中装填TBTU(1.61g，5.0mmol)、DIPEA(2.6mL，15.0mmol)、(R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物8.0，1.44g，5.00mmol)、(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1.14g，5.00mmol)及DCM(12.5mL)。将反应物搅拌20min且随后用DCM稀释且随后用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到黏稠黄色油状物，将其通过柱层析(硅胶，230-400目)使用于己烷中的0-50％EtOAc纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.01g)。8.52-8.76(m,1H)7.66-7.78(m,1H)7.56-7.66(m,1H)4.55(brdd,J＝10.90,2.85Hz,1H)4.31-4.46(m,2H)3.27-3.36(m,1H)2.60(td,J＝12.46,6.23Hz,1H)1.80(dd,J＝13.36,2.72Hz,1H)1.40-1.52(m,1H)1.37(s,3H)1.19-1.32(m,2H)1.10(s,5H)0.94-1.07(m,1H)0.79-0.94(m,1H)0.19-0.64(m,5H)。LCMS(正离子)m/z:483.2(M+Na)+。
步骤2：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。向50mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(2.01g，4.37mmol)及DCM(8.8mL)，随后添加TFA(3.4mL，43.7mmol)。将反应物搅拌2h且随后用50mL DCM稀释。通过在快速搅拌下逐滴添加饱和碳酸氢钠溶液来淬灭过量的酸。分离各层且用50mL DCM洗涤水性部分两次。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(1.51g，4.2mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(d,J＝8.04Hz,1H)7.67-7.76(m,2H)4.32(t,J＝8.82Hz,1H)3.73-3.84(m,1H)3.22(br s,1H)2.79(td,J＝6.29,2.72Hz,1H)1.92-2.06(m,2H)1.35(qd,J＝8.52,4.54Hz,1H)1.18-1.29(m,1H)0.51-0.61(m,1H)0.46(tt,J＝8.56,4.41Hz,1H)0.25-0.38(m,3H)-0.35--0.24(m,1H)。LCMS(正离子)m/z:361.2(M+H)+。
步骤3：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。向25mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(273mg，0.758mmol)、2-(甲基磺酰基)异烟酸(152mg，0.758mmol)、TBTU(243mg，0.758mmol)、DIPEA(0.377mL，2.17mmol)及DMF(3.6mL)。将反应物搅拌2.5h。反应混合物通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)直接纯化，得到标题化合物(237.8mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(d,J＝4.80Hz,1H),8.75(d,J＝7.40Hz,1H),7.83-8.27(m,2H),7.69-7.81(m,1H),7.59(dd,J＝11.03,5.45Hz,1H),4.11-5.04(m,2H),3.19-3.37(m,4H),2.54-2.76(m,1H),1.53-1.83(m,2H),-0.22-1.30(m,7H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:544.0(M+H)+。
在第六个说明性实例中，实例270的化合物是通过途径C的通用方案的方法制备：
实例270：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
步骤1：(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。向(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(中间物5.0，47mg，0.151mmol)、(R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物9.5，37mg，0.138mmol)、羟基苯并三唑(37mg，0.275mmol)及六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(104mg，0.275mmol)于DMF(0.6mL)中的室温溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min，随后用水(0.5mL)稀释且用EtOAc(2×1mL)萃取。干燥有机相且浓缩成黏稠油状物，将其通过反相HPLC(10％-100％水(w/0.1％TFA)/乙腈(w/0.1％TFA)，40分钟梯度，Phenomonex Gemini 5μm C18管柱)纯化，得到呈白色泡沫的所需产物(68.0mg，0.130mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.74(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(t,J＝1.8Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.74-7.59(m,2H),4.96(dd,J＝11.5,3.5Hz,2H),4.58(t,J＝7.9Hz,2H),3.27(s,3H),1.82-1.60(m,3H),1.13-1.05(m,1H),0.82-0.66(m,2H),0.56(d,J＝8.0Hz,1H),0.47(d,J＝8.4Hz,1H),0.35(d,J＝4.7Hz,2H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:525.2(M+H)+。
制备共同中间物5.0(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸：
步骤1：制备(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐。向100mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(1.0g，3.92mmol，森松尼克斯公司)及DCM(13.0mL)。向该溶液中添加HCl(4.0M于二噁烷中，4.90mL，19.6mmol)。在室温下2.5h后，将混合物减压浓缩且与甲醇(2×10mL)共沸，得到呈泡沫的(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.751g，100％)。LCMS-ESI(正离子).m/z:156.2(M+H)+。
步骤2：制备(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯。向100mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.75g，3.9mmol)及DCM(20mL)。在室温下向该正搅拌溶液中添加3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.2g，5.9mmol)、TBTU(1.9g，5.9mmol)及DIPEA(3.4mL，19.6mmol)。24h后，减压浓缩反应混合物。所得油状物用DCM稀释，且通过MPLC在硅胶上用于庚烷中的0-50％EtOAc洗脱来纯化，得到(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(1.1g，83％)。LCMS-ESI(正离子).m/z:338.0(M+H)+。
步骤3：制备(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸，中间物5.0。向50mL圆底烧瓶中装填(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(1.0g，3.0mmol)、氢氧化锂(0.14g，14.8mmol)、1,4-二噁烷(10mL)及水(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后用水稀释且用1NHCl酸化至pH＝2。混合物用3:1DCM/MeOH萃取，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.81g)。LCMS-ESI(正离子).m/z:310.0(M+H)+。
制备共同中间物9.5(R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐：
步骤1：制备(S,E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(共同中间物9.5)。将硫酸铜(II)(31.2g，195mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17.35g，143mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(260mL)中。添加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(25g，130mmol)，且将反应物加热至55℃。混合物经由硅藻土垫及硅胶过滤。滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，且滤液减压浓缩，得到呈黏稠黄色油状物的(S,E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38.3g，130mmol)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.14(t,J＝7.40Hz,1H),7.51(d,J＝8.30Hz,1H),7.45(d,J＝9.86Hz,1H),1.29(s,9H)。LCMS(正离子)m/z:296.0(M+H)+。
步骤2：制备(S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。向1L三颈圆底烧瓶中装填(S,E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20.1g)及DCM(295mL)。将溶液冷却至-78℃，随后以90mL/hr的速率添加环丙基溴化镁(1M溶液于2-MeTHF中，89mL，89mmol)。将反应物再搅拌一小时且随后移除冷浴且使溶液升温至0℃。向该溶液中添加饱和氯化铵溶液(150mL)，随后添加水(100mL)。分离各层且有机物用饱和盐水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，且减压浓缩，得到黄色油状物(19g)。粗产物未经纯化即继续进行。立体化学是根据文献先例指定(Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)。
步骤3：制备(R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(共同中间物9.5)。将(S)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶解于DCM(200mL)中，随后添加HCl(4M二噁烷溶液，50mL，200mmol)。搅拌1小时后，通过添加庚烷沉淀产物。通过过滤收集沉淀物且固体用庚烷洗涤且在氮气氛围下干燥过夜，得到呈白色固体状的所需产物(11.4g，42.3mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.46(dq,J＝9.81,5.13Hz,1H)0.61-0.77(m,3H)1.41-1.50(m,1H)3.96(br dd,J＝9.38,5.13Hz,1H)7.37-7.47(m,2H)7.87(t,J＝7.46Hz,1H)9.17(br s,3H)。
途径D：
途径D的通用方案：
Figure BDA0002485994720002201
示例性途径D：实例749
Figure BDA0002485994720002202
将N-甲基丙-2-炔-1-胺(10.4mg，0.15mmol)添加至4-mL小瓶中且冷却至-30℃。向其中添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.050g，0.225mmol)及DIPEA(0.065mL，0.56mmol)于DCM(0.750mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌1h。随后添加(R)-N-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲酰胺(0.052g，0.180mmol)、DIPEA(0.065mL，0.375mmol，0.56mmol)及TBTU(0.058g，0.180mmol)的溶液且在室温下搅拌偶合物12h。粗产物通过制备型HPLC方法(柱：Xbridge或Xselect 19×100mm,10μm，移动相：0.1％NH4OH于ACN及水中)纯化，得到呈无色膜的1-(3-(甲基(2-丙炔-1-基)氨磺酰基)苯甲酰基)-N-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-D-脯氨酰胺实例749(12mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.49–8.91(m,1H),7.50–8.04(m,8H),4.84–5.27(m,1H),3.99–4.48(m,2H),3.59–3.68(m,1H),3.39–3.54(m,3H),2.69–3.15(m,4H),2.69–3.19(m,1H),1.68–2.06(m,4H),1.31–1.46(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:522.2(M+H)+。
途径E
途径E的通用方案：
Figure BDA0002485994720002211
示例性途径E：实例790
Figure BDA0002485994720002212
使用3,5-二氯苯甲胺及中间物1.3进行途径A所述的程序，接着进行后续操作：
步骤2：在室温下将粗(S)-4-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-((R)-2-((3,5-二氯苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.318mmol)溶解于DCM(3.0mL，0.1M)中。添加TFA(1.5mL)且搅拌反应物3h且随后添加饱和碳酸氢钠且用乙酸乙酯萃取有机物且用盐水洗涤。浓缩有机物，得到呈白色固体的1-(((2S)-4-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-2-哌嗪基)羰基)-N-(3,5-二氯苯甲基)-D-脯氨酰胺实例790(32mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.78(m,1H),8.03-8.25(m,1H),7.30-7.61(m,1H),7.22-7.25(m,1H),4.22-4.39(m,3H),4.01-4.14(m,2H),3.88-3.98(m,2H),3.70-3.88(m,2H),3.30-3.62(m,6H),2.91-3.06(m,1H),2.68-2.78(m,2H),1.74-2.16(m,4H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:529.0(M+H)+。
途径F
途径F的通用方案：
Figure BDA0002485994720002221
示例性途径F：实例157
Figure BDA0002485994720002222
使用(4-(胺甲基)苯基)甲醇及中间物3.0进行途径A所述的程序，随后进行后续操作：
步骤2：将(R)-1-(3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(332mg，0.688mmol)溶解于二氯甲烷(3.4mL)中且冷却至-78℃。向其中逐滴添加于DCM中的1.0M DAST(1.0mL，1.03mmol)。反应物在-78℃下搅拌1h且随后使其升温至室温。将混合物减压浓缩且通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μmODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈白色固体的1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺实例157(8.7mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(t,J＝5.97Hz,1H),7.62–8.06(m,4H),6.94–7.44(m,4H),5.38–5.47(m,1H),5.29–5.35(m,1H),3.78–4.55(m,8H),3.60–3.67(m,2H),2.17–2.31(m,1H),1.76–1.97(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:485.2(M+H)+。
途径G
途径G的通用方案：
Figure BDA0002485994720002231
示例性途径G：实例558
Figure BDA0002485994720002232
使用中间物11.0及中间物1.0进行途径A所述的程序，随后进行后续操作：
步骤2：在室温下将3-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)((R)-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)吡咯啶-2-甲酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于DCM(2.2mL)中。添加TFA(0.675mL，8.76mmol)且将溶液搅拌1h。添加饱和碳酸氢钠水溶液且有机物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤且通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到(R)-N-((S)-氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)吡咯啶-2-甲酰胺及(R)-N-((R)-氮杂环丁烷-3-基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)吡咯啶-2-甲酰胺的非对映异构体混合物。通过制备型SFC方法(柱：Chiralpak IC 2×15cm，移动相：55％甲醇与0.2％DEA，流速：80mL/min，215nm，入口压力：100巴)分离非对映异构体混合物，以递送两种差向异构体。第二洗脱峰基于文献先例(Ellman,J.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.Acc.Chem.Res.[化学研究记述]2002,35,984)被指定为N-((R)-3-氮杂环丁烷基(4-氯-2,5-二氟苯基)甲基)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-D-脯氨酰胺实例558。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.32–8.67(m,3H),5.06–5.38(m,1H),4.21–4.51(m,1H),3.97–4.11(m,2H),3.84–3.96(m,2H),3.74–3.81(m,1H),3.51–3.64(m,3H),3.43–3.49(m,1H),3.08–3.29(m,3H),2.69–3.04(m,3H),2.56–2.68(m,1H),1.63–2.25(m,7H),1.11–1.56(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:585.2(M+H)+。
途径H
途径H的通用方案：
Figure BDA0002485994720002241
示例性途径H：实例310
Figure BDA0002485994720002242
使用中间物9.3、(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸及3-碘苯甲酸进行途径C所述的程序，随后进行后续操作：
步骤4：将(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-碘苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(126mg，0.22mmol)、1,10-菲咯啉(0.016g，0.089mmol)、碘化铜(I)(1.5mg，0.045mmol)及环丙烷磺酸钠盐(5.8mg，0.33mmol)添加至8mL反应小瓶中。添加二甲基亚砜(0.90mL)，用特氟隆盖密封小瓶且在85℃下加热12h。随后将混合物冷却至室温且通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在215nm处监测)纯化，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(环丙基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺实例310(56mg)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.23–8.29(m,1H),7.96–8.08(m,2H),7.65–7.75(m,1H),7.48–7.59(m,2H),7.14–7.25(m,2H),5.13–5.22(m,1H),4.26–4.39(m,1H),3.24–3.32(m,1H),2.54–2.63(m,1H),2.47–2.54(m,1H),2.35–2.45(m,1H),1.72–1.85(m,1H),1.32–1.44(m,2H),1.03–1.26(m,4H),0.85–0.96(m,1H),0.52–0.71(m,2H),0.31–0.46(m,2H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:551.2(M+H)+。
途径I
途径I的通用方案：
Figure BDA0002485994720002251
示例性途径I：实例481
Figure BDA0002485994720002252
步骤1：向40-mL小瓶中添加(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.32g，1.84mmol)、(S)-(-)-吲哚啉-2-甲酸(0.30g，1.84mmol)、乙酸乙酯(6.1mL)、吡啶(3.1mL)及1-丙烷膦酸环酐(1.84mL，1.84mmol)。将小瓶加盖且加热至50℃持续1h。将反应物浓缩且通过硅胶层析使用0-50％EtOAc/庚烷纯化，得到(外消旋)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吲哚啉-2-甲酰胺(0.336g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:321.2(M+H)+。
步骤2：向20-mL小瓶中添加3-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸(中间物3.1，0.304g，1.143mmol)、N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吲哚啉-2-甲酰胺(0.366g，1.143mmol)、乙酸乙酯(3.81mL)、吡啶(1.90mL)及1-丙烷膦酸环酐(1.5mL，1.485mmol)。将小瓶加盖且加热至50℃持续1小时，随后冷却至室温且通过制备型HPLC(Xselect 19×100mm,10μm，移动相：0.1％NH4OH于ACN及水中)纯化，得到呈白色固体的(2R)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺及(2S)-1-((3-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)苯基)羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(实例481)(0.021g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.87–8.09(m,3H),7.87(br s,1H),7.77–7.84(m,1H),7.71(br d,J＝7.66Hz,1H),7.60–7.67(m,2H),7.56(br d,J＝7.66Hz,1H),7.44(br s,1H),7.36(br d,J＝7.27Hz,1H),7.21–7.31(m,2H),7.15–7.21(m,1H),7.07–7.15(m,1H),6.88–7.07(m,1H),4.27(brs,1H),4.08(br d,J＝5.06Hz,1H),3.94–4.04(m,2H),3.80–3.93(m,2H),3.05(s,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:569.2(M+H)+。
途径J
途径J的通用方案：
Figure BDA0002485994720002271
示例性途径J：实例712
Figure BDA0002485994720002272
使用4-三氟甲基苯甲胺及D-Boc-脯氨酸进行途径C所述的程序，随后进行后续操作：
步骤4：将(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.48g，9.27mmol)溶解于DCM(50mL)中。在室温下时，缓慢添加TFA(25mL)，且将反应混合物在室温下搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM中且用2N NaOH洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(3.55g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:384.2(M+H)+。
步骤5：将(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(2.74g，7.15mmol)溶解于DCM(84.0mL)中且冷却至-30℃。向该溶液中添加DIPEA(2.49mL，14.30mmol)及磺酰氯(1.74mL，21.45mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌1h。蒸发溶剂，且混合物通过MPLC使用硅胶(230-400目)且用于庚烷中的5％-50％3:1EtOAc/EtOH梯度洗脱来纯化，得到(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-磺酰氯(中间物24，2.88g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝8.17Hz,2H),7.37(br d,J＝8.04Hz,3H),4.61(dd,J＝2.21,8.04Hz,1H),4.49-4.57(m,1H),4.38-4.47(m,1H),3.92(br dd,J＝1.88,12.00Hz,2H),3.45-3.70(m,2H),3.03(t,J＝11.68Hz,1H),2.82-2.89(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.44(qdd,J＝3.00,6.34,9.33Hz,1H),2.14-2.30(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.89-1.99(m,3H),1.74-1.86(m,1H),1.44-1.57(m,1H)。
步骤6：在室温下向(S)-3-((R)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-磺酰氯(95mg，0.18mmol)及6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(100mg，0.59mmol)于DMF(1.9mL)中的溶液中添加三乙胺(0.28mL，1.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时且随后通过反相HPLC(25％-70％MeCN/水)纯化，得到呈白色粉末的(R)-1-((S)-1-((3-(二甲基胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺实例712(72mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.65(m,2H),7.45-7.54(m,1H),7.32-7.44(m,2H),4.61(dd,J＝1.97,7.98Hz,1H),4.47-4.55(m,1H),4.35-4.45(m,1H),4.10-4.18(m,2H),4.03(dt,J＝3.84,8.24Hz,2H),3.76-3.86(m,2H),3.60(dd,J＝5.23,8.76Hz,2H),3.47-3.56(m,1H),2.90-3.01(m,4H),2.86-2.90(m,3H),2.67-2.84(m,2H),2.42-2.52(m,1H),2.11-2.25(m,1H),1.98-2.11(m,1H),1.82-1.95(m,2H),1.73-1.82(m,1H),1.58-1.65(m,1H),1.49-1.58(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:574.2(M+H)+。
途径K
途径K的通用方案：
Figure BDA0002485994720002291
示例性途径K：实例377
Figure BDA0002485994720002292
使用中间物9.5及中间物23.0进行途径A所述的程序，随后进行后续操作：
步骤2：向10-mL小瓶中添加于DCM(1.2mL)中的(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲硫基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.06g，0.125mmol)。冷却至0℃后，分3份添加MCPBA(77wt％，0.051g，0.226mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min且随后用DCM稀释且用1N NaOH溶液洗涤。用DCM萃取水性部分且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过Gilson反相HPLC(25％-70％ACN/水)纯化，得到呈白色粉末的(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺实例377(0.008g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.16(s,1H),8.11(br d,J＝7.79Hz,1H),7.86(d,J＝7.66Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.43(d,J＝8.04Hz,1H),7.36(d,J＝10.38Hz,1H),6.31-6.37(m,1H),5.33-5.39(m,1H),5.10(dd,J＝3.70,10.45Hz,1H),4.61(t,J＝7.98Hz,1H),3.21(br dd,J＝1.43,17.26Hz,1H),3.10-3.14(m,3H),2.76-2.98(m,1H),1.26-1.35(m,1H),0.61-0.69(m,1H),0.54-0.61(m,1H),0.44-0.50(m,1H),0.37-0.44(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:511.0(M+H)+。
途径L
途径L的通用方案：
Figure BDA0002485994720002301
示例性途径L：实例507
Figure BDA0002485994720002311
用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺、D-Boc-脯氨酸及中间物20.0进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤4：将(R)-3-((3-(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)苯基)硫基)环丁烷甲酸甲酯(0.15g，0.29mmol)及MCPBA(77wt％，0.18g，0.81mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用DCM稀释且用1N NaOH溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质随后通过MPLC使用硅胶(230-400目)且用于庚烷中的0-60％3:1EtOAc/EtOH梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的(R)-3-((3-(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)苯基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯(0.14g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:554.0(M+H)+。
步骤5：将(R)-3-((3-(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)苯基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯(0.16g，0.289mmol)于THF(1.7M)、甲醇(0.6mL)及水(0.6mL)中的溶液用氢氧化锂(34.6mg，1.45mmol)处理。将溶液在室温下搅拌2小时，随后用水稀释且用1N HCl溶液酸化至pH＝3。混合物用EtOAc/EtOH(3:1)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。所得粗制酸未经纯化即使用。LCMS-ESI(正离子)m/z:540.1(M+H)+。
步骤6：将上述粗制酸悬浮于DCM(2mL)中且用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.058mL，0.434mmol)处理。1小时后，一次性添加NH3(0.5M溶液于1,4-二噁烷中，2.89mL，1.45mmol)，且将混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，且残余物通过MPLC使用硅胶(230-400目)且用于庚烷中的10％-100％3:1EtOAc/EtOH梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色粉末的(R)-1-(3-((3-胺甲酰基环丁基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(0.135g)。LCMS-ESI(正离子)m/z:539.2(M+H)+。
步骤7：将(R)-1-(3-((3-胺甲酰基环丁基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(0.135g，0.251mmol)及吡啶(0.12mL，1.50mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加TFAA(0.087mL，0.627mmol)且使反应混合物升温至室温且再搅拌2h。减压蒸发溶剂且残余物通过MPLC使用硅胶(230-400目)且用于庚烷中的0-50％3:1EtOAc/EtOH梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状物的(R)-1-(3-((3-氰基环丁基)磺酰基)苯甲酰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(实例507，0.063g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.38-8.81(m,2H),7.53-8.15(m,6H),4.03-4.60(m,5H),3.37-3.68(m,3H),3.13-3.22(m,1H),2.53-2.68(m,4H),2.18-2.35(m,1H),1.76-2.00(m,3H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:521.0(M+H)+。
途径M
途径M的通用方案：
Figure BDA0002485994720002331
示例性途径M：实例240
Figure BDA0002485994720002332
用4-三氟甲基苯甲胺、Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸、(S)-N-Boc-哌啶-3-甲酸进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤4a：向40mL压力释放小瓶中装填(S)-3-((2R,4R)-4-羟基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺甲酰基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(645mg，1.291mmol)且溶于乙酸乙酯(6.5mL)中。向该溶液中添加含HCl，4.0M于二噁烷中(3.2mL，12.91mmol)。密封小瓶且在室温下放置且搅拌。4小时后，LCMS显示起始物质完全消耗至含有与所需产物一致质量的极性峰。减压浓缩反应混合物。用DCM溶解所得白色膜且添加乙酸乙酯，直至溶液变得微混浊。20分钟后，通过过滤收集白色固体，得到呈白色固体的(2R,4R)-4-羟基-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐(390mg，0.895mmol)。LCMS-ESI(正离子)m/z:400.2(M+H)+。
步骤4b：向40mL压力小瓶中装填(2R,4R)-4-羟基-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.459mmol)且溶解于DMF(2.0mL)中。向该溶液中添加三乙胺(0.638mL，4.59mmol)，随后添加3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(249mg，1.377mmol)。密封小瓶且使反应物搅拌过夜。20小时后，LCMS显示起始物质完全消耗至含有与所需产物一致质量的峰(m/z＝563+H)。粗反应物经由0.45μ针头式过滤器过滤，且通过制备型HPLC纯化：50μm硅胶19×100mm XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12分钟)，流速：40mL/min，在215nm处监测3次注射。将含有产物的部分转移到回收烧瓶中且移除乙腈，直至溶液变混浊。此后，冻干混浊溶液，得到呈蓬松白色固体的(2R,4R)-1-((S)-1-((3-氰基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)哌啶-3-羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(亦称为(4R)-1-(((3S)-1-((3-氰基-1-氮杂环丁烷基)磺酰基)-3-哌啶基)羰基)-4-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-D-脯氨酰胺)实例240(49.7mg，0.091mmol)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.50-7.66(m,3H),7.38(br s,2H),4.69(br d,J＝7.66Hz,1H),4.55-4.64(m,1H),4.52(br s,1H),4.41(br d,J＝14.53Hz,1H),3.99-4.17(m,4H),3.60-3.81(m,4H),3.42(br s,1H),2.93(br t,J＝11.16Hz,1H),2.76(br t,J＝11.42Hz,1H),2.60(brs,1H),2.31-2.44(m,1H),2.19(br s,1H),1.23-1.98(m,5H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:544.2(M+H)+。
途径N
途径N的通用方案：
Figure BDA0002485994720002351
示例性途径N：实例653
Figure BDA0002485994720002352
用中间物9.5及(R)-1-(叔丁基羰基)哌啶-2-甲酸进行途径C的步骤1及2，随后进行后续操作。
步骤3：向带有搅拌棒的COware双室系统的室A中装填氟化钾(14.1mg，0.243mmol)及甲基二苯基硅烷甲酸(58.8mg，0.243mmol)。随后向室B中装填6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物(50.0mg，0.202mmol)、(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(154mg，0.405mmol)、1,4-二噁烷(270μL)、甲磺酸根[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨](2'-甲氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9.7mg，10.1μmol)及三乙胺(114μL，0.809mmol)。将容器密封且用氮气吹扫，随后将二噁烷(270μL)添加至室A。在快速搅拌下将容器加热至60℃过夜。来自室B的溶液通过硅胶层析使用于庚烷中的0-50％EtOAc直接纯化，得到呈白色固体的所需产物((2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-((1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)羰基)-2-哌啶甲酰胺实例653，56.2mg，0.104mmol)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.83(br s,1H),7.70(br d,J＝7.01Hz,1H),7.31–7.55(m,5H),7.14(br d,J＝5.71Hz,1H),5.22(br s,1H),4.57(br t,J＝7.40Hz,1H),3.36–3.77(m,6H),2.99–3.25(m,1H),2.25(br d,J＝13.75Hz,1H),1.18–2.03(m,17H),0.54–0.83(m,2H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:561.2(M+Na)+。
途径O
途径O的通用方案：
Figure BDA0002485994720002361
示例性途径O：实例306
Figure BDA0002485994720002362
使用中间物8.0、(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸及中间物18.0进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤4：向带有搅拌棒的1打兰小瓶中装填2-((3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(75mg，0.125mmol)、氢氧化锂(15.0mg，0.624mmol)及THF(416μL)以及水(83μL)。反应物在40℃下加热72小时且随后浓缩且通过反相HPLC纯化：XSelect CSH PrepC18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-70％(12min)，流速：40mL/min，在254nm处监测纯化，得到呈白色固体的((3-(((1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)苯基)磺酰基)乙酸实例306(34.5mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.28(br d,J＝1.30Hz,1H),8.71(d,J＝7.27Hz,1H),8.39(br d,J＝7.01Hz,1H),8.20(s,1H),7.95–8.12(m,2H),7.19–7.83(m,4H),4.95(dd,J＝11.29,3.50Hz,1H),4.43–4.68(m,4H),4.02–4.16(m,1H),3.72–3.77(m,1H),3.22(td,J＝6.16,2.47Hz,1H),2.52–2.77(m,2H),1.62–1.79(m,2H),1.51(s,1H),1.12–1.32(m,1H),1.00–1.12(m,1H),0.66–0.80(m,1H),0.23–0.64(m,4H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:587.0(M+H)+。
途径P
途径P的通用方案：
Figure BDA0002485994720002371
示例性途径P：实例523
Figure BDA0002485994720002381
使用中间物9.5、D-Boc-脯氨酸及中间物17.1进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤4：向带有搅拌棒的2打兰小瓶中装填(2R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺(29.6mg，0.056mmol)、戴斯-马丁高碘烷(23.6mg，0.056mmol)及二氯甲烷(222μL)。将反应物在室温下搅拌16小时且随后浓缩且通过反相HPLC(XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-95％(12min)，流速：40mL/min，在254nm处监测)纯化，得到呈白色固体的(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺，亦称为N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺(实例523)(25.3mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.67–8.77(m,1H),7.27–8.18(m,9H),4.55–4.67(m,1H),4.49–4.55(m,1H),4.10–4.41(m,1H),3.35–3.69(m,3H),3.28–3.30(m,1H),2.12–2.25(m,1H),1.58–1.88(m,4H),1.11–1.31(m,2H),0.26–0.67(m,4H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:549.2(M+H)+。
途径Q
途径Q的通用方案：
Figure BDA0002485994720002391
示例性途径Q：实例752
Figure BDA0002485994720002392
使用中间物9.2、(1R,3R,5R)-2-(叔丁基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸及3-(甲基亚磺酰基)苯甲酸进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤4：向带有搅拌棒的1打兰小瓶中装填(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(甲基亚磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107.4mg，0.211mmol)、氨基甲酸铵(49.5mg，0.634mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(102mg，0.317mmol)及乙腈(422μL)。将反应物在室温下搅拌72小时且随后浓缩。粗混合物通过反相HPLC纯化：XSelect CSH Prep C18 10μm ODB 19×100mm，A：水0.1％TFA，B：乙腈0.1％TFA，梯度：25％(2min)，25％-95％(12min)，流速：40mL/min，在254nm处监测，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(环丙基)甲基)-2-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺实例752(42.4mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(br d,J＝7.53Hz,1H),8.21–8.43(m,1H),7.29–8.20(m,5H),4.61–5.02(m,1H),3.96–4.57(m,1H),3.04–3.88(m,5H),2.52–2.79(m,2H),1.53–1.86(m,2H),1.02–1.35(m,2H),-0.29–0.97(m,6H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:508.0(M+H)+。
途径R
途径R的通用方案：
Figure BDA0002485994720002401
示例性途径R：实例577
Figure BDA0002485994720002402
步骤1：向含(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(中间物28.2，0.020g，0.061mmol)、3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(中间物35.0，0.012g，0.061mmol)、六氟磷酸溴三吡咯啶鏻(PyBroP)(0.031g，0.067mmol)的无水二氯甲烷(1mL)中添加DIPEA(0.021mL，0.12mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，减压浓缩，且通过反相HPLC(Phenomenex,gemini 5μm C18 150×21.2mm，10％-80％乙腈水溶液+0.1％甲酸，在25分钟内)纯化，得到呈澄清无色油状物的N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(3-(3-氟-3-氧杂环丁烷基)苯甲酰基)-D-脯氨酰胺实例577(0.022g，0.043mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84-7.37(m,7H),5.13-5.01(m,2H),5.00-4.89(m,2H),4.66-4.11(m,2H),3.74-3.46(m,2H),2.38-2.25(m,1H),2.00-1.78(m,3H),1.35-0.96(m,1H),0.74--0.04(m,4H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:509.20(M+H)+。
途径S
途径S的通用方案：
Figure BDA0002485994720002411
示例性途径S：实例780
Figure BDA0002485994720002412
使用4-(三氟甲基)苯基)甲胺、D-Boc-脯氨酸及(S)-1-(叔丁基羰基)哌啶-3-甲酸进行途径M所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤5：在0℃下向(R)-1-((S)-哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺盐酸盐(中间物27.0)(0.386g，0.776mmol)于无水DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.257mL，1.55mmol)。将样品在室温下搅拌15min，随后冷却至0℃。在0℃下时缓慢添加环丁烷磺酰氯(248g，1.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min且随后用甲醇淬灭且减压浓缩。将混合物溶解于DMF中且通过反相HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini 5μm C18 150×21.20mm柱)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-((S)-1-(环丁基磺酰基)哌啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(实例780，0.212g，0.379mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),4.48(d,J＝2.2Hz,2H),4.44(dd,J＝4.4,8.3Hz,1H),3.93-4.03(m,1H),3.70-3.77(m,3H),2.73-2.83(m,2H),2.43-2.53(m,3H),2.24-2.37(m,4H),1.94-2.12(m,7H),1.50-1.65(m,2H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:502.2(M+H)+。
途径T
途径T的通用方案：
Figure BDA0002485994720002421
示例性途径T：实例550
Figure BDA0002485994720002431
使用中间物28.2及2-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酸进行途径R所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤2：向(R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺(0.40g，0.075mmol)及DIPEA(0.80mL，0.88mmol)于DMSO(0.80mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-甲腈(92.86mg，1.13mmol)，且使溶液在80℃下搅拌6h。将其用饱和NaHCO3水溶液洗涤且水层用DCM充分萃取。将合并的有机层减压浓缩，随后溶解于DMF中且通过反相HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini 5μm C18 150×21.20mm柱)纯化，得到呈无定形固体的(R)-1-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲酰胺(实例550，0.014g，0.024mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.71–8.81(m,1H),8.46(dd,J＝7.3,16.3Hz,1H),8.09(ddd,J＝2.4,4.6,8.6Hz,1H),7.87–7.97(m,1H),7.48–7.79(m,5H),4.46–4.69(m,3H),4.26–4.38(m,2H),4.16(dd,J＝8.9,17.1Hz,2H),3.97–4.11(m,1H),3.82–3.93(m,1H),3.51–3.61(m,1H),3.11–3.31(m,4H),2.13–2.28(m,2H),1.67–1.90(m,4H),1.22(dd,J＝4.6,8.1Hz,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,2H),0.85–0.93(m,1H),0.58–0.64(m,1H),0.47–0.51(m,1H),0.38–0.47(m,2H),0.27–0.36(m,1H),-0.02(d,J＝49.1Hz,2H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:593.2(M+H)+。
途径U
途径U的通用方案：
Figure BDA0002485994720002441
示例性途径U：实例476
Figure BDA0002485994720002442
使用中间物28.10及(2R,4R)-1-(叔丁基羰基)-4-羟基吡咯啶-2-甲酸进行途径C所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤3：向8mL小瓶中装填2-(二氟甲基)异烟酸(30mg，0.173mmol)、HBTU(98mg，0.26)、(2R,4R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-羟基吡咯啶-2-甲酰胺(60mg，0.173mmol)及DCM(1mL)。随后逐滴添加三乙胺(0.241mL，1.73mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将混合物减压浓缩且通过HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini5μm C18 150×21.20mm柱)纯化，得到二乙酰化产物实例476(14.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(d,J＝3.2,5.1Hz,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.79(m,2H),7.71(ddd,J＝1.4,5.1,9.1Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.15(td,J＝2.6,6.3,7.1Hz,2H),6.86-7.11(m,3H),5.50-5.57(m,1H),5.17(dd,J＝8.2,9.7Hz,1H),4.53(d,J＝9.1Hz,1H),4.26-4.41(m,3H),3.87-3.96(m,3H),3.82(t,J＝6.1Hz,1H),3.00-3.12(m,1H),2.81(ddd,J＝4.5,9.3,14.1Hz,1H),2.28(d,J＝14.4Hz,1H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:657.1(M+H)+。
途径V
途径V的通用方案：
Figure BDA0002485994720002451
示例性途径V：实例537
Figure BDA0002485994720002452
使用中间物13.11及(R)-吗啉-3-甲酸甲酯进行途径A所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤2：将(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(凯姆英派国际公司(Chem-ImpexInternational,Inc.))(0.888g，0.507mmol)于1,4-二噁烷(0.254mL)中的溶液冷却至0℃和三甲基铝(6.0mL，2M于庚烷中)。将混合物搅拌30分钟，同时使其升温至室温。向该混合物中添加(R)-4-(3-((5-氮杂螺[2.3]己-5-基)磺酰基)苯甲酰基)吗啉-3-甲酸甲酯(0.100g，0.254mmol)且将混合物在100℃下加热12h。将混合物冷却至0℃且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将其用EtOAc萃取三次，经MgSO4干燥，且减压浓缩。粗物质通过反相HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini 5μm C18 150×21.20mm柱)纯化，得到(R)-4-(3-((5-氮杂螺[2.3]己-5-基)磺酰基)苯甲酰基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)吗啉-3-甲酰胺(实例537，0.048g，0.089mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.71-7.90(m,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.39-7.57(m,2H),5.09(s,1H),4.51(d,J＝39.6Hz,4H),3.88(s,6H),3.64(d,J＝39.5Hz,2H),3.48(s,1H),3.35(m,1H),0.48(s,4H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:538.1(M+H)+。
途径W
途径W的通用方案：
Figure BDA0002485994720002461
示例性途径W：实例497
Figure BDA0002485994720002462
使用中间物28.5及3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸进行途径R所述的顺序，随后进行后续操作：
步骤2：向(1R,3R,5R)-2-(3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.035g，0.033mmol)及碳酸钾(0.028g，0.198mmol)于DMSO(1.0mL)中的溶液中添加过氧化氢(0.10mL，30％水溶液)。使所得混合物在室温下搅拌1h。混合物随后通过反相HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini 5μm C18 150×21.20mm柱)纯化，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-2-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰基)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例497，0.022g，0.040mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.88(t,J＝1.8Hz,1H),7.65(dt,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.44-7.50(m,2H),5.65(d,J＝10.2Hz,1H),4.99(dd,J＝4.2,11.4Hz,1H),4.83-4.86(m,1H),4.60-4.70(m,2H),4.40(t,J＝0.9,12.5Hz,1H),3.51-3.61(m,1H),2.57-2.68(m,1H),1.91(dd,J＝4.2,13.5Hz,1H),1.72-1.80(m,1H),1.60(d,J＝4.1Hz,7H),1.22(td,J＝2.6,5.3Hz,1H),0.84-0.91(m,1H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:548.2(M+H)+。
途径X：
途径X的通用方案：
Figure BDA0002485994720002471
途径X的实例：实例422
Figure BDA0002485994720002481
步骤1：向于无水DCM(1mL)中的(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.100g，0.29mmol，中间物28.1)、3-(1-((苯甲氧基)羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸(0.096g，0.29mmol，中间物36.0)及六氟磷酸溴三吡咯啶鏻(0.150g，0.32mmol)中添加DIPEA(0.102mL，0.58mmol)。将反应混合物搅拌1h且随后减压浓缩。通过硅胶层析(0-100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到呈澄清无色油状物的醇(0.140g，0.22mmol)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.91-7.31(m,13H),5.15(s,2H),5.14-5.09(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.37-4.25(m,4H),3.35-3.27(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.37-2.25(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.24-1.17(m,1H),1.02-0.95(m,1H),0.85-0.77(m,1H),0.61-0.47(m,2H),0.45-0.32(m,2H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:652.15(M+H)+。
步骤2：在氮气氛围下合并3-(3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.140g,0.22mmol)及10％钯碳(0.100g，0.44mmol)，随后添加无水甲醇(5mL)。随后用氢气吹扫容器且搅拌过夜。将反应混合物置于氮气氛围下，添加硅藻土且随后经由硅藻土过滤混合物，且减压浓缩，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.109g，0.21mmol)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ7.87-7.14(m,8H),5.03-4.87(m,1H),4.55-4.41(m,1H),4.01-3.72(m,1H),3.57-3.45(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.09-2.67(m,2H),2.42-2.10(m,2H),1.57(s,1H),1.14-1.01(m,1H),0.93-0.81(m,1H),0.74-0.64(m,1H),0.48-0.32(m,2H),0.31-0.13(m,2H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:518.20(M+H)+。
步骤3：向于无水DCM(1mL)中的(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.054g，0.10mmol)中添加DIPEA(0.055mL，0.32mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.024mL，0.32mmol)。将反应混合物搅拌1小时，减压浓缩，且通过硅胶层析用至0-10％甲醇/DCM梯度纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(0.014g，0.023mmol)。LCMS-APCI(正离子)m/z:596.10(M+H)+。
步骤4：在-78℃下向于无水DCM(1mL)中的(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(3-(3-羟基-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.014g，0.024mmol)中逐滴添加(二乙氨基)三氟化硫(0.006mL，0.048mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，减压浓缩，且通过反相HPLC(40分钟梯度，10％-100％乙腈水溶液(0.1％甲酸改性剂)，Phenomonex Gemini 5μm C18150×21.20mm柱)纯化，得到呈澄清无色油状物的所需产物(实例422，0.001g，0.002mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86-8.80(m,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.58(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,1H),4.52-4.30(m,6H),3.12-3.06(m,3H),2.73-2.64(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.35-1.24(m,2H),1.19-1.15(m,1H),0.89-0.82(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.60-0.41(m,3H)。LCMS-APCI(正离子)m/z:598.20(M+H)+。
途径Y的实例：合成(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例812)：
Figure BDA0002485994720002501
合成3-氟氧杂环丁烷-3-甲醛：将(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0g，9.43mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中且用冰浴冷却至0℃。向溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(5.20g，12.25mmol)。将所得混合物搅拌过夜，在此期间使其升温至室温。通过TLC使用70％乙酸乙酯/己烷观察且用PMA染色显示，起始物质消失，出现Rf约0.75的新的非极性斑点及DMP副产物。混合物经由硅藻土过滤且滤液浓缩至约3/4原始体积(约5mL二氯甲烷)，用水浴温度为5℃-10℃的旋转蒸发器减压移除。所得混合物未经进一步表征或分离尝试而继续进行。为了在下一步骤中添加的试剂等价物的目的，使用该步骤的定量产率。
Figure BDA0002485994720002502
合成(S,E)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：用冰浴将步骤1的反应混合物冷却至0℃。向3-氟氧杂环丁烷-3-甲醛(9.91g，95.2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的冷却溶液中逐份添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙磺酰亚胺(11.54g，95.2mmol)，随后添加四乙醇钛(19.74mL，95.2mmol)。移除冰浴且所得混合物在室温下搅拌18小时。将其用250mL饱和碳酸氢钠水溶液小心淬灭且用另外的二氯甲烷(300mL)稀释。所得两相悬浮液在室温下搅拌30分钟且随后经由硅藻土过滤。过滤的固体用二氯甲烷(75mL)洗涤。有机相(滤液)用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩成无色黏稠油状物。该油状物通过硅胶使用至20％乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到呈无色油状物的(S,E)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.70g，27.5mmol)。由于所需产物可能蒸发，小心不要将所需产物置于高真空下。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.95–4.77(m,4H),1.17(s,9H)。
Figure BDA0002485994720002511
合成(S)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在氮气氛围下向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中添加于无水THF(35mL)中的1-氯-2,5-二氟-4-碘苯(2.41g，8.77mmol)。所得溶液用乙醚/液氮浴冷却至-100℃，且随后逐滴添加正丁基锂(1.6M于己烷中，5.48mL，8.77mmol)，保持内部温度在-90℃与-100℃之间。所得黄色混合物在-90℃与-100℃之间搅拌30分钟，且随后经由注射器逐滴添加含(S,E)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，9.65mmol)的THF(5mL)，保持内部温度在-90℃与-100℃之间。所得混合物在-90℃与-100℃之间搅拌30分钟且随后在相同温度下通过逐滴添加饱和氯化铵(25mL)淬灭。用水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释混合物。震荡且分离各层且有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩成黏稠的几乎无色的油状物，将其通过硅胶使用至50％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到呈白色泡沫的所需单一非对映异构体(S)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.64g，4.6mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58–7.37(m,2H),5.28(d,J＝26.1Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),4.85–4.76(m,1H),4.69–4.50(m,2H),1.21(s,9H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:356.10(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002521
合成(S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲胺：将(S)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.63g，4.57mmol)溶解于甲醇(15mL)中且用冰浴冷却至0℃。使用注射器逐滴添加氯化氢(4M于1,4-二噁烷中，1.5mL，5.94mmol)，且将所得混合物在0℃下搅拌5分钟。此后，移除冰浴。将反应物在室温下搅拌45分钟且用LC/MS监测反应进程。反应物用三甲胺(6.33mL，45.7mmol)淬灭且真空浓缩所得混合物，得到白色固体。该固体在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与二氯甲烷(100mL)之间分配。分离各层且用另外的二氯甲烷(50mL)萃取水相。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈黏稠的几乎无色的油状物的所需产物(S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲胺(1.08g，3.65mmol)，其在高真空下干燥过夜时固化成白色固体。纯度估计为85％，且产物未经额外纯化即用于下一步骤。1H NMR(甲醇-d4)δ:7.51(ddd,J＝9.8,6.3,1.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),4.87–4.75(m,1H),4.76–4.66(m,2H),4.65–4.53(m,2H)。
Figure BDA0002485994720002522
合成(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例812)：向(1R,3R,5R)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(92mg，0.30mmol)、(S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲胺(78mg，0.25mmol)、羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)及六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(141mg，0.37mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(3.0mL)中的室温溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将其用乙酸乙酯(40mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥且浓缩成油状物，将其用反相HPLC使用10％-100％乙腈/水在甲酸存在下经40分钟纯化(phenomenex gemini C18 5微米柱)，得到呈白色无定形固体的(1R,3R,5R)-N-((S)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(105mg，0.19mmol)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.39(s,1H),8.16–8.10(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝9.3,6.1Hz,1H),7.39(dd,J＝9.7,6.3Hz,1H),5.98(d,J＝28.0Hz,1H),5.05(dd,J＝11.4,4.3Hz,1H),4.82–4.74(m,2H),4.65–4.55(m,2H),3.33(s,1H),3.19(s,3H),2.77–2.63(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.86–1.77(m,1H),1.34–1.27(m,1H),0.97–0.88(m,1H)LCMS-ESI(正离子)m/z:543.10(M+H)+。
途径Z的实例：制备(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(羟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例814)
Figure BDA0002485994720002531
合成6-(甲基磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。将3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-磺酰氯(3.5 g，15.05 mmol)、碳酸氢钠(2.53 g，30.1 mmol)及亚硫酸钠(3.79 g，30.1mmol)添加至带有搅拌棒的烧瓶中。将烧瓶置于50℃的热水浴中且添加水(35 mL)。将反应混合物在50℃下2小时后浓缩。使浓缩的反应混合物在高真空下干燥过夜。随后将该物质再溶解于DMF(35 mL)中；用刮刀刮烧瓶的侧面，以确保所有固体悬浮于溶液中。随后向反应混合物中添加碘甲烷(4.7 mL，75mmol)。使反应物在室温下搅拌3小时，此时将其溶解于乙酸乙酯(30mL)中且用碳酸氢钠(30 mL)洗涤。分离混合物且用乙酸乙酯(30mL)再次洗涤水层。有机物经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩滤液。所得物质用DCM研磨，得到呈白色固体的纯产物(2.25 g)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.39–8.26(m,2H),7.98(dd,J＝8.0,0.9 Hz,1H),5.56(s,2H),3.34(s,3H)。
Figure BDA0002485994720002541
合成2-(羟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸。将6-(甲基磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.25 g，10.6 mmol)溶解于甲醇(9 mL)中且添加氢氧化钠水溶液(0.952 mg KOH于27mL H2O中)。使溶液在100℃下回流。回流三小时后，将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。随后将油状物再溶解于乙酸乙酯中且添加水。用3N HCl将溶液调节至pH2。此时，分离各层且用乙酸乙酯总共洗涤水层三次。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到(2.441g)纯白色细粉，其为所需产物。LCMS-ESI(负离子)m/z:229.10(M-H)。
Figure BDA0002485994720002551
合成2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸。向40 mL小瓶中的TBSCl(1.505 mL，8.69 mmol)于甲苯(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)中的溶液中添加咪唑(296 mg，4.34 mmol)，随后添加2-(羟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(500 mg，2.172mmol)。密封小瓶且在37℃下搅拌过夜。早上，溶液变成白色固体于透明液体中的悬浮液。LCMS显示反应已经进行约2/3。用二氯甲烷及1N HCl处理该物质。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩滤液。将该物质装载于40 g二氧化硅柱上且用于己烷中的85％EA梯度纯化，得到呈白色固体聚集体的产物(0.47 g)。Rf＝0.15(SiO2，75％EtOAc/己烷)。LCMS-ESI(负离子)m/z:343.10(M-H)。
Figure BDA0002485994720002552
合成(1R,3R,5R)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。将2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(35 mg，0.102 mmol)溶解于DMF(0.2 mL)及DIEA(0.035 mL，0.203 mmol)中且添加HBTU(43 mg，0.112 mmol)。搅拌1分钟后，向反应混合物中添加(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(40.3 mg，0.112 mmol)。在室温下搅拌5分钟后，LCMS观察到所需产物。反应混合物经由0.45 u二氧化硅塞过滤且通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到产物(70mg)。LCMS-ESI(正离子)m/z:687.3(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002561
合成(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(2-(羟甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，实例814。将(1R,3R,5R)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(70mg，0.102mmol)溶解于THF(0.5mL)中且添加TBAF(355mg，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物溶解于饱和氯化铵水溶液中且用二氯甲烷萃取两次。浓缩合并的有机物且将所得油状物再溶解于DMF中，经由0.45u硅胶塞过滤且通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到产物(23mg)。LCMS-ESI(正离子)m/z:571.2(M-H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.76(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.86–7.74(m,2H),7.59(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),5.64(t,J＝5.7Hz,1H),4.89(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),4.71(qd,J＝15.1,5.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.0Hz,1H),3.25(s,3H),3.00(td,J＝6.2,2.5Hz,1H),1.80(dd,J＝13.5,3.3Hz,1H),1.67–1.54(m,1H),1.21(dq,J＝8.2,4.1,3.5Hz,1H),0.97(td,J＝5.2,2.7Hz,1H),0.59(t,J＝8.5Hz,2H),0.55–0.45(m,1H),0.40(d,J＝4.8Hz,2H)。
途径AA的实例：合成(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例816)。
Figure BDA0002485994720002571
向(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34mg，0.09mmol)、5-甲基噻吩-2-甲酸(19mg，0.136mmol)、羟基苯并三唑(37mg，0.27mmol)及六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(103mg，0.27mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中的室温溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，0.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥且浓缩成油状物，将其用反相HPLC在不存在甲酸的情况下使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini C18 5微米柱)，得到呈无定形泡沫的(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(27mg，0.054mmol)。1H NMR(甲醇-d4)δ:7.72(d,J＝3.8Hz,1H),7.54(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),7.36(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),5.57(d,J＝10.3Hz,1H),4.96(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),4.85(t,J＝7.0Hz,1H),4.70–4.59(m,2H),4.39(t,J＝6.2Hz,1H),3.80–3.69(m,1H),3.58–3.42(m,1H),2.73–2.57(m,1H),2.54(s,3H),1.93–1.74(m,2H),1.26–1.16(m,1H),1.05–0.93(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:501.10(M+H)+。
下表中列出的化合物是按照针对实例816所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表13
Figure BDA0002485994720002581
Figure BDA0002485994720002591
Figure BDA0002485994720002601
途径AB的实例：制备(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例817)
Figure BDA0002485994720002602
合成(R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在-78℃下将KOtBu(8mL，8mmol，1M于THF中)添加至(R,E)-N-(4-氯-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.7g，2.5mmol)及二氟甲基三甲基硅烷(0.96g，7.5mmol)于14mL THF中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌5分钟且通过LCMS监测。观察到产物峰。随后在此温度下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。溶液在饱和氯化铵水溶液(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。分离各层且用另外的EtOAc(20mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到呈黏稠油状物的所需粗物质。粗物质通过硅胶柱层析(0％至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色黏稠油状物的产物(5:1的非对映异构体比率)(126mg)。LCMS-ESI(正离子)m/z:332.1(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002611
制备(S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺。在0℃冰浴中，在氩气下向(R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.112g，0.34mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中逐滴添加于二噁烷中的4M HCl(0.2mL，0.81mmol)且搅拌5分钟。随后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且通过LCMS及TLC分析进行监测。30分钟后认为反应完成。反应完成后，通过添加三乙胺(0.5mL)淬灭反应物。所得混合物在减压下浓缩，且剩余的白色固体在饱和碳酸氢钠(5mL)与DCM(5mL)之间分配。分离各层且用额外DCM(5mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到呈黏稠油状的所需产物(5:1的非对映异构体比率)(55mg)。LCMS-ESI(正离子)m/z:228.0(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002612
合成(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，实例817。向8mL小瓶中装填(1R,3R,5R)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(61mg，0.2mmol)、HBTU(0.112g，0.3mmol)、(S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺(45mg，0.2mmol，5:1的非对映异构体比率)且溶解于DMF(1ml)中。随后逐滴添加三乙胺(0.276mL，1.98mmol)且搅拌20分钟且通过LCMS分析。将反应物过滤且通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到所需非对映异构体。
主要非对映异构体，中间物39：(1R,3R,5R)-N-((S)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。LCMS-ESI(正离子)m/z:520.1(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.22(d,J＝2.3Hz,1H),9.20–9.14(m,2H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),6.31(td,J＝54.9,3.6Hz,1H),5.63–5.41(m,1H),5.04(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.41(s,4H),2.72–2.58(m,1H),1.84–1.69(m,2H),1.11(td,J＝5.2,2.6Hz,1H),0.80(ddd,J＝11.4,7.8,4.7Hz,1H)。
次要非对映异构体：(1R,3R,5R)-N-((R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)-2-(5-(甲基磺酰基)烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。LCMS-ESI(正离子)m/z:520.1(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4)δ:9.20(t,J＝2.1Hz,2H),8.68(t,J＝2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,6.3Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,6.1Hz,1H),6.19(td,J＝55.0,3.0Hz,1H),5.63(ddd,J＝15.6,13.0,3.1Hz,1H),5.16(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H),3.41(td,J＝6.2,2.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.90–2.72(m,1H),2.13(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),1.99–1.84(m,1H),1.40–1.29(m,1H),0.98(dtd,J＝9.1,5.6,1.1Hz,1H)。
途径AC的实例：合成(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例819)
Figure BDA0002485994720002621
合成3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基)苯甲酸甲酯。向(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(79mg，0.21mmol)、3-(甲氧基羰基)苯甲酸(42mg，0.23mmol)、羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)及六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(159mg，0.42mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中的室温溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.05mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥且浓缩成油状物，将其用硅胶使用0-60％乙酸乙酯/己烷纯化，得到呈无定形泡沫的3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基)苯甲酸甲酯(80mg，0.15mmol)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.44(t,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.21–8.14(m,1H),8.07–7.97(m,1H),7.63(t,J＝7.7,0.6Hz,1H),7.56(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),7.38(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),5.63(d,J＝10.2Hz,1H),5.00(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),4.87–4.83(m,1H),4.68(t,J＝7.8,6.5Hz,1H),4.62(t,J＝6.2Hz,1H),4.43–4.38(m,1H),3.96(s,3H),3.64–3.46(m,1H),3.32–3.28(m,1H),2.75–2.58(m,1H),1.91(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),1.86–1.73(m,1H),1.29–1.19(m,1H),0.94–0.82(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:539.20(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002631
合成(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例819)。将3-((1R,3R,5R)-3-(((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基)苯甲酸甲酯(74mg，0.137mmol)溶解于THF(5mL)中且在室温下一次性添加甲基溴化镁(3.0M于THF中，0.23mL，0.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟且用1mL饱和氯化铵淬灭。混合物用15mL水及35mL乙酸乙酯稀释。震荡且分离各层且有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩成粗残余物，将其用反相HPLC在无甲酸存在之情况下使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到呈白色固体的(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(9mg，0.017mmol)。1H NMR(甲醇-d4)δ:7.94(s,1H),7.70–7.59(m,2H),7.56(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.8,0.5Hz,1H),7.38(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H),5.62(d,J＝10.2Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),4.85(t,J＝7.7,6.6Hz,1H),4.68(t,J＝7.8,6.5Hz,1H),4.62(t,J＝6.2Hz,1H),4.45–4.35(m,1H),3.62–3.44(m,1H),2.71–2.58(m,1H),1.92(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),1.83–1.71(m,1H),1.58(d,J＝2.0Hz,7H),1.28–1.16(m,1H),0.93–0.80(m,1H)。LCMS-ESI(正离子)m/z:539.20(M+H)+。
途径AD的实例：(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例822)
Figure BDA0002485994720002641
合成(1R,3R,5R)-2-(5-溴-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯。向40mL小瓶中装填5-溴-2-甲基异烟酸(1.96g，9.06mmol)、HBTU(5.15g，13.58mmol)、(1R,3R,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯2,2,2-三氟乙酸酯(3.0g，9.06mmol)且溶解于DMF(15ml)中。随后逐滴添加三乙胺(12.6mL，90.6mmol)且搅拌20分钟且通过分析。反应被认为是完全的。随后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。分离各层且用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到呈黏稠油状物的所需粗物质。粗物质通过硅胶柱层析(0％至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色黏稠油状物的产物(3.76g)。Rf＝0.38(SiO2，50％EtOAc/己烷)。ESI(正离子)m/z:416.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.63(s,1H),7.41–7.27(m,5H),7.12(s,1H),5.10(d,J＝1.7Hz,2H),4.86(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.98(td,J＝6.1,2.5Hz,1H),2.74–2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.03–1.88(m,1H),1.63(dq,J＝8.8,5.8Hz,1H),0.80(td,J＝5.4,2.5Hz,1H),0.68–0.47(m,1H)。
Figure BDA0002485994720002651
合成(1R,3R,5R)-2-(5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯。向(1R,3R,5R)-2-(5-溴-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.3g，0.722mmol)于二噁烷(3.5ml)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.287g，0.795mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5mg，0.007mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h，用EtOAc(15ml)稀释且通过硅藻土薄垫过滤。滤液在减压下浓缩且通过硅胶柱层析(SiO2，10％至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈油状物的产物。(87mg)。Rf＝0.38(SiO2，50％EtOAc/己烷)。ESI(正离子)m/z:407.2(M+H)+。1H NMR(氯仿-d)δ:8.62(s,1H),7.37–7.26(m,5H),7.11(s,1H),5.20–5.05(m,2H),5.00–4.88(m,1H),4.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.28(d,J＝3.1Hz,1H),3.80(q,J＝7.0Hz,2H),3.02(td,J＝6.3,2.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.09(dd,J＝13.8,3.4Hz,1H),1.60(dq,J＝9.0,6.0Hz,1H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),0.93–0.84(m,1H),0.59(dtd,J＝9.1,6.1,1.2Hz,1H)。
Figure BDA0002485994720002661
合成(1R,3R,5R)-2-(5-乙酰基-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯。向(1R,3R,5R)-2-(5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(1.48g，3.64mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，0.98mL，39.2mmol)。将反应物搅拌过夜且通过LCMS分析监测。反应完成后，蒸发溶剂且粗物质在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层一次且干燥合并的有机层，过滤且浓缩。粗产物未经进一步纯化即进入下一步骤。(1.28g)。ESI(正离子)m/z:379.1(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.00(s,1H),7.39–7.29(m,5H),7.06(s,1H),5.11(s,2H),4.85(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),2.90(td,J＝6.2,2.5Hz,1H),2.75–2.60(m,1H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.73–1.42(m,1H),0.72(td,J＝5.3,2.5Hz,1H),0.62–0.48(m,1H)。
Figure BDA0002485994720002662
合成(1R,3R,5R)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯。向(1R,3R,5R)-2-(5-乙酰基-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.35g，0.93mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(70mg，1.85mmol)。将反应物搅拌30分钟且通过LCMS分析监测。反应完成后，蒸发溶剂且粗物质在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层一次且干燥合并的有机层，过滤且浓缩。粗物质未经进一步纯化即进入下一步骤(0.35 g；2:1的非对映异构体比率)。Rf＝0.36(SiO2，100％EtOAc/己烷)。ESI(正离子)m/z:381.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002671
合成(1R,3R,5R)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸。向(1R,3R,5R)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(400 mg，1.05 mmol)于EtOAc-THF(2.5 ml，1:1)中的溶液中添加钯(20 mg)。将该溶液用氢气吹扫5分钟，混合物在室温下搅拌12小时，同时用LCMS分析进行监测。12小时后，LCMS分析显示产物质量。反应物经硅藻土垫过滤，浓缩且干燥。粗物质未经进一步纯化即进入下一步骤(215 mg；2:1的非对映异构体比率)。ESI(正离子)m/z:291.2(M+H)+。
Figure BDA0002485994720002672
合成(1R,3R,5R)-N-((R)-环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺，实例822。向8 mL小瓶中装填(1R,3R,5R)-2-(5-(1-羟乙基)-2-甲基异烟酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(113mg，0.39 mmol)、HBTU(221 mg，0.584 mmol)、(R)-氯(环丙基(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)-l5-氮烷(112 mg，0.39 mmol)且溶解于DMF(1 ml)中。随后逐滴添加三乙胺(0.39g，3.9 mmol)且搅拌20分钟且通过LCMS(ac-0802-001)分析。将反应物过滤且通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到所需产物(主要非对映异构体，17 mg)。ESI(正离子)m/z:524.2(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.61(s,1H),7.55–7.41(m,2H),7.31(s,1H),5.24–5.12(m,1H),4.94(ddd,J＝11.3,3.2,1.5Hz,1H),4.50(d,J＝9.1Hz,1H),3.09(td,J＝6.3,2.7Hz,1H),2.72–2.61(m,1H),2.55(s,3H),2.01(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),1.76–1.64(m,1H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(tdd,J＝9.5,6.4,4.0Hz,1H),1.03(td,J＝5.4,2.5Hz,1H),0.75–0.63(m,2H),0.63–0.54(m,1H),0.54–0.41(m,2H)。
途径AE的实例：合成(R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1s,3S)-3-羟基环丁基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)吡咯啶-2-甲酰胺(实例827)。
Figure BDA0002485994720002681
向8mL小瓶中装填酸(53mg，0.18mmol)、HBTU(101mg，0.27mmol)、胺(50mg，0.18mmol)且溶解于二氯甲烷(1ml)中。随后逐滴添加三乙胺且搅拌20分钟且通过LCMS(ac-0821-001)分析。将反应物真空浓缩且通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到所需产物(30mg)。ESI(正离子)m/z:561.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.10–8.01(m,2H),7.91(s,1H),7.74(dd,J＝9.6,6.5Hz,2H),7.53(dd,J＝11.1,5.4Hz,1H),5.04(d,J＝7.1Hz,2H),4.49(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),3.87(q,J＝7.1Hz,1H),3.63–3.49(m,2H),3.28(s,3H),2.35(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.5,7.7,3.9Hz,1H),2.06(dt,J＝12.2,6.9Hz,2H),1.82(dt,J＝13.5,7.5Hz,3H),1.72(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),1.62(q,J＝7.9Hz,1H)。
下表中列出的化合物是按照针对实例827所述的程序使用如所述的已知起始物质替代品来合成。
表14
Figure BDA0002485994720002691
Figure BDA0002485994720002701
途径AF的实例：(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例829)
Figure BDA0002485994720002702
合成(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧代环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺在0℃下向(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)((1s,3S)-3-羟基环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.32g，0.56mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.356g，0.84mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟且随后将溶液升温至室温。通过TLC分析监测反应。反应完成后，将反应物冷却至0℃且随后用2:1硫代硫酸钠-碳酸氢钠溶液淬灭。搅拌反应直至相变得澄清。用DCM萃取水层一次且干燥合并的有机层，过滤且浓缩且未经进一步纯化即进入下一步骤(245mg)。ESI(正离子)m/z:571.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.82(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(t,J＝1.8Hz,1H),8.05(ddt,J＝21.7,7.8,1.4Hz,2H),7.87–7.75(m,2H),7.65(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),5.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.92(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.31–3.22(m,4H),3.16–3.06(m,1H),3.06–2.93(m,2H),2.93–2.79(m,2H),2.64–2.54(m,1H),1.73(ddd,J＝15.3,11.3,5.1Hz,2H),1.17(td,J＝5.0,2.6Hz,1H),0.77(ddt,J＝14.4,8.6,5.7Hz,1H)。
Figure BDA0002485994720002711
合成(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(实例829)。向8mL小瓶中装填(1R,3R,5R)-N-((R)-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氧代环丁基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(200mg，0.35mmol)且溶解于THF(3mL)中。将溶液冷却至0℃且随后逐滴添加甲基溴化镁(0.23mL，0.701mmol，3M于乙醚中)且搅拌20分钟且通过LCMS分析。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且真空浓缩。粗物质通过反相HPLC使用10％-100％乙腈/水经40分钟纯化(phenomenex gemini c-18 5微米柱)，得到所需产物(10mg)。ESI(正离子)m/z:587.2(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.39(t,J＝1.8Hz,1H),8.12(ddd,J＝8.0,3.1,1.3Hz,2H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),7.35(dd,J＝10.7,5.4Hz,1H),5.06(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.37(s,1H),3.19(s,3H),2.69(ddd,J＝13.7,11.5,6.4Hz,1H),2.29(dq,J＝10.0,4.3,3.8Hz,2H),2.03(dd,J＝14.2,2.2Hz,1H),1.99–1.86(m,3H),1.81(dq,J＝9.0,6.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.23(td,J＝5.4,2.6Hz,1H),0.90(dt,J＝8.8,5.7Hz,1H)。
使用所示的合成途径制备下表中所示的所有化合物，且其LCMS及NMR特征如所示。
Figure BDA0002485994720002721
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配制品：将本文披露的化合物及水混合在一起。添加30％wt/vol或40％wt/vol的羟丙基β-环糊精(HPBCD)且搅拌混合物直至溶解。
剂量依赖性肌原纤维ATP酶调节的体外模型：使用含有以下试剂的钙缓冲的丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶偶合的ATP酶测定法测量剂量反应(表述的浓度为最终测定浓度)：PIPES钾(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/ml)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4U/ml)、乳酸脱氢酶(8U/ml)及消泡剂(90ppm)。通过添加氢氧化钾将pH在22℃下调节至6.80。通过含有0.6mM EGTA及不同浓度钙的缓冲系统控制钙水平，以实现1×10-4M至1×10-8M的游离钙浓度。
通过在洗涤剂存在下使适当组织均质化来获得牛心脏肌原纤维。此类处理移除膜及大部分可溶性细胞质蛋白，但留下完整的心脏肌节肌动肌球蛋白装置。调节肌原纤维的浓度以达到ATP水解所需的速率(通常为0.25-1.0mg/ml)。
在相当于最大ATP酶活性的25％的钙浓度(pCa25)下测量化学实体剂量反应，因此进行初步实验以测试ATP酶活性对在1×10-4M至1×10-8M范围内的游离钙浓度的反应。随后，将测定混合物调节至pCa25。通过首先制备测试化学实体的连续稀释液进行测定，各测定利用含有Pipes钾、MgCl2、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶、肌原纤维、消泡剂、EGTA、CaCl2及水的测定混合物。通过添加等体积的含有Pipes钾、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、消泡剂及水的溶液开始测定。通过340nm处的吸光度监测ATP水解。所得剂量反应曲线根据4参数方程y＝底部+((顶部-底部)/(1+((EC50/X)^希尔系数)))拟合。AC1.4定义为ATP酶活性比剂量曲线底部高1.4倍的浓度。下表中报告的AC1.4值为基于最少两次独立测试的平均值。对于进行两次独立测试的化合物，个别值在彼此的两倍之内。对于进行两次以上独立测试的化合物，典型误差为平均值+/-20％-30％。
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超音波心动描记术/超音波方案：借助于适用于啮齿动物心脏超音波的成像系统进行连续超音波心动描记术。将雄性CD大鼠(6-10周龄，每组6-12只动物)用颈静脉导管插管，以通过静脉内输注递送测试物品。将大鼠用以氧气(0.8L/小时)递送的吸入异氟烷(<1.75％)麻醉且置于成像平台上，使肢体适当地对准以使得能够获取心电图，从而能够实现大鼠心脏测定。将体温维持在36-37.5摄氏度之间且将基线心率维持在最低每分钟350次。将成像探针固定在适当位置以获得乳头状肌层面的左心室的短轴(SAX)运动(M)模式图像。在开始测试物品递送之前获取基线数据。借助于连接至颈静脉导管的输注泵递送测试物品(HPBCD配制品中如本文披露的化合物)或媒剂对照物。测试物品的输注速率以15min的间隔增加，达到最大5mL/kg/小时。以5min的间隔获取超音波图像。另外，经由尾部切口以相同的5min间隔收集全血(不超过10uL)用于随后的暴露测定。
通过蛋白质沉淀及液相层析串联质谱(LC-MS/MS)使用正电离模式的多反应监测(MRM)来分析全血样品。测定中的定量下限(LLOQ)为1ng/mL且定量上限(ULOQ)为10,000ng/mL。实例163用作内标。
对SAX M模式超音波图像进行脱机数据分析以推导出左心室舒张末期直径(LVEDD)、左心室收缩末期直径(LVESD)的测量值，且随后使用以下公式计算缩短分数(％FS)：％FS＝((LVEDD-LVESD)/LVEDD)*100。最低有效暴露(MEE)定义为观察到％FS自基线增加10％的暴露。MEE通过绘制针对％FS的测定暴露且使用非线性曲线拟合(log(暴露)对％FS；可变斜率，4个参数)得出。将每个时间点对媒剂的反应取平均值，且将所有测试物品反应相对于基线归一化，且自时间匹配(平均)媒剂反应中减去。
压力-容积环(PV环)方案(侵入性血液动力学)：将使用压力-容积转换导管进行左心室导管插入作为获得药效学终点的可替代方法。经由左颈动脉插入压力容积导电导管且进入左心室。自容积导管发射的电信号用于以5min的间隔得出相对容积的测量值。根据这些测量值，推导出左心室舒张末期容积(LVEDV)及左心室收缩末期容积(LVESV)。随后使用下式得出射出分数：％EF＝((LVEDV-LVESV)/LVEDV)*100。最低有效暴露(MEE)定义为观察到％EF自基线增加10％的暴露。通过绘制针对％EF的测定暴露且使用非线性曲线拟合(log(暴露)对％EF；可变斜率，4个参数)推导出MEE。将每个时间点对媒剂的反应取平均值，且将所有测试物品反应相对于基线归一化，且自时间匹配(平均)媒剂反应中减去。用于暴露测定的动物制剂、媒剂/测试物品递送及血液取样如超音波心动描记术/超音波方案中所述。
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*MEE意指最低有效暴露。已经针对大鼠血浆蛋白结合校正MEE值。

Claims (35)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式(I)：
Figure FDA0002485994710000011
其中
Q为
Figure FDA0002485994710000012
或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元杂芳基，其任选地经1或2个选自C1-C6烷基及卤代C1-C6烷基的基团取代；
A为不存在的、氧、N(H)、N(C1-C6烷基)或CR11R11a；
X1为N或CR2；
X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CR3，其限制条件为X1、X2、X3、X4及X5中的0、1或2个为N且其余为CR2或CR3；
R1a选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基及卤素；
R1选自由下列组成的组：氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，任选地经1或2个选自羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代的C3-C7环烷基，羟基C3-C7环烷基，C3-C7环烷基C1-C4烷基，羟基C3-C7环烷基C1-C4烷基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代；
R2选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5；
或
R1及R2组合形成选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2、-CH2N(H)CH2-及-CH2N(C1-C4烷基)CH2-的二价基团，其各自任选地经C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基取代，且其中-OCH2CH2-或-OCH2-的氧附接至CR2碳；
R3独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5；
Z1为N或CR5；
Z2为N或CR6；
Z3为N或CR7，其中Z1、Z2及Z3中的0、1或2个可为N；
R4为氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，氰基，苯甲酰基，SO2-R8，或具有选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基经0、1或2个独立地选自由卤素、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基及SO2-R8组成的组的基团取代，且其中当R4为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C7环烷基时，其任选地经一或两个独立地选自羟基、氰基、CO2H、CO2C1-C6烷基及C(O)NH2的基团取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、氨基、单或二C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基或-N(H)C(O)C1-C4烷基，其中各烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R6为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；或
R5及R6与插入的原子组合形成具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的5或6元杂芳基；
R7及R8组合形成选自-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-的二价基团；或
R7为氢、C1-C6烷基或SO2C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基或苯甲基，其中每个烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000031
其中
p为1或2；
R8a为氢、C1-C6烷基、苯甲基或任选地经C1-C6烷基或卤素取代的苯基；
R8b为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氰基，氨基，N(H)C(O)C1-C6烷基，N(H)C(O)C3-C7环烷基，N(H)C(O)卤代C1-C6烷基，CO2H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C6烷基)，C(O)N(C1-C6烷基)2，C(O)C1-C6烷基，C(O)卤代C1-C6烷基，SO2C1-C6烷基，任选地经卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基取代的苯基，任选地经卤素取代的苯甲基，任选地经卤素取代的苯氧基，具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基任选地经1或2个C1-C6烷基取代，且其中该烷氧基任选地经卤素、苯基或经卤素取代的苯基取代；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至6元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4至6元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R8d为氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
R8e为氢或C1-C6烷基；或
NR8dR8e组合形成任选地包含选自N、O及S的额外环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及杂芳基的取代基取代，该杂芳基具有5或6个环原子且具有一个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子，或
NR8dR8e组合形成5或6元杂芳基，其任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子；
R9为氢或C1-C6烷基；
R10及R10a各自独立地选自由下列组成的组：氢、卤素及C1-C6烷基；或
R9及R10组合形成选自O、CH2及CH2CH2的二价桥，且R10a为氢；
R11a为氢或卤素；
R12为氢或卤素；
R11选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、N(H)C1-C6烷基及N(H)C3-C7环烷基；或
R11及R12组合形成双键；
R13a为氢或C1-C6烷基；
R13为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；或
R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至7元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，该杂环任选地与苯并环或具有3至7个环原子的饱和碳环稠合，或该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环一起形成螺环，且其中该杂环任选地经0、1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、经C1-C4烷基取代的O-C(O)吡啶及卤代C1-C4烷基组成的组的取代基取代；且
R15为氢或卤素；
其限制条件为
(1)当R4为SO2CH3时，则R1、R2或R3中的至少一次出现不为氢，
(2)当R4为卤素、三氟甲基或氰基且R6为氢或卤素时，则R1或R2中的至少一次出现不为氢或R1不为甲基，
(3)当R5为C1-C6烷氧基时，则R4不为氢或卤素，及
(4)当R4为C1-C6烷氧基或C1-C6烷基时，则R2不为氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q为
Figure FDA0002485994710000051
Figure FDA0002485994710000052
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
X1为CR2，X2为N或CR3，X3为CR3a，X4为N或CR3且X5为CR3；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及卤代C1-C4烷氧基；且
R3a为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或SF5。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X1为CR2；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
X2为CH或N；
X3为CR3a；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C6烷氧基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；且
X5为CH。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
X1为CR2；
R2为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
X2及X5各自为CH；
X3为CR3a；
R3a为卤素、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或SF5；
X4为CR3；且
R3为氢或卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、卤素及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基、三氟甲基、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，其中各烷基、环烷基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基任选地经羟基或卤素取代。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、二氟甲基、1-羟基环丙基、3-羟基环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-氟氧杂环丁烷基或氧代吡咯烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R13及R14各自独立地选自由下列组成的组：C1-C4烷基、C3-C5环烷基及C3-C5环烷基甲基；且
R13a为氢。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R13及R14各自为甲基且R13a为氢。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至6元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，其中该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环稠合，或该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环一起形成螺环，且其中该杂环任选地经0、1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C7环烷基组成的组的取代基取代。
12.如权利要求1至8和11中任一项所述的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成选自由氮杂环丁烷、吡咯啶、噻唑啶、哌啶及吗啉组成的组的杂环，其中该杂环任选地与环丙基环稠合，且该杂环进一步任选地经1或2个独立地选自由卤素、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基及环丙基组成的组的取代基取代。
13.如权利要求1至8、11和12中任一项所述的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成吡咯啶环，其中该吡咯啶环任选地与环丙基环稠合且该吡咯啶环进一步任选地经1或2个独立地选自由卤素、羟基、甲基、羟甲基及环丙基组成的组的取代基取代。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中
Q为
Figure FDA0002485994710000081
Z2为N或CR6；Z3为N或CR7，其中Z2及Z3中的0或1个可为N；
R4为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，SO2-R8，或具有选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基经0、1或2个独立地选自由卤素、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基及SO2R8组成的组的基团取代，且其中各烷基或环烷基任选地经羟基、氰基、CO2H或C(O)NH2取代；
R5为氢、C1-C4烷基、氨基、单或二C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基氨基或-N(H)C(O)C1-C4烷基，其中各烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R6为氢、C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；
R7为氢或C1-C4烷基；且
R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基，其中各烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000082
p为1或2；
R8a为氢、C1-C6烷基或经卤素取代的苯基；
R8b为氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基、氨基或SO2C1-C6烷基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至6元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4至6元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R8d为氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
R8e为氢或C1-C6烷基；或
NR8dR8e组合形成任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及杂芳基的取代基取代，该杂芳基具有5或6个环原子且具有一个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子，或
NR8dR8e组合形成5或6元杂芳基，该杂芳基任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中
Q为
Figure FDA0002485994710000091
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；且
R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000092
R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
16.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是根据下式：
Figure FDA0002485994710000101
其中
R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代或羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000102
R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
W为键、CH2、CH2CH2或CH2O，其中氧与CR15aR15b相邻；且
R15a及R15b独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基；或
R15a及R15b与其所附接的碳原子组合形成螺环环丙基环；和
R16为氢；或
R15a及R16与其所附接的碳原子组合形成稠合的环丙基环。
17.如权利要求16所述的化合物，其中
X4为CR3；
R3为氢或卤素；
W为CH2；
Z2为N；且
Z3为CH。
18.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中
Q为
Figure FDA0002485994710000111
A为氧、N(H)或CHR11；
R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基或苯甲基，且其中各烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000112
R8b为氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、羟基或C1-C6烷基；
R8d为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R8e为氢或C1-C6烷基；
R9为氢；
R10为氢；或
R9及R10组合形成二价亚甲基桥；且
R11为氢或C1-C6烷基。
19.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是根据下式：
Figure FDA0002485994710000121
其中
R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
R8为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；或
R8为下式的基团：
Figure FDA0002485994710000122
R8b为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5环烷基、氰基或氨基；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至4元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4或5元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
W为键、CH2、CH2CH2或CH2O，其中氧与CR15aR15b相邻；且
R15a及R15b独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基；或
R15a及R15b与其所附接的碳组合形成螺环环丙基环；且
R16为氢；或
R15a及R16与其所附接的碳原子组合形成稠合的环丙基环，且R15b选自由下列组成的组：氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C3-C6环烷基。
20.一种化合物，其列举于表A中，或其药学上可接受的盐。
21.一种化合物，其列举于表B中，或其药学上可接受的盐。
22.一种化合物，其列举于表C中，或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其呈药学上可接受的盐形式。
24.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅助剂及至少一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该组合物以选自由可注射流体、气溶胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、乳膏、凝胶及透皮贴剂组成的组的形式配制。
26.一种经包装的药物组合物，其包含如权利要求24或25所述的药物组合物及使用该组合物治疗患有心脏病的患者的说明书。
27.如权利要求26所述的经包装的药物组合物，其中该心脏病为心力衰竭。
28.一种治疗哺乳动物心脏病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的至少一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其药用盐或其药物组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中该心脏病为心力衰竭。
30.如权利要求29所述的方法，其中该心力衰竭为充血性心力衰竭。
31.如权利要求29所述的方法，其中该心力衰竭为收缩性心力衰竭。
32.一种调节哺乳动物心脏肌节的方法，该方法包括向该哺乳动物施用一定量的至少一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药用盐或其药物组合物，以调节该哺乳动物的心脏肌节。
33.一种增强哺乳动物心脏肌球蛋白的方法，该方法包括向该哺乳动物施用一定量的至少一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药用盐或其药物组合物，以增强该哺乳动物的心脏肌球蛋白。
34.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，用于作为药物使用。
35.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，用于在制造治疗心力衰竭的药物中使用。
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