CA2474785A1 - Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle éventuellement substitué, ou un groupement de formule - (CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis dans la description, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle éventuellement substitué, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle éventuellement substitué, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R 5 représente un groupement amino, guanidino, cyano ou amidino éventuellement substitué, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Description
NQUVEAUX »ERTVES ~aAGIBES AlVUNES, LEUR P~OGEDE ~.lE ~'REPARA~'TTE)N
ET LES GOI~~'OS~T~QNS ~'I~AR1MACEU'~'~Q~UES QU7f LES C4NT~ENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides aminés, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentés à la trypsine.
L'une de ces protéases à sérine, la protéine C activée, est l'enzyme clé d'un puissant processus d'anticoagulation physiologique puisque ses substrats naturels, les facteurs V
activé et VIII activé, sont de puissants promoteurs de la coagulation sanguine (Dahlb~ck B, lo Thrombosis Research 1995, 77, 1-43) L'inhibition directe et spécifique de la protéine C activée est un moyen efficace pour inhiber ce processus anticoagulant naturel et promouvoir la coagulation sanguine dans des situations cliniques hémorragiques, et représente donc une approche extrêmement intéressante dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, telles que la maladie de Willebrand ou (hémophilie A ou B.
Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité iWibitrice de la Protéine C activée ont déjà été décrits dans le brevet W098/22125.
Il était particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à
2o sérine afm d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà
décrits dans la littérature.
De plus, en présence de traces de facteur tissulaire et de thrombomoduline, ces nouveaux composés augmentent la génération de la thrombine dans le plasma humain et sont actifs par voie orale.
ET LES GOI~~'OS~T~QNS ~'I~AR1MACEU'~'~Q~UES QU7f LES C4NT~ENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides aminés, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéases à sérine apparentés à la trypsine.
L'une de ces protéases à sérine, la protéine C activée, est l'enzyme clé d'un puissant processus d'anticoagulation physiologique puisque ses substrats naturels, les facteurs V
activé et VIII activé, sont de puissants promoteurs de la coagulation sanguine (Dahlb~ck B, lo Thrombosis Research 1995, 77, 1-43) L'inhibition directe et spécifique de la protéine C activée est un moyen efficace pour inhiber ce processus anticoagulant naturel et promouvoir la coagulation sanguine dans des situations cliniques hémorragiques, et représente donc une approche extrêmement intéressante dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, telles que la maladie de Willebrand ou (hémophilie A ou B.
Des dérivés peptidomimétiques, présentant une activité iWibitrice de la Protéine C activée ont déjà été décrits dans le brevet W098/22125.
Il était particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de protéases à
2o sérine afm d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà
décrits dans la littérature.
De plus, en présence de traces de facteur tissulaire et de thrombomoduline, ces nouveaux composés augmentent la génération de la thrombine dans le plasma humain et sont actifs par voie orale.
-2-Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) O
R1~N ~ (CH2)n'~-R (I) s Ra dans laquelle Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien Rl représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C$) ou alkyle (C1-C6) linéaire ou lo ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi ~ alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou carbamoyle, ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle,
R1~N ~ (CH2)n'~-R (I) s Ra dans laquelle Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien Rl représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C$) ou alkyle (C1-C6) linéaire ou lo ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi ~ alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou carbamoyle, ~ aryle, ~ hétéroaryle, ~ ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle,
-3-RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, y R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ~ R4 représente un système bicyclique, saturé ou insaturé, de 7 à 15 chaînons, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant 1o éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, RS représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, RS représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
-4-lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à
8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié). Les groupements hétérocycloalkyle lo préférés sont les groupements morpholinyle, pipérazinyle ou pipéridyle.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel fun au moins des cycles est aromatique, composé de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes identiques ou différents choisis 2o parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, quinolyle.
Les groupements hétéroaryle préférés sont les groupements pyridyle éventuellement substitué, benzisoxazolyle ou indazolyle.
Par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à
8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié). Les groupements hétérocycloalkyle lo préférés sont les groupements morpholinyle, pipérazinyle ou pipéridyle.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel fun au moins des cycles est aromatique, composé de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes identiques ou différents choisis 2o parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, quinolyle.
Les groupements hétéroaryle préférés sont les groupements pyridyle éventuellement substitué, benzisoxazolyle ou indazolyle.
-5-Un aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle (C3-Cg), ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et R9 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-lo C6) linéaire ou ramifié.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement indanyle éventuellement substitué ou un groupement cyclopentapyridyle.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels n représente 1.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement phényle, et RS représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et RS
représente un groupement amino.
Lorsque Rl représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NR8R9 dans laquelle R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), l'atome de carbone portant les substituants Rs et NR$R9 constitue un centre asymétrique dont la configuration est préférentiellement R.
éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et R9 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-lo C6) linéaire ou ramifié.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement indanyle éventuellement substitué ou un groupement cyclopentapyridyle.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels n représente 1.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement phényle, et RS représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy.
Un autre aspect avantageux de (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et RS
représente un groupement amino.
Lorsque Rl représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NR8R9 dans laquelle R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), l'atome de carbone portant les substituants Rs et NR$R9 constitue un centre asymétrique dont la configuration est préférentiellement R.
-6-Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement - l'acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le {[(1R)-2-({2-[({4-[amino-(hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - l'acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-cyclohexylméthyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses lo sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - (acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-isopropyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthyl butanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-{[isobutylsulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - et le N-(4-amidinobenzyl)-6-[((2R)-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-6,7-dihydro-5H cyclopenta[b]pyridine-6-carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) _7_ P1HN C02H (II) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et P1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) HaN~ (CHZ)n'Ar-R's (III) dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R's représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué
par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un groupement protecteur, lo pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) O
(CHZ)n ~-R~s ~) dans laquelle R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédermnent, que l'on met en réaction ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué, avec un çomposé de formule (V):
RmZ (V) dans laquelle Rla représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) _g_ O
RiaR2N ~ (CH2)n'~-R (Ia s ) dans laquelle Rla, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice Rlb-CHO (VI) dans laquelle Rlb représente un groupement alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule lo (Ib), cas particulier des composés de formule (I) O
Rlb ~ NRz NH (CH2)ny-Rs dans laquelle Rlb, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique OH (VII) PzHN
O
dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), et PZ
représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au 2o composé de formule (VIII) R ~ O
NR2 / (CHZ n H2N ~ ~~-R~s (V~
dans laquelle R6, R7, RZ, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, que fon met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) s R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) O
NRZ ~(CHZ)n R 9HN NH ~Ar-R's (X) io O R3 Ra dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) R' 8-Z (XI) 15 dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Z
représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (XII) R ~ O
R' R N ~Z _ ~(CH2)n s 9 NH ~~'-R~s ( 2o dans laquelle R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I) R ~ O
NRZ ~ (CHZ)"
R8R9N ~NH ~Ar-RS (Ic) dans laquelle R8, R9, Rb, R7, R2, R3, R4, n, Ar et RS sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (Ib) et (Ic) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
lo Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes.
Ce sont de puissants inhibiteurs de la protéine C activée, ce qui les rend utiles dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C
activée, et notamment dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A
ou B.
Il peuvent également être utilisés en tant que médicaments antidotes des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.
2o L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations A à F conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la lo préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
PRÉPARATION A : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et colt. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
PRÉPARATION B : [4-Aminométhyl-phényl]-(hydroxyimino)-méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
PRÉPARATION C : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Stade A : 6-Anaitto-3-cyatzo-2-~rtétltylpyriditze A 10 rmnoles de 6-amino-3-bromo-2-méthylpyridine en solution dans le diméthylformamide est ajouté du cyanure de cuivre (I) (12 mmoles). Le mélange est porté
au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à 80°C et coulé dans une solution de cyanure de sodium (40 mmoles) dans l'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide ocre.
Stade B : 6-Anaitzo-3-anainométlzyl-2-tnéthylpy>"iditte lo Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.
PRÉPARATION D : [4-Aminométhyl-phënyl]-(imino)-méthyl-carbamate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et colt. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate de méthyle.
PRÉPARATION E : [4-Aminométhyl-phënyl]-(imino)-méthyl-carbamate d'hexyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate d'hexyle.
PREPARATION F : 4-Aminométhyl-N-hydroxybenzènecarboximidamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et roll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
EXElYIPLE 1 : Acide ~~(1R)-2-({2-.[(~4..amidinobenzyl~-amïno)-carbonyl]-indan..2-s yl}-amina)-1-cyclohexyl-2-oxpéthyl]-amino~acétique, chiarhydrate Stade A : (4-~~(~2-~(Test-butyloxycaf°bonyl)-anainoJ-indan-2 ylJ-ca~bonyl)-aminoJ-naéthylJ phényl)-(imino)-méthyl-carbamate de berazyle A une solution d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique (10 mmoles) et du composé décrit dans la préparation A (10 mmoles) dans le l0 diméthylfonnamide, sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(1H benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (11 mmoles) et de la düsopropyléthylamine (11 mmoles).
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de 15 silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade B : (4-~~(~2 Amino-indan-2 yl~-car~borayl)-aminoJ-métlayl) phényl)-(imino)-nzétlayl-carbamate de benzyle, dichlorhydf°ate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après 2o une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur.
Stade C : ~4-~(~(2-(~(2R)-2-~(Tes°t-butyloxycaf°bonyl)-aminoJ-2-cyclolaexyléthanoylJ-amino)-indara-~ ylJ-ca~borayl~-amino)-métlaylJ phénylJ-(imino)-méthylcarbamate de benzyle A une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) et de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine (10 mmoles) dans le diméthylformamide sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(1H benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (11 mmoles), du 1-hydroxybenzotriazole hydrate (11 mmoles) et de la düsopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade D : ~4-~(~~2-(~(2R)-2 Anaino-2-cyclolzexyléthanoyl)-amino)-indan-2 ylJ-carbonyl,~-amino)-méthylJ phényl~-(inaino)-méthylca~bamate de benzyle, dichlorhydrate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur.
Stade E : ~~(IR)-~-(~2-~(~4-~~(Benzyloxycaf~bonyl)-anainoJ-(irnirt.o)-méthylJ-benzylJ-anaino)-carbonylJ-indan-~ ylJ-amino)-I-cyclolaexyl-2-oxoéthylJ-amino~-acétate de benzyle A une solution du composé décrit au stade précédent (10 mmoles) dans l'acétonitrile est ajouté du carbonate de potassium (30 mmoles) puis du 2-bromoacétate de benzyle (11 mmoles). Après une nuit d'agitation, la solution est filtrée et évaporée, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée.
Stade F : Acide ~~(IR)-2-(~2-~(~4-amidiraobenzylJ-arraino)-carbonylJ-iradan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthylJ-amirZOJacétique, chlorl2ydr°ate Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g).
Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire après salification par l'acide chlorhydrique au produit attendu.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 62,04 6,69 12,92 6,54 lo Trouv : 61,61 6,35 12,74 7,86 ~XE1~IPLE W, Acïde ~[(1R)-2-({1-[((4-amïdinobenzyl~-amïno)-carb0nyl]-.
c~elohex~l~.-amïna)-1-c~clohexyl-~-QxOéthyl].=amïno~acêtïque, ~hlarh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 59,10 7,54 13,78 6,98 Trouvé : 59,20 7,30 13,52 8,09 E~E~1"LE 3 : Acïde [((IR)-2-{[2-( f 4-Amïdïnobenzyl}-amïno)-I,I-dïméthyl-~-oxoélhyl]-amïno~-I-c~clohexyl-2-arx0é~hyl)-amïnolacétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la N-(tert-butyloxy-carbonyl)-2-méthylalanine.
EXEl~I'"LE 4 ~ N-(4-Amîdînarben~l)-2-({(~R)-2-[(benzylsulfonyl?-amine]-Z-~y~lohex~l~thano~~l}-amîno)-2-mëth~l~ropî~namîd~~ Ghlorh~drat~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68 Trouvé : 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59 EXEMPLE S . N-(4-Amîdînaben~yl)-1-(~(~R)-2.-[(laenzylsul~an~l)-amine]-~-c~Glah~x~l~~hano~l~-amîno)-c~~lapen~anecarbnxamîdeT chlarh~dra.te Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
E~EI~TPLE G N-(4-Amîdînoben~l~-~-(~(21~)-~-[([I,1 ~-bî~hén~l]-4 ~l-~ulfonyl)-2o amîno]-2-cyelohex~léthanoyl}-amino)-2-méth~lpropîonamîde, chlarhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de [1,1'-biphényl]-4-sulfonyle.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Trouv : 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86 EXEMPLE 7 : N-(4-Amidïnob~nz~l)-2..({(~R)-2-~(phënylsulfonyl)-amino]-2-cyelahexylêthanc~yl~-amïno)-2..méthylpropionamïde~ chlorhxdra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de benzènesulfonyle.
lo Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68 Trouv : 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06 EXE1~LE ~ : N-(4-Amïdïnobenzyl)-~-(~(2~t.)-~-[(Z-naphiylsui~onyl)-amïno]-~_ t5 c~clohea~lé~hanoyl~-amïna?-~-mé~hylpra~pïonama'ide~ Ghlarhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire 20 %C %H %N %Cl %S
Calcul : 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34 Trouv : 60,03 6,47 11,37 5,79 5,25 EXEMPLE 9 : N-(4-Amïdïnobenzyl)-2-({(~R)-.2-[[4-(4-pxrîdyloxy)-phénylsulfonyl~-amïno]-2-cyGlohexyléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, 25 dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-(4-pyridyloxy)-benzènesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72 Trouv 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41 E~E~PLE 1(1 k N-(4-.~midinaben~yl)-2-({(~1~.)-~- f (benzylsul~onyl)-amino]-2_ 1o phënylé~hanoyl~-amino)-~_mé~hylpropïonamidez chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de chlorure de phényhnéthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire is %C %H %N %Cl %S
Calcul : 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Trouv 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76 E~EMFLE 11 .~ N-(4-Amidinobenzyl)-2..(~(ZR~-2-~[(4-pyridyl).-mëthyl-sulfonyl]-.
amino]-2-~yclahexyléthanoyl~-amino)-2-méthylpro~ionamide, 2o diçhlorhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de (4-pyridyl)-méthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33 Trouvé 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07 I~XE1~PLE 1~ ; Acide ~[(lI~)-2.~(~1.~[(~4-amidïnaben~yl~-a,mino)-carbonyl]-~yclolaent~l~-amino)wl~-(dic~clQhexylméth~l)..2-oxoëthyl]-amino~acétïdue, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la l0 préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-dicyclohexylalanine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 61,57 8,07 11,58 8,21 Trouv 61,58 8,00 11,25 7,75 E~EI~LE 1~ : N-(4-Amidinobcnzyl)-2-({(~I~.)-2-[(cyclohex~lméthylsulF~ny1)-amin0]-2-cycl0hexylëthano~l~-aminar)-~-mëthylpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62 Trouv : 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 EXEMPLE I4 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-(~(ZR)-2-[(4-mor~rhplinylsulfonyl)-amino]-2-cyelohexytéthanoyl}-amino)-z-méthylpropion.amide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-morpholinesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Trouvé : 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37 1o E~1~'iPL~ 1S : N-(4-Amidinol~en~yl)-~-(~(21~~-2-[[3-(4-morghalinyl~-.pro~yl~ulf4nyl]-amin4]-~-ayclahea;yléthanoyl~-amina~-~-m~thylpropionamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 3-(4-morpholinyl)-propanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70 2o Trouv : 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70 ~~:E1~PLE 16 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-(~(~R)-2-[(benzylsulfonyla-a~nnino]-2_ ~yclohexyléthauoyl~-ami~o)-2-in~danecarbo~amide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire %C !H %N %Gl %S
Calcul : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02 Trouv : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99 ~~ElIFTPLE 1~ ~ N-(4-Amldiuoben~~l)-~-(~(~R)-2-[(lacn~~lsulfun~l)-amina~]-~_ ~~rclohcx~l~lhana~l]-amino)-cychh~xanecarbaxamide, cltlorh~dratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-lo [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C .H SN AoCI ~S
Calcul : 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31 Trouv : 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07 E~l~IPL~E 18 : Ac~dc ~[(1R.)-2-( f 1-[(~4-amidinoben~yl~-amino)-carbonyl]-cyclopent~l}-amino)-l..cyclohexyl-2..oxoë hyl]-amino~-acëtïque, chlorhydrate 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,08 7,26 13,87 9,13 Trouv : 57,03 7,17 13,40 9,31 ~~El!'IPLE 1~ ~ N-(4-Amidin0benzyl)-2-(~(2R)-~-[(ben~~lsulîonyl)-amino]-~-benz~l~thanoyl~..amïna)-2.-méthylprapionamide~ ehlnrh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
l0 Miçroanalyse élémentaire %G %H %N %Cl %S
Calcul : 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60 Trouv : 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57 LXL~PLE 2fl t ~~(~R)-~-(~2-[(~4-[Amkn~-(hydraxyimino)-m~th~l]-ben~yl~-amin~)_ 1 s earbonyl]-indan-~-~l~-amieo)-l.-cyclohe~yl-~-o~Qëxhyl]-a~nxna~_ ~,~ét~te d'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation B, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate 2o d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N
Calcul : 65,55 7,15 12,74 Trouv : 65,47 6,91 12,59 EXEMPLE 21 ; ~-~[(2R)-2-Amïnc~-2-ç~clohexyléthanoylj-amïno}-N-[(6-amian.n-2-méxhyl-3-p~ridyl)-~néth~lj-~-ïndanecarboxamide, dichlorh~drate Stade A : 2 Amifao-N ~(6-amino-2-métlayl-3 pyridyl)-tnéthylJ-2-indanecarboxarnide, dic7ZlonIZydnate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B
de l'exemple 1, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique et du composé
décrit dans la préparation C.
Stade B : 2-~~(2R)-2 Amino-2-cyclolaexyléthanoylJ-aminoJ-N ~(6-amino-2anéthyl-pyf°idyl)-méthylJ-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate lo Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C et D de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent et de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 59,05 6,94 13,77 13,94 Trouvé : 59,35 6,55 13,60 14,27 EXEMPLE 22 ; Acïde f [(1R)-.2..(~~-[( j[6-amïno.-2..méthyl-.3-pyridylj-mêth~lj-amïno)_ carbon~lj-indan-2.-ylj-amïno)-1-cyclohexyl-2-oxoéthylj-amina]a~étïqu~~ di~hlarhydrat~
2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,24 6,58 12,36 12,52 Trouv : 57,53 6,58 12,31 12,08 E~lI~IPLE ~3 : N-~(6-Amina..~-m~~hyl-~..PYridyl)..méthyl~-2-({(2R~-2-[(henzylsulfon~l~~amino~-~-cyçl~hexylé~hana~~l~-amino-~
indanecarhaxamide, ehlorhydraxe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de lo phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Trouv : 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83 1s EX1~MPLh~ 2~ : Acide [((~R~-2-f [~-(~4-Amid~nobenzyl~-amina)-L,1.-dimé~hyl-oxor6~hyl]_aminc~~-I-ghényl-2-oxoé~hyl)-amina] acétique, ehl0rhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple l, à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
2o EXEIVIPLE 25 : Acide [((1.R)-~-~[~-({[(3-amino-~.&T inda~ol-6-yl)-méthyl]-amino~-earl~onyl)-indan-2-yl]-amino}-1.-cxclohexyl-2-axoéthyl)_ amin0]aeétiqne, ehlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-(aminométhyl)-1H
indazol-3-amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26211), de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
E~El!'IFLE 26 : Acïdc [((1R)-2-~[~_(~[(~_amino~l,2-bcnzisoxaz0l-~-yl)-mëthyl]_ amino]-carbQnyl)-ïndan-~-yl]-amino]-1-cycl0hcxyl-2-oxoëthyl)_ amind]acëtique, xrïîluoroacëxatc StadeA : Acide ~((IR)-~-~~2-(~~(3-antino-1,2-benzisoxazol-6 yl)-rnéthylJ-antinoJ-caf°botayl)-indan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoétl2yl)-aminoJacétique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'exemple l, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-lo (aminométhyl)-1,2-benzisoxazol-3-amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26210), de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Stade B : Acide ~((1R)-2-~~2-(~~(3-amino-1,2-benzisoxazol-6 yl)-rtaéthylJ-atniftoJ-carbortyl)-indan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl)-aminoJacétique, trifZuot~oacétate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple l, en remplaçant l'HCl gaz par l'acide trifluoroacétique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N /Cl 2o Calculé : 59,1 6,42 13,95 7,06 Trouvé 59,75 6,35 13,60 6,76 EXElI~FLE 2'Z : Acïdc {[(1R~-2-(~~-[(~4-amidïnophënyl~-amino)-carh0nyl]-indan-yl}-amina)-1-cycl0hexyl-2-oxoëthyl]-amino}acëlique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le (4-aminophényl)-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle.
EXEMPLE 2~ : Acide {~(1R)-~-(~~-[(~4-amidïna~benzyl~-amino)-carlaon~l]-indan-~-yl]-amino)-1-phényl-2-axoéth~l]-amino]acëtïque3 dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine.
Microanalyse élémentaire %C ~H %N %Cl Calcul : 58,74 5,46 12,23 12,39 Trouv 59,06 5,49 12,14 12,13 EXEMPLE 2~ : Acide ][(1R)-2-({~-~(]4-amidin~b~n2~l]_amino~-~arb~n~l]-iadan-2,-~l~-aminaa-1-bcn~~l-2-ox~êth~l]-amina~acétique, dichla~rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl 2o Calculé : 59,39 5,67 11,94 12,09 Trouvé 59,70 5,65 11,84 11,68 EXEMPLE 30 : Acide ~[(1R)-2-((2-[(~4-amidinoben2yl}-amino)-carbonyl]-iadan-2-yl}-amino~-1-cyclohexylméthyl-Z-oxoéth~l]-amino} acétique, dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l' exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylalanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 58,78 6,63 11,82 11,97 Trouvé 59,55 6,55 11,92 11,92 EXEMPLE ~l : N-[(â-AminQ-2-méth~l-~-~yxldyl)-méth~i]-2_~(~_~hén~th~l)-amin9]-Z_ lndane~~~rba~amide, dichla~rhyd~rate lo A 10 mmoles du composé décrit au stade A de l'exemple 21 en solution dans le 1,2-dichloroéthane sont ajoutées 10 rmnoles de phénylacétaldéhyde, puis 14 mmoles de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 4 heures d'agitation, de l'eau est ajoutée, puis le milieu réactionnel est décanté et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées, puis filtrées et évaporées. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5), pour conduire, après salification par l'acide chlorhydrique, au produit attendu.
Microanalyse élémentaire ~C ~H ~N iôCl Calculé : 63,42 6,39 11,83 14,98 2o Trouvé 63,92 6,33 11,89 15,36 EXEMPLE 32 A~id~ ~[(~S)-2-(~2-[(~4-amidin0henzyl}-a~mino)-carbonyl]-indan-2-yl~
-amlno)-1.-GyG~ohexyl-Z-ox0éthyl]-amlno}acëtzque~ dich~oxhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C à F de l'exemple 1 à
partir du composé décrit dans le stade B de l'exemple 1 et de (S)-N-(tert butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 5 8,13 6,45 12,11 12,26 Trouv : 58,46 6,59 12,02 11,99 EXEMPLE 33 t N-[(6-AmïnO-~-méthyl-~-Pyrïd~l)-méthyl]-~-.[(~,~-dïphënyléthyl)-amina]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le diphénylacétaldéhyde.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 67,75 6,24 10,20 12,90 Trouv : 68,15 6,18 10,19 12,96 EXEMPLE â4 t N-[(~-Ämïna-2-mëth~l-~-P~rid~l)-m~th~l]-2-[(~-Phén~lproPyl)-amina]-~-indane~arb0~amïde, Ghlarhydrale Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le 3-phénylpropanal.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 64,06 6,62 11,49 14,55 2o Trouv : 64,74 6,51 11,59 14,68 EXEMPLE 35 : N-(4-Amïdinoben2yl)-~-[(2,2-diphényléthyl)-amino]-2-indane carboxamide~ chlorhydrate Stade A : (4-~~(~2-~(2,2-Diphényléthyl)-arraiyaoJ-ifadan-2 ylJ-carbonyl)-aTniraoJ-méthyl) phényl)-(imiho)-métlaylcaYbamate de benzyle, chlorhydy~ate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, à
partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 1 et de diphénylacétaldéhyde.
Stade B : N (4 Amidinobenzyl)-2-~(2,2-diphé~cylétlayl)-aminoJ-2-ihdafzeca~boxamide, chlo~hydy~ate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Gl Calcul : 73,20 6,33 10,67 6,75 Trouv : 72,55 5,96 10,15 7,42 EXElI~FLE 3~ : ({~1R)-1-C~~IOh~~yt-2,-[(~-~~~4-]imi~o-~(méth~x~ca~bpn~t)-amîna]_ métb~~t}-bo~zyt)-amïna]-~arba~n~t~-indan-2-~I)-amt~Q]-Z-a~xaë bit]_ amine)-acétate d~éthyt~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation D, et au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle.
Microanalyse élémentaire % C %H %N
Calculé : 64,96 6,98 11,84 Trouvé : 64,29 6,91 11,45 EXEMPLE ~7 : (~(1~)-1-Cclohcxyl-2-[(2-{[(4-~imino-C({hexyioxy}-carbonyl)-amino]-méthyi~-ben~yl)-amin.o]-carhunyl}-xndan-2-xi)-amina]-z-oxaéxhy~~-amxno)_acétate d'éthyie Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation E, et au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N
Calculé : 67,15 7,77 10,58 lo Trouvé : 67,21 7,85 10,57 EXEMPLE 38 : N-(4-Amidinabenzyl)-2-({(~R).,2-~(2_amino-2-oxaé~hyl)-amino]-~-cyclohca~Ié~han0yl~-amine)-~-indanecarbc~xamidc, chl0rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, en remplaçant, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétamide.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 62,15 6,89 15,53 6,55 Trouv : 62,77 6,70 15,33 6,75 EXEMPLE 39 A : Acide ~[(1R)-2-({Z-[(~4-amidinobcnzyl}-amina)-carbone]-indan-2o Z-yl]~-amino)-1-isa~ropyl-2-oxoéthyi]-amino]a.cëticiuc, chiorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire C °fO H ~ N ° ô Cl Calculé : 59,81 6,42 13,95 7,06 Trouvé : 59,75 6,35 13,60 6,76 EXEMPLE ~~ B : Acidc {[(11~)-2-(]2-[( f 4-amidinobcnzyl]-amino)-Garbonyl]-indan-Z..yl]-amino)..1-iso~rogyl-~-oxaéthyl]-amino~acétique, dichlcrrhydratc Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl l0 Calculé : 55,76 6,18 13,01 13,17 Trouvé : 55,62 6,27 12,75 13,45 EXEMPLE 4Q : N-(4-Amîdinolzea~zyl)-2-[((21~)-~-cyclohcxyl-2-{[(Gycluhcxylmë~hyl)-sulf4nyl]-amine]-éthanoyl)-amino].-2-indanecarboxamidc, chlc~rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du comp~sé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98 Trouv : 61,22 7,22 10,67 5,49 4,91 EXEMPLE 41 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-][(cyclohexylméthyl)-sulFonyl]-amino}-e'thauoyl)-amïno]-2,3-dihydro-1H cyclapenta[b]
naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 42 ; N-(4-Amïdïnobenzyl)-2-[((~R)-2..cyclohexyl-2-{[(ey~lohexylméihyl)-sulfonyl].,amino{-êthanoyl)-amino]-2,3..dihydro-l~l Gyclop~nta [a]naphtalen~-2-oarboxamïde, ~hlarhydra~~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l' exemple 1 à
partir d' acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, lo du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 43 : N-(4.=Amïdïnob~nzyl)..2-[((2R)-2-{[(cyclohexylmëthyl)-salfonyl]-amïno}-~-m~thylbu~anayl)-aminoj-~,3-dïhydra~-~.H=cyclapenïa [a]naphïalèn~-~-eaxbAxamide~ ohlorhydra~~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire 2o dC %H %N %Cl SS
Calculé : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouvé : 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39 EXEMPLE 44 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((ZR)-2-{[(Gyclohexylmèthyl)-sulfonyl]-amino{-3-~mè~hylbutanoyl)-amino{-2,3-dihydro-1H cyclopenta [banaphtalène-.~-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 4a : Acide ~[(1R)-2-(~2-[(~4.~amidinobenzyl~-amino)-carbonyl]w.~,~-dih~dro-1~ c~elopenta[b]naphtalén-~-.yI]-amino)..1-c~clohexyl-.~:-oxoéthxl]-amina~acétîclue, chlarhydxate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE ~f : Acîde ~[(1R)-2-(f2-[(~4-amidînohen~~l~-amino)-carbonyl]-~,~-dihydro-1hT cyclapenta[a]naphtalén-2-~I]...amino)-1-cyclohexyl-2-oxQ~thylj-amino]acêlique, chlarh~drale Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE 47 : Acide ( f (1R).=1-[(~2-[(~4-amidinoben~yl}-amïno)-carbonyl]-.2,3-dîhydro-111 cyclopenta[a]naphtal~n-2-yl~-.amino)-.carbonyI]-2-méth~lprapyl~-amino)-ac~lique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Microanalyse élémentaire ~C ~H oN ~Cl Calcul : 63,09 6,21 12,69 6,42 Trouv : 63,46 6,08 12,60 6,57 EXEl~IPLE 48 : AGïde ({(IR)-1-[((2-[(~4-amïdinobenzyl~-amino)-Garbonxl]-2,3-dïhydro~-l.H cyelo~enta[b~naghtalén-2-yl~-amïno)-earbonyl]-~-mêth~lprc~~~l}-amïno)-aeétïque? chlo~xh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-lo [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N ~Cl Calculé : 63,09 6,21 12,69 6,42 Trouvé : 63,17 5,91 12,39 6,49 EXElI~IPLE 49 : N..(4-Amïdïnobenzyl)-2-[((2R)-2-~[(cyelohexylmëthyl)-sulfonyl]-amïno~-3-mêthylbutanoyl)..amino~-2-indaneearboxamïde, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire ~C ~H AN foS ~Cl Calcul : 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87 Trouv : 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92 E~EMF~LE ~Q ; N-(4-Amidinoben~yl)-~-[(~~I~)-~-~[(cy~lahexylméthyl~-snlfonyl]..
aminu~-~-.mé~hylbutanoyl)-amino]-2,3.-dihydro.-l~ phénalène-~-Garbaxamlde, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H phénalène-2-carboxylique, du composé
lo décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire doC ~H %N %S ~Cl Calcul : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouv : 62,79 7,58 10,63 4,49 5,31 E~Ell~f"LE ~l : Acide ( f (1R)-I-[(i~-C(~4-amidinoben~yl].-aminQ)-carbanyl]-~,~-dihydro-1H ghénalén-2-yI~-mina)-carbanyl]-2-.më~hylpropyl~-amino)-acëtidue, diehla~rhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au 2o stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H phénalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 59,18 5,99 11,90 12,05 Trouv : 59,56 5,59 11,85 11,25 E~l~'~~"I,E S~ ~ N.-('4.-Amidinabenz~l~-.~_[((2Ra'~-{[iso~u~isulfanyl]-amino}-3..
mëth~Ibutano~l)-.amino]-2-indanecarboxamïdax chIorhydrat~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' lo isobutanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire SC -H ~N ~S ~Cl Calcul : 57,48 6,79 12,41 5,68 6,28 Trouv : 57,77 6,93 12,28 5,41 6,38 1s EXEII~L~ S3 ; A,~ide (~(~.R)-~-[(~6-[(~4-amidinobenzyi]-amino)-carbcanyi]-6~7_ dih~dro-5~=dib~n~o[a,a~]cyciaheptén-G-xi~-amino~-carbonyi]-2_ m~thylprapyl~-amino~-acétique, dichlarhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par 20 l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H
dibenzo[a,c]cycloheptène-6-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire ~C rH ~N AoCI
25 Calcul : 60,59 6,07 11,40 11,54 Trouv : 61,11 6,11 11,34 11,68 EXEMPLE â4 : N-(4-C~anc~ben~yi)-~-[((2R)-2-~[(e~ciohexylm~thyl)-~ui~anyi~-amino~-3-m,é~hyibu~anoyi)-amina]-2-indaneaarlaAxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le 4-(aminométhyl)benzonitrile, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C ~H %N %S
Calculé : 65,43 6,95 10,17 5,82 1o Trouvé : 65,28 6,93 10,17 5,73 EXEMPLE SS : N-~4..[(Hydroxyamino)-(imino)-méthyle-benzxl~-2-~((2R).-2-~~(cyGlo hexylm~thyI)..SUlfonyl]-aminc~~-3-mêthylbutanoyl)-amino~-2-indaneearbaxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le composé de la préparation F, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C rH %N ~S
2o Calcul : 61,73 7,08 12,00 5,49 Trouv : 61,52 7,06 11,99 5,16 EXEMPLE S6 : Acide ~[2-({2-[(~4-amidînobenzyl~-amino)-carbanyl]-indan-2-yl}-amino)-I,l-dïméthyl-2-oxoé~hyl~-amino~aeëlique, dichlorhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 54,97 5,96 13,35 13,52 Trouv : 54,97 5,84 13,13 12,69 EXEM~'T.~E 5? : A~xd~ ({1-[({~-[(~4-amidinaben~~l}-amine)-~arhon~i]-indan-~-yl~-a,mina)-~arbo~yi]-~~cla~pen~i~-amxno)-ac6tiqu~, di~hiorhxdra~e lo Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 56,73 6,04 12,72 12,88 Trouv : 56,57 5,92 12,61 12,23 E~ElIfIFLE ~~ : Acide ({(1R)-1-~(~~-[({4-amidinabenzyl]-aminor)-earbon~l]-indan-2-yl]..amino)-c~rbonyl]-pro~p~I}-amino)-açë~ique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert butyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %CZ
Calcul : 54,97 5,96 13,35 13,52 Trouv : 54,68 5,85 13,14 12,87 E~E~TPLL 5~ : Acide (~(1.R,2R)-L-[(~2-[(~4-amidinobenzyl~-axnino)-carbanyl]-indan--yl~-amino)-carbonyl]-2-méihylbutyl~-amino)-acétiqu.c, dichlorh~dra.~c Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(teut-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (2R,3R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-isoleucine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83 lo Trouvé : 57,26 6,43 12,69 12,61 EXEMPLE 6Q : Acide (~(1R)-2-.[({2-[(~4-amidinobenzyl~-amino)-carbonyl]-indan-2-yl~-amino)-carbonyl]-~,~-diméthylpropyl~-amïno)-acétique, dichlorhydraic Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diméthylbutanoïque.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 56,52 6,39 12,68 12,83 Trouv : 56,98 6,36 12,61 12,34 EXEMPLE 61 : Diastéréoisomère 1. de hacide (~(1R)-i-[(]6-[(~4-amidinobenzyl}_ amino)-carbonyl]-6x7-dihydro-5~ cyclopenta.[b]pyridin-6-yl~-amino) -carbonyl]-2-méihylgropyl]-amïno)-acétique, trichlorhydraie Stade A : Diasté~éoisomère 1 du (~(1 R)-1-~(~6-~(~4-~~~(berzzyloxy)-carbofaylJ-amiraoJ-(ifniyao)-mét7zylJ-benzylJ-amino)-ca~bonylJ-6, 7-dilaydro-SH-cycloperata~bJpy~idifa-6 yl~-anaino)-carborzylJ-2-méthylpy~opyl)-anaino)-acétate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H
cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine, puis en séparant le mélange de diastéréoisomères l0 ainsi obtenu par chromatographie sur silice.
Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés.
Stade B: Diasté~éoisonaère I de l'acide (~(IR)-1-~(~6-~(~4-amidinobenzyl,~-amifao) ca~bofzylJ-6, 7-dihydf~o-SH çyclopenta~bJpyf~idifz-6 yl)-amino)-ca~bonylJ-2-méthylpf°opylJ-amino)-acétique, triclalo~hydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,39 5,71 14,54 18,37 EXEMPLE ~~ : Diastéréolsomérc 2 de lucide ({(1R)-1-[(~6-[(~~-amidxnobenz~i~-amlno)carbony~]-6?7-dxhydro-S.F.I cyciogenta[b]pyridin-6-yl~-amino)-carhonyl]-2-mé~hylgrogyl]-amino)-aGéüque, irichiorh~draic Stade A : Diastéréoisomè~e 2 du (~(1 R)-1-((~6-~(~4-~~~(benzyloxy)-carbonylJ-anZinoJ-(intino)-méthylJ-benzylJ-anZino)-carbotaylJ-6, 7-dilaydro-SH
cyclopenta~bJpyridin-6 ylJ-amino)-ca~bonylJ-2-méthylpropylJ-amino)-acétate de benzyle Le produit attendu est le deuxième des diastéréoisomères séparés au stade A de l'exemple 61.
Stade B: Diastéréoisomèf~e 2 de l'acide(~(IR)-1-~(~6-~(~4-amidinobenzylJ-amino) ca~bonylJ-6, 7-dilaydro-SH cyclopenta~bJpy~~idin-6 ylJ-amino)-carbonylJ-2-méthylpropylJ-anaino)-acétique, trichlot°hyd~ate l0 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,14 5,56 14,45 19,00 E~El~FLE 6~ : (4-~i[(~~-[((~R)-~-~~(Gyclahex~lmé~hyl)-sulîan~l]-amïna~-3_ méth~lbu~anc~yl)..amïno].~ïndan~-2..~1},.carbon~l)-amïno]-mêah~l~-phényl).~(imïna)-mé~h~lcarbamate d'hexyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de (exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation E, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroaiialyse élémentaire %C %H %N %S
Calculé : 63,86 7,68 10,06 4,61 Trouvé : 64,10 7,93 9,89 4,30 E~ElI~IFLE 64 : N-.(4..Amîdinoben~l)-~-[((~R)-2-~[(c~clohex~lméthyl)-sulfonyl]-amîno~-3-méth~lbutano~l)-amino]-6,7-dîhydra-~~I cycloFenta.[l~]
p~ridîne.-â-çarboxamide, dîchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylique, du l0 composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroayalyse élémentaire %C %H %N %S %Cl Calculé : 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05 Trouvé : 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85 E~El~I"LE 6~ : Acide (((1R)-1-.[((h-[(~4_amidinoben~yl}-amîna)earbonyl]-6,?-dih~dro-~~';e~elopenta[c]p~rîdin-f-~l~-amino~-earbonyl]-2_ mëth~lpropy]-amîno)-acétîque,trichlorh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H cyclopenta[c]pyridine-6-carboxylique et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
EXEMPLE 66 : N-(4-Amidinabenzyl)-~-~[(~R)-~2-(isobutylamino)-3-mëthyl butanoyl]-amino}-Z-indanecarboxamîde, dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C ~H %N rCl Calcul : 58,30 6,73 14,16 14,34 Trouv : 57,97 6,86 14,19 14,92 EXEMPLE 6'1 : N-[(6-.Amïno-2-méthyl-3-pyrïdyl)-méthxl]-2-f [(2R)-2-(isobutyl amïno)-3-mëth~lbutanoyl]-amïno]-2-ïndane~arlao~amlde~
1 o dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu sous forme de base selon le procédé décrit dans les stades C
à E de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 21, de N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle, puis il est salifié par l'acide chlorhydrique.
Microanalyse élémentaire ~C %H %N %Cl Calcul : 57,26 6,89 14,52 14,70 Trouv : 57,17 7,02 14,49 14,95 EXEMPLE GS t AGïde f [2-( f 2-[(ø4-amïdïnol~enzyl]~-amino)-carbon~l]-indan-2-yl]-2o amïno)-2-o~oëthyl]-amïno~acét~iclue, dichlorhydra e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 53,23 5,48 14,11 14,28 Trouv : 53,40 5,56 14,00 14,32 EXEMPLE 69 : Acido f [(1R).=2-(~~.~[({4-amïdinobenzyl~-amino)-carbonyl]-a,6.~
dïméthoxy-indan-2-yl}-amino)-l.~isagrogyl-.2-oxoéthyl],amino~
a,~éticïue~ ~hlorh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-lo butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,70 6,46 12,46 6,31 Trouv : 58,06 6,32 12,50 6,78 EXEMPLE ZO : Acïd~ (~(LR)-1-[({2-~(~4-amïdïnoben~yl}-amino)-Garbonyl]-indan-2-yl}-amino)-carbonylj-3-méxhylbutyl}-amino~-acëïique, chlorhydraxe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-leucine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 60,52 6,64 13,57 6,87 Trouv : 60,39 6,53 13,40 7,56 EXElVIPLE 71 : AGide ~[(1R)-2-({2-[({4-amidinolaen~yl~-amiuo)-carbonyl]-iudan-2-yl}
-amino)-~.-méthxl-2-oxoéthyl]-amino}ac~tïque, dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-alanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N ~CZ
Calcul : 54,12 5,73 13,72 13,89 Trouv : 54,34 5,87 13,53 14,35 1o EXElYn"LE 72 : N-(4-Amïdïnobenzyl)-2_.[(f2R)-2_~[ïsobut~lsulFonyl],-amino~-3_ m~thylbutanoyl)-amïnoJ-5,6-.dimélhox~-Z-indanecarboxamïde, chlc~rh~dra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, du composé
décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' isobutanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire ~C %H ~N ~S SCl Calculé : 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68 2o Trouvé : 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01 EXENI~'LE 73 : A~ïde ~C(1.1Z.)-i.-(ø[(1S)-2-(~4-amïdïnobe~~~l~-amino)-~-bcnzyl-~-oxoë~hyl~-amïno~-carbonyl)-2-méth~lprogyl]amino~-acétique, dïchlorhxdratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la (S)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C °~H %N %Cl Calculé : 54,75 6,32 13,30 13,47 Trouvé : 54,90 6,40 13,27 13,08 E~EI~)~'~~ 74 ; .Acide ({(lit.)--[(~(15~)-2- f ~4-amidlnobenzyl~-amino)-~-benzh~dryl-2-o~oéthyl]-amino~-carbanyl)-~-mélhylgropyl]amino~-acétiqucz dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diphénylpropanoïque, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire môC %H °doN %CZ
Calculé : 59,80 6,19 11,62 11,77 Trouvé : 60,35 6,15 11,88 11,62 2o EXElI~FT,E 7â : Acidc (f (1.R)-1-[(~(1S)-2-[~4-amidinobcn~yl]-amina)-1-(~,~-dihydro-1H indén-2-yl)-2-oxoélhyl]-amïno~-carbanyl)-2-méthylprogyl]
amine]-acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-(2,3-dihydro-1H indén-2yl)éthanoïque, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83 Trouvé : 56,63 6,57 12,80 12,62 ETLII~E P~IARlI~IAGUI.OGIQUE DES GOI~IPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 76 : ~n~~bit~on de 1a F~rptéin~e G a~cl~vée et de grotéas~s à s~~~ïne de Ia ~oagu~at~o~ et de Via, ~b~~~a~ly~e Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la protéine C
activée humaine purifiée (Diagnostica Stago), le substrat chromogène pyroGlu-Pro-Arg-lo pNA (0.39 mM, 52366, Chromogenix) a été ajouté à une quantité donnée de protéine C
activée (2 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20°C, 30 minutes).
Pour évaluer in vitro la sélectivité vis-à-vis de la thrombine et de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la thrombine humaine purifiée (0.7 nM, Sigma) et à
la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago) en utilisant respectivement pour substrat le fibrinogène humain purifié (6 ~,M, Enzyme Research Laboratories) et le peptide paracitroanilidé <Glu-Phe-Lys-pNA (0.37 mM, 52403, Chromogenix).
Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0.01 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la thrombine et tampon TRIS-HCl 50 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M
2o de chlorure de sodium, 3 mM de chlorure de calcium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la protéine C activé et de la plasmine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 ql.
Le paranitroanilide libéré ou la fibrine formée par l'action de la protéase à
sérine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 10 à 30 minutes de réaction à
20°C.
Dans ce test, les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la protéine C
activée (concentration des composés inhibant 50 % (ICSO) de l'activité
enzymatique de l'ordre de 20 à 1000 nM).
De plus, les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis d'une protéase à
sérine de la fibrinolyse, la plasmine, et de la coagulation, la thrombine.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une ICSO de 820 nM vis-à-vis de la protéine C activée, de 1100 nM vis-à-vis de la plasmine et >33000 nM vis-à-vis de la lo thrombine.
~XElYIPLE ~'~ : ~omposi~ia~n pharmaceu~~que Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de 1 exemple 1..............................................................................
....... 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
....... 2 g Amidon de blé
...............................................................................
..................... 10 g Lactose ...............................................................................
...............................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.................. 3 g Talc...........................................................................
........................................... 3 g
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) _7_ P1HN C02H (II) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et P1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) HaN~ (CHZ)n'Ar-R's (III) dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R's représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué
par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un groupement protecteur, lo pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) O
(CHZ)n ~-R~s ~) dans laquelle R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédermnent, que l'on met en réaction ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué, avec un çomposé de formule (V):
RmZ (V) dans laquelle Rla représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) _g_ O
RiaR2N ~ (CH2)n'~-R (Ia s ) dans laquelle Rla, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice Rlb-CHO (VI) dans laquelle Rlb représente un groupement alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule lo (Ib), cas particulier des composés de formule (I) O
Rlb ~ NRz NH (CH2)ny-Rs dans laquelle Rlb, R2, R3, R4, n, Ar et Rs sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique OH (VII) PzHN
O
dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), et PZ
représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au 2o composé de formule (VIII) R ~ O
NR2 / (CHZ n H2N ~ ~~-R~s (V~
dans laquelle R6, R7, RZ, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, que fon met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX) s R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X) O
NRZ ~(CHZ)n R 9HN NH ~Ar-R's (X) io O R3 Ra dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI) R' 8-Z (XI) 15 dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Z
représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (XII) R ~ O
R' R N ~Z _ ~(CH2)n s 9 NH ~~'-R~s ( 2o dans laquelle R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R's sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I) R ~ O
NRZ ~ (CHZ)"
R8R9N ~NH ~Ar-RS (Ic) dans laquelle R8, R9, Rb, R7, R2, R3, R4, n, Ar et RS sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (Ib) et (Ic) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
lo Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes.
Ce sont de puissants inhibiteurs de la protéine C activée, ce qui les rend utiles dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C
activée, et notamment dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A
ou B.
Il peuvent également être utilisés en tant que médicaments antidotes des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.
2o L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations A à F conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la lo préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
PRÉPARATION A : [4-Aminométhyl-phényl]-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et colt. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
PRÉPARATION B : [4-Aminométhyl-phényl]-(hydroxyimino)-méthyl-carbamate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
PRÉPARATION C : 6-Amino-3-aminométhyl-2-méthylpyridine Stade A : 6-Anaitto-3-cyatzo-2-~rtétltylpyriditze A 10 rmnoles de 6-amino-3-bromo-2-méthylpyridine en solution dans le diméthylformamide est ajouté du cyanure de cuivre (I) (12 mmoles). Le mélange est porté
au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à 80°C et coulé dans une solution de cyanure de sodium (40 mmoles) dans l'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, puis séchée et évaporée pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide ocre.
Stade B : 6-Anaitzo-3-anainométlzyl-2-tnéthylpy>"iditte lo Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.
PRÉPARATION D : [4-Aminométhyl-phënyl]-(imino)-méthyl-carbamate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et colt. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate de méthyle.
PRÉPARATION E : [4-Aminométhyl-phënyl]-(imino)-méthyl-carbamate d'hexyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et coll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429), à partir de 4-bromométhyl benzonitrile et de chloroformiate d'hexyle.
PREPARATION F : 4-Aminométhyl-N-hydroxybenzènecarboximidamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par G. De Nanteuil et roll. (Synth.
Comm. 1998, Vol. 28 N° 23, pp. 4419-4429).
EXElYIPLE 1 : Acide ~~(1R)-2-({2-.[(~4..amidinobenzyl~-amïno)-carbonyl]-indan..2-s yl}-amina)-1-cyclohexyl-2-oxpéthyl]-amino~acétique, chiarhydrate Stade A : (4-~~(~2-~(Test-butyloxycaf°bonyl)-anainoJ-indan-2 ylJ-ca~bonyl)-aminoJ-naéthylJ phényl)-(imino)-méthyl-carbamate de berazyle A une solution d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique (10 mmoles) et du composé décrit dans la préparation A (10 mmoles) dans le l0 diméthylfonnamide, sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(1H benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (11 mmoles) et de la düsopropyléthylamine (11 mmoles).
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de 15 silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade B : (4-~~(~2 Amino-indan-2 yl~-car~borayl)-aminoJ-métlayl) phényl)-(imino)-nzétlayl-carbamate de benzyle, dichlorhydf°ate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après 2o une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur.
Stade C : ~4-~(~(2-(~(2R)-2-~(Tes°t-butyloxycaf°bonyl)-aminoJ-2-cyclolaexyléthanoylJ-amino)-indara-~ ylJ-ca~borayl~-amino)-métlaylJ phénylJ-(imino)-méthylcarbamate de benzyle A une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) et de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine (10 mmoles) dans le diméthylformamide sont ajoutés du tétrafluoroborate de O-(1H benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (11 mmoles), du 1-hydroxybenzotriazole hydrate (11 mmoles) et de la düsopropyléthylamine (11 mmoles). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (1/1).
Stade D : ~4-~(~~2-(~(2R)-2 Anaino-2-cyclolzexyléthanoyl)-amino)-indan-2 ylJ-carbonyl,~-amino)-méthylJ phényl~-(inaino)-méthylca~bamate de benzyle, dichlorhydrate Un courant d'HCl gaz est passé sous agitation, à 0°C, dans une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'acétate d'éthyle, pendant 30 minutes. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide au dessicateur.
Stade E : ~~(IR)-~-(~2-~(~4-~~(Benzyloxycaf~bonyl)-anainoJ-(irnirt.o)-méthylJ-benzylJ-anaino)-carbonylJ-indan-~ ylJ-amino)-I-cyclolaexyl-2-oxoéthylJ-amino~-acétate de benzyle A une solution du composé décrit au stade précédent (10 mmoles) dans l'acétonitrile est ajouté du carbonate de potassium (30 mmoles) puis du 2-bromoacétate de benzyle (11 mmoles). Après une nuit d'agitation, la solution est filtrée et évaporée, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée.
Stade F : Acide ~~(IR)-2-(~2-~(~4-amidiraobenzylJ-arraino)-carbonylJ-iradan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthylJ-amirZOJacétique, chlorl2ydr°ate Une solution du composé décrit dans le stade précédent (10 mmoles) dans l'éthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 % (0,5 g).
Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire après salification par l'acide chlorhydrique au produit attendu.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 62,04 6,69 12,92 6,54 lo Trouv : 61,61 6,35 12,74 7,86 ~XE1~IPLE W, Acïde ~[(1R)-2-({1-[((4-amïdinobenzyl~-amïno)-carb0nyl]-.
c~elohex~l~.-amïna)-1-c~clohexyl-~-QxOéthyl].=amïno~acêtïque, ~hlarh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 59,10 7,54 13,78 6,98 Trouvé : 59,20 7,30 13,52 8,09 E~E~1"LE 3 : Acïde [((IR)-2-{[2-( f 4-Amïdïnobenzyl}-amïno)-I,I-dïméthyl-~-oxoélhyl]-amïno~-I-c~clohexyl-2-arx0é~hyl)-amïnolacétique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la N-(tert-butyloxy-carbonyl)-2-méthylalanine.
EXEl~I'"LE 4 ~ N-(4-Amîdînarben~l)-2-({(~R)-2-[(benzylsulfonyl?-amine]-Z-~y~lohex~l~thano~~l}-amîno)-2-mëth~l~ropî~namîd~~ Ghlorh~drat~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68 Trouvé : 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59 EXEMPLE S . N-(4-Amîdînaben~yl)-1-(~(~R)-2.-[(laenzylsul~an~l)-amine]-~-c~Glah~x~l~~hano~l~-amîno)-c~~lapen~anecarbnxamîdeT chlarh~dra.te Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
E~EI~TPLE G N-(4-Amîdînoben~l~-~-(~(21~)-~-[([I,1 ~-bî~hén~l]-4 ~l-~ulfonyl)-2o amîno]-2-cyelohex~léthanoyl}-amino)-2-méth~lpropîonamîde, chlarhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de [1,1'-biphényl]-4-sulfonyle.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Trouv : 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86 EXEMPLE 7 : N-(4-Amidïnob~nz~l)-2..({(~R)-2-~(phënylsulfonyl)-amino]-2-cyelahexylêthanc~yl~-amïno)-2..méthylpropionamïde~ chlorhxdra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de benzènesulfonyle.
lo Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68 Trouv : 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06 EXE1~LE ~ : N-(4-Amïdïnobenzyl)-~-(~(2~t.)-~-[(Z-naphiylsui~onyl)-amïno]-~_ t5 c~clohea~lé~hanoyl~-amïna?-~-mé~hylpra~pïonama'ide~ Ghlarhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire 20 %C %H %N %Cl %S
Calcul : 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34 Trouv : 60,03 6,47 11,37 5,79 5,25 EXEMPLE 9 : N-(4-Amïdïnobenzyl)-2-({(~R)-.2-[[4-(4-pxrîdyloxy)-phénylsulfonyl~-amïno]-2-cyGlohexyléthanoyl}-amino)-2-méthylpropionamide, 25 dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-(4-pyridyloxy)-benzènesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72 Trouv 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41 E~E~PLE 1(1 k N-(4-.~midinaben~yl)-2-({(~1~.)-~- f (benzylsul~onyl)-amino]-2_ 1o phënylé~hanoyl~-amino)-~_mé~hylpropïonamidez chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de chlorure de phényhnéthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire is %C %H %N %Cl %S
Calcul : 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Trouv 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76 E~EMFLE 11 .~ N-(4-Amidinobenzyl)-2..(~(ZR~-2-~[(4-pyridyl).-mëthyl-sulfonyl]-.
amino]-2-~yclahexyléthanoyl~-amino)-2-méthylpro~ionamide, 2o diçhlorhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de (4-pyridyl)-méthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33 Trouvé 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07 I~XE1~PLE 1~ ; Acide ~[(lI~)-2.~(~1.~[(~4-amidïnaben~yl~-a,mino)-carbonyl]-~yclolaent~l~-amino)wl~-(dic~clQhexylméth~l)..2-oxoëthyl]-amino~acétïdue, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la l0 préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-dicyclohexylalanine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 61,57 8,07 11,58 8,21 Trouv 61,58 8,00 11,25 7,75 E~EI~LE 1~ : N-(4-Amidinobcnzyl)-2-({(~I~.)-2-[(cyclohex~lméthylsulF~ny1)-amin0]-2-cycl0hexylëthano~l~-aminar)-~-mëthylpropionamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62 Trouv : 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 EXEMPLE I4 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-(~(ZR)-2-[(4-mor~rhplinylsulfonyl)-amino]-2-cyelohexytéthanoyl}-amino)-z-méthylpropion.amide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 4-morpholinesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calculé : 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Trouvé : 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37 1o E~1~'iPL~ 1S : N-(4-Amidinol~en~yl)-~-(~(21~~-2-[[3-(4-morghalinyl~-.pro~yl~ulf4nyl]-amin4]-~-ayclahea;yléthanoyl~-amina~-~-m~thylpropionamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de 3-(4-morpholinyl)-propanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70 2o Trouv : 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70 ~~:E1~PLE 16 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-(~(~R)-2-[(benzylsulfonyla-a~nnino]-2_ ~yclohexyléthauoyl~-ami~o)-2-in~danecarbo~amide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire %C !H %N %Gl %S
Calcul : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02 Trouv : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99 ~~ElIFTPLE 1~ ~ N-(4-Amldiuoben~~l)-~-(~(~R)-2-[(lacn~~lsulfun~l)-amina~]-~_ ~~rclohcx~l~lhana~l]-amino)-cychh~xanecarbaxamide, cltlorh~dratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-lo [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclohexanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C .H SN AoCI ~S
Calcul : 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31 Trouv : 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07 E~l~IPL~E 18 : Ac~dc ~[(1R.)-2-( f 1-[(~4-amidinoben~yl~-amino)-carbonyl]-cyclopent~l}-amino)-l..cyclohexyl-2..oxoë hyl]-amino~-acëtïque, chlorhydrate 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,08 7,26 13,87 9,13 Trouv : 57,03 7,17 13,40 9,31 ~~El!'IPLE 1~ ~ N-(4-Amidin0benzyl)-2-(~(2R)-~-[(ben~~lsulîonyl)-amino]-~-benz~l~thanoyl~..amïna)-2.-méthylprapionamide~ ehlnrh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine et de chlorure de phénylméthanesulfonyle.
l0 Miçroanalyse élémentaire %G %H %N %Cl %S
Calcul : 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60 Trouv : 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57 LXL~PLE 2fl t ~~(~R)-~-(~2-[(~4-[Amkn~-(hydraxyimino)-m~th~l]-ben~yl~-amin~)_ 1 s earbonyl]-indan-~-~l~-amieo)-l.-cyclohe~yl-~-o~Qëxhyl]-a~nxna~_ ~,~ét~te d'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation B, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate 2o d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N
Calcul : 65,55 7,15 12,74 Trouv : 65,47 6,91 12,59 EXEMPLE 21 ; ~-~[(2R)-2-Amïnc~-2-ç~clohexyléthanoylj-amïno}-N-[(6-amian.n-2-méxhyl-3-p~ridyl)-~néth~lj-~-ïndanecarboxamide, dichlorh~drate Stade A : 2 Amifao-N ~(6-amino-2-métlayl-3 pyridyl)-tnéthylJ-2-indanecarboxarnide, dic7ZlonIZydnate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B
de l'exemple 1, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique et du composé
décrit dans la préparation C.
Stade B : 2-~~(2R)-2 Amino-2-cyclolaexyléthanoylJ-aminoJ-N ~(6-amino-2anéthyl-pyf°idyl)-méthylJ-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate lo Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C et D de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent et de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 59,05 6,94 13,77 13,94 Trouvé : 59,35 6,55 13,60 14,27 EXEMPLE 22 ; Acïde f [(1R)-.2..(~~-[( j[6-amïno.-2..méthyl-.3-pyridylj-mêth~lj-amïno)_ carbon~lj-indan-2.-ylj-amïno)-1-cyclohexyl-2-oxoéthylj-amina]a~étïqu~~ di~hlarhydrat~
2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,24 6,58 12,36 12,52 Trouv : 57,53 6,58 12,31 12,08 E~lI~IPLE ~3 : N-~(6-Amina..~-m~~hyl-~..PYridyl)..méthyl~-2-({(2R~-2-[(henzylsulfon~l~~amino~-~-cyçl~hexylé~hana~~l~-amino-~
indanecarhaxamide, ehlorhydraxe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation C, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de lo phénylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Trouv : 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83 1s EX1~MPLh~ 2~ : Acide [((~R~-2-f [~-(~4-Amid~nobenzyl~-amina)-L,1.-dimé~hyl-oxor6~hyl]_aminc~~-I-ghényl-2-oxoé~hyl)-amina] acétique, ehl0rhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple l, à
partir de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
2o EXEIVIPLE 25 : Acide [((1.R)-~-~[~-({[(3-amino-~.&T inda~ol-6-yl)-méthyl]-amino~-earl~onyl)-indan-2-yl]-amino}-1.-cxclohexyl-2-axoéthyl)_ amin0]aeétiqne, ehlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-(aminométhyl)-1H
indazol-3-amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26211), de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
E~El!'IFLE 26 : Acïdc [((1R)-2-~[~_(~[(~_amino~l,2-bcnzisoxaz0l-~-yl)-mëthyl]_ amino]-carbQnyl)-ïndan-~-yl]-amino]-1-cycl0hcxyl-2-oxoëthyl)_ amind]acëtique, xrïîluoroacëxatc StadeA : Acide ~((IR)-~-~~2-(~~(3-antino-1,2-benzisoxazol-6 yl)-rnéthylJ-antinoJ-caf°botayl)-indan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoétl2yl)-aminoJacétique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'exemple l, à partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, de 6-lo (aminométhyl)-1,2-benzisoxazol-3-amine (dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 00/26210), de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de 2-bromoacétate de benzyle.
Stade B : Acide ~((1R)-2-~~2-(~~(3-amino-1,2-benzisoxazol-6 yl)-rtaéthylJ-atniftoJ-carbortyl)-indan-2 ylJ-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl)-aminoJacétique, trifZuot~oacétate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade D de l'exemple l, en remplaçant l'HCl gaz par l'acide trifluoroacétique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N /Cl 2o Calculé : 59,1 6,42 13,95 7,06 Trouvé 59,75 6,35 13,60 6,76 EXElI~FLE 2'Z : Acïdc {[(1R~-2-(~~-[(~4-amidïnophënyl~-amino)-carh0nyl]-indan-yl}-amina)-1-cycl0hexyl-2-oxoëthyl]-amino}acëlique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le (4-aminophényl)-(imino)-méthyl-carbamate de benzyle.
EXEMPLE 2~ : Acide {~(1R)-~-(~~-[(~4-amidïna~benzyl~-amino)-carlaon~l]-indan-~-yl]-amino)-1-phényl-2-axoéth~l]-amino]acëtïque3 dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylglycine.
Microanalyse élémentaire %C ~H %N %Cl Calcul : 58,74 5,46 12,23 12,39 Trouv 59,06 5,49 12,14 12,13 EXEMPLE 2~ : Acide ][(1R)-2-({~-~(]4-amidin~b~n2~l]_amino~-~arb~n~l]-iadan-2,-~l~-aminaa-1-bcn~~l-2-ox~êth~l]-amina~acétique, dichla~rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl 2o Calculé : 59,39 5,67 11,94 12,09 Trouvé 59,70 5,65 11,84 11,68 EXEMPLE 30 : Acide ~[(1R)-2-((2-[(~4-amidinoben2yl}-amino)-carbonyl]-iadan-2-yl}-amino~-1-cyclohexylméthyl-Z-oxoéth~l]-amino} acétique, dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l' exemple 1 en remplaçant la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylalanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 58,78 6,63 11,82 11,97 Trouvé 59,55 6,55 11,92 11,92 EXEMPLE ~l : N-[(â-AminQ-2-méth~l-~-~yxldyl)-méth~i]-2_~(~_~hén~th~l)-amin9]-Z_ lndane~~~rba~amide, dichla~rhyd~rate lo A 10 mmoles du composé décrit au stade A de l'exemple 21 en solution dans le 1,2-dichloroéthane sont ajoutées 10 rmnoles de phénylacétaldéhyde, puis 14 mmoles de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 4 heures d'agitation, de l'eau est ajoutée, puis le milieu réactionnel est décanté et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées, puis filtrées et évaporées. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5), pour conduire, après salification par l'acide chlorhydrique, au produit attendu.
Microanalyse élémentaire ~C ~H ~N iôCl Calculé : 63,42 6,39 11,83 14,98 2o Trouvé 63,92 6,33 11,89 15,36 EXEMPLE 32 A~id~ ~[(~S)-2-(~2-[(~4-amidin0henzyl}-a~mino)-carbonyl]-indan-2-yl~
-amlno)-1.-GyG~ohexyl-Z-ox0éthyl]-amlno}acëtzque~ dich~oxhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades C à F de l'exemple 1 à
partir du composé décrit dans le stade B de l'exemple 1 et de (S)-N-(tert butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 5 8,13 6,45 12,11 12,26 Trouv : 58,46 6,59 12,02 11,99 EXEMPLE 33 t N-[(6-AmïnO-~-méthyl-~-Pyrïd~l)-méthyl]-~-.[(~,~-dïphënyléthyl)-amina]-2-indanecarboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le diphénylacétaldéhyde.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 67,75 6,24 10,20 12,90 Trouv : 68,15 6,18 10,19 12,96 EXEMPLE â4 t N-[(~-Ämïna-2-mëth~l-~-P~rid~l)-m~th~l]-2-[(~-Phén~lproPyl)-amina]-~-indane~arb0~amïde, Ghlarhydrale Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, en remplaçant le phénylacétaldéhyde par le 3-phénylpropanal.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 64,06 6,62 11,49 14,55 2o Trouv : 64,74 6,51 11,59 14,68 EXEMPLE 35 : N-(4-Amïdinoben2yl)-~-[(2,2-diphényléthyl)-amino]-2-indane carboxamide~ chlorhydrate Stade A : (4-~~(~2-~(2,2-Diphényléthyl)-arraiyaoJ-ifadan-2 ylJ-carbonyl)-aTniraoJ-méthyl) phényl)-(imiho)-métlaylcaYbamate de benzyle, chlorhydy~ate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 31, à
partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 1 et de diphénylacétaldéhyde.
Stade B : N (4 Amidinobenzyl)-2-~(2,2-diphé~cylétlayl)-aminoJ-2-ihdafzeca~boxamide, chlo~hydy~ate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Gl Calcul : 73,20 6,33 10,67 6,75 Trouv : 72,55 5,96 10,15 7,42 EXElI~FLE 3~ : ({~1R)-1-C~~IOh~~yt-2,-[(~-~~~4-]imi~o-~(méth~x~ca~bpn~t)-amîna]_ métb~~t}-bo~zyt)-amïna]-~arba~n~t~-indan-2-~I)-amt~Q]-Z-a~xaë bit]_ amine)-acétate d~éthyt~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation D, et au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle.
Microanalyse élémentaire % C %H %N
Calculé : 64,96 6,98 11,84 Trouvé : 64,29 6,91 11,45 EXEMPLE ~7 : (~(1~)-1-Cclohcxyl-2-[(2-{[(4-~imino-C({hexyioxy}-carbonyl)-amino]-méthyi~-ben~yl)-amin.o]-carhunyl}-xndan-2-xi)-amina]-z-oxaéxhy~~-amxno)_acétate d'éthyie Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, la préparation A par la préparation E, et au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétate d'éthyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N
Calculé : 67,15 7,77 10,58 lo Trouvé : 67,21 7,85 10,57 EXEMPLE 38 : N-(4-Amidinabenzyl)-2-({(~R).,2-~(2_amino-2-oxaé~hyl)-amino]-~-cyclohca~Ié~han0yl~-amine)-~-indanecarbc~xamidc, chl0rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, en remplaçant, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le 2-bromoacétamide.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 62,15 6,89 15,53 6,55 Trouv : 62,77 6,70 15,33 6,75 EXEMPLE 39 A : Acide ~[(1R)-2-({Z-[(~4-amidinobcnzyl}-amina)-carbone]-indan-2o Z-yl]~-amino)-1-isa~ropyl-2-oxoéthyi]-amino]a.cëticiuc, chiorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire C °fO H ~ N ° ô Cl Calculé : 59,81 6,42 13,95 7,06 Trouvé : 59,75 6,35 13,60 6,76 EXEMPLE ~~ B : Acidc {[(11~)-2-(]2-[( f 4-amidinobcnzyl]-amino)-Garbonyl]-indan-Z..yl]-amino)..1-iso~rogyl-~-oxaéthyl]-amino~acétique, dichlcrrhydratc Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl l0 Calculé : 55,76 6,18 13,01 13,17 Trouvé : 55,62 6,27 12,75 13,45 EXEMPLE 4Q : N-(4-Amîdinolzea~zyl)-2-[((21~)-~-cyclohcxyl-2-{[(Gycluhcxylmë~hyl)-sulf4nyl]-amine]-éthanoyl)-amino].-2-indanecarboxamidc, chlc~rhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du comp~sé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %S
Calcul : 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98 Trouv : 61,22 7,22 10,67 5,49 4,91 EXEMPLE 41 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-][(cyclohexylméthyl)-sulFonyl]-amino}-e'thauoyl)-amïno]-2,3-dihydro-1H cyclapenta[b]
naphtalène-2-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 42 ; N-(4-Amïdïnobenzyl)-2-[((~R)-2..cyclohexyl-2-{[(ey~lohexylméihyl)-sulfonyl].,amino{-êthanoyl)-amino]-2,3..dihydro-l~l Gyclop~nta [a]naphtalen~-2-oarboxamïde, ~hlarhydra~~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l' exemple 1 à
partir d' acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, lo du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 43 : N-(4.=Amïdïnob~nzyl)..2-[((2R)-2-{[(cyclohexylmëthyl)-salfonyl]-amïno}-~-m~thylbu~anayl)-aminoj-~,3-dïhydra~-~.H=cyclapenïa [a]naphïalèn~-~-eaxbAxamide~ ohlorhydra~~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire 2o dC %H %N %Cl SS
Calculé : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouvé : 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39 EXEMPLE 44 : N-(4-Amidinobenzyl)-2-[((ZR)-2-{[(Gyclohexylmèthyl)-sulfonyl]-amino{-3-~mè~hylbutanoyl)-amino{-2,3-dihydro-1H cyclopenta [banaphtalène-.~-carboxamide, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
EXEMPLE 4a : Acide ~[(1R)-2-(~2-[(~4.~amidinobenzyl~-amino)-carbonyl]w.~,~-dih~dro-1~ c~elopenta[b]naphtalén-~-.yI]-amino)..1-c~clohexyl-.~:-oxoéthxl]-amina~acétîclue, chlarhydxate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE ~f : Acîde ~[(1R)-2-(f2-[(~4-amidînohen~~l~-amino)-carbonyl]-~,~-dihydro-1hT cyclapenta[a]naphtalén-2-~I]...amino)-1-cyclohexyl-2-oxQ~thylj-amino]acêlique, chlarh~drale Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique.
EXEMPLE 47 : Acide ( f (1R).=1-[(~2-[(~4-amidinoben~yl}-amïno)-carbonyl]-.2,3-dîhydro-111 cyclopenta[a]naphtal~n-2-yl~-.amino)-.carbonyI]-2-méth~lprapyl~-amino)-ac~lique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[a]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Microanalyse élémentaire ~C ~H oN ~Cl Calcul : 63,09 6,21 12,69 6,42 Trouv : 63,46 6,08 12,60 6,57 EXEl~IPLE 48 : AGïde ({(IR)-1-[((2-[(~4-amïdinobenzyl~-amino)-Garbonxl]-2,3-dïhydro~-l.H cyelo~enta[b~naghtalén-2-yl~-amïno)-earbonyl]-~-mêth~lprc~~~l}-amïno)-aeétïque? chlo~xh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-lo [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H cyclopenta[b]naphtalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N ~Cl Calculé : 63,09 6,21 12,69 6,42 Trouvé : 63,17 5,91 12,39 6,49 EXElI~IPLE 49 : N..(4-Amïdïnobenzyl)-2-[((2R)-2-~[(cyelohexylmëthyl)-sulfonyl]-amïno~-3-mêthylbutanoyl)..amino~-2-indaneearboxamïde, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire ~C ~H AN foS ~Cl Calcul : 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87 Trouv : 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92 E~EMF~LE ~Q ; N-(4-Amidinoben~yl)-~-[(~~I~)-~-~[(cy~lahexylméthyl~-snlfonyl]..
aminu~-~-.mé~hylbutanoyl)-amino]-2,3.-dihydro.-l~ phénalène-~-Garbaxamlde, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H phénalène-2-carboxylique, du composé
lo décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire doC ~H %N %S ~Cl Calcul : 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Trouv : 62,79 7,58 10,63 4,49 5,31 E~Ell~f"LE ~l : Acide ( f (1R)-I-[(i~-C(~4-amidinoben~yl].-aminQ)-carbanyl]-~,~-dihydro-1H ghénalén-2-yI~-mina)-carbanyl]-2-.më~hylpropyl~-amino)-acëtidue, diehla~rhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au 2o stade A, (acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H phénalène-2-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 59,18 5,99 11,90 12,05 Trouv : 59,56 5,59 11,85 11,25 E~l~'~~"I,E S~ ~ N.-('4.-Amidinabenz~l~-.~_[((2Ra'~-{[iso~u~isulfanyl]-amino}-3..
mëth~Ibutano~l)-.amino]-2-indanecarboxamïdax chIorhydrat~
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2 [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' lo isobutanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire SC -H ~N ~S ~Cl Calcul : 57,48 6,79 12,41 5,68 6,28 Trouv : 57,77 6,93 12,28 5,41 6,38 1s EXEII~L~ S3 ; A,~ide (~(~.R)-~-[(~6-[(~4-amidinobenzyi]-amino)-carbcanyi]-6~7_ dih~dro-5~=dib~n~o[a,a~]cyciaheptén-G-xi~-amino~-carbonyi]-2_ m~thylprapyl~-amino~-acétique, dichlarhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par 20 l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H
dibenzo[a,c]cycloheptène-6-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire ~C rH ~N AoCI
25 Calcul : 60,59 6,07 11,40 11,54 Trouv : 61,11 6,11 11,34 11,68 EXEMPLE â4 : N-(4-C~anc~ben~yi)-~-[((2R)-2-~[(e~ciohexylm~thyl)-~ui~anyi~-amino~-3-m,é~hyibu~anoyi)-amina]-2-indaneaarlaAxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le 4-(aminométhyl)benzonitrile, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire %C ~H %N %S
Calculé : 65,43 6,95 10,17 5,82 1o Trouvé : 65,28 6,93 10,17 5,73 EXEMPLE SS : N-~4..[(Hydroxyamino)-(imino)-méthyle-benzxl~-2-~((2R).-2-~~(cyGlo hexylm~thyI)..SUlfonyl]-aminc~~-3-mêthylbutanoyl)-amino~-2-indaneearbaxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, le composé de la préparation A par le composé de la préparation F, et, au stade E, le 2-bromoacétate de benzyle par le chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C rH %N ~S
2o Calcul : 61,73 7,08 12,00 5,49 Trouv : 61,52 7,06 11,99 5,16 EXEMPLE S6 : Acide ~[2-({2-[(~4-amidînobenzyl~-amino)-carbanyl]-indan-2-yl}-amino)-I,l-dïméthyl-2-oxoé~hyl~-amino~aeëlique, dichlorhydra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-méthylalanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 54,97 5,96 13,35 13,52 Trouv : 54,97 5,84 13,13 12,69 EXEM~'T.~E 5? : A~xd~ ({1-[({~-[(~4-amidinaben~~l}-amine)-~arhon~i]-indan-~-yl~-a,mina)-~arbo~yi]-~~cla~pen~i~-amxno)-ac6tiqu~, di~hiorhxdra~e lo Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-cyclopentanecarboxylique.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 56,73 6,04 12,72 12,88 Trouv : 56,57 5,92 12,61 12,23 E~ElIfIFLE ~~ : Acide ({(1R)-1-~(~~-[({4-amidinabenzyl]-aminor)-earbon~l]-indan-2-yl]..amino)-c~rbonyl]-pro~p~I}-amino)-açë~ique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert butyloxycarbonyl)-amino]-butanoïque.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %CZ
Calcul : 54,97 5,96 13,35 13,52 Trouv : 54,68 5,85 13,14 12,87 E~E~TPLL 5~ : Acide (~(1.R,2R)-L-[(~2-[(~4-amidinobenzyl~-axnino)-carbanyl]-indan--yl~-amino)-carbonyl]-2-méihylbutyl~-amino)-acétiqu.c, dichlorh~dra.~c Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(teut-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (2R,3R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-isoleucine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83 lo Trouvé : 57,26 6,43 12,69 12,61 EXEMPLE 6Q : Acide (~(1R)-2-.[({2-[(~4-amidinobenzyl~-amino)-carbonyl]-indan-2-yl~-amino)-carbonyl]-~,~-diméthylpropyl~-amïno)-acétique, dichlorhydraic Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par l'acide (2R)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diméthylbutanoïque.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 56,52 6,39 12,68 12,83 Trouv : 56,98 6,36 12,61 12,34 EXEMPLE 61 : Diastéréoisomère 1. de hacide (~(1R)-i-[(]6-[(~4-amidinobenzyl}_ amino)-carbonyl]-6x7-dihydro-5~ cyclopenta.[b]pyridin-6-yl~-amino) -carbonyl]-2-méihylgropyl]-amïno)-acétique, trichlorhydraie Stade A : Diasté~éoisomère 1 du (~(1 R)-1-~(~6-~(~4-~~~(berzzyloxy)-carbofaylJ-amiraoJ-(ifniyao)-mét7zylJ-benzylJ-amino)-ca~bonylJ-6, 7-dilaydro-SH-cycloperata~bJpy~idifa-6 yl~-anaino)-carborzylJ-2-méthylpy~opyl)-anaino)-acétate de benzyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H
cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylique, et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine, puis en séparant le mélange de diastéréoisomères l0 ainsi obtenu par chromatographie sur silice.
Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés.
Stade B: Diasté~éoisonaère I de l'acide (~(IR)-1-~(~6-~(~4-amidinobenzyl,~-amifao) ca~bofzylJ-6, 7-dihydf~o-SH çyclopenta~bJpyf~idifz-6 yl)-amino)-ca~bonylJ-2-méthylpf°opylJ-amino)-acétique, triclalo~hydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,39 5,71 14,54 18,37 EXEMPLE ~~ : Diastéréolsomérc 2 de lucide ({(1R)-1-[(~6-[(~~-amidxnobenz~i~-amlno)carbony~]-6?7-dxhydro-S.F.I cyciogenta[b]pyridin-6-yl~-amino)-carhonyl]-2-mé~hylgrogyl]-amino)-aGéüque, irichiorh~draic Stade A : Diastéréoisomè~e 2 du (~(1 R)-1-((~6-~(~4-~~~(benzyloxy)-carbonylJ-anZinoJ-(intino)-méthylJ-benzylJ-anZino)-carbotaylJ-6, 7-dilaydro-SH
cyclopenta~bJpyridin-6 ylJ-amino)-ca~bonylJ-2-méthylpropylJ-amino)-acétate de benzyle Le produit attendu est le deuxième des diastéréoisomères séparés au stade A de l'exemple 61.
Stade B: Diastéréoisomèf~e 2 de l'acide(~(IR)-1-~(~6-~(~4-amidinobenzylJ-amino) ca~bonylJ-6, 7-dilaydro-SH cyclopenta~bJpy~~idin-6 ylJ-amino)-carbonylJ-2-méthylpropylJ-anaino)-acétique, trichlot°hyd~ate l0 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 50,05 5,78 14,59 18,47 Trouvé : 50,14 5,56 14,45 19,00 E~El~FLE 6~ : (4-~i[(~~-[((~R)-~-~~(Gyclahex~lmé~hyl)-sulîan~l]-amïna~-3_ méth~lbu~anc~yl)..amïno].~ïndan~-2..~1},.carbon~l)-amïno]-mêah~l~-phényl).~(imïna)-mé~h~lcarbamate d'hexyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à E de (exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation E, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroaiialyse élémentaire %C %H %N %S
Calculé : 63,86 7,68 10,06 4,61 Trouvé : 64,10 7,93 9,89 4,30 E~ElI~IFLE 64 : N-.(4..Amîdinoben~l)-~-[((~R)-2-~[(c~clohex~lméthyl)-sulfonyl]-amîno~-3-méth~lbutano~l)-amino]-6,7-dîhydra-~~I cycloFenta.[l~]
p~ridîne.-â-çarboxamide, dîchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylique, du l0 composé décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure de cyclohexylméthanesulfonyle.
Miçroayalyse élémentaire %C %H %N %S %Cl Calculé : 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05 Trouvé : 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85 E~El~I"LE 6~ : Acide (((1R)-1-.[((h-[(~4_amidinoben~yl}-amîna)earbonyl]-6,?-dih~dro-~~';e~elopenta[c]p~rîdin-f-~l~-amino~-earbonyl]-2_ mëth~lpropy]-amîno)-acétîque,trichlorh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 6-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,7-dihydro-5H cyclopenta[c]pyridine-6-carboxylique et, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
EXEMPLE 66 : N-(4-Amidinabenzyl)-~-~[(~R)-~2-(isobutylamino)-3-mëthyl butanoyl]-amino}-Z-indanecarboxamîde, dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique, du composé décrit dans la préparation A, de N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle.
Miçroanalyse élémentaire ~C ~H %N rCl Calcul : 58,30 6,73 14,16 14,34 Trouv : 57,97 6,86 14,19 14,92 EXEMPLE 6'1 : N-[(6-.Amïno-2-méthyl-3-pyrïdyl)-méthxl]-2-f [(2R)-2-(isobutyl amïno)-3-mëth~lbutanoyl]-amïno]-2-ïndane~arlao~amlde~
1 o dïchlorhydrate Le produit attendu est obtenu sous forme de base selon le procédé décrit dans les stades C
à E de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 21, de N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine et de chlorure d'isobutyle, puis il est salifié par l'acide chlorhydrique.
Microanalyse élémentaire ~C %H %N %Cl Calcul : 57,26 6,89 14,52 14,70 Trouv : 57,17 7,02 14,49 14,95 EXEMPLE GS t AGïde f [2-( f 2-[(ø4-amïdïnol~enzyl]~-amino)-carbon~l]-indan-2-yl]-2o amïno)-2-o~oëthyl]-amïno~acét~iclue, dichlorhydra e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la N-(tert-butyloxycarbonyl)-glycine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 53,23 5,48 14,11 14,28 Trouv : 53,40 5,56 14,00 14,32 EXEMPLE 69 : Acido f [(1R).=2-(~~.~[({4-amïdinobenzyl~-amino)-carbonyl]-a,6.~
dïméthoxy-indan-2-yl}-amino)-l.~isagrogyl-.2-oxoéthyl],amino~
a,~éticïue~ ~hlorh~drate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-lo butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 57,70 6,46 12,46 6,31 Trouv : 58,06 6,32 12,50 6,78 EXEMPLE ZO : Acïd~ (~(LR)-1-[({2-~(~4-amïdïnoben~yl}-amino)-Garbonyl]-indan-2-yl}-amino)-carbonylj-3-méxhylbutyl}-amino~-acëïique, chlorhydraxe Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-leucine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calcul : 60,52 6,64 13,57 6,87 Trouv : 60,39 6,53 13,40 7,56 EXElVIPLE 71 : AGide ~[(1R)-2-({2-[({4-amidinolaen~yl~-amiuo)-carbonyl]-iudan-2-yl}
-amino)-~.-méthxl-2-oxoéthyl]-amino}ac~tïque, dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert butyloxycarbonyl)-alanine.
Miçroanalyse élémentaire %C %H %N ~CZ
Calcul : 54,12 5,73 13,72 13,89 Trouv : 54,34 5,87 13,53 14,35 1o EXElYn"LE 72 : N-(4-Amïdïnobenzyl)-2_.[(f2R)-2_~[ïsobut~lsulFonyl],-amino~-3_ m~thylbutanoyl)-amïnoJ-5,6-.dimélhox~-Z-indanecarboxamïde, chlc~rh~dra~e Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à
partir d'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-5,6-diméthoxy-2-indanecarboxylique, du composé
décrit dans la préparation A, de (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine et de chlorure d' isobutanesulfonyle.
Microanalyse élémentaire ~C %H ~N ~S SCl Calculé : 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68 2o Trouvé : 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01 EXENI~'LE 73 : A~ïde ~C(1.1Z.)-i.-(ø[(1S)-2-(~4-amïdïnobe~~~l~-amino)-~-bcnzyl-~-oxoë~hyl~-amïno~-carbonyl)-2-méth~lprogyl]amino~-acétique, dïchlorhxdratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par la (S)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-phénylalanine, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire %C °~H %N %Cl Calculé : 54,75 6,32 13,30 13,47 Trouvé : 54,90 6,40 13,27 13,08 E~EI~)~'~~ 74 ; .Acide ({(lit.)--[(~(15~)-2- f ~4-amidlnobenzyl~-amino)-~-benzh~dryl-2-o~oéthyl]-amino~-carbanyl)-~-mélhylgropyl]amino~-acétiqucz dichlorhydratc Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3,3-diphénylpropanoïque, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Miçroanalyse élémentaire môC %H °doN %CZ
Calculé : 59,80 6,19 11,62 11,77 Trouvé : 60,35 6,15 11,88 11,62 2o EXElI~FT,E 7â : Acidc (f (1.R)-1-[(~(1S)-2-[~4-amidinobcn~yl]-amina)-1-(~,~-dihydro-1H indén-2-yl)-2-oxoélhyl]-amïno~-carbanyl)-2-méthylprogyl]
amine]-acétique, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant, au stade A, l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2-indanecarboxylique par l'acide (2S)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-(2,3-dihydro-1H indén-2yl)éthanoïque, et au stade C, la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-cyclohexylglycine par la (R)-N-(tert-butyloxycarbonyl)-valine.
Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé : 56,52 6,39 12,68 12,83 Trouvé : 56,63 6,57 12,80 12,62 ETLII~E P~IARlI~IAGUI.OGIQUE DES GOI~IPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 76 : ~n~~bit~on de 1a F~rptéin~e G a~cl~vée et de grotéas~s à s~~~ïne de Ia ~oagu~at~o~ et de Via, ~b~~~a~ly~e Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la protéine C
activée humaine purifiée (Diagnostica Stago), le substrat chromogène pyroGlu-Pro-Arg-lo pNA (0.39 mM, 52366, Chromogenix) a été ajouté à une quantité donnée de protéine C
activée (2 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20°C, 30 minutes).
Pour évaluer in vitro la sélectivité vis-à-vis de la thrombine et de la plasmine, le même protocole a été appliqué à la thrombine humaine purifiée (0.7 nM, Sigma) et à
la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago) en utilisant respectivement pour substrat le fibrinogène humain purifié (6 ~,M, Enzyme Research Laboratories) et le peptide paracitroanilidé <Glu-Phe-Lys-pNA (0.37 mM, 52403, Chromogenix).
Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0.01 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la thrombine et tampon TRIS-HCl 50 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M
2o de chlorure de sodium, 3 mM de chlorure de calcium et 0.05 % de sérum albumine bovine dans le cas de la protéine C activé et de la plasmine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 ql.
Le paranitroanilide libéré ou la fibrine formée par l'action de la protéase à
sérine est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 10 à 30 minutes de réaction à
20°C.
Dans ce test, les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la protéine C
activée (concentration des composés inhibant 50 % (ICSO) de l'activité
enzymatique de l'ordre de 20 à 1000 nM).
De plus, les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis d'une protéase à
sérine de la fibrinolyse, la plasmine, et de la coagulation, la thrombine.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une ICSO de 820 nM vis-à-vis de la protéine C activée, de 1100 nM vis-à-vis de la plasmine et >33000 nM vis-à-vis de la lo thrombine.
~XElYIPLE ~'~ : ~omposi~ia~n pharmaceu~~que Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de 1 exemple 1..............................................................................
....... 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
....... 2 g Amidon de blé
...............................................................................
..................... 10 g Lactose ...............................................................................
...............................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.................. 3 g Talc...........................................................................
........................................... 3 g
Claims (21)
1. Composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement aryle, hétéroaryle, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien R1 représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel:
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi:
.cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou carbamoyle, .cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, R4 représente un système bicyclique, saturé ou insaturé, de 7 à 15 chaînons, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et carboxy, et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle ou hétéroaryle, ou bien R1 représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel:
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle (C3-C8) ou carboxy, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou bien R6 et R7 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C3-C8), - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'9 dans lequel R'9 représente un groupement choisi parmi:
.cndot. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou carbamoyle, .cndot. aryle, .cndot. hétéroaryle, .cndot. ou sulfonyle substitué par un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle, aryle (éventuellement substitué par un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy), ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle (C3-C8) ou hétérocycloalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, R4 représente un système bicyclique, saturé ou insaturé, de 7 à 15 chaînons, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un système mono-, bi- ou tricyclique, saturé ou insaturé, de 3 à 18 chaînons, comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou carboxy, n représente zéro, 1 ou 2, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino, cyano et amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique, saturé, de 3 à 8 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, oxo, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et amino (substitué
éventuellement par un ou plusieurs alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et carboxy, et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R1 représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NHR9 dans laquelle R6 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8), et R9 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou carbamoyle, et alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement cycloalkyle (C3-C8).
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R3 et R4 forment ensemble un groupement indanyle éventuellement substitué ou un groupement cyclopentapyridyle.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tel que n représente 1.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement phényle et R5 représente un groupement amidino éventuellement substitué par un groupement hydroxy.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que Ar représente un groupement pyridyle substitué par un groupement méthyle, et R5 représente un groupement amino.
8. Composé de formule (I), selon la revendication 1 tel que R1 représente un groupement de formule -(CO)-CHR6NR8R9 dans laquelle R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), et le centre asymétrique constitué par l'atome de carbone qui porte les substituants R6 et NR8R9 est de configuration R.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le {[(1R)-2-({2-[({4-[amino-(hydroxyimino)-méthyl]-benzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-cyclohexyl-2-oxoéthyl]-amino}-acétate d'éthyle, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à
un acide pharmaceutiquement acceptable.
un acide pharmaceutiquement acceptable.
11, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-cyclohexylméthyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {[(1R)-2-({2-[({4-amidinobenzyl}-amino)-carbonyl]-indan-2-yl}-amino)-1-isopropyl-2-oxoéthyl]-amino}acétique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2-cyclohexyl-2-{[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-éthanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
l4. Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2- {[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-2-indane carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
15. Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-2-[((2R)-2- {[isobutylsulfonyl]-amino}-3-méthylbutanoyl)-amino]-2-indanecarboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
16, Composé de formule (I) selon le revendication 1 qui est le N-(4-amidinobenzyl)-6-[((2R)-2- {[(cyclohexylméthyl)-sulfonyl]-amino} -3-méthylbutanoyl)-amino]-6, 7-dihydro-5H cyclopenta[b]pyridine-6-carboxamide, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication caractérisé en ce que l'on met en réaction, dans des conditions de couplage peptidique, un composé de formule (II) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et P1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, avec un composé de formule (III) dans laquelle n et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et R'5 représente un groupement choisi parmi amino, guanidino et amidino éventuellement substitué
par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) dans laquelle R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué, avec un composé de formule (V):
R1a-Z (V) dans laquelle R1a représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1a, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice:
R1b-CHO (VI) dans laquelle R1b représente un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1b, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique:
dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), et P2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII):
dans laquelle R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX):
R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X):
dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI):
R'8-Z (XI) dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Z
représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (XII):
dans laquelle R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R8, R9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (Ib) et (Ic) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
par un groupement hydroxy ou alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire après déprotection au composé de formule (IV) dans laquelle R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué, avec un composé de formule (V):
R1a-Z (V) dans laquelle R1a représente un groupement aryle, hétéroaryle ou alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1a, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, avec un composé de formule (VI), dans des conditions d'amination réductrice:
R1b-CHO (VI) dans laquelle R1b représente un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi aryle ou hétéroaryle, pour conduire, après éventuelle déprotection, aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1b, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement de formule -(CO)-CR6R7NR8R9 dans lequel R6, R7, R8 et sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (VII), dans des conditions de couplage peptidique:
dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la formule (I), et P2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, pour conduire après déprotection au composé de formule (VIII):
dans laquelle R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, que l'on met ensuite en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IX):
R'9-Z (IX) dans laquelle R'9 est tel que défini dans la formule (I), et Z représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (X):
dans laquelle R'9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R'5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) ou (X) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (XI):
R'8-Z (XI) dans laquelle R'8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Z
représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, pour conduire au composé de formule (XII):
dans laquelle R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, et R9 est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (VIII), (X) ou (XII) que l'on déprotège éventuellement pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R8, R9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (Ib) et (Ic) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 utile en tant que médicament dans le traitement de toutes les conditions pathologiques impliquant la protéine C
activée.
activée.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 utile en tant que médicament dans le traitement des maladies impliquant un dysfonctionnement de l'hémostase nécessitant un traitement procoagulant, comprenant toutes les situations cliniques hémorragiques telles que la maladie de Willebrand ou l'hémophilie A ou B.
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 utile en tant que médicament antidote des traitements antithrombotiques, tels que les traitements anticoagulants, antiplaquettaires et fibrinolytiques.
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