JPS6261030B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬品として有用な、一般式 で示される新規な１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体又はその塩
類に関する。 上記式中、Ar¹はｏ−またはｍ−ニトロフエニ
ルを、Ar²はフエニルまたは置換基としてハロゲ
ン、ジハロゲンもしくは低級アルキルを有するフ
エニルを、R¹は低級アルキルを、R²，R³の一方
は低級アルキルを、他方は低級アルキルまたはベ
ンジルを示す。 なお、ハロゲンとはフツ素、臭素、塩素、ヨウ
素を、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなど）を意味する。 本発明によれば一般式（）の化合物はたとえ
ば、次に示す方法により製造される。 方法 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式 Ar¹−CHO （） （式中、各記号は前記と同義である。） および一般式 （式中、R¹は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させる方法。 この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）の存在下、加熱することにより行なわれ
る。なお、化合物（）はたとえば予め
CH₃COCH₂COOR¹で表わされる化合物にアンモ
ニアを反応させて得ることができる。このものは
一旦単離するか、またはせずしてそのまま（）
および（）の化合物と反応させて目的物（）
とすることができる。 方法 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物および一般式 CH₃COCH₂COOR¹ （） （式中、R¹は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同義）
の存在下、加熱することにより行なわれる。な
お、化合物（）はたとえば予め一般式（）の
化合物にアンモニアを反応させて得ることができ
る。このものは、一旦単離するかまたはせずして
そのまま化合物（）、（）と反応させて目的
（）とすることができる。 方法 一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物を予め反応させて得ら
れる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。 この反応は適当な溶媒（前記と同様）の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式（）で表わされる化合物は一旦単離するか、
またはせずしてそのまま（）で表わされる化合
物と反応させてもよい。 方法 一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物を予め反応させて得ら
れる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。 この反応は適当な溶媒（前記と同様）の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式（）で表わされる化合物は一旦単離するか、
またはせずしてそのまま（）で表わされる化合
物と反応させてもよい。 方法 一般式 〔式中、Ｘは活性エステルの酸残基（塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子またはメチルスル
ホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオ
キシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシなど）を示し、他の記号は前記と同義であ
る。〕 で表わされる化合物と一般式 （式中、R²，R³は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させる方法。 この反応は適当な溶媒（前記と同様）中、脱酸
剤（炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、アルカリア
ルコラートなどの無機アルカリまたはトリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、
ピリジンなどの有機塩基）の存在下に行なわれ
る。反応は通常室温付近から溶媒の沸点付近で数
時間から数十時間の間で行なわれる。なお、一般
式（）で表わされる化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） を原料として方法、、、などを用いて容
易に得られる。 こうして得られた一般式（）の化合物は通常
の化学的操作により単離精製できる。 本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光
学活性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に
包含されるものである。ラセミ体化合物は所望に
より、たとえば光学的に活性な酸（酒石酸、ジア
セチル酒石酸、タルトラニル酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジトルオイル酒石酸など）を作用させて、
ジアステレオマーを形成させ、ついで晶出、蒸
留、クロマトグラフイーなどで分離し、分離した
塩から光学的に活性な塩基を取得できる。 本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などの無機塩または有機
塩にすることができる。 本発明化合物は強い血管拡張作用および血圧降
下作用を有しており、降圧剤および心蔵および脳
循環障害治療剤として有用な化合物である。 さらに、本発明化合物は公知の化合物、たとえ
ば、ニカルジピンと比較して降圧作用、冠および
脳血管拡張作用がすぐれていると共に効力の持続
が著しく長いという特徴を有しており、治療上極
めて有用性のある化合物である。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担
体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒、粉末または注射剤などの形態で経口的または
非経口的に投与できる。投与量は、経口投与の場
合、通常成人１日あたり１〜50mg程度であり、こ
れらを１回または数回に分けて投与されるが、年
齢、体重、および／または処置すべき病状や重篤
度や治療に対する反応により変わりうる。 以下に本発明化合物の薬理作用を示す。 (1) 降圧作用 測定方法：自然発症高血圧ラツトを５匹１群
として用いた。血圧は非観血的に尾部の圧迫法
により求めた。すなわち圧迫帯の圧力を上げ、
尾動脈の拍動が停止する圧力から、収縮期血圧
を測定した。試験化合物は経口投与した。投与
５時間後の変化として求めた。結果を表１に示
す。

【表】 (2) 脳血流増加作用 白色家兎を４匹１群として用いた。各動物は
ガラミン静脈内投与で不動化し、血液ガスが正
常値を示すよう人工呼吸を行なつた。脳血流は
Auklandら：Circulation Research14，164
（1964）の水素クリアランス法で右海馬の血流
量を測定した。試験化合物は静脈内投与した。
脳血流増加率は投与後の増加血流量の投与前血
流量に対する百分率で求めた。脳血流増加作用
およびその持続時間を表２に示す。

【表】 実施例 １ アセト酢酸・２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−フエニルエチルエステル15.6ｇ、
ｍ−ニトロベンズアルデヒド7.3ｇ、β−アミノ
クロトン酸メチル5.5ｇおよびエタノール150mlを
混合し、16時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに取り、水洗する。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣をアセトンに溶解させ
る。塩酸飽和エタノールを加え、次いで少量のエ
ーテル（白濁するまで）加え放置する。析出結晶
を濾取し、エタノールより再結晶すると、融点
221〜225℃（分解）の淡黄色結晶として、２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−１−フエニルエチル〕エステ
ル塩酸塩5.0ｇが得られる。また、再結晶母液か
ら、融点181〜183℃（分解）の他の異性体（塩酸
塩・1/2水和物）が得られる。 上記実施例と同様な方法により、次の化合物が
製造される。 ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ｐ
−フルオロフエニル）エチル〕エステル塩酸
塩、融点185〜188℃（分解）、他の異性体（塩
酸塩・１水和物）の融点227〜229℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−
（３，４−ジクロルフエニル）エチル〕エステ
ル塩酸塩、融点195〜197℃（分解）、他の異性
体の融点168〜171℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１
−フエニルエチル〕エステル塩酸塩・1/2水和
物、融点137〜139℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ｐ
−クロロフエニル）エチル〕エステル塩酸塩・
融点181〜184℃（分解）、他の異性体（塩酸
塩・１水和物）の融点213〜216℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ｐ
−トリル）エチル〕エステル塩酸塩・1/2水和
物、融点183〜187℃（分解）、他の異性体（塩
酸塩・1/2水和物）の融点217〜222℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−フエ
ニルエチル〕エステル塩酸塩・１水和物、融点
226〜228℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
ジメチルアミノ−１−フエニルエチル）エステ
ル塩酸塩、融点234℃（分解）、他の異性体（塩
酸塩）の融点235℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
ジエチルアミノ−１−フエニルエチル）エステ
ル塩酸塩、融点230℃（分解）、他の異性体（塩
酸塩）の融点230℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
ジプロピルアミノ−１−フエニルエチル）エス
テル塩酸塩、融点139〜142℃（分解）、他の異
性体（塩酸塩）の融点210℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
ジイソプロピルアミノ−１−フエニルエチル）
エステル、融点120〜123℃、他の異性体（塩
基）の融点182〜187℃、同異性体（塩酸塩）の
融点235〜237℃（分解） ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
ジブチルアミノ−１−フエニルエチル）エステ
ル・１フマール酸塩、融点158〜160℃（分
解）、他の異性体（塩酸塩）の融点201〜203℃
（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸エステル誘導体又はその塩類。 （上記式中、Ar¹はｏ−またはｍ−ニトロフエ
   ニルを、Ar²はフエニルまたは置換基としてハロ
   ゲン、ジハロゲンもしくは低級アルキルを有する
   フエニルを、R¹は低級アルキルを、R²，R³の一
   方は低級アルキルを、他方は低級アルキルまたは
   ベンジルを示す。）