JP2018520114A - イソトレチノインの１日１回経口医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、イソトレチノインの１日１回経口医薬組成物及びその調製方法に関する。

Description

本発明はイソトレチノインの１日１回経口医薬組成物及びその調製方法に関する。

イソトレチノインは重度の難治性結節性挫創の治療について認可されたレチノイドである。化学的には、イソトレチノインは１３−シス−レチノイン酸であり、レチノイン酸及びレチノール（ビタミンＡ）の両方に関連する。イソトレチノインの現在市販されている投与形態、即ち「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセル及び「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）のジェネリック製剤は、患者の体重に基づいて１日２回の投与を必要とする。

より良い患者の薬剤服用順守を得るために、イソトレチノインの１日１回投与を可能にするより簡便な投与方法を開発する必要がある。当該技術分野におけるこの満たされていない必要性を満足させるために、本発明者らはイソトレチノインの１日１回経口医薬組成物を開発した。

発明の概要
本発明は、イソトレチノインの１日１回経口医薬組成物に関する。本発明の経口医薬組成物は、放出調節組成物若しくは即時放出組成物、又はその組み合わせであり得る。

本発明の経口医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノエマルジョン、担持基体上に吸着された固体粒子、噴霧乾燥粒子分散液、固溶体、粉末、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロカプセル、スフェロイド、カプセル、錠剤の形態、又は任意の他の好適な投与形態である。本発明はまた、医薬組成物を１日１回投与することによりざ瘡を治療する方法を提供する。

本明細書中で用いられる場合、名詞の前の「１つ（ａ）」又は「複数（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」という単語は１つ以上のその特定の名詞を表す。「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」という語並びにその文法上の等価物については、特に明確に別段の記載がない限り、「及び限定されるものではない（ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」という語句が後に続くと理解される。本明細書中で用いられる場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という語は、実験誤差による変動を説明することを意味する。本明細書中で報告する全ての測定値は、明確に別段の記載がない限り、「約」という語が明確に使用されているか否かにかかわらず、この語で修飾されると理解される。本明細書中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。

別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。方法及び材料を本発明における使用について本明細書中で記載し、当該技術分野で公知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は単なる例示的なものであり、限定的であることを意図しない。全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース登録、及び本明細書中で言及する他の参考文献はその全体を参照により援用する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。

一態様において、本発明は１日１回投与を意図するイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。

上記態様の一実施形態において、前記経口医薬組成物は放出調節組成物である。

更なる実施形態において、放出調節組成物は持続放出性成分と遅延放出性成分とを含む。

上記態様の別の実施形態において、前記経口医薬組成物は即時放出組成物である。

上記態様の別の実施形態において、前記経口医薬組成物は即時放出組成物と放出調節組成物との組み合わせである。

別の実施形態において、即時放出成分と放出調節成分との比は約１：９９〜約９９：１である。

別の実施形態において、即時放出成分と放出調節成分との比は、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、又は４５：５５、約５０：５０、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約９０：１０、又は約９５：５である。

上記態様の別の実施形態において、前記経口医薬組成物は、持続放出性成分と遅延放出性成分と即時放出成分とを含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は、
（ａ）１ｍｇ〜１００ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体と、
（ｂ）放出調節剤と
を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２４ｍｇ〜約９６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約１６ｍｇ〜約６４ｍｇの量で含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインを約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は、マトリックス型の組成物、リザーバー型組成物、積層組成物、インレー錠剤、固溶体、複数ユニットペレットシステム、複数ユニット微粒子システム、浸透圧薬物送達システム、胃内滞留型組成物、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳ、吸着質、又はその組み合わせの形態である。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインを含むコーティングと積層された、不活性、親水性又は疎水性コア、及び放出調節剤を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルシェルは放出調節剤のコーティングでコーティングされている。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルフィルは放出調節剤を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、前記カプセルは胃内滞留型システムを提供する。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインが１以上の放出調節剤と均一に分散されたマトリックス錠剤の形態である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインを含むコア上に放出調節剤のコーティングを含むリザーバー型錠剤の形態である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は胃内滞留型錠剤の形態である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は即時放出層及び放出調節層を有する胃内滞留型二層錠剤の形態である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は浸透圧薬物送達システムの形態である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は浸透圧薬物送達システムの形態であり、前記システムは、水膨潤性ポリマー又はオスモゲンを有する薬物層とプッシュ層とを含む二層系である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は浸透圧薬物送達システムの形態であり、前記システムは単層系である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は吸着材上に吸着されたナノエマルジョンの形態であり、好適な投与形態に変換される。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインを、全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの量で含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、絶食状態及び摂食状態での匹敵するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように減少した食効を示す。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインの既に市販されている製剤よりも低用量で同じ効果を提供する。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、又は４５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が５０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１０μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_５０が２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_１０が２０μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、又は１２μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ１０が１８μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は８μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_１０が１０μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満となり、そして粒子のＤ_５０が４０μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満となり、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満となり、粒子のＤ_１０が２０μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は溶解した形態のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態において、放出調節剤は、放出調節ポリマー、脂質材料、多糖類、及びそれらの混合物を含む。

上記態様の別の実施形態において、放出調節剤は、組成物の総重量基準で約１％〜約９０％の量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノエマルジョン、担持基体上に吸着された固体粒子、噴霧乾燥粒子、分散液、固溶体、粉末、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロカプセル、スフェロイド、カプセル、又は錠剤の形態である。

更に別の実施形態において、前記経口医薬組成物は、４０℃及び７５％相対湿度、又は２５℃及び６０％相対湿度で、少なくとも３か月の期間又は組成物の使用に必要な程度まで保存した場合、安定である。

別の態様において、本発明は、１日１回投与を意図するイソトレチノインを含む経口医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、流動床造粒機又は高せん断ミキサー造粒機を使用する湿式又は乾式造粒；直接圧縮；押出球形化；溶融造粒／押出；噴霧乾燥；噴霧凝固；凍結乾燥；又は当該技術分野で公知の任意の他の従来型の方法を含む。

別の態様において、本発明は：
（ａ）１ｍｇ〜１００ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体；
（ｂ）放出調節剤；及び
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤
を含む経口医薬組成物を調製する方法を提供し、前記方法は、流動床造粒機又は高せん断ミキサー造粒機を使用する湿式又は乾式造粒；直接圧縮；押出球形化；溶融造粒／押出；噴霧乾燥；噴霧凝固；凍結乾燥；又は当該技術分野で公知の任意の他の従来型の方法を含む。

更に別の態様において、本発明は、ざ瘡、筋骨格及び結合組織炎症、肺気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性における子宮頸部腫瘤、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、閃光状ざ瘡、扁平上皮細胞癌、皮膚の光による老化、及びイソトレチノインの他の認可外の適応症を、それを必要とする個体に本発明の経口医薬組成物を１日１回投与することによって治療する方法を提供する。

上記態様の一実施形態において、本発明は、それを必要とする個体に本発明の経口医薬組成物を１日１回投与することによりざ瘡を治療する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ざ瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に約０．４ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルが約２４時間の期間にわたって維持される方法を提供する。

上記態様の一実施形態において、本発明はざ瘡を治療する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルは約２４時間の期間にわたって維持される。

上記態様の別の実施形態において、本発明はざ瘡を治療する方法を提供し、前記方法はそれを必要とする患者に約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルは約２４時間の期間にわたって維持される。

上記態様の別の実施形態において、本発明は、イソトレチノインの用量が約１６ｍｇ〜約２４０ｍｇ、又は約１８ｍｇ〜約２２０ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回である、ざ瘡を治療する方法を提供する。

「放出調節」という語句は、本明細書中で用いる場合、活性な薬剤成分が組成物から長時間にわたって放出される放出パターンの一種に関し、長期放出、持続放出、制御放出、時間治療放出、ｐＨ依存性放出、徐放、パルス放出、及び遅延放出、又はそれらの組み合わせを包含する。

マトリックス型組成物は、薬物が１以上の放出調節剤のマトリックス中に均一に分散されているものであり、そしてリザーバー型組成物は、薬物を含むコア上の放出調節剤のコーティングを利用する。

複数単位微粒子システムが１つの錠剤又はカプセル内に活性成分を含む複数の単一単位処方であるのに対して、複数単位投与形態は、１つの投与単位にまとめられる複数の独立した粒子を含む。これらの独立した単位は、顆粒、ペレット、スフェロイド、錠剤、又はビーズであり得る。これらの独立した単位は個々の放出パターンを有する。

ｐＨ依存性システムは４つの異なる錠剤を含んでもよく、即ち１つは即時放出を提供し、二番目のものはｐＨ５．５での放出を提供し、３番目のものはｐＨ６での放出を提供し、そして４番目のものはｐＨ７での放出を提供し、当該錠剤をカプセルに充填して単一単位システムを提供する。

胃内滞留型システムは、胃中に長時間留まり、活性な薬剤成分を放出し、それによって消化（ＧＩ）管の上部への薬物の持続的で長期にわたる利用可能性を可能にするように設計されたシステムである。胃内滞留時間を延長する異なるアプローチ又はシステムには、粘膜接着性又は生体付着性システム、高密度システム、拡張性又は膨張性システム、及びガス発生システムを含む流動的薬物送達システムが含まれる。

浸透圧薬物送達システムは、活性剤の制御送達のための駆動力として浸透圧を使用するシステムである。浸透圧性送達システムは、半透性層でコーティングされた均質な薬物コアと、コアから内容物を放出するための壁を通して作製された開口部とを備える。溶出溶媒／ＧＩ流体中に入れると、流体が半透壁を通してコア中に浸透し、そして薬物を溶解させる。こうして蓄積された浸透圧は壁に対して圧力を加え、それによって薬物溶液を壁の開口部から外へ放出させる。

「放出調節剤」という語句は、本明細書中で使用する場合、組成物の所望の放出調節を達成するのに役立つ薬剤又は物質を指し、放出調節ポリマー、脂質材料、多糖類、及びそれらの混合物の１つ以上が含まれる。

放出調節ポリマーは、水溶性ポリマー及び水膨潤性ポリマーの両方を含む親水性ポリマー、疎水性ポリマー、腸溶ポリマー、遅延放出ポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができる。

親水性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

疎水性ポリマーの例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、イソプロピルセルロース、エチルプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース；セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、及びセルロースアセテートプロピオネート；セルロースシアノアルキルエーテル、例えばシアノエチルセルロース、シアノメチルセルロース、シアノエチルメチルセルロース、シアノプロピルセルロース、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー（例えば「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＬ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＮＥ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳＰＯ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ）、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

腸溶ポリマー又は遅延放出ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

脂質材料の例としては、植物油又は水素化植物油、例えばダイズ油、綿実油、ピーナッツ油、ヒマシ油、ゴマ油、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）；ワックス、例えばミツロウ、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、キャンデリラワックス、レシチン、パラフィンワックス、シェラックワックス、及びペトロラタム；脂肪酸、例えばステアリン酸、カプリン酸、カプロン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、及びエレオステアリン酸；脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びミリスチルアルコール；脂肪酸エステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、及びセチルエステルグリセリルパルミトステアレート；グリセリルベヘネート；中鎖トリグリセリド、例えば「Ｎｅｏｂｅｅ」（登録商標）０及び「Ｎｅｏｂｅｅ」（登録商標）Ｍ５、「Ｍｉｇｌｙｏｌ」（登録商標）６２９、８１０、８１２、８１８、及び８２９、「Ｃａｐｔｅｘ」（登録商標）３５０、３５５、及び８１０Ｄ、「Ｌａｂｒａｆａｃ」（商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９、「Ｃｒｏｄａｍｏｌ」（商標）ＧＴＣＣ、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）、例えばグリセリルパルミトステアレート（「Ｐｒｅｃｉｒｏｌ」（登録商標））、脂肪酸のグリセロールエステル（「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４３／０１及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）３９／０１）、ポリエチレングリコール誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

多糖類の例としては、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔａｔｅ）、カリウムペクチネート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、及びそれらの誘導体並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

油性ビヒクルの例としては、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、植物油、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な脂肪酸エステルの例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリグリセロール、ポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸、ホスファチジルコリンと中鎖グリセリドのエステル及び混合エステル、並びにそれらの混合物から選択される中鎖脂肪酸のポリオールエステルが挙げられる。好適な脂肪酸の例としては、Ｃ_６〜Ｃ_２０飽和又は一不飽和若しくは二不飽和酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、及びカプロン酸が挙げられる。好適な脂肪アルコールの例としては、Ｃ_６〜Ｃ_２０飽和又は一不飽和若しくは二不飽和アルコール、例えば、オレイルアルコール、カプリルアルコール、及びカプリックアルコールが挙げられる。好適な植物油の例としては、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ゴマ油、キャノーラ油、及びコーン油が挙げられる。油性ビヒクルは、全組成物の約５％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗを構成し得る。

界面活性剤又は表面安定剤の例としては、ソルビタンモノステアレート；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されるポリソルベート（例えばポリソルベート８０）；ポリオキシエチレンモノエステル、例えばポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びポロキサマーが挙げられる。レシチン、ゼラチン、カゼイン、アカシアガム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、ソルビタンエステル、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素（「Ａｅｒｏｓｉｌ」（登録商標））、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、例えば「Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ」（登録商標）Ｆ６８及びＦ１０８、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、ドキュセート・ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Ｓｐａｎ」（登録商標）２０及び８０、並びにマクロゴールグリセロールエステル、例えば「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ、又は「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アルカリ性安定剤の例としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、グルタミン酸一ナトリウム、ポラクリリンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

抗酸化剤の例としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬物の吸着のために用いられる担体基体の例としては、ラクトース；微結晶性セルロース；リン酸カルシウム；デキストリン；デキストロース；スクロース；マンニトール；マルトデキストリン；アルミノケイ酸ナトリウム；ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイト、ラポナイト等を含むクレイ；コロイド状シリカ、メソ多孔質シリカ、及びヒュームドシリカを含むシリカ；ゼオライト；タルク；コレステラミン；ポリスチレンスルホネート；モノスルホン化樹脂及びポリスルホン化樹脂；活性炭；マグネシウムアルミノメタシリケート；「Ｎｅｕｓｉｌｉｎ」（登録商標）；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

好適な防腐剤の例としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

経口医薬組成物は、充填剤、結合剤、オスモゲン、崩壊剤、潤滑剤、抗付着剤、流動促進剤、溶媒、着色剤、及び香味料から選択される１以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。

充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、リン酸二水素カルシウム二水和物、リン酸カルシウム（二塩基性）、リン酸カルシウム（三塩基性）、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

結合剤の例としては、コーンスターチ、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ化ＭＣＣ（例えば「Ｐｒｏｓｏｌｖ」（登録商標）ＨＤ９０）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

オスモゲンの例としては、無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム又は硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸二水素カリウム；有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸ナトリウム；高い水溶性を有する非イオン性有機化合物、例えばマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、及びラフィノース等の炭水化物；グリシン、ロイシン、アラニン、又はメチオニン等の水溶性アミノ酸；並びに尿素及び尿素誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、修飾デンプン、寒天−寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

抗付着剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、ステアリン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

潤滑剤及び流動促進剤の例としては、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、微結晶性ワックス、黄色ミツロウ、白色ミツロウ、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

溶媒は水性又は非水性溶媒を含む。

着色剤及び香味料は、経口使用のための任意のＦＤＡ認可着色剤又は香味剤から選択することができる。

存在するコーティング層は、他の賦形剤、例えばフィルム形成ポリマー、溶媒、可塑剤（例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、「Ｍｙｖａｃｅｔ」（登録商標））、粘着防止剤、及び乳白剤、並びに任意選択的に着色料及び研磨剤を更に含み得る。

「安定な」という語は、本明細書中で用いられる場合、４０℃及び７５％の相対湿度又は２５℃及び６０％の相対湿度で、少なくとも３か月の期間又は組成物の使用に必要な程度まで安定性の加速条件で保存すると、せいぜい全関連物質の１．５％ｗ／ｗしか生じないという化学安定性を指す。

「約」という語は、本明細書中で用いられる場合、値の±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。

イソトレチノインの破砕は、ボールミル等の機械的手段、及びサンドミル、Ｄｙｎｏ（登録商標）−Ｍｉｌｌ、又はビーズミル等の媒体ミルを使用したイソトレチノインの油性ビヒクル中分散液又はイソトレチノインの水性媒体中分散液の湿式粉砕によって達成される。これらのミル中の粉砕媒体は、ステンレス鋼ビーズ又は酸化ジルコニウムボール等の球状粒子を含み得る。イソトレチノインの破砕は、イソトレチノインの非水性ビヒクル中溶液を噴霧乾燥することによっても達成することができる。

以下の実施例は本発明による様々な実施形態を表す。実施例は例示のためだけに提示し、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく多くの変形が可能であるので、本発明を限定すると解釈されるべきではない。

実施例１

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約２１μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．工程３の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
５．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度で着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
６．工程４の充填したカプセルを、工程５のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。
７．エチルセルロースをイソプロピルアルコール中に撹拌下で溶解させた。
８．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を水中に溶解させ、この水溶液を工程７の溶液に撹拌下で添加した。
９．クエン酸トリエチルを工程８の溶液に添加し、撹拌を数分間続けてコーティング溶液を確実に均一にした。
１０．工程６の充填したカプセルを工程９のコーティング溶液でコーティングした。

実施例２

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｖ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをダイズ油（５７％ｗ／ｖ）の残量に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
５．工程３の分散液を工程４の分散液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
６．工程５の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
７．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
８．工程６の充填したカプセルを、工程７のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。

実施例３

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｗ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４３／０１を５５℃で溶融させた。
５．ダイズ油（ｓｏａｙｂｅａｎ ｏｉｌ）（５７％ｗ／ｗ）の残量を５５℃で加熱し、工程４の生成物と撹拌下で混合した。
６．工程３の分散液を工程５の混合物中に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例４

手順
１．ブチル化ヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｗ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．グリセロールモノステアレートを６５℃で溶融させた。
５．ダイズ油（５７％ｗ／ｗ）の残量を６５℃で加熱し、工程４の生成物と撹拌下で混合した。
６．工程３の分散液を工程５の混合物中に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例５

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（７０％ｗ／ｖ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＬＰＯを「Ｍｉｇｌｙｏｌ」（登録商標）８２９に撹拌下で添加した。
５．ダイズ油（３０％ｗ／ｖ）の残量を工程４の分散液に撹拌下で添加した。
６．工程３の分散液を工程５の分散液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例６

手順
１．ポビドン、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填した。

実施例７

手順
１．ポビドン、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加し、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、ハードゼラチンカプセル中に充填した。

実施例８

手順
１．ポビドン及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加し、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍと混合し、次いでハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例９

手順
１．ポビドン、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３、及びキサンタンガムをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いで顆粒外賦形剤と混合して、ブレンドを形成した。
６．工程５のブレンドを打錠した。

実施例１０

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合してブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１１

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ ＣＲ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１２

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１３

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いでポリエチレンオキシド、クロスポビドンＰＰＸＬ、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１４

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ ＣＲ、クロスポビドンＰＰＸＬ、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１５

手順
コア錠剤
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

コーティング
１０．エチルセルロースをイソプロピルアルコール及び水８０：２０の比の混合物中に溶解させて、６％ｗ／ｗ溶液を作製した。
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを工程１０の溶液に添加した。
１２．コア錠剤を工程１１のコーティング溶液でコーティングした。

実施例１６

手順
コア錠剤
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

コーティング
１０．エチルセルロースをイソプロピルアルコールと水との８０：２０の比の混合物中に溶解させて、６％ｗ／ｗ溶液を作製した。
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを工程１０の溶液に添加した。
１２．コア錠剤を工程１１のコーティング溶液でコーティングした。

実施例１７

手順：
１．「Ｃａｐｍｕｌ」（登録商標）ＰＧ８、「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ」（登録商標）ＨＰ、及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを混合して撹拌下で溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．工程３の溶液を「Ｎｅｕｓｉｌｉｎ」（登録商標）上に吸着させて粉末を形成した。
５．工程５で得られた粉末をカプセルに充填した。

実施例１８

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、ポロキサマー、ブチルヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。

圧縮−パートＡ
３．工程２の乾燥ブレンド（２５％）を無水ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。

圧縮−パートＢ
５．工程２の乾燥ブレンド（７５％）を無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
６．工程５のブレンドを打錠した。

カプセルの充填
７．パートＡ及びパートＢの各々一つの錠剤をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例１９

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、ポロキサマー、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物中に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。
３．工程２の乾燥ブレンドを無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。
５．一つの錠剤をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２０

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３、メグルミン、ポロキサマー、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。

圧縮−パートＡ
３．工程２の乾燥ブレンド（２５％）を無水ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。

圧縮−パートＢ
５．工程２の乾燥ブレンド（７５％）を無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合してブレンドを形成した。
６．工程１のブレンドを打錠した。

コーティング−パートＢ
７．イソプロピルアルコール及びアセトンを撹拌下で混合した。
８．「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）Ｌ１００を工程７の溶媒混合物の半量に撹拌下で溶解させて透明溶液を得た。
９．タルクを工程７の溶媒混合物の残り半分に撹拌下で分散させた。
１０．工程９の分散液を撹拌下で工程８の溶液に添加し、続いてクエン酸トリエチルを添加した。
１１．工程１０の分散液を撹拌し、次いでパートＢのコア錠剤を、分散液を用いてコーティングした。

カプセルの充填
１２．パートＡ及びパートＢの各々の１錠をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２１

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油中に溶解させて透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを撹拌下で工程１の溶液に添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約１９μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．工程３の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。
５．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃で着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
６．工程４の充填したカプセルを、工程５のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。
７．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタン中に溶解させ、次いでイソプロピルアルコールを混合物中に添加して、透明溶液を形成した。
８．工程６のバンドシールしたカプセルを、工程７の溶液を用いてシールコーティングした。
９．エチルセルロースをイソプロピルアルコール中に溶解させた。
１０．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタン中に溶解させ、次いでイソプロピルアルコールを混合物に添加して、透明溶液を得た。
１１．工程９及び工程１０の溶液を、クエン酸トリエチルを添加しながら撹拌下で混合した。
１２．工程８のシールコーティングしたカプセルを工程１１の溶液でコーティングした。

実施例２２

手順
１．ブチルヒドロキシアニソールをオレイン酸中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約７μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．アンモニオメタクリレートコポリマー及びクエン酸トリエチルをダイズ油中に撹拌下で溶解させて、均一な懸濁液を得た。
５．工程４の懸濁液を工程３の懸濁液中に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
６．工程５の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２３

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をオレイン酸中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約２６μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．エチルセルロース及びクエン酸トリエチルをジエチレングリコールモノエチルエーテルに撹拌下で添加して、溶液を形成した。
５．工程４の溶液を工程３の懸濁液中に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
６．工程５の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２４

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
造粒
５．マンニトールを篩で篩別し、流動床造粒機に装填した。
６．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填したマンニトール上に噴霧して、顆粒を形成した。
薬物層
８．工程７で得られた顆粒を予め篩別したポリエチレンオキシド、塩化ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して薬物ブレンドを形成した。
ポリマー層
９．ポリエチレンオキシド、塩化ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを篩で篩別し、あわせてブレンドしてプッシュ層ブレンドを形成した。

圧縮
１０．薬物層とプッシュ層とのブレンドを二層圧縮機の各ホッパーに装填して、圧縮して二層錠にした。

シールコーティング
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールを水中に溶解させて、コーティング溶液を形成した。
１２．工程１０の錠剤を工程１１の溶液でコーティングした。

機能性コーティング
１３．セルロースアセテートをアセトン中に分散させて、透明溶液を形成した。
１４．ポリエチレングリコールを精製水中に溶解させて、透明溶液を形成した。
１５．工程１３の溶液と工程１４の溶液とを混合して透明溶液を形成した。
１６．工程１２のシールコーティングした錠剤を工程１５の溶液でコーティングした。
フィルムコーティング
１７．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

実施例２５

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチル化ヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。

造粒
５．マンニトール及びラクトースを篩で篩別して、流動床造粒機に装填した。
６．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填した材料上に噴霧して、顆粒を形成した。

圧縮
８．工程７で得られた顆粒を、予め篩別した無水ラクトース、クロスポビドンＰＰＸＬ、ポリエチレンオキシドＮ８０、ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、薬物ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

フィルムコーティング
１０．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

実施例２６

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。

造粒
５．マンニトール及びラクトースを篩で篩別して、流動床造粒機に装填した。
６．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填した材料上に噴霧して、顆粒を形成した。

ＭＲ層ブレンド
８．工程７で得られた顆粒の７５％を予め篩別したクロスポビドンＰＰＸＬ、ポリエチレンオキシドＮ８０、ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ＭＲ層ブレンドを形成した。

ＩＲ層ブレンド
９．工程７で得られた顆粒の２５％を予め篩別した無水ラクトース、クロスポビドンＰＰＸＬ、酸化鉄赤、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ＩＲ層ブレンドを形成した。

圧縮
１０．ＭＲ薬物層とＩＲ薬物層とのブレンドを二層圧縮機の各ホッパーに装填し、圧縮して二層錠にした。

フィルムコーティング
１１．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

本発明は、イソトレチノインを含み、放出調節された１日１回経口医薬組成物及びその調製方法に関する。

イソトレチノインは重度の難治性結節性挫創の治療について認可されたレチノイドである。化学的には、イソトレチノインは１３−シス−レチノイン酸であり、レチノイン酸及びレチノール（ビタミンＡ）の両方に関連する。イソトレチノインの現在市販されている投与形態は、患者の体重に基づいて１日２回の投与を必要とする。

より良い患者の薬剤服用順守を得るために、イソトレチノインの１日１回投与を可能にするより簡便な投与方法を開発する必要がある。当該技術分野におけるこの満たされていない必要性を満足させるために、本発明者らは、イソトレチノインを含み、放出調節された１日１回経口医薬組成物を開発した。

発明の概要
本開示は、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体；及び放出調節剤を含み、１日１回投与に適した放出調節経口医薬組成物に関する。

本開示は、減少した食効を示す、放出調節された、イソトレチノインの経口医薬組成物に関する。

本開示は、放出調節された、イソトレチノインの経口医薬組成物を１日１回投与することにより、ざ瘡を治療する方法も提供する。

本明細書中で用いられる場合、名詞の前の「１つ（ａ）」又は「複数（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」という単語は１つ以上のその特定の名詞を表す。「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」という語並びにその文法上の等価物については、特に明確に別段の記載がない限り、「及び限定されるものではない（ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」という語句が後に続くと理解される。本明細書中で用いられる場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という語は、実験誤差による変動を説明することを意味する。本明細書中で報告する全ての測定値は、明確に別段の記載がない限り、「約」という語が明確に使用されているか否かにかかわらず、この語で修飾されると理解される。本明細書中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。

別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。方法及び材料を本開示における使用について本明細書中で記載し、当該技術分野で公知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は単なる例示的なものであり、限定的であることを意図しない。全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース登録、及び本明細書中で言及する他の参考文献はその全体を参照により援用する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。

一態様において、本開示は１日１回投与に適切なイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。

上記態様の一実施形態において、前記経口医薬組成物は放出調節組成物である。

更なる実施形態において、前記放出調節組成物は即時放出成分と放出調節成分との組み合わせを含む。

即時放出成分は、４時間で２５％以上のイソトレチノインの放出を保証する。即時放出成分は遅延放出成分を含む。本明細書中で使用する場合、即時放出成分には、実質的な量の即時放出成分を含む組成物が含まれる。「実質的」という語句は、組成物が即時放出成分中に少なくとも５％のイソトレチノインを含むことを意味する。

上記態様の別の実施形態において、放出調節成分は持続放出性成分である。

上記態様の別の実施形態において、前記放出調節組成物は、持続放出性成分と遅延放出性成分とを含む。

上記態様の別の実施形態において、前記放出調節経口医薬組成物は、持続放出性成分と遅延放出性成分と即時放出成分との組み合わせを含む。

更なる実施形態において、前記持続放出性成分は胃内滞留型であり得、胃内滞留型成分、例えば発泡成分又は増粘剤及びそれらの組み合わせを含む。

上記態様の別の実施形態において、即時放出成分及び放出調節成分中のイソトレチノイン比は約１：９９〜約９９：１である。

上記態様の更に別の実施形態において、即時放出及び持続放出性成分中のイソトレチノイン比は約１０：９０〜約７０：３０である。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は：
（ａ）１ｍｇ〜８０ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体と、
（ｂ）放出調節剤と、
を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は：
（ａ）１ｍｇ〜２０ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体と、
（ｂ）放出調節剤と、
を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを約４ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８〜約９２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約８８ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は、固体又は液体の形態である。固体組成物は、錠剤又はカプセル剤の剤型を含む。錠剤の剤型は、マトリックス型の組成物、リザーバー型組成物、積層組成物、又はインレー錠剤を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルシェルは放出調節剤のコーティングでコーティングされている。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルフィルは１以上の放出調節剤を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルフィルはイソトレチノインの固体分散剤を含む。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、カプセルフィルは１以上の放出調節剤と均一に分散されたイソトレチノインの噴霧乾燥ブレンドを含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、そのカプセルは、カプセル中に充填される即時放出成分及び持続放出性成分を含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、そのカプセルは、カプセル中に充填される即時放出錠剤及び持続放出性錠剤を含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、そのカプセルは、カプセル中に充填される持続放出性カプセル及び即時放出液体を含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はカプセルの形態であり、組成物中のイソトレチノイン対放出調節ポリマーの比は約１：１〜約１：４０の範囲である。特に、組成物中のイソトレチノイン対放出調節ポリマーの比は約１：２〜約１：２０である。

上記態様の更に別の実施形態において、イソトレチノインは即時放出成分の約２％〜約４０重量％である。

上記態様の更に別の実施形態において、イソトレチノインは即時放出成分の約３％〜約３０重量％である。

上記態様の更に別の実施形態において、イソトレチノインは持続放出性成分の約０．５％〜約２０重量％である。

上記態様の更に別の実施形態において、イソトレチノインは持続放出性成分の約１％〜約１５重量％である。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物がカプセルの形態であり、カプセルフィルは、即時放出性、持続放出性、及び遅延放出性成分の組み合わせを含む。

上記態様の更に別の実施形態において、即時放出性、持続放出性、及び遅延放出性成分の比は約４０：４０：２０である。

本開示の更に別の実施形態において、放出調節錠剤組成物は１つ以上の胃内滞留性を提供する成分を含み得る。

上記態様の更に別の実施形態において、前記胃内滞留型成分は浮遊、発泡を提供する成分を含む。

上記態様の更に別の実施形態において、前記胃内滞留型成分は更に浮力を提供し、カプセルからのイソトレチノインの持続放出を提供する。

本開示の更に別の実施形態において、上記即時放出性、放出調節、及び遅延放出性成分はイソトレチノインを含む固体分散体粒子から調製される。

本開示のさらに別の実施形態において、上記即時放出性、放出調節、及び遅延放出錠剤成分は、イソトレチノインを含む噴霧乾燥固体分散粒子から調製される。

上記態様の更に別の実施形態において、遅延放出錠剤成分は、遅延放出ポリマーの噴霧乾燥ブレンドでイソトレチノインの噴霧乾燥ブレンドを含む即時放出コアの一部をコーティングすることによって調製される。

上記態様の更に別の実施形態において、即時放出成分及び持続放出性成分中のイソトレチノインの比は約３０：７０〜約６０：４０である。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、イソトレチノインを、又は全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗの量で含む。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物は、絶食状態及び摂食状態での匹敵するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように減少した食効を示す。

上記態様の更に別の実施形態において、放出調節経口医薬は、ヒト対象に摂食状態で１日１回投与した場合、約６：１〜１．２５：１の範囲内のＣ _ｍａｘ 対Ｃ _ｍｉｎ 定常状態比を示す。特に、ヒト対象に１日１回摂食状態で投与した場合、約２．５：１〜５：１の範囲内のＣ _ｍａｘ 対Ｃ _ｍｉｎ 比である。

「Ｃ _ｍｉｎ 」は血漿又は血清中の最小薬物濃度である。いくつかの実施形態では、「Ｃ _ｍｉｎ 」は、次の用量を投与する前の血漿又は血清中の最小薬物濃度を指す。「Ｃ _ｍａｘ 」は血漿又は血清中の最大薬物濃度である。「Ｔ _ｍａｘ 」は、Ｃ _ｍａｘ に達するために必要な時間を指す。

上記態様の更に別の実施形態において、放出調節経口医薬組成物は、イソトレチノインの既に市販されている製剤、「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）と比較して同じ効果を提供する。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、又は４５μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである。上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ _９０ が１０μｍ〜６０μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、１０μｍ〜３５μｍ、又は１０μｍ〜２５μｍとなるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が５０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１０μｍ未満となるようなものである。上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ _９０ が１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜３０μｍとなるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである。上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ _５０ が１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜３５μｍ、１μｍ〜３０μｍ、又は１μｍ〜２５μｍとなるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１５μｍ未満となるようなものである。上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ _５０ が１μｍ〜４０μｍ、１μｍ〜３０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、又は１μｍ〜１５μｍとなるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_１０が２０μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、又は１２μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_１０が１８μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は８μｍ未満となるようなものである。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_１０が１０μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満となり、そして粒子のＤ_５０が４０μｍ未満となるようなものである。

上記態様の更に別の実施形態において、経口医薬組成物はイソトレチノインを含み、イソトレチノインの粒子サイズ分布は、粒子のＤ_９０が６０μｍ未満となり、粒子のＤ_５０が４０μｍ未満となり、粒子のＤ_１０が２０μｍ未満となるようなものである。

イソトレチノインの粉砕は、ボールミル等の機械的手段、及びサンドミル、Ｄｙｎｏ（登録商標）−Ｍｉｌｌ（Ｇｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ，Ｃｌｉｆｔｏｎ ＮＪ）、又はビーズミル等の媒体ミルを使用して、油性ビヒクル中のイソトレチノインの固体分散体又はイソトレチノインの水性媒体中分散液を湿式粉砕することによって達成される。これらのミル中での粉砕媒体は、ステンレス鋼ビーズ又は酸化ジルコニウムボール等の球状粒子を含み得る。イソトレチノインの粉砕は、イソトレチノインの非水性ビヒクル中溶液の噴霧乾燥によっても達成できる。

「固体分散体」という語は、薬物をマトリックス中に分散又は溶解させることによって得られる薬物の固体化した形態を指す。固体分散体において、薬物は分子状態、コロイド状態、準安定状態、又はアモルファス状態で存在する。１以上の更なる薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、安定剤、抗酸化剤、アルカリ性安定剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせから選択することができる。

本開示の別の態様において、前記固体分散体を調製するための方法を提供し、この方法は、溶媒蒸発法、溶融法、混錬法、同時粉砕法、共沈法、凍結乾燥、噴霧乾燥、コーティング、又は薬物を担体粒子上に吸着させることである。固体分散体中のイソトレチノインのパーセンテージは、固体分散体の総重量に基づいて２５％〜約６０％の範囲である。

「溶媒」という語は、本明細書中で使用する場合、任意の溶媒又は溶媒混合物、水性及び非水性溶媒、プロトン性又は非プロトン性溶媒；例えば、水、アルコール、エステル、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、及びそれらの混合物を指す。アルコールの例としては、第１級、第２級、及び第３級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールが挙げられる。エステルは、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、及びｎ−ブチルアセテートの１以上を含み得る。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。ケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。特に、使用される溶媒は、約９：１〜約１：９の範囲内のジクロロメタンとエタノール比の混合物である。

上記態様の別の実施形態において、経口医薬組成物は溶解した形態のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態において、放出調節剤は、放出調節ポリマー、脂質材料、多糖類、及びそれらの混合物を含む。

上記態様の別の実施形態において、前記放出調節剤は、組成物の総基準で約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約１５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの量で、又は全組成物の約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する。上記態様の別の実施形態において、前記放出調節剤は、カプセル（カプセル殻は除く。）の総重量基準で約１５％〜約８０％の量で存在する。

上記態様の更に別の実施形態において、前記持続性放出成分、前記即時放出成分、又は前記遅延放出成分は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノエマルジョン、担持基体上に吸着された固体粒子、噴霧乾燥粒子、分散液、固体分散体、粉末、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロカプセル、スフェロイド、カプセル、又は錠剤の形態である。

更に別の実施形態において、前記経口医薬組成物は、４０℃及び７５％相対湿度、又は２５℃及び６０％相対湿度で、少なくとも３か月の期間又は組成物の使用に必要な程度まで保存した場合、安定である。

別の態様において、本開示は、１日１回投与を意図するイソトレチノインを含む経口医薬組成物を調製するための方法を提供し、前記方法は、流動床造粒機又は高せん断ミキサー造粒機を使用する湿式又は乾式造粒；直接圧縮；押出球形化；溶融造粒／押出；噴霧乾燥；噴霧凝固；凍結乾燥；又は当該技術分野で公知の任意の他の従来型の方法を含む。

上記態様の１つの実施形態において、前記イソトレチノインは、前記医薬組成物全体にわたって均一に分散されている。

別の態様において、本開示は：
（ａ）１ｍｇ〜８０ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは誘導体；
（ｂ）放出調節剤；及び
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤
を含む経口医薬組成物を調製する方法を提供し、前記方法は、流動床造粒機又は高せん断ミキサー造粒機を使用する湿式造粒；乾燥造粒；直接圧縮；押出球形化；溶融造粒／押出；噴霧乾燥；噴霧凝固；凍結乾燥；又は当該技術分野で公知の任意の他の従来型の方法を含む。

本開示の別の態様では、イソトレチノインを含む、放出調節された経口医薬組成物を調製する方法が提供され、当該方法は、
（ａ）微細に粉砕されたイソトレチノインの固体分散体の噴霧乾燥粒子を調製する工程と、
（ｂ）秤量された工程（ａ）の噴霧乾燥ブレンドに適切な賦形剤を加えて即時放出錠剤成分を形成する工程と、
（ｃ）秤量された工程（ａ）の噴霧乾燥ブレンドに適切な賦形剤を加えて調節された放出錠剤成分を形成する工程と、及び
（ｅ）工程（ｂ）及び工程（ｃ）の錠剤成分をカプセルに充填する工程と、
を含む。

更に別の態様において、本開示は、ざ瘡、筋骨格及び結合組織炎症、肺気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性における子宮頸部腫瘤、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、閃光状ざ瘡、扁平上皮細胞癌、皮膚の光による老化、及びイソトレチノインの他の認可外の適応症を、それを必要とする個体に本開示の経口医薬組成物を１日１回投与することによって治療する方法を提供する。

上記態様の一実施形態において、本開示は、それを必要とする個体に、放出調節された、本開示の経口医薬組成物を１日１回投与することによりざ瘡を治療する方法を提供する。

別の態様において、本開示は、ざ瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に約０．４ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルが約２４時間の期間にわたって維持される方法を提供する。

上記態様の一実施形態において、本開示はざ瘡を治療する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルは約２４時間の期間にわたって維持される。

上記態様の別の実施形態において、本開示はざ瘡を治療する方法を提供し、前記方法はそれを必要とする患者に約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルは約２４時間の期間にわたって維持される。

上記態様の別の実施形態において、本開示は、イソトレチノインの用量が約１６ｍｇ〜約２４０ｍｇ、又は約１８ｍｇ〜約２２０ｍｇ、又は約２０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回である、ざ瘡を治療する方法を提供する。

上記態様の更に別の実施形態において、一日一回投与に適したイソトレチノインの放出調節経口医薬組成物は、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置中、７５ｒｐｍのパドルで、０．５％セトリミドおよび５０ｍｇ／Ｌのパンクレアチンを溶出溶媒として含むｐＨ８．０ホウ酸塩緩衝液９００ｍＬ中、オルタネートシンカーを用いて測定した場合に、４時間でイソトレチノインの２５％以上を放出する。

上記態様の更に別の実施形態において、放出調節経口医薬組成物は、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置中、７５ｒｐｍのパドルで、０．５％セトリミドおよび５０ｍｇ／Ｌのパンクレアチンを溶出溶媒として含むｐＨ８．０ホウ酸塩緩衝液９００ｍＬ中、オルタネートシンカーを用いて測定した場合、１２時間でイソトレチノインの５０％以上を放出する。

別の態様において、本開示は、イソトレチノインと薬学的に許容される賦形剤とを含む安定な経口医薬組成物を提供し、この組成物は、温度４０℃及び７５％相対湿度で３か月の期間保存した場合に、１．５％ｗ／ｗ以下の５，６−エポキシ−１３−シスレチノイン酸を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する組成物は一日一回投与に適している。いくつかの実施形態では、「一日一回投与に適した」という語は、この組成物を一日一回投与することによって所望の治療効果が達成される組成物を指す。いくつかの実施形態では、「一日一回投与に適した」という語は、連日投与によって達成される治療効果が、市販のカプセルを一日二回投与することによって達成される治療効果と類似している組成物を指す。いくつかの実施形態では、「一日一回投与に適した」とは、一日一回投与した場合に、イソトレチノインの治療的血漿レベルが約２４時間の期間にわたって維持される組成物を指す。いくつかの実施形態では、「一日一回投与に適した」という語は、０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日のイソトレチノインの量を一日一回投与することによって達成される治療効果が、市販のカプセルの一日二回の投与によって達成される治療効果と類似している組成物を指す。いくつかの実施形態では、「一日一回投与に適した」という語は、本明細書中で記載するような少なくとも一つの溶解プロファイル、少なくとも一つの放出プロファイル、又は少なくとも一つの薬物動態プロファイルを有する組成物を指す。

「固体分散体」という語は、薬物をマトリックス中に分散又は溶解させることによって得られる薬物の固体化した形態を指す。固体分散体において、薬物は分子状態、コロイド状態、準安定状態、又はアモルファス状態で存在する。

「放出調節」という語句は、本明細書中で用いる場合、活性な薬剤成分が組成物から長時間にわたって放出される放出パターンの一種に関し、長期放出、持続放出、制御放出、時間治療放出、ｐＨ依存性放出、徐放、パルス放出、及び遅延放出、又はそれらの組み合わせを包含する。

「放出調節成分」又は「即時放出成分」は、本明細書中で使用する場合、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノエマルジョン、担持基体上に吸着された固体粒子、噴霧乾燥粒子分散液、固体分散体、粉末、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロカプセル、スフェロイド、カプセル、錠剤（マトリックス、レザバー、インレイを含む）の形態、又は任意の他の好適な投与形態であり得る。

マトリックス型組成物は、薬物が１以上の放出調節剤のマトリックス中に均一に分散されているものであり、そしてリザーバー型組成物は、薬物を含むコア上の放出調節剤のコーティングを利用する。

複数単位微粒子システムが１つの錠剤又はカプセル内に活性成分を含む複数の単一単位処方であるのに対して、複数単位投与形態は、１つの投与単位にまとめられる複数の独立した粒子を含む。これらの独立した単位は、顆粒、ペレット、スフェロイド、錠剤、又はビーズであり得る。これらの独立した単位は個々の放出パターンを有する。

ｐＨ依存性システムは４つの異なる錠剤を含んでもよく、即ち１つは即時放出を提供し、二番目のものはｐＨ５．５での放出を提供し、３番目のものはｐＨ６での放出を提供し、そして４番目のものはｐＨ７での放出を提供し、当該錠剤をカプセルに充填して単一単位システムを提供する。

胃内滞留型システムは、胃中に長時間留まり、活性な薬剤成分を放出し、それによって消化（ＧＩ）管の上部への薬物の持続的で長期にわたる利用可能性を可能にするように設計されたシステムである。胃内滞留時間を延長する異なるアプローチ又はシステムには、粘膜接着性又は生体付着性システム、高密度システム、拡張性又は膨張性システム、及びガス発生システムを含む流動的薬物送達システムが含まれる。

「放出調節剤」という語句は、本明細書中で使用する場合、組成物の所望の放出調節を達成するのに役立つ薬剤又は物質を指し、放出調節ポリマー、脂質材料、多糖類、及びそれらの混合物の１つ以上が含まれる。イソトレチノインと放出調節剤との比は約１：１〜１：４０である。

放出調節ポリマーは、水溶性ポリマー及び水膨潤性ポリマーの両方を含む親水性ポリマー、疎水性ポリマー、腸溶ポリマー、遅延放出ポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができる。

親水性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

疎水性ポリマーの例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、イソプロピルセルロース、エチルプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース；セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、及びセルロースアセテートプロピオネート；セルロースシアノアルキルエーテル、例えばシアノエチルセルロース、シアノメチルセルロース、シアノエチルメチルセルロース、シアノプロピルセルロース、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー（例えば「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＬ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＮＥ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳＰＯ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ）、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

腸溶ポリマー又は遅延放出ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

脂質材料の例としては、植物油又は水素化植物油、例えばダイズ油、綿実油、ピーナッツ油、ヒマシ油、ゴマ油、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）（硬化ひまし油；ＢＡＳＦ社、ドイツ）；ワックス、例えばミツロウ、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、キャンデリラワックス、レシチン、パラフィンワックス、シェラックワックス、及びペトロラタム；脂肪酸、例えばステアリン酸、カプリン酸、カプロン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、及びエレオステアリン酸；脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びミリスチルアルコール；脂肪酸エステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、及びセチルエステルグリセリルパルミトステアレート；グリセリルベヘネート；中鎖トリグリセリド、例えば「Ｎｅｏｂｅｅ」（登録商標）０及び「Ｎｅｏｂｅｅ」（登録商標）Ｍ５、「Ｍｉｇｌｙｏｌ」（登録商標）６２９、８１０、８１２、８１８、及び８２９、「Ｃａｐｔｅｘ」（登録商標）３５０、３５５、及び８１０Ｄ、「Ｌａｂｒａｆａｃ」（商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９、「Ｃｒｏｄａｍｏｌ」（商標）ＧＴＣＣ、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）、例えばグリセリルパルミトステアレート（「Ｐｒｅｃｉｒｏｌ」（登録商標））、脂肪酸のグリセロールエステル（「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４３／０１、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）３９／０１、及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３（ステロイルマクロゴール−３２グリセリド））、ポリエチレングリコール誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

多糖類の例としては、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔａｔｅ）、カリウムペクチネート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、及びそれらの誘導体並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

油性ビヒクルの例としては、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、植物油、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な脂肪酸エステルの例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリグリセロール、ポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸、ホスファチジルコリンと中鎖グリセリドのエステル及び混合エステル、並びにそれらの混合物から選択される中鎖脂肪酸のポリオールエステルが挙げられる。好適な脂肪酸の例としては、Ｃ_６〜Ｃ_２０飽和又は一不飽和若しくは二不飽和酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、及びカプロン酸が挙げられる。好適な脂肪アルコールの例としては、Ｃ_６〜Ｃ_２０飽和又は一不飽和若しくは二不飽和アルコール、例えば、オレイルアルコール、カプリルアルコール、及びカプリックアルコールが挙げられる。好適な植物油の例としては、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ゴマ油、キャノーラ油、及びコーン油が挙げられる。油性ビヒクルは、全組成物の約５％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗを構成し得る。

界面活性剤又は表面安定剤の例としては、ソルビタンモノステアレート；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されるポリソルベート（例えばポリソルベート８０）；ポリオキシエチレンモノエステル、例えばポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びポロキサマーが挙げられる。レシチン、ゼラチン、カゼイン、アカシアガム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、ソルビタンエステル、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素（「Ａｅｒｏｓｉｌ」（登録商標））、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、例えば「Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ」（登録商標）Ｆ６８及びＦ１０８、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、ドキュセート・ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Ｓｐａｎ」（登録商標）２０及び８０、並びにマクロゴールグリセロールエステル、例えば「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ、ポリエトキシ化ひまし油、又はポリオキシル４０硬化ひまし油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

発泡性成分の例としては、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、ニコチン酸、アルギン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸クエン酸塩、酸性硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、リシンカーボネート、アルギニンカーボネート、炭酸カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。イソトレチノイン対発泡性賦形剤の比は、約１：０．０５〜約１：１０．特に、約１：０．５〜約１：６である。

増粘剤としては、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン酸カリウム、カリウムペクチネート、並びにそれらの誘導体及び混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アルカリ性安定剤の例としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、グルタミン酸一ナトリウム、ポラクリリンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。イソトレチノインとメグルミンとの比は約１：０．０１〜１：１である。

抗酸化剤の例としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬物の吸着のために用いられる担体基体の例としては、ラクトース；微結晶性セルロース；リン酸カルシウム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；デキストリン；デキストロース；スクロース；マンニトール；マルトデキストリン；アルミノケイ酸ナトリウム；ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイト、ラポナイト等を含むクレイ；コロイド状シリカ、メソ多孔質シリカ、及びヒュームドシリカを含むシリカ；ゼオライト；タルク；コレステラミン；ポリスチレンスルホネート；モノスルホン化樹脂及びポリスルホン化樹脂；活性炭；マグネシウムアルミノメタシリケート；「Ｎｅｕｓｉｌｉｎ」（登録商標）；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

好適な防腐剤の例としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本開示の経口医薬組成物は、充填剤、結合剤、オスモゲン、崩壊剤、潤滑剤、抗付着剤、流動促進剤、溶媒、着色剤、及び香味料から選択される１以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。

充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、リン酸二水素カルシウム二水和物、リン酸カルシウム（二塩基性）、リン酸カルシウム（三塩基性）、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

結合剤の例としては、コーンスターチ、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ化ＭＣＣ（例えば「Ｐｒｏｓｏｌｖ」（登録商標）ＨＤ９０）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、修飾デンプン、寒天−寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

抗付着剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、ステアリン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

潤滑剤及び流動促進剤の例としては、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、微結晶性ワックス、黄色ミツロウ、白色ミツロウ、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

溶媒は水性又は非水性溶媒を含む。

着色剤及び香味料は、経口使用のための任意のＦＤＡ認可着色剤又は香味剤から選択することができる。

存在するコーティング層は、他の賦形剤、例えばフィルム形成ポリマー、溶媒、可塑剤（例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、「Ｍｙｖａｃｅｔ」（登録商標））、粘着防止剤、及び乳白剤、並びに任意選択的に着色料及び研磨剤を更に含み得る。

「約」という語は、本明細書中で用いられる場合、値の±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。

本明細書で使用する用語「食効」とは、薬物吸収の程度を減少又は増加させる食物と薬の相互作用を意味する。これは、当該薬物又はその配合物がヒトに経口投与される場合の、同配合物が絶食状態又は食物なしで投与される場合の同じ値と比べた、食物と同時又は飽食状態における薬物のＡＵＣ、Ｃ _ｍａｘ 、及び／又はｔ _ｍａｘ の相対差を意味する。

「均質な」という語句は、本明細書中で用いられる場合、活性成分がそれらを含む最終錠剤の部分全体にわたって実質的に均一に分散されていることを意味する。錠剤中の活性成分の均質性は、薬物均一性基準によって確認することができる。

以下の実施例は本開示による様々な実施形態を表す。実施例は例示のためだけに提示し、本開示の主旨及び範囲から逸脱することなく多くの変形が可能であるので、本開示を限定すると解釈されるべきではない。

実施例１

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約２１μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．工程３の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
５．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度で着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
６．工程４の充填したカプセルを、工程５のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。
７．エチルセルロースをイソプロピルアルコール中に撹拌下で溶解させた。
８．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させ、この水溶液を工程７の溶液に撹拌下で添加した。
９．クエン酸トリエチルを工程８の溶液に添加し、撹拌を数分間続けてコーティング溶液を確実に均一にした。
１０．工程６の充填したカプセルを工程９のコーティング溶液でコーティングした。

実施例２

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｖ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをダイズ油（５７％ｗ／ｖ）の残量に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
５．工程３の分散液を工程４の分散液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
６．工程５の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
７．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
８．工程６の充填したカプセルを、工程７のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。

実施例３

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｗ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４３／０１を５５℃で溶融させた。
５．ダイズ油（５７％ｗ／ｗ）の残量を５５℃で加熱し、工程４の生成物と撹拌下で混合した。
６．工程３の分散液を工程５の混合物中に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃の温度でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例４

手順
１．ブチル化ヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（４３％ｗ／ｗ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．グリセロールモノステアレートを６５℃で溶融させた。
５．ダイズ油（５７％ｗ／ｗ）の残量を６５℃で加熱し、工程４の生成物と撹拌下で混合した。
６．工程３の分散液を工程５の混合物中に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例５

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油（７０％ｗ／ｖ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
３．工程２の分散液を粉砕して、Ｄ_９０が約１５μｍとなるような粒子サイズのイソトレチノインを得た。
４．Ｅｕｄｒａｇｉｔをカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドに撹拌下で添加した。
５．ダイズ油（３０％ｗ／ｖ）の残量を工程４の分散液に撹拌下で添加した。
６．工程３の分散液を工程５の分散液に撹拌下で添加して、均一な分散液を得た。
７．工程６の分散液をハードゼラチンカプセルに充填した。
８．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃でイダコールサンセットイエロー着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
９．工程７の充填したカプセルを、工程８のゼラチン溶液を使用してバンドシールした。

実施例６

手順
１．ポビドン、ポリオキシル４０硬化ひまし油、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填した。

実施例７

手順
１．ポビドン、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加し、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、ハードゼラチンカプセル中に充填した。

実施例８

手順
１．ポビドン及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加し、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍと混合し、次いでハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例９

手順
１．ポビドン、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３、及びキサンタンガムをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させた。
３．造粒のために、ラクトース及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．流動床処理装置中で、工程２の溶液を工程３の材料上に噴霧することによって造粒した。
５．顆粒を乾燥し、次いで顆粒外賦形剤と混合して、ブレンドを形成した。
６．工程５のブレンドを打錠した。

実施例１０

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合してブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１１

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ ＣＲ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１２

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍ、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１３

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いでポリエチレンオキシド、クロスポビドンＰＰＸＬ、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１４

手順
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ ＣＲ、クロスポビドンＰＰＸＬ、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

実施例１５

手順
コア錠剤
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

コーティング
１０．エチルセルロースをイソプロピルアルコール及び水８０：２０の比の混合物中に溶解させて、６％ｗ／ｗ溶液を作製した。
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを工程１０の溶液に添加した。
１２．コア錠剤を工程１１のコーティング溶液でコーティングした。

実施例１６

手順
コア錠剤
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液中に懸濁させた。
４．工程３の薬物懸濁液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
５．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の分散液に粉砕工程の最後で添加した。
６．造粒のために、ラクトース及びマンニトールを流動床処理装置ボウルに装填した。
７．工程５の分散液を工程６の材料上に噴霧して、顆粒を形成した。
８．工程７で得られた顆粒を乾燥させ、次いで顆粒外ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び「Ｋｏｌｌｉｗａｘ」（登録商標）ＨＣＯと混合して、ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

コーティング
１０．エチルセルロースをイソプロピルアルコールと水との８０：２０の比の混合物中に溶解させて、６％ｗ／ｗ溶液を作製した。
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを工程１０の溶液に添加した。
１２．コア錠剤を工程１１のコーティング溶液でコーティングした。

実施例１７

手順：
１．「Ｃａｐｍｕｌ」（登録商標）ＰＧ８、「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ」（登録商標）ＨＰ、及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを混合して撹拌下で溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．工程３の溶液を「Ｎｅｕｓｉｌｉｎ」（登録商標）上に吸着させて粉末を形成した。
５．工程５で得られた粉末をカプセルに充填した。

実施例１８

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、ポロキサマー、ブチルヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。

圧縮−パートＡ
３．工程２の乾燥ブレンド（２５％）を無水ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。

圧縮−パートＢ
５．工程２の乾燥ブレンド（７５％）を無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
６．工程５のブレンドを打錠した。

カプセルの充填
７．パートＡ及びパートＢの各々一つの錠剤をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例１９

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、ポロキサマー、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物中に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。
３．工程２の乾燥ブレンドを無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。
５．一つの錠剤をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２０

手順：
１．イソトレチノイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３、メグルミン、ポロキサマー、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピルをジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０：３０の比）に撹拌下で添加して、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を処理して、乾燥形態にした。

圧縮−パートＡ
３．工程２の乾燥ブレンド（２５％）を無水ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合して、ブレンドを形成した。
４．工程３のブレンドを打錠した。

圧縮−パートＢ
５．工程２の乾燥ブレンド（７５％）を無水ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合してブレンドを形成した。
６．工程１のブレンドを打錠した。

コーティング−パートＢ
７．イソプロピルアルコール及びアセトンを撹拌下で混合した。
８．「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）Ｌ１００を工程７の溶媒混合物の半量に撹拌下で溶解させて透明溶液を得た。
９．タルクを工程７の溶媒混合物の残り半分に撹拌下で分散させた。
１０．工程９の分散液を撹拌下で工程８の溶液に添加し、続いてクエン酸トリエチルを添加した。
１１．工程１０の分散液を撹拌し、次いでパートＢのコア錠剤を、分散液を用いてコーティングした。

カプセルの充填
１２．パートＡ及びパートＢの各々の１錠をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２１

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をダイズ油中に溶解させて透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを撹拌下で工程１の溶液に添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約１９μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．工程３の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。
５．ゼラチンを精製水中に６０℃〜９０℃で着色剤と共に浸漬して、均一溶液を得た。
６．工程４の充填したカプセルを、工程５のゼラチン溶液を用いてバンドシールした。
７．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタン中に溶解させ、次いでイソプロピルアルコールを混合物中に添加して、透明溶液を形成した。
８．工程６のバンドシールしたカプセルを、工程７の溶液を用いてシールコーティングした。
９．エチルセルロースをイソプロピルアルコール中に溶解させた。
１０．ヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタン中に溶解させ、次いでイソプロピルアルコールを混合物に添加して、透明溶液を得た。
１１．工程９及び工程１０の溶液を、クエン酸トリエチルを添加しながら撹拌下で混合した。
１２．工程８のシールコーティングしたカプセルを工程１１の溶液でコーティングした。

実施例２２

手順
１．ブチルヒドロキシアニソールをオレイン酸中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約７μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．アンモニオメタクリレートコポリマー及びクエン酸トリエチルをダイズ油中に撹拌下で溶解させて、均一な懸濁液を得た。
５．工程４の懸濁液を工程３の懸濁液中に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
６．工程５の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２３

手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びポリソルベート８０をオレイン酸中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
３．工程２の懸濁液を粉砕して、Ｄ_９０が約２６μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを得た。
４．エチルセルロース及びクエン酸トリエチルをジエチレングリコールモノエチルエーテルに撹拌下で添加して、溶液を形成した。
５．工程４の溶液を工程３の懸濁液中に撹拌下で添加して、均一な懸濁液を得た。
６．工程５の懸濁液をハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２４

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。
造粒
５．マンニトールを篩で篩別し、流動床造粒機に装填した。
６．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬを工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填したマンニトール上に噴霧して、顆粒を形成した。
薬物層
８．工程７で得られた顆粒を予め篩別したポリエチレンオキシド、塩化ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して薬物ブレンドを形成した。
ポリマー層
９．ポリエチレンオキシド、塩化ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを篩で篩別し、あわせてブレンドしてプッシュ層ブレンドを形成した。

圧縮
１０．薬物層とプッシュ層とのブレンドを二層圧縮機の各ホッパーに装填して、圧縮して二層錠にした。

シールコーティング
１１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールを水中に溶解させて、コーティング溶液を形成した。
１２．工程１０の錠剤を工程１１の溶液でコーティングした。

機能性コーティング
１３．セルロースアセテートをアセトン中に分散させて、透明溶液を形成した。
１４．ポリエチレングリコールを精製水中に溶解させて、透明溶液を形成した。
１５．工程１３の溶液と工程１４の溶液とを混合して透明溶液を形成した。
１６．工程１２のシールコーティングした錠剤を工程１５の溶液でコーティングした。
フィルムコーティング
１７．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

実施例２５

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチル化ヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。

造粒
５．マンニトール及びラクトースを篩で篩別して、流動床造粒機に装填した。
６．ポリエトキシ化ひまし油を工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填した材料上に噴霧して、顆粒を形成した。

圧縮
８．工程７で得られた顆粒を、予め篩別した無水ラクトース、クロスポビドンＰＰＸＬ、ポリエチレンオキシドＮ８０、ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、薬物ブレンドを形成した。
９．工程８のブレンドを打錠した。

フィルムコーティング
１０．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

実施例２６

手順：
Ｄｙｎｏ粉砕分散液
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを水中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の溶液中に分散させた。
３．イソトレチノインを工程２の分散液に添加した。
４．工程３の薬物分散液を、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）−Ｍｉｌｌ中で粉砕して、Ｄ_９０が約２μｍとなるようなイソトレチノインの粒子サイズを達成した。

造粒
５．マンニトール及びラクトースを篩で篩別して、流動床造粒機に装填した。
６．ポリエトキシ化ひまし油を工程４の「Ｄｙｎｏ」で粉砕した分散液に撹拌下で添加した。
７．工程６の分散液を工程５の装填した材料上に噴霧して、顆粒を形成した。

ＭＲ層ブレンド
８．工程７で得られた顆粒の７５％を予め篩別したクロスポビドン、ポリエチレンオキシドＮ８０、ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ＭＲ層ブレンドを形成した。

ＩＲ層ブレンド
９．工程７で得られた顆粒の２５％を予め篩別した無水ラクトース、クロスポビドンＰＰＸＬ、酸化鉄赤、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素と混合して、ＩＲ層ブレンドを形成した。

圧縮
１０．ＭＲ薬物層とＩＲ薬物層とのブレンドを二層圧縮機の各ホッパーに装填し、圧縮して二層錠にした。

フィルムコーティング
１１．錠剤を「Ｏｐａｄｒｙ」（登録商標）Ｂｒｏｗｎ０３Ｆ５６５０８９の精製水中１０％分散液でフィルムコーティングした。

Claims (54)

1. １日１回投与を意図するイソトレチノインの経口医薬組成物。
2. 前記組成物が放出調節組成物である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
3. 前記放出調節組成物が持続放出性成分と遅延放出性成分とを含む、請求項２に記載の経口医薬組成物。
4. 前記組成物が即時放出組成物である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
5. 前記組成物が即時放出組成物と放出調節組成物との組み合わせである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
6. 即時放出成分と放出調節成分との比が約１：９９〜約９９：１である、請求項５に記載の経口医薬組成物。
7. 即時放出成分と放出調節成分との比が、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約９０：１０、又は約９５：５である、請求項６に記載の経口医薬組成物。
8. （ａ）１ｍｇ〜１００ｍｇのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、エステル、若しくは誘導体と、
   （ｂ）放出調節剤と
   を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
9. 前記組成物が、イソトレチノインを約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２４ｍｇ〜約９６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約１６ｍｇ〜約６４ｍｇの量で含む、請求項８に記載の経口医薬組成物。
10. マトリックス型組成物、リザーバー型組成物、積層組成物、インレー錠剤、固溶体、複数単位ペレットシステム、複数単位微粒子システム、浸透圧薬物送達システム、胃内滞留型組成物、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳ、吸着質、又はその組み合わせの形態である、請求項８に記載の経口医薬組成物。
11. イソトレチノイン及び放出調節剤を含むコーティングと積層された不活性、親水性、又は疎水性コア層を含む、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
12. カプセルシェルが放出調節剤のコーティングでコーティングされているカプセルの形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
13. カプセルフィルが放出調節剤を含むカプセルの形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
14. 前記組成物がカプセルの形態であり、前記カプセルが胃内滞留型システムを提供する、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
15. イソトレチノインが１以上の放出調節剤と均一に分散されているマトリックス錠剤の形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
16. 前記組成物が、イソトレチノインを含む前記コア上に放出調節剤のコーティングを含むリザーバー型錠剤の形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
17. 前記組成物が胃内滞留型錠剤の形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
18. 前記組成物が即時放出層及び放出調節層を有する胃内滞留型二層錠剤の形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
19. 前記組成物が浸透圧薬物送達システムの形態である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
20. 前記組成物が浸透圧薬物送達システムの形態であり、前記システムが、水膨潤性ポリマー又はオスモゲンを有する薬物層とプッシュ層とを含む二層系である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
21. 前記組成物が浸透圧薬物送達システムの形態であり、前記システムが単層系である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
22. 前記組成物が吸着材上に吸着されたナノエマルジョンの形態であり、前記粉末がカプセル中に充填されているか、又は打錠されている、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
23. 前記組成物がイソトレチノインを、前記全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
24. 前記組成物が、絶食状態及び摂食状態における匹敵するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣで示されるような減少した食効を示す、請求項１に記載の経口医薬組成物。
25. 前記組成物がイソトレチノインの既に市販されている製剤よりも低用量で同じ効果を提供する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
26. イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子のＤ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、又は４５μｍ未満であるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
27. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_９０が６０μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
28. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_９０が５０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１０μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
29. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子のＤ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、又は２５μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
30. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_５０が４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１５μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
31. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_５０が２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
32. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子のＤ_１０が２０μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、又は１２μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
33. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_１０が１８μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は８μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
34. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_１０が１０μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
35. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_９０が６０μｍ未満であり、前記粒子の前記Ｄ_５０が４０μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
36. 前記イソトレチノイン粒子サイズ分布は、前記粒子の前記Ｄ_９０が６０μｍ未満、前記粒子の前記Ｄ_５０が４０μｍ未満、前記粒子の前記Ｄ_１０が２０μｍ未満となるようなものである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
37. 前記組成物がイソトレチノインを溶解した形態で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
38. 前記放出調節剤が放出調節ポリマー、脂質材料、多糖類、又はそれらの混合物である、請求項８に記載の経口医薬組成物。
39. 前記放出調節剤が、前記組成物の総重量基準で約１％〜約９０％の量で存在する、請求項８に記載の経口医薬組成物。
40. 前記組成物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノエマルジョン、担持基体上に吸着された固体粒子、噴霧乾燥粒子、分散液、固溶体、粉末、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロカプセル、スフェロイド、カプセル、又は錠剤の形態である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
41. 前記組成物が、４０℃及び７５％の相対湿度、又は２５℃及び６０％の相対湿度で、少なくとも３か月の期間又は前記組成物の使用に必要な程度まで保存した場合に安定である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
42. 前記組成物を調製するための方法が、湿式又は乾式造粒、流動床造粒機若しくは高せん断ミキサー造粒機の使用、直接圧縮、押出球形化、溶融造粒、押出、噴霧乾燥、噴霧凝固、又は凍結乾燥を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
43. ざ瘡、筋骨格及び結合組織炎症、肺気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性における子宮頸部腫瘤、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、閃光状ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光による老化を、それを必要とする患者において治療する方法であって、請求項１に記載の経口医薬組成物を投与することを含む、方法。
44. ざ瘡を、それを必要とする患者において治療する方法であって、請求項１に記載の経口医薬組成物を投与することを含む、方法。
45. ざ瘡を、それを必要とする患者において治療する方法であって、前記方法は、前記患者に約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約２．４ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの治療的血漿レベルが２４時間の期間にわたって維持される、方法。
46. 前記方法が、前記患者に約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの前記治療的血漿レベルが２４時間の期間にわたって維持される、請求項４５に記載の挫創を治療する方法。
47. 前記方法が、前記患者に約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのイソトレチノインを経口投与形態で１日１回投与することを含み、イソトレチノインの前記治療的血漿レベルが２４時間の期間にわたって維持される、請求項４５に記載の挫創を治療する方法。
48. イソトレチノインの用量が１日１回約１６ｍｇ〜約２４０ｍｇ又は約１８ｍｇ〜約２２０ｍｇ又は約２０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項４５に記載の挫創を治療する方法。
49. 前記放出調節剤が前記総組成物の約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８に記載の経口医薬組成物。
50. 前記放出調節剤が前記全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８に記載の経口医薬組成物。
51. 前記放出調節剤が、前記全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８に記載の経口医薬組成物。
52. 前記組成物が、イソトレチノインを前記全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
53. 前記組成物が、イソトレチノインを前記全組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
54. 前記組成物がイソトレチノインを前記総組成物の約１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの量で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。