CN104887640A - 一种含有缬沙坦的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及一种含有缬沙坦的药物组合物，该组合物可以通过一定的制备工艺进一步制备成薄膜包衣片剂作为具体给药形式。通过应用特定包衣剂的方法，避免了片剂长期存储过程中原料药的降解作用。并且通过控制原料药粒径的方式增加了难溶性原料药缬沙坦的溶解性和溶出度。经加速稳定性研究发现，通过本发明所述的工艺步骤所制备的含有缬沙坦的薄膜包衣片剂质量稳定，可控。

Description

一种含有缬沙坦的固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。统计资料显示，我国高血压患病率已达11.26％，高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍然在持续。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是它有着不可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5％～20％),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。

缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型,具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽；并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素Ⅱ的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。

缬沙坦原研公司为诺华，商品名代文，为分别于1995年12月和1996年7月在欧洲和美国批准上市，规格有40mg，80mg，160mg，320mg。1997年10月，缬沙坦氢氯噻嗪片首先在德国上市，规格有80/12.5mg，160/12.5mg，160/25mg，320/12.5mg和320/25mg。

2007年，氨氯地平缬沙坦片先后在英国，美国等地上市，其中美国上市的规格有5/160mg，10/160mg，5/320mg，10/320mg。

缬沙坦用于治疗高血压(无论年龄、性别或种族)。还已知它对充血性心力衰竭、心绞痛(无论稳定的或不稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知障碍、老年性痴呆症、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗有效，并具有良好的耐受性。已知氢氯噻嗪(HCTZ)与氨氯地平组合也用于治疗高血压。

缬沙坦、缬沙坦与其他活性物质的复方制剂在高血压治疗领域得到了广泛的应用，为广大患者带来福音和希望；现在全球的销售额超过60亿美元。缬沙坦复方制剂如缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、缬沙坦氢氯噻嗪氨氯地平片对于重度高血压的治疗体现出更好的血压控制率，并且减少了不良反应。

缬沙坦化学表示为N-(1-氧代戊基)-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。它的实验式为C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量为435.5，结构式如下：

缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片子的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅速崩解和快速溶出的效果。

由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品不容易贮存。将原研片(代文)在60℃，90％相对湿度条件下放置10天，或在40℃，75％相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。

中国专利申请CN1636561A，申请人Novartis，公开了含有30％以上的微晶纤维素和2～13％的交联聚维酮的缬沙坦制剂的组成。然而为保证产品的溶出速率，不能使用低剂量的交联聚维酮，例如在其实施例中，崩解剂交联聚维酮的最小比例为9.6％(不计包衣增重或胶囊壳重)，由于交联聚维酮本身引湿性强，如果占制剂中的比例很大，会使产品在长期贮存中水分增长，导致崩解减缓，溶出不合格。

此外，由上述缬沙坦结构可以看出，其结构含有酰胺键，此基团会发生水解，形成相应杂质，水解示意图如下：

实验证实了此想法，即在60℃，95％湿度条件下，24小时，即观察到上述杂质I的形成。

在制剂中加入崩解剂，一方面利用崩解剂的吸水膨胀性质，达到制剂崩解，有效成分溶出的效果。另一方面，由于崩解剂的吸水性质，使得原料药吸收水分明显减少，故有利于增强此类对于水分敏感的药物的稳定性。

发明内容

如上所述，缬沙坦水溶性差，在湿热条件下不稳定，使用崩解剂一方面可以提高其稳定性，但是使用了崩解剂之后，长时间存放，由于制剂吸水，使得崩解剂丧失崩解效果，导致制剂整体溶出度差，进而导致制剂生物利用度差的问题。

发明人经过深入研究设计得到了一种含有缬沙坦的固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成薄膜包衣片剂。

所述含有缬沙坦的固体药物组合物，以缬沙坦为主药，包括填充剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂。通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使成粉状，备用；

2)取处方量缬沙坦，填充剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，润滑剂，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂进行包衣，得缬沙坦薄膜包衣片。

所述成粉状缬沙坦原料药粒径小于15um的粒子大于95％；所述包衣剂为欧巴代(R)中药。

所述包衣剂增重为素片片重的3％-5％。

所述填充剂为无水乳糖，甘露醇，低水分微晶纤维素中的一种或几种，优选甘露醇。

所述润滑剂为硬脂酸镁，所述崩解剂为交联聚维酮。

所述含有缬沙坦的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料	重量百分比
		缬沙坦	50％
甘露醇	44％
		交联聚维酮	5％
硬脂酸镁	1％
		欧巴代(R)中药	增重3％-5％

所述含有缬沙坦的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料	规格1	规格2	规格3
				缬沙坦	40g	80g	160g
甘露醇	35.2g	70.4g	140.8g
				交联聚维酮	4.0g	8.0g	16.0g
硬脂酸镁	0.8g	1.6g	3.2g
				素片片重	80mg	160mg	320mg
欧巴代(R)中药	增重3％-5％	增重3％-5％	增重3％-5％
				共制成	1000片	1000片	1000片

所述含有缬沙坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3％-5％，得缬沙坦薄膜包衣片。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请。

针对缬沙坦原料药存在的缺陷，发明人拟通过对制剂过程湿热的避免，以及防水包衣的方式，达到避免缬沙坦原料药在制剂存储过程中水解，增加制剂稳定性的目的。通过减小原料药粒径的方式，增加缬沙坦制剂的溶出度，进而增加其生物利用度。

实验证明通过采用水溶性高防潮性包衣剂欧巴代(R)中药对缬沙坦素片进行包衣，可以有效防止水分侵入片剂内部，有效保证了片剂的崩解性能，避免了制剂中原料药的水解。

并且通过将缬沙坦原料药的粒径控制在小于15um以下，有效提高了制剂的溶出性能。

实验一：辅料相容性试验

将缬沙坦原料药；缬沙坦原料药分别与填充剂无水乳糖，低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，缬沙坦原料药分别润滑剂硬脂酸镁，包衣剂欧巴代(R)中药按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测缬沙坦含量及有关物质。检测数据如下表所示。

表1缬沙坦原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

表2缬沙坦原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药缬沙坦在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与缬沙坦原料药相比，无明显变化。即缬沙坦与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及薄膜包衣剂欧巴代(R)中药相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，甘露醇优于低水分微晶纤维素，故优选甘露醇作为填充剂。

实验二：包衣增重的筛选

根据经验设计如下处方组成：

原辅料	处方1	处方2	处方3
				缬沙坦	40g	40g	40g
甘露醇	35.2g	35.2g	35.2g
				交联聚维酮	4.0g	4.0g	4.0g

硬脂酸镁	0.8g	0.8g	0.8g
				素片片重	80mg	80mg	80mg
欧巴代(R)中药	增重3％	增重4％	增重5％
				共制成	1000片	1000片	1000片

上述处方目的在于检测包衣厚度对于制剂中缬沙坦原料药的防潮保护作用。故用同一处方，包覆不同厚度包衣达成。

制备工艺：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

5)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，得缬沙坦薄膜包衣片。

降解实验：上述三个包衣增重在相同湿热条件下的对制剂中缬沙坦原料药的水解保护作用。

分别取上述三个包衣增重的片剂样品，不含包装，编号分别为A，B，C，在40℃，相对湿度90％±5％条件下，放置10天，分别于第0天，第5天和第10天，取样，检测相关指标，如下表所示。

表3 3个不同包衣增重的处方在高湿条件的稳定性实验结果

从上述结果可以看出，三种不同包衣增重均起到了良好的防潮效果，具体体现为三种样品在高湿条件下放置10天，其相关性质并没有发生显著改变，尤其是30min溶出度未见明显降低，并且杂质I未见明显增大。

基于上述实验结果选择包衣增重范围为3％-5％。

实验三：粒径选择实验

取缬沙坦原料药，置超微粉碎机中，设定粉碎条件，在相同粉碎条件下分别于粉碎5min，10min，15min，20min时分别取原料药，按同一处方和工艺分别制备缬沙坦素片。

缬沙坦素片处方如下：

原辅料	组成
		缬沙坦	40g
甘露醇	35.2g
		交联聚维酮	4.0g
硬脂酸镁	0.8g
		素片片重	80mg
共制成	1000片

制备工艺如下：

1)取处方量粉碎过的缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

2)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

将上述四种素片样品，分别编号A，B，C，D，置1000ml，pH6.8磷酸盐缓冲液中，以桨法测定，转速50rpm，测定30min溶出度。

上述四个样品中，缬沙坦原料药粒径分别为30um，20um，15um，10um，其小于相应粒径粒子均大于95％。

表4四个不同粒径缬沙坦原料药制备的片剂30min溶出度考察(n＝5)

样品	A	B	C	D
					30min溶出度	75.4％	83.6％	92.3％	95.3％

从上述数据可知，当缬沙坦原料药以超微粉碎机粉碎15min后，即大于95％的原料药粒径为小于15um时，素片溶出良好，30min溶出度大于90％。如此，对于一个水难溶性原料药而言，实为一种难得的进步。

同时为了节约能源，选择此15um粒径原料药为目标粉碎粒度。

实验四：最终片剂溶出度检测实验

经过上述筛选，确定了一个规格(40mg)的缬沙坦片剂的处方及制备工艺，将此规格处方及其分别放大2倍，4倍得如下处方。

原辅料	规格1	规格2	规格3
				缬沙坦	40g	80g	160g
甘露醇	35.2g	70.4g	140.8g
				交联聚维酮	4.0g	8.0g	16.0g
硬脂酸镁	0.8g	1.6g	3.2g
				素片片重	80mg	160mg	320mg
欧巴代(R)中药	增重3％-5％	增重3％-5％	增重3％-5％
				共制成	1000片	1000片	1000片

上述含有缬沙坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

制备工艺：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3％-5％，得缬沙坦薄膜包衣片。

分别取上述三个规格样品，编号A，B，C，置1000ml，pH6.8磷酸盐缓冲液中，以桨法测定，转速50rpm，测定30min溶出度。结果如下：

表5三个不同规格缬沙坦片剂30min溶出度考察(n＝5)

样品	A	B	C
				30min溶出度	92.4％	93.6％	93.7％

实验五：6个月加速稳定性实验。

取上述3个规格薄膜包衣片剂(实施例1-3)及常州四药制药有限公司生产40mg(并无其他规格普通片剂在国内上市)缬沙坦片剂(含包装)四组样品分别编号A-D分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表6实施例1-3与市售片剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的缬沙坦薄膜包衣片剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98％，最大单杂质小于0.15％，总杂质均低于0.5％，杂质I均低于0.08％，30min溶出度大于85％；与之相对应，市售缬沙坦片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.3％，杂质I增长至0.279％，总杂质则超过0.8％，30min溶出度不足80％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的缬沙坦薄膜包衣片剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使缬沙坦片剂的稳定性得到了明显增强，溶出度有了明显改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例140mg规格缬沙坦薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

原辅料	组成
		缬沙坦	40g
甘露醇	35.2g
		交联聚维酮	4.0g
硬脂酸镁	0.8g
		素片片重	80mg
欧巴代(R)中药	增重3％-5％
		共制成	1000片

制备工艺：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3％-5％，得缬沙坦薄膜包衣片；

5)将上述缬沙坦薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

实施例180mg规格缬沙坦薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

原辅料	组成
		缬沙坦	80g
甘露醇	70.4g
		交联聚维酮	8.0g
硬脂酸镁	1.6g
		素片片重	160mg
欧巴代(R)中药	增重3％-5％
		共制成	1000片

制备工艺：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3％-5％，得缬沙坦薄膜包衣片；

5)将上述缬沙坦薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

实施例3160mg规格缬沙坦薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

原辅料	组成
		缬沙坦	160g
甘露醇	140.8g
		交联聚维酮	16.0g

硬脂酸镁	3.2g
		素片片重	320mg
欧巴代(R)中药	增重3％-5％
		共制成	1000片

制备工艺：

1)取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95％，备用；

2)取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3)取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4)取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3％-5％，得缬沙坦薄膜包衣片；

5)将上述缬沙坦薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

Claims (10)

1.一种含有缬沙坦的固体药物组合物，以缬沙坦为主药，包括填充剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂，

通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1）取缬沙坦原料药粉碎，使成粉状，备用；

2）取处方量缬沙坦，填充剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3）取载药缬沙坦颗粒，润滑剂，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4）取缬沙坦素片，以包衣剂进行包衣，得缬沙坦薄膜包衣片；

其特征在于，.所述成粉状缬沙坦原料药粒径小于15um的粒子大于95%；所述包衣剂为欧巴代(R)中药。

2.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，.所述包衣剂增重为素片片重的3%-5%。

3.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，.所述填充剂为无水乳糖，甘露醇，低水分微晶纤维素中的一种或几种，优选甘露醇。

4.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，.所述润滑剂为硬脂酸镁，所述崩解剂为交联聚维酮。

5.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

原辅料 重量百分比 缬沙坦 50% 甘露醇 44% 交联聚维酮 5% 硬脂酸镁 1% 欧巴代(R)中药 增重3%-5%

。

6.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

原辅料 组成 缬沙坦 40g 甘露醇 35.2g 交联聚维酮 4.0g 硬脂酸镁 0.8g 素片片重 80mg 欧巴代(R)中药 增重3%-5% 共制成 1000片

。

7.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

原辅料 组成 缬沙坦 80g 甘露醇 70.4g 交联聚维酮 8.0g 硬脂酸镁 1.6g 素片片重 160mg 欧巴代(R)中药 增重3%-5% 共制成 1000片

。

8.如权利要求1所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

原辅料 组成 缬沙坦 160g 甘露醇 140.8g 交联聚维酮 16.0g 硬脂酸镁 3.2g 素片片重 320mg 欧巴代(R)中药 增重3%-5% 共制成 1000片

。

9.如权利要求1-8所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，其特征在于，通过如下步骤制备成薄膜包衣片剂：

1）取缬沙坦原料药粉碎，使小于15um粒子大于95%，备用；

2）取处方量缬沙坦，甘露醇，交联聚维酮，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药缬沙坦颗粒；

3）取载药缬沙坦颗粒，硬脂酸镁，混合均匀，压片，得缬沙坦素片；

4）取缬沙坦素片，以包衣剂欧巴代(R)中药进行包衣，包衣增重3%-5%，得缬沙坦薄膜包衣片；

5）将上述缬沙坦薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

10.如权利要求1-8所述一种含有缬沙坦的固体药物组合物，用于制备治疗抗高血压药物的用途。