CN102451168B

CN102451168B - 一种柚皮素片制备方法

Info

Publication number: CN102451168B
Application number: CN 201010530273
Authority: CN
Inventors: 窦建华; 毛新付; 吕和平; 吕兰亭; 林桓标; 王晓峰; 刘黎静; 焦国华; 王春丽; 白美英; 周艳; 陈琦; 李兵; 刘鹏; 王颖慧
Original assignee: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd HENAN
Current assignee: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2030-10-29
Also published as: CN102451168A

Abstract

本发明提供了一种柚皮素片制剂的制备方法以及使用该制备方法制备的片剂。该制备方法包括：(1)将柚皮素与碱性化合物在溶剂中发生成盐反应；(2)对步骤(1)获得的产物进行制粒；(3)将步骤(2)获得的颗粒与其它药用辅料混合后，压制成片剂。获得片剂提高了柚皮素的体外溶出度和生物利用度。

Description

一种柚皮素片制备方法

技术领域

本发明涉及一种柚皮素片的制备方法及使用该制备方法制备的片剂。

背景技术

柚皮素(Naringenin)是柚皮苷(naringin)的苷元，别名柑桔素、柚苷元、柚皮苷原、柑橘素，为二氢黄酮类化合物，存在于多种植物中；可以从植物中提取，也可以从柚皮苷水解得到。柚皮素具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、清除自由基、解痉和利胆作用。

柚皮素的化学名称为：4’，5，7-三羟基黄酮，是用于急、慢性肝炎，初期肝硬化，中毒性肝损害的辅助治疗的主导药物。

1.药理

动物实验显示：本品可增高肝细胞的微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力；也可降低四氯化碳引起的大鼠血清谷-丙氨基转移酶增高作用；还可降低四氯化碳、鬼笔碱、硫化乙酰胺、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型的肝损伤的细胞膜，而达到明显的肝脏保护作用。

2.毒理

(1)小白鼠急性毒性试验的LD50值口服未能测出；

(2)狗的亚急性毒性试验：经口给药后，心、肺、肝、肾、胰、脾、肠、肾上腺等组织，均未见显著的变化。

目前，国内外尚未公开任何关于柚皮素作为活性成分的药物配方。也未曾公开任何关于柚皮素片(或胶囊)制剂及其制备方法。但是，柚皮素无论是制备成片剂还是胶囊制剂，都普遍存在着体外溶出度和生物利用度方面不够理想的问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明的一个目的是提供一种柚皮素片的制备方法，以提高柚皮素的体外溶出度和生物利用度。

本发明的另一个目的是提供一种具有改进溶出性能和生物利用度的柚皮素片制剂。

为实现本发明的第一个目的，本发明提供了一种柚皮素片制剂的制备方法，包括：

(1)将柚皮素与碱性化合物在溶剂中发生成盐反应；

(2)对步骤(1)获得的产物进行制粒；

(3)将步骤(2)获得的颗粒与其它药用辅料混合后，压制成片剂。

根据本发明的一个具体实施方式，步骤(1)中，所述碱性化合物可以选自葡甲胺、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种；优选为葡甲胺和/或碳酸氢盐。

根据上述任一方面所述的制备方法，步骤(1)中，柚皮素与碱性化合物的摩尔比可以为1∶0.5至1∶2，优选为1∶1至1∶1.5。

根据上述任一方面所述的制备方法，步骤(1)中，所述溶剂可以为乙醇、水等等，优选为乙醇，乙醇体积比浓度可以为50％～70％，更优选的为60％～65％，例如60％乙醇。

所述成盐反应可以在适当加热的条件下进行，例如在反应温度为60-80℃的条件下反应1-6小时；优选的在反应温度60～65℃的条件下反应3-5小时。

步骤(2)中，对步骤(1)的产物进行制粒后还可以包括对制得的颗粒进行干燥的步骤。所述制粒可以采用湿法制粒或沸腾制粒；优选的，在喷雾状态下对甘露醇进行沸腾制粒，喷雾速度是1～5HZ，优选为2-4HZ；所述干燥可以选自于风干、烘干、喷雾干燥等，优选为喷雾干燥，干燥温度是30～60℃，更优选为40-50℃。

步骤(3)中，在将步骤(2)获得的颗粒与其它药用辅料混合之前，还包括将混合物的颗粒过筛网的步骤；优选的，过筛网后，获得的颗粒粒径为16～80目；更优选的，过筛网后，获得的颗粒粒径为20～60目。

本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加适量的合适的药用辅料。可以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本发明中所述的药用辅料可以包括填充剂和/或润滑剂。所述的填充剂可以选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露糖醇等中的一种或多种。所述润滑剂可以选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸或硅酸盐中的一种或多种。

优选的，本发明的制备方法中所制备的柚皮素片中每一片含有100mg柚皮素。

本发明的制备方法中，所有药用辅料与柚皮素的质量比为1∶1-30∶1。所有药用辅料包括碱性化合物和其它药用辅料。

为实现本发明的另一目的，本发明还提供了一种利用上述方法制备的柚皮素片制剂。

鉴于柚皮素片剂和胶囊剂在溶出度和生物利用度方面普遍较低的现象，本发明中引入了成盐和(或)复合反应技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度，根据Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率与固体药物的溶解度成正比，本发明正是通过适当的方法，提高柚皮素原料的溶解度，增加其溶解度从而提高其溶出速率。

具体实施方式

实施例1：

1000片柚皮素片的制法：

将71g葡甲胺溶解于水浴加热条件下达到60～65℃的60％乙醇中，在搅拌下加入100g柚皮素原料，搅拌至溶液呈澄清状态，继续保温搅拌3-5小时使发生成盐反应；将上述反应物在喷雾状态下对61g甘露醇进行沸腾制粒，喷雾速度2～4HZ，干燥温度40～50℃；喷雾干燥结束，将所制颗粒过筛整粒，获得的颗粒粒径为20～60目，然后加入二氧化硅5g、滑石粉7.5g、7.5g羧甲淀粉钠、2g硬脂酸镁，混合15分钟，将所制颗粒压片即得。

为验证本发明对药物溶出度和生物利用度的改善，我们还引用了片剂的另外两种制备方式和用普通方法制备的片剂进行比较。

比较实施例2：

片剂1：

将50g甘露醇、10g PEG6000、100g柚皮素、71g葡甲胺、20g微晶纤维素、40g预胶化淀粉、二氧化硅5g、滑石粉7.5g、7.5g羧甲淀粉钠、2g硬脂酸镁，混合均匀后，直接压片，得柚皮素片。

比较实施例3：

片剂2：

将50g甘露醇、10g PEG6000、100g柚皮素、71g葡甲胺混合均匀后，用聚维酮K30乙醇溶液(将聚维酮K30溶解于10％～95％(V/V)的乙醇中，制成0.5％～15％的浓度(g/ml))进行湿法制粒，然后在低于60℃的温度下，或在低于60℃的减压干燥箱中烘干，整粒后加入二氧化硅5g、滑石粉7.5g、7.5g羧甲淀粉钠、2g硬脂酸镁，混合均匀后，压片，得柚皮素片。

比较实施例4：(用普通方法制备的片剂)

将50g乳糖、100g柚皮素、20g微晶纤维素、40g预胶化淀粉混合均匀后，用聚维酮K30水溶液(将聚维酮K30溶解于纯化水中，制成0.5％～15％的浓度(g/ml))进行湿法制粒，然后在低于60℃的温度下，或在低于60℃的减压干燥箱中烘干，整粒后加入二氧化硅5g、滑石粉7.5g、7.5g羧甲淀粉钠、2g硬脂酸镁，混合均匀后，压片，得柚皮素片。

实施例5：效果对比试验

将本发明实施例1所制备的柚皮素片与比较实施例2和3制备的柚皮素片和用普通方法制备的片剂进行了体外溶出度和体内生物利用度对比试验，结果如下：

1、溶出度对比测试：

取本品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，使用的仪器为天津大学无线电厂生产的RCZ-8B智能药物溶出仪，第二法装置由旋转桨杆与溶出杯组成，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6片柚皮素片。以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取105℃干燥5小时以上的柚皮素对照品适量(约相当于C₁₅H₁₂O₅20mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀至刻度，摇匀，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长为289nm，理论板数按柚皮素峰计算不低于3000，柚皮素峰与其它杂质峰的分离度应符合要求。照上述的色谱条件试验，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

试验结果：

产品	溶出度
		发明样品	97％
片剂1	86％
		片剂2	84％
用普通方法制备的片剂	65％

由以上数据可看出，本发明所提供的柚皮素片制备方法得到的药物，其溶出度要明显高于用普通方法制备的片剂剂型。

2、体内生物利用度对比测试

22名受试者随机交叉口服本发明柚皮素片0.1g(100mg/片×2片)和3种对比柚皮素片制剂0.1g(100mg/片×2片)，以200ml温开水送服。分别于服药前及服药后0.33、0.67、1、1.5、2、3、5、8、12、24、48小时采集血样，用LC/MS/MS法测定血浆中柚皮素的浓度，并对试验数据经3P97程序进行处理，以下为数据对比：

由以上数据可看出，本发明所提供的柚皮素片制备方法得到的药物其生物利用度要明显高于用普通方法制备的片剂剂型。对片剂的相对生物利用度甚至达到120％。

3、稳定性对比考察

将本发明所提供的制备方法制备的片剂与普通方法制备的片剂进行了长期留样观察，在温度(25±2)℃、相对湿度60％±5％条件下，放置550天，取样品进行溶出度测定，与新制备的片剂比较，经过长期试验的片剂其溶出度基本无变化，但普通方法制备的片剂明显下降到50％左右，实验结果说明，本发明提供的柚皮素片制备方法所制备的药品无老化现象，样品稳定性好。

通过以上三个方面的考察，可以很好的证明，本发明所提供的柚皮素片的制备方法，有效地解决了柚皮素片剂在溶出度和生物利用度方面的问题。

Claims

1.一种柚皮素片制剂的制备方法，包括：

（1）将柚皮素与碱性化合物按1:0.5至1:2的摩尔比在50%～70%浓度的乙醇中，60～80℃的条件下反应1-6小时，发生成盐反应；（2）对步骤（1）获得的产物在喷雾状态下对甘露醇进行沸腾制粒，喷雾速度是1～5HZ；

（3）将步骤（2）获得的颗粒与其它药用辅料混合均匀，压制成片剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱性化合物选自葡甲胺、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物为葡甲胺和/或碳酸氢盐。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，柚皮素与碱性化合物的摩尔比为1:1至1:1.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应为在反应温度为60～65℃的条件下反应3-5小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾速度为2-4HZ。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，对步骤（1）的产物进行制粒后，还包括对制得的颗粒进行干燥的步骤。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干燥选自于风干、烘干和喷雾干燥；干燥温度是30～60℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥为喷雾干燥，干燥温度为40-50℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，在将步骤（2）获得的颗粒与其它药用辅料混合之前，还包括将混合物的颗粒过筛网的步骤。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述将混合物的颗粒过筛网的步骤，过筛网后，获得的颗粒粒径为16～80目。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述将混合物的颗粒过筛网的步骤，过筛网后，获得的颗粒粒径为20～60目。

13.根据权利要求1-12中任一所述的制备方法，其特征在于，所制备的柚皮素片制剂中每一片含有100mg柚皮素。

14.根据权利要求1-12中任一所述的制备方法，其特征在于，所有药用辅料与柚皮素的质量比为1:1-30:1。

15.根据权利要求1-12中任一所述的制备方法所制备的柚皮素片制剂。