JP2013510875A - 速放性錠剤製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ダパグリフロジンは、米国特許第6,515,117号または国際公開された出願番号第WO03/099836号および第WO2008/116179号に記載される手順と同様の手順を用いて製造することができ、これらの文献は、出典明示によりそれらの全体が目的に応じて本明細書に取り込まれるものである。SGLT2 EC50=1.1nM.
ダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物(1:1:1)は、公開された出願第WO08/002824号および第WO2008/116179号に記載される手順と同様の手順を用いて調製することができ、これらは、出典明示によりそれらの全体が目的に応じて本明細書に取り込まれるものである。SGLT2 EC50=1.1nM.
ダパグリフロジン(R)プロピレングリコール水和物(1:1:1)は、WO08/002824およびWO2008/116179に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができる。これらは、出典明示によりそれらの全体が目的に応じて本明細書に取り込まれるものである。SGLT2 EC50=1.1nM.
(A)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(B)約0.25% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約71% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(C)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約61.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約21% 微結晶セルロース;約8.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1.4% ステアリン酸マグネシウム;
(D)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約72% メトホルミン塩酸塩;約9% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(E)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約5.5% ヒドロキシプロピルセルロース;約20.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(F)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約75.5% メトホルミン塩酸塩;約6% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(G)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約77% メトホルミン塩酸塩;約10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5% 微結晶セルロース;約7.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;または
(H)約0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物;約69% メトホルミン塩酸塩;約3% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約6.5% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.8% ステアリン酸マグネシウム
を含み;(2)第一コーティングがOpadry(登録商標)HPを含み;(3)第二コーティングがサクサグリプチンおよびOpadry(登録商標)HPを含み;ならびに(4)第三コーティングがOpadry(登録商標)HPを含む、コーティング錠を提供する。
24週間の第三相臨床試験において、メトホルミンとSGLT2阻害剤ダパグリフロジンとの組み合わせは、糖化ヘモグロビンレベル(HbA1c)および空腹時血糖(FPG)レベルを下げた。糖化ヘモグロビンおよび空腹時血糖レベルは、プラセボとメトホルミンと比較して、メトホルミン単独でコントロール不十分であった。また、試験により、ダパグリフロジンを摂取した患者は、プラセボを摂取した患者と比較して体重の統計学的により顕著な平均減少が示された。
本発明は、例示のために提供される下記の実施例によってさらに示されており、実施例に記載の具体的な製剤の範囲または精神に本発明を限定するものと解釈されるべきものではない。
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL;229.10g)を673.07gの水に溶解して、25.4%のHPC溶液を得た。ダパグリフロジン(14.53g)は、オーバーヘッド混合機を用いて、前記溶液中に終夜溶解させた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液を、Glatt GPCG3流動層中の2026.10gのメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)上の上部に噴霧した。造粒物(2090.0g)を微結晶セルロース(MCC PH102;329.65g)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG;210.96g)と5分間混合した。一次混合物を、最終的にステアリン酸マグネシウム(6.59g)と2分間混合した。
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL;5.049kg)を16.9kgの水中に溶解して、23.0%のHPC溶液を得た。ダパグリフロジン(0.3204kg)は、オーバーヘッド混合機を用いて溶液に少なくとも8時間溶解させた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液(11.134kg)を、Glatt GPCG30流動層中の22.313kgのメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)上の上部に噴霧した。造粒物を1.14mmのメッシュサイズに粉砕した。前記造粒物(23.6kg)を微結晶セルロース(MCC PH102;3.722kg)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG;2.383kg)と5分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウム(0.075kg)と2分間混合した。
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL;228.15g)を677.15gの水中に溶解させて、25.2%のHPC溶液を得た。ダパグリフロジン(7.28g)は、オーバーヘッド混合機を用いて終夜溶解させた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液を、Glatt GPCG3流動層中の2026.20gのメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)の上部に噴霧した。造粒物(2142.17g)を微結晶セルロース(MCC PH102;337.88g)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG;216.36g)と5分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウム(6.74g)と2分間混合した。
一般的な方法:
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL)を溶解させて、HPC溶液を得た。ダパグリフロジンを、オーバーヘッド混合機を用いて溶液中に終夜溶解/懸濁させた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液を、Glatt GPCG3流動層中のメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)上の上部に噴霧した。造粒物を微結晶セルロース(MCC PH102)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)と5分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウムと2分間混合した。錠剤を、Korsch XL 100ロータリー式打錠機を用いて打錠した(ツール 8.5x17mm)。
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL)を溶解させて、HPC溶液を得た。ダパグリフロジンは、終夜オーバーヘッド混合機を用いて前記溶液中に溶解/懸濁させた。前記ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液/懸濁液を、Glatt GPCG1流動層中のメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)およびL−HPC上の上部に噴霧した。前記顆粒剤を微結晶セルロース(MCC PH102)およびL−HPCと6分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウムと2分間混合した。錠剤をKorsch XL 100ロータリー式打錠機を用いて打錠した(ツール 8.5x17mm)。
53.56gのHPC SSLを125mLの水中に溶解して、HPC溶液を得た。781.55gのメトホルミンHClおよび24.29gのL−HPCをDiosna P−1/6高剪断混合機中で乾燥混合した。82.33gのHPC溶液を805.84gの乾燥混合物に加え、湿塊(wet massed)にした。前記湿塊を乾燥させ、Termaks TS8265オーブン中のトレイ上で終夜乾燥させた。乾燥させた造粒物をFreund TFC−ラボ振動粉砕機中で粉砕した。
混合物1−296.8gのダパグリフロジンおよび361.6gのMCCをTurbula混合機中で5分間混合した。
混合物2−296.36gのL−HPCおよび362.94gのMCCをTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物3−658.4gの混合物1および658.8gの混合物2をTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物4−1317.2gの混合物3をMCCの残量である1637.8gとTurbula混合機中で5分間混合した。
最終混合物−2050gの混合物4を12.3gのステアリン酸Mg(0.5mmのふるいに通して入れた)とTurbula混合機中で2分間混合した。最終的に混合した造粒物を、Alexanderwerk WP120V Pharmaローラー式打錠装置を用いて、造粒物に圧縮し、粉砕した。
混合物1−11.58gのダパグリフロジン造粒物を15.44gのメトホルミン造粒物とTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物2−27.02gの混合物1を38.60gのメトホルミン造粒物とTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物3−65.62gの混合物2を96.80gのメトホルミン造粒物とTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物4−162.41gの混合物3を249.20gのメトホルミン造粒物とTurbula混合機中で3分間混合した。
混合物5−94.79gのMCCおよび10.55gのL−HPCを409.68gの混合物4とTurbula混合機中で5分間混合した。
混合物6−最終混合,515.02gの混合物5を3.24gのステアリン酸Mg(0.5mmのふるいに通して入れた)とTurbula混合機中で2分間混合した。
錠剤をKorsch XL 100ロータリー式打錠機を用いて打錠した(ツール 8.5x17mm)。
バッチサイズ:27.4kg
ヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL)(6.861kg)を水(23.0kg)中に55℃で分散させた。温度が曇り点より低くなると、HPCが溶解した(約1時間)。ダパグリフロジン(0.186kg)をHPC溶液に40℃で加え、約3.5時間溶解させた。前記液体を、被覆した管中で製造し、製造時間は合計で5時間未満であった。前記液体を終夜静置させ、翌日に造粒液体として用いた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液(12.2kg)を、Glatt GPCG30流動層中のメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)(24.571kg)上の上部に噴霧した。前記造粒物を粉砕し(1.14mm)(25.0kg)、微結晶セルロース(MCC PH102)(3.944kg)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)(2.524kg)と5分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウム(0.079kg)と2分間混合した。錠剤をFette 1200ロータリー式打錠機を用いて打錠した(ツール 10.5x21.5mm)。いくつかの錠剤(1.201kg)を穿孔錠剤コーティングパンでコーティングした。フィルムコーティング溶液は、20.0%の乾燥含量であるOpadry(登録商標)IIオレンジおよび水を含有した。216gのコーティング溶液を用い、重量増加は、3.2%であった。
バッチサイズ:2.2kg
ダパグリフロジン(12.07g)を水(1487.19g)中に46℃で分散させ、直後にヒドロキシプロピルセルロースSSL(HPC SSL)(444.20g)を加えた。前記混合物をライトニングミキサー(lightning mixer)により30分間攪拌した。温度を46℃で維持した。30分後、加熱を止め、攪拌を弱め、数分後に止めた。前記混合物を水浴内で冷まし、温度が曇り点より低くなると、HPCが溶解した。製造時間は、合計で3時間未満であり、造粒液体をすぐに造粒に用いた。ダパグリフロジン−HPC SSL−水溶液(971.83g)を、Glatt GPCG3流動層中のメトホルミンHCl(0.5% ステアリン酸マグネシウムを含む)(1971.9g)上の上部に噴霧した。前記造粒物(770.03g)を微結晶セルロース(MCC PH102)(121.43g)およびデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)(77.28g)と5分間混合した。一次混合物を最終的にステアリン酸マグネシウム(2.43g)と2分間混合した。錠剤をKorsch XL 100ロータリー式打錠機を用いて打錠した(ツール 10.5x21.5mm)。
CUは、インフィニティ試験(infinity testing)(2)を用いた方法を示すことによって表1の各実施例について特定されるような下記の2つの方法のうちの1つによって測定した:
1.多数の錠剤(6〜10単位)の各々を別々のフラスコに溶解し、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いて分析した。得られた結果についてパーセント相対標準偏差(%RSD)を算出した。あるいは
2.下記に記載されるように溶解測定(3〜6単位)の完了後、各管中のパドル攪拌速度を15分間で250rpmに上げた(インフィニティ試験)。15分後、各管に由来する試料を回収し、HPLCにより分析した。得られた結果についてパーセント相対標準偏差(%RSD)を算出した。
許容基準は、1錠あたりの目的とする活性量の6%以下の%RSDに設定した。
各錠剤をバスケットのチューブに入れた。37±2℃で水を入れた1000mLのビーカーを使用した。
表1.
実施例1〜14の含量均一性、抗張力および崩壊
Claims (47)
- (1)SGLT2阻害剤またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物;(2)メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み;および(3)適宜コーティング剤を含んでいてもよい医薬製剤であって、前記医薬製剤が速放性製剤であり、前記製剤が錠剤、ストック顆粒剤またはカプセル剤の形態である、医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物またはダパグリフロジン(R)プロピレングリコール水酸化物である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 1つまたはそれ以上の結合剤、1つまたはそれ以上の増量剤、1つまたはそれ以上の崩壊剤および1つまたはそれ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、メトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、約0.1〜2% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約55〜85% メトホルミン塩酸塩;約1〜15% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約1〜12% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、約0.1〜1% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約60〜80% メトホルミン塩酸塩;約1〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約4〜10% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜2.5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、約0.25〜0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約62〜77% メトホルミン塩酸塩;約3〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5〜21% 微結晶セルロース;約5〜9% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約5〜8% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.6〜1.4% ステアリン酸マグネシウムである、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、
(A)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(B)約0.25% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約71% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(C)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約61.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約21% 微結晶セルロース;約8.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1.4% ステアリン酸マグネシウム;
(D)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約72% メトホルミン塩酸塩;約9% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(E)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約5.5% ヒドロキシプロピルセルロース;約20.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(F)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約75.5% メトホルミン塩酸塩;約6% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(G)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約77% メトホルミン塩酸塩;約10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5% 微結晶セルロース;約7.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(H)約0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約69% メトホルミン塩酸塩;約3% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約6.5% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.8% ステアリン酸マグネシウム;
(I)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約68% メトホルミン塩酸塩;約2.6% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;または
(J)約0.2% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.7% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム
である、請求項6に記載の医薬製剤。 - 前記製剤が、錠剤であり、Opadry(登録商標)IIホワイト、Opadry(登録商標)IIブラウン、Opadry(登録商標)IIオレンジおよびOpadry(登録商標)IIイエローから選択されるコーティング剤が施されている、請求項8に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物であり、前記メトホルミンが、約500mgのメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約19mg ヒドロキシプロピルセルロース;約150mg 微結晶セルロース;約60mg デンプングリコール酸ナトリウム;および約4.5mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり、前記メトホルミンが、約850mgのメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約96mg ヒドロキシプロピルセルロース;約150mg 微結晶セルロース;約96mg デンプングリコール酸ナトリウム;および約7mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記形態が錠剤であり、Opadry(登録商標)IIホワイトであるコーティング剤が施されている、請求項13に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、約5mgのダパグリフロジンまたは約6.15mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物であり、前記メトホルミンが、約850mgのメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約97mg ヒドロキシプロピルセルロース;約151mg 微結晶セルロース;約97mg デンプングリコール酸ナトリウム;および約7mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項15に記載の医薬製剤。
- 前記形態が錠剤であり、Opadry(登録商標)IIブラウンであるコーティング剤が施されている、請求項16に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物であり、前記メトホルミンが約1000mgのメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約113mg ヒドロキシプロピルセルロース;約177mg 微結晶セルロース;約113mg デンプングリコール酸ナトリウム;および約9mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項18に記載の医薬製剤。
- 前記形態が錠剤であり、Opadry(登録商標)IIオレンジであるコーティング剤が施されている、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記SGLT2阻害剤が、約5mgのダパグリフロジンまたは約6.15mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり、前記メトホルミンが、約1000mgのメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約114mg ヒドロキシプロピルセルロース;約177mg 微結晶セルロース;約114mg デンプングリコール酸ナトリウム;および約9mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項21に記載の医薬製剤。
- 前記形態が錠剤であり、Opadry(登録商標)IIイエローであるコーティング剤が施されている、請求項22に記載の医薬製剤。
- 哺乳類における糖尿病(1型および2型糖尿病を含む)、耐糖能障害、インスリン耐性、腎障害、網膜症、神経障害および白内障、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症または高血圧症であるSGLT2活性に関連する疾患または病気の治療方法であって;かかる治療を必要とする前記哺乳類に、(1)SGLT2阻害剤;(2)メトホルミンを含み;および(3)適宜コーティング剤を含んでいてもよい医薬製剤を投与することを特徴とし;前記医薬製剤が速放性であり、錠剤、ストック顆粒剤またはカプセル剤の形態である方法。
- 前記疾患が2型糖尿病であり、前記哺乳類がヒトである、請求項24に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、1つまたはそれ以上の結合剤;1つまたはそれ以上の増量剤;1つまたはそれ以上の崩壊剤;および1つまたはそれ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害剤が、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、メトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり;ならびに前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項26に記載の方法。
- 前記製剤が、約0.1〜2% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約55〜85% メトホルミン塩酸塩;約1〜15% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約1〜12% デンプングリコール酸ナトリウムまたは3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項27に記載の方法。
- 前記製剤が、約0.1〜1% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約60〜80% メトホルミン塩酸塩;約1〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約4〜10% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜2.5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項27に記載の方法。
- 前記製剤が、約0.25〜0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約62〜77% メトホルミン塩酸塩;約3〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5〜21% 微結晶セルロース;約5〜9% デンプングリコール酸ナトリウムまたは5〜8% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.6〜1.4% ステアリン酸マグネシウムである、請求項27に記載の方法。
- 前記製剤が、
(A)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(B)約0.25% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約71% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(C)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約61.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約21% 微結晶セルロース;約8.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1.4% ステアリン酸マグネシウム;
(D)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約72% メトホルミン塩酸塩;約9% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(E)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約5.5% ヒドロキシプロピルセルロース;約20.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(F)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約75.5% メトホルミン塩酸塩;約6% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(G)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約77% メトホルミン塩酸塩;約10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5% 微結晶セルロース;約7.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(H)約0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約69% メトホルミン塩酸塩;約3% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約6.5% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.8% ステアリン酸マグネシウム;
(I)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約68% メトホルミン塩酸塩;約2.6% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;あるいは
(J)約0.2% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.7% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウムである、請求項27に記載の方法。 - 前記製剤が錠剤であり、Opadry(登録商標)IIホワイト、Opadry(登録商標)IIブラウン、Opadry(登録商標)IIオレンジおよびOpadry(登録商標)IIイエローから選択されるコーティング剤が施されている、請求項31に記載の方法。
- 前記医薬製剤中、
(A)前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、約500mgのメトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、約19mg ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、約150mg 微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、約60mg デンプングリコール酸ナトリウムであり;ならびに前記滑沢剤が、約4.5mg ステアリン酸マグネシウムであり;
(B)前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、約850mgのメトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、約96mg ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、約150mg 微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、約96mg デンプングリコール酸ナトリウムであり;ならびに前記滑沢剤が、約7mg ステアリン酸マグネシウムであり;
(C)前記SGLT2阻害剤が、約5mgのダパグリフロジンまたは約6.15mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、約850mgのメトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、約97mg ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、約151mg 微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、約97mg デンプングリコール酸ナトリウムであり;ならびに前記滑沢剤が、約7mg ステアリン酸マグネシウムであり;
(D)前記SGLT2阻害剤が、約2.5mgのダパグリフロジンまたは約3.08mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、約1000mgのメトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、約113mg ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、約177mg 微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、約113mg デンプングリコール酸ナトリウムであり;ならびに前記滑沢剤が、約9mg ステアリン酸マグネシウムであり;あるいは
(E)前記SGLT2阻害剤が、約5mgのダパグリフロジンまたは約6.15mgのダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物であり;前記メトホルミンが、約1000mgのメトホルミン塩酸塩であり;前記結合剤が、約114mg ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記増量剤が、約177mg 微結晶セルロースであり;前記崩壊剤が、約114mg デンプングリコール酸ナトリウムであり;ならびに前記滑沢剤が、約9mg ステアリン酸マグネシウムである、請求項27に記載の方法。 - 前記医薬製剤が錠剤の形態であり、Opadry(登録商標)IIホワイト、Opadry(登録商標)IIブラウン、Opadry(登録商標)IIオレンジおよびOpadry(登録商標)IIイエローから選択されるコーティング剤が施されている、請求項33に記載の方法。
- (1)SGLT2阻害剤またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物;(2)メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み;および(3)適宜コーティング剤を含んでいてもよい医薬製剤の製造方法であって、前記製剤が速放性製剤であり、前記方法が、
(a)結合剤を水中に溶解して結合剤−溶液を得て;
(b)SGLT2阻害剤を前記結合剤−溶液に加えて、SGLT2阻害剤−結合剤水溶液またはSGLT2阻害剤−結合剤−水の懸濁液を得て;
(c)前記SGLT2阻害剤−結合剤水溶液または懸濁液を流動層中のメトホルミン上に噴霧し、これにより流動層造粒を行って造粒物を得て;
(d)前記造粒物を粉砕し;
(e)前記造粒物を増量剤および崩壊剤と混合し;
(f)滑沢剤とさらに混合して最終混合物を得て;
(g)前記最終混合物を錠剤に圧縮し;次いで
(h)適宜、前記錠剤をコーティングすること
を特徴とする方法。 - 前記SGLT2阻害剤が、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物である、請求項35に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、約0.25〜0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約62〜77% メトホルミン塩酸塩;約3〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5〜21% 微結晶セルロース;約5〜9% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6〜1.4% ステアリン酸マグネシウムである、請求項36に記載の方法。
- (1)ダパグリフロジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物;(2)メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み;および(3)適宜コーティング剤を含んでいてもよい医薬製剤の製造方法であって、前記製剤が速放性製剤であり;前記方法が、
(a)ヒドロキシプロピルセルロースSSLを水中に溶解してHPC溶液を得て;
(b)ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物を前記HPC溶液に加えて、ダパグリフロジンHPC SSL水溶液またはダパグリフロジンHPC SSL水の懸濁液を得て;
(c)前記ダパグリフロジンHPC SSL水の懸濁液を流動層中のメトホルミン上に噴霧し、これにより流動層造粒を行って造粒物を得て;
(d)前記造粒物を粉砕し;
(e)前記造粒物を微結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムと混合し;
(f)ステアリン酸マグネシウムとさらに混合して最終混合物を得て;
(g)前記最終混合物を錠剤に圧縮し、次いで
(h)適宜、前記錠剤をコーティングすること
を特徴とする方法。 - 前記医薬製剤が、約0.1〜1% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約60〜80% メトホルミン塩酸塩;約1〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約4〜10% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜2.5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項38に記載の方法。
- (1)ダパグリフロジンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物;(2)メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み;および(3)適宜コーティング剤を含んでいてもよい医薬製剤の製造方法であって;前記製剤が速放性製剤であり;前記方法が、
(a)ヒドロキシプロピルセルロースSSLおよびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物を水に同時に加え;
(b)前記ヒドロキシプロピルセルロースSSLおよびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水和物の一部または全てを溶解して、ダパグリフロジンHPC水溶液またはダパグリフロジンHPC水の懸濁液を得て;
(c)前記ダパグリフロジンHPC水溶液または懸濁液を流動層中のメトホルミン上に噴霧し、これにより流動層造粒を行って造粒物を得て;
(d)前記造粒物を粉砕し;
(e)前記造粒物を増量剤および崩壊剤と混合し;
(f)滑沢剤とさらに混合して最終混合物を得て;
(g)前記最終混合物を錠剤に圧縮し;次いで
(h)適宜、前記錠剤をコーティングすること
を特徴とするものである、方法。 - 前記医薬製剤が、約0.1〜1% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約60〜80% メトホルミン塩酸塩;約1〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約4〜10% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜2.5% ステアリン酸マグネシウムである、請求項36に記載の方法。
- (1)メトホルミンおよびSGLT2阻害剤を含む錠剤コア;(2)サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第一コーティング;(3)サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第二コーティングを含み;および(4)適宜第三コーティングを含んでいてもよい、コーティング錠。
- (1)前記錠剤コアが、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;メトホルミン塩酸塩;ヒドロキシプロピルセルロース;微結晶セルロース;デンプングリコール酸ナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;およびステアリン酸マグネシウムを含み;(2)前記第一コーティングが、ポリビニルアルコール系ポリマーを含み;(3)前記第二コーティングが、サクサグリプチンおよびポリビニルアルコール系ポリマーを含み;ならびに(4)前記第三コーティングが、ポリビニルアルコール系ポリマーを含む、請求項42に記載のコーティングされた錠剤コア。
- (1)前記錠剤コアが、約0.1〜1% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約60〜80% メトホルミン塩酸塩;約1〜10% ヒドロキシプロピルセルロース;約2〜25% 微結晶セルロース;約4〜10% デンプングリコール酸ナトリウムまたは約3〜10% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.25〜2.5% ステアリン酸マグネシウムを含み;
(2)第一コーティングが、Opadry(登録商標)HPを含み;
(3)第二コーティングが、サクサグリプチンおよびOpadry(登録商標)HPを含み;ならびに
(4)第三コーティングが、Opadry(登録商標)HPを含むものである、請求項38に記載のコーティングされた錠剤コア。 - (1)前記錠剤コアが、
(A)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(B)約0.25% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約71% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(C)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約61.5% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約21% 微結晶セルロース;約8.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1.4% ステアリン酸マグネシウム;
(D)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約72% メトホルミン塩酸塩;約9% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(E)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.5% メトホルミン塩酸塩;約5.5% ヒドロキシプロピルセルロース;約20.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約1% ステアリン酸マグネシウム;
(F)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約75.5% メトホルミン塩酸塩;約6% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(G)約0.5% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約77% メトホルミン塩酸塩;約10% ヒドロキシプロピルセルロース;約5% 微結晶セルロース;約7.5% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;
(H)約0.8% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約69% メトホルミン塩酸塩;約3% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約6.5% 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;および約0.8% ステアリン酸マグネシウム;
(I)約0.4% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約68% メトホルミン塩酸塩;約2.6% ヒドロキシプロピルセルロース;約20% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウム;または
(J)約0.2% ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(S)プロピレングリコール水酸化物;約70.7% メトホルミン塩酸塩;約8% ヒドロキシプロピルセルロース;約12.5% 微結晶セルロース;約8% デンプングリコール酸ナトリウム;および約0.6% ステアリン酸マグネシウムを含み;ならびに
(2)第一コーティングが、Opadry(登録商標)HPを含み;(3)第二コーティングがサクサグリプチンおよびOpadry(登録商標)HPを含み;ならびに(4)第三コーティングがOpadry(登録商標)HPを含むものである、請求項44に記載のコーティングされた錠剤コア。 - 請求項4に記載の医薬製剤および抗糖尿病薬を含む組み合わせ医薬であって、前記抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、インスリン、アミリンアゴニスト、フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、AMPキナーゼ活性化剤、インクレチン分泌促進物質のようなインクレチン経路の修飾因子、インクレチン模倣物質、インクレチン増強剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤またはTGR5アゴニストのような胆汁酸受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト、PPARδアンタゴニストもしくはアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、11−β−HSD−1阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、ダパグリフロジン以外のSGLT2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1アゴニストまたはPTP−1B阻害剤である、組み合わせ医薬。
- 請求項4に記載の医薬製剤および体重減少薬を含む組み合わせ医薬であって、前記体重減少薬が、シブトラミン、CBIアンタゴニスト、5HT2Cアゴニスト、MCHR1アンタゴニスト、オルリスタット、甲状腺ホルモン類似物質、アミリン類似物質またはグレリンアンタゴニストである、組み合わせ医薬。
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