CN101461815B - 三氟柳药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以三氟柳为活性成分的药物组合物及其制备方法，所述组合物由由三氟柳，填充剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，粘合剂制成。

Description

三氟柳药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种三氟柳药物组合物及其制备方法。
技术背景
三氟柳，英文名：triflusal，中文化学名：2-乙酰氧-4-[三氟甲基]-苯甲酸，其分子式：C10H7F3O4，分子量：248.1553，CAS RN：322-79-2，
其化学结构式如下：
Figure G2009100009081D00011
药理作用：该药通过对血小板环氧合酶的不可逆抑制减少血栓的生物形成，其主要代谢物HTB(3-羟基-4-三氟苯甲酸)是血小板环氧合酶的可逆抑制剂，而其半衰期很长(大约34小时)，这就有利于三氟柳的抗血小板活性；还与其代谢产物HTB能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板内cAMP含量，从而产生抗血小板聚集作用。其抑止内皮细胞环氧化酶的作用极微，不影响前列腺素的合成，其代谢产物可增加血小板的抗凝聚效应，该药应用于人体不增加出血时间，临床试验证实即或在溶栓治疗同时使用，也不增加心血管出血的发生率，对不稳定心绞痛、冠状动脉成型术和短路手术、心肌梗死急性期、周围血管疾病和血栓栓塞的疾病的有效性和阿斯匹林相同，但出血合并症很少，用于脑血管病二级预防的临床研究，特别是在南美TAPIRSS的研究证实对TIA(短暂性脑缺血)和小中风的二级预防优于阿斯匹林。
我们经过长时间的研究，发明了一种以三氟柳为活性成分的药物组合物，适应症：预防心肌梗死、稳定或不稳定心绞痛、暂时性缺血性发作或中风的血栓形成；减少冠状动脉旁路移植术后的血栓形成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以三氟柳为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供三氟柳的药物组合物的制备方法。
本发明的三氟柳的药物组合物由三氟柳，填充剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，粘合剂制成。
本发明的药物组合物由以下组分按重量配比制成：
三氟柳    50～400g
填充剂    20～220g
崩解剂    5～50g
润滑剂    0.5～10g
助流剂    0～30g
粘合剂    适量
制成      1000片
其中，崩解剂选自：低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)及其混合物、干淀粉、泡腾崩解剂、表面活性剂、羟丙基淀粉等。
填充剂选自：微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、甘露醇。
润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、滑石粉等。
助流剂选自：微粉硅胶、滑石粉等。
粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮及其水溶液或乙醇溶液、羧甲基纤维素钠及其水溶液或乙醇溶液、淀粉浆、羟丙甲纤维素、胶浆、糖浆、糊精、纤维素及其衍生物等。
本发明的配方是经过筛选得来的，优选的配方组成如下：
活性成分：三氟柳             300g
填充剂：淀粉                 165g
崩解剂：羧甲基淀粉钠         30g
润滑剂：硬脂酸镁             5g
粘合剂：3％聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
其中3％聚乙烯吡咯烷酮K30是重量体积比为3％的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液形式。
本发明的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
将三氟柳研磨或机器粉碎过100目筛，另将填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别过80目筛，按量分别称取，与三氟柳粉末混合，过筛混匀，滚压法制粒，进行中间体含量检测，压片，包薄膜衣。
本发明的药物组合物优选的制备方法，具体步骤如下：
将三氟柳机器粉碎过100目筛，另将填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别过80目筛；按量分别称取填充剂，崩解剂，与三氟柳混合，过筛混匀，加入粘合剂质软材，16目筛网制粒，30-60℃的温度干燥，16目整粒，加入助流剂或润滑剂进行中间体含量检测，压片，包薄膜衣。
三氟柳制剂配方筛选过程如下：
以100片量计，表1
  处方1(g)   处方2(g)   处方3(g)   处方4(g)   处方5(g)
  主药   30   30   30   30   30
  乳糖   16.5   \   \   \   \
  蔗糖   \   16.5   \   \   \
  淀粉   \   \   16.5   \   \
  微晶纤维素   \   \   \   16.5   \
  预胶化淀粉   \   \   \   \   16.5
  羧甲基淀粉钠   3   3   3   3   3
  3％聚维酮溶液   适量   适量   适量   适量   适量
  硬脂酸镁   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
原辅料分别过80目筛。准确称取处方量过筛后的三氟柳、乳糖\蔗糖\淀粉\微晶纤维素\预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀。加入粘合剂适量制软材，16目制粒，40～60℃烘干，16目整粒。加入硬脂酸镁总混。进行中间体检测，确定片重，压片。
表2、处方的检测结果
Figure G2009100009081D00031
在其他因素相同的条件下，以微晶纤维素为填充剂制得的处方崩解最快但是硬度最低，乳糖与蔗糖制得的处方硬度大却崩解最慢，淀粉与预胶化淀粉崩解差异不大但硬度差距明显，处方3所用填充剂成本低廉，可达到制剂标准要求，且在国内普遍应用，故选用处方3，即用淀粉做填充剂，羧甲基淀粉钠做崩解剂效果最佳。
粘合剂的筛选
分别采用3％的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液、2％的羟丙甲纤维素水溶液、10％淀粉浆以及1％羧甲基纤维素钠水溶液为粘合剂，用量以制得的颗粒外观良好、宜于压片为准，填充剂和崩解剂选用已确定的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠。对片子外观、硬度、崩解时限进行考察，
表3、粘合剂筛选
  粘合剂   颗粒外观   片形外观   硬度(kg)   崩解时限(分)
  3％聚维酮溶液   大小均一、粉末较少   光洁美观   9.1   7
  2％羟丙甲纤维素溶液   大小均一、粉末极少   光洁美观   15.4   15
  10％淀粉浆   粉末较多   光洁美观   2.6   5
  1％羧甲基纤维素钠水溶液   大小均一、粉末较少   光洁美观   10.2   10
从试验结果看，综合考虑粘合剂3％聚维酮溶液效果最佳。
润滑剂、助流剂的筛选
分别采用1％的硬脂酸镁、1％微粉硅胶以及1％滑石粉，用量以制得的颗粒外观良好、宜于压片为准，填充剂和崩解剂选用已确定的淀粉与羧甲基淀粉钠。对片子外观、压片过程界结果进行考察，结果见表4
表4、润滑和助流剂筛选
  润滑剂   片形外观   压片过程界结果
  1％的硬脂酸镁   光洁美观   良好
  1％微粉硅胶   光洁美观   有粘冲现象
  1％滑石粉   松片   片重差异大
从试验结果看，综合考虑1％的硬脂酸镁溶液效果最佳。
本发明工艺中，崩解剂采用内外(各50％)加法优于采用内加法。
比较数据如下：
工艺一：崩解剂采用内加法
原辅料分别过80目筛。准确称取处方量过筛后的头孢克洛、淀粉、羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀。加入粘合剂适量制软材，16目制粒，40～60℃烘干，16目整粒。加入硬脂酸镁总混。进行中间体检测，确定片重，压片。
工艺二：崩解剂采用内外(各50％)加法
原辅料过100目筛。准确称取处方量过筛后的头孢克洛、淀粉、羧甲基淀粉钠(内加)按等量递增法混合均匀。加入粘合剂适量制软材，16目制粒，40～60℃烘干，16目整粒。加入羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁总混。测定颗粒中头孢克洛的含量，确定片重，压片。包装，全检，产品入库。
表5
  羧甲基淀粉钠   工艺1   工艺2
  崩解时限   7分钟   5分钟
采用内外加法对于崩解时限有明显提高，故最终采用内外加法。
本发明最优选的制备方法在实施例中。
本发明的组合物，其药物制剂形式是片剂。
本发明药物组合物具有以下优点：稳定性好，质量可控，药效确切，安全性好，副作用少，服用方便，价格便宜，适合大规模生产，易于携带贮存。
具体实施方式：
通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1、片剂
Figure G2009100009081D00051
Figure G2009100009081D00061
制备方法：
原辅料过100目筛，准确称取处方量过筛后的三氟柳、淀粉、羧甲基淀粉钠(内加)按等量递增法混合均匀；加入粘合剂适量制软材，16目制粒，40～60℃烘干，16目整粒；加入羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁总混；测定颗粒中三氟柳的含量，确定片重，压片；包薄膜衣；包装，全检，产品入库。
实施例2、片剂
其制备方法同实施例1。
实施例3、片剂
其制备方法同实施例1。

Claims (1)

1.一种以三氟柳为活性成分的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下原料制成：
三氟柳                      300g
淀粉                        165g
羧甲基淀粉钠                15g
3％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液    适量
羧甲基淀粉钠                15g
硬脂酸镁                    5g
制成                        1000片
制备方法：
原辅料过100目筛，准确称取处方量过筛后的三氟柳、淀粉、内加羧甲基淀粉钠，按等量递增法混合均匀；加入粘合剂适量制软材，16目制粒，40～60℃烘干，16目整粒；加入外加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁总混；测定颗粒中三氟柳的含量，确定片重，压片；包薄膜衣；包装，全检，产品入库。
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