CN107334741A - 硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法 - Google Patents

硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2‑10份，微晶纤维素不低于55份，除微晶纤维素以外的其他填充剂0‑41份，崩解剂1‑10份，润滑剂0.1‑2份。其制备方法包括如下步骤：取所述重酒石酸卡巴拉汀、所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂进行预处理；取预处理后的重酒石酸卡巴拉汀、填充剂加入润湿剂制软材；取所述软材通过筛网得到颗粒；颗粒干燥后折算崩解剂和润滑剂用量，加入崩解剂和润滑剂混合均匀，得总混物料；取所述总混物料进行压片。

Description

硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域。具体而言，本申请涉及硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate），化学名称（S）-N-乙基-N-甲基-3-[1-（二甲氨基）-乙基]氨基甲酸苯酯-2R,3R-酒石酸氢盐]（结构式见下式），是一种氨基甲酸酯类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂。原研公司为诺华公司，1997年12月以商品名Exelon®（艾斯能®）在瑞士上市，并于2000年4月在FDA获批，用于治疗疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病。2006年7月，FDA又批准重酒石酸卡巴拉汀可用于治疗帕金森病所导致的中、轻度痴呆，成为第一个FDA批准可用于治疗帕金森病所致痴呆的药物：
。
发明内容
根据本申请硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，申请人惊喜的发现，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片中,当微晶纤维素重量份数不低于55份时，其硬度和溶出度在影响因素和长期加速的条件下稳定。硬度和溶出度作为药品的重要评价指标，硬度直接影响药品的储藏与运输过程中的稳定性，也会影响药物的溶出度，当重酒石酸卡巴拉汀片的溶出度下降时，直接影响药物的生物利用度，导致药效下降。
一方面，本申请涉及硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纤维素不低于55份，其他填充剂0-41份，崩解剂1-10份，润滑剂0.1-2份。
硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片制备方法包括如下步骤：取所述重酒石酸卡巴拉汀、所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂进行预处理；取所述预处理后重酒石酸卡巴拉汀、填充剂加入润湿剂得软材；取所述软材通过筛网得到颗粒；颗粒干燥后折算崩解剂和润滑剂用量，加入崩解剂和润滑剂混合均匀，得总混物料；取所述总混物料进行压片。
根据本申请硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，采用重酒石酸卡巴拉汀与辅料通过湿法制粒工艺，与外加物料混合均匀后，进行压片。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纤维素不低于55份，其他填充剂0-41份，崩解剂1-10份，润滑剂0.1-2份。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，填充剂除微晶纤维素外还包括甘露醇、乳糖、淀粉中的一种或几种，优选为乳糖。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纤维素重量份数不低于55份，例如60份，例如65份，例如70份，例如75份，例如80份，例如85份，例如90份。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纤维素重量份数优选为不低于60份。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片微晶纤维素型号可以是PH101、PH102、PH105、PH112和PH301。
在某些实施方案中，所述硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2.4-7.2份，微晶纤维素不低于60份，其他填充剂0-35份，崩解剂2-10份，润滑剂0.5-1.5份。
在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀为2.4-4.8份，微晶纤维素为58-62份，其他填充剂为34-36份，崩解剂为2-5份，润滑剂为0.5-1份。
在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀优选为2.4-4.8份，微晶纤维素优选为60份，其他填充剂优选为34-35份，崩解剂优选为2-4份，润滑剂优选为0.5-0.7份。
在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀为2.4份，微晶纤维素为60份，其他填充剂为34.2份，崩解剂为2.9份，润滑剂为0.5份。
另一方面，本申请涉及重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，其包括如下步骤：
（1）取重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂进行预处理；
（2）取预处理后重酒石酸卡巴拉汀、填充剂充分混合均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材；
（3）取软材通过筛网制得湿颗粒；
（4）取湿颗粒通过干燥后得到干燥颗粒，整粒，外加崩解剂和润滑剂充分混合均匀，得总混物料；
（5）将总混物料进行压片。
在某些实施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，其中步骤（1）
包括将重酒石酸卡巴拉汀粉碎通过筛网，所述筛网目数为60-120目；将填充剂、崩解剂、润滑剂过筛处理，所述筛网目数为60-100目；或者步骤（3）包括所述湿颗粒通过粒径为10-30目的筛网制得；或者步骤（4）包括所述干燥颗粒水分含量为1%-3%，所述干燥颗粒整粒后粒径为16-40目。
在某些实施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，所述润湿剂为纯化水、乙醇或者二者组成的混合物。
在某些实施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，微晶纤维素在片剂中的加入方式可以是内加、外加、内外加。其中内加是指在湿法制粒前加入微晶纤维素，微晶纤维素与重酒石酸卡巴拉汀和乳糖一同湿法制粒；外加是指在湿颗粒烘干后与润滑剂一起加入微晶纤维素；内外加为一部分微晶纤维素在湿法制粒前加入，另一部分微晶纤维素在湿颗粒烘干后加入。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本申请，进一步了解一种硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，但本申请不受其限制。
以下各实施例压制的片剂，如未另外说明，片重均为100mg，硬度范围40N-60N。溶出试验方法均为桨法，水介质，转速每分钟50转，15min取样，计算溶出度（%）。
实施例1 2mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过80目筛，乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过30目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于50-55℃干燥至颗粒水分为2.5%左右，并用40目筛网整粒；
（5）压片：折算微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例2 2.4mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过16目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于热循环烘箱中45-55℃干燥至颗粒水分为2%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例3 4.8mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过60目筛，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过100目筛，硬脂酸富马酸钠过80目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、内加微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量30%（乙醇/水）作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过10目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中45-55℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用16目筛网整粒；
（5）压片：折算外加微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸富马酸钠用量，混合均匀后压片。
实施例4 4.8mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过60目筛，淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、淀粉、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量乙醇作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过24目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中45-55℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算交联聚维酮和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例5 6mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过60目筛，甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量乙醇作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过24目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中45-55℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算交联聚维酮和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例6 8mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过120目筛，乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过100目筛，二氧化硅过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入50%（乙醇/水）作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过16目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于烘箱中45-55℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用30目筛网整粒；
（5）压片：折算交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用量，混合均匀后压片。
实施例7 7.2mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过120目筛，淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，硬脂酸镁过80目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、淀粉、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入50%（乙醇/水）作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过30目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中50-60℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用40目筛网整粒；
（5）压片：折算低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例8 3mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过60目筛，硬脂酸富马酸钠过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过30目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中50-60℃干燥至颗粒水分为1.5%左右，并用40目筛网整粒；
（5）压片：折算外加微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸富马酸钠用量，混合均匀后压片。
实施例9 10mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素PH301、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纤维素PH301于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过30目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中50-60℃干燥至颗粒水分为3%左右，并用30目筛网整粒；
（5）压片：折算羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例10 7.2mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁分别过80目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纤维素PH102于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入乙醇作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过16目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于流化床中50-60℃干燥至颗粒水分为2.5%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
实施例11 2.4mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素PH101和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、内加微晶纤维素PH101于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过16目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于热循环烘箱中45-55℃干燥至颗粒水分为2%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算外加微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
对比实施例1 2.4mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过100目筛，乳糖、微晶纤维素PH101和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过16目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于热循环烘箱中45-55℃干燥至颗粒水分为2%左右，并用24目筛网整粒；
（5）压片：折算外加微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁用量，混合均匀后压片。
对比实施例2 4.8mg规格重酒石酸卡巴拉汀片的制备
处方组成：
。
制备工艺：
（1）原辅料预处理：将重酒石酸卡巴拉汀粉碎过80目筛，乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；
（2）制软材：称取预处理过的处方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材；
（3）湿法制粒：将软材通过30目筛制湿颗粒；
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于50-55℃干燥至颗粒水分为2.5%左右，并用40目筛网整粒；
（5）压片：折算崩解剂和润滑剂用量，混合均匀后压片。
实验结果：
1、取所述样品于光照强度5000lx±500lx、高温（40℃、60℃）、高湿（RH92.5%、RH75%）条件下分别放置10天，考察硬度(N)的变化情况，结果如下：
。
2、取所述样品于光照强度5000lx±500lx、高温（40℃、60℃）、高湿（RH92.5％、RH75%）条件下分别放置10天，考察15min溶出度（%）的变化情况，结果如下：
。
3、取所述样品分别于温度25±2℃、相对湿度RH60±5%条件下放置至12个月，考察硬度（N）的情况，结果如下：
。
4、取所述样品分别于温度25±2℃、相对湿度RH60±5%条件下放置至12个月，考察溶出度（%）的情况，结果如下：
。
5、取所述样品于温度40±2℃、相对湿度RH75±5%条件下放置至6个月，考察硬度（N）的变化情况，结果如下：
。
6、取所述样品于温度40±2℃、相对湿度RH75±5%条件下放置至6个月，考察溶出度（%）的变化情况，结果如下：
。
从上述实验结果可以看出，实施例1-11样品较对比实施例1和对比实施例2样品硬度和溶出度在影响因素及长期12月个加速6个月实验条件下具有较高的稳定性，本申请通过控制个组分组成和含量达到了使制剂产品稳定的技术效果。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：
重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纤维素不低于55份，除微晶纤维素以外的其他填充剂0-41份，崩解剂1-10份，润滑剂0.1-2份。
2.根据权利要求1所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述除微晶纤维素以外的其他填充剂包括甘露醇、乳糖、淀粉中的一种或几种，优选乳糖。
3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述微晶纤维素重量份数不低于55份，例如60份，例如65份，例如70份，例如75份，例如80份，例如85份，例如90份。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述微晶纤维素重量份数优选为不低于60份。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2.4-7.2份，微晶纤维素不低于60份，除微晶纤维素以外的其他填充剂0-35份，崩解剂2-10份，润滑剂0.5-1.5份。
8.权利要求1-7中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，包括如下步骤：
（1）取重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、崩解剂、润滑剂进行预处理；
（2）取预处理后重酒石酸卡巴拉汀、填充剂充分混合均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材；
（3）取软材通过筛网制得湿颗粒；
（4）取湿颗粒通过干燥后得到干燥颗粒，整粒，外加崩解剂和润滑剂充分混合均匀，得总混物料；
（5）将总混物料进行压片。
9.根据权利要求8所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，其中步骤（1）包括将重酒石酸卡巴拉汀粉碎通过筛网，所述筛网目数为60-120目；将填充剂、崩解剂、润滑剂过筛处理，所述筛网目数为60-100目；或者步骤（3）包括所述湿颗粒通过粒径为10-30目的筛网制得；或者步骤（4）包括所述干燥颗粒水分含量为1%-3%，所述干燥颗粒整粒后粒径为16-40目。
10.根据权利要求8-9中任一权利要求所述的硬度和溶出度稳定的重酒石酸卡巴拉汀片的制备方法，所述微晶纤维素在片剂中的加入方式可以是内加、外加、内外加。
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