CN103565733A - 一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液制剂及其制备方法，该注射液含有1mg/ml-10mg/ml的布洛芬、通过酸碱调节剂调节pH至6.0-6.5，所需的酸碱调节剂用量约占注射液2％～6％重量/体积比、等渗调节剂氯化钠含量为0.70％-0.90％重量/体积比以及注射用水。制备工艺为：先溶解酸碱调节剂和布洛芬，加注射用水至总量20％，加入氯化钠搅拌溶解，加入活性炭，过滤脱炭，加水到总量90％，调节pH至6.0-6.5加水至全量，0.45微米、0.22微米微孔滤膜过滤，灌封，121℃8～20分钟灭菌。

Description

一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液的大容量注射剂及其制备方法。 

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)又名α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸为非甾体类消炎镇痛药，具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用，且其药效等作用均大于阿司匹林。布洛芬对肝及造血系统无明显副作用，其作用机理与丙酸类其他衍生物一样，都是环氧化酶的强力抑制剂，通过抑制环氧化酶可减少前列腺素的生成和释放，起到消炎、解热、镇痛作用。 

目前国内外上市的布洛芬剂型有普通片剂、咀嚼片、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂、注射剂等。 

注射剂由于生物利用度高、个体差异小，起效迅速等特点比口服制剂有明显的优势，布洛芬水溶性较差，目前布洛芬注射液常采用布洛芬氨基酸盐为有效药物成分形式，专利CN1923798、CN101190889等曾公开了布洛芬氨基酸盐的制备方法，通过这些方法，可以得到水溶性极好的布洛芬氨基酸盐，以此可制备含有布洛芬成分的注射液。该方法的缺点在于需要先将布洛芬配成盐，分离纯化后再溶解，因此在生产注射液前必须分离和检测布洛芬氨基酸盐，增加了生产步骤。 

专利CN101069681公开了一种简化的制备注射用布洛芬的方法，即将原料分别溶解于水及有机溶剂中，制备成冻干粉针；该方法不存在成盐步骤。但是在制备过程中加入了有机溶剂，使制剂安全性降低。 

专利CN201110041127公开了一种制备布洛芬氯化钠注射液及其制备方法其主要发明的内容为pH值的控制范围为6.5～9.0。其制备工艺采用稀配的方法来制备布洛芬氯化钠注射液，存在着活性炭吸附对主药吸附，且吸附量较大。同时由于其pH值较高，其必然所用的碱性调节剂就大，对于注射液来说，在保证产品质量及稳定性的前提下所用的辅料越少越好，故其存在着安全性问题。 

美国Cumberland公司公开的专利CN1302771则是在药物制剂制备过程中直接利用精氨酸水溶液来溶解布洛芬，代替先将布洛芬制成布洛芬氨基酸盐的形式，也避免了有机溶剂的加入。目前该公司研发的商品名为 

的布洛芬注射液，已于2009年6月11日由美国FDA批准上市，并在中国申请专利ZL01823764.9。其规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。选用的稀释液可包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)，5％葡萄糖注射液，或乳酸林格溶液。 

的布洛芬注射液的临床使用方法如下：

800mg：8ml稀释8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀释液。

400mg：4ml稀释4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀释液。

发明内容

本发明的目的是提供一个可直接输注于人体的，无菌的、pH值适合于人体，渗 透压人体血液等渗的大容量注射剂，制备工艺可控，稳定性好。能够稳定地连续生产出符合预定要求的不含稳定剂和有机溶剂的布洛芬氯化钠静脉等渗无菌的大容量注射液。 

本发明主要解决了专利CN201110041127中pH值太高、所用酸碱性调节剂量太多、安全性不高问题，我们将布洛芬氯化钠注射液的pH值定为6.0至6.5。同时解决了专利ZL01823764.9中由于布洛芬注射液配伍时出现乳光混浊问题。本发明的优势是产品质量既达到了国外产品的质量，又达到了安全性高，辅料用量少的优点。 

在进行布洛芬氯化钠注射液开发时，首先考察了原料药的理化性质：布洛芬为白色结晶状粉末有特异臭无味在乙醇、丙酮、氯仿或中乙醚中易溶在水中几乎不溶在NaOH和碳酸氢钠中易溶熔点75-77℃。由此可知布洛芬在酸性条件下容易析出。我们考察了了国外上市的布洛芬注射液(Caldolor)，布洛芬注射液的规格为400mg/4mL或800mg/8mL，临床使用时必须进行稀释后方可使用，选用的稀释液可包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)，5％葡萄糖注射液，或乳酸林格溶液。 

的布洛芬注射液的临床使用方法如下：800mg：8ml稀释8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀释液。400mg：4ml稀释4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀释液。我们在对布洛芬注射液(Caldolor)的稀释实验时，发现用0.9％氯化钠注射液稀释Caldolor时，并没有得到预期中的澄清溶液，而生成了白色乳状溶液，且此溶液久置会有析晶现象产生。用葡萄糖注射液进行稀释时同样地没有得到预期中的澄清溶液，而生成了白色乳状溶液，且此溶液久置会有析晶现象产生。我们对配伍的溶液pH和渗透压进行测定，发现溶液pH和渗透压分别为5.7和327mOsmol/kg，由此可知国外上市的布洛芬注射液(Caldolor)析出是因为布洛芬在酸性条件下析出后出现了混浊乳光。Cumberland公司在中国申请的专利号ZL01823764.9中提到其制备溶液的pH值为7.4左右，我们对配伍前的溶液进行pH值进行测定，pH为7.4-7.6，与专利所述一致。 

本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂与专利CN102166360A公开的布洛芬静脉等渗给药制剂相比，先将一定量精氨酸溶解后，再与布洛芬混合，整个过程中，辅料的用量是一定的，质量可控，重复性、稳定性好。专利CN102166360A需要根据溶液性质加入不同含量的精氨酸溶解布洛芬，且得到的pH范围较广。本发明不仅可以控制精氨酸的含量，且能将pH控制在6.0-6.5这个很窄的范围内，减少精氨酸的用量，增加了注射液的安全性及稳定性。 

大容量注射剂的无菌保证水平是注射液的最重要的质量指标。我们采用两次微孔滤膜过滤，滤膜的孔径为0.22微米，微孔滤膜的材质为包括：聚砜、聚醚砜、聚四氟乙烯、偏氟乙稀、混合纤维素酯。 

我们在制备布洛芬氯化钠注射液选择灭菌工艺时共选择了115℃30分钟；121℃8、分钟；121℃、12分钟；121℃、15分钟；121℃、20分钟。通过处方筛选我们认为115℃30分钟；121℃8、分钟；121℃、12分钟；121℃、15分钟；121℃、20分钟这五种灭菌方式对布洛芬氯化钠注射液的有关物质均没有影响。为保证产品的安全有效性，同时结合规模化生产的需要我们优先选择121℃、15分钟灭菌。 

本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，可有效对其pH，渗透压等参数进行控制，从而与已市售的布洛芬注射液(Caldolor)以及专利CN201110041127比较有如下优势： 

1、所用的酸碱调节剂量相对于专利CN201110041127减少，增加产品的安全性，制备工艺稳定可控，符合药剂学的规律。 

2、pH和渗透压在人体需要范围内，变化范围窄，安全性高。 

3、Caldolor与0.9％氯化钠配比是复溶性较差，有浑浊产生，放置析晶，发明布洛芬静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。 

4、本品采用两次0.22微米微孔滤膜过滤和121(℃、15分钟灭菌，无菌保证水平大大提高。大大地提高了产品的安全性、有效性、产品质量可控性。 

根据布洛芬的理化性质：布洛芬在水中微溶，在碱性条件下溶解，所以将其制成用于静脉给药制剂时必须设法提高其在水中的溶解度。通过pH对溶解度的研究实验显示，布洛芬在偏碱性的pH环境下溶解度较大，综合制剂的稳定性，经试验验证，调节溶液pH在7.4时，布洛芬有最大的溶解度。pH值在6.0-7.5时，溶液的稳定性良好。同时布洛芬氯化钠注射液在6.0～6.5有很好的稳定性和质量可控性。 

本发明涉及的布洛芬氯化钠注射液静脉等渗给药制剂，其中主要成份包括主药布洛芬、酸碱调节剂、氯化钠以及注射用水。 

综合布洛芬的性质及大容量注射液的要求，确定本发明的制剂中含有4mg/ml的布洛芬、调节pH至6.0-6.5所需量的碱调节剂、0.70％-0.90％重量/体积的氯化钠以及注射用水。本发明所述的布洛芬为消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。 

本发明的另一目的在于提供布洛芬静脉等渗给药大输液制剂的制备方法。其包括以下步骤： 

a.在配料罐中加入配料量的酸碱调节剂，加入注射用水，搅拌溶解； 

b.加入配料量的布洛芬，搅拌溶解； 

c.加入注射用水稀释至20％配料量，搅拌均匀后，加入配料量的氯化钠搅拌溶解后，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭； 

d.加入注射用水稀释至90％配料量，搅拌下，用酸碱调节剂调pH值6.0-6.5，搅拌30分钟以上，加注射用水至全量，经两次微孔滤膜(优选筒式过滤器，0.22μm和0.22μm)精滤； 

e.中间体检测合格后，开始灌装； 

f.将灌装好的半成品送入灭菌柜121℃、15分钟热压灭菌。 

本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。 

本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂无血管刺激性、无溶血性，安全性好。 

本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂主要用于治疗轻度至中度疼痛或作为麻醉性镇痛剂用于辅助治疗中度至中度疼痛，还可用于退烧。 

下面的实施例将更详细的举例说明本发明。 

具体实施方式

实施例1：布洛芬氯化钠注射液的制备(4mg/ml) 

处方：                布洛芬               400g

                      L-精氨酸             310g

                      氯化钠               850g

              0.5mol/L L-精氨酸      适量 

                      注射用水           至100L

                      制成               1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸； 

2)在配料罐中加入批量体积4％的注射用水，加入配料量的L-精氨酸，搅拌溶解后，加入配料量的布洛芬，搅拌2小时，加注射用水至批量体积20％，加入氯化钠搅拌溶解，加入体积0.05％(W/V)药用活性炭，搅拌30分钟，钛棒过滤，加注射用水至批量体积90％，加入精氨酸溶液调节pH至6.3左右，搅拌均匀后，加注射用水至全量，筒式过滤器精滤； 

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装； 

4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测； 

5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品； 

6)将包装好的成品打包、入库。 

实施例2：布洛芬氯化钠注射液的制备(4mg/ml) 

处方：                布洛芬                400g

                      L-精氨酸              330g

                      氯化钠                820g

              0.5mol/L L-精氨酸       适量 

                      注射用水             至100L

                      制成                 1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸； 

2)在配料罐中加入批量体积4％的注射用水，加入配料量的L-精氨酸，搅拌溶解后，加入配料量的布洛芬，搅拌2小时，加注射用水至批量体积20％，加入氯化钠搅拌溶解，加入体积0.05％(W/V)药用活性炭，搅拌30分钟，钛棒过滤，加注射用水至批量体积90％，加入精氨酸溶液调节pH至6.4左右，搅拌均匀后，加注射用水至全量，筒式过滤器精滤； 

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装； 

4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测； 

5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品； 

6)将包装好的成品打包、入库。 

实施例3：布洛芬氯化钠注射液的制备(4mg/ml) 

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及D-精氨酸； 

2)在配料罐中加入批量体积4％的注射用水，加入配料量的D-精氨酸，搅拌溶解后，加入配料量的布洛芬，搅拌2小时，加注射用水至批量体积20％，加入氯化钠搅拌溶解，加入体积0.05％(W/V)药用活性炭，搅拌30分钟，钛棒过滤，加注射用水至批量体积90％，加入精氨酸溶液调节pH至6.3左右，搅拌均匀后，加注射用水至全量，筒式过滤器精滤； 

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装； 

4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测； 

5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品； 

6)将包装好的成品打包、入库。 

实施例4：布洛芬氯化钠注射液的制备(4mg/ml) 

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及DL-精氨酸； 

2)在配料罐中加入批量体积4％的注射用水，加入配料量的DL-精氨酸，搅拌溶解后，加入配料量的布洛芬，搅拌2小时，加注射用水至批量体积20％，加入氯化钠搅拌溶解，加入体积0.05％(W/V)药用活性炭，搅拌30分钟，钛棒过滤，加注射用水至批量体积90％，加入精氨酸溶液调节pH至6.3左右，搅拌均匀后，加注射用水至全量，筒式过滤器精滤； 

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装； 

4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测； 

5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品； 

6)将包装好的成品打包、入库。 

实施例5：布洛芬注射液稳定性研究 

按照布洛芬氯化钠注射液申报临床研究用质量标准与中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。 

影响因素试验 

温度影响因素试验试验方法：取样品1批，除去外包装，分别置于温度室温、40℃、60℃的条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以外观、溶液pH值、渗透压、布洛芬含量、精氨酸含量、有关物质为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对温度的稳定性。结果见表1。 

表1温度影响因素试验

*：代表无色澄清溶液

光照影响因素试验试验方法：取样品1批，除去外包装，分别置于室内、4500lx±500lx光照的条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以外观、溶液pH值、渗透压、布洛芬含量、精氨酸含量、有关物质为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对光照的稳定性。结果见表2。 

表2光照影响因素试验

*：代表无色澄清溶液

结果显示：本品对40℃高温、60℃高温、4500lx强光照、均表现稳定，性状、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、布洛芬含量及精氨酸含量和0天比较均无明显差异。 

冻融性试验试验方法：取样品1批，除去外包装，2℃～8℃冰箱放置2天，40℃放置2天，循环3次，于第12天取样检测，以外观、溶液pH值、渗透压、布洛芬含量、精氨酸含量、有关物质为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对热循环冻融的稳定性。结果见表3 

表3冻融性试验

*：代表无色澄清溶液

结果显示：本品冻融性循环3次表现稳定，性状、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、布洛芬含量及精氨酸含量和0天比较均无明显差异。 

加速试验试验方法：取样品3批，按上市包装，置温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的药物稳定性试验箱中，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，以外观、溶液pH值、渗透压、布洛芬含量、精氨酸含量、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂加速稳定性。结果见表4。 

表4加速稳定性试验

*：代表无色澄清溶液

结果显示：本品40℃加速6个月，性状、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、布洛芬含量及精氨酸含量均符合规定，且与0月比较无明显差异。 

长期试验试验方法：取样品3批，按上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，分别于第3、6、9月末取样检测，以外观、溶液pH值、渗透压、布洛芬含量、精氨酸含量、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂长期稳定性。结果如表5所示。 

表5长期稳定性试验

*：代表无色澄清溶液

结果显示：本品25℃长期9个月，性状、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、布洛芬含量及精氨酸含量均符合规定，且与0月比较无明显差异 

实施例6：局部刺激性试验 

血管刺激性试验方法：取白兔3只，在动物左侧耳缘静脉缓慢注射5ml，给药速度2ml/min，右侧耳缘静脉同法注射等体积生理盐水，每天一次，连续5天，每次均由同一部位注入。观察注射局部有无红肿，充血等刺激现象。并于最后一次给药后24小时处死动物，剪下两耳放入10％的甲醛溶液中固定，然后于耳缘静脉的不同部位的三个截面切片(沿向心方向从注射部位开始的1.3cm、2.6cm和4.0cm处，切三张切片)，进行病理切片检查。 

[0077]结果显示：

连续注射5天后，大体标本观察注射受试药侧(左侧)耳缘静脉无明显异常表现，血管周围组织亦未发现明显红肿、充血现象，与空白对照组侧无明显差异。 

分别于耳缘静脉不同部位的三个截面切片(沿向心方向从注射部位开始的 1.3cm、2.6cm和4.0cm处，切三张切片)，进行病理切片检查。病理检查显示： 

对照侧：各例(3/3)兔耳缘静脉结构完整，管腔无明显扩张，未见血管内皮细胞肿胀、变性、坏死，静脉壁及其周围组织无明显炎细胞浸润，管腔内无明显血栓形成。 

给药侧：各例(3/3)兔耳缘静脉结构完整，管腔无明显扩张，未见血管内皮细胞肿胀、变性、坏死，静脉壁及其周围组织无明显炎细胞浸润，管腔内无明显血栓形成。 

[0081]肌肉刺激性试验方法：取白兔3只，在动物左腿股四头肌注射1ml，右侧股四头肌注射生理盐水1ml。48小时后放血处死动物，纵向切开注射部位肌肉，观察有无充血、水肿、变性或坏死等现象，并进行病理组织学检查。

结果显示：股四头肌注射48小时后，放血处死动物，纵向切开肌肉，对照侧和给药侧注射部位均未见明显异常反应。分别在注射点即近针端(a)和距注射点0.5cm处即远针端(b)取材，病理检查显示，对照侧和给药侧各例进针部位及远针部位股四头肌结构清楚，肌纤维成束状，排列整齐，肌膜完整，间质内未见明显炎细胞浸润等病理变化。 

实施例7：溶血试验 

红细胞混悬液制备方法：取家兔1只，心脏采取血液20ml，置于洁净干燥的烧杯中，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟除去纤维蛋白，加生理盐水10ml，离心弃去上清液，再加生理盐水10ml，轻轻摇匀，离心，弃上清液，如此反复几次，直至上清液不呈红色为止，然后按所得红细胞的容积，用生理盐水配成2％的悬液，供受试物溶血试验用。 

剂量设置：受试药物布洛芬氯化钠注射液浓度为4mg/ml溶液，分别吸取0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml加入到2.5ml2％的红细胞混悬液中，并用生理盐水补充至5ml。 

试验方法：取干燥试管7支，编号，按下表加入各种溶液，第6管为不加受试药液，生理盐水空白对照管，第7管用蒸馏水代替，作为完全溶血对照管，轻轻摇匀，放入37℃水浴中保温。观察时间：从混合后15分钟至4小时结束。观察指标：上层溶液颜色和下层红细胞凝集状态。 

判断标准 

全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留。 

部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留。 

无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色透明。 

凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不分散。 

一般认为若受试物管中的溶液在4小时内不发生溶血和凝聚，则受试物可以 注射使用；若受试物管中的溶液在4小时内发生溶血和(或)凝聚，则受试物不宜注射使用。 

结果：布洛芬氯化钠注射液在37℃保温4小时内均未发生溶血现象，为生理等张溶液，静脉给药不会产生溶血反应，同时在试验结束时，轻轻振摇试管，未见红细胞凝集。 

Claims (9)

1.一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液制剂及其制备方法，其制剂中酸碱调节剂调节pH至6.0-6.5，所需酸碱调节剂量为占制剂2％～6％重量/体积比、含有1mg/ml-10mg/ml的布洛芬、等渗调节剂氯化钠用量为0.70％-0.90％重量/体积比以及注射用水。

2.根据制备权利要求1的一种pH为6.0-6.5的含有解热镇痛活性成分的等渗静脉给药制剂的制备方法，其包括以下步骤：a.在配料罐中加入酸碱调节剂，加入的注射用水，搅拌溶解；b.加入配料量的解热镇痛活性成分，搅拌溶解：c.加入注射用水稀释至20％配料量，搅拌均匀后，加入配料量的氯化钠搅拌溶解后，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭；d.加入注射用水稀释至90％配料量，搅拌下，用酸碱调节剂调pH值6.0-6.5，搅拌30分钟以上，加注射用水至全量，经两次0.22微米的微孔滤膜精滤；e.中间体检测合格后，开始灌装；f.将灌装好的半成品送入灭菌柜热压灭菌，灭菌温度121℃8-20分钟灭菌。

3.根据权利要求1、2所述的一种pH为6.0-6.5的布洛芬氯化钠注射液制剂及其制备方法的特征在于此等渗静脉给药制剂为大容量注射液，其pH为6.0-6.5。

4.根据权利要求1、2所述的布洛芬，主要药物包括布洛芬、右旋布洛芬。

5.根据权利要求1、2、4所述的酸碱调节剂精氨酸、赖氨酸或葡甲胺。无机碱为氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠。

6.根据权利要求2所述的制备布洛芬氯化钠注射液的静脉等渗给药制剂的方法，其中所述的针用活性炭的量为0.01％-0.2％(重量/体积)。

7.根据权利要求2所述的制备布洛芬氯化钠注射液的静脉等渗给药制剂的方法，其中所述的两次0.22微米的微孔滤膜精滤(重量/体积)。

8.根据权利要求2所述的制备布洛芬氯化钠注射液的静脉等渗给药制剂的方法，所述的微孔微滤膜材质包括：聚砜或聚醚砜或聚四氟乙烯或偏氟乙稀或混合纤维素酯。

9.根据权利要求2所述的制备布洛芬氯化钠注射液的静脉等渗给药制剂的方法，其中所述的灭菌方法为121℃8-20分钟灭菌。