KR102374500B1 - 바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 용도 - Google Patents

바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이러한 고체 약제학적 조성물을 수득하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환을 치료하기 위한 본 발명의 고체 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 용도 {SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BIOPTERIN DERIVATIVES AND USES OF SUCH COMPOSITIONS}
본 발명은 바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물뿐만 아니라 이러한 고제 약제학적 조성물을 수득하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환을 치료하기 위한 본 발명의 고체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바이오프테린 및 이의 유도체는 약제학적 관심의 분자들이다. 예를 들어, 테트라히드로바이오프테린 [BH4, 사프로프테린(sapropterin)]은 최근 페닐케톤뇨증 (PKU)을 앓는 성인 및 4세 이상의 소아 환자에서 고페닐알라닌혈증 (HPA)의 치료에 대해 승인되었다. 이러한 목적을 위하여, 테트라히드로바이오프테린은 만니톨 (E421), 인산수소칼슘, 무수, A형 크로스포비돈 (Crospovidone), 아스코르브산 (E300), 푸마르산스테아릴나트륨 및 리보플라빈 (E101)과 함께 용해가능한 정제로서 시판되는 의약 [쿠반 (Kuvan)이라는 명칭 하에 시판됨]으로 제형화된다. 이에 대해 또한 국제출원 WO 2006/055511을 참고한다.
다른 치료학적으로 유망한 바이오프테린 화합물은 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린이다. 이 두 화합물은 다른 NO-억제제와는 상이한, "고전적 (classical)" 아르기닌 유사체보다 잠재적으로 더 적합하게 하는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 [참조: Werner et al., (1996). Biochemical Journal 320, 93-6 또는 US Patent 5,922,713]. 이 두 화합물은 실험적 TBI에서 효과적인 것으로 밝혀졌다 [예를 들어, WO 2004/084906, US Patent 8,222,828, European Patent 0 906 913 또는 Terpolilli et al., J Neurotrauma. 2009; 26(11):1963-75 참조]. 그러나, 이들 바이오프테린 유도체는 의학 치료에 대해 아직 승인되지 않았다. 따라서, 인간에의 치료 적용에 적절한 약제학적 조성물을 제공하는 것이 요구된다. 이상적으로, 이러한 약제학적 조성물은 제조하기 쉽고, 사용하기 쉬우면서도 안정해야 한다 - 이와 관련하여 수소화된 바이오프테린 유도체는 장기간 동안 저장되거나 용액 중에 제공될 때 산화에 대해 민감하다는 것에 주목한다.
따라서 본 발명의 목적은 이러한 요구를 충족시키는 바이오프테린 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 문제는 청구범위에서 정의되고, 구체적 내용에서 설명되며, 실시예 및 도면에서 예시되는 바와 같이 본 발명의 실시형태에 의해 해결된다.
본 발명은 일 실시형태에서 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨: adapted for intravenous administraion)에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물 (화합물 I):
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00001
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물 (화합물 II):
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00002
및
b) 적어도 하나의 인산염.
본 발명의 고체 조성물은 "정맥내 투여용으로 적응"될 수 있다. 이는, 고체 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유체, 예를 들어 물 또는 완충액 또는 임의의 재구성 유체와 혼합된 후, 정맥내 적용을 위해 바로 그 자체로 사용될 수 있는 조성물이 수득됨을 의미한다. 따라서, 고체 조성물과 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합 후에 정맥내 적용을 위해 적응된 즉시 사용가능한 조성물이 수득된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 관한 일 실시형태에서, 적어도 하나의 인산염은 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄이다. 인산염은 Na2HPO4 (무수), Na2HPO4·2 H2O, Na2HPO4·7 H2O, Na2HPO4·12 H2O, NaH2PO4 (무수), NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2 H2O, K2HPO4 (무수) K2HPO4·3 H2O, KH2PO4 (무수) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 인산염은 Na2HPO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2 H2O의 몰비가 0.04 내지 0.4의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 인산나트륨은 NaH2PO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O의 몰비가 0.01 내지 0.09의 범위가 되도록 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 2개의 상이한 인산나트륨 염을 포함한다. 선택적으로, 2개의 상이한 인산나트륨 염은 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 모두의 몰비가 0.02 내지 0.5의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 각각의 몰비가 0.02 내지 0.5의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 유리 염기로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 실시형태에서, 화합물 I는 화학식 Ia를 갖는 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112016091079805-pct00003
.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 실시형태에서, 화합물 II는 화학식 IIa를 갖는 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure 112016091079805-pct00004
.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가의 약제학적 부형제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 실시형태에서, 추가의 약제학적 부형제는 무기염이다. 무기염은 MgCl2, CaCl2, NH4Cl, KCl, 또는 NaCl이며, 바람직하게는 무기염은 NaCl이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaCl의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비가 1.5 내지 4, 바람직하게는 1.8 내지 3.7의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 결정수 (crystallization water)를 추가로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 물 중에 재구성되도록 적응된다. "물 중에 재구성되도록 적응"된다는 것은, (탈수된 또는 농축된) 조성물에 물을 첨가함으로써 액체 상태로 전환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 주입 또는 주사에 의한 투여용으로 적응된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 I은 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 화합물 I은 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, 상기 화합물 I은 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린을 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 보다 더 많이 포함하는 부분입체이성질체 혼합물이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양은 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린에 대한 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양의 비가 0.5 내지 2, 바람직하게는 약 1.3의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 조성물의 단위 투여량은 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 인산수소이나트륨 2수화물 (Na2HPO4·2 H2O), 16.5±2 mg의 인산이수소나트륨 2수화물 (NaH2PO4·2 H2O), 및 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl)를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 단위 투여량은 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 60±50 mg의 결정수, 70±7 mg의 인산수소이나트륨 2수화물 (Na2HPO4·2 H2O), 12±2.5 mg의 인산이수소나트륨 2수화물 (NaH2PO4·2 H2O), 및 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl)를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 추가의 화합물을 포함하고, 상기 추가의 화합물은 4-아미노-L-바이오프테린, (6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판올, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판, (1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(아세틸아미노)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테린-6-일]-1,2-디아세톡시-프로판, 2,4-디아미노-7,8-디히드로프테리딘, 2,4-디아미노프테리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 질환을 치료하기 위한 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 외상성 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 바람직하게는 뇌졸중 또는 수막염, 상승된 두개압 (elevated cranial pressure), 2차 뇌손상으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 질환 치료에 사용하기 위한 동결건조된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 외상성 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 바람직하게는 뇌졸중 또는 수막염, 상승된 두개압, 2차 뇌손상으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 하기를 포함하는 동결건조된 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 I를 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00005
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00006
(II)
및
b) 적어도 하나의 인산염 및 선택적으로 NaCl;
상기 방법은
aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 상기 인산염을 포함하는 완충액으로 용해시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112021095114388-pct00058
bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 bb)에서 수득된 동결건조물을 주사가능한 용액의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 유체 중에 용해시키는 단계를 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 주사가능한 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00008
(I)
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00009
(II)
및
b) 적어도 하나의 인산염 및 선택적으로 NaCl;
상기 방법은
aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 상기 인산염을 포함하는 완충액으로 용해시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112021095114388-pct00059
,
bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계;
cc) bb)에서 수득된 동결건조물을 주사가능한 용액의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 유체 중에 재구성하는 단계로서, 이때 상기 bb)에서 수득된 동결건조물은 바이알에 충전되어 있는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 일 실시형태에서, 상기 bb)에서 수득된 동결건조물을
i) 바람직하게는 약 1 내지 1.5g, 바람직하게는 1.25g의 고체 제형의 양으로; 또는
ii) 바람직하게는 약 0.9 내지 1.4g, 바람직하게는 1.15g의 고체 제형의 양으로 50 ml 바이알에 충전한다.
본 발명의 방법의 다른 실시형태에서, 상기 aa)에서의 완충액은 적어도 하나의 인산염을 포함하는 인산수소나트륨 완충액이다.
본 발명의 방법의 다른 실시형태에서, 상기 aa)에서의 완충액은 NaOH, 인산수소나트륨 완충액 및 물을 포함한다. 선택적으로, 상기 NaOH는 5N NaOH 용해물(dissolution)이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 상기 인산수소나트륨 완충액을 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O을 별도로 용해시킴으로써 제조한다.
본 발명의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 인산수소나트륨 완충액은 NaH2PO4·2 H2O 용해물을 Na2HPO4·2 H2O 용해물에 첨가함으로써 7.4의 pH를 갖는다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 상기 완충액은 12 내지 16% (w/w) NaOH 5N, 8 내지 12% (w/w) 인산수소나트륨 완충액 및 74 내지 78% (w/w) 주사용수를 포함한다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 상기 aa)에서 수득된 용액은 바람직하게는 0.22 ㎛ 필터로 멸균 여과된다.
본 발명의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 완충액은 약 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 pH를 갖는다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 상기 단계 aa)에서의 용액은 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11, 바람직하게는 6.5 내지 7.6, 가장 바람직하게는 7.4의 pH를 갖는다.
본 발명의 방법의 다른 실시형태에서, 상기 bb)에서 수득된 동결건조물을 바람직하게는 약 1 내지 1.5 g, 바람직하게는 1.25 g의 고체 제형의 양으로; 또는 바람직하게는 약 0.9 내지 1.4 g, 바람직하게는 1.15 g의 고체 제형의 양으로 바이알에 충전한다.
본 발명의 방법의 추가의 실시형태에서, 상기 완충액은 탈기된 완충액으로 제조된다. 일부 실시형태에서, 상기 완충액은 산소 함량이 <1.0 ppm에 이를 때까지 질소로 탈기된다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 상기 용액의 제조 후, 상기 동결건조 단계는 최대 2시간 후에 시작된다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 폐쇄 두부 손상, 상승된 두개압과 같은 외상성 뇌손상뿐만 아니라 뇌졸중 또는 수막염과같은 비-외상성 뇌손상을 앓는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법에서, 최대 1일 복용량은 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 17.5, 15.0 또는 12.5, 10, 8.5, 7.5, 5.0, 또는 2.5 mg/kg 체중이다.
본 발명은 또한 대상체에서 질환을 치료하는데 사용하기 위한 동결건조된 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 용도는 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 최대 1일 복용량은 20mg/kg 체중, 바람직하게는 17.5, 15.0 또는 12.5, 10, 8.5, 7.5, 5.0, 또는 2.5 mg/kg 체중이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00011
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00012
및
b) 적어도 하나의 무기염, 바람직하게는 NaCl.
이러한 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaCl의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비가 1.5 내지 4, 바람직하게는 1.8 내지 3.7, 1.85 내지 3.6, 1.9 내지 3.4, 가장 바람직하게는 1.9 내지 2.5의 범위가 되도록 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 I에 대한 NaCl의 몰비는 약 2.2이다.
도 1은 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 중염산염 2수화물 (VAS203) 약물의 제조를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 VAS203 약품 (drug product)의 제조 과정을 도시한다.
도 3은 2 내지 8 ℃에서 저장된 1g의 VAS203 바이알 (배치 번호 928606)의 안정성을 도시한다 (표 5).
본 발명의 목적은 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 이러한 조성물은 사용하기 쉽고 안정해야 한다. 본 발명에 따라 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 같은 고체 바이오프테린 유도체와 관련하여 고체 인산염 (단독으로 또는 NaCl 또는 KCl과 같은 무기염과 함께)을 사용함으로써, 용해시 치료적 투여용으로 바로 적응된, pH 값 또는 pH 범위뿐만 아니라 삼투압을 달성하는데 매우 잘 적응되는 약제학적 조성물 (제형)이 제조된다는 것이 밝혀졌다. 고체 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 충분히 적응되었기 때문에, 사용하기 매우 적절하고 편리하며, 따라서 또한 사용의 절약을 보장한다. 또한, 액체 중에서 바이오프테린 유도체의 산화와 관련한 문제는 고체 조성물을 제공함으로써 해결된다.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)에 관한 것이다:
a) 화학식 I를 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00013
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00014
및
b) 적어도 하나의 인산염.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00015
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00016
및
b) 적어도 하나의 무기염, 특히 NaCl.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "고체" 또는 "고체 조성물"은 서로 긴밀하게 채워진 입자 (이온, 원자 또는 분자 또는 화합물)에 관한 것이다. 입자간의 힘은, 입자가 자유롭게 움직일 수 없고 단지 진동만 할 수 있을 정도로 매우 강력하다. 결과적으로, 고체는 안정적이고 명확한 모양 및 명확한 부피를 갖는다. 고체는 부러지거나 잘라질 때와 같이 단지 힘에 의해서만 이들의 모양을 변형시킬 수 있다. 결정성 고체에서, 입자 (원자, 분자, 또는 이온)는 규칙적으로 정렬되고 패턴을 반복하여 채워진다. 다양한 상이한 결정 구조가 존재하며, 동일한 물질은 1개 이상의 구조 (또는 고체상)를 가질 수 있다. 용어 "고체"는 또한 무정형 또는 비결정성의 조성물/물질/고체를 포함한다. 보통, 응집 상태(aggregate state)는 실온 및 주변 압력에서 결정된다. 실온은 일반적으로 공기가 뜨겁지도 차갑지도 않게 느껴지는 좁은 범위의 온도를 나타내며, 보통 21 ℃ (70 ℉)의 평균치를 갖는 20 내지 23.5 ℃의 범위를 의미한다. 주변 압력은 900 내지 1200 hPa (hekto Pascal), 바람직하게는 약 1000 hPa의 압력을 의미한다. 고체는 융해됨으로써 액체로 전환될 수 있고, 액체는 동결됨으로써 고체로 전환될 수 있다. 고체는 또한 승화 과정을 통해 기체로 직접 변형될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 개체에게 (일반적으로 용해시 물과 같은 액체로) 투여될 수 있다 ("투여"). 이는 치료학적 유효량의 본 발명의 고체 조성물을 대상체에게 투여함을 제공한다.
"치료학적 유효량"은 투여 효과를 갖는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 용량이다. 정확한 용량은 치료의 목적에 따라 결정될 것이며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 확인가능할 것이다. 당업계에 공지되고 상기 설명된 바와 같이, 전신 대 국한된 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 병증의 중증도에 관한 조정이 필수적일 수 있으며, 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인가능할 것이다. 이러한 맥락에서, 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린, 두 화합물 모두가 약제학적으로 활성이라는 것을 다시 알 수 있다. 또한, 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린이 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린으로부터 산화 (또한 자발적 산화)에 의해 수득될 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 단지 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 또는 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 또는 임의의 비율의 이러한 2개 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 인간 치료 및 수의학적 분야 모두에 적용가능하다. 목적하는 치료적 활성을 갖는 본원에서 기재된 화합물은, 본원에서 기재된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체 중에서 환자/대상체에게 투여될 수 있다. 도입 방식에 따라, 화합물은 하기 설명되는 바와 같이 다양한 방법으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 고체 조성물은 단독으로 또는 다른 치료와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 또한 "정맥내 투여용으로 적응"될 수 있다. 이는, 하기에 기재되는 바와 같이, 고체 조성물이 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유체, 예를 들어 물 또는 완충액 또는 임의의 재구성 유체와 함께 혼합된 후, 조성물이 정맥내 투여에 바로 사용될 수 있는 바와 같이 수득된다는 것을 의미한다. 따라서, 고체 조성물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합한 후에, 정맥내 투여용으로 적응된 즉시 사용 가능한 조성물이 수득된다. 정맥내 투여는 액체 물질의 정맥으로의 주입 또는 주사를 말하며, 일반적으로 물질이 대상체의 체내로 투여되도록 충분한 깊이로 피부를 통해 관통되는 주사기 및 속이 빈 바늘을 사용한다.
따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 주입 또는 주사에 의한 투여용으로 적응된다. "주입"은 특정기간 동안의 지속적인 투여를 의미한다. 예를 들어, 이러한 투여는 10분 내지 4일이 소요될 수 있다. 따라서, 많아야 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 32, 40, 48, 56, 68, 72, 86, 또는 96 시간이 소요될 수 있다. "주사"는 유체를 대상체의 체내로 들여보내는 일시적 주입 방법을 의미한다. 일반적으로 이러한 투여는 10분 미만이 소요된다. 그러나, 주사는 하루에 여러 번 반복될 수 있다. 예를 들어, 주사는 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9회 이뤄질 수 있다. 또한 주사는 1, 2, 3 또는 4일 동안 투여될 수 있다. 그러나 주사 또는 주입을 통한 투여는 또한 필요한 경우 더 오랫동안 이뤄질 수 있다. 정확한 기간은 다양한 인자에 따라 결정된다는 것이 명확하다.
전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 멸균된 등장성 수성 완충액과 혼합되어 약제학적 용액을 형성하는 본 발명의 고체 약제학적 조성물이다. 필요한 경우, 이러한 조성물/용액은 또한 가용화제 (solubilizing agent) 및 주사 부위의 고통을 완화시키는 리그노카인 (lignocaine)과 같은 국소 마취제 (local anaesthetic)를 포함할 수 있다. 일반적으로 성분은, 예를 들어, 바이알, 앰플 또는 사셰 (화합물 I 및/또는 화합물 II의 양을 나타냄)와 같은 밀폐쇄된 용기 내의 건조 동결건조된 분말 또는 물-비함유 농축물로서, 단위 투여형으로 개별적으로 공급되거나 함께 혼합된다. 조성물/용액이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균된 약제학적 등급의 물 또는 염수를 포함하는 주입 보틀로 분주될 수 있다. 조성물이 주사 또는 주입에 의해 투여되는 경우, 투여되기 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사 또는 염수용 멸균수의 앰플이 제공될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 관리 기관 또는 일반적으로 공인된 약전에 의해 승인됨을 의미한다. 일반적으로 "약학적으로 허용가능한"은 또한 "생리학적으로 허용가능"하다는 것을 뜻하며, 유체/담체가 살아있는 대상체의 일반적 기능에 관한 특징을 갖거나 이와 일치하고, 독성 또는 임의의 다른 부작용을 유발하지 않는다는 것을 의미한다. 이러한 유체/담체는 보통, 예를 들어, 동물의 혈액과 같은 유체와 거의 동일한 pH 및/또는 삼투압을 갖는다.
"약학적으로 허용가능한 유체"는 하기의 비수성 또는 수성 용매의 비제한적 목록 중 하나일 수 있다. 비수성 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 용매는 염수 및 완충된 매질, 나트륨이온 용액, 링거 덱스트로스 (Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 나트륨이온, 유산을 가한 링거액 (lactated Ringer's), 또는 고정유를 비롯한 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충물 및 전해질 보충물 (예: 링거 덱스트로스) 등을 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 유체는 예를 들어, 멸균된 주사용수와 같은 수성 용매이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 투여 전 재구성된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중에 재구성되도록 적응된다. "물 중에 재구성된"은 상기 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 유체를 첨가함으로써 조성물 (탈수된 또는 농축된)을 액체 상태로 전환시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 물 중에 재구성된다.
본 발명은 상이한 고체 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 고체 조성물은 인산염이 첨가된 화합물 I 및/또는 화합물 II를 포함할 수 있다. "인산염"은 사용될 수 있는 임의의 공지된 인산염을 의미한다. 인산염은 화학적 인산염과 염 및 미네랄과의 수많은 상이한 조합을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 적어도 하나의 인산염은 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄이다. 인산염은 Na2HPO4 (무수), Na2HPO4·2 H2O, Na2HPO4·7 H2O, Na2HPO4·12 H2O, NaH2PO4 (무수), NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2 H2O, K2HPO4 (무수) K2HPO4·3 H2O, KH2PO4 (무수) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 인산염은 Na2HPO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2 H2O의 몰비가 0.04 내지 0.4, 바람직하게는 0.05 내지 0.35, 0.075 내지 0.25, 0.09 내지 0.2의 범위가 되도록 선택된다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2 H2O의 몰비는 약 0.144이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 인산나트륨은 NaH2PO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O의 몰비가 0.01 내지 0.09, 바람직하게는 0.015 내지 0.07, 0.02 내지 0.05, 0.025 내지 0.04, 0.035 내지 0.05의 범위가 되도록 선택된다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O의 몰비는 약 0.038이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 2개의 상이한 인산나트륨 염을 포함한다. 선택적으로, 상기 2개의 상이한 인산나트륨 염은 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 모두의 몰비가 0.02 내지 0.5, 바람직하게는 0.03 내지 0.45, 0.04 내지 0.3, 0.05 내지 0.25, 0.06 내지 0.2, 0.07 내지 0.15의 범위가 되도록 선택된다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 모두의 몰비는 약 0.18이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 각각의 몰비가 0.02 내지 0.5, 바람직하게는 0.025 내지 0.4, 0.025 내지 0.3, 0.025 내지 0.2, 0.03 내지 0.1의 범위가 되도록 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O의 몰비가 0.01 내지 0.09의 범위가 되도록 선택되고, 상기 조성물 내에 존재하는 Na2HPO4·2 H2O의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2 H2O의 몰비가 0.04 내지 0.4의 범위가 되도록 선택된다. 여기서, 단순히 적용된 인산염 Na2HPO4·2 H2O 및 NaH2PO4·2 H2O의 다른 양 또한 상기에 설명되는 바와 같이 적용한다. 일부 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 인산염을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 2개의 (상이한) 인산염을 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "약"은, 소정의 값의 최대 5%, 최대 10%, 최대 15% 또는 20%일 수 있는 각각의 값 또는 범위 (예: pH, 농도, 백분율, 몰농도, 시간 등) 내에서 변화할 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 제형이 화합물의 약 5 mg/ml을 포함하는 경우, 이는 상기 제형이 4 내지 6 mg/ml, 바람직하게는 4.25 내지 5.75 mg/ml, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.5 mg/ml 및 보다 더 바람직하게는 4.75 내지 5.25 mg/ml를 가질 수 있음을 의미하는 것으로 이해되며, 5 mg/ml이 가장 바람직하다. 몰농도에도 또한 동일하게 적용된다. 예를 들어 약 1의 몰동도는 0.8 내지 1.2, 바람직하게는 0.85 내지 1.15, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.1, 보다 더욱 바람직하게는 0.95 내지 1.05의 몰농도인 것으로 이해되며, 1의 몰농도가 가장 바람직하다.
대안적으로는, 본 발명은 화합물 I 및/또는 화합물 II 및 인산염과는 상이한 무기염을 포함하는 고체 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물에서, 무기염은 화합물 I 또는 II와는 별개인 단독 성분일 수 있다 (이러한 경우, 존재하는 인산염은 없음). 대안적으로, 본 발명의 조성물에서 무기염은 적어도 하나의 인산염과 배합하여 존재할 수 있다. 본원에서 지칭되는 경우, 용어 "무기염"은 모든 적절한 무기염을 의미한다. 선택적으로, 무기염은 MgCl2, CaCl2 , NH4Cl, KCl, 또는 NaCl 중에서 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 무기염은 NaCl이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 (단독 또는 적어도 하나의 인산염을 가짐) 내에 존재하는 NaCl의 양은 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비가 1.5 내지 4, 바람직하게는 1.8 내지 3.7, 1.85 내지 3.6, 1.9 내지 3.4, 가장 바람직하게는 1.9 내지 2.5의 범위가 되도록 선택된다. 일부 실시형태에 중 하나에서, 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비는 약 2.2이다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 부분입체이성질체 혼합물 또는 화합물 I에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 입체이성질체 및 화합물 II에 대한 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 입체이성질체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물 I은 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린일 수 있다. 추가의 실시형태에서, 화합물 I은 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린이다. 다른 실시형태에서, 화합물 I은 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린을 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 보다 더 많이 포함하는 부분입체이성질체 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양은 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린에 대한 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양의 비가 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.9, 0.7 내지 1.8, 0.8 내지 1.7, 0.9 내지 1.6, 1 내지 1.5, 가장 바람직하게는 1.1 내지 1.4의 범위가 되도록 선택된다. 일 실시형태에서, 상기 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양은 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린에 대한 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양의 비가 약 1.3이도록 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 단지 화합물 I 만을 포함한다.
화합물 I는 또한 화학식 Ia를 갖는 화합물 일 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure 112016091079805-pct00017
.
유사하게는, 본원에서 지칭되는 경우 화학식 II의 화합물은 화학식 II의 화합물의 입체이성질체 혼합물 또는 화학식 II의 화합물의 1개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 화합물 II는 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 II는 화학식 IIa를 갖는 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure 112016091079805-pct00018
.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 단지 화합물 II 만을 포함한다.
고체 약제학적 조성물 중에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 또한 유리 염기로 존재할 수 있다. 본원에서 지칭되는 경우 "유리 염기"는 이의 염 형태와는 대조적인 아민의 순수한 염기 형태를 지칭한다. 또한, 이러한 용어는 화합물의 탈양자화된 (deprotonated) 아민을 설명하는 데 사용된다. 보통 카운터 이온은 음으로 하전된 염화물과 같은 무기산으로부터의 이온이다. 예를 들어, 유리 염기 아민 (NH2)과 HCl을 첨가했을 때의 아민염산염 (NH3 + Cl-)을 비교해보라.
상기 언급된 바와 같이, 바이오프테린 유도체는 액체 중 산화에 대하여 민감하다. 따라서, 고체 약제학적 조성물은 또한 동결건조된 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 경우, 용어 "동결건조된 (lypohilized)"은 탈수 과정인 동결건조 (freeze-drying)를 의미한다. 동결건조는 물질을 동결시킴으로 주변의 압력을 낮춰 물질 중에 동결된 물을 고체상에서 기체상으로 직접 승화시킴으로써 이뤄진다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 생성물 중에 최종 잔류하는 물 함량은 0 % 내지 15 %, 바람직하게는 0 % 내지 12 %, (w/w)이다. 동결건조를 수행하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 약제학적 조성물은 추가로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 추가의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. "약제학적 부형제" 또는 첨가제는 화학식 I 및/또는 II의 화합물이 첨가된 화합물이다. 이러한 첨가제는 특정 기능을 수행할 수 있다. 이는 부피를 증가시키고, 제조과정을 돕고, 안정성을 개선하고, 약물 전달 및 표적화를 향상시키고, 약물 안정성 또는 약물동태학 프로필을 변경하기 위하여 첨가될 수 있다. 약품 생산 동안 사용되나 본 발명의 고체 조성물 중에는 존재할 수 없는 성분들 또한 부형제로 고려된다 (예를 들어, 동결건조된 생성물을 위한 물, 및 용기의 상부 공간 내의 불활성 기체를 포함함). 적절한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토오스, 슈크로스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 글리신, 히스티딘, 라피노오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악 (chalk), 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 이온, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 덱스트로스, 덱스트란, 물, 에탄올 등을 포함한다. 목적하는 경우, 조성물은 또한 미미한 양의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등의 형태를 취할 수 있다.
예를 들어, 만일 본 발명의 고체 조성물이 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 및 인산염을 포함한다면, 가능한 추가의 약제학적 부형제는 무기염일 수 있다. 무기염은 상기 기재된 바와 같이 임의의 무기염일 수 있다. 반면, 만일 본 발명의 약제학적 조성물이 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 및 무기염을 포함한다면, 추가의 약제학적 부형제는 인산염일 수 있다. 인산염은 상기 기재된 바와 같이 임의의 인산염일 수 있다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있는 약제학적 부형제 이외에, 일부 실시형태에서 본 발명의 약제학적 조성물은 결정수를 포함할 수 있다 (물론, 추가의 약제학적 부형제 또한 존재할 수 있다). 당해 분야의 일반적 의미에 따라 본원에 기재된 바와 같이, "결정의 수" 또는 "수화수 (water of hydration)" 또는 "결정수"는 결정 내 존재하는 물을 의미한다 - 본 발명에서, Na2HPO4 또는 NaH2PO와 같은 무기염뿐만 아니라 화합물 I 또는 화합물 II의 바이오프테린 유도체 또한 결정수를 가질 수 있다. Na2HPO4·2 H2O, 또는 NaH2PO4·2 H2O와 같은 고체 인산염 내에 규정된 화학량론적 양의 결정수가 존재하는 반면, 고체형의 화합물 I 또는 화합물 II 내에 존재하는 결정수의 양은 본 발명의 고체 제형의 제조에 사용되는 화합물의 합성 및/또는 결정화 조건에 따라 다양할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 화합물 I 또는 화합물 II의 고체형 내에 존재하는 결정수는, 예를 들어, 수소 결합을 통해 유리 염기로 존재하는 화합물 I 또는 화합물 II의 2개 아미노 그룹에 결합될 수 있는 것으로 생각된다. 예시적 목적으로, 이러한 문맥에서 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 16.5±2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl)을 포함하는 조성물의 단위 투여량이 언급된다. 이러한 단위 투여량에서, 2개 인산나트륨염은 2수화물로 존재하며, 140±30 mg의 양으로 존재하는 결정수는 단지 화합물 I 및/또는 화합물 II의 유리 염기와 관련하여 존재하는 물을 지칭한다. 또 다른 예시적인 조성물의 단위 투여량은 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 60±50 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 12±2.5 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl)을 포함한다.
기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여량으로 제공될 수 있다. 본 발명의 고체 약제학적 조성물의 "단위 투여량"은 성분이 단위 투여량으로 함께 혼합된다는 것을 의미하며, 전형적으로 화합물 I 및/또는 화합물 II와 같은 활성 약물 성분 및 적어도 하나의 인산염 및/또는 적어도 하나의 무기염과 같은 비약물 성분 (부형제)를 수반한다. 또한, 단위 투여량은 추가로 적어도 하나의 인산염 또는 적어도 하나의 무기염과 같은 추가의 부형제 및/또는 성분 또는 포장재로 간주될 수 없는 다른 재사용의 불가능한 물질 (예를 들어, 캡슐 껍질)을 포함할 수 있다. 용어 단위 투여량은 또한 재사용 불가능한 포장재 (특히 각각의 약물이 개별적으로 포장되는 경우)를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 또한 재구성된 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
하기의 예시적 단위 투여량에 관하여 이러한 단위 투여량의 성분의 몰비에 대한 계산이 요약된다.
[표 1]
Figure 112016091079805-pct00019
Figure 112016091079805-pct00020
Figure 112016091079805-pct00021
요약하면, 본원에서 기재된 바와 같이 단위 투여량은 650±60 mg의 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및/또는 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 16.5±2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 NaCl를 포함할 수 있다. 또한 조성물의 단위 투여량은 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 60±50 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 12±2.5 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl)을 포함하는 것이 가능하다. 전형적 실시형태에서, 이러한 단위 투여량은, 50 ml 부피의 주사용수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 재구성한 후에 즉시 투여될 수 있는 주입 또는 주사 용액이 수득되기 때문에, 50 ml 바이알로 지칭되고 50 ml 바이알로의 투여용으로 포장된다. 따라서, 예를 들면, 만일 상이한 단위 투여량이 사용되는 경우 (예: 30 ml 바이알), 조성물의 모든 성분의 양은 이에 따라 조정될 것이다. 30 ml 바이알의 예에서, 각 성분의 양은 3/5 (60 %)로 감소될 것이다. 이는, 만일 50 ml 바이알에서 단위 투여량이 650±60 mg의 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및/또는 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 16.5±2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 NaCl을 포함하는 경우, 이어서 30 ml 단위 투여량은 390±36 mg의 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및/또는 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 84±18 mg mg의 결정수, 42±4.2 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 9.9±1.2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 210±18 mg의 NaCl를 포함할 것이라는 것을 의미한다. 이에 따라, 만일 50 ml 바이알에서 단위 투여량이 650±60 mg의 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및/또는 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 60±50 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 12±2.5 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 NaCl를 포함하는 경우, 이어서 30 ml 단위 투여량은 390±36 mg의 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및/또는 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 36±18 mg의 결정수, 42±4.2 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 7.2±1.2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 210±18 mg의 NaCl를 포함할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 추가로 분자, 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물의 생산 과정 동안 생성된 관련 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 이상의 추가의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 화합물은, 제한 없이, 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 (4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 자발적 산화로 생성될 수 있음; 상기 참조), 4-아미노-L-바이오프테린, (6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판올, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판, (1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(아세틸아미노)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테린-6-일]-1,2-디아세톡시-프로판, 2,4-디아미노-7,8-디히드로프테리딘, 또는 2,4-디아미노프테리딘으로 이루어진 그룹을 포함하는 하나 이상의 화합물 중에서 선택될 수 있다.
상기 요약된 바와 같이, 프테리딘 유도체는 다른 NO-억제제와는 상이한, "고전적" 아르기닌 유사체보다 잠재적으로 더 적합하는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 질환을 치료하기 위한 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 질환은 외상성 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 바람직하게는 뇌졸중 또는 수막염, 상승된 두개압, 2차 뇌손상으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
용어 "외상성 뇌손상" 또는 "뇌 트라우마"는 외부의 힘이 뇌를 외상적으로 손상시킬 때 발생한다. TBI는 중증도, 메커니즘 [폐쇄성 또는 침투 두부 손상(penetrating head injury)], 또는 다른 소견 (예: 특정 장소 또는 광범위한 영역에 걸쳐 발생함)에 기반하여 분류될 수 있다. 외상성 뇌 손상은 두개골 내부에서의 갑작스런 가속/감속, 또는 움직임 및 갑작스런 충격 둘 모두, 뿐만 아니라 폭발파, 또는 발사체에 의한 관통의 복잡한 조합으로 인한 두부 (head)상의 집중적 충격의 결과로서 발생할 수 있다. TBI 중증도를 분류하기 위하여 가장 흔히 사용되는 시스템인 글래스고 혼수척도 (Glasgow Coma Scale: GCS)는 자극에 대한 언어, 운동, 및 개안 반응에 기반하여 3 내지 15점으로 개인의 의식 수준을 분류한다. 일반적으로, 13점 이상의 GCS는 경미한 수준의 TBI이고, 9 내지 12점은 중간 정도 수준의 TBI이고, 8점 이하는 심각한 수준의 TBI인 것으로 본다. 유아용의 유사한 시스템이 존재한다. 진단학적 소견으로는, 개방성 TBI 및 폐쇄성 TBI에는 차이가 있다. 개방성 TBI는 뇌막 (경막)이 물리적으로 파괴되어 이러한 개구를 통해 뇌가 외부 환경과 접촉하게 되는 손상으로 간주된다. 보통, 개방성 TBI는 분비액 (liquor) 및 뇌조직 파편의 유출과 관련된다. 폐쇄성 TBI에서는 두개골 또는 두개가 손상되지 않으며, 뇌의 1차적 손상 (외상)은 타박상 또는 혈종 (hematomas)과 같은 국소 병변 및/또는 광범위 뇌성 조직 손상 (diffuse cerebral tissue damage)으로 특징지어진다. 본원에서 지칭되는 경우, 용어 "두개 (cranium)"는 척추동물의 경골 (bony) 및 연골의 두부 골격을 나타내는 신경두개 (두개: braincase) 및 내장두개골 (두개안면)의 외부 세트이다. "두개 내"는 두개의 내부를 의미한다.
이에 반해, "비-외상성 뇌손상"은 뇌 손상을 일으키는 외부의 물리적 손상을 수반하지 않는다. 비-외상성 뇌손상의 원인으로는 산소, 글루코스, 또는 혈액의 결핍을 포함할 수 있다. 감염은, 뇌염 (뇌 부기: brain swelling), 수막염 (수막 부기), 또는 종양이거나 독소일 수 있는, 예를 들어, 급성 간부전에 의해 유발되는 세포 독성을 유발할 수 있다. 이러한 감염은 뇌졸중, 심장마비, 익사, 질식 또는 당뇨병 혼수, 식중독 또는 알콜 남용 또는 약물 과량투여와 같은 화학적 원인, 감염 또는 종양 및 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 병증을 통해 발생할 수 있다. 급성 신경변성 질환은 "뇌졸중"으로 나타나며, 특히, 뇌로의 혈액 공급에 갑자기 장애가 발생하는 경우로 인한 뇌 기능의 손실을 지칭하고, 종종 뇌혈관 질환과 연관된다. 다음과 같은 차단 (혈전증, 동맥 색전증)으로 인한 허혈 (혈류 결핍), 또는 중추신경계 (CNS) 또는 두개내 혈관의 출혈이 발생할 수 있다. 결과적으로, 뇌의 이환된 부위는 정상적으로 기능하지 못한다.
"수막염"으로 취급되는 또 다른 질환은 뇌와 척수를 둘러싼 막에 급성 염증이 생긴 상태를 말하며, 종합적으로 수막으로 알려진다. 염증은 바이러스, 세균, 또는 다른 미생물로 인한 감염에 의해 유발되거나, 드물게는 특정 약물에 의해 유발될 수 있다.
손상의 순간으로 인한 피해 이외에도, 뇌 외상 (비-외상성 또는 외상성 뇌 손상)은, 손상 후 수분 및 수일에 발생하는 다양한 사례들로 지칭되는 "2차 손상" 또는 "2차 뇌손상"을 유발한다. 뇌혈류 및 두개내 압력의 변경을 포함하는 이러한 과정들은 초기 손상으로부터의 피해에 실질적으로 기여한다. 2차 손상 사례로는 예를 들어, 혈액-뇌 장벽의 손상, 염증을 야기하는 인자의 방출, 자유 라디칼 과부하, 신경전달물질 글루탐산염 (흥분독성)의 과도한 방출, 칼슘 및 나트륨 이온의 뉴런으로의 유입, 및 미토콘드리아 기능 장애를 포함할 수 있다. 뇌 백색질에서 손상된 축삭은 2차 손상의 결과로서 이의 세포체로부터 분리될 수 있으며, 이는 잠재적으로 이들 뉴런을 사멸시키게 된다. 2차 손상의 다른 요인은 뇌로의 혈류 변경; 혈액 뇌 장벽의 반복적인 일시적 붕괴; 허혈 (불충분한 혈류); 뇌 저산소증 (뇌 중의 불충분한 산소); 뇌부종 (뇌의 부기); 및 상승된 두개내압 (두개 내부의 압력)이다.
두개내압은 또한 부기 또는, 예를 들어, 출혈과 같은 병변으로부터의 종괴 효과(mass effect)로 인해 상승될 수 있다. 결과적으로, 뇌 관류압 (cerebral perfusion pressure) (뇌 중 혈류의 압력)이 감소되고; 허혈이 발생한다. 두개 내의 압력이 너무 높이 상승하는 경우, 뇌사 또는 뇌의 일부가 두개내 구조에 의해 압박되는 탈장 (herniation)이 유발될 수 있다. 용어 "두개내압 (ICP)"은 두개 내부의 압력을 의미하며, 따라서 뇌조직 및 뇌척수액 (CSF)에서의 압력을 의미한다. 신체는 ICP를 안정하게 유지하는 다양한 메커니즘을 가지며, CSF 압력은 CSF의 생산과 흡수의 전환에 의해 보통 성인에서 약 1 mmHg로 다양하다. ICP는 밀리미터 수은주 (millimeters of mercury: mmHg)로 측정되고, 휴지시의 앙와위 (supine) 성인에서 보통 7 내지 15 mmHg이다. ICP의 변화는 두개내에 포함된 하나 이상의 구획에서의 부피 변화에 기인한다. "상승된 두개압" 또는 "상승된 두개내압"은 보통의 건강한 대상체와 비교하여 대상체의 두개압이 증가된 것을 의미한다. 두개내압이 보통 7 내지 15 mmHg이기 때문에; 따라서 20 내지 25 mmHg (보통의 상한치)는 이미 상승된 두개내압으로 간주되고, 이러한 압력을 감소시키기 위한 치료가 요구될 수 있다. 따라서, 상승된 두개내압은 앙와위 대상체의 두개내 20 mmHg 초과, 바람직하게는 25 mmHg 초과, 26 mmHg 초과, 27 mmHg 초과, 28 mmHg 초과, 29 mmHg 초과, 30 mmHg 초과, 31 mmHg 초과, 32 mmHg 초과, 33 mmHg 초과, 34 mmHg 초과, 또는 35 mmHg 초과의 압력 중 임의의 압력으로 간주될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 추가로 폐쇄 두부 손상, 상승된 두개압 및 2차 뇌손상을 앓는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 관한 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에서 지칭되는 "폐쇄 두부 손상"은 두개 및 경막이 손상되지 않은 채로 유지되는 외상성 뇌손상의 유형을 의미한다 (상기 참조).
또한, 본 발명은, 본 발명의 동결건조된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
투여를 위하여, 주치의 및 임상 요인으로 투여량 요법을 결정할 것이다. 의학 분야에 공지된 바와 같이, 임의의 일 환자를 위한 투여량은 환자의 사이즈, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여시간 및 경로, 일반 건강, 및 동시 투여되는 다른 약물을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 전형적인 1일 복용량은, 예를 들어, 2.5 mg/kg 내지 12.5 mg/kg 체중의 범위일 수 있으나; 특히 상술된 요인을 고려한 이러한 예시적 범위의 미만 또는 초과의 용량도 고려된다.
투여량은 바람직하게는 1일 1회로 최대 4일 동안 정해지나; 치료 과정 동안 투여량은 더 긴 시간 간격으로 정해질 수 있고, 필요에 따라 더 짧은 시간 간격으로 정해질 수 있다 (예: 매일). 바람직한 경우, 본원에서 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 추가의 방법을 사용하여 면역 반응이 모니터링되고, 투여량은, 예를 들어, 시간, 양 및/또는 조성물에 최적화된다. 투여량은 다양할 것이나, 화합물 I 및/또는 화합물 II의 정맥내 투여를 위한 바람직한 투여량은 대략 2.5 mg/kg 내지 12.5 mg/kg 체중이다.
만일 상기 요법이 주사 또는 지속적인 단기간 주입인 경우, 또한 각각 약1 ㎍ 내지 약1 mg단위/kg 체중/ 분의 범위여야 한다. 과정은 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다.
시험관내 검정은 선택적으로 최적의 투여량 범위를 확인하기 위하여 사용될 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 질환의 중증도에 따라 달라질 것이고, 의료진의 판단과 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 용량이 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로 추정될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 바로 또는 애주번트와 함께 투여된다.
최대 1일 복용량 (DDD)은, 전형적으로 일당 대상체 (예: 성인)의 주요 징후에 사용되는 화합물 I 및/또는 화합물 II의 양에 기반한다. 그러나, 투여량 요법은 1일 주사 내지 주입 또는 심지어 다중 주사 및/또는 주입과 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 있어서 최대 1일 복용량은 12.5 mg/kg 체중, 바람직하게는 12.5, 11.5, 10.5, 9.5, 8.5, 7.5, 6.5, 5.5, 4.5, 3.5, 2.5 mg/kg 체중이다. 일부 실시형태에서, 최대 1일 복용량은 10.0, 9.0 또는 바람직하게는 8.5 mg/kg 체중, 또는 그 이하 (예: 7.5, 5.0, 2.5 mg/kg 체중)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "X(부터) 내지 Y"와 같이 정의된 구간은 "X와 Y 사이"로서 정의된 구간과 동일하다. 이 두 구간은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이는, 예를 들어, "2.5 mg/kg 내지 12.5 mg/kg" 또는 "2.5 mg/kg와 12.5 mg/kg 사이"의 구간이 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 6.5, 7.5, 8.5, 9.5, 10.5, 11.5 및 12.5뿐만 아니라 임의의 소정의 중간값의 집합을 포함한다는 것을 의미한다.
또한, 약제학적 조성물이 공동요법, 즉, 다른 약제 또는 약물, 예를 들어, 외상성 또는 비-외상성 뇌손상과 같은 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 다른 약물과의 공동투여에 사용되는 것이 포함된다.
본 발명에서 치료되는 "대상체"는 바람직하게는 인간, 원숭이, 고양이, 개, 말, 돼지, 마우스 또는 래트와 같은 포유동물이며, 인간이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 동결건조된 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)을 제조하는 방법을 포함한다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00022
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00023
및
b) 적어도 하나의 인산염 및 선택적으로 NaCl;
상기 방법은
aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 바람직하게는 인산염을 포함하는 완충액으로 용해시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112021095114388-pct00060
, 또는
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00025
,
bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계를 포함한다.
이와 관련하여, 화학식 II의 화합물은 합성후 그자체로 바로 이용가능한 반면, 화학식 I의 화합물의 전형적 합성 산물은 화학식 III에서 나타난 이의 중염산염 2수화물이라는 것에 주목한다. 이러한 이유로, 화학식 I의 화합물인 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린을 포함하는 본 발명의 고체 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 출발 물질은 전형적으로 화학식 III의 화합물인 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 중염산염 2수화물이다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 동결건조된 고체 약제학적 조성물 (정맥내 투여용으로 적응됨)의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00026
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00027
및
b) 적어도 하나의 무기산, 바람직하게는 NaCl;
상기 방법은
aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 완충액으로 용해시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112021095114388-pct00061
, 또는
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00029
;
bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계를 포함한다.
aa)에서 기재된 바와 같은 완충액은 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물을 용해시키는데 사용되어 화합물-완충액 용액을 생성한다. 일반적으로, 완충액은 약산 (또는 염기) 및 약산의 염 (또는 그 염기)를 포함하는 용액이다. 또한, 이는 소량의 산 또는 알칼리가 첨가될 때의 pH 변화를 견딘다. 다양한 인산염은 수개의 상이한 완충액 조합을 형성할 수 있다. 3개 가능한 인산나트륨으로 NaH2PO4 - 인산이수소나트륨, Na2HPO4 - 인산수소이나트륨, Na3PO4 - 인산나트륨을 포함할 수 있다.
aa)에서의 완충액은 또한 적어도 하나의 인산염을 포함하는 인산수소나트륨 완충액일 수 있다. "인산수소나트륨 완충액"은 인산나트륨 염을 포함하는 완충액이다. 일부 실시형태에서, 인산나트륨 완충액은 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 인산나트륨을 포함한다. 다른 실시형태에서, 인산나트륨 완충액은 2, 3, 4, 5개 이상의 인산나트륨 염, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 2개 상이한 인산염을 포함한다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 인산수소나트륨 완충액은 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O을 별도로 용해시킴으로써 제조된다.
용어 "별도로 용해시킴"은 각각의 인산나트륨을 서로 분리된 장소에서, 예를 들어, 상이한 유리기구에서 용해시킨다는 것을 의미한다. 본 발명의 방법의 추가의 실시형태에서, 인산수소나트륨 완충액은 NaH2PO4·2 H2O 용해물을 Na2HPO4·2 H2O 용액에 첨가함으로써 7.4의 pH를 갖는다.
또한 aa)에서의 완충액은 NaOH, 인산수소나트륨 완충액 및 물을 포함할 수 있다. 선택적으로, NaOH는 5N NaOH 용액이다. "5N NaOH 용액"은 5 노말농도 (5N)를 갖는 NaOH (수산화나트륨)의 용액을 의미한다. 만일 수산화나트륨의 용액의 농도가 c (NaOH) = 5 mol/L인 경우, 이의 노말농도는 5N이다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 완충액은 12 내지 16% (w/w) NaOH 5N, 8 내지 12% (w/w) 인산수소나트륨 완충액 및 74 내지 78% (w/w) 주사용수를 포함한다.
본 발명의 방법의 추가의 실시형태에서, 완충액은 약 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 pH를 갖는다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 단계 aa)에서의 용액은 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11, 바람직하게는 6.5 내지 7.6, 가장 바람직하게는 7.4의 pH를 갖는다.
완충액은 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이를 탈기 하에서 제조하여 탈기된 완충액을 생성할 수 있다. "탈기된 완충액"은 액체, 특히 물 또는 수용액 중에 용해된 기체 (예: 산소)가 제거된 것을 지칭한다. 용액을 불활성 기체로 거품을 일게하여 이에 용해된 유해한, 반응성 기체 (예: 산소 및 이산화탄소)를 치환시킨다. 질소, 아르곤, 헬륨, 및 다른 불활성 기체가 흔히 사용된다. 치환을 수행하기 위하여, 용액은 격렬히 교반되고 긴 시간동안 거품이 일어져야 한다. 일부 실시형태에서, 완충액은 산소 함량이 <1.0 ppm (parts per million: 백만분율)에 이를 때까지 질소로 탈기된다.
방법 중 추가의 단계와 같이, aa)에서 수득된 용액은 바람직하게는 0.22 ㎛ 필터로 여과될 수 있다. 멸균 여과는, 표면상에 존재하고, 유체, 약제 또는 조성물 중에 포함된 전염성 작용제 (예: 진균, 세균, 바이러스, 포자 형태 등)를 포함하는 모든 형태의 미생물 생명을 제거하거나 (없애거나) 사멸시키는 임의의 과정을 포함한다. 여기서, 멸균은 여과에 의해 이뤄진다. 멸균은 또한 여과 단계와 함께 열, 화학물질, 방사선조사, 고압을 가함으로써, 또는 이의 조합에 의해 이뤄질 수 있다. 필터는 상이한 구멍 크기를 가질 수 있다. 보통, 0.2 ㎛의 구멍 크기를 갖는 필터 (마이크로여과)가 미생물을 효과적으로 제거할 것이다. 생물적 처리과정에서, 바이러스는, 예를 들어, 열 또는 글루타르알데히드 등으로 제거되거나 불활성화되어야 한다. 20 내지 50 nm의 더 작은 구멍 크기를 갖는 나노필터 (나노여과)가 사용된다. 구멍의 크기가 더 작을수록, 유속이 더 느리다. 보다 높은 총 처리량을 달성하기 위하여 또는 너무 이른 차단을 방지하기 위하여, 프리-필터 (pre-filter)를 사용하여 작은 구멍 막 필터 (small pore membrane filter)를 보호할 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물의 제조 후; 동결건조 단계는 최대 2시간 후, 바람직하게는 최대 1.5시간 후, 1시간 후, 30분 후, 가장 바람직하게는 최대 15분 후에 시작된다.
명백하게는, 본 발명은 또한 본 발명의 방법으로 수득가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물의 보다 나은 처리를 위하여, bb)에서 수득된 동결건조물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 g, 바람직하게는 약 1.25 g의 고체 제형의 양으로 바이알에 충전한다. 대안적으로, bb)에서 수득된 동결건조물 또는 약제학적 조성물은 0.9 내지 1.4 g, 바람직하게는 1.15 g의 고체 제형의 양으로 바이알에 충전될 수 있다. "단위 투여량"이 사용될 경우, 약 1 내지 1.5 g, 또는 바람직하게는 약 1.25 g의 고체 제형, 또는 대안적으로, 약 0.9 내지 1.4 g, 바람직하게는 1.15 g 고체 제형의 양이 50 ml 바이알에 충전된다. 용어 "바이알"은, 보통 액체 또는 고체와 같은 약제학적 조성물을 저장하는데 사용되는 (작은) 유리 또는 플라스틱 용기 또는 보틀을 지칭한다. 최근, 바이알은 또한 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌과 같은 플라스틱으로 만들어진다. 임의의 다른 적절한 용기 또한 본 발명의 고체 조성물을 저장하는데 사용될 수 있다.
즉시 사용가능한 용액을 수득하기 위하여, 본 발명의 방법은 또한 bb)에서 수득된 동결건조물을 주사가능한 용액의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 유체 중에 재구성하는 단계를 포함한다. 용어 "주사가능한 용액"은 정맥내 투여, 바람직하게는 주사 또는 주입 (주사에 관한 문헌 상기 참조)에 이용될 수 있는 용액을 지칭한다. 주사가능한 용액은 약학적으로 허용가능한 유체를 포함한다.
본 발명은 하기의 항목들로써 추가로 특징지어진다:
항목 1. 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물:
a) 화학식 I을 갖는 화합물 (화합물 I):
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00030
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물 (화합물 II):
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00031
및
b) 적어도 하나의 인산염.
항목 2. 항목 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 인산염이 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄인, 약제학적 조성물.
항목 3. 항목 2에 있어서, 상기 인산염이 Na2HPO4 (무수), Na2HPO4·2 H2O, Na2HPO4·7 H2O, Na2HPO4·12 H2O, NaH2PO4 (무수), NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2 H2O, K2HPO4 (무수) K2HPO4·3 H2O, KH2PO4 (무수) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 4. 항목 2에 있어서, 상기 인산염이 Na2HPO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 Na2HPO4·2 H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2 H2O의 몰비가 0.04 내지 0.4의 범위가 되도록 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 5. 항목 2에 있어서, 상기 인산나트륨이 NaH2PO4·2 H2O이고, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O의 몰비가 0.01 내지 0.09의 범위가 되도록 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 상이한 인산나트륨 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 7. 항목 6에 있어서, 상기 2개의 상이한 인산나트륨 염이 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O인, 약제학적 조성물.
항목 8. 항목 7에 있어서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O 모두의 몰비가 0.02 내지 0.5의 범위가 되도록 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 및/또는 화합물 II가 유리 염기로 존재하는, 약제학적 조성물.
항목 10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 동결건조된 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
항목 11. 항목 1 내지 항목 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 I이 화학식 Ia를 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
[화학식 Ia]
Figure 112016091079805-pct00032
.
항목 12. 항목 1 내지 항목 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 II가 화학식 IIa를 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
[화학식 IIa]
Figure 112016091079805-pct00033
.
항목 13. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 추가의 약제학적 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 14. 항목 13에 있어서, 상기 추가의 약제학적 부형제가 무기염인, 약제학적 조성물.
항목 15. 항목 14에 있어서, 상기 무기염이 MgCl2, CaCl2, NH4Cl, KCl, 또는 NaCl 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 16. 항목 15에 있어서, 상기 무기염이 NaCl인, 약제학적 조성물.
항목 17. 항목 16에 있어서, 상기 조성물 내에 존재하는 NaCl의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비가 1.5 내지 4, 바람직하게는 1.8 내지 3.7의 범위가 되도록 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 결정수를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 19. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물 중에 재구성되도록 적응된, 약제학적 조성물.
항목 20. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 주입 또는 주사에 의한 투여용으로 적응된, 약제학적 조성물.
항목 21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린인, 약제학적 조성물.
항목 22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린인, 약제학적 조성물.
항목 23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린을 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 보다 더 많이 포함하는 부분입체이성질체 혼합물인, 약제학적 조성물.
항목 24. 항목 23에 있어서, 상기 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양이 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린에 대한 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양의 비가 0.5 내지 2, 바람직하게는 약 1.3의 범위가 되도록 선택되는, 약제학적 조성물.
항목 25. 항목 1 내지 항목 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 단위 투여량이 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2 H2O, 16.5±2 mg의 NaH2PO4·2 H2O, 및 350±30 mg의 NaCl을 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 26. 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 추가의 화합물을 포함하고, 상기 추가의 화합물이 4-아미노-L-바이오프테린, (6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판올, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판, (1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(아세틸아미노)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테린-6-일]-1,2-디아세톡시-프로판, 2,4-디아미노-7,8-디히드로프테리딘, 2,4-디아미노프테리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 조성물.
항목 27. 질환을 치료하기 위한 항목 1 내지 항목 26 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약제학적 조성물의 용도.
항목 28. 항목 27에 있어서, 상기 질환이 외상성 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 바람직하게는 뇌졸중 또는 수막염, 상승된 두개압 (elevated cranial pressure), 2차 뇌손상으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 용도.
항목 29. 하기를 포함하는 정맥내 투여용으로 적응된 동결건조된 고체 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서:
a) 화학식 I을 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016091079805-pct00034
및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure 112016091079805-pct00035
및
b) 적어도 하나의 인산염;
상기 방법은
aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 완충액으로 용해시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112021095114388-pct00062
;
bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계
를 포함하는, 방법.
항목 30. 항목 29에 있어서, 상기 방법이 bb)에서 수득된 동결건조물을 주사가능한 용액의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 유체 중에 재구성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
항목 31. 항목 29 내지 항목 30에 있어서, 상기 aa)에서의 완충액이 적어도 하나의 인산염을 포함하는 인산수소나트륨 완충액인, 방법.
항목 32. 항목 29 내지 항목 31에 있어서, 상기 aa)에서의 완충액이 NaOH, 인산수소나트륨 완충액 및 물을 포함하는, 방법.
항목 33. 항목 31에 있어서, 상기 NaOH가 5N NaOH 용액인, 방법.
항목 34. 항목 31에 있어서, 상기 인산수소나트륨 완충액을 NaH2PO4·2 H2O 및 Na2HPO4·2 H2O을 별도로 용해시킴으로써 제조하는, 방법.
항목 35. 항목 33에 있어서, 상기 인산수소나트륨 완충액이 NaH2PO4·2 H2O 용액을 Na2HPO4·2 H2O 용해물에 첨가함으로써 7.4의 pH를 갖는, 방법.
항목 36. 항목 29 내지 항목 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액이 12 내지 16% (w/w) NaOH 5N, 8 내지 12% (w/w) 인산수소나트륨 완충액 및 74 내지 78% (w/w) 주사용수를 포함하는, 방법.
항목 37. 항목 29 내지 항목 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 aa)에서 수득된 용액이 바람직하게는 0.22 ㎛ 필터로 멸균 여과되는, 방법.
항목 38. 항목 29 내지 항목 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액이 약 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 pH를 갖는, 방법.
항목 39. 항목 29 내지 항목 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 aa)에서의 용액이 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11, 바람직하게는 6.5 내지 7.6, 가장 바람직하게는 7.4의 pH를 갖는, 방법.
항목 40. 항목 29 내지 항목 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 bb)에서 수득된 동결건조물을, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 g, 바람직하게는 1.25 g의 고체 제형의 양으로 바이알에 충전하는, 방법.
항목 41. 항목 29 내지 항목 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액이 탈기된 완충액으로 제조되는, 방법.
항목 42. 항목 29 내지 항목 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액이 산소 함량이 <1.0 ppm에 이를 때까지 질소로 탈기되는, 방법.
항목 43. 항목 29 내지 항목 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액의 제조 후, 상기 동결건조 단계가 최대 2시간 후에 시작되는, 방법.
항목 44. 항목 29 내지 항목 43 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득가능한 약제학적 조성물.
항목 45. 폐쇄 두부 손상 (closed head injury), 상승된 두개압 및 2차 뇌손상을 앓는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 항목 1 내지 항목 28 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약제학적 조성물의 용도.
항목 46. 항목 1 내지 항목 28 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
항목 47. 항목 46에 있어서, 상기 최대 1일 복용량이 20mg/kg 체중, 바람직하게는 17.5, 15.0 또는 12.5, 10, 8.5, 7.5, 5.0, 2.5 mg/kg 체중인, 방법.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 예시의 목적으로 포함되며 본 발명은 오직 청구범위에 의해서만 제한된다.
실시예 1 - 제조 과정의 설명
시판되는 L-바이오프테린으로부터 출발하여 다단계 합성으로 VAS203를 제조한다. 처리 방법을 도 1에 도시한다. VAS203의 합성은 문헌[참조: W. Pfleiderer et al. in Pteridines 1989, 1, 199-210 and Pteridines 1995, 6, 1-7]에 기반한다.
제1 전개 양상은 문헌 절차를 재현하고 멀티그램 스케일에 대한 이들의 실현가능성을 추산하는 것이 목적이었다. 플래쉬-크로마토그래피로 중간체를 정제하는 것을 생략하고 침전 또는 결정화 단계로 이를 대체하였다. 또한, 중간체 MAE 119 (4-아미노-L-바이오프테린)까지의 확고한 과정이 가능하도록 시약 및 반응-조건의 몰비를 선택하였다.
촉매로 PtO2를 사용하는 MAE 119의 VAS203로의 수소화를 위한 확고하고 믿을만한 경로를 확립하는데 문제가 있었다. 상이한 용매 및 상이한 pH-값에서의 수성 매질을 시험하였으나, 희석된 염산을 사용하는 경우에만, 특히 약물의 입체이성질체 비에 대해 빠르고 재현가능한 결과를 달성할 수 있었다. 백금 (IV) 산화물 촉매를 프리-수소화 (pre-hydrogenation)시켜 잔여 백금 부하 (residual platinum burden)의 총량을 급격히 감소시킬 수 있었고, 이에 따라 입체이성질체의 비가 약간 변하였다. 감압하에서 물의 단순 증발이 유리-유사 잔여물로 남았기 때문에, 산성 용액의 VAS203에 관한 잠정안 (workup)은 어려운 것으로 입증되었다. 증발 과정을 위한 공-용매로 2-프로판올을 사용하는 경우에 돌파구가 달성되었다. 그러나 이러한 절차는 고체를 생성하고, 불행하게도 2-프로판올은 이러한 고체 내로 혼입된다. 통상적인 건조-조건으로는 2-프로판올의 잔여량을 5 % (w/w) 미만으로 감소시킬 수 없다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, VAS203을 생성하는 최종 동결건조 단계를 포함할 수 있다. 단일 배치 (batch)를 풀링하여 더 많은 양을 산출할 수 있다.
VAS203의 구조적 과제에 관한 증거를 원소 분석, 핵자기 공명 (1H-NMR 및13C-NMR), UV 및 IR 분광학 (데이터 도시되지 않음)에 의해 지원되는 합성 경로로 제공하였다.
실시예 2
약물 생성물의 설명 및 조성물
보호 대기로 질소 하에서 50 mL 유리 바이알에 충전된, 멸균된 백색 내지 옅은 적색 또는 갈색의 동결건조된 분말로서 VAS203을 공급할 것이다. 각각의 바이알은 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기 및 140±30 mg의 결정수 (water of crystallisation)를 포함한다. 추가적으로, 상기 바이알은 350±30 mg의 염화나트륨 (NaCl), 70±7 mg의 인산수소이나트륨 2수화물 (Na2HPO4·2 H2O), 및 16.5 ± 2 mg의 인산이수소나트륨 2수화물 (NaH2PO4·2 H2O)을 포함한다. 약물 생성물 조성물의 허용 한계는 상대적으로 높다 (± 10%). 이러한 이유는 VAS203의 염산염 함량의 차이 때문이다. VAS203의 염산염 함량은 배치 내지 10 %까지의 배치로 다양하다 (2.03 HCl 내지 2.24 HCl). 본 발명에서, 약물 생성물의 제조과정 동안, 수산화나트륨 및 인산나트륨 완충액의 첨가로 염산염을 중화시켜 생리적 pH 값을 갖는 등장성 용액을 수득하였다. 따라서, 또한 중화과정 동안 생성된 분자의 함량 (염화나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨)도 각각의 VAS203 배치의 염산염 함량에 따라 다양하다. 소정의 허용 한계는 품질 관련 매개변수 pH 및 삼투압의 사양을 충족시키는데 필수적이다. 1g VAS203 바이알의 정성적 조성물을 표 2에 기재한다.
[표 2]
Figure 112016091079805-pct00037
* 염화나트륨은 약물의 염산염이 수산화나트륨 용액과 반응하는 경우의 제형의 제제 동안 생성된다. 두 성분 모두는 유럽 약전에 준수한다.
약제학적 개발
VAS203에 관한 주입 용액의 제조를 위하여 본원에서 고체의 동결건조된 투여형을 개발한다.
10g의 수산화나트륨/인산수소나트륨 완충 용액에 적응된 1 g의 VAS203 (7.4의 최종 pH를 가짐)를 무균상태로 진행되도록 선택하고, 막여과로 멸균하고, 50 mL 유리 바이알에 충전하였다. 이어서, 뛰어난 안정성을 갖는 동결건조된 생성물을 생성하는 선별된 동결건조 프로그램에 따라 이러한 용액을 동결-건조시켰다. 이러한 고체 조성물 중에서, VAS203은 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기로 존재한다. 바이알을 질소 하에서 닫고, 동결-건조 조리개로 밀봉하고, 백색의 진공 봉합으로 닫는다. 주사용수를 50 mL의 물로 재구성한 후, 생리적 pH를 갖는 등장성 용액을 제공하기 위하여 부형제를 첨가한다. 최종 등장성 용액의 pH는 6.5 내지 7.6이다. 약물 VAS203의 최종 농도는 20 mg/ml이다.
제조 과정 및 과정 조절의 설명
완충 용액 중에 용해된 pH 7.4의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 중염산염 2수화물 (VAS203)은 매우 불안정하며, 이의 2개 대사물 4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린 및 4-아미노-L-바이오프테린으로 산화한다. 따라서, VAS203 용액을 탈기된 완충액으로 제조하는 것이 매우 중요하고, VAS203 용액의 제조 후 지연 없이 동결건조를 시작해야 한다.
50 ml 바이알 중에서 동결건조시키기 위하여, 농축된 VAS203 완충 용액을 제조해야 한다 (10 g의 완충액에 적응된 1 g의 VAS203). 하기의 스톡 용액을 혼합하여 완충 용액을 제조한다:
수산화나트륨 (NaOH) 5 N의 14 % (w/w) 용액
인산수소나트륨 완충액 (NaPB)의 10 % (w/w) 용액
500 mmol/L, pH 7.4
76 % (w/w) 주입용수
이어서, 멸균된 완충 용액을 산소 함량이 <1.0 ppm에 이를 때까지 질소로 탈기한다. 각 바이알에 대하여 9.0g의 이러한 완충 용액을 사용하여 1.0g의 VAS203을 용해한다. 질소-플러싱된 (nitrogen-flushed) 플라스크에 완충 용액을 충전하고, 보호 대기로 질소 하에서 15분 내에 고체 (동결건조된) VAS203을 조심스럽게 첨가한다. pH-값을 확인한 후, VAS203 용액을 0.22 ㎛ 밀리팩 (Millipak) 200 필터로 멸균 여과한다. 사용 후 0.22 ㎛ 필터를 무결성 시험한다. 샘플 100 mL를 취하여 생부하 (bioburden)를 시험한다. 멸균 여과 전, 약물 생성물 용액의 생부하 한계를 = 10 cfu/100 mL로 정의한다. 잔여 용액을 2회 여과하고, 각 바이알 당 10 g씩 50 mL 바이알에 분주한다. 유럽 약전 부분 5.1.1.에 따라, 충전하기 전에 건열로 바이알을 멸균한다. 동결건조 후, 바이알을 질소 하에서 닫고, 동결-건조 조리개로 밀봉하고, 백색의 진공 봉합으로 닫는다. 동결-건조 직전에 VAS203 용액을 제조한다. 배지 필(media fill)을 사용하여 무균 충전 (aseptic filling) 과정을 검증하였다. 각 단계에 사용된 성분을 나타내는, 제조 과정의 연속적인 단계의 순서도를 도 2에 도시한다. 결과적으로, 고체 조성물 중에서 VAS203이 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기로 존재한다.
안정성
24 개월 동안 안정성 모니터링을 수행하였다. 샘플을 5 ℃에서 "장기간" 저장하였다 (verum). 6 개월 동안 40 ℃/75% RH에서 가속화된 안정성 연구를 수행하였다. 안정성 프로그램에 사용된 분석 절차는 순도 및 관련 물질을 분석하기 위한 시험을 포함한다. 적용된 사양 및 사용된 방법은 약품 릴리즈 (relase)와 동일하다.
적어도 60 개월 동안 안정성 모니터링을 수행하였다. 표 3은 안정성 조사의 조건 및 저장 기간을 나타낸다. 5 ℃에서 샘플을 "장기간" 저장하였다 (verum). 6 개월 동안 40 ℃/75% RH에서 가속화된 안정성 연구를 수행하였다 (verum). 표 4는 상이한 시점에 대한 시험 스케쥴을 나타낸다. 안정성 프로그램에 사용된 분석 절차는 순도 및 관련 물질을 분석하기 위한 시험을 포함한다. 적용된 사양 및 사용된 방법은 약품 릴리즈에 대한 것과 동일하다. 안정성 연구의 예시적 결과를 표 5에 도시한다 (도 3에 도시됨).
[표 3]
Figure 112016091079805-pct00038
[표 4]
Figure 112016091079805-pct00039
* 수행될 시험:
- A: 완전 저장기간 사양
- B: 시험 항목 "무균", "내독소" 및 "입자"가 없는 완전 저장기간 사양
고찰
5 ℃ 및 40 ℃/75% RH에서 저장되고 빛으로부터 보호된 배치에 대하여 안정성 연구가 가능하다. 최대 24개월 동안 두 온도에서 저장된 샘플에 대해 미미한 변화를 관찰하였지만, 이는 일관된 경향을 보이지 않았고 분석적 변동성의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 분해 산물은 형성되지 않았다. 약물 (4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린)의 제1 대사물 (산화 생성물)에 관한 약간의 증가를 관찰할 수 있었다. 5 ℃에서 24 개월 동안 저장한 후, 10개 바이알 중 7개 바이알에서 총 15개의 눈에 보이는 입자를 관찰하였다.
5 ℃ 및 40 ℃/75% RH에서 저장되고 빛으로부터 보호된 배치에 대하여 안정성 연구가 가능하다. 최대 36개월 동안 두 온도에서 저장된 샘플에 대한 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 분해 산물은 형성되지 않았다.
결론
VAS203 약품 바이알은 36 개월 이상 동안 5 ℃에서 빛으로부터 보호되는 경우에 안정하다. VAS203 약품 바이알은 6 개월 이상 동안 40 ℃/75% RH에서, 빛으로부터 보호되는 경우에 안정하다. 이를 고려하여, 보호 대기로 질소 하에서 50 mL 유리 바이알에 충전된 1g의 동결건조된 VAS203 분말에 대하여 42 개월의 저장 기간을 설정한다. 저장 지침은 2 내지 8 ℃에서 바이알을 저장하는 것일 것이며, 바이알을 알루미늄 호일로 싸고 판지 상자 속에 포장하여 빛으로부터 보호해야 한다. 모든 재구성된 약품을 미립자 물질에 대하여 육안으로 점검해야 한다. 저장 지침은 2 내지 8 ℃에서 바이알을 저장하는 것일 것이다.
만일 1g의 VAS203 바이알 및 50 mL의 위약 바이알에 관한 동시 안정성 (concurrent stability) 연구로부터 적합한 장기간 및 가속화된 안정성 데이터가 이용 가능하고 상기 결과가 현재의 사양을 충족하는 경우, 저장 기간을 연장할 수 있다. ICH Q1E 지침에 기재된 원리에 따라 저장 기간을 결정할 것이다:
만일 6 개월 동안의 가속화된 조건에서 어떠한 변화도 검출되지 않고 장기간 데이터가 시간에 따른 변화를 거의 보이지 않거나 변화가 없고 낮은 변동성을 보이는 경우, 실시간 데이터가 적용된 2회의 기간을 연장된 저장 기간으로 사용할 것이나, 저장 기간은 12 개월 초과에 의해 이용 가능한 장기간 데이터의 길이를 초과할 수는 없다.
실시예 3 - 투여를 위한 제조 및 주입 과정 동안의 안정성
약물 VAS203에 대해 실온에서 안정성 연구를 수행하여, 임상 연구에 사용되는 투명 50 mL 폴리프로필렌 (PP) 주사기 내에서 재구성된 용액의 임의의 분해를 시험하였다. 안정성 시험 동안, PP 주사기를 보통 일광에 노출시켰다. 용액 함량, 순도, 관련 물질 및 pH를 48시간 동안 모니터링하였다 (제조후 초기, 6, 24, 48시간). 표 6은 안정성 시험의 결과를 나타낸다.
고찰
용액 함량 (검정)은 48시간 동안 명시된 한계 (650±60 mg) 내에서 일정하게 유지되었다. 시험된 기간 동안, 2개 부분입체이성질체의 크로마토그래피 순도는 명시된 한계 내에서 양호하였고, 어떠한 변화도 관찰할 수 없었다. 관련 물질의 상대적 함량은 48시간 동안 명시된 한계 내에서 일정하게 유지되었다. 분해 산물은 형성되지 않았다. VAS203 (4-아미노-7,8-디히드로-L-바이오프테린)의 제1 대사물에 관한 약간의 증가를 관찰할 수 있었다. 그러나, 이러한 산화는 아마도 주사기 내 잔여 산소에 의한 것일 것이며, 6 내지 48 시간 사이에서의 변화는 무의미하였다. 재구성된 VAS203 용액의 pH는 48 시간 동안 명시된 한계 내에서 일정하게 유지되었다. 어떠한 변화도 관찰할 수 없었다. 광 민감도는 최대 48 시간까지 관찰되지 않았다.
결론
수행된 조사는, VAS203의 재구성된 용액이 실온에서 48 시간 동안 보통 일광에 노출된 이의 적용 장치 (50 mL PP 주사기)내에서 안정하다는 것을 입증한다. 그러나, 미생물 오염을 피하기 위하여 유효일 (use-by date)을 감소시켰다. VAS203 용액의 제조 시점 + 27 시간을 유효일로 정의하였다.
[표 6]
Figure 112016091079805-pct00040
Figure 112016091079805-pct00041
본원에서 사용된 단수형 "하나의" ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다는 것을 유념해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 시약"이란 언급은 하나 이상의 이러한 상이한 시약을 포함하고, "하나의 방법"이란 언급은 본원에 사용된 방법을 변경하거나 대체할 수 있는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 알려진 동등한 단계 및 방법을 포함한다.
본원에 인용된 모든 공개문 및 특허는 그 전체가 참조로 포함된다. 참조로 포함되는 물질이 본 명세서와 모순되거나 불일치하는 경우, 본 명세서는 임의의 이러한 물질을 교체할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소에 우선하는 용어 "적어도"는 시리즈의 모든 요소를 언급하는 것으로 이해될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 통상적인 실험만을 사용하여 본원에서 기재된 본 발명의 특정 실시형태에 관한 등가물을 이해하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 하기의 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함한다", 및 "포함하다" 및 "포함하는" 등의 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 제외를 의미하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 종종 본원에서 사용되는 용어 "갖는"으로 대체될 수 있다.
"으로 이루어진"이 본원에서 사용되는 경우, 청구범위 부분에서 명시되지 않는 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. "으로 필수적으로 이루어진"이 본원에서 사용되는 경우, 청구범위의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 물질 또는 단계를 제외하지 않는다. 본원의 각 예에서, 임의의 용어 "포함하는", "으로 필수적으로 이루어진" 및 "으로 이루어진"은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
수개의 문헌이 본 명세서의 내용 전반에 걸쳐 인용된다. 상기 또는 하기 중의 본원에서 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조자의 사양, 지침 등을 포함)은 본원에서 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 어떤 것도, 본 발명이 이전의 발명에 의해 이러한 문헌을 선행하는 자격이 없다는 것으로 해석되지 않는다.

Claims (49)

  1. 하기를 포함하는 동결건조된 고체 약제학적 제형:
    a) 화학식 I을 갖는 화합물 (화합물 I):
    [화학식 I]
    Figure 112021095114388-pct00042

    및/또는 화학식 II를 갖는 화합물 (화합물 II):
    [화학식 II]
    Figure 112021095114388-pct00043
    및
    b) 완충제로서, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄인 적어도 하나의 인산염.
  2. 제1항에 있어서, 인산염이 Na2HPO4 (무수), Na2HPO4·2H2O, Na2HPO4·7H2O, Na2HPO4·12H2O, NaH2PO4 (무수), NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, K2HPO4 (무수), K2HPO4·3H2O, KH2PO4 (무수) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 인산염이 Na2HPO4·2H2O이고, 제형 내에 존재하는 Na2HPO4·2H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 Na2HPO4·2H2O의 몰비가 0.04 내지 0.4의 범위가 되도록 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 인산나트륨이 NaH2PO4·2H2O이고, 제형 내에 존재하는 NaH2PO4·2H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2H2O의 몰비가 0.01 내지 0.09의 범위가 되도록 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 2개의 상이한 인산나트륨 염을 포함하는, 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 2개의 상이한 인산나트륨 염이 NaH2PO4·2H2O 및 Na2HPO4·2H2O인 것인, 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 제형 내에 존재하는 NaH2PO4·2H2O 및 Na2HPO4·2H2O의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaH2PO4·2H2O 및 Na2HPO4·2H2O 모두의 몰비가 0.02 내지 0.5의 범위가 되도록 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 I 및/또는 화합물 II가 유리 염기로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 화합물 I이 화학식 Ia를 갖는 화합물인 것인, 약제학적 제형:
    [화학식 Ia]
    Figure 112021095114388-pct00044
    .
  10. 제1항에 있어서, 화합물 II가 화학식 IIa를 갖는 화합물인 것인, 약제학적 제형:
    [화학식 IIa]
    Figure 112021095114388-pct00045
    .
  11. 제1항에 있어서, 약제학적 제형이 추가의 약제학적 부형제를 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  12. 제11항에 있어서, 추가의 약제학적 부형제가 무기염인 것인, 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 무기염이 MgCl2, CaCl2, NH4Cl, KCl, 또는 NaCl 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, 무기염이 NaCl인 것인, 약제학적 제형.
  15. 제14항에 있어서, 제형 내에 존재하는 NaCl의 양이 화합물 I 또는 화합물 II에 대한 NaCl의 몰비가 1.5 내지 4의 범위가 되도록 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  16. 제1항에 있어서, 제형이 결정수를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  17. 제1항에 있어서, 화합물 I이 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린인 것인, 약제학적 제형.
  18. 제1항에 있어서, 화합물 I이 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린인 것인, 약제학적 제형.
  19. 제1항에 있어서, 화합물 I이 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린을 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 보다 더 많이 포함하는 부분입체이성질체 혼합물인 것인, 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서, (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린 및 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양이 (6S)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린에 대한 (6R)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 양의 비가 0.5 내지 2의 범위가 되도록 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  21. 제1항에 있어서, 제형의 단위 투여량이 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 140±30 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2H2O, 16.5±2 mg의 NaH2PO4·2H2O, 및 350±30 mg의 NaCl를 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  22. 제1항에 있어서, 제형의 단위 투여량이 650±60 mg의 4-아미노-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린의 유리 염기, 60±50 mg의 결정수, 70±7 mg의 Na2HPO4·2H2O, 12±2.5 mg의 NaH2PO4·2H2O, 및 350±30 mg의 NaCl을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  23. 제1항에 있어서, 제형이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 추가의 화합물을 포함하고, 상기 추가의 화합물이 4-아미노-L-바이오프테린, (6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로-L-바이오프테린, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판올, 1-[(6R,S)-2,4-디아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-일]프로판, (1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(아세틸아미노)-4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로프테린-6-일]-1,2-디아세톡시-프로판, 2,4-디아미노-7,8-디히드로프테리딘, 및 2,4-디아미노프테리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  24. 제1항의 제형을 포함하는, 외상성 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 수막염, 상승된 두개압 (elevated cranial pressure), 폐쇄 두부 손상 또는 2차 뇌손상으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 의약.
  25. 제24항에 있어서, 비-외상성 뇌손상이 뇌졸중인, 의약.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 화합물의 최대 1일 복용량이 20 mg/kg 체중, 17.5 mg/kg 체중, 15.0 mg/kg 체중, 12.5 mg/kg 체중, 10 mg/kg 체중, 8.5 mg/kg 체중, 7.5 mg/kg 체중, 5.0 mg/kg 체중, 또는 2.5 mg/kg인 것인, 의약.
  27. 하기를 포함하는 동결건조된 고체 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서:
    a) 화학식 I을 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112021095114388-pct00046

    및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112021095114388-pct00047
    및
    b) 완충제로서, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄인 적어도 하나의 인산염;
    상기 방법은
    aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 상기 적어도 하나의 인산염을 포함하는 완충액으로 용해시키는 단계;
    [화학식 III]
    Figure 112021095114388-pct00063
    , 또는
    [화학식 II]
    Figure 112021095114388-pct00049
    ;
    bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  28. 하기를 포함하는 주사가능한 용액을 제조하는 방법으로서:
    a) 화학식 I을 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112021095114388-pct00050

    및/또는 화학식 II를 갖는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112021095114388-pct00051
    및
    b) 완충제로서, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 인산암모늄인 적어도 하나의 인산염;
    상기 방법은
    aa) 화학식 III 및/또는 II의 화합물을 상기 적어도 하나의 인산염을 포함하는 완충액으로 용해시키는 단계;
    [화학식 III]
    Figure 112021095114388-pct00064
    , 또는
    [화학식 II]
    Figure 112021095114388-pct00053
    ;
    bb) aa)에서 수득된 용액을 동결건조시키는 단계;
    cc) bb)에서 수득된 동결건조물을 주사가능한 용액의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 유체 중에 재구성하는 단계로서, 이때 상기 bb)에서 수득된 동결건조물은 바이알에 충전되어 있는 단계
    를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, bb)에서 수득된 동결건조물이
    i) 1 내지 1.5 g의 고체 제형의 양으로; 또는
    ii) 0.9 내지 1.4 g의 고체 제형의 양으로
    50 ml 바이알에 충전되는 것인, 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, aa)에서의 완충액이 적어도 하나의 인산염을 포함하는 인산수소나트륨 완충액인 것인, 방법.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서, aa)에서의 완충액이 NaOH, 인산수소나트륨 완충액 및 물을 포함하는 것인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, NaOH가 5N NaOH 용액인 것인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 인산수소나트륨 완충액이 NaH2PO4·2H2O 및 Na2HPO4·2H2O을 별도로 용해시킴으로써 제조되는 것인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 인산수소나트륨 완충액이 NaH2PO4·2H2O 용액을 Na2HPO4·2H2O 용해물에 첨가함으로써 7.4의 pH를 갖는 것인, 방법.
  35. 제27항 또는 제28항에 있어서, 완충액이 12 내지 16% (w/w) NaOH 5N, 8 내지 12% (w/w) 인산수소나트륨 완충액 및 74 내지 78% (w/w) 주사용수를 포함하는 것인, 방법.
  36. 제27항 또는 제28항에 있어서, aa)에서 수득된 용액이 멸균 여과되는 것인, 방법.
  37. 제27항 또는 제28항에 있어서, 완충액이 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 pH를 갖는 것인, 방법.
  38. 제27항 또는 제28항에 있어서, 단계 aa)에서의 용액이 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 pH를 갖는 것인, 방법.
  39. 제27항 또는 제28항에 있어서, 완충액이 탈기된 완충액으로 제조되는 것인, 방법.
  40. 제27항 또는 제28항에 있어서, 완충액이 산소 함량이 <1.0 ppm에 이를 때까지 질소로 탈기되는 것인, 방법.
  41. 제27항 또는 제28항에 있어서, 용액의 제조 후, 동결건조 단계가 최대 2시간 후에 시작되는 것인, 방법.
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
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