CN113521017A - 包含生物蝶呤衍生物的固体药物组合物及此类组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含生物蝶呤衍生物的固体药物组合物，以及获得这类固体药物组合物的方法。该组合物包含活性成分和磷酸盐。其可通过冷冻干燥获得，并且可复原用于静脉施用。本发明还涉及用于治疗疾病的本发明所述固体药物组合物。

Description

包含生物蝶呤衍生物的固体药物组合物及此类组合物的用途
技术领域
本发明涉及包含生物蝶呤衍生物的固体药物组合物以及获得这类固体药物组合物的方法。本发明还涉及用于治疗疾病的本发明所述固体药物组合物。
背景技术
生物蝶呤及其衍生物是制药领域感兴趣的分子。例如，四氢生物蝶呤(BH4，沙丙蝶呤)最近被批准用于在患有苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)的成人患者和4岁及4岁以上儿科患者中治疗高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninaemia，HPA)。为了这一目的，四氢生物蝶呤在商业药品(以商品名“科望”(Kuvan)进行销售)中被配制成具有甘露醇(E421)、磷酸氢钙(无水)、交聚维酮A型、抗坏血酸(E300)、硬脂酰醇富马酸钠和核黄素(E101)的可溶性片剂。关于这一点还可参见WO2006/055511。
其他具有治疗前景的生物蝶呤化合物有4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤。这两种化合物已被证明均表现出不同于其他NO-抑制剂的性质，这使得这两种化合物可能比“传统的”精氨酸类似物更加合适(Werner等人,(1996).Biochemical Journal 320,93-6或美国专利号US5,922,713)。这两种化合物已被证明在TBI实验中均有效(参见例如WO 2004/084906、美国专利号8,222,828、欧洲专利号0 906913或Terpolilli等人,J Neurotrauma.2009；26(11):1963-75)。然而，这些生物蝶呤衍生物尚未被批准用于药物治疗。因此，需要提供适于人类治疗应用的药物组合物。理想地，这样的药物组合物应易于制备、易于使用并且比较稳定——关于这点值得注意的是，氢化的生物蝶呤衍生物在长期储藏或以溶液形式提供时对氧化作用较为敏感。
因此，本发明的一个目的是提供一种满足这些需求的包含生物蝶呤衍生物的药物组合物。
发明概述
这一问题通过如权利要求所限定的、如说明书所描述的以及如实施例和附图所说明的本发明实施方案得以解决。
在一个实施方案中，本发明涉及一种(适于静脉施用的)固体药物组合物，其包含：
a)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003107622380000021
和/或具有式(II)的化合物，
Figure BDA0003107622380000022
和
b)至少一种磷酸盐。
本发明的固体组合物可以“适于静脉施用”。这就意味着，将所述固体组合物与药学上可接受的载体(优选药学上可接受的流体，如水或缓冲液或任意复原液)混合后，即得到本身可直接用于静脉应用的组合物。因此，将所述固体组合物与药学上可接受的载体混合后可得到一种适用于静脉应用的即用型组合物。
在本发明所述药物组合物的一个实施方案中，所述至少一种磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾或磷酸铵。所述磷酸盐可选自Na2HPO4(无水)、Na2HPO4·2H2O、Na2HPO4·7H2O、Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4(无水)、NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4(无水)、K2HPO4·3H2O、KH2PO4(无水)及其混合物。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述磷酸盐是Na2HPO4·2H2O，并且存在于所述组合物中Na2HPO4·2H2O的量选择为能使Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.04-0.4的范围内。
在本发明所述药物组合物的进一步实施方案中，所述磷酸盐是NaH2PO4·2H2O，并且存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.01-0.09的范围内。
在其他实施方案中，本发明所述的药物组合物包含两种不同的磷酸钠盐。任选地，所述两种不同的磷酸钠盐是NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O二者与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O各自与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内。
在本发明所述药物组合物的进一步实施方案中，所述化合物(I)和/或所述化合物(II)以游离碱的形式存在。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物是冻干的药物组合物。
在本发明所述药物组合物的另一个实施方案中，所述化合物(I)是具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003107622380000031
在本发明所述药物组合物的另一个实施方案中，所述化合物(II)是具有式(IIa)的化合物：
Figure BDA0003107622380000041
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物包含额外的药用辅料。
在本发明所述药物组合物的另一个实施方案中，所述额外的药用辅料是无机盐。所述无机盐选自MgCl2、CaCl2、NH4Cl、KCl或NaCl，优选地，所述无机盐是NaCl。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，存在于本发明所述组合物中的NaCl的量选择为能使NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在1.5-4的范围内，优选在1.8-3.7的范围内。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物进一步包含结晶水。
在其他实施方案中，本发明所述药物组合物适于在水中复原。“适于在水中复原”意指(脱水的或浓缩的)组合物可以通过加水而还原成液态。
在进一步的实施方案中，本发明所述药物组合物适于通过输注或注射来施用。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述化合物(I)是(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。
在本发明所述药物组合物的进一步实施方案中，所述化合物(I)是(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。
在本发明所述药物组合物的其他实施方案中，所述化合物(I)是包含(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤多于(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的非对映异构混合物。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的量选择为能使所述(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤与(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的含量比在0.5-2的范围内，优选为约1.3。
在本发明所述药物组合物的进一步实施方案中，每单位剂量的所述组合物包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、140±30mg的结晶水、70±7mg的二水磷酸氢二钠(Na2HPO4·2H2O)、16.5±2mg的二水磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)和350±30mg的氯化钠(NaCl)。
在本发明所述药物组合物的其他实施方案中，每单位剂量的所述组合物包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、60±50mg的结晶水、70±7mg的二水磷酸氢二钠(Na2HPO4·2H2O)、12±2.5mg的二水磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)和350±30mg的氯化钠(NaCl)。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述组合物包含1、2、3、4、5、6、7或更多种额外的化合物，其中所述额外的化合物选自4-氨基-L-生物蝶呤、(6R,S)-5,6,7,8--四氢-L-生物蝶呤、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙醇、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙烷、(1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(乙酰氨基)-4-氨基-5,6,7,8-四氢蝶呤-6-基]-1,2-二乙酰氧基-丙烷、2,4-二氨基-7,8-二氢蝶啶和2,4-二氨蝶啶中的一种或多种化合物。
本发明还涉及本发明所述的冻干药物组合物用于治疗疾病的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自外伤性脑损伤、非外伤性脑损伤，优选为中风或脑膜炎、高颅压和继发性脑损伤。
此外，本发明还涉及一种用于治疗疾病的冻干药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病选自外伤性脑损伤、非外伤性脑损伤，优选为中风或脑膜炎、高颅压和继发性脑损伤。
本发明进一步涉及一种制备(适于静脉施用的)冻干固体药物组合物的方法，所述冻干固体药物组合物包含：
a)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003107622380000051
和/或具有式(II)的化合物
Figure BDA0003107622380000061
和
b)至少一种磷酸盐，以及任选地NaCl；
所述方法包括：
aa)用缓冲液溶解式(III)化合物和/或式(II)化合物
Figure BDA0003107622380000062
其中，所述缓冲液优选包含磷酸盐；
bb)对aa)中得到的溶液进行冷冻干燥。
在一些实施方案中，本发明所述的方法进一步包括将bb)中得到的冻干物溶于药学上可接受的液体以制备可注射溶液的步骤。
因此，本发明还涉及一种用于制备可注射溶液的方法，所述可注射溶液包含：
a)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003107622380000063
和/或具有式(II)的化合物，
Figure BDA0003107622380000064
和
b)至少一种磷酸盐，以及任选地NaCl；
所述方法包括：
aa)用缓冲液溶解式(III)和/或(II)化合物，
Figure BDA0003107622380000071
其中，所述缓冲液优选包含磷酸盐；
bb)对aa)中得到的溶液进行冷冻干燥；
cc)将bb)中得到的冻干物在药学上可接受的液体中复原以制备可注射溶液，其中将bb)中得到的冻干物装入药瓶。
在本发明所述方法的一个实施方案中，将bb)中得到的冻干物装入50ml的药瓶，
(i)优选以约1-1.5g的量，优选为1.25g的固体制剂；或
(ii)优选以约0.9-1.4g的量，优选为1.15g的固体制剂。
在本发明所述方法的其他实施方案中，aa)中的缓冲液为包含至少一种磷酸盐的磷酸氢二钠缓冲液。
在本发明所述方法的其他实施方案中，aa)中的缓冲液包含NaOH、磷酸氢二钠缓冲液和水。任选地，所述NaOH为5N NaOH溶液。
在本发明所述方法的另一个实施方案中，所述磷酸氢二钠缓冲液通过分别溶解NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O而制得。在本发明所述方法的进一步实施方案中，所述磷酸氢二钠缓冲液通过将NaH2PO4·2H2O溶液加入Na2HPO4·2H2O溶液而得到7.4的pH值。
在本发明所述方法的一些实施方案中，所述缓冲液包含12-16％(w/w)的NaOH 5N、8-12％(w/w)的磷酸氢二钠缓冲液和74-78％(w/w)的注射用水。
在本发明所述方法的另一个实施方案中，对aa)中得到的溶液进行灭菌过滤，优选使用0.22μm的过滤器。
在本发明所述方法的进一步实施方案中，所述缓冲液的pH值为约8、9、10、11、12、13或14。
在本发明所述方法的又一个实施方案中，aa)中溶液的pH值为约4、5、6、7、8、9、10或11的pH值，优选在6.5至7.6之间，最优选地为7.4。
在本发明所述方法的其他实施方案中，将bb)中得到的冻干物装入药瓶，优选以约1-1.5g的量，优选为1.25g固体制剂；或优选以约0.9-1.4g的量，优选为1.15g固体制剂。
在本发明所述方法的进一步实施方案中，所述缓冲液用脱气缓冲液制备。在一些实施方案中，所述缓冲液用氮气进行脱气，直至氧含量＜1.0ppm。
在本发明所述方法的另一个实施方案中，在所述溶液制备之后，冷冻干燥在最多2小时后开始。
本发明还涉及一种通过本发明所述方法获得的药物组合物。
本发明进一步涉及本发明所述冻干药物组合物在生产用于治疗患有外伤性脑损伤(诸如闭合性头部外伤、高颅压以及继发性脑损伤)或非外伤性脑损伤(诸如中风或脑膜炎)的受试者的药物中的用途。
此外，本发明还涉及一种治疗受试者疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明所述的冻干药物组合物的步骤。在一些实施方案中，在治疗受试者疾病的方法中，最大日剂量为20mg/kg体重/天，优选17.5、15.0或12.5、10、8.5、7.5、5.0、2.5mg/kg体重/天。
本发明还涉及一种用于治疗受试者疾病用途的冻干药物组合物，所述用途包括向有需要的受试者施用本发明所述的冻干药物组合物的步骤。在一些实施方案中，最大日剂量为20mg/kg体重/天，优选17.5、15.0或12.5、10、8.5、7.5、5.0、2.5mg/kg体重/天。
在又一个实施方案中，本发明涉及一种(适于静脉施用的)固体药物组合物，其包含：
a)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003107622380000081
和/或具有式(II)的化合物
Figure BDA0003107622380000091
和
b)至少一种无机盐，优选NaCl。
在这样的一个实施方案中，存在于本发明所述组合物中NaCl的量选择为能使NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在1.5-4的范围内，优选在1.8-3.7、1.85-3.6、1.9-3.4的范围内，最优选在1.9-2.5的范围内。
在一个实施方案中，NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比为约2.2。
附图说明
图1示出了4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤二盐酸盐二水合物(VAS203)原料药的制备。
图2示出了根据本发明的VAS203药物产品的生产工艺。
图3示出了储藏于2-8℃的1g VAS203药瓶(批号：928606)的稳定性(表5)。
发明详述
本发明的一个目的是提供药物组合物。此外，这些组合物应易于使用且较为稳定。在此已发现，通过将固体磷酸盐(单独使用或与诸如NaCl或KCl的无机盐结合使用)与诸如式(I)或(II)化合物的固体生物蝶呤结合使用，即得到一经溶解就非常容易达到适于直接治疗施用的pH值或pH范围以及渗透压的药物组合物(制剂)。所述固体药物组合物特别适于且易于使用，因为其已调整过适于静脉施用，从而保证节约使用。此外，通过提供固体组合物解决了生物蝶呤衍生物在液体中氧化的问题。
因此，本发明涉及一种(适于静脉施用的)固体药物组合物，其包含：
a)具有式(I)的化合物:
Figure BDA0003107622380000101
和/或具有式(II)的化合物:
Figure BDA0003107622380000102
和
b)至少一种磷酸盐。
此外，本发明还涉及一种固体药物组合物(适于静脉施用)，包含：
a)具有式(I)的化合物:
Figure BDA0003107622380000103
和/或具有式(II)的化合物:
Figure BDA0003107622380000104
和
b)至少一种无机盐，特别是NaCl。
本文所用术语“固体”或“固体组合物”涉及紧密堆积在一起的粒子(离子、原子或分子或化合物)。粒子之间的作用力很强，这使得粒子无法自由移动而只能振动。因此，固体具有稳定的固定形状和固定的体积。固体只能通过外力改变其形状，如破碎或切割时。在结晶固体中，粒子(原子、分子或离子)以规律有序且重复的形式堆积。存在多种不同的晶体结构，同一种物质可以具有不止一种的结构(或固相)。术语“固体”还包含无定形或非晶组合物/物质/固体。通常，聚集态在室温和环境压力下确定。室温一般代表空气感觉既不热也不冷的小温度范围，通常是指20-23.5℃之间的范围，平均温度21℃(70°F)。环境压力意指900-1200hPa(hekto Pascal，百帕斯卡)之间的压力，优选为约1000hPa。固体可以通过融化而转化为液体，而液体可以通过凝固而转化为固体。固体还可以通过升华过程而直接变为气体。
本发明所述的固体组合物可以向个体施用(通常一经液体诸如水溶解就施用)。这提供了治疗有效剂量的本发明所述固体组合物对受试者的施用。
“治疗有效量”是指能产生其施用所期望效果的式(I)化合物和/或式(II)化合物的剂量。确切的剂量取决于治疗目的，并且可由本领域的技术人员使用已知技术而确定。如本领域所知以及如上所述，针对全身或局部递送、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用以及病状的严重性进行调整可能是必要的，并且将由本领域技术人员通过常规实验而确定。本文再次指出化合物4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤二者都是药学有效的。还指出4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤可由4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤通过氧化(以及自发氧化)而获得。因此，本发明所述的组合物可以要么仅包含4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤或4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤，要么包含这两种化合物的任意比例混合物。
本发明所述固体组合物既适用于人类疗法又适用于兽医应用。本文所述的具有期望治疗活性的化合物可以在药学上可接受的载体中向患者/受试者施用，正如本文所述的那样。根据引入方式的不同，所述化合物可以通过如下所述的多种方式进行配制。本发明所述的固体组合物可以单独施用，或者与其他治疗结合施用。
本发明所述固体组合物可以进一步“调整适于静脉施用”。这意味着所述固体组合物优选地与药学上可接受的载体混合，优选药学上可接受的流体，如水或缓冲液或如下文所述的任意复原液，即得到本身可直接用于静脉施用组合物。因此，将固体组合物与药学上可接受的载体混合后，就得到适合于静脉应用的即用型组合物。静脉施用是将液体物质直接输注或注射到静脉中，通常使用注射器和空心针，其刺入皮肤足够深使物料得以施用进入受试者体内。
因此，在进一步的实施方案中，本发明所述的药物组合物适于输注或注射施用。“输注”意指一定时间段内的连续施用。例如，这种施用可以进行10分钟至4天。因此，最多可进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、32、40、48、56、68、72、86或96小时。“注射”意指将流体导入受试者体内的短暂输注方法。通常这种施用进行少于10分钟。然而，注射可以一天重复多次。例如，一天内可以进行1、2、3、4、5、6、7、8或9次注射。进一步地，注射可以施用1、2、3或4天。然而，如果需要的话，通过注射或输注的施用还可以进行更长时间。显然，确切的持续时间取决于很多因素。
典型地，用于静脉施用的组合物是本发明所述的固体药物组合物与药学上可接受的载体相混合，例如与无菌等渗水性缓冲液混合形成药物溶液。必要时，该组合物/溶液还可以包括增溶剂和局部麻醉剂(诸如利诺卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，这些成分要么单独提供，要么以单位剂量的形式混合在一起，例如，以完全密封容器(诸如，标明化合物(I)和/或化合物(II)量的药瓶、安瓿或小袋(sachette))中的干燥冻干粉或无水浓缩物的形式。当所述组合物/溶液通过输注施用时，可以使用含无菌药品级水或盐水的输液瓶配药。当所述组合物通过注射或输注施用时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水以使所述成分可在施用前进行混合。
术语“药学上可接受的”意指经监管机构所批准的或其他公认药典所认可的可用于动物的，更特别地，可用于人类的。通常，“药学上可接受的”还指“生理上可接受的”，这是指所述流体/载体符合活体的正常机能或具有活体的正常机能特征，并且不会引起毒性或任何其它不良反应。这种流体/载体通常具有与诸如动物血液的流体大致相同的pH值和/或渗透度。
所述“药学上可接受的流体”可以是以下非水性溶剂或水性溶剂的非限制性列表的中的一种。非水性溶剂为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油和诸如油酸乙酯的可注射有机酯。水性溶剂包括水、醇/水溶液、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质、钠离子溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和钠离子、乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括流体和营养补充物、电解质补充物(诸如基于林格氏右旋糖的那些)等等。优选的药学上可接受的流体为水性溶剂，例如无菌注射用水。
在一些实施方案中，本发明所述的固体药物组合物在施用前复原。在其他实施方案中，本发明所述的药物组合物适于在水中复原。“在水中复原”意指通过加入上述药学上可接受的流体而使(脱水的或浓缩的)组合物变回液体状态。优选地，本发明所述固体组合物在水中复原。
本发明可以包含不同的固体组合物，例如，所述固体组合物可包含化合物(I)和/或化合物(II)，此外还有磷酸盐。所用“磷酸盐”意指任意已知可用的磷酸盐。磷酸盐是指化学磷酸与盐和矿物质的多种不同组合。在本发明所述药物组合物的一个实施方案中，所述至少一种磷酸盐为磷酸钠、磷酸钾或磷酸铵。所述磷酸盐可选自Na2HPO4(无水)、Na2HPO4·2H2O、Na2HPO4·7H2O、Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4(无水)、NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4(无水)、K2HPO4·3H2O、KH2PO4(无水)及其混合物。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述磷酸盐是Na2HPO4·2H2O，并且存在于所述组合物中Na2HPO4·2H2O的量选择为能使Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.04-0.4的范围内，优选在0.05-0.35、0.075-0.25、0.09-0.2的范围内。在一个实施方案中，Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比为约0.144。
在本发明所述药物组合物的进一步实施方案中，所述磷酸钠是NaH2PO4·2H2O，并且存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.01-0.09的范围内，优选在0.015-0.07、0.02-0.05、0.025-0.04、0.035-0.05的范围内。在一个实施方案中，NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比为约0.038。
在其他实施方案中，本发明所述的药物组合物包含两种不同的磷酸钠盐。任选地，所述两种不同的磷酸钠盐是NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O二者与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内，优选在0.03-0.45、0.04-0.3、0.05-0.25、0.06-0.2、0.07-0.15的范围内。在一个实施方案中，NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O二者与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比为约0.18。
在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O各自与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内，优选在0.025-0.4、0.025-0.3、0.025-0.2、0.03-0.1的范围内。在一些实施方案中，存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.01-0.09的范围内，而存在于所述组合物中Na2HPO4·2H2O的量选择为能使Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.04-0.04的范围内。在此，如上所述各自应用的磷酸盐Na2HPO4·2H2O和NaH2PO4·2H2O的其他量也适用。在一些实施方案中，所述固体药物组合物包含至少1、2、3、4、5、6或更多种磷酸盐。在一个实施方案中，本发明所述的固体药物组合物包含2种(不同的)磷酸盐。
本文所用术语“约”可理解为意指各值或范围(诸如pH、浓度、百分比、摩尔浓度、时间等)可以有给定值高达5％、高达10％、高达15％或高达且包括20％的变化。例如，如果一种制剂包含约5mg/ml的一种化合物，那么这可以理解为意指此制剂可以具有4-6mg/ml，优选4.25-5.75mg/ml，更优选为4.5-5.5mg/ml，甚至更优选为4.75-5.25mg/ml，最优选为5mg/ml。这也同样适用于摩尔浓度。例如约1摩尔浓度应理解为意指0.8-1.2的摩尔浓度，优选0.85-1.15，更优选为0.9-1.1，甚至更优选为0.95-1.05，最优选地为1摩尔浓度。
或者，本发明涉及固体组合物，其包含化合物(I)和/或化合物(II)和一种不同于磷酸盐的无机盐。在这些组合物中，所述无机盐也可以是除化合物(I)或(II)之外的唯一成分(在这种情况下，不存在磷酸盐)。或者，在本发明所述的组合物中，无机盐可与至少一种磷酸盐结合存在。本文提及的术语“无机盐”意指每种合适的无机盐。任选地，所述无机盐选自MgCl2、CaCl2、NH4Cl、KCl或NaCl。在一些优选的实施方案中，所述无机盐是NaCl。在本发明所述的药物组合物的一些实施方案中，(单独地或与至少一种磷酸盐一起)存在于本发明所述组合物中的NaCl的量选择为能使NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在1.5-4的范围内，优选在1.8-3.7、1.85-3.6、1.9-3.4的范围内，最优选在1.9-2.5的范围内。在其中一个这样的实施方案中，所述NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比为约2.2。
在本发明所述的组合物中，化合物(I)和/或化合物(II)可以以非对映异构混合物存在，或以化合物(I)的1、2、3、4、5、6、7或8种立体异构体的混合物和化合物(II)的1、2、3、4、5或6种立体异构体的混合物存在，优选为一种或两种立体异构体。
因此式(I)化合物可以包含式(I)化合物的非对映异构混合物，或式(I)化合物的一种或多种立体异构体的混合物。所述化合物(I)可以是(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。在进一步的实施方案中，所述化合物(I)是(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。在其他实施方案中，所述化合物(I)是包含(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤多于(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的非对映异构混合物。在一些实施方案中，(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的量选择为能使(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤与(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的含量比在0.5-2的范围内，优选在0.5-1.9、0.7-1.8、0.8-1.7、0.9-1.6、1-1.5的范围内，最优选在1.1-1.4的范围内。在一个实施方案中，(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的量选择为能使(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤与(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的含量比为1.3左右。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物仅包含化合物(I)。
所述化合物(I)还可以是一种具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003107622380000151
类似的，本文提到的式(II)化合物可以包含式(II)化合物的非对映异构混合物或式(II)化合物的一种或多种立体异构体的混合物。在本发明所述药物组合物的一些实施方案中，所述化合物(II)是4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤。在另一个实施方案中，所述化合物(II)是一种具有式(IIa)的化合物：
Figure BDA0003107622380000161
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物仅包含化合物(II)。
在所述固体药物组合物中，化合物(I)和/或化合物(II)可以以游离碱的形式存在。本文提到的“游离碱”是指胺的纯碱形式，而不是其盐形式。进一步地，该术语用来描述化合物的去质子化胺形式。常见的反离子是来自无机酸的离子，诸如带负电荷的氯化物。例如，在加入HCl时，比较游离碱胺(NH2)和胺盐酸盐(NH3 +Cl-)。
如上所述，生物蝶呤衍生物在液体中对氧化较敏感。因此，所述固体药物组合物还可以以冻干的药物组合物提供。本文所用术语“冻干的”意指冷冻干燥，即一个脱水过程。冷冻干燥是通过对材料冷冻随后降低环境压力以使所述材料中的冷冻水从固态直接升华为液态而进行。在一些实施方案中，所述冻干产物中最终残留的水的含量在0％-15％之间，优选在0％-12％之间，(w/w)。进行冷冻干燥的方法是本领域技术人员所公知的。
对本领域技术人员而言显而易见的是，所述药物组合物可进一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种额外的药用辅料。“药用辅料”或添加剂是添加到所述式(I)和/或式(II)化合物中的化合物。这些添加剂可能发挥特殊功能。其可添加用于增大容量、帮助生产、改善稳定性、提高药物递送和靶向以及改变药物安全性或药代动力学图谱。那些在药物产品生产过程中使用但可能不存在于本发明所述固体药物组合物中的成分也被认为是辅料(实例包括用于冻干产物的水和容器顶部的惰性气体)。适合的药用辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、组氨酸、棉籽糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、钠离子、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、右旋糖、右旋糖酐、水、乙醇等等。如果需要，所述组合物还可以包含微量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂等等形式。
例如，如果本发明所述的固体组合物包含式(I)和/或式(II)化合物以及磷酸盐，那么可能的额外药物辅料可以是无机盐。所述无机盐可以是任意如上所述的无机盐。另一方面，如果本发明所述的药物组合物包含式(I)和/或式(II)化合物以及无机盐，那么额外药物辅料可以是磷酸盐。所述磷酸盐可以是任意如上所述的磷酸盐。
除了可能存在于所述固体药物组合物中的药物辅料之外，在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物可以包含结晶水，当然额外药物辅料也可以存在。与其在本领域的常规含义一致，本文所用“结晶的水”或“水合水”或“结晶水”意指出现在晶体内部的水——在本发明中，所述无机盐诸如Na2HPO4或NaH2PO4以及式(I)或式(II)所述的生物蝶呤衍生物都可以具有结晶水。虽然在所述固体磷酸盐诸如Na2HPO4·2H2O或NaH2PO4·2H2O中，结晶水以确定的化学计算量存在，但是所述化合物(I)或化合物(II)的固体形式中存在的结晶水的量，可能根据用于制备本发明所述固体制剂的化合物的合成条件和/或结晶条件而变化。不希望被理论所束缚，据信，存在于的化合物(I)或化合物(II)固体形式中的结晶水可以，例如，通过氢键与以游离碱形式存在的化合物(I)或(II)的两个氨基结合。为了说明性目的，本文中其是指一单位剂量所述组合物包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、140±30mg的结晶水、70±7mg的Na2HPO4·2H2O、16.5±2mg的NaH2PO4·2H2O和350±30mg的氯化钠(NaCl)。在此单位剂量中，所述两种磷酸钠盐以二水合物形式存在，而以140±30mg结晶水的量存在的所述结晶水仅仅是指与化合物(I)和/或化合物(II)的游离碱相关联而存在的水。所述组合物的另一个示例单位剂量包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、60±50mg的结晶水、70±7mg的Na2HPO4·2H2O、12±2.5mg的NaH2PO4·2H2O和350±30mg的氯化钠(NaCl)。
如上所述，本发明所述的药物组合物可以以单位剂量提供。本发明所述固体药物组合物的“单位剂量”意指所述成分在一个单位剂量中混合在一起，通常包括活性药物组分(诸如化合物(I)和/或化合物(II))与非药物组分(辅料)(诸如至少一种磷酸盐和/或至少一种无机盐)的混合物。此外，一个单位剂量可以包含另外的辅料辅料，诸如至少一种磷酸盐或至少一种无机盐，和/或连同其他可能不被认为是成分或包装的不可重复使用材料(诸如胶囊壳)。所述术语单位剂量也可以包含不可重复使用的包装(特别是在每种药物产品单独包装的情况下)。所述单位剂量还可以包含本发明所述的复原固体药物组合物。
作为单位剂量的一个示例，以下概述了单位剂量中所述成分的摩尔比的计算。
Figure BDA0003107622380000181
摩尔比nNACl/n化合物(i)＝0.005989mol/0.0027053mol～2.214
摩尔比nNACl/n化合物(ii)＝0.005989mol/0.0027282mol～2.195
摩尔比nNa2HPO4·2H2O+nNaH2PO4·2H2O/n化合物(i)＝0.0003932mol+0.0001057mol/0.0027053mol～0.18
摩尔比nNa2HPO4·2H2O+nNaH2PO4·2H2O/n化合物(ii)＝0.0003932mol+0.0001057mol/0.0027282mol～0.18
摩尔比nNa2HPO4·2H2O/n化合物(i)＝0.0003932mol/0.0027053mol～0.145
摩尔比nNa2HPO4·2H2O/n化合物(ii)＝0.0003932mol/0.0027282mol～0.144
摩尔比nNaH2PO4·2H2O/n化合物(i)＝0.0001057mol/0.0027053mol～0.038
摩尔比nNaH2PO4·2H2O/n化合物(ii)＝0.0001057mol/0.0027282mol～0.038
n化合物(i)＝m化合物(i)/M化合物(i)＝0.710g/240.27g mol-1＝0.002955mol
n化合物(i)＝m化合物(i)/M化合物(i)＝0.590g/240.27g mol-1＝0.0024556mol
n化合物(i)＝m化合物(i)/M化合物(i)＝0.650g/240.27g mol-1＝0.0027053mol
n化合物(ii)＝m化合物(ii)/M化合物(ii)＝0.710g/238.25g mol-1＝0.00298mol
n化合物(ii)＝m化合物(ii)/M化合物(ii)＝0.590g/238.25g mol-1＝0.0024763mol
n化合物(ii)＝m化合物(ii)/M化合物(ii)＝0.650g/238.25g mol-1＝0.0027282mol
nNACl＝mNACl/MNACl＝0.380g/58.44g mol-1＝0.0065023mol
nNACl＝mNACl/MNACl＝0.320g/58.44g mol-1＝0.0054757mol
nNACl＝mNACl/MNACl＝0.350g/58.44g mol-1＝0.005989mol
nNa2HPO4·2H2O＝mNa2HPO4·2H2O/M Na2HPO4·2H2O＝0.077g/177.99g mol-1＝0.0004326mol
nNa2HPO4·2H2O＝mNa2HPO4·2H2O/M Na2HPO4·2H2O＝0.063g/177.99g mol-1＝0.0003539mol
nNa2HPO4·2H2O＝mNa2HPO4·2H2O/M Na2HPO4·2H2O＝0.07g/177.99g mol-1＝0.0003932mol
nNaH2PO4·2H2O＝mNaH2PO4·2H2O/MNaH2PO4·2H2O＝0.0185g/156.01g mol-1＝0.0001185mol
nNaH2PO4·2H2O＝mNaH2PO4·2H2O/MNaH2PO4·2H2O＝0.0145g/156.01g mol-1＝0.0000929mol
nNaH2PO4·2H2O＝mNaH2PO4·2H2O/MNaH2PO4·2H2O＝0.0165g/156.01g mol-1＝0.0001057mol
nH2O＝mH2O/MH2O＝0.17g/18.02g mol-1＝0.0094339mol
nH2O＝mH2O/MH2O＝0.11g/18.02g mol-1＝0.0061043mol
nH2O＝mH2O/MH2O＝0.14g/18.02g mol-1＝0.0077691mol
总而言之，本文所述的一个单位剂量可以包含650±60mg的4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和/或4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、140±30mg的结晶水、70±7mg Na2HPO4·2H2O、16.5±2mg NaH2PO4·2H2O和350±30mg NaCl。一个单位剂量的所述组合物也有可能包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、60±50mg的结晶水、70±7mg Na2HPO4·2H2O、12±2.5mg NaH2PO4·2H2O和350±30mg氯化钠(NaCl)。在典型的实施方案中，该单位剂量是指并被包装在50ml的药瓶中用于施用，这是由于用50ml药学上可接受的载体诸如注射用水(water ad inject)复原后，就得到可以即刻施用的输注或注射溶液。因此，如果使用不同的单位剂量，例如30ml的药瓶，那么所述组合物的全部组分的量也相应地调整。在30ml药瓶的例子中，每种组分的量将降低至3/5(60％)。那就意味着，如果50ml药瓶中的单位剂量包含650±60mg 4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和/或4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、140±30mg结晶水、70±7mg Na2HPO4·2H2O、16.5±2mg NaH2PO4·2H2O和350±30mg NaCl，那么一个30ml的单位剂量将包含390±36mg 4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和/或4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、84±18mg结晶水、42±4.2mg Na2HPO4·2H2O、9.9±1.2mg NaH2PO4·2H2O和210±18mg NaCl。相应地，如果一个50ml药瓶中的单位剂量包含650±60mg的4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和/或4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、60±50mg的结晶水、70±7mg Na2HPO4·2H2O、12±2.5mg NaH2PO4·2H2O和350±30mg NaCl，那么一个30ml的单位剂量将包含390±36mg的4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和/或4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱、36±18mg的结晶水、42±4.2mg Na2HPO4·2H2O、7.2±1.2mg NaH2PO4·2H2O和210±18mg NaCl。
本发明所述的药物组合物还可以包含另外的分子，例如本发明所述的药物组合物生产过程中产生的相关化合物。因此，本发明所述的药物组合物可以包含1、2、3、4、5、6、7或更多种额外化合物。这些额外化合物可选自一种或多种下列化合物，包括但不限于：举几个说明性化合物为例，4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤(其可能是通过4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的自发氧化而产生，参见上文)、4-氨基-L-生物蝶呤、(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙醇、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙烷、(1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(乙酰氨基)-4-氨基-5,6,7,8-四氢蝶呤-6-基]-1,2-二乙酰氧基-丙烷、2,4-二氨基-7,8-二氢蝶啶或2,4-二氨蝶啶。
如上所述，蝶啶衍生物已被证明显示出不同于其他NO-抑制剂的性质，这使得所述化合物可能比“传统的”精氨酸类似物更合适。因此，本发明还涉及本发明所述的冻干药物组合物用于治疗疾病的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自外伤性脑损伤、非外伤性脑损伤，优选中风或脑膜炎、高颅压、继发性脑损伤。
术语“外伤性脑损伤”(traumatic brain injury)或“脑外伤”发生于当外力对脑部造成创伤性损伤时。TBI可以根据严重性、机理(闭合性或穿通性头部外伤)或其他特征(例如，发生在一个特定部位上或在一个广泛区域中)进行分类。外伤性脑损伤可能由于作用于头部的集中冲击而发生，通过颅内的突然加速/减速，或通过移动和猛然冲击的复杂结合以及冲击波或被弹体穿透。格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)，对TBI严重性进行分类的最常用系统，根据对刺激做出的言语反应、运动反应以及睁眼反应，对人的意识水平进行3-15分的评分。一般而言，人们认为GCS为13分或以上的TBI是轻微的，9-12分是中等的，8分及其以下是严重的。也存在类似的系统用于幼儿。从诊断的角度来看，开放性和闭合性TBI要进一步区分开来。开放性TBI被认为是一种大脑脑膜(硬脑膜)受到机械性破坏且大脑通过这个开口与环境接触的损伤。通常，开放性TBI与液体和脑组织碎片流出有关。在闭合性TBI中，头骨或颅骨保持完整，大脑的主要伤害(外伤)以局部损伤为特征，诸如挫伤或血肿和/或弥漫性脑组织损伤。本文所用术语“颅骨”是脊椎动物脑颅(脑壳)和脏颅(颅面)外存在的骨质和软骨质头部骨架的集合。“颅内的”意指在颅骨内。
相反地，“非创伤性脑损伤”不包括外部机械作用造成的脑损伤。造成非创伤性脑损伤的原因可以包括氧、葡萄糖或血液的缺乏。感染可引起脑炎(脑肿胀)、脑膜炎(脑膜肿胀)，或者例如由暴发性肝功能衰竭导致的细胞毒性，肿瘤或毒物也可引起这些。这些感染可能通过中风、心脏病发作、近乎溺死、绞窄或糖尿病昏迷、中毒或其他诸如酒精滥用或药物过量的化学原因、感染或肿瘤，以及诸如阿尔茨海默病和帕金森病的退行性状况而引发。急性神经退行性疾病表现为“中风”，其是指由脑供血障碍导致的脑功能丧失，特别是当其顷刻间发生时，并且经常与脑血管疾病有关。这可能发生随后的由阻塞(血栓、动脉栓塞)引起的缺血(血流量不足)，或中枢神经系统(CNS)或颅内血管的出血。结果，大脑受影响的区域无法正常运行。
另一种可被治疗的疾病是“脑膜炎”，这是一种覆盖脑和脊髓的膜(统称为脑膜)的急性炎症。这种炎症可能是由病毒、细菌或其他微生物感染引起的，较少见的是由某些特定药物引起。
除了受伤时造成的损伤以外，脑外伤(非创伤性或外伤性脑损伤)还会引起“继发性损伤”或“继发性脑损伤”，其是指在受伤后数分钟或数天之后发生的各种事件。这些包括脑血流量和头骨内压变化在内的过程大体上导致了最初受伤所造成的损伤。继发性损伤事件可以包括例如血脑屏障的破坏、导致炎症的因子的释放、自由基过量、神经递质谷氨酸的过量释放(兴奋性中毒)、钙离子和钠离子流入神经元和线粒体功能紊乱。大脑白质中受损的轴突可能因继发性损伤而与其细胞本体分离，这有可能杀死那些神经元。继发性损伤中的其他因素有脑血流量的变化；血脑屏障的重复瞬态非完整性；缺血(血流量不足)；脑缺氧(脑部氧不足)；脑水肿(大脑肿胀)；以及颅内压(头骨内压力)升高。
也有可能是，颅内压可能因肿胀或损伤的质量效应(诸如出血)而升高。结果，脑灌注压(脑部的血流压力)降低；结果发生缺血。当头骨内压力上升过高，可能引起脑死亡或疝出，其中部分大脑受到头骨结构挤压。术语“颅内压”(intracranial pressure，ICP)意指颅骨里面的压力，进而指脑组织和脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的压力。机体具有各种机制保持ICP稳定，通过CSF的生产和吸收间的转换，正常成年人CSF的压力以约1mmHg变化。ICP以毫米汞柱(mmHg)测量，在安静状态下，一个仰卧成年人的ICP通常为7-15mmHg。ICP的变化是由于颅骨内包含的一个或多个区室体积的变化。“颅骨内压力的升高”或“升高的颅内压”意指与正常的健康受试者相比，患者颅骨内的压力升高。鉴于颅内压通常是在7-15mmHg之间，因此正常人的上限20-25mmHg已被认为是升高的颅内压，并且可能需要治疗来降低此压力。因此，可以认为升高的颅内压是仰卧受试者颅骨内任何高于20mmHg的压力，优选高于25mmHg、高于26mmHg、高于27mmHg、高于28mmHg、高于29mmHg、高于30mmHg、高于31mmHg、高于32mmHg、高于33mmHg、高于34mmHg或高于35mmHg的压力。
沿着这样的思路，本发明进一步涉及所述冻干药物组合物在生产用于治疗患有闭合性头部外伤、高颅压和继发性脑损伤受试者的药物中的用途。本文提到的“闭合性头部外伤”意指颅骨和硬脑膜保持完整的一种外伤性脑损伤(另参见上文)。
另外，本发明涉及一种治疗受试者疾病的方法，其包含向有需要的受试者施用本发明所述的冻干药物组合物的步骤。
对于施用，主治医师和临床因素将会确定剂量方案。如医药学领域所熟知，任一患者的剂量取决于很多因素，包括患者的身形大小、体表面积、年龄、将施用的特定药物、性别、施用时间和施用途径、总体健康状况以及其他同时施用的药物。典型的日剂量可以是例如在2.5mg/kg-12.5mg/kg体重的范围内；然而，在此示例性范围以下或以上的剂量也是可以想见的，尤其是考虑到前述因素。
所述剂量优选地是每天给药一次，最多4天，然而，在治疗进行期间，所述剂量可以以更长的时间间隔给药，如果需要可以以更短的时间间隔给药，例如每天给药。在一个优选的病例中，采用本文所述的方法和本领域技术人员所知的进一步方法来对免疫响应进行监测，并对剂量进行最优化，例如在时间、量和/或组成上实现。剂量会有所不同，但对于静脉施用化合物(I)和/或化合物(II)的优选剂量是大约每天2.5mg/kg至12.5mg/kg体重。
如果所述方案是注射或连续短期输注，其也应该分别在每分钟每公斤体重约1μg至约1mg单位的范围内。进展可以通过周期性评估进行监测。
可以任选的采用体外试验来帮助确定最优的剂量范围。制剂中所用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病的严重程度，并应该根据执业医生的判断和每个病人的情况来决定。有效剂量可以由体外或动物模型试验系统中获得的剂量反应曲线推测出。优选地，所述药物组合物直接施用或与佐剂结合施用。
最大日剂量(DDD)是基于所述化合物(I)和/或(II)的量，即通常每天用于受试者(例如，成人)主要适应症的。然而，注射和输注之间的剂量方案，甚至一天内多次注射和/或输注之间的剂量方案可能是不同的。在一些实施方案中，在治疗受试者疾病的方法中，最大日剂量为12.5mg/kg体重，优选为12.5、11.5、10.5、9.5、8.5、7.5、6.5、5.5、4.5、3.5、2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述最大日剂量为10.0、9.0或优选为8.5mg/kg体重，或者甚至更低，诸如7.5、5.0、2.5mg/kg体重。
如本文中所用，限定为“(从)X至Y”的间隔等同于限定为“X与Y之间”的间隔。这两种间隔都明确包括上限和下限。这意味着，例如，“2.5mg/kg至12.5mg/kg”的间隔或“2.5mg/kg与12.5mg/kg之间”的间隔包括2.5、3.5、4.5、5.5、6.5、7.5、8.5、9.5、10.5、11.5和12.5以及任何给定中间值的集合。
还可以设想将所述药物组合物应用于联合治疗方法中，即在与其他药剂或药物(例如，其他用于预防、治疗或减轻诸如外伤性或非外伤性脑损伤的药物)的联合施用中应用。
本发明中进行治疗的“受试者”优选为哺乳类动物，诸如人、猴子、猫、狗、马、猪、牛、小鼠或大鼠，其中优选为人。
本发明还设想一种用于制备(适于静脉施用的)冻干固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物包含
a)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003107622380000241
和/或具有式(II)的化合物:
Figure BDA0003107622380000242
和
b)至少一种磷酸盐，以及任选地NaCl；
所述方法包括：
aa)用缓冲液溶解式(III)和/或(II)化合物：
Figure BDA0003107622380000243
Figure BDA0003107622380000251
其中，所述缓冲液包含磷酸盐；和
bb)对aa)中得到的所述溶液进行冷冻干燥。
在本文中，值得注意的是所述式(II)化合物很容易得到，如来自于合成，所述式(I)化合物的典型合成产物是式(III)所示的二盐酸盐二水合物。由于这一原因，在制备包含所述式(I)化合物、4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的本发明所述固体组合物的方法中，起始物料通常为4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤二盐酸盐二水合物，即式(III)化合物。
此外，本发明进一步涉及一种用于制备(适于静脉施用的)冻干固体药物组合物的方法，所述冻干固体药物组合物包含
a)具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003107622380000252
和/或具有式(II)的化合物:
Figure BDA0003107622380000253
和
b)至少一种无机盐，优选NaCl；
所述方法包括：
aa)用缓冲液溶解式(III)和/或(II)化合物：
Figure BDA0003107622380000261
bb)对aa)中得到的所述溶液进行冷冻干燥。
如aa)中所述的缓冲液用于溶解式(III)和/或(II)化合物以得到化合物-缓冲液溶液。一般而言，缓冲液是一种包含弱酸(或碱)以及该弱酸(或该碱)的盐的溶液。而且，其可以在少量酸或碱加入时抵抗pH的变化。各种磷酸盐可以形成若干种不同的缓冲液组合。三种可能的磷酸钠盐可包括NaH2PO4-磷酸二氢钠、Na2HPO4-磷酸氢二钠、Na3PO4-磷酸钠。
aa)中所述的缓冲液还可以是包含至少一种磷酸盐的磷酸氢二钠缓冲液。“磷酸二氢钠(sodium hydrogen phosphate)缓冲液”是一种包含磷酸钠盐的缓冲液。在一些实施方案中，所述磷酸钠缓冲液包含至少一种上述磷酸钠盐。在其他实施方案中，所述磷酸钠缓冲液包含2、3、4、5或更多种磷酸钠盐，优选两种不同的上述磷酸盐。在本发明所述方法的另一个实施方案中，所述磷酸氢二钠缓冲液通过分别溶解NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O来配制。
术语“分别溶解”意指每种磷酸钠的溶解发生在相互隔开的空间内，例如在不同的玻璃器皿中。在本发明所述方法的进一步实施方案中，通过向Na2HPO4·2H2O溶液中添加NaH2PO4·2H2O溶液，使所述磷酸氢二钠缓冲液的pH值为7.4。
此外，aa)中所述的缓冲液可以包含NaOH、磷酸氢二钠缓冲液和水。任选地，所述NaOH是5N NaOH溶液。“5N NaOH溶液”意指当量浓度为5(5N) 的NaOH(氢氧化钠)溶液。如果氢氧化钠溶液的浓度为c(NaOH)＝5mol/L，那么其当量浓度为5N。
在本发明所述方法的一些实施方案中，所述缓冲液包含12-16％(w/w)NaOH 5N、8-12％(w/w)磷酸氢二钠缓冲液和74-78％(w/w)注射用水。
在本发明所述方法的进一步实施方案中，所述缓冲液的pH值为约8、9、10、11、12、13或14。
在本发明所述方法的又一个实施方案中，步骤aa)中所述的溶液的pH值为约4、5、6、7、8、9、10或11，优选在6.5-7.6之间，最优选为约7.4。
缓冲液可以通过不同途径制备。例如，可以在脱气作用下制备而得到脱气缓冲液。“脱气缓冲液”是指从液体特别是从水或水性溶液中去除溶解的气体，例如氧气。用惰性气体对溶液鼓泡来置换所述溶解的有害活性气体，诸如氧气和二氧化碳。通常使用氮气、氩气、氦气和其他惰性气体。为完成这一置换，应对溶液进行剧烈搅拌并长时间鼓泡。在一些实施方案中，用氮气对所述缓冲液进行脱气直至氧含量小于1.0ppm(百万分之一)。
作为所述方法中进一步的附加步骤，aa)中得到的溶液可进行灭菌过滤，优选使用0.22μm的过滤器。灭菌过滤包括任何消除(去除)或杀死所有形式的微生物的过程，包括存在于表面、包含在流体、药物或组合物(固体或流体)中的可传染的媒介(诸如真菌、细菌、病毒、孢子形式等)。在此，灭菌通过过滤来实现。灭菌也可以通过采用加热、化学品、辐射、高压或其组合联同过滤步骤来实现。所述过滤器可具有不同的孔径。通常，孔径为0.2μm的过滤器(微滤)将有效去除微生物。在生物制品加工中，病毒必须去除或灭活，例如通过加热或戊二醇等等。用到了具有更小孔径20-50nm的纳米过滤器(纳米过滤)。孔径越小，流速就越低。为实现更高的总通量或为避免过早的堵塞，可以用预滤器来保护小孔薄膜过滤器。
在本发明所述方法的另一个实施方案中，在制备所述药物组合之后，冷冻干燥在最多2小时后开始，优选在最多1.5小时后、1小时后、30分钟后，最优选在最多15分钟后开始。
特别地，本发明还涉及一种通过本发明所述方法可以获得的药物组合物。
为了更好地处理本发明所述的固体药物组合物，将bb)中得到的冻干物或本发明所述的药物组合物装入药瓶，优选以约1-1.5g的量，优选为约1.25g的固体制剂。或者，可以将bb)中得到的所述冻干物或本发明所述的药物组合物以约0.9-1.4g的量装入药瓶，优选为1.15g固体制剂。作为“单位剂量”使用时，将约1-1.5g或优选约1.25g的固体制剂，或者，将约0.9-1.4g优选为1.15g的固体制剂装入50ml的药瓶中。术语“药瓶”是指(小型)玻璃或塑料管或瓶子，经常用来储藏液体或固体药物组合物。时下，药瓶还经常由诸如聚丙烯或聚苯乙烯的塑料制成。任何其他合适的容器当然也可用来储存本发明所述的固体组合物。
为得到即用型可注射溶液，本发明所述的方法还包括将bb)中得到的冻干物在药学上可接受的流体中复原以制备可注射溶液的步骤。术语“可注射溶液”是指可用于静脉施用，优选用于注射或输注的溶液(另参见上文关于注射的披露内容)。可注射溶液包含药学上可接受的流体。
本发明的特征进一步在于以下所列各项：
第1项一种适于静脉施用的固体药物组合物，其包含：
a)具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003107622380000281
和/或具有式(II)的化合物：
Figure BDA0003107622380000282
和
b)至少一种磷酸盐。
第2项根据第1项所述的药物组合物，其中所述至少一种磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾或磷酸铵。
第3项根据第2项所述的药物组合物，其中所述磷酸盐选自Na2HPO4(无水)、Na2HPO4·2H2O、Na2HPO4·7H2O、Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4(无水)、NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4(无水)、K2HPO4·3H2O、KH2PO4(无水)及其混合物。
第4项根据第2项所述的药物组合物，其中所述磷酸盐是Na2HPO4·2H2O，并且其中存在于所述组合物中Na2HPO4·2H2O的量选择为能使所述Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.04-0.4的范围内。
第5项根据第2项所述的药物组合物，其中所述磷酸钠是NaH2PO4·2H2O，并且其中存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O的量选择为能使所述NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.01-0.09的范围内。
第6项根据第1至第5项中任一项所述的药物组合物，其包含两种不同的磷酸钠盐。
第7项根据第6项所述的药物组合物，其中所述两种不同的磷酸钠盐是NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O。
第8项根据第7项所述的药物组合物，其中存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O二者与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内。
第9项根据第1至第8项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)和/或所述化合物(II)以游离碱的形式存在。
第10项根据第1至第9项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干药物组合物。
第11项根据第1至第10项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)是具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003107622380000291
第12项根据第1至第11项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(II)是具有式(IIa)的化合物：
Figure BDA0003107622380000301
第13项根据第1至第12项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含额外的药用辅料。
第14项根据第13项所述的药物组合物，其中所述额外的药用辅料是无机盐。
第15项根据第14项所述的药物组合物，其中所述无机盐选自MgCl2、CaCl2、NH4Cl、KCl或NaCl。
第16项根据第15项所述的药物组合物，其中所述无机盐是NaCl。
第17项根据第16项所述的药物组合物，其中存在于所述组合物中的NaCl的量选择为能使所述NaCl与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在1.5-4的范围内，优选在1.8-3.7的范围内。
第18项根据第1至第17项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含结晶水。
第19项根据第1至第18项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于在水中复原。
第20项根据第1至第19项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于通过输注或注射施用。
第21项根据第1至第20项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)是(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。
第22项根据第1至第21项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)是(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤。
第23项根据第1至第22项中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)是包含(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤多于(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的非对映异构混合物。
第24项根据第23项所述的药物组合物，其中所述(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和所述(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的量选择为能使所述(6R)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤与所述(6S)-4-氨基-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的含量比在0.5-2的范围内，优选为1.3左右。
第25项根据第1至第24项中任一项所述的药物组合物，其中一个单位剂量的所述组合物包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的所述游离碱、140±30mg的结晶水、70±7mg Na2HPO4·2H2O、16.5±2mg NaH2PO4·2H2O和350±30mg NaCl。
第26项根据第1至第25项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1、2、3、4、5、6、7或更多种额外的化合物，其中所述额外的化合物选自4-氨基-L-生物蝶呤、(6R,S)-5,6,7,8--四氢-L-生物蝶呤、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙醇、1-[(6R,S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙烷、(1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(乙酰氨基)-4-氨基-5,6,7,8-四氢蝶呤-6-基]-1,2-二乙酰氧基-丙烷、2,4-二氨基-7,8-二氢蝶啶和2,4-二氨蝶啶中的一种或多种化合物。
第27项根据第1至第26项中任一项所述的冻干药物组合物用于治疗疾病的用途。
第28项根据第27项所述的用途，其中所述疾病选自外伤性脑损伤、非外伤性脑损伤，优选为中风或脑膜炎、高颅压和继发性脑损伤。
第29项一种用于制备适于静脉施用的冻干固体药物组合物的方法，所述冻干固体药物组合物包含
a)具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003107622380000311
和/或具有式(II)的化合物：
Figure BDA0003107622380000312
和
b)至少一种磷酸盐；
所述方法包括：
aa)用缓冲液溶解式(III)和/或(II)化合物
Figure BDA0003107622380000321
bb)对aa)中得到的所述溶液进行冷冻干燥。
第30项根据第29项所述的方法，其中所述方法进一步包括将bb)中得到的所述冻干物在药学上可接受的流体中复原以制备可注射溶液的步骤。
第31项根据第29或第30项所述的方法，其中aa)中所述的缓冲液是包含至少一种磷酸盐的磷酸氢二钠缓冲液。
第32项根据第29至第31项中任一项所述的方法，其中aa)中所述的缓冲液包含NaOH、磷酸氢二钠缓冲液和水。
第33项根据第31项所述的方法，其中所述NaOH为5N NaOH溶液。
第34项根据第31项所述的方法，其中所述磷酸氢二钠缓冲液通过分别溶解NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O来制备。
第35项根据第33项所述的方法，其中所述磷酸氢二钠缓冲液通过向Na2HPO4·2H2O溶液中添加NaH2PO4·2H2O溶液而得到7.4的pH值。
第36项根据第29至第35项中任一项所述的方法，其中所述缓冲液包含12-16％(w/w)NaOH 5N、8-12％(w/w)磷酸氢二钠缓冲液和74-78％(w/w)注射用水。
第37项根据第29至第36项中任一项所述的方法，其中aa)中得到的所述溶液进行灭菌过滤，优选使用0.22μm的过滤器。
第38项根据第29至第37项中任一项所述的方法，其中所述缓冲液的pH值为约8、9、10、11、12、13或14。
第39项根据第29至第38项中任一项所述的方法，其中aa)中的所述溶液的pH值为约4、5、6、7、8、9、10或11，优选在6.5-7.6之间，最优选为7.4。
第40项根据第29至第39项中任一项所述的方法，其中bb)中得到的所述冻干物被装入药瓶，优选以约1-1.5g的量，优选为1.25g固体制剂。
第41项根据第29至第40项中任一项所述的方法，其中所述缓冲液用脱气缓冲液制备。
第42项根据第29至第41项中任一项所述的方法，其中所述缓冲液用氮气进行脱气直至氧含量＜1.0ppm。
第43项根据第29至第42项中任一项所述的方法，其中在所述溶液制备之后，所述冷冻干燥在最多2小时后开始。
第44项通过第29至第43项中任一项所述方法可以得到的药物组合物。
第45项根据第1至第28项中任一项所述的冻干药物组合物在生产用于治疗患有闭合性头部外伤、高颅压以及继发性脑损伤的受试者的药物中的用途。
第46项一种治疗受试者疾病的方法，其包含向有需要的受试者施用根据第1至第28项中任一项所述的冻干药物组合物的步骤。
第47项根据第46项所述的方法，其中最大日剂量为20mg/kg体重，优选为17.5、15.0或12.5、10、8.5、7.5、5.0、2.5mg/kg体重。
具体实施方式
以下实施例进一步说明了本发明。然而这些实施例不能解读为限制本发明的范围。所述实施例限于说明性目的，本发明的范围仅由权利要求书限定。
实施例1生产工艺的描述
VAS203是在多步合成过程中从市售L-生物蝶呤开始制备。工艺方案示于图1中。VAS203的合成基于W.Pfleiderer等人发表在Pteridines 1989,1,199-210和Pteridines1995,6,1-7中的公开出版物。
研发第一阶段的目的是重复文献中的过程，并评估其用于克量级的可行性。删除了通过急骤层析对中间产物进行纯化的步骤，并用沉淀或结晶步骤来代替。此外，借鉴了试剂摩尔比和反应的条件，以便使直至所述中间产物MAE119(4-氨基-L-生物蝶呤)的稳健进程得以实现。
存在问题的是建立一个稳健可靠的路径，用于以PtO2作为催化剂的使MAE119变为VAS203的氢化作用。对不同pH值的不同溶剂和水介质进行了检测，但只有使用稀盐酸时，才能得到快速且可重复的结果，特别是对于非对映异构比的原料药。残余的铂负担总量可以通过氧化铂(IV)催化剂的预氢化而大幅度降低，由此使非对映异构比略微发生变化。VAS203酸溶液的后处理被证明是很难的，因为减压下简单地蒸发水会剩下玻璃状的残留物。当使用2-丙醇作为蒸发过程的共溶剂时，取得了突破性进展。这一过程产生了固体，但可惜2-丙醇成为了该固体的一部分。通过常规的干燥条件无法将残留的2-丙醇的量降低到5％(w/w)以下。为克服这一难题，可以包括最后的冷冻干燥步骤以产生VAS203。单批可合并而得到较大的量。
VAS203结构分配的依据由合成路径提供，得到元素分析、核磁共振(1H-NMR和13C-NMR)、UV和红外光谱(未列数据)的支持。
实施例2
药物产物的描述及组成
VAS203以装于50mL玻璃药瓶中的、以氮气作为保护气氛的、无菌白色至浅红色或褐色冻干粉末提供。每个药瓶中包含650±60mg的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱和140±30mg的结晶水。此外，药瓶中还包含350±30mg氯化钠(NaCl)、70±7mg二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4·2H2O)以及16.5±2mg二水合磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)。所述药物产物组成的容许误差极限相对较高(±10％)。其原因是VAS203的盐酸盐含量的变化。所述VAS203的盐酸盐含量批次间变化高达10％(从2.03HCl到2.24HCl)。在制备所述药物产物期间，在本发明中，所述的盐酸盐通过添加氢氧化钠和磷酸钠缓冲液而被中和，以得到具有生理pH值的等渗溶液。因此，中和期间产生的分子的含量也根据各批次VAS203的盐酸盐含量而变化。这些给定的容许误差极限必须符合质量相关参数pH和渗透压的规范。1gVAS203药瓶的定性组成列于表2。
表2
成分 参考标准 功能
4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤 内部标准 活性成分
氯化钠* 欧洲药典 渗透压
二水合磷酸氢二钠 欧洲药典 缓冲剂
二水合磷酸二氢钠 欧洲药典 缓冲剂
注射用水(aqua ad inject) 欧洲药典 用于复原的溶剂
氮气 欧洲药典 保护气氛
*氯化钠是在制备所述制剂期间，原料药的盐酸盐与氢氧化钠溶液反应时产生的。这两种成分都符合欧洲药典。
药物开发
本文正在开发一种用于制备输注液的VAS203的固体冻干剂型。
选取1g VAS203加10g氢氧化钠/磷酸二氢钠溶液、最终pH值为7.4的缓冲液进行灭菌处理，通过膜过滤灭菌并装入50mL玻璃药瓶中。随后，根据选定的产生稳定性极好的冻干产物的冷冻干燥法对该溶液进行冷冻干燥。在该固体组合物中，VAS 203作为4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤的游离碱而存在。所述药瓶在氮气下关闭，用冷冻干燥塞密封，并用白色真空罩封闭。添加所述辅料是为了在用50mL注射用水复原后能够提供具有生理pH值的等渗溶液。最终等渗溶液的pH值为6.5-7.6。该原料药VAS203的最终浓度为20mg/mL。
生产工艺和工艺控制的描述
在pH7.4下，溶于溶液缓冲液的4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤二盐酸盐二水合物是非常不稳定的，并且氧化成其两个代谢产物4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤和4-氨基-L-生物蝶呤。因此，用脱气的缓冲液制备所述VAS203溶液，并且在制备完VAS203溶液后应不要耽搁立即开始冷冻干燥，这点是很重要的。
为了允许在50mL药瓶中进行冷冻干燥，必须制备浓缩的VAS203溶液缓冲液(1gVAS203加10g缓冲液)。所述溶液缓冲液通过混合储备溶液来制备：
14％(w/w)氢氧化钠(NaOH)溶液5N
10％(w/w)磷酸氢二钠溶液缓冲液(NaPB)
500mmol/L，pH 7.4
76％(w/w)注射用水
然后用氮气对所述无菌溶液进行脱气直至氧含量<1.0ppm。每个药瓶用9.0g所述溶液缓冲液溶解1.0g VAS203。将所述溶液缓冲液装入氮气冲洗过的烧瓶中，15分钟内，在氮气作为保护气氛下小心地加入固体(冻干)VAS203。检查过pH值以后，用0.22μm Millipak200过滤器对VAS203溶液进行灭菌过滤。使用后对所述0.22μm过滤器进行无损试验。取100mL样品检测生物负载。灭菌过滤前所述药物产物溶液的生物负载极限被限定为10cfu/100mL。剩余的溶液进行第二次过滤，并分装到50mL的药瓶中，每瓶10g。分装前，根据欧洲药典第5.1.1章节对所述药瓶进行干热灭菌。冷冻干燥后，所述药瓶在氮气下关闭，用冷冻干燥塞密封，并用白色真空罩封闭。所述VAS203溶液在冷冻干燥之前不久制备。无菌填充过程已通过培养基灌装得到验证。图2中示出了指明每步所用组分的生产过程逐步流程图。所得结果是VAS203以4-氨基-(6R,S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤游离碱而存在的固体组合物。
稳定性
稳定性监测进行了24个月。将样品“长期”储藏在5℃下(实际，verum)。加速的稳定性研究在40℃/75％RH下进行了6个月(实际，verum)。稳定性研究计划中所用的分析程序包括对含量、纯度和相关物质的检测。所适用的规范和所采用的方法与用于药品释放上的相同。
稳定性监测进行了至少60个月。表3示出了稳定性研究的条件和储藏时间。将样本“长期”储藏在5℃下(实际，verum)。加速的稳定性研究在40℃/75％RH下进行了6个月(实际，verum)。表4给出了不同时间点的检测进度表。所述稳定性研究计划中所用的分析程序包括对含量、纯度和相关物质的检测。所适用的规范和所采用的方法与用于药品释放的相同。稳定性研究的示例性结果在表5(其绘制成了图3)中示出。
表3进行稳定性监测的条件
Figure BDA0003107622380000371
表4稳定性时间点的检测进度表
月 条件 进行的测试*
最开始 - A
1 加速的(40℃) B
3 长期的(5℃)&加速的(40℃) B
6 长期的(5℃)&加速的(40℃) A(加速的)，B(长期的)
9 长期的(5℃) B
12 长期的(5℃) A
18 长期的(5℃) B
24 长期的(5℃) B
36 长期的(5℃) A
48 长期的(5℃) A
60 长期的(5℃) A
*进行的检测为：
-A：全部的保质期规范
-B：除检测项目“无菌性”、“内毒素”和“颗粒”以外全部的保质期规范
讨论
对于避光储藏于5℃和储藏于40℃/75％RH的批次，稳定性数据都是可获得的。在这两个温度下储藏长达24个月的样品中可观察到微小的变化，但这些变化并未表现出一致的趋势，并且被认为是在分析差异的范围内。无降解产物形成。可以观察到原料药的第一代谢产物(氧化产物)(4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤)轻微增长。在5℃下储藏24个月后，10个药瓶中有7个发现了总共15个可见粒子。
对于避光储藏于5℃和储藏于40℃/75％RH的批次，稳定性数据都是可获得的。在这两个温度下储藏长达36个月的样品中未检测到显著变化。无降解产物形成。
结论
VAS203药物产物在5℃避光储藏不少于36个月是稳定的。VAS203药物产物在40℃/75％RH避光储藏不少于6个月是稳定的。考虑到以上结果，将装于50mL玻璃药瓶中的、以氮气作为保护气氛的1g冻干VAS203粉末的保质期设为42个月。储藏说明将会是：将药瓶储藏在2-8℃下，并且药瓶必须用铝箔纸包裹并装入纸板盒以避光。所有复原的药物产物应目测是否有不溶性微粒。储藏说明将会是：将药瓶在储藏2-8℃下。
如果可以得到来自针对1g VAS203药瓶和50mL安慰剂药瓶所进行的同期稳定性研究的适当的长期稳定性数据和加速稳定性数据，并且结果符合当前的规范，那么保质期可以延长。保质期将根据ICH Q1E指南中所述的原则来确定：
如果在加速条件下6个月以上检测不到有显著变化，并且长期数据显示出随时间而发生的极小变化或没有变化以及低差异性，那么将采用实际时间数据所覆盖的时间段的两倍作为延长的保质期，但保质期不可超过所获得的长期数据长度多于12个月。
实施例3施用准备期间及输注过程中的稳定性
室温下对原料药VAS203进行稳定性研究，以检测复原溶液在临床研究中所用的透明50mL聚丙烯(PP)注射器中的任何降解。在稳定性检测期间，所述PP注射器暴露在正常日光之下。对溶液含量、纯度、相关物质和pH监测48小时(制备后最开始、6、24、48小时)。表6示出了所述稳定性检验的结果。
讨论
所述溶液内容物含量(含量)在规定限度内(650±60mg)保持48小时不变。在检测期间，两种非对映异构体的色谱纯度都在规定限度内，未观察到显著变化。相关物质的相对含量在规定限度内保持48小时不变。无降解产物形成。可以观察到VAS203的第一代谢产物(4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤)的轻微增长。然而，该氧化作用可能是由注射器中残留的氧气所引起的，在6至48小时之间，变化不显著。复原VAS203溶液的pH值在规定限度内保持48小时不变。未观察到变化。直到48小时未观察到感光性。
结论
所进行的研究表明，VAS203的复原溶液在其应用设备(50mL PP注射器)中、在室温下暴露于正常日光中48小时内是稳定的。然而，为避免微生物污染，保存期被缩短。保存期被限定为制备VAS203的时间点加上27小时。
表6 VAS203复原溶液在室温下储藏的50mL PP注射器(应用设备)中的稳定性
Figure BDA0003107622380000391
N.T.：未检测
§：在50mL WFI中复原
*A：4-氨基-7,8-二氢-L-生物蝶呤；B：∑(6R)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤和(6S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤；C：∑1-[(6R)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙醇和1-[(6S)-2,4-二氨基-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基]丙醇
须注意，如本文所用的单数形式“一种”、“一个”和“所述/该”包括复数指代，除非文中另有明确声明。因此，例如，提及“一种试剂”包括一种或多种这样的不同试剂，而提及“该方法”包括指代本领域普通技术人员已知的可以被修改或替代本文所述方法的等同步骤和方法。
本文所引用的所有出版物和专利都将通过引用整体并入本文。当通过引用并入的材料与本说明书存在矛盾或不一致时，本说明书将优先于任何此类材料。
除非另有声明，否则一系列语素之前的术语“至少”应理解为指代该系列中的每个语素。本领域技术人员仅仅使用常规实验就将得知或能够确定本文所述发明的具体实施方式的许多等同物。这样的等同物意在被本发明所涵盖。
贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，词语“包含及其变体诸如“包括”和“含有”将理解为表示包括所述整数或步骤或者整数组或步骤组，但不排除任何其他的整数或步骤或者整数组或步骤组。如本文中所用，术语“包含”可以被术语“包括”或者有时如本文中所用也可以被术语“具有”替换。
如本文中所用，“由……组成”排除任何未在所要求语素中列出的元素、步骤或成分。如本文中所用，“基本上由……组成”并未排除实质上不影响权利要求的基本特征和新颖性特征的材料或步骤。在本文每种情况下，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中任意一个都可以用另外两个术语替换。
贯穿本说明书的文本引用了若干文件。本文中所引用的每个文件(包括所有的专利、专利申请、科学出版物、生产厂家的说明书、使用指南等)，无论上文还是下文，都特此通过引用整体并入本文。本文中的任何表述都不能解释为承认本发明无权优先于在先发明公开的内容。

Claims (10)

1.一种固体药物组合物，其包含：
a)具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003107622370000011
和/或具有式(II)的化合物：
Figure FDA0003107622370000012
和
b)至少一种磷酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾或磷酸铵。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述磷酸盐选自Na2HPO4(无水)、Na2HPO4·2H2O、Na2HPO4·7H2O、Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4(无水)、NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4(无水)、K2HPO4·3H2O、KH2PO4(无水)及其混合物。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述磷酸盐是Na2HPO4·2H2O，并且其中存在于所述组合物中Na2HPO4·2H2O的量选择为能使所述Na2HPO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.04-0.4的范围内。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述磷酸钠是NaH2PO4·2H2O，并且其中存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O的量选择为能使所述NaH2PO4·2H2O与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.01-0.09的范围内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其包含两种不同的磷酸钠盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述两种不同的磷酸钠盐是NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中存在于所述组合物中NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O的量选择为能使NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·2H2O二者与化合物(I)或化合物(II)的摩尔比在0.02-0.5的范围内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(I)和/或所述化合物(II)以游离碱的形式存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干药物组合物。
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