CN103458900A - 四氢生物蝶呤的稳定组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四氢生物蝶呤的稳定药物组合物及用于生产这样的组合物的工序。本发明尤其涉及包括四氢生物蝶呤和至少一种稳定剂的稳定药物组合物。

Description

四氢生物蝶呤的稳定组合物
技术领域
本发明涉及四氢生物蝶呤的稳定组合物及用于生产这样的组合物的工序。本发明尤其涉及包括沙丙蝶呤或其药学上可接受的盐及至少一种稳定剂的稳定组合物。
背景技术
氨基酸代表生命之源，且构成人体的百分之二十。氨基酸分成两类：不在体内合成而必须从食物中获取的必需氨基酸，及非必需氨基酸。苯丙氨酸是八种必需氨基酸中的一种，苯丙氨酸是酪氨酸合成的重要前体，而酪氨酸用作合成很多神经递质和甲状腺激素的前体。仅通过饮食的蛋白质摄入来完全满足对苯丙氨酸的生理需求。平日蛋白质的饮食摄入提供了过量的苯丙氨酸，且通过利用、代谢和排泄使血液的苯丙氨酸水平维持在无毒性水平内。但是当身体不能将苯丙氨酸代谢成酪氨酸时，体内的苯丙氨酸水平升高从而导致严重损害中枢神经系统功能的被称为高苯丙氨酸血症的罕见疾病。
高苯丙氨酸血症（HPA）是作为常染色体隐性遗传特性遗传的先天性代谢失调，具有血液苯丙氨酸水平超过2mg/dL或120mmol/L上限参考范围界限的特征。HPA分成：（i）由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺失或突变而缺乏将消化的苯丙氨酸转化成酪氨酸所需的酶PAH所导致的HPA；被称为苯丙酮尿症（PKU）的疾病或（ii）HPA，是由于在四氢生物蝶呤（BH4）的生物合成或再循环中存在缺陷而缺乏酶PAH的BH4辅助因子所引起。
四氢生物蝶呤是天然存在的蝶呤家族的生物胺，是许多不同酶（包括苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合成酶）的辅助因子，用于调节他们的活性和催化作用。这些酶进一步是神经递质血清素（5-羟色胺）、褪黑激素、多巴胺、降肾上腺素（norepinephrine）（去甲肾上腺素（noradrenaline））、肾上腺素（epinephrine）（肾上腺素（adrenaline））和一氧化氮（NO）生物合成中的限速酶。
为了控制由本文上面提到的两种疾病所导致的高苯丙氨酸血症，提出了饮食干预。这样的饮食干预典型地需要给予患者天然的且不含或低苯丙氨酸的食物。但是这样的饮食疗法，除去提供低苯丙氨酸之外，还除掉了许多其它必需氨基酸、维生素和矿物质的其它来源。最终，这样的饮食提供了不充足的蛋白质、维生素和矿物质，从而阻碍了正常生长和发育。除了成年人之外，具有低苯丙氨酸含量的配方也是婴幼儿的主要食物来源。可得到的不含苯丙氨酸的蛋白质配方大多是苦味的，从而使得食物难吃。进一步地，所有年龄的患者在日常生活中遵守饮食蛋白的严格规定实际上是不可能的。
因此仍然需要避免饮食限制，且通过提供四氢生物蝶呤的口服组合物进行与口服治疗相同的更换或补充。
进一步地，BH4-响应的PAH缺乏也已经被诊断为是由人的PAH基因中的突变所导致的高苯丙氨酸血症或苯丙酮尿症的变体，BH4-响应的PAH缺乏通过促进酶活性且因此降低血清苯丙氨酸来响应于口服BH4负荷（loading）。据称BH4对PAH合成具有分子伴侣样的作用，和/或BH4是对抗酶自动失活和降解的保护辅助因子。
因此，已经证明由于单独的BH4的给予在BH4-响应的高苯丙氨酸血症的治疗（仅有的可用治疗是饮食疗法）中是有效的，因此迫切需要对疾病有效治疗的研发、尤其是对有效四氢生物蝶呤制剂的研发。
沙丙蝶呤二盐酸盐是天然存在的四氢生物蝶呤的合成形式。沙丙蝶呤二盐酸盐化学表示为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-蝶啶二盐酸盐。6R-形式是药理学上有效的，同时6S形式可导致苯丙氨酸羟化酶的失活从而抑制6R形式的效果。沙丙蝶呤二盐酸盐是晶体粉末、吸湿的且极易溶于水（具有高于1g/ml的溶解度）。它显示出多态性，而且已经发现多种晶体形式；在所有多态形式中，发现形式B是热力学稳定的结晶无水形式。目前沙丙蝶呤二盐酸盐可以商标名为KuvanTM的100mg的口服可溶片剂获得，由美国的BioMarin公司和欧洲的默克（Merck Serono）公司出售。由于高苯丙氨酸血症是罕见疾病，因此KuvanTM已被指定为孤儿药物（orphan medication）。因为四氢生物蝶呤响应的苯丙酮尿症，已表明KuvanTM降低患高苯丙氨酸血症的患者血液中苯丙氨酸的水平，它将与苯丙氨酸限制饮食联合使用。在患苯丙酮尿症的患者中，沙丙蝶呤二盐酸盐的作用是能够提供内源性苯丙氨酸羟化酶活性且部分恢复苯丙氨酸的氧化代谢，从而产生降低的血液苯丙氨酸水平。在患BH4缺乏的患者中，建议沙丙蝶呤二盐酸盐通过提供缺失的辅助因子的外源性来源，来恢复内源性苯丙氨酸羟化酶的活性。
四氢生物蝶呤是不稳定的化合物，在室温下易于在存在分子氧的情况下自然氧化（Davis等,Eur.J.Biochem.,Vol173,345-351,1988）。四氢生物蝶呤还在pH7.4的水溶液中自然氧化形成7,8-二氢生物蝶呤（BH2）（
Figure BDA0000384533720000031
等,2000）。四氢生物蝶呤还是非常吸湿的。因此对包括室温易于降解的四氢生物蝶呤的稳定口服组合物的研发是一项有挑战性的工作。
在美国专利7566462中公开的KuvanTM的配制描述了(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多形体B、抗氧化剂和用于制备稳定片剂剂型的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂的使用；其中，已经使用了抗氧化剂与(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐为大约1:5至大约1:30的具体重量比。据称在室温、大约60%的湿度下在容器中放置六个月后这样的组合物保持有(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐初始量的至少大约95%。KuvanTM当储存在低于25℃时具有三年的保存期限。另一欧洲公开1757293A1公开了一种以颗粒、微小颗粒或干糖浆形式提供的用于治疗BH4-响应的高苯丙氨酸血症的药物制剂，该药物制剂包括：作为活性成分的沙丙蝶呤二盐酸盐，增味剂，对酸和氧化稳定的着色剂，以及作为稳定剂的抗坏血酸或L-半胱氨酸盐酸盐；其中，该制剂具有0.9%或更少的含湿量（在干燥时重量丢失）。该欧洲公开1757293A1公开了可以通过在生产过程中将制剂的含湿量保持在0.9%或更低来防止沙丙蝶呤二盐酸盐由湿气所导致的分解。美国专利4778794公开了一药物组合物，该药物组合物除了载剂之外包括使四氢生物蝶呤稳定的抗氧化剂；且该抗氧化剂与活性成分的重量比为0.2～1.5。来自希尔克（Schircks）实验室的另外的四氢生物蝶呤片剂以与活性成分的比率是1:1的量包含抗氧化剂抗坏血酸，且这些片剂在室温的保存期是两个月，在5℃或更冷的温度保存期是四个月。
因此，虽然研究人员已经研发了以各种比率包括稳定剂的沙丙蝶呤的组合物，但这些组合物在室温或40℃/75%相对湿度下的稳定性仍然很低，因此需要冷藏。这样的四氢生物蝶呤组合物的低稳定性在商业上是不希望的，且由于不当储存所导致的显著降解可妨碍治疗。因此需要制备经过更长时间，甚至当不冷藏时更加稳定且保持期望量活性的四氢生物蝶呤。
进一步地，在沙丙蝶呤的组合物中存在的稳定剂和其它赋形剂的量和形式决定活性成分及其组合物的稳定性。太少或太多的稳定剂都能影响沙丙蝶呤的组合物的稳定性，因此这些组合物中必须存在适当量的稳定剂。进一步地，四氢生物蝶呤还在湿气的存在下分解，且四氢生物蝶呤还可与还原糖发生反应或可由于还原糖的强还原力导致一些赋形剂的褪色。还需要在制备沙丙蝶呤组合物的工序中确保沙丙蝶呤的稳定性。
因此，存在研发其中具有足够量的稳定剂和/或其它赋形剂的四氢生物蝶呤稳定组合物的需要。本发明人在详细研究之后已经克服了与四氢生物蝶呤相关的难题，研发出包括四氢生物蝶呤和至少一种稳定剂的口服组合物，该口服组合物甚至当不冷藏时仍可在较长时间段内是稳定的。因此，根据本发明的四氢生物蝶呤的稳定组合物在产品的整个保存期中提供了期望量的活性。
发明内容
本发明涉及包括四氢生物蝶呤和至少一种稳定剂的稳定的药物组合物。本发明尤其涉及沙丙蝶呤二盐酸盐的稳定组合物。
具体实施方式
本发明涉及四氢生物蝶呤的稳定组合物，用于生产这样的组合物的工序和使用这样的组合物的方法。本发明尤其涉及包括四氢生物蝶呤和至少一种稳定剂的稳定组合物。
如在本发明组合物中使用的四氢生物蝶呤可以是如下的形式：游离碱、游离酸或药学上可接受的盐、前药、前体、活性代谢产物、衍生物、类似物、多形体、溶剂化物、水合物、无定形形式、对映异构体、旋光异构体、互变异构体、外消旋混合物，及相似物，或其任意混合物。可使用的四氢生物蝶呤的适当前体包括（但并不限于）：二氢新蝶呤三磷酸盐、生物蝶呤、墨蝶呤、7,8-二氢生物蝶呤，及相似物，或其混合物。可使用的四氢生物蝶呤的适当衍生物包括（但并不限于）：N2-甲基H4生物蝶呤、N5-甲基H4生物蝶呤、N5-甲酸基H4生物蝶呤、N5-乙酰基H4生物蝶呤、1',2'-二乙酰基-5,6,7,8-四氢生物蝶呤、6-甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤、6-羟甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤、6-苯基-5,6,7,8-四氢蝶呤、四氢生物蝶呤的联氨衍生物、2-N-硬脂酰-1',2'-二-O-乙酰基-L-生物蝶呤、L-四氢生物蝶呤、四氢呋喃嘧啶衍生物、7,8-二氢生物蝶呤、四氢生物蝶呤的硫辛酸衍生物（如二氢硫辛酸），及相似物，或其混合物。可使用的四氢生物蝶呤的适当类似物包括（但并不限于）：6-甲氧基甲基-四氢蝶呤、蝶呤、新蝶呤、生物蝶呤、7,8-二氢生物蝶呤、6-甲基四氢蝶呤、6-取代的四氢蝶呤、6R-L-赤式-四氢生物蝶呤、墨蝶呤、6,7-二甲基四氢蝶呤、6-甲基生物蝶呤、7-四氢生物蝶呤，及相似物，或其混合物。
可使用适当的药学上可接受的盐，如（但并不限于）酸加成盐或碱加成盐。适当的四氢生物蝶呤的药学上可接受的碱加成盐可与金属或胺（如（但并不限于）碱金属和碱土金属或有机胺）一起形成。还可与药学上可接受的阳离子（如（但并不限于）碱阳离子、碱土阳离子、铵阳离子和季铵阳离子）制备药学上可接受的盐。适当的金属包括（但并不限于）钠、钾、镁、铵、钙或三价铁，及相似物。适当的胺包括（但并不限于）异丙胺、三甲胺、组氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。适当的药学上可接受的酸加成盐包括（但并不限于）无机酸盐或有机酸盐。适当的酸的盐的实例包括（但并不限于）盐酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其它适当的药学上可接受的盐包括例如：乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸，盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机的羧酸、磺酸、硫复酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、亚甲基双羟萘酸、烟酸或异烟酸；以及氨基酸，如参与合成自然界中存在的蛋白质的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸；且还有苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2或3-磷酸甘油酯、葡萄糖-6-磷酸酯、N环己基氨基磺酸（有环己基氨基磺酸盐形成），或其它酸性有机化合物（如抗坏血酸）。
在一个实施方式中，在本发明组合物中使用的四氢生物蝶呤是二盐酸盐的形式。在另一实施方式中，在本发明组合物中使用的四氢生物蝶呤是沙丙蝶呤。在又一实施方式中，在本发明组合物中使用的四氢生物蝶呤是(6R)-L-赤式-5,6,7,8-四氢生物蝶呤二盐酸盐或(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-蝶啶酮（pteridinone）二盐酸盐或沙丙蝶呤二盐酸盐。
本发明考虑到沙丙蝶呤的无定形形式或结晶形式，包括（但并不限于）所有多形体、溶剂化物和水合物。各种结晶的多形体形式包括（但并不限于）形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N和O。所有可以用于制备稳定的多形体B的结晶形式均在本发明的范围内。在一个实施方式中，沙丙蝶呤二盐酸盐的形式B存在于本发明的组合物中。
本发明的组合物使用药学上有效量的四氢生物蝶呤。术语“药学上有效量”指有效实现治疗和/或有益效果的量。在一个实施方式中，组合物中使用的四氢生物蝶呤的量从组合物总重量的大约1wt%变化至大约95wt%。在另一实施方式中，组合物中四氢生物蝶呤的量从组合物总重量的大约2wt%变化至90wt%。在又一实施方式中，组合物中四氢生物蝶呤的量从组合物总重量的大约5wt%变化至大约85wt%。在一个实施方式中，本发明的组合物可给予大约1mg至大约900mg的四氢生物蝶呤或更高的剂量。在另一实施方式中，本发明的组合物可给予大约5mg至大约600mg的四氢生物蝶呤的剂量。在又一实施方式中，本发明的组合物可给予大约100mg的剂量。
四氢生物蝶呤可应用在为（但并不限于）粉末、颗粒、小丸（pellet）、小球（bead）、小片及相似物形式的本发明的剂型中。可通过如下（但并不限于）方法制备四氢生物蝶呤的颗粒：湿法制粒、干法制粒或滚动压实（rollcompaction）、熔融法制粒（melt granulation）及相似物。
本发明的组合物除活性成分之外还包括一种或更多种稳定剂。为了本发明的目的，术语“稳定物”和“稳定剂”可以互换地使用，且指使四氢生物蝶呤及其组合物稳定的化合物。在本发明的组合物中使用的稳定剂包括（但并不限于）抗氧化剂、螯合剂、双糖多元醇或更高级糖多元醇（disaccharide or higherpolyol）、环糊精、保湿剂、疏水剂及相似物，或其任意组合。
在一个实施方式中，本发明的组合物中使用的稳定剂是至少一种抗氧化剂。本发明的组合物中包含抗氧化剂以防止活性成分由于氧化而退化。本发明的组合物中使用的抗氧化剂包括（但并不限于）有机抗氧化剂和无机抗氧化剂，或其任意组合。
本发明组合物中使用的有机抗氧化剂包括（但并不限于）：丁基羟基茴香醚（BHA）、丁基羟基甲苯（BHT）、叔丁基对苯二酚（TBHQ）、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚（HMBP）、2,4,5-三羟基丁酰苯（THBP）、没食子酸烷基酯（alkylgallate）、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、乙氧喹、没食子酸、去甲二氢愈创木酸、甘氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸的脂肪酸酯（如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯）及抗坏血酸的盐（如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾）、异抗坏血酸、L-肉碱、乙酰基L-肉碱、硫代甘油、巯基乙酸（TGA）、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽、柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、鞣花酸、生育酚（例如，但并不限于α生育酚、δ生育酚）、硫辛酸、巯基化的聚合物（例如，但并不限于聚卡波（polycarbophil）-半胱氨酸、聚甲基丙烯酸（polymethacrylic）-SH、羧基甲基纤维素-半胱氨酸）、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、类黄酮、黄酮、异黄酮、黄烷酮、儿茶酚、花色素、查耳酮、维生素、氨基酸、酶（例如，但并不限于超氧化物歧化酶），及相似物，或其任意组合。在一个实施方式中，有机抗氧化剂可以是酸性、非酸性的，或其任意组合。
本发明组合物中使用的无机抗氧化剂包括（但并不限于）亚硫酸盐，该亚硫酸盐包括（但并不限于）亚硫酸的钾盐和钠盐，如焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸氢钠。
在又一实施方式中，本发明的组合物中使用的稳定剂是至少一种螯合剂。
螯合剂使四氢生物蝶呤及其组合物稳定，和/或通过与催化氧化反应的重金属离子反应来增强抗氧化剂的作用。可使用如下的螯合剂（但并不限于）：乙二胺四乙酸（EDTA）、去铁敏（desferrioxamine）B、去铁胺（deferoxamine）、二硫卡钠（dithiocarb sodium）、青霉胺、喷替酸钙、喷替酸的钠盐、琥巯酸、曲恩汀（trientine）、次氮基三乙酸、反式-环己二胺四乙酸（DCTA）、二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid）、二氢乙基甘氨酸、二(氨乙基)乙二醇醚-N,N,N′,N′-四乙酸、亚氨基二乙酸、聚(天冬氨酸)、柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、卵磷脂或其任意盐，及相似物，或其组合。
在又一实施方式中，本发明组合物中使用的稳定剂是至少一种双糖多元醇或更高级糖多元醇。
本发明组合物中使用的“双糖多元醇或更高级糖多元醇”指氢化双糖、低聚糖或多聚糖或其任意衍生物。在本发明组合物中可以使用的一种或多种双糖多元醇包括（但并不限于）异麦芽酮糖醇（isomalt）、氢化麦芽酮糖、乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇（isomaltitol），或其衍生物。本发明组合物中可以使用的一种或多种更高级的低聚糖或多聚糖多元醇包括（但并不限于）：麦芽三糖醇、麦芽四糖醇或通过淀粉水解然后氢化获得的其它氢化的低聚糖和多聚糖；通过纤维素、木聚糖或果聚糖（如菊糖）水解然后氢化获得的纤维二糖醇（cellobiitol）、纤维三糖醇、木二糖醇（xylobiitol）、木三糖醇、果三糖醇（inulotriitol）或其它氢化的低聚糖和多聚糖；以及相似物，或其组合。
在又一实施方式中，本发明组合物中使用的稳定剂是至少一种环糊精。
环糊精是由α-(1,4)-联接的D-吡喃型葡萄糖单元形成的环状的低聚糖。α、β和γ-环糊精分别由六个、七个和八个单元组成。本发明组合物中使用的适当的环糊精包括（但并不限于）：α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，或其烷基化的、羟烷基化的、酯化的、糖基化的或取代的衍生物，如(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精（DIMEB）、随机甲基化-β-环糊精（RAMEB）和羟丙基-β-环糊精（HPβCD），羟乙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚环糊精（SBE-CD）、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精，及其混合物，如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精，相似物，或其组合。
在又一实施方式中，本发明组合物中使用的稳定剂是至少一种保湿剂。
保湿剂可以在本发明组合物中使用以优先吸收湿气且保护活性试剂不受湿气的影响。这样的保湿剂包括（但并不限于）：乙二醇、丙二醇、丁二醇和丙三醇，及其脂肪酸酯或甘油酯；乳酸及其盐，如（但并不限于）乳酸钠、乳酸钙、乳酸镁；胶状二氧化硅；及相似物或其任意组合。
在一个实施方式中，螯合剂、双糖多元醇或更高级糖多元醇、环糊精、保湿剂改善了抗氧化剂的功能或保持它们的功能，从而提高了四氢生物蝶呤及其组合物的稳定性。
在又一实施方式中，本发明组合物中使用的稳定剂是至少一种疏水剂。
疏水剂可用在本发明的组合物中，用于提供防湿性。这样的疏水剂包括（但并不限于）脂肪酸、长链脂肪醇、脂肪和油、蜡、磷脂、萜烯，或其组合。本发明中可使用的脂肪酸包括（但并不限于）氢化棕榈仁油、氢化花生油、氢化棕榈油、氢化油菜籽油、氢化米糠油（rice bran oil）、氢化大豆油、氢化葵花籽油、氢化蓖麻油、氢化棉籽油，及相似物，及其混合物。本发明中可使用的其它脂肪酸包括（但并不限于）癸烯酸、廿二烷酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸，及相似物，及其混合物。长链脂肪醇包括（但并不限于）十六烷醇、硬脂醇，或其混合物。
蜡是脂肪酸和长链醇的酯。本发明中可使用的蜡包括（但并不限于）：天然蜡，如动物蜡、植物蜡和石油蜡（即石蜡、微晶蜡、凡士林蜡（petrolatum wax）、矿物蜡）；及合成蜡。具体实例包括（但并不限于）鲸蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、杨梅蜡（bayberry wax）、亚麻蜡、蜂蜡、中国蜡、虫胶蜡、羊毛脂蜡、甘蔗蜡、小烛树蜡、石蜡、微晶蜡、凡士林蜡、碳蜡，及相似物，或其混合物。还可使用这些蜡与脂肪酸的混合物。蜡还是由具有大约10至大约22个碳原子的脂肪酸与甘油形成的单甘油酯、双甘油酯或三甘油酯（甘油酯）及其衍生物，其中甘油的一个或多个羟基被脂肪酸取代。本发明中使用的甘油酯包括（但并不限于）单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、二(二十二烷酸)甘油酯（glyceryl didocosanoate）、三(二十二烷酸)甘油酯、单(二十二烷酸)甘油酯、单己酸甘油酯、二己酸甘油酯、三己酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单癸烯酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二异硬脂酸聚甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、油烯酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯，及相似物，或其混合物。
在一个实施方式中，稳定剂以占组合物重量的大约0.001%至大约80%的量存在于本发明的组合物中。在另一个实施方式中，稳定剂以占组合物重量的大约0.01%至大约75%的量存在于本发明的组合物中。在又一实施方式中，稳定剂以占组合物重量的大约0.1%至大约70%的量存在于本发明的组合物中。在又一实施方式中，本发明组合物中稳定剂与四氢生物蝶呤的重量比在大约0.001:1至大约5:1的范围内。在另一实施方式中，重量比是大约0.005:1至大约4.5:1。在一个实施方式中，本发明组合物中稳定物与四氢生物蝶呤的重量比在大约0.001:1至大约0.03:1的范围内。在一个实施方式中，本发明组合物中稳定物与四氢生物蝶呤的重量比在大约0.2:1至大约5:1的范围内。在一个实施方式中，本发明组合物中稳定物与四氢生物蝶呤的重量比在大约2:1至大约5:1的范围内。
本发明稳定的药物组合物可进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的赋形剂”指不是生物上或其它不期望的材料，即该材料可以与剂型中的活性试剂和稳定剂一起给予个体，且不会导致任何不期望的生物效果或以有害的方式与包含该材料的剂型的任何组分相互作用。药学上可接受的赋形剂使制造工序变得方便，且改善剂量型式（dosage form）的性能。
可存在于本发明的稳定的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂包括（但并不限于）稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、pH调节剂、缓冲剂、均质剂（viscolizer）、抗粘合剂、防腐剂、助流剂、酸化剂、人造和天然的甜味剂，及相似物。可选地并入本发明组合物中的稀释剂包括（但并不限于）滑石、甘露醇、木糖醇、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、硅酸化的微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、玉米淀粉、预凝胶的淀粉、部分预凝胶的淀粉，及相似物，及其组合。本发明组合物中使用的粘合剂包括（但并不限于）微晶纤维素、磷酸氢钙（calcium hydrogen phosphate）、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预凝胶的淀粉、部分预凝胶的淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，及相似物，或其组合。本发明组合物中使用的崩解剂包括（但并不限于）羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、淀粉、预凝胶的淀粉、部分预凝胶的淀粉，及相似物，或其组合。可在本发明组合物中使用的润滑剂包括（但并不限于）硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，及相似物，或其组合。适当的助流剂包括（但并不限于）胶状二氧化硅、硅胶、沉淀二氧化硅，及相似物，或其组合。所使用的适当的抗粘合剂包括（但并不限于）滑石、硬脂酸镁或微细粉碎的二氧化硅，及相似物，或其组合。所使用的适当的pH调节剂或缓冲剂包括（但并不限于）柠檬酸钠、柠檬酸，及相似物，或其组合。所使用的适当的酸化剂包括（但并不限于）柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、扁桃酸、磷酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐，及相似物，或其组合。可选择并入的进一步的抗结块剂包括（但并不限于）胶状二氧化硅、磷酸三钙、粉末状纤维素、三硅酸镁、淀粉，及其混合物。
适当的均质剂包括（但并不限于）：共加工（coprocessed）的微晶纤维素，如（但并不限于）微晶纤维素和钠羧甲基纤维素钠（Avicel RC591,AvicelCL-611）；D-山梨糖醇溶液；聚亚烷基氧化物（polyalkylene oxide），如（但并不限于）聚环氧乙烷；纤维素醚，如（但并不限于）羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素；树胶，如（但并不限于）阿拉伯胶藻酸盐、琼脂、藻酸钠、瓜尔胶、槐豆、角叉胶、塔拉胶（tara）、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、果原胶、结冷胶（gellan）、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素（pusstulan）、海带多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊糖、刺梧桐树胶、蕙兰（whelan）；多元醇，如（但并不限于）二丙二醇、聚丙二醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG）、山梨醇和甘油；卡波普（carbopol）；淀粉和淀粉基聚合物，如（但并不限于）预凝胶的淀粉；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及其酯，马来酸酐聚合物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)；聚(烯醇)；聚(N-乙烯基酰胺)；聚氧乙基化的糖；聚噁唑啉；聚乙烯胺；聚乙酸乙烯酯；聚酰亚胺；聚乙烯吡啶铜，乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物及聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，壳质，明胶，壳聚糖；及相似物；或其任意混合物。
适当的甜味剂包括（但并不限于）阿斯巴甜、甜叶菊提取物、甘草、糖精、糖精钠、乙酰舒泛、三氯蔗糖、甘草酸二钾、蔗糖、糖（sugar）、麦芽糖、部分水解的淀粉、淀粉糖浆干粉、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇，及相似物，或其混合物。所述组合物可包括一种或多种天然和/或人造的增味剂，如（但并不限于）薄荷味增味剂、桔子味增味剂、柠檬味增味剂、草莓味香剂、香草味增味剂、覆盆子味香剂、樱桃味增味剂、图提芙蒂（tutty frutty）增味剂、麦力甜（magnasweet）135、甜橙味（key lime）增味剂、葡萄味增味剂、trusil art511815和水果提取物，及相似物。在本文描述的组合物中使用的防腐剂的非限制性实例包括（但并不限于）甲基对羟苯甲酸酯或丙基对羟苯甲酸酯、山梨酸、三氯叔丁醇、苯酚、噻汞撒（thimerosal）、苯甲酸钠，及相似物，或其任意组合。适当的着色剂包括（但并不限于）颜料和染料，如FD&C红、核黄素、胭脂红、FD&C黄、FD&C绿和FD&C蓝，及相似物，或其组合。
术语“组合物”或“剂型”或“剂量型式”已可互换地用于本发明的目的，且指适于给予患者的药物组合物。在一个实施方式中，四氢生物蝶呤适当的药物组合物是用于经口递送的。经口递送的组合物可以是任意形式，如（但并不限于）液体、固体或半固体制剂，及相似物。用于口服的液体制剂可以是任意形式，包括（但并不限于）悬浮体、糖浆，及相似物。用于口服的固体制剂可以是任意形式，包括（但并不限于）可溶的片剂、分散的片剂、用于重构的干态悬浮体、用于溶液或悬浮体的粉末或颗粒、颗粒、薄片（wafer）、咀嚼分散片剂胶囊、片剂、囊片、口服崩解（orally disintegrating）的片剂，及相似物，或其任意组合。在一个实施方式中，本发明的四氢生物蝶呤的稳定药物组合物是可溶的片剂。根据欧洲药典，可溶的片剂是要在服用之前溶解在水中的无包衣或薄膜包衣的片剂，且该可溶的片剂需要在15～25℃的水中在三分钟之内崩解。在一个实施方式中，本发明的组合物是即释剂量型式的形式。在一个实施方式中，本发明的组合物是基片（matrix）类型的剂型。在另一个实施方式中，本发明的组合物是多颗粒类型的剂型。本发明的片剂的形状可以不同，包括（但并不限于）椭圆形、三角形、杏仁状、花生状、平行四边形、五角形。在本发明范围内考虑到的剂量型式是胶囊的或包衣的。
可以在装备有干燥剂胶囊或小袋的HDPE瓶中，或在箔-箔（foil-on-foil）泡状包装中或在泡状包装中提供为例如片剂或丸剂或胶囊的本发明的稳定组合物。
本发明还提供了一种用于制备包括四氢生物蝶呤的稳定药物组合物的工序。这样的工序包括将四氢生物蝶呤与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。根据本发明，可以使用本领域已知的常规技术（如直接压实、干法制粒和湿法制粒挤出/熔融法制粒及相似方法）制造片剂。在一个实施方式中，可以通过与其它药学上可接受的赋形剂一起干燥混合活性成分和至少一种稳定剂，然后压制成片剂来制备本发明稳定的固体组合物。在本发明的又一实施方式中，可以在不会损害四氢生物蝶呤的稳定性的情况下，通过本领域技术人员已知的任何制粒方法来制备四氢生物蝶呤的颗粒，该四氢生物蝶呤的小颗粒用于制备药物组合物，该制粒方法包括（但并不限于）干法制粒、滚动压实、湿法制粒、熔融法制粒及相似方法。在另一实施方式中，可以制备稳定剂和其它药学上可接受的赋形剂的颗粒、小丸，及相似物，且用以配制本发明稳定的药物组合物。在又一实施方式中，可以制备四氢生物蝶呤、稳定剂和其它药学上可接受的赋形剂的颗粒，且用以配制本发明稳定的药物组合物。在湿法制粒的情况中，活性试剂与粘合剂混合，且使用溶剂进行制粒。可选择地，使用粘合剂溶液使活性剂和其它非活性赋形剂的混合物制成颗粒。然后这样的颗粒与至少一种稳定剂和其它赋形剂混合。
在一个实施方式中，制备包括四氢生物蝶呤的稳定组合物的工序包括以下步骤：
（a）将活性成分与至少稳定剂、至少一种药学上可接受的赋形剂混合以形成混合物；以及
（b）润滑且压制步骤（a）的所述混合物以形成片剂。
在另一个实施方式中，制备包括四氢生物蝶呤的稳定组合物的工序包括以下步骤：
（a）使活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂与粘合剂溶液一起成粒以形成药物颗粒；
（b）将步骤（a）的药物颗粒与至少一种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂混合以形成混合物；以及
（c）润滑且压制步骤（b）的所述混合物以形成片剂。
在又一实施方式中，制备包括四氢生物蝶呤的组合物的方法包括以下步骤：
（a）使活性成分、至少一种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂与粘合剂溶液一起成粒以形成药物颗粒；
（b）将步骤（a）的所述药物颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂混合以形成混合物；以及
（c）润滑且压制步骤（b）的所述混合物以形成片剂。
在又一实施方式中，提供了四氢生物蝶呤稳定的药物组合物用于制造治疗高苯丙氨酸血症的药剂的用途。进一步地，本发明提供了一种治疗高苯丙氨酸血症的方法，包括向有需要的受试者给予本发明的四氢生物蝶呤的稳定药物组合物。
在本发明的另一个实施方式中，四氢生物蝶呤可与包括（但并不限于）罗氟司特（roflumilast）、罗氟司特-N-氧化物的其它活性剂或其药学上可接受的盐组合。在又一实施方式中，包括四氢生物蝶呤或其衍生物、前体或类似物的所述组合物可与有机硝酸盐（如三硝酸甘油酯、异山梨醇硝酸酯、异山梨醇-5-单硝酸、阿托伐他汀（atorvastatin）和氨氯地平（amoldipine））共给药。在本发明的一个实施方式中，本发明稳定的药物组合物可进一步包括：叶酸盐（folate），包括叶酸盐前体、叶酸或叶酸盐衍生物；和/或精氨酸；和/或维生素，如维生素C和/或维生素B2（核黄素）和/或维生素B12；和/或神经递质前体，如L-多巴或卡比多巴（carbidopa）。
虽然已经根据本发明的具体实施方式描述了本发明，但特定修改和等同物应对于本领域技术人员来说是明显的，且将被并入本发明的范围内。通过下面的实例进一步例示本发明，其中该实例仅是为例示的目的而不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
实例
实例1：沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂组合物
按照下面表1的组成制备沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂：
表1：沙丙蝶呤二盐酸盐可溶片剂的组成
成分 mg/片剂
沙丙蝶呤二盐酸盐 100
共聚维酮，USPNF 20
D-甘露醇，USP 235.5
交聚维酮，USP/NF 35
焦亚硫酸钠，USPNF 2.4
胭脂红 0.1
薄荷味增味剂 2
硬脂酰富马酸钠，USPNF 5
总计 400
步骤：活性成分与除了润滑剂之外的所有赋形剂干燥混合以形成混合物。然后该混合物被润滑且压实以形成沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂。
实例2：沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂组合物
按照下面表2的组成制备沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂：
表2：沙丙蝶呤二盐酸盐可溶片剂的组成
成分 mg/片剂
沙丙蝶呤二盐酸盐 100
聚维酮，USPNF 12
D-甘露醇，USP 258
交联羧甲基纤维素钠，USPNF 20
焦亚硫酸钠，USPNF 2.4
EDTA四钠，USP 0.5
核黄素 0.1
桔子味增味剂 2
硬脂酰富马酸钠，USPNF 5
总计 400
步骤：活性成分与D-甘露醇、EDTA四钠和焦亚硫酸钠中的一部分混合，且混合物与聚维酮的溶液捏合。该捏合的物质被制粒、干燥且控制大小以获得颗粒。这些颗粒与除润滑剂之外的剩余的赋形剂混合，然后被润滑且压制成沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂。
该可溶片剂在15～25℃的水中具有少于2分钟的崩解时间。
实例3：沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂组合物
按照下面表3的组成制备沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂：
表3：沙丙蝶呤二盐酸盐可溶片剂的组成
成分 mg/片剂
沙丙蝶呤二盐酸盐 100
预凝胶的淀粉，USPNF 70
异麦芽酮糖醇，欧洲药典 150
交聚维酮，USP/NF 20
抗坏血酸钠，USP 2.4
柠檬酸，USP 0.5
核黄素 0.1
桔子味增味剂 2
硬脂酰富马酸钠，USPNF 5
总计 350
步骤：活性成分、预凝胶的淀粉与异麦芽酮糖醇和抗坏血酸钠中的一部分混合且被滚动压实。该被压实的物质经控制大小以形成颗粒，形成的颗粒与除润滑剂之外的剩余的赋形剂混合。然后该混合物被润滑且压制以形成沙丙蝶呤二盐酸盐的片剂。
发现这些可溶片剂当储存在HDPE容器中在40℃且具有75%相对湿度时，在六个月后仍保持活性成分初始量的99%以上。
实例4：沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂组合物
按照下面表4的组成制备沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂：
表4：沙丙蝶呤二盐酸盐可溶片剂的组成
成分 mg/片剂
沙丙蝶呤二盐酸盐 100
D-甘露醇，USP 155.6
共聚维酮，USP 15
丁基羟基甲苯，USPNF 0.3
β环糊精，USPNF 50
交聚维酮，USP/NF 22
胭脂红 0.1
薄荷味增味剂 3
硬脂酰富马酸钠，USP 4
总计 350
步骤：活性成分与除了润滑剂之外的所有赋形剂干燥混合以形成混合物。然后，该混合物被润滑且压制以形成沙丙蝶呤二盐酸盐的可溶片剂。
发现这些可溶片剂当储存在HDPE容器中在40℃且具有75%相对湿度时，在六个月后仍保持活性成分初始量的99%以上。
实例5：沙丙蝶呤二盐酸盐的片剂组合物
按照下面表5的组成制备沙丙蝶呤二盐酸盐的片剂：
表5：沙丙蝶呤二盐酸盐片剂的组成
成分 mg/片剂
沙丙蝶呤二盐酸盐 100
微晶纤维素，USP 184
没食子酸丙酯，USPNF 0.4
抗坏血酸 55
草酸 2
交聚维酮，USP/NF 22.5
滑石，USP 8
胭脂红 0.1
硬脂酸镁，USP 3
总计 375
步骤：活性成分与除了润滑剂之外的所有赋形剂干燥混合以形成混合物。该混合物被润滑且压制以形成沙丙蝶呤二盐酸盐的片剂。

Claims (18)

1.一种药物组合物，包括四氢生物蝶呤和至少一种稳定剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述四氢生物蝶呤是如下的形式：游离碱、游离酸、药学上可接受的盐、前药、前体、活性代谢产物、衍生物、类似物、多形体、溶剂化物、水合物、无定形形式、对映异构体、旋光异构体、互变异构体、外消旋混合物，或它们的任意混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述四氢生物蝶呤是沙丙蝶呤二盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂是抗氧化剂、螯合剂、双糖多元醇或更高级糖多元醇、环糊精、保湿剂、疏水剂，或它们的任意组合。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述抗氧化剂是有机抗氧化剂、无机抗氧化剂，或它们的任意组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述有机抗氧化剂是丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、2,4,5-三羟基丁酰苯、没食子酸烷基酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、乙氧喹、没食子酸、去甲二氢愈创木酸、甘氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸的脂肪酸酯、抗坏血酸的盐、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、异抗坏血酸、L-肉碱、乙酰基L-肉碱、硫代甘油、巯基乙酸、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽、柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、鞣花酸、生育酚、硫辛酸、巯基化的聚合物、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、类黄酮、黄酮、异黄酮、黄烷酮、儿茶酚、花色素、查耳酮、维生素、氨基酸、酶，或它们的任意组合。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述无机抗氧化剂是焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠，或它们的任意组合。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸、去铁敏B、去铁胺、二硫卡钠、青霉胺、喷替酸钙、喷替酸的钠盐、琥巯酸、曲恩汀、次氮基三乙酸、反式-环己二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、二氢乙基甘氨酸、二(氨乙基)乙二醇醚-N,N,N′,N′-四乙酸、亚氨基二乙酸、聚(天冬氨酸)、柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、鞣花酸、乳酸、卵磷脂或卵磷脂的任意盐，或它们的任意组合。
9.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述双糖多元醇或更高级糖多元醇是：异麦芽酮糖醇、氢化麦芽酮糖、乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、纤维二糖醇、纤维三糖醇、木二糖醇、木三糖醇、果三糖醇、通过淀粉水解然后氢化获得的氢化低聚糖和氢化多聚糖；通过纤维素、木聚糖或果聚糖水解然后氢化获得的氢化低聚糖和氢化多聚糖；或衍生物；或它们的任意组合。
10.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述环糊精是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精，或它们的衍生物，或它们的任意混合物。
11.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述保湿剂是乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、甘油酯、乳酸、乳酸钠、乳酸钙、乳酸镁、胶状二氧化硅，或它们的任意组合。
12.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述疏水剂是脂肪酸、长链脂肪醇、脂肪、油、蜡、磷脂、萜烯，或它们的任意组合。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂与所述四氢生物蝶呤的比率是大约0.001:1至大约5:1。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂与所述四氢生物蝶呤的比率是大约0.001:1至大约0.03:1。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂与所述四氢生物蝶呤的比率是大约0.2:1至大约5:1。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂与所述四氢生物蝶呤的比率是大约2:1至大约5:1。
17.根据权利要求1所述的组合物，进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂；所述赋形剂是稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、pH调节剂、缓冲剂、均质剂、防腐剂、抗粘合剂、助流剂、酸化剂、甜味剂，或它们的任意组合。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是液体剂量型式、固体剂量型式或半固体剂量型式的形式；所述固体剂量型式是：可溶的片剂，可分散的片剂，用于重构的干态悬浮体，用于溶液或悬浮体的粉末或颗粒，颗粒，薄片，咀嚼分散的片剂，胶囊，片剂，囊片，或口服崩解的片剂。
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